PL169422B1

PL169422B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych erytromycyny PL PL PL PL

Info

Publication number: PL169422B1
Application number: PL91306130A
Authority: PL
Inventors: Constantin Agouridas; Yannick Benedetti; Jean-Francois Chantot; Alexis Denis; Claude Fromentin; Martret Odile Le
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1990-11-21
Filing date: 1991-11-20
Publication date: 1996-07-31
Also published as: FI102281B1; KR100189597B1; MX9102159A; CN1065069A; CN1033974C; EP0487411A1; CA2055912C; JPH04290893A; BR9105062A; IL114589A0; PL167448B1; PL292455A1; CS350891A3; HU218787B; OA09523A; ES2082952T3; MA22344A1; CZ290651B6; DK0487411T3; NZ240684A

Abstract

1 Sposób wytw arzania now ych pochodnych erytrom ycyny o w zorze ogólnym 1, w którym albo X1X’ tworza razem z atom em w egla, do którego sa przylaczone, grupe C=O lub C=NOR, w której R oznacza atom wodoru, rodni heterocykliczny taki jak grupa pirolidynow a, piry- dynylow a, izoksazoli l ow a, azetydynylow a, m orfolinylow a, piperazynylo- wa, piperydynylowa, heksahydro-1 H-azepm-1 -ylowa, tiazolilowa, tetrahydro-2-furanylow a, im idazolilow a: 1-azabicyklo(2,2,2)-oktanyio- w a, ew entualnie podstaw iona przy atom ie azotu grupa moga byc w konfiguracji syn lub anti, jak równiez soli addycyjnych z kwasami zwiazków o wzorze 1, znamienny tyra, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X,X’,B i A zachowuja swoje znaczenie podane powyzej, poddaje sie dzialaniu kwasu w srodowisku wodnym otrzy- mujac zwiazek o wzorze 3, który poddaje sie dzialaniu srodka blokujacego grupe hydroksylowa w pozycji 2 ’, otrzymany zwiazek o wzorze 4, w którym OM oznacza zablokowana grupe hydroksy- lowa a inne podstawniki zachowuja znaczenie poprzednie, poddaje sie dzialaniu czynnika utleniajacego grupe hydroksylowa w pozycji 3, otrzymujac zwiazek o wzorze 5, który ewentualnie poddaje sie dzialaniu reagenta podatnego na wprowadzenie rodnika R’3 o takim samym znaczeniu jak R 3, z tym wyjatkiem, ze nie oznacza atomu wodoru, po czym albo poddaje sie dzialaniu srodka uwalniajacego grupe hydroksylowa w pozycji 2', otrzymujac zwiazek o wzorze 1 a, to znaczy zwiazek o wzorze 1 , w którym X 1 Y’ tworza z atomem azotu, do którego sa przylaczone, grupe ketonowa, po czym ewen- tualnie poddaje sie ten zwiazek o wzorze 1 a dzialaniu srodka oksy- mujacego keton lub beta-ketoester, otrzymujac poszukiwany zwiazek o wzorze 1 , po czym ewentualnie otrzymany zwiazek poddaje sie dzialaniu srodka estryfikujacego grupe hydroksylowa w pozycji 2', albo najpierw poddaje sie dzialaniu srodka oksymujace- 2 0 grupe ketonowa lub beta-ketoestrowa, a nastepnie ewentualnie srodka uwalniajacego grupe hydroksylowa w pozycji 2’, otrzymujac poszukiwany zwiazek o wzorze 1 , po czym ewentualnie tak otrzy- mam zwiazek o wzorze 1 poddaje sie dzialaniu kwasu tworzac sol WZÓR 1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych erytromycyny poprzez nowe produkty pośrednie. Stosuje się te nowe pochodne jako środki lecznicze.

Pochodne wytwarzane sposobem według wynalazku przedstawione są wzorem 1, w którym: albo X i X’ tworzą razem z atomem węgla, do którego są przyłączone grupę C=NOR. w której R oznacza:

- atom wodoru,

- rodnik heterocykliczny taki jak grupa plrolldynowa, pirydynylowa, izoksazolllowa, azetydynylowa, morfolinylowa, plperazynylowa, piperydynylową, heksahydro-1 H-azepin-1 -ylowa, tlazolilowa, tetrahydro-2-furanylowa, imidazolilowa 1 1-azabicyklo(2,2,2)-oktanylowa, ewentualnie podstawiona przy atomie azotu rodnikiem alkilowym zawierającym do 4 atomów węgla,

- rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy, prosty lub rozgałęziony lub cykliczny, zawierający do 18 atomów węgla ewentualnie podstawiony jedną lub kilkoma grupami takimi jak:

- grupa hydroksylowa,

- atom chlorowca,

- grupa cyjanowa,

- grupa nitrowa,

169 422

- grupa amidynylowa,

- grupa quanidynylowa, , * ł · i ’i i r* · . ____ - grupa neterocykliczna, raKa jak zdeuniowana powyżej,

- grupy alKiloKsylowa, alKenyloKsylowa lub alKinyloKsylowa mające co najwyżej 6 atomów węgla,

- alkilotio, alKenylotio lub alKinylotio zawierające co najwyżej 6 atomów węgla, przy czym atom siarKi jest ewentualnie utleniony do sulfotlenKu lub sulfonu,

- grupa arylowa, aryloalKilowa.

- grupa aryloKsy, aryloalKiloKsy,

- arylotio, aryloalKilotlo, przy czym atom slarKi jest ewentualnie utleniony do sulfotlenKu lub sulfonu, (przy czym każda z tych grup alKlloKsy, alkenyloksy, alKinyloKsy, alKilotio, alKenylotio lub alkinylotlo, arylowa, aryloalkilowa, aryloKsy, aryloalkiloksy, arylotio lub aryloalkilotio jest ewentualnie podstawiona jedną lub- Kilkoma następującymi grupami: hydroksylową, alkiloksylową, alKilotio mającą 1-6 atomów węgla, alkenylotio, alKinylotio mającą do 6 atomów węgla, aminową, monoalkiloaminową mającą do 6 atomów węgla, dialkiloaminową mającą do 12 atomów węgla, grupą amidynylową, quanidynylową, grupą heterocykliczną taką jak zdefiniowana powyżej, grupy arylowa, aryloKsy, arylotio, aryloalkilowa, aryloalkoksy i aryloalkilotio są ponadto ewentualnie podstawione grupami metylową, etylową, propylową, karbamoilową, amlnometylową, dimetyloaminoetylową, aminometylową, dlmetyloaminoetylową, Karboksylową, metyloksykarbonylową, etyloksykarbonylową),

- grupa o wzorze 6, w Którym:

albo R’i i R'2 jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy, prosty lub rozgałęziony lub cykliczny zawierający do 18 atomów węgla, rodnik arylowy lub aryloalkilowy, Każdy z tych rodników R’ 1 i R2 jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami hydroksy, alklloksy, alkenyloksy, alkinyloksy, alkilotio, alKenylotio lub alkinylotlo zawierającymi do 8 atomów węgla, amino,, monoalkiloamlno zawierającym do 4 atomów węgla, dlalkiloamlno zawierającym do 8 atomów węgla, cyjano, grupą karboksylową wolną, zestryfikowaną lub w postaci soli, acylową lub Karbamoilową zawierającymi do 8 atomów węgla, rodnikiem Si(alk)3 lub Si(Oalk) 3, w których alk oznacza rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgla, rodnikiem heterocyklicznym takim jak zdefiniowany powyżej, albo R’i 1 R '2 tworzą razem z atomem azotu, do którego są przyłączone grupę heterocykliczną taką jak zdefiniowane poniżej

- czwartorzędowa grupa amoniowa,

- grupa 1,2-epoksyetylowa lub 2,2-dimetylo-1,2-epoksyetylowa lub grupa otrzymana przez otwarcie tego ugrupowania za pomocą reagenta nukleoflloweo,

- grupa o wzorze 7, w którym Bi oznacza bądź rodnik alkilowy lub alkiloksy mający co najwyżej 6 atomów węgla, bądź rodnik arylowy, aryloalkilowy, aryloksy lub aryloalkoksy,

- grupa formylowa wolna lub chroniona, grupa karboksylowa wolna zestryfikowana lub w postaci soli, grupa tiocyjanianowa, acylowa lub karbamoilowa,

- grupa (CH2)iR’, w której R’ oznacza resztę aminokwasu a n oznacza liczbę całkowitą 0-6, albo X oznacza rodnik o wzorze 8, w którym

- Rt 1 Rb jednakowe lub różniące się od siebie oznaczają atom wodoru lub rodnik węglowodorowy zawierający do 18 atomów węgla, zawierający ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów, ewentualnie podstawiony jedną lub kilkoma grupami funkcyjnymi lub rodnikiem heterocyklicznym takim jak zdefiniowano powyżej ewentualnie podstawionym przy atomie azotu grupą alkilową zawierającą do 4 atomów węgla,

- Rt i Rb mogą ewentualnie z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzyć rodnik heterocykliczny taki jak zdefiniowano powyżej,

- Rt 1 Rb mogą z rodnikiem A tworzyć pierścień 9-N, 11-0, zaś X’ oznacza atom wodoru; Y i Y’ jednakowe lub różne od X 1 X’ mają to samo znaczenie co X i X’, B oznacza atom wodoru łub rodnik OR4, w którym R4 oznacza atom wodoru lub wraz z A tworzy grupę węglanową lub karbaminianową, A wraz z atomem węgla, który je niesie i z atomem węgla w pozycji 10 tworzy jedno wiązanie podwójne, lub A oznacza rodnik OR’4, w którym R '4 oznacza atom wodoru, lub

169 422 wraz z B tworzy grupę węglanową, lub A oznacza rodnik o wzorze 9, w którym R’5 oznacza ugrupowanie C=O tworzące wraz z B ugrupowanie karbamlmanowe, R' 6 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, aryloalkilowy lub alkoksylowy zawierające do 12 atomów węgla lub rodnik o wzorze 10, w którym R7 i Rsjednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub rodnik alkilowy lub aryloalkilowy, zawierające do 18 atomów węgla, lub tworzą wraz z atomem azotu grupę heterocykliczną taką, jak zdefiniowana powyżej, q oznacza liczbę całkowitą 1 - 6, lub A oznacza rodnik o wzorze 11, w którym R9 i Rio oznaczają atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierający do 8 atomów węgla, lub tworzą wraz z atomem azotu grupę heterocykliczną taką jak zdefiniowana powyżej, n oznacza liczbę całkowitą 1 - 6,

R2 oznacza rodnik alkilowy zawierający do 8 atomów węgła, lub rodnik CONH2 lub CONHCOR11 lub CONHSO2R11, w których Rn oznacza rodnik węglowodorowy zawierający do 18 atomów węgla, 1 zawierający jeden lub kilka heteroatomów,

R3 w pozycji alfa lub beta oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierający do 8 atomów węgla, lub rodnik o wzorze 12, w którym R12 1 R13 oznaczają atom wodoru, rodnik alkilowy zawierający do 8 atomów węgla lub tworzą z atomem azotu grupę heterocykliczną taką jak zdefiniowana powyżej, a n oznacza liczbę całkowitą 1 - 6, lub rodnik o wzorze 13, w którym R14 i R15 jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierający do 8 atomów węgla lub jeden heteroatom lub rodnik alkilowy lub alkoksylowy zawierający do 8 atomów węgla,

Z oznacza atom wodoru lub resztę kwasu karboksylowego zawierającą do 18 atomów węgla, przy czym oksymy, które mogą reprezentować X i X’ lub Y i Y’ mogą być w konfiguracji syn lub anti, jak również sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1.

Jako przykład soli addycyjnych obecnych pochodnych z kwasami mineralnymi lub organicznymi wymienić można sole utworzone z kwasami octowym, propionowym. trójfluorooctowym, maleinowym, winowym, metanosulfonowym, benzenosulfonowym, p-toluenosulfonowym, chlorowodorem, bromowodorem, jodowodorem, siarkowym, fosforowym, a zwłaszcza z kwasami stearynowym, etylobursztynowym lub laurylosiarkowym.

Przy definiowaniu produktów o wzorze 1:

- grupa heterocykliczna korzystnie oznaczarodnik pirolidynowy, pirydynylowy, izoksazolilowy, azetydynylowy, morfolinylowy, piperazynylowy, piperydynylowy, heksahy^o-1H-azepin-1-ylowy, tiazolilowy, tetrahydro-2-furanylowy, imidazolilowy i 1-azabicyklo(2,2,2)-oktanylowy, ewentualnie podstawiony przy atomie azotu grupą alkilową zawierającą do 4 atomów węgla;

- grupa alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa oznacza korzystnie grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową, t-butylową, decylową lub dodecylową, winylową, allilową, etynylową, propynylową, cyklobutylową, cyklopentylową lub cykloheksylową,

- atomem chlorowca korzystnie jest fluor lub chlor, lub brom.

- grupa arylowa korzystnie oznacza rodnik fenylowy.

- grupa aryloalkilowa korzystnie oznacza grupę (C6H5)-(CH2)a, w której a oznacza liczbę całkowitą 1-6, na przykład 1, 2, 3 lub 4 lub rodnik naftylowy;

- grupa alkiloksylowa korzystnie oznacza rodnik metoksy, etoksy, propyloksy, Izopropyloksy, n-butyloksy, izobutyloksy, tert-butyłoksy, n-pentyloksy, izopentyloksy, sec-pentyloksy, tert-pentyloksy, neopentyloksy. n-heksyioksy, sec-heksyloksy, tert-heksyioksy;

- grupa alkilotio, może być wykorzystana odpowiadająca grupa jak powyżej, mająca te same wartości, ale zamiast atomu tlenu ma atom siarki, na przykład: metylotio. etylotlo itd. Ponadto atom siarki może być utleniony na przykład do grupy metylosulfihylowej. metylosulfonylowej itd.

- rodnikiem alkenyloksy korzystnie jest rodnik wlnyloksy, 1-propehyloksy, alliloksy, 1-butenyloksy, 2-butehyloksy, 3-butehyloksy. 2-mctylo-1-butehyloksy, pehtenyloksy, heksenyloksy, 3-metylo-2-butenyloksy;

- jako rodnik alkenylotio może być wykorzystana odpowiadająca grupa mająca te same wartości, ale zamiast atomu tlenu ma atom siarki ewentualnie utleniony,

- rodnikiem alkmyloksy jest korzystnie rodnik etynyloksy, proparglloksy, propyhyloksy, butynyloksy, pentynyloksy, heksynyloksy,

169 422

-jiko rodnik alkmylotlo może być wykorzystana odpowiadająca grupa mająca te same wartości, ale zamiast atomu tlenu ma atom siarki ewentualnie utleniony, ________i______o „uio^.- r,.„.i„i,„.. --- iwuuMcm aivujRay Ruizyauncjcsi iuuiuk itnynjoaj, oicujuMA-oy, lui^iuRoy, uaiuuiic&sy, tiadiazoliloksy, oksazoliloksy, tetrazoliloksy, piroliloksy, lmidazoliloksy, pirazoliloksy, izotiazoliloksy, izoksazoliloksy, triazollloksy, tlatriazoliloksy, pirydyloksy, jak również następujące ugrupowania skordersowane:

- berzotienyloksy, benzofuryloksy, Irdollloksy, berzimidazollloksy.

- Mogą być oczywiście stosowane odpowiadające ugrupowania arylotio ewentualnie utlenione, na przykład fenylotio, ferylosulfonylowe, ferylosulfirylowe....

- rodnikiem aryloalkoksy jest korzystnie rodnik benzyloksy, feryloetyloksy, fenylopropyloksy, tlenylometyloksy, tienyloetyloksy, tlerylopropoksy, furfu-yloksy, Juryloetyloksy, furylopropyloksy, tiazołlłometylolksy, tiazoliloetyloksy, tetrazolilometyloksy, tiaDiazolUometyloksy, tiadiazoliloetyloksy,

- mogą również być oczywiście wykorzystane odpowiadające grupy aryloalkilotio ewentualnie utlenione.

Wśród cOronionycO rodników JormylowycH można wymienić zwłaszcza rodniki typu acetalu. Korzystne są następujące rodniki: 1,3-D1oksolan-2-yl, Dimetoksymetyl, Dietoksymetyl.

Jako zestryfikoware rodniki karboksylowe można wymienić rodniki alkoksykarborylowe mające co najwyżej 7 atomów węgla, takie jak metoksykarbonylowe, etoksykarbonylowe, propyloksykarbonylowe, izopropyloksykarborylowe, butyloksykarborylowe.

Można również wymienić rodniki ałkiloksyalkiloksykarbonylowe, takie jak metoksymetoksykarborylowe, izopropyloksymetoksykarborylowe, rodniki alkilotiometoksykarborylowe, takie jak metylotiometoksykarboryl, izopropylotiometoksykarbonyl, rodniki acyloksyalkiloksykarbonylowe, takie jak piwaloiloksymetoksykarbonyl, acetoksyetoksykarboryl.

Wśród soli utworzonycO z grupą karboksylową można wymienić sole sodowe, potasowe, litowe, wapniowe, magnezowe,amonowe lub sole utworzone z zasadowymi organicznymi amirami, takimi jak trójmetyloamina, dietyloamlna, trójetyloamira, tris(Oydroksymetylo)aminometan.

Wśród rodników acylowycH możra wymienić zwłaszcza rodniki acetylowy, proplonyłowy, butyrylowy, izobutyrylowy, r-walerylowy, izowalerylowy, tert-walerylowy i piwalilowy.

bzczególrle korzystne są związki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy zawierający w sobie do 6 atomów węgla podstawiony rodnikiem o wzorze 6, w którym R’ i i R’2 zacOowują to samo znaczenie co podane powyżej, ra przykład te, w którycC rodnik R oznacza grupę o wzorze 14, w której R’] i R'2oznaczają rodnik alkilowy zawierający w sobie do4 atomów węgla, a przede wszystkim grupę (CH2)2-N(CH₃)2,,lub R’ 1 oznacza atom wodonit a R’2 oznacza grupę alkilową zawierającą Do 4 atomów węgla podstawioną grupą Oeterocykliczrą zawierającą co najmniej jeder atom azotu, a przede wszystkim rodnik o wzorze 15.

Wśród korzystnycH związków możra również wymienić związki, w którycC R oznacza grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla, podstawioną grupą alkoksylową zawierającą Do 6 atomów węgla, ewentualrie podstawiorą rodnikiem metoksylowym, ra przykład te, w którycC R oznacza rodrik o wzorze 16.

Wśród korzystnycH związków możra jeszcze wymienić związki, w którycC R oznacza grupę Oeterocykliczrą zawierającą co najmniej jeden atom azotu a zwłaszcza rodrik 3-piperyDyrylowy.

Wśród korzystnycH związków można wymienić

- związki o wzorze 1, w którycC Y i Y’ tworzą grupę C=O,

- związki o wzorze 1, w którycC Y 1 Y’ tworzą razem grupę C=NOR, gdzie R zacHowuje .poprzednie znaczenie, a zwłaszcza oznacza rodrik benzylowy,

- związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomacO węgla, ra przykład rodrik metylowy,

- związki .o wzorze 1, w którym R₃ oznacza atom wodoru (Alfa, beta),

- związki o wzorze 1, w którym A oznacza grupę OH.

- związki o wzorze 1, w którym B oznacza grupę OH,

- związki o wzorze 1, w którym A 1 B tworzą razem ugrupowanie 11, 12 cyklicznego węglanu,

169 422

- związki o wzorze 1, w których A 1 B tworzą razem rodnik o wzorze 17,

R' 6 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, aryloalkilową łub alklloksy mającą do 12 atomów węgla lub grupę o wzorze 10, w którym R7 1 Rsjedhakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową lub aryloalkilową zawierające do 18 atomów węgla, lub tworzą razem z atomem azotu grupę heterocykliczną taką jak zdefiniowana powyżej, zaś q oznacza liczbę całkowitą 1 - 6.

Wśród tych związków można wymienić zwłaszcza te związki, w których R '6 oznacza grupę aryloalkilową mającą do 12 atomów węgla, na przykład grupę (0¾)^¾.

Wśród korzystnych związków można wymienić związki o wzorze 1, w których Z oznacza atom wodoru.

Wśród związków korzystnych wymienić można związki opisane w części doświadczalnej a zwłaszcza produkty z przykładów I, II, HI, VII, X, XIII, XXXVI i XXXVII.

Produkty o wzorze ogólnym 1 mają bardzo dobrą aktywność antybiotyczną wobec bakterii gram+, takich jak gronkowce, paciorkowce, pneumokoki.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą zatem być stosowane jako środki lecznicze do leczenia infekcji wywołanych wrażliwymi drobnoustrojami, a zwłaszcza zakażeń gronkowcami, takich jak posocznice gronkowcowe, złośliwe zakażenia twarzy lub skóry gronkowcami, plodermie, rany posocznicowe 1 ropiejące, czyraki, wągliki, ropowice, róże 1 trądzik, zakażeń gronkowcami, takich jak ostre anginy pierwotne 1 pogrypowe, odoskrzelowe zapalenia płuc, ropienie płucne, zakażeń gronkowcami, takich jak anginy ostre, zapalenia ucha, zapalenia zatok przynosowych, płonica, zakazeń pheumokokami, takich jak zapalenia płuc, zapalenia oskrzeli, bruceloza, błonica, zakazeń gonokokaml. Produkty otrzymane sposobem według wynalazku zwalczają również Infekcje powodowane drobnoustrojami, takimi jak Haemophilus lhfluenzae, Rickettsies, Mycoplasma pheumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma.

Związki o wzorze 1 stosuje się do wytwarzania leków, zwłaszcza leków antybiotycznych, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami mineralnymi i organicznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi.

Szczególnie korzystne sąjako leki, a zwłaszcza jako leki antybiotyczne, związki o wzorze 1 określonym powyżej z przykładów I, II, III, VII, X, XIII, XXXVI i XXXVII, jak również sole farmaceutycznie dopuszczalne.

Z produktów tych wytwarza się kompozycje farmaceutyczne zawierające jako składnik aktywny co najmniej jeden środek leczniczy zdefiniowany powyżej.

Kompozycje te mogą być podawane drogą doustną, doodbytniczą, pozajelitową lub drogą lokalnąjako lęk do stosowania zewnętrznego na skórę 1 błonę śluzową, z tym, że korzystną drogą podawania jest droga doustna.

Mogą być one stałe lub ciekłe 1 mieć postać środka farmaceutycznego do łatwego zastosowania w leczeniu ludzi, na przykład postać tabletek zwykłych lub drażetkowych, kapsułek w żelatynie, granulek, czopków, preparatów do iniekcji, maści, kremów, żeli. Sporządza się je znanymi sposobami. Składnik lub składniki aktywne mogą być wprowadzane do zwykle stosowanych w kompozycjach zarobek farmaceutycznych, takich jak talk, guma arabska, laktoza. skronią, stearynian magnezu, masło kakaowe, nośniki wodne 1 niewodne, tłuszcze pochodzenia zwierzęcego i roślinnego, pochodne parafinowe, glikolowe, różne środki zwilżające, dyspergujące lub emulgujące, konserwujące.

Kompozycje mogą również mleć postać proszku przeznaczonego do rozpuszczenia tuz przed użyciem w odpowiednim nośniku, na przykład w wodzie sterylizowanej apirogenhej.

Podawana dawka zależy od leczonej osoby, stanu pacjenta, drogi podawania i danego leku. Dawka ta, dla produktów opisanych w przykładzie I może być na przykład zawarta w zakresie 50 mg - 300 mg dziennie przy podawaniu ludziom drogą doustną.

Według wynalazku sposób wytwarzania związków o wzorze 1, takich jak zdefiniowane powyżej, polega na tym, że związek o wzorze 2. w którym X, X’, B 1 A mają znaczenie podane powyżej, poddaje się działaniu kwasu w środowisku wodnym otrzymując związek o wzorze 3, który poddaje się działaniu środka blokującego grupę hydroksylową w pozycji 2’, otrzymany związek o wzorze 4, w którym OM oznacza zablokowaną grupę hydroksylową a Inne podstaw10

169 422 niki zachowują znaczenie poprzednie, poddaje się działaniu czynnika utleniającego grupę hydroksylową w pozycji 3, otrzymując związek o wzorze 5, który ewentualnie poddaje się działaniu reagenta podatnego na wprowadzenie rodnika R’30 takim znaczeniu jak ma R3, z tym wyjątkiem, że nie oznacza atom wodoru, po czym albo w danym przypadku poddaje się działaniu środka uwalniającego grupę hydroksylową w pozycji 2 ’ otrzymując związek o wzorze la, to znaczy związek o wzorze 1, w którym Y i Y’ tworzą razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, grupę ketonową, po czym ewentualnie poddaje się ten związek o wzorze la działaniu środka oksymującego keton lub beta-ketoester, otrzymując poszukiwany związek o wzorze 1, po czym ewentualnie otrzymany związek poddaje się działaniu środka estryfikującego grupę hydroksylową w pozycji 2’, albo poddaje się najpierw działaniu środka oksymującego grupę ketonową lub beta-ketoestrową, a następnie w danym przypadku środka uwalniającego grupę hydroksylową w pozycji 2 ’ otrzymując poszukiwany związek o wzorze 1, po czym ewentualnie poddaje się tak otrzymany związek o wzorze 1 działaniu kwasu w celu utworzenia soli.

W korzystnym wykonaniu sposobu realizacji wynalazku:

- hydrolizę kladynozy przeprowadza się za pomocą kwasu chlorowodorowego wodnego lub w metanolu,

- blokadę grupy hydroksylowej w pozycji 2’ przeprowadza się za pomocą kwasu lub funkcyjnej pochodnej kwasu, na przykład bezwodnika kwasowego, halogenku kwasowego lub pochodnej krzemowej. Zależnie od stosowanego środka blokującego, produkty o wzorze 5 mogą być lub mogą nie być produktami o wzorze 1,

- wprowadzanie rodnika R’ 3 przeprowadza się znanymi sposobami, na przykład za pomocą halogenku,

- uwalnianie grupy hydroksylowej w pozycji 2 ’ przeprowadza się za pomocą metanolizy,

- utlenianie grupy hydroksylowej w pozycji 3 przeprowadza się przy użyciu bądź bezwodnika chromowego w rozcieńczonym kwasie siarkowym według reakcji Jonesa, bądź diiminuje w obecności sulfotlenku dwumetylu (DMSO),

- oksymowanie grupy ketonowej można przeprowadzić w jednym etapie za pomocą hydroksyloaminy RONH2 zawierającej pożądany podstawnik R bądź za pomocą hydroksyloaminy H2N-O-(CH2)i-Hal, otrzymując związek o wzorze 1, w którym ugrupowanie o wzorze 18 oznacza grupę =N-0-(CH2)i-Hal, którą ewentualnie poddaje się działaniu aminy o wzorze 6a, w którym R’i 1 R '2 mają już podane znaczenie, otrzymując związek o wzorze 1, w którym ugrupowanie o wzorze 18 oznacza grupę o wzorze 19, którą w danym przypadku przekształca się za pomocą środka alkilującego, acylującego, redukcji, otrzymując pożądany związek o wzorze 1,

- estryfikację w pozycji 2’ przeprowadza się sposobem, klasycznym,

- przekształcanie w sól realizuje się za pomocą kwasów metodami klasycznymi.

Związki o wzorze 2, stosowane jako produkty wyjściowe, sporządza się z produktów znanych, opisanych w europejskich zgłoszeniach patentowych nr nr 0216169,41355 i 0180415, stosując postępowanie opisane poniżej w części doświadczalnej.

Oksym 6-O-metylo, erytromycyny opisany jest na przykład w EP 0180415.

W zakres wynalazku wchodzi również wariant powyższego sposobu, w którym różne etapy przeprowadza się w różnym porządku.

W zakres wynalazku wchodzi ponadto wariant postępowania opisanego powyżej w celu sporządzenia produktów o wzorze 1, w którym X i X’ tworzą razem ugrupowanie C=NOR. Polega on na tym, ze stosowany produkt o wzorze 4a, w którym X i X’ oznaczają grupę C=N-OR sporządza się wychodząc z odpowiadającego ketonu o wzorze 2 działaniem NH2OR w środowisku kwaśnym, otrzymując zależnie od pH środowiska reakcji produkt o wzorze 4a nasycony lub nienasycony w pozycji 10(11), w którym A oznacza grupę OH, o ile nie ma wiązania nienasyconego w pozycji 10 (11), lub oznacza atom wodoru, jeśli jest wiązanie nienasycone w pozycji 10(11), zaś R, R2, B i Z zachowują znaczenie takie same jak powyżej.

W końcu w zakres wynalazku wchodzi wariant sposobu wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X i X’ tworzą grupę C=NOR, w której R ma znaczenie podane powyżej, polegający

169 422 nz tym, za związek o wzebza 1 z, w któbym X i X’ twebzą bzzam gbupę keto, peSSaja się Działaniu związku r wzebza NH20R, eibzymująe eSpowizDający związek o wzobze 1, w kióbym X i X’ iwębzą girpę C=NOR, z Z rznzczz ziem woSobu, po czym w Danym pIZypzycu eslbyficuje się lub pbzepbrwzyzz w sól.

W zakbes wynzlzzku weheSzi bówniaż wyżej episzny sposób wytwabzaniz nowych pboSuktów pośbaSnieh r wzebzch 2, 3, 4 i 5, w któbyeh A Β, X, X’, R2 i M mzją wyżej peSzne znaczenie.

BzSznie fzbmaCelegiczna pbeyuCióu eibzymznych sposobem waStug wynalazku.

A. Aktywność in vibo.. Metoda rozcieńczeń w środowisku ciekłym.

Pbzygriowzno szabeg pbobówaki So kióbyeh bozS/ialono lakia sama ilości siebylnaj pożywki. Do każDej pbobówki upbewzyzeno wzbasizjące ilości baSznege pbeSuklu, po czym każDą pbebówkę posiano szczepem bzClebyjnym.

Po 24-geSzmnej inkubacji w inCubziobze w iempebztub/e 37°C oszzcowzno inhibicję wzbesiu pbzez ibansiluminację taką, żeby pozwoliła o^eśHc minimalne stężenie inhibiiująee (M.I.C.) wybażone w mikbogbzmzeh/cm³.

Olbzymzne następujące wyniki:

1) PbrDud z pbzykłaDu I - oDezyi po 24 grD/inzeh

Staphylococcus aubeus 011UC4 0,08

Sizphyleeeceus aubeus 011HT17 0,08

Sizphyloeeceus aubeus 011G025I 1,2

S ibepleeoeeus pyogenes < 0,01 gbupz A 02A1UC1

Sibepieeoceus zgalzelize < 0,(^1 gbupz Β 02B1HT1

Sibepieeoceus sp gbupz C 02COCB3 0,02

Sibepleceecus faeezlis 0,04 gbupz D 02D2UC l

Slbepireoccus fzecium 0,04 gbupa D 02D3HT1

Sibepleceecus sznguis 02sgGR18 < 0,01

Sibepleceecus miiis 02miiCB 1 0,02

Sibepieeeecus miiis 02miiGR 16 0,3

Sibepireeecus pneumemze 032UCl 0,115

Sibepieeeecus pneumrnize 030SJ1 2,5

Sibepieeeecus pneumenize 030SJ5 0,115

2) PbeDuki z pbzyCtzyu II - oDezyi pr 24 geSzinzch

Sizphyleeeceus zubeus 011UC4 0,3

Sizphyleeeceus aubeus 011HT17 0,3

Sizphyleeeceus aubeus 011G025I 1.25

Sibepioeoeeus pyogenes 0,115 gbupz A 02A1UC1

Sibepireeecus zgalzeiiza 0,08 gbupz Β 02B1HT1

Sibepieeoceus sp gbupz C 02COCB3 0,3

Sibepieeeecus faeezlis 0,,5 gbupz D02D2UC1

Sibepireoccus fzecium 0,,5 gbupa D 02D3HT1

Sibepieeeecus sp gbupz G 02G0GR5 0,3

Sibepireeecus sznguis 02sgGR 18 0,3

Stbeptrcrceus miiis 02MiiCB1 0,715

Stbeptrceccus sp gbupz C 02C0CB1 5,0

169 422

3) Produkt z przykładu VII - odczyt po 24 godzinach Staphylococcus aureus 011UC4 nnrziiir S1 1 υΊΊ c S LUpUJ ΐνο^υ^^υ ίΧ ViVLk, VI X XX X X l

Staphylococcus aureus 011G025I

Streptococcus pyogcnes grupa A 02A1UC1

Streptococcus agalactlae grupa B02B1HT1

Streptococcus sp grupa C 02C0CB3

Streptococcus faecalis grupa D 02D2UC1

Streptococcus faecium grupa D02D3HT1

Streptococcus sanguis 02sgGRl8

Streptococcus mitis 02mitCB 1

Streptococcus pneumoniae 032UC1

Streptococcus pneumoniae O3OSJ5

4) Produkt z przykładu X - odczyt po 24 godzinach Szczepy bakteryjne GRAM+

Staphylococcus aureus 011UC4 Staphylococcus aureus 011HT17 Staphylococcus aureus 011G025I Staphylococcus epldermitls 012G011C

0,04

Streptococcus pyogencs grupa A 02A1UC1 Streptococcus agalactiae grupa B 02B1HT1 Streptococcus sp grupa C 02C0CB3 Streptococcus faecalis grupa D 02D2UC1 Streptococcus faecium grupa D 02D3HT1 Streptococcus sp grupa G 02G0GR5 Streptococcus sanguis 02sgGR18 Streptococcus mitis 02mitCB 1 Streptococcus agalactiae 0,3 grupa B 02B1SJ1

Streptococcus sp grupa C 0200CB1

Streptococcus sanguis 02sgGR 10

Streptococcus mitis 02mitGR 16

Streptococcus pneumoniae 032UC1

Streptococcus pneumoniae 030SJ1

Streptococcus pneumoniae O3OSJ5

Szczepy bakteryjne GRAM

Haemophilus influenzae 351HT3

Hacmophilus influenzae 351CB12

Haemophilus influenzae 351CA1

Haemophilus influenzae 351GR6

5) Produkt z przykładu XIII - odczyt po 24 godzinach Szczepy bakteryjne GRAM+

Staphylococcus aureus' 011UC4 Staphylococcus aureus 011HT17

0,15 r\ (\q

0,,3

0,02 <0,02

0,04

0,,04

0,04

2,,5 <0,02 <0,02

0,3

0,04

0,04 <0,02 <0,02 <0,02 £0,02 <0,02 <0,02

0,3 <0,02

0,15

0,08

0,15 <0,02

0,3

0,04

2,,5

0,3

169 422

Stophylococcus oureus 011GO25I

Stophylococcus epidermidis 012G01 IC

Streptococcus pyogenes grupo A02A1UC1 Streptococcus agolactiae grupa Β 02B1HT1 Streptococcus sp grupa C 02C0CB3 Streptococcus foecalis grupa D02D2UC1 Streptococcus faecium grupo D02D3HT1 Streptococcus sp grupa G 02G0GR5 Streptococcus songuis 02sgGR18 Streptococcus mitis 02mitCB 1 Streptococcus ogoloctioe grupo B 02B1SJ1

Streptococcus sp grupo C 02C0CB1

Streptococcus songuis 02sgGR10

Streptococcus mitis 02mitGR 16

Streptococcus pneumonioe 032UC1

Streptococcus pneumonioe 030SJ1

Streptococcus pneumonioe 030SJ5

6) Produkt z przykładu XXXVI - odczyt po 24 godzinach Szczepy bakteryjne GRAM+

Stophylococcus aureus 011UC4

Staphylococcus oureus 011HT17

Staphylococcus oureus 011G025I

Stophylococcus epidermidis 012G01 IC

Streptococcus pyogenes grupo A 02A1UC1

Streptococcus ogalactioe grupo B02B1HT1

Streptococcus sp grupo C 02C0CB3

Streptococcus foecalis grupa D 02D2UC1

Streptococcus faecium grupo D 02D3HT1

Streptococcus sp grupa G 02G0GR5

Streptococcus songuis 02sgGr18

Streptococcus mitis 02mitCBl

Streptococcus agalactioe grupa Β 02B1SJ1

Streptococcus sp grupo G 02C0CB1

Streptococcus songuis 02sgGR10

Streptococcus mitis 02mitGR 16

Streptococcus pneumonioe 032UC1

Streptococcus pneumoniae 030SJ1

Streptococcus pneumonioe O3OSJ5

7) Produkt z przykładu XXXVII - odczyt po 24 godzinach Szczepy bakteryjne GRAM+

Staphylococcus aureus 011UC4

Stophylococcus oureus 011HT17

Staphylococcus oureus 011G025I

1,2

0,6 r\ r\ a < 0,02

0,08

0,15

0,04 <0,02

0,04

2,5

0,6

1,2

0,3

2,5

0,15

0,04

0,,3

0,3

0,15

0,,3

0,08

0,15

0,08

169 422

Staphylococcus epidermldis 012G011C 0,15

Streptococcus pyogenes 0,00 giupa Δ 2Δ ΔΙΤΤ!1

S e. ptoc'.* n v e

Streptococcus agalactiae < 0,02 grupa B02B1HT1

Streptococcus sp grupa C 02C0CB3 0,00

Streptococcus faecalls 0,00 grupa D02D2UCl

Streptococcus faecium 0,00 grupa D 02D3HT1

Streptococcus sp grupa G 02G0GR5 0,04

Streptococcus sanguls 02sgGR 18 1,2

Streptococcus mitis 02mitCB 1 0,04

Streptococcus agalactiae 1,2 grupa B 02B1SJ1

Streptococcus sp grupa C 02C0CB1 1,2

Streptococcus sanguis 02sgGR 10 0,(5

Streptococcus mitis 02mitGR 16 0.3

Streptococcus pheumoniae 030S J1 0,02

Streptococcus pheumoniae 030SJ5 0,,5

B. Aktywność in vivo

Doświadczalne zakażenie Staphylococcus aureus

Zbadano działanie produktu z przykładu II na doświadczalne zakażenie myszy Staphylococcus aureus.

Zainfekowano partię dziesięciu samców myszy o wadze 18 - 20 g za pomocą iniekcji dootrzewnowej 0,5 cm^J 22 godzinnej hodowli w bulionie o pH 7 szczepu Staphylococcus aureus nr 54 146 rozcieńczonej do 1/6 wodą fizjologiczną.

W momencie infekowania i 4 godziny po zainfekowaniu podano doustnie określone ilości produktu.

Otrzymano następujące rezultaty:

Śmiertelność zwierząt
Dawkowanie w mg	Dzień 1 24 h	Dzień 2 48 h	Dzień 3 72 h	Zwierzęta żywe po 3 dniach
Próba kontrolna	9			1/10
n 1 W, X	7 /	3		0/10
0,3	1	1	2	6/10
1	0			10/10
3	0			10/10

DP50 Dawka całkowita: 12,49 mg/kg (Metoda Reeda 1 Muencha)

Konkluzja. produkty otrzymane sposobem według wynalazku wykazują dobrą aktywność antybiotyczną ih vivo.

Przykład I. 9-[0-[2-(dimetyloamino)etylo]oksym] 3-dez[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metyloalfa-L-rybohek.sopirahozylo)oksy]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny.

Etap A; 9-[0-[2-(dimetyloamiho)etylo]oksym 3-0-dez(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo)-6-0-metyloerytromycyhy.

Sporządzono zawiesinę w 3 cm³ wody ze 100 mg produktu otrzymanego w przykładzie preparatywnym 1 1 0,3 cm3 roztworu kwasu solnego o stężeniu 22°Be’. Całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia.

169 422

Doprowadzono pH do odczynu zasadowego dodając kilko kropli 00% amoniaku, dodano 2 cm³ nasyconego roztworu chlorku sodu, wyekstrahowono octanem etylu i chloroformem. Osuszono i odparowano rozpuszczalniki.

Chjomotoggofowono no krzemionce eluując najpierw octanem etylu czystym, o następnie w mieszaninie z tjójetyloominą (98/0).

Tym sposobem otrzymano 50 mg poszukiwanego produktu.

Analizy:

IR: (Nujol no Nikolu)

CO: 1733 cm'¹

SM (FAB) (M + H)+ = 676+

Etop B. 0’-0-ocetalo-9-[0-[0-(dimetyloomΙno)erylo]oksym 3-dez(0,6-didezoksy-3-C-merylo-3-0-metalo-olfo-L-r·ybo-heksopigznogalo)-6-0-metyloerytgomycany.

W 0 cm3 acetonu sporządzono zawiesinę 150 mg produktu sporządzonego w poprzednim etapie, 38 mg węglanu potosu i 33 mikrolitry bezwodnika octowego. Mieszono tok otrzymaną zawiesinę przez 20 godzin.

Dodono 1 cm³ lodu, mieszono przez 5 minut i nasycono chlorkiem sodu. Dodono 1 cm³wody, wyekstrahowano octanem etylu, osuszono nod siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymano 110 mg surowego produktu, który chjomotoggofowono no krzemionce eluując mieszaniną octanu etylu i trójetyloominy (96/4). Wyodrębniono 110 g poszukiwanego produktu.

Analizy:

SM (FAB) (Μ + H)+ = 718+.

Etop C: 9-[0-[0-(dimetyloomino)etylo]oksym] 3-dez[(0,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-merylo-olfo-L-Jabo-heksopiro.nozalo)oksa]-6-0-metylo-3-oksoerytJomycyny.

Etop C1: Utlenianie

W atmosferze argonu, w 0 cm3 chlorku metylenu sporządzono roztwór 115 mg produktu sporządzonego w poprzednim etapie, 0,01 cm3 sulfotlenku dwumetylu, 165 mg chlorowodorku 1-[3-(dimetyloomΙno)pJopalo]-3-etylokorbodiimΙdu (EDAC). Roztwór mieszono przez 00 minut i dodano 165 mg η^Πυο,οοΝοηυ pirydyni-wego. Pod koniec 0 godziny dodano 70 mikjolitgów sulfotlenku dwumetylu i 55 mg EDAC. Mieszono 00 minut i dodano 55 mg trójfluogooctonu pirydyniowego.

Do otrzymanego roztworu dodano 0 cm? wody, mieszono 10 minut, rozprowadzono w chlorku metylenu, przemyto wodą, osuszono nod siorczonem magnezu i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymano 040 mg surowego produktu, który chjomotoggofowono no krzemionce eluując mieszaniną octanu etylu i tJÓJetaloomina (95/5). Otrzymano 85 mg poszukiwanego produktu.

Etop C0: Uwalnianie grupy hydroksylowej w pozycji 0’.

W 3 cm3 metanolu rozpuszczono 85 mg produktu otrzymanego powyżej. Mieszono przez 04 godziny. Odparowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano produkt, który oczyszczono chromatograficznie eluując mieszaniną octanu etylu i tróJetaloominą (95/5). Otrzymano 75 mg poszukiwanego produktu.

Analizy:

IR: (CHCl₃ no Nikolu)

OH: 3606. 3510, 3415 cm-¹

C=O: 1744, 1714cm' ¹

UV: maks 087 nme = 10900

SM: (FD)

M+ = 673+

NMR: (CDCl3, 400 MHz, δ ppm) 3,86(^), 3,10(H), 4,31(H₅), 1,39(CH3 w pozycji 6), 0,74(OCH3 w pozycji 6), 3,56(Hg), 0,5-0,65(Hio CH₂-N), 3,89(Hn), 1,22(10-CH₃), 5,17(Hi₃), 0,86(H₁₃), 4.O91O-CH0-CH0). 0,07(CH₃-N), 0,97-1, 16-1, 06-1, 3-1, 30(CH0), 4,31(H’,), 3,19(H’0), 0,5 (H'3), 3,64(H’5), [olfo]_D= +4° (c = 0,5% CHCb).

169 422

Przykład II (substrat do przykładu I). 9-[0-[2-(dimetyloam1ro)etylo]oksym 6-0-metyloerytromycyry.

wv -4. _____4.e _______i-. .Z-. 1 zm ~ J o w j: i_____· w dUHUbicizc dzuLu apui£4uz,uiiu Hiztwui iuu mg tniuuwuuumu x-x^,xN-um^Łyiudjniuy w 1,5 cm³ sulfotlenku dwumetylu. Dodano 60 mg wodorku sodu 50% w oleju. Mieszano przez 30 minut w atmosferze azotu i Dodano 380 mg 9-oksymu 6-0-metyloerytromycyny, 0,5 cm³tetraOydrofuraru 1 39 mg wodorku sodu. Tak otrzymany roztwór utrzymywano przez 4 godziny w atmosferze azotu.

o

Dodano kilka kropli Nasyconego roztworu cOlorku amoru. Dodano 20 cm octanu etylu, przemyto wodnym nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu, po czym wodnym nasycony roztworem cOlorku sodu. Osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalniki odparowano. Otrzymano pozostałość, którą cHromatografowano na krzemionce eluując mieszaniną cHloroformu, metanolu, amoniaku 97/7/0,5. Otrzymano 200 mg poszukiwanego produktu.

[alfa]o = -99° (c = 1%, cHloroform).

Widmo IR: (CHCh)

OH: 3600 cm'¹

C=O: 1728 cm'1

C=N: 1626 cm'1

Widmo masowe: (FAB) (M + H)+ = 834+

Przykład III. 9-[0-(2-bromoetylo)oksym] 3-Dez-[(2,6-diDezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-alfa-L-rybo-Heksopirarozylo)oksy]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny.

Do 1,18 g produktu otrzymanego w przykładzie IV w 20 cm³ metanolu Dodano 880 mg, a następnie 440 mg bromowodorku 2-bromoetyloksyaminy po 24 godzinacC mieszania w temperaturze otoczenia utrzymując pH = 3. Mieszano Dodatkowe 18 godzin i dodano 30 cm3 wody, odciśnięto kryształy, przemyto wodą, osuszono w temperaturze 60°C i otrzymano 1,2 g (9R) 9-dezoksy-12-eezoksy-3-dez(2,6-D1-dezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-alfa-L-rybo-Heksopiranozylo)-oksy]-9,12-epoksy-9-metoksyerotromycyry (temperatura topnienia 188-190°C) w 10 cm3 wody i Dodano stężonego amoniaku do pH 11-12. WyekstraHowaro octanem etylu, zatężono pod obriżorym ciśnieniem 1 otrzymano 1,0 g oczekiwanego produktu (temperatura topnieria 150-152°C).

Widmo NMR (ppm) CDCh:

0,86 (t) (CH3 etylu), 1,23 (s) (12-Me), 1,40 (s) (6-Me), 2,26 (s) (NMe₂), 2,45 (m) (H3), 2,60 (pl) (H10), 2,76 (s) (6-)Me), 3,13 (m) (H4), 3,18 (dd) (H2), 3,52 (m) (CH^Br), 3,55 (m) (H’₅), 3,70 (m) (Hg izomer E), 3,86 (q) (H2), 3,90 (d) (Hu), 4,18 do 4,35 (H’1, H₅ 1 NOCH2 + H rucOome), 5,17 (dd) (H13), 3,26 (s), 3,45 (H rucOome).

Przykład IV (substrat Do przykładów III 1 V-VIU): 3-dez[(2,6-diDezoksy-3-C-metylo-.'3-0-metylo-alfa-L-ryboCeksop1ranozy]o)oksy]-6-metylo-3-oksoerytromycyna.

Etap A: 3-0-eez(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-alfa-L-rybo-Heksopirarozclo)-60-metyloerytromycyra.

Sporządzono zawiesinę w 3 cm3 wody 380 mg 6-0-metyloerytromycyny. Dodaro 0,3 ml kwasu solnego o stężeriu 22°Be’. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny.

Doprowadzono pH do odczynu zasadowego (> 8), dodając parę kropli amoniaku w temperaturze 20°C, po czym rozcieńczono 5 cm3 octanu etylu. Fazę wodną nasycono cOlorkiem sodu, zdekantowano 1 wyekstraOowaro octanem etylu. Osuszono nad siarczanem magnezu 1 odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 350 mg surowego produktu, który cHromatografowairo ra krzemionce eluując mieszaniną octaru etylu-trójetyloamlry (96-4). Otrzymano 200 mg poszukiwanego produktu.

Widmo IR (CHCh ra Nikolu)

OH: 3450 cm'¹

C=O: 1725, 1689 cm'¹

Widmo masowe (FAB) (M + H)+: 590+

Etap B: 2’-0-ahetylo-3-0-dez(2,6-eidezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-alfa-L-robo-0eksoplrarozylo^-O-metyloerytromycyra.

Sporządzono roztwór mieszając w atmosferze azotu z 4 cm' acetonu, 310 mg produktu sporządzonego w poprzednim etapie, 80 mikrolitrów bezwodnika octowego i 90 mg węglanu potasu. Pod koniec 12 godzin w temperaturze otoczenia dodano 20 mikrolitrów bezwodnika octowego i 10 mg węglanu potasu. Od nowa mieszano przez 12 godzin w temperaturze otoczenia.

Dodano lodu, mieszano i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik.

Otrzymany produkt chromatografowano na krzemionce eluując mieszaniną octanu etylu i trójetyloaminy (96-4). Otrzymano poszukiwany produkt.

Analiza.

Widmo masowe (FAB) (M + H)+ 631 +

Etap C: 3-dez[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-ałfa-L-rybo-heksapiranozylo)oksy]-6-metylo-3-ketoerytromycyna.

Etap Cl: Utlenianie

W 5 cm³ chlorku metylenu sporządzono roztwór 420 mg produktu sporządzonego w poprzednim etapie, 0,84 cm3 sulfotlenku dwumetylu, 0,84 g chlorowodorku l-[3-(dwumetyloamino)-propylo]-3-etylokarbodiimidu. Otrzymany roztwór mieszano przez 4 godziny w temperaturze otoczenia.

Dodano do roztworu 4 cm3 wody. Mieszano przez 10 minut i rozprowadzono 20 cm3 chlorku metylenu. Przemyto wodą. Osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalniki.

Otrzymany produkt chromatografowano na krzemionce eluując mieszaniną eteru izopropyłowego-trójetyloaminą (9-1). Otrzymano 130 mg poszukiwanego produktu.

Etap C2: Hydroliza

Postępując takjak w etapie C2 przykładu I, wychodząc ze 130 mg produktu sporządzonego powyżej, po chromatografii na krzemionce, eluując eterem izopropylowym-trójetyloaminą (9-1) otrzymano 100 mg poszukiwanego produktu.

Analizy:

IR: (CHCl3 na Nicolet)

OH: 3475 cm⁴

C=O: 1745, 1714, 1689 cm⁴

SM: (M + H)+ = 588+

NMR: (CDCb, 300 MHz, ppm)

3,86(H2), 2,6(HU), 1,35(6-0¾). 2,7(6-OCH3), 3,1(Hg), 2,97(Hio), 3,91(H_n), 1,22(H₁₂), 5,12(Hn), 0,86(H,5), 4,32(Hi), 3,18(Hb), 2,26(N-CH3), 3,57(H’s).

[alfa]_D = +21° (c = 0,5%, CHCb)

Postępując tak jak w przykładzie III, wychodząc z produktu otrzymanego w przykładzie IV i odpowiedniej pochodnej hydroksyloaminowej w postaci chlorowodorku, sporządzono produkty z następujących przykładów:

Przykład V. (E) 9-0-[(2-pirydynylo)metylo]oksym 3-dez[(2,6-didezoksy-3C-metylo-3-0-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo)oksy]6-0-metylo-3-oksoerytromycyny temperatura topnienia 167-169°C.

Przykład VI. (E) 9-0-[(3,5-dimetylo-4-1zoksazolilo)-metylo]oksym 3-dez[(2,6-didezoksy-3C-metylo-3-0-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo)oksy]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny temperatura topnienia 222-224°C.

Przykład VII. (E) 9-0-[(4-nitrofenylo)metylo]oksym 3-dez[(2,6-didezoksy-3C-metylo-3-0-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo)oksy]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny Rf = 0,40 (CH₂Cl2-MeOH-9-1).

Przykład VIII (E) 9-oksym 3-dez[(2,6-didezoksy-3C-metylo-3-0-metylo-alfa-L-rybo-heksopiranozylo)oksy]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny temperatura topnienia 268-270°C.

Przykład IX. 9-0-[2-(1-pirolidynylo)etylo]oksym 3-dez[(2,6-didezoksy-3C-metylo3-0-metylo-alfa-L-rybo-heksop1ranozylo)oksy]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny. Temperatura topnienia 210-212°C [alfajn = +8,5 (c = 0,85% CHCb).

169 422 le-3 τ·* r

K'l =

P b z y C ł a d X. 9-0-[2-(1-azeiyyynylr)eiyle]eksym 3-Dez[(2i6-didezeCsy-3C-meiy0-m etylo-alfa-L-ry Βοο-ΗΕ^ορίηοηοζν]οΟΚ5ν]-6-0-ηιιΤν1ο-3-(^οεΓ\ΤΓθΐτι\τγι^' v,3t (ncuni-AiEun-i ελ

P b z y C ł a d XI. 9-0-[2-(4-mobfolinyle)etyle]eCsym 3-yez-[(2i6-DiDezrCsy-3C-metyir3-0-metylo-zlfz-L-bybe-heksopibznezylo)eksy]-6-0-metylo-3-ekseebytbomyeyny. Tempebztubz topnienia 198-200°C [alfa]D = +5 So +89c = 0,85% CHCI3).

P b z y C ł a d Xll. (E) 9-0-[2-(4-metylo-1-pipebzzynylr)eiyle]oksym 3-yez[(2,6-SiyezrCsy-3C-melylr-3-0-meiylo-zlfz-L-bybo-heCsepibznozylo)eCsy]-6-o-meiyle-3-eCseebyibemycyny. Tempebziubz topnienia 160-162°C. [zlfz]D = -3° (e = 0,4% MEOH).

P b z y k ł a d XIII. (E) 9-0-[2-[[2-(1-pipebtDynylo)etyle]zmino]eiylo]eCsym 3-Dez[(2,6yiyezrksy-3C-melyie-3-0-metyio-zifz-L-bybe-heCseplbznozylo)oCsy]-6-0-meiyie-3-ekseebyibemyeyny [zlfz]o = +4° (c = 0,7% CHCI3).

P b z y k ł a d XIV. (E) 9-0-[2-(heCszhyDrr-1H-zzepin-1-ylo)-eiylo]oCsym De/[(2,6-DiDezecsy-3C-metylo-3-0-meiyło-alfazL-rbbb-hekcdptrazoryłoroksy]-6-c-mMylyl3-oksorryłremyeyny. Tempebztubz iopnieniz 206-208°C, [zlfz]o = +1,2° (c = 0.85% MEOH).

Pbzykład XV. 9-0-((2-meiylo-4-iIzzolile)meiylo)eksym 3-dez[(2i6-diDezeCsy-3C-meiylo-3-0-metylo-zlfz-L-bybo-heCsopibznozyie)-6-0-meiylo-3-oCsoebyibomyeyny. Tempebztubz iopnieniz 116-118°C.

P b z y C ł a d XVI. (E) 9-0-(2-)(ieibzhyybr-2-frbznyle)-meiyle(eiyle)eksym 3-Dez[(2,6dIdezeCsy-3C-meiylr-3-0-metylo-zlfz-L-bybe-heksopiranozyło)oksyt-6-metyło-3-okcoerytbomyeyny. TempebaiubZ iopnieniz 129-131°C.

P b z y k ł a d XVII. (E) 9-0-(( 1-zzzbieyCIe(2.2.2)oCiznyle)-oCsym 3-yez(2i6-DiDezoksy3C-metylo-3-0-metylo-;Zfa-L-rybo-hekcoptranozyłorokcyt)650--ηηiyłor3-okcderytromyeyny (dioCsoizn)i iempebziubz iopnieniz 182-184°C.

169 422

ch₃

WZÓR 3

H

169 422 ^CH3J£cH3

ch₃

-O

XH₃ ^ch₃ •O

OM

WZÓR 6

R\

NH 'R’WZÓR 6a

O-C-B, II ¹Ο

WZÓR 7

N.

'R_l

WZÓR 8 ,R’

WZÓR 9 ^IC%-<_R

WZÓR 10

169 422 r₉ ni n fruM -CK20 ^Ζ'η \ο,θ

Wzór 11

-ΚΗ₂)η-Ν «12

R13 Wzór 12

-Ν «ν

R15 Wzór 13

-(CH₂)₂-N^_r,

Wzór 14

WZÓR 15

CH₂

Cw

WZÓR 16

R

WZÓR 17

169 422

X

WZÓR 18 =N-O-(CH₂)_n-N

R’l

R’₂

WZÓR 19

C-N-CH₀II 1 ²

CH₉-N Ł · <^C6^H5 'CHo

WZÓR 20

WZÓR 21

N-CHo k

CH· c_h₃ ^6^H5

WZÓR 22

WZÓR 23

N Φ I

CH3

WZÓR 24 /^ch3

N ^xch₃

WZÓR 25

169 422 llfcl Al I /-¼ | r~\

MN CriQ ~ Unj ’Ν χ/¹

WZÓR 26

NO

-o

R'

WZÓR 27 =N0

WZÓR 28

= no^O
	WZÓR 29
1 R’	= N0	1 R’
WZÓR	30	WZÓR 31

= NO·

WZÓR 32

169 422

WZÓR 33

WZÓR 34

-Ν

ΜΩ'

ΚΙΩ' = Ν0

WZÓR 35 co₂r

Ν

R’^{Z X}R’

WZÓR 36

ΝΟ^Ύ^ΟΗ * /R’

Ν ^R’

WZÓR 37

N-fR./ 1

WZÓR 38

R’

WZÓR 39

169 422

WZÓR 40

H/Ί

INO

-Ν·

I

R’ •Μ '

Υ I

I

R’ = N0

R .N—<f

I ^ΧΓΊ»

R’

WZÓR 41

R’

WZÓR 42 = NO

R’

WZÓR 43

WZÓR 44

R’ = NO

^Si{%

WZÓR 45

WZÓR 46

R’

NO^-

R*

I .^Νχ υυπ₃

^XR’

WZÓR 47

WZÓR 48

WZÓR 49

WZÓR 50

R’

WZÓR 51

169 422

= Ν0

WZÓR 52

R’

I

WZÓR 53 = N0

R’

R ‘R

WZÓR 54 _{= NO}(CH₂)₂-Ng

WZÓR 56 = NO (CH ₂)₂-NH-C^

NH nh₂

WZÓR 57

169 422

NO(CH₂)₂- n o

WZÓR 58 = NO(CH₂ )₂-\3>

WZÓR 59 = NO(CH₂)₂ -n22ⁿ ' ^ch3

WZÓR 60

R‘ = Ν0^γΨη HN^N

WZÓR 61 = NO />=-N HN^

WZÓR 62 = NO(CH₉)₉ — N —. ^{Z Z 1}J

HN

WZÓR 63

169 422 = NO

NH 'NHR'

WZÓR 64

NO

WZÓR 65

WZÓR 66 = NO - CH₂ -rt-R’ N

WZÓR 67

WZÓR 68

WZÓR 69

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1 11 _ J _ »d ΖΆΤΊ __ __ΤΊ y__Jz :i,

WOGOrU 1UD lOUHiR UM4, w RLUi^iii IM ulham aium wruutu tuu iwui^y ιοζ,οιπ l λ iuuiha.

węglanowy lub karbominionowy; A tworzy z atomem węgla, przy którym się znajduje i atomem węgla w pozycji 10 podwójne wiązanie lub A oznoczo rodnik OR©, w którym R4 oznoczo otom wodoru lub z B tworzy rodnik węglanowy, lub A oznaczo rodnik o wzorze 9 reprezentujący grupę C=O tworzącą z B gropę korbominionową, R© oznaczo otom wodoru lub rodnik alkilowy, aryloalkilowy lub olkiloksy zawierające do 12 atomów węglo; lub grupę o wzorze 10, R71 Rs jednakowe lub różne oznaczają otom wodoru lub rodnik alkilowy łub oryloolkilowy zawierające do 18 otomów węgla lub tworzą razem z otomem ozotu grupę heterocykliczną toką jok zdefiniowana powyżej, o q oznaczo liczbę całkowitą 1-6. lub A oznocza rodnik o wzorze 11, w którym R9 i Rio oznaczają otom wodoru lub rodnik alkilowy zawierający do 8 atomów węglo lub tworzą rozem z otomem azotu grupę heterocykliczną toką jak zdefiniowona powyżej, zaś n oznoczo liczbę całkowitą 1 -6; R 2 oznoczo rodnik alkilowy zowierojący do 8 otomów węglo lub rodnik CONH2 łub CONHCORu lub CONHSO2R11, w których Rn oznoczo rodnik węglowodorowy zowierojący do 18 otomów węgla i ewentualnie zawierający jeden lub kilko heteroatomów R3 w pozycji olfa łub beto oznoczo otom wodoru lub rodnik alkilowy zowierojący do 8 otomów węglo lub rodnik o wzorze 12, w którym R12 i R13 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierający do 8 otomów węglo lub rozem z atomem ozotu, do którego są przyłączone tworzą grupę heterocykliczną toką jok zdefiniowona powyżej, n oznoczo liczbę całkowitą 1-6, lub grupę o wzorze 13, w którym R14 i R15 jednakowe lub różne oznaczają otom wodoru lub rodnik alkilowy zowierojący do 8 otomów węgla lub jeden heteroatom lub rodnik alkilowy lub olkoksylowy zawierające do 8 otomów węglo, Z oznaczo atom wodoru łub resztę kwosu karboksylowego zawierającą do 18 otomów węgla, przy czym oksymy, które mogą reprezentować X i X' oroz Y i Y' mogą być w konfiguracji syn lub anti, jok również soli addycyjnych z kwosomi związków o wzorze 1, znamienny tym, ze związek o wzorze 2, w którym X, X’, B i A zachowują swoje znaczenie podone powyżej, poddoje się działaniu kwasu w środowisku wodnym otrzymując związek o wzorze 3, który poddoje się działaniu środka blokującego grapę hydroksylową w pozycji 2'. otrzymany związek o wzorze 4. w którym OM oznaczo zablokowaną grupę hydroksylową a inne podstawniki zachowują znaczenie poprzednie, poddaje się dziołoniu czynnika utleniającego grupę hydroksylową w pozycji 3, otrzymując związek o wzorze 5, który ewentualnie poddaje się dziołaniu reagenta podatnego no wprowadzenie rodnika R’3 o tokim somym znaczeniu jok R3, z tym wyjątkiem, że nie oznoczo otomu wodoru, po czym albo poddaje się dziołaniu środko uwalniającego grupę hydroksylową w pozycji 2’, otrzymując związek o wzorze la, to znaczy związek o wzorze 1, w którym X I Y' tworzą z otomem azotu, do którego są przyłączone, grupę ketonową, po czym ewentuolnie poddoje się ten związek o wzorze la dziołoniu środka oksymującego keton lub beto-ketoester, otrzymując poszukiwany związek o wzorze 1, po czym ewentualnie otrzymany związek poddaje się działaniu środka estryfikującego grupę hydroksylową w pozycji 2', albo najpierw poddaje się dziołaniu środko oksymującego grupę ketonową lub beto-ketoestrową, o nostępnie ewentuolnie środko uwolniającego grupę hydroksylową w pozycji 2’, otrzymując poszukiwany związek o wzorze 1, po czym ewentuolnie tok otrzymany związek o wzorze 1 poddaje się dziołoniu kwosu tworząc sól.

1. Sposób wytwarzania nowycN pocho PoycO erytromycyny o wnoroe ogóleym 1, w którym albo X i X' tworzą razem z atomem węgla, Do którego są przyłączone, grupę C=O lub C=NOR, w której R oznacza atom wodoru; roDnik Heterocykliczny taki jak grupa pirolieynowa, piryeynylowa, Izoksazolilowa, azetyeynylowa, morfolinylowa, piperazynylowa, piperyDyrylowa, OeksaOyero-lH-azepin-l-ylowa, tiazolilowa, tetraHydro-2-furarylowa, imiDazolilowa i 1-azabicyklo(2,2,2)-oktanylowa, ewentualnie poDstawiona przy atomie azotu grupą alkilową zawierającą Do 4 atomów węgla; roDnik alkilowy, alkerylowy lub alkinylowe, prosty, rozgałęziony lub cykliczny, zawierający Do 18 atomów węgla ewentualnie poDstawiony jeDną lub kilkoma grupami takimi jak grupa OyDroksylowa, atom cOlorowca, grupa cyjano, nitro, amiDynylowa, guaniDynylowa, Heterocykliczna taka jak zDefiniowano powyżej grupa alkiloksy, alkenyloksy lub alkinyloksy mające co najwyżej 6 atomów węgla, grupa alkilotio, alkenylotio lub aUdrylotio mające to rajwyżej 6 atomów węgla, przy yzym atom siarki jest ewentualnie utleniony do sulfotlenku lub sulfonu, grupa arylowa, aryloaltólowa, grupa aryloksy,arOoalkoksc, grupa arOotio, aryloalkllotio^ któiycO atom siarkijest ewentualnie utleniony Do sulfotlenku lub sulfonu <prey czym każdy z Cych rodników alkllokcy, alkenyloksy, alkiryloksy. alkdotio, alkenylotio lub alkinylotio, arylowy, ary oalkilowy, aryloalkoksy, aryloalkiloksy, ary lotio lub aryloaikilotiojest ewentualnie podstawioryjedną lub kilkoma Następującymi grupami: Oydroksy. alkiloksy, alkilotio o 1-6 atomacO węgla, alkenylotio, alkirylotio mające Do 6 atomów węgla, amiro, monoalkiloamino mającą Do 6 atomów węgla, dialkiloamiro mającą Do 12 atomów węgla, rodnik amiDynylowy, guanidynylowy, rodnik Heterocykliczny, taki jak zdefiniowano powyżej, rodniki arylowy, aryloksy, arylotio, aryloalkilowy, aryloalkoksy i aryloalkllotio są ewertualrie dalej podstawione rodnikami metylowym, etylowym, propylowym, karbamoilowym, amirometylowym, dimetyloamirometylowym, aminoetylowym, dimetyloamiroetylowym, karboksylowym, metyloksykarbonylowym, etyloksykarbonylowym), grupa o wzorze 6, w którym albo R' 1 i R’2 jednakowe lub różre oznaczają atom wodoru, rodnik alkilowy, alkerylowy lub alkirylowy, prosty, rozgałęziony lub cykliczny zawierający do 18 atomów węgla, rodnik arylowy lub aryloalkllowy, każdy z rodników R' i i R '2 jest ewentualnie podstaw-iony jednym lub kilkoma rodnikami Oydroksy, alkiloksy, alkeryloksy, alkinyloksy, alkilotio, alkenylotio lub alkirylotio zawierającymi do 8 atomów węgla, amiro, monoalklloamiro zawierającymi do 4 atomów węgla, dialkiloamino zawierającym Do 8 atomów węgla, cyjano, grupą karboksylową wolną zestryfikowaną lub w postaci soli, acylową lub karbamoilową zawierającymi do 8 atomów węgla, rodnikiem bi(Alk)₃ lub bl(OAlk)₃, w którycC Alk oznacza rodnik alkilowy zawierający do 4 atomów węgla, rodnikiem Heterocyklicznym takim jak zdefiniowany powyżej, albo R' 11 R’₂ tworzą razem z atomem azotu , dokrtórego są przyłączone rodnik Heterocykliczny taki jak zdefiniowany powyżej, czwartorzędowa grupa amoniowa, grupa 1,2-epoksyetylowa lub 2,2-dimetylo-1,2-epoksyetylowa lub rodnik otrzymany przez otwarcie tego ugrupowania reagentem rukleofilowym, grupa o wzorze 7, w którym B1 oznacza bądź rodnik alkilowy lub alkiloksy mający co najwyżej 6 atomów węgla, bądź rodnik arylowy, aryloalkllowy, aryloksy lub aryloalkoksy, grupa formylowa wolna lub ocOroniora, karboksylowa wolna, zestryflkowara lub w postaci soli, tiocyjarianowa, acylowa lub karbamoilowa, grupa (CH2)nR', w której R' oznacza resztę kwasu aminowego, zaś r oznacza liczbę całkowitą 0-6, albo X oznacza rodnik o wzorze 8, w którym Ra 1 Rb jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub rodnik węglowodorowy zawierający ewentualnie jeden lub kilka Heteroatomów, ewertualrie podstawiony jedną lub kilkoma grupami funkcyjnymi lub rodnikiem Heterocyklicznym takim jak zdefiniowano powyżej, ewertualrie podstawionym przy atomie azotu rodnikiem alkilowym zawierającym do 4 atomów węgla; R- i Rb mogą ewentualnie tworzyć z atomem azotu, do którego są przyłączore rodnik Heterocykliczny taki jak zdefiniowano powyżej;

169 422

R_a i Rb mogą tworzyć z rodnikiem A pierścień 9-N, 11-0, zaś X' oznacza atom wodoru; Y i Y’ jednakowe lub różniące się od X i X' mają takie znaczenie jak X i X', B oznacza atom

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X 1 X’ tworzą razem grupę C=NOR stosuje się produkt o wzorze 4a, w którym X i X’ oznaczają grupę C=N-OR sporządzony z ketonu o wzorze 2 dziołaniem NH₂OR w środowisku kwaśnym, otrzymując zależnie od pH środowisko reakcji odpowiodający produkt o wzorze 4a nasycony lub nienasycony w pozycji 10( 11), w którym A oznoczo rodnik OH, jeśli nie mo nienasyconego wiązania w pozycji 11(11) lub oznocza atom wodoru, jeśli jest wiązanie nienasycone w pozycji 10(11), a R, R2 i Z moją wyżej podone znaczenie.

3-dez-[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-ałfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy]-6-0-metylo -3-oksoerytromycyny oraz (E) 9-0-[2-(dlmetyloamino)etylo]oksym 3-dez[(2.6-didezoksy-3Cmetylo-3-0-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)-oksy]-11-dezoksy-10,11-didehydro-6-0-mctylo-3-oksocrytromycyny stosuje się odpowiednio podstawiony związek o wzorze 2 albo 1 a.

3. Sposób wytworzonio związku o wzorze ogólnym 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane w zostrz. 2. znamienny tym. ze związek o wzorze 1 a. w którym X i X’ tworzą rozem grupę ketonową, poddaje się dziołoniu związku o wzorze NH₂OR. otrzymując związek o wzorze 1, w którym Z oznaczo otom wodoru, po czym otrzymany związek ewentuolnie estryfikuje sie lub przekształca w sól.

169 422

4. Sposób według zastrz. /albz 3, znamienny tym, zejako produkt wyjściowy stosuje się związek e uzebza 2, Cióby nia jest nienasycony u pozycji 10( 11).

5 Sposób westug zzsibz. 2 zlbe 3, znamiennj ijm, że stosuje się związek e wzebze 2 zibe 1 a, w którym X i X’ tworzą razem z atomem węgla. do kCióre^s^cę gą przy łączone, grupę C=NOR, w kióbej R ebzz pezesizta peSsiawniki mzją znzczania peSzne w zzsibz. 2 zlbe 3.

6. Sposób weStug zzsibz. 5, znamiennj tjm, ża siesuja się związek ę wzebza 2 zlbe Iz, w kióbym R eznzczz boSnik zlkilewy zzwiebzjący Se 6 ziemów węgiz poSsitwiony boSnikiem o wzebze 6, w którym R’ g i R2 mzją znzczania peSzne w za.sirz. 1 zlbe 2.

7. Sposób weStug zzsibz. 6, znamiennj tjm, za siesuye się związek o wzebze 2 zlbe Iz, w kióbym boSnik R oznzezz boSnik o w/ob/e (CH2)2-NR’iR’2, w kióbym R’j i R'2 oznaczają beSniki alkilowe zzwiabająca Se 4 ziomów węgla.

8. Sposób weStug zzsibz. 7, znamiennj tjm, ża siesuja się związek o wzebze 2 albo la, w kióbym R oznzezz boSnik (CH2)2-N(CH3)29. Sposób weStug zzsibz. 6, znamiennj tjm, ża siesuje się związek o w/obze 2 albo la, w kióbym R o/nzezz boSnik (CH2)2-NR’ i R’2. w kióbym R’ 1 oznzezz aiom woSobu, z RS oznzezz boSnik alkilowy zawiabzjący So 4 aiemów węgla peSsiawiony boSnikiem hataboeyklicznym /awiebająeym eo najmniej jeSen atom azotu.

9- [0-[(2-metoksyetoksy)metylo]-oksym] 3-dez[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-mctylo-alfaL-ryboheksopiranozylo)oksy]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny·, 3-dez[(2,6-didezoksy-3-Cmetylo-3-0-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny i cyklicznego 11,12-węglanu 3-dez[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy]-6-0-metylo-3-okso-erytromycyny stosuje się odpowiednio podstawiony związek o wzorze 2 albo la.

10. Sposób waSlug zzsibz. 9, znamiennj tjm, że siesuje się związek o w/eb/a 2 zlbe la, w kióbym R oznacza boSnik o wzob/e 15.

11. Sposób waSlug zzsibz. 2 albo 3, znamiennj tjm, że stosują się związek o wzobze 2 albo la, w kióbym R oznzezz boSnik alkilowy zzwiabająey So 6 ziomów węgla, peSsiawiony boSnikiam alkeksylewym zawiabającym Se 6 atomów węglz ewentualnie peSsiawienym beSnikiem meieksy.

12. Sposób weSlug zzsibz. 9, znamiennj tjm, ża siesuja się zwią/ak o wzobze 2 albo la, w któbym R oznacza boSnik o wzobze 16.

13. Sposób weStug zasibz. 5, znamiennj tjm, że stosują się zuią/aC o w/ebze 2 zlbe lz, w któbym R oznzezz gbupę haiabecykliczną zawiebającą cę najmniej jaSen ziem zzeiu.

14. Sposób waStug zzsibz. 13, znamiennj tjm, ża stosuje się związek o wzebza 2 zlbe lz, w któbym R oznaezz boSnik 3-pipabySynylewy.

15. Sposób weStug zzsibz. 2 zlbe 3, znamiennj tjm, że stosuje się zwią/ak r wzobze 2 zlbe 1z, w kióbym Y i Y’ iwebzą bzzam gbupę C=O.

16. Sposób waStug zzsibz. 2 albę 3, znamiennj tjm, ża stosują się związak o wzebze 2 albo 1z, w kióbym Y i Y’ iwebzą bzzem gbupę C=NOR, w kióbej R mz znaczenia peSzne powyżej z zwtzszezz oznacza gbupę benzylową.

17. Sposób waStug zzstbz. 2 albę 3, znamiennj tjm, ze siesuja się zwią/ak o wzeb/e 2 zlbe 1z, w kióbym R2 rznaezz boSnik alkilowy zawiebający 1-4 atomów węglz.

18. Sposób weSlug zzsibz. 17, znamiennj tjm, ża stosuje się związek o wzebza 2 zlbe la, w kióbym R 2 oznzezz brSnik metylowy.

19. Sposób weSlug zzstbz. 2 albę 3, znamiennj tjm, ża stosują się związek o wzobze 2 zlbe 1z, w kObym R3 rznaezz ziom woSobu w pozycji alfz lub baiz.

20. Sposób waSlug zzstbz. 2 zlbo 3, znamiennj tjm, za stosuje się związek o wzebze 2 albo 1a, w którym A oznacza gbupę OH.

21. Sposób weSlug zzsibz. 2 zlbo 3, znamiennj tjm, ze siesuja się zwią/ak o wzobze 2 albę 1z, w kióbym B eznzczz gbupę OH.

22. Sposób waStug zzsibz. 2 albę 3, znamiennj tjm, ża siesuja się związek o wzebza 2 albo 1z, w Cióbym A i B twebzą bazam cyklie/ną gbupę 11,12-węglznewą.

23. Sposób waStug zzsibz. 2 zlbe 3, znamiennj tjm, ża stosuje się zwią/ek o wzebza 2 albo la, w kióbym A i B twebzą bzzam Swuwzbteściewy boSnik o wzeb/a 17, w kióbym R'6 oznaezz ziem woSobu lub boSnik zlkilewy, zbylozlCilęwy lub alkileksy mzjący Se 12 ziomów węglz lub gbupę o wzrbze 10, w kióbym R7 i Rg jeSnakewa lub bóżna oznaczają ziom woSobu lub boSnik zlkilewy lub zbylezlkilewy, zawiebający Se 18 ztemów węglz lub twrbzy bzzem z atomem azotu gbupę hetebecyCliezną, taką jzk zSefiniewanz powyżej, z q oznzezz liczbę całkowitą 1 -6.

169 422

24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 2 albo la, w którym R’6 oznacza rodnik aryloalkllowy zawierający do 12 atomów węgla.

25. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 2 albo la, w którym R’6 oznacza rodnik (CH^CeHs.

26. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2 albo la, w którym Z oznacza atom wodoru.

27. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 9-[0-[;2.-^i(di^t^tTylOa^niinD)-^(^l^;^ⁱlo]-'^iksym3-^J^e^z^i('2,6-didczoksy-3-C-metylo-3-0-mc^j^ylc^-alra-L-rybo-heksopiranozylo)oksy]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny stosuje się odpowiednio podstawiony związek o wzorze 2 albo la.

28. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 11,12-didezoksy-3-dez[(2,6-didezoksy-3-C-mctylo-3-0-metylo-alfa-LTyboheksopiranozylo) oksy]-6-0-metylo-3-okso-12,11-[oksykarbonylo-[(4-fenylobutylo)imino]erytromycyny stosuje się odpowiednio podstawiony związek o wzorze 2 albo la.

29. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania

30. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (E) 9-0-[2-[[2“(1-pirolidynyloetylo]amino]oksym 3-dez[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-mety10- alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy]-6-0-metylo-3-oksoerytromycyny, (E) 9-O-(3-piperydynylo)oksym

31. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że stosuje się reakcje opisane w zastrz. 1-3 i w przykładach wytwarzając związki o wzorach 2,3,4 o 5, w których A, Β, X, X’, R₂1 M mają znaczenie podane w zastrz. 1.