CZ290651B6 - Deriváty erythromycinu, tyto deriváty pro použití jako léčivo, farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující, způsob přípravy těchto derivátů a meziprodukty pro tento způsob - Google Patents
Deriváty erythromycinu, tyto deriváty pro použití jako léčivo, farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující, způsob přípravy těchto derivátů a meziprodukty pro tento způsob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290651B6 CZ290651B6 CS19913508A CS350891A CZ290651B6 CZ 290651 B6 CZ290651 B6 CZ 290651B6 CS 19913508 A CS19913508 A CS 19913508A CS 350891 A CS350891 A CS 350891A CZ 290651 B6 CZ290651 B6 CZ 290651B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- methyl
- alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims description 80
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 135
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 120
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 34
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- -1 phenyloxy Chemical group 0.000 claims description 108
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 77
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 40
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 27
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 claims description 26
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005109 alkynylthio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 6
- 125000004660 phenylalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 6
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-YPZZEJLDSA-N carbon-10 atom Chemical compound [10C] OKTJSMMVPCPJKN-YPZZEJLDSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 claims description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 2
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 25
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 abstract description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 239000000047 product Substances 0.000 description 145
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 97
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 43
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 23
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 17
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 241001134658 Streptococcus mitis Species 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 11
- 241000194023 Streptococcus sanguinis Species 0.000 description 11
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 8
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 7
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10e,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclot Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/O)/[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 4
- CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.CCN(CC)CC CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- PQSOLLURQXDZSZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O.CCN(CC)CC PQSOLLURQXDZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- OKRROXQXGNEUSS-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-1-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1C=CN=C1 OKRROXQXGNEUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- VAYQCRJZIJPOQD-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-aminooxypiperidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(ON)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VAYQCRJZIJPOQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- GTJNQHWEJNBLLS-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;methanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound OC.CCN(CC)CC.CC(C)OC(C)C GTJNQHWEJNBLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- JIKZRWFMSWZOLP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC=CO1 JIKZRWFMSWZOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTMUJWJPXDRXMR-UHFFFAOYSA-N Cl.CNN(NC)OCC Chemical compound Cl.CNN(NC)OCC FTMUJWJPXDRXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 229910017920 NH3OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000645 Reed–Muench method Toxicity 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- NDGWBAFATMSBHZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(O)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NDGWBAFATMSBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- LZPVNFLWFSSMJC-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-diethylethanamine;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CCN(CC)CC LZPVNFLWFSSMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N n'-benzylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC1=CC=CC=C1 ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- HFMLWSMSMPBTFE-UHFFFAOYSA-N o-(2-bromoethyl)hydroxylamine;hydrobromide Chemical compound Br.NOCCBr HFMLWSMSMPBTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229940116736 romycin Drugs 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 208000015339 staphylococcus aureus infection Diseases 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X a X' tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu C=O nebo C=NOR, kde R znamená atom vodíku, heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden atom dusíku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu a ostatní obecné symboly mají specifické významy. Způsob přípravy zahrnuje působení kyseliny ve vodném prostředí na výchozí látku, blokaci hydroxylové skupiny v poloze 2', oxidaci hydroxylové skupiny v poloze 3, zavedení skupiny R.sub.3.n.' mající význam totožný s R.sub.3.n. s výjimkou atomu vodíku, odblokování hydroxylové skupiny 2', působení oximačního činidla a esterifikaci za vzniku solí sloučenin I. Deriváty jsou použitelné při léčení infekcí způsobených choroboplodnými zárodky citlivými na antibiotika.ŕ
Description
Deriváty erythromycinu, tyto deriváty pro použití jako léčivo, farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující, způsob přípravy těchto derivátů a meziprodukty pro tento způsob
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů erythromycinu, použití těchto derivátů jako léčiv, farmaceutické kompozice tylo deriváty obsahující, způsobu přípravy těchto derivátů a meziproduktů pro tento způsob.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty erythromycinu obecného vzorce I
(I), ve kterém buď v prvém případě
X a X' tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu C=O nebo skupinu C=NOR, kde
R znamená -> atom vodíku nebo -> heterocyklickou skupinu z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo -> lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, která obsahuje nejvýše 18 uhlíkových atomů a která je případně substituována alespoň
- 1 CZ 290651 B6 jedním substituentem zvoleným z množiny zahrnující =>hydroxylovou skupinu, =>atom halogenu, =>kyano-skupinu, =>nitro-skupinu, =>amidinovou skupinu, =>guanidinovou skupinu, =>heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, =>alkyloxy-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>alkenyloxy-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo =>alkinyloxy-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>alkylthio-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>alkenylthioskupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo =>alkinylthio-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, přičemž v těchto skupinách je atom síry případně oxidován na sulfoxidovou skupinu nebo na sulfonovou skupinu, =>fenylovou skupinu, =>naftylovou skupinu, =>fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>naftylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>fenyloxy~skupinu, =>naftyloxy-skupinu, =>fenylalkyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo =>naftylalkyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>fenylthio-skupinu, =>naftylthio-skupinu, =>fenylalkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo =>naftylalkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, přičemž v těchto skupinách je atom síry případně oxidován na sulfoxidovou skupinu nebo sulfonovou skupinu, přičemž uvedená alkyloxy-skupina, alkenyloxy-skupina, alkinyloxyskupina, alkylthio-skupina, alkenylthio-skupina, alkinylthio-skupina, fenylová skupina, naftylová skupina, fenylalkylová skupina, naftylalkylová skupina, fenyloxy-skupina, naftyloxyskupina, fenylalkyloxy-skupina, naftylalkyloxy-skupina, fenylthio-skupina, naftylthio-skupina, fenylalkylthio-skupina nebo naftylalkylthio-skupina je případně substituována alespoň jednou skupinou z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahují 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylthio-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkinylthio-skupinu obsahující 6 uhlíkových atomů, aminoskupinu, monoalkylamino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, amidinylovou skupinu, guanidinylovou skupinu, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenylalkoxy-skupinu, ve které alkylový zbytek
-2 CZ 290651 Β6 obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, naftylalkyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, fenyloxy-skupinu, naftyloxy-skupinu, fenvlthio-skupinu, naftylthio-skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, naftylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbvlek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, fenylalkylthio-skupinu, ve které alkylový' zbvlek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů a naftylalkylthio-skupinu, ve které alkylový' zbvlek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, přičemž tyto substituenty jsou rovněž případně substituovány methylovou skupinou, ethylovou skupinou, propylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, aminomethylovou skupinou, dimethylaminomethylovou skupinou, aminoethylovou skupinou, dimethylaminoethylovou skupinou, karboxylovou skupinou, methyloxykarbonv lovou skupinou nebo ethyloxykarbonylovou skupinou, =>skupinu
ve které buď
R'i a Rý, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující nejvýše 18 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, nebo naftylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, přičemž každý z R'i a Rý je případně substituován alespoň jednou skupinou z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkenyloxy-skupinu obsahující 6 uhlíkových atomů, alkinyloxy-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkenylthio-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkinylthio-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, amino-skupinu, monoalkylamino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, volnou karboxylovou skupinu, esterifikovanou karboxylovou skupinu jakou je alkoxykarbonylová skupina obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo do formy soli převedenou karboxylovou skupinu, acylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů, skupinu Si(alk)3, ve které alk znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy, skupinu Si(Oalk)3, ve které alk znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy a heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo
R'i a R3 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, =>kvartemí amoniovou skupinu, => 1,2-epoxyethylovou skupinu nebo 2,2-dimethyl-l,2epoxyethylovou skupinu nebo skupiny získané otevřením těchto skupin nukleofilním činidlem, =>skupinu
-O-C-B.
ve které
B! znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkyloxy-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, naftylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, fenyloxy-skupinu, naftyloxy-skupinu, fenylalkyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo naftylalkyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>volnou formylovou skupinu nebo chráněnou formylovou skupinu jakou je 1,3-dioxolan-2-ylová skupina, dimethoxymethylová skupina a diethoxymethylová skupina, volnou karboxylovou skupinu, esterifikovanou karboxylovou skupinu jakou je alkoxykarbonylová skupina obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, nebo do formy soli převedenou karboxylovou skupinu, thiokyanatovou skupinu, acylovou skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo karbamoylovou skupinu a =>skupinu (CH2)nR', ve které R' znamená nižší aminokyselinový zbytek obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů a n znamená celé číslo od 0 do 6, nebo ve druhém případě
X znamená skupinu
ve které buď
Ra a Rb, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu,
-4CZ 290651 B6 pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, přičemž tato skupina může být případně substituována na atomu dusíku alky lovou skupinou obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy, nebo
Ra a Rb tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, nebo
Ra a Rb tvoří se skupinou A kruh 9-N,l l-O,
X' znamená atom vodíku,
Y a Y' mají významy uvedené pro X resp. X', přičemž jsou v rámci těchto významů stejné jako X a X' nebo odlišné od X a X',
A znamená skupinu OH nebo tvoří společně s atomem uhlíku, který tuto skupinu nese, a s atomem uhlíku v poloze 10 dvojnou vazbu,
B znamená atom vodíku nebo skupinu OH nebo
A a B společně znamenají skupinu -O-C(O)-O~ nebo skupinu -O-C(0)-N(R'6)-, kde
R'6 znamená atom vodíku nebo alkylovou, aralkylovou nebo alkyloxy-skupinu obsahující nejvýše 12 uhlíkových atomů nebo skupinu
ve které
R7 a R8, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou nebo aralkylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 18 uhlíkových atomů nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu,
-5CZ 290651 B6 pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolyiovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a q znamená celé číslo od 1 do 6 nebo
A znamená skupinu
ve které
R9 a R|0 znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolyiovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a n znamená celé číslo od 1 do 6,
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů nebo skupinu -CONH2,
R3 v alfa- nebo beta-poloze znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů nebo skupinu
ve které
-6CZ 290651 B6
R12 a R13 znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a n znamená celé číslo od 1 do 6, nebo skupinu
ve které
Ru a R15, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů nebo alkyloxy-skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů a
Z znamená atom vodíku nebo zbytek karboxylové kyseliny obsahující nejvýše 18 uhlíkových atomů, přičemž oximy, které mohou být tvořeny skupinami X a X' nebo Y a Y', mohou mít konfiguraci syn nebo anti, a adiční soli derivátů erythromycinu obecného vzorce I s kyselinami (= sloučeniny AA).
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny AA obecného vzorce I, ve kterém X aX' tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu C=NOR, kde R má význam uvedený výše (= sloučeniny A).
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny A obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkovými atomů, která je substituovaná skupinou
ve které R' a R'2 mají výše uvedené významy (= sloučeniny B).
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny B obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu
ve které R'i a R'2 znamenají alkylovou skupinu obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy (= sloučeniny C).
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny C obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -(CH2-N(CH3)2 (= sloučeniny D).
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny C obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu
ve které R'! znamená atom vodíku a R'2 znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy a heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy (= sloučeniny E).
-8CZ 290651 B6
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny E obecného vzorce I ve kterém R znamená skupinu
(= sloučeniny F).
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny A obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, která je substituovaná alkyloxy-skupinou obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, která je případně substituovaná methoxy-skupinou (= sloučeniny G).
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny E obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu
(= sloučeniny H).
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny A obecného vzorce I, ve kterém R znamená heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy (= sloučeniny I).
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny I obecného vzorce I, ve kterém R znamená 3-piperidinylovou skupinu (sloučeniny J).
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X a X' tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu OO (= sloučeniny K).
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X a X' a Y a Y' tvoří skupinu C=O (= sloučeniny L).
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny A až J obecného vzorce I, ve kterém Y a Y' tvoří skupinu ONOR, kde R má významy uvedené pro sloučeniny A až J a výhodně znamená benzylovou skupinu (= sloučeniny M).
-9CZ 290651 B6
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny AA a A až M obecného vzorce 1, ve kterém R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy (= sloučeniny N).
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny N obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená methylovou skupinu (= sloučeniny O).
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny AA a A až O obecného vzorce I, ve kterém R3 v poloze alfa nebo beta znamená atom vodíku (= sloučeniny P).
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny AA a A až P obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu OH (= sloučeniny R).
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny AA a A až R obecného vzorce I, ve kterém B znamená skupinu OH (sloučeniny S).
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny AA a A až P obecného vzorce I, ve kterém A a B tvoří cyklickou 11,12-karbonyldioxy-skupinu (= sloučeniny T).
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny AA a A až P obecného vzorce 1, ve kterém A a B tvoří skupinu -O-C(O)-N(R'6)-, ve které R'6 znamená atom vodíku nebo alkylovou, arylkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 12 uhlíkových atomů, nebo skupinu (CH_1 ~N, 2 <3
R
ve které R7 a R8, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou nebo aralkylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 18 uhlíkových atomů nebo tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituovaná na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a q znamená celé číslo od 1 do 6 (= sloučeniny U).
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny U obecného vzorce I, ve kterém R'ó znamená aralkylovou skupinu obsahující nejvýše 12 uhlíkových atomů (= sloučeniny V).
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny U obecného vzorce I, ve kterém R'6 znamená skupinu (CH2)4C6H5 (= sloučeniny X).
-10CZ 290651 B6
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou rovněž sloučeniny AA a A až X obecného vzorce 1, ve kterém Z znamená atom vodíku (= sloučeniny Y).
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:
9-[O-[2-(dimethylamino)ethyl]oxim] 3-de[(2,6)-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribo-hexopyranosyl)oxy]-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu,
11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribo-hexapyranosyl)oxy]-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-[oxykarbonyl-[(4-fenylbutyl)imino]]erythromycin,
9-[O[(2-methoxyethoxy)methyl]oxim 3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-Lribohexapyranosyl)oxy]-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu,
3-de-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-0-methyl3-oxoerythromycin, cyklický 11,12-karbonát 3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-O-methyl-3-oxoerythromycin, (E)-9-O-[2-[[-(l-pyrrolidinylethyl]amino]ethyloxim 3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-Omethyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy-6-Q-methyl-3-oxoerythromycinu, (E)-9-O-(3-piperidinyl)oxim 3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu a (E)-9-O-[2-(dimethylamino)ethyl]oxim 3-de[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranoyl)oxy]-l 1-deoxy-l 0,1 l-didehydro-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu.
Předmětem vynálezu jsou rovněž deriváty erythromycinu obecného vzorce I a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro použití jako léčivo.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice pro léčení infekcí způsobených choroboplodnými zárodky, jejíž podstata spočívá vtom, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden derivát erythromycinu obecného vzorce I.
-11 CZ 290651 B6
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy derivátů erythromycinu obecného vzorce I ('způsob A), jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
(II) , ve kterém X, X', R2, B a A mají výše uvedené významy, vystaví účinku kyseliny ve vodném prostředí za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
(III) ,
- 12 CZ 290651 B6 ve kterém X, X', R2, B a A mají výše uvedené významy, načež se sloučenina obecného vzorce III vystaví účinku činidla blokujícího hydroxylovou skupinu v poloze 2' za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) , ve kterém X, X', R2, B a A mají výše uvedené významy a OM znamená blokovanou hydroxylovou skupinu, načež se na sloučeninu obecného vzorce IV působí oxidačním činidlem pro hydroxylovou skupinu v poloze 3 za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
ve kterém X, X', R2, A a B mají výše uvedené významy a OM znamená blokovanou hydroxylovou skupinu, načež se na sloučeninu obecného vzorce V působí činidlem pro zavedení skupiny R'3, která má stejný význam jako R3, který má výše uvedený význam, s výjimkou atomu vodíku, načež se buď na sloučeninu obecného vzorce V působí činidlem pro odblokování skupiny v poloze 2' za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA
-13CZ 290651 B6
(IA>
která je sloučeninou obecného vzorce I, ve kterém Y a Y' tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, ketonovou skupinu, načež se tato sloučenina obecného vzorce IA vystaví účinku oximačního činidla pro keton nebo pro beta-ketoester za vzniku sloučeniny obecného 5 vzorce I, načež se získaná sloučenina případně vystaví účinku esterifikačního činidla pro hydroxylovou skupinu v poloze 2', nebo se sloučenina obecného vzorce V po případném působení činidla pro zavedení skupiny R'3 nejdříve vystaví účinku oximačního činidla pro ketonovou nebo beta-ketoesterovou skupinu a potom se vystaví účinku činidla pro odblokování hydroxylové skupiny v poloze 2' za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, načež se takto získaná ío sloučenina obecného vzorce I případně uvede v reakci s kyselinou za vzniku odpovídající soli.
Výhodně se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce II prosta nenasycenosti vazby mezi uhlíky 10a 11.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy derivátů erythromycinu obecného vzorce I, ve kterém X a X' tvoří společně skupinu C=NOR a ostatní obecné symboly mají výše uvedené významy, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém X a X' tvoří společně skupinu C=O uvede v reakci v kyselém prostředí sNH2OR, přičemž se po blokování hydroxylové skupiny v poloze 2' získá sloučenina obecného vzorce VIA
- 14CZ 290651 B6
(VIA) , ve kterém v závislosti na pH uvedeného kyselého prostředí A znamená buď skupinu OH v případě nasycenosti vazby mezi uhlíky 10 a 11 nebo atom vodíku v případě nenasycenosti vazby mezi uhlíky 10 a 11 a ostatní obecné symboly mají výše uvedený význam, načež se 5 sloučenina obecného vzorce ICA dále zpracuje způsobem, který je popsán výše pro zpracování sloučeniny obecného vzorce IV.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy derivátů erythromycinu obecného vzorce I, ve kterém X a X' tvoří společně skupinu C=NOR a ostatní obecné symboly mají významy uvedené 10 výše, jehož podstata spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce IA, ve kterém X a X' společně tvoří keto-skupinu, působí sloučeninou obecného vzorce NH2OR, ve kterém R má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X a X' tvoří společně skupinu C=NOR a Z znamená atom vodíku, načež se případně provede esterifikace nebo konverze na sůl.
Předmětem vynálezu jsou rovněž deriváty obecných vzorců II, III, IV a V
-15CZ 290651 B6
X
(III) ,
(IV) ,
- 16CZ 290651 B6
ve kterých X, X', R2, B a A mají výše uvedené významy a OM znamená blokovanou hydroxylovou skupinu jako meziprodukty pro výše uvedený způsob A.
V následující části popisu bude vynález objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení. Tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je definován formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu:
Příklad 1
9-/O-/2-(Dimethylamino)ethyl/oxim/ 3-de/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Stupeň A
9-/O-/2-(Dimethylamino)ethyl/oxim/ 3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)-6-O-methylerythromycinu
100 mg produktu získaného při přípravě 1 a 0,3 cm3 roztoku kyseliny chlorovodíkové (22°Be) se suspenduje ve 3 cm3 vody. Takto získaná suspenze se potom míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Suspenze se zalkalizuje přidáním několika kapek 20% amoniaku, načež se ke směsi přidají 2 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem a chloroformem. Reakční směs se potom vysuší a zbaví rozpouštědel. Zbytek se potom chromatografuje, přičemž se eluce provádí tak, že se nejdříve jako eluční činidlo použije čistý ethylacetát, načež se eluce provádí pomocí směsi ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 98:2. Z odpovídající frakce eluátu se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 50 mg
- 17CZ 290651 B6
Infračervené spektrum: (nujol, nikol)
CO = 1733 cm1, hmotové spektrum: (ionizace rychlými atomy) (M + H)+ = 675+.
Stupeň B
2'-O-Acetyl-9-/O-/2-dimethylamino)ethyl/oxim/ 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)-6-O-methylerythromycinu
150 mg produktu připraveného v předcházejícím stupni, 38 mg uhličitanu draselného a 33 mikrolitrů acetanhydridu se suspenduje ve 2 cm3 acetonu. Takto získaná suspenze se míchá po dobu 20 hodin. K suspenzi se potom přidá 1 cm3 ledu, směs se míchá po dobu 5 minut, načež se nasytí chloridem sodným. Přidá se 1 cm3 vody a směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědel odpařením. Tímto způsobem se získá 110 mg surového produktu, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 96:4. Zodpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek; 110 mg, hmotové spektrum: (ionizace rychlými atomy) (M + H)+ = 718+.
Stupeň C
9-/0-/2-(Dimethylamino)ethyI/oxim/ 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lr ibohexapyranosy l)oxy/-6-O-methy 1-3-oxoeryth romyc i n u
Stupeň Cl
Oxidace
110 mg produktu, připraveného v předcházejícím stupni, 0,21 cm3 dimethylsulfoxidu a 165 mg l-/3-(dimethylamino)propyl/-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (EDAC) se rozpustí pod atmosférou argonu ve 2 cm3 methylenchloridu. Takto získaný roztok se míchá po dobu 20 minut, načež se kněmu přidá 165 mg pyridiniumtrifluoracetátu. Po dvou hodinách se přidá 70 mikrolitrů dimethylsulfoxidu a 55 mg EDAC. Směs se míchá po dobu 20 minut, načež se k ní přidá 55 mg pyridiniumtrifluoracetátu. K získanému roztoku se potom přidají 2 cm3 vody, roztok se míchá po dobu 10 minut, načež se vyjme methylenchloridem, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědel odpařením. Tímto způsobem se získá 240 mg surového produktu, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5. Zodpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 85 mg.
- 18CZ 290651 B6
Stupeň C2
Uvolnění hydroxylové skupiny v poloze 2' mg produktu získaného v předcházejícím stupni se rozpustí ve 3 cm3 methanolu. Získaný roztok se míchá po dobu 24 hodin, načež se z něho odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Získá se produkt, který se přečistí chromatograficky, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5. Zodpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 75 mg, infračervené spektrum:
(CHC13. nikol)
OH = 3606, 3510, 3415 cm1
CO = 1744, 1714 cm’1,
UV-spektrum:
max 287 nm e = 10900, hmotové spektrum:
(desorpce polem)
M+ = 673+, nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 400 MHz, delta-ppm): 3,86 (H->),
3,12 (H4),
4,31 (H<),
1,39 (CH3 v poloze 6),
2,74 (OCH3 v poloze 6),
3,56 (H8),
2,5-2,65 (Hl0. CH,-N),
3,89 (H„),
1,22 (12-CHj),
5,17 (H13),
0,86 (H15),
4,09 (O-CHt-CHA
2,27 (CHj-N),
0,97-1,16-1,3-1,32 (CH3),
4,31 (H',)>
3,19 (H'2),
2,5 (H'3),
3,64 (H'5), /alfa/D = +4° (c = 0,5 % CHC13).
Příprava 1
9-/O-/2-(Dimethylamino)ethyl/oxim/ 6-O-methylerythromycinu
160 mg chIor-2-N,N-dimethylaminhydrochloridu se rozpustí pod atmosférou dusíku v 1,5 cm3 dimethylsulfoxidu. K takto získanému roztoku se přidá 60 mg 50% hydridu sodného voleji. Získaná směs se míchá po dobu 30 minut pod atmosférou dusíku, načež se k ní přidá 380 mg
-19CZ 290651 B6
9-oximu 6-O-methylerythromycinu, 0,5 cm3 tetrahydrofuranu a 30 mg hydridu sodného. Takto získaný roztok se udržuje po dobu 4 hodin pod atmosférou dusíku. Přidá se několik kapek nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Potom se přidá 20 cm3 ethylacetátu a provede promytí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se odpaří rozpouštědla. Získá se odparek, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs chloroformu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 97:7:0,5. Z odpovídající frakce eluátu se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 200 mg, /alfa/D = -99° (c = 1 %, chloroform), infračervené spektrum:
(CHClj)
OH = 3600 cm'1
CO = 1728 cm-1
C=N = 1626 cm-1, hmotové spektrum: (ionizace rychlými atomy) (M + H)+ = 834+.
Příklad 2
9-/O-/(2-Methoxyethoxy)methyl/oxim/ 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C~methyl-3-0-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxo-erythromycinu
Stupeň A
9-/0-/(2-Methoxyethoxy)methyl/oxim/ 3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)-6-O-methylerythromycinu
Postupuje se stejně jako ve stupni A příkladu 1, přičemž se z 1,7 g produktu, získaného v přípravě 2 získá 1,25 g požadovaného produktu.
/alfa/D = -28° ± 1,5° (c = 0,95 % CHClj), infračervené spektrum:
(CHClj, nikol)
OH = 3420 cm 1
C=O = 1725 cm’1
C=N = 1636 cm’1, hmotové spektrum:
(ionizace rychlými atomy) (M + H)+ = 693+.
-20CZ 290651 Β6
Stupeň B
9-/O-/(2-Methoxyethoxy)methyl/oxim/ 2'-O-acetyl-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-Omethyl-alfa-L-ribohexopyranoyl)-6-O-methyl-erythromycinu
Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 1, přičemž se z 346 mg produktu, získaného ve stupni A, získá 351 mg požadovaného produktu.
Infračervené spektrum:
(CHClj, nikol)
OH = 3620, 3600 cm’1
C=O= 1730cm', hmotové spektrum:
(ionizace rychlými atomy) (M + H)+ = 7357 /alfa/D = -52,5° ± 1° (c = 1 % CHClj).
Stupeň C
9-/O-/(2-Methoxyethoxy)methyl/oxim/ 2'-O-acetyl-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-Omethyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerjihromxcinu g produktu, připraveného ve stupni B, a 2,71 cm3 Jonesova činidla se rozpustí ve 100 cm3 acetonu. Reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C. K reakční směsi se potom přidá lOcm3 l-propanolu a vmíchání se pokračuje při teplotě 0 °C ještě po dobu 20 minut. Aceton se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 50 cm3 methylenchloridu a 20 cm3 vody. Hodnota pH směsi se upraví uhličitanem draselným na 8. Směs se extrahuje methylenchloridem, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří k suchu za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 4,5 g produktu, který se potom chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 98:2. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 2,45 g, infračervené spektrum:
(CHCI3, nikol)
ON = 1630 cm1
OO = 1742, 1716 cm-1
OH = 3510,3410 cm“1.
Stupeň D
9-/0-/(2-Methoxyethoxy)methyl/oxim/ 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-Lribohexapyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxo-erythromycinu
Postupuje se stejně jako ve stupni C2 příkladu 1, přičemž se z 300 mg produktu, získaného ve stupni C, získá 0,27 g požadovaného produktu.
-21 CZ 2906S1 B6
Infračervené spektrum:
CHClj, nikol)
OH = 3430,3505 cm“'
C=O = 1744, 1714 cm’1.
nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDClj, 400 MHz, delta-ppm) 0,86 (CH3 v ethylu),
1,00-1,17 a 1,26-1,30-
1.32 (CH3 nepřiřazené)
1,23 (CH3 v poloze 12)
1,38 (CH3 v poloze 6),
2.37 (N(CH3)2), 2,61 (H,o a H3),
2,73 (OCH3 v poloze 6),
3.13 (H4),
3,26 (H2),
3.38 (OCH3 z MEM),
3,53, 3,76 (OCH2CH2O z MEM), 3,59 (Hy), 3,70 (Hg),
3,86 (H2),
3,91 (Hn'
4.33 (Hr a H5),
5.14 (OCH-.O),
5,18 (H13), hmotové spektrum: molekulární pík (M) = 690+.
Příprava 2
9-/O-/(2-Methoxyethoxy)methyl/oxim/ 6-O-methylerythromycinu
K roztoku 15,2 g 9-oximu 6-O-methylerythromycinu v 80 cm3 tetrahydrofuranu se při teplotě 5 °C přidá 1,35 g methoxidu sodného, načež se směs míchá po dobu 15 minut při teplotě 5 °C a v průběhu jedné hodiny se přidá 2,85 cm3 (2-methoxyethoxy)methylchloridu v roztoku ve 20 cm3 tetrahydrofuranu. Směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě 5 °C, načež se ponechá ohřát na okolní teplotu. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme methylenchloridem, promyje vodou, vysuší a odpaří k suchu. Odparek se chromatografuje (hmotnost odparku = 16,1 g) na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 95:5:0,1. Z eluátu se získá první frakce produktu (8,1 g) a potom i druhá frakce produktu (3,56 g).
Infračervené spektrum:
(CHClj)
OH = 3600 cm’1 C%O 1728 cm’1 C=N = 1630 cm’1, hmotové spektrum: (ionizace rychlými atomy) (M + H)+) = 851+.
-22CZ 290651 B6
Příklad 3
3-De-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)oxy/6-O-methyl-3-oxoeiythromycin
Stupeň A
3-0-De-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6-0-methylerythromycin
380 mg 6-O-methylerythromycinu se suspenduje ve 3 cm3 vody. K získané suspenzi se potom přidá 0,3 cm3 kyseliny chlorovodíkové (22°Bé). Reakční směs míchá po dobu dvou hodin. Přidáním několika kapek amoniaku při teplotě 20 °C se směs zalkalizuje (pH vyšší než 8) a zalkalizovaná směs se zředí 5 cm3 ethylacetátu. Vodná fáze se nasytí chloridem sodným, dekantuje a extrahuje ethylacetátem. Po vysušení nad síranem hořečnatým se odpaří rozpouštědlo. Jako zbytek se získá 350 mg surového produktu, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 96:4. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 200 mg, infračervené spektrum:
(CHClj, nikol)
OH = 3450 cm 1
C=O = 1725, 1689 cm’1, hmotové spektrum:
(ionizace rychlými atomy) (M + H)+ = 590+.
Stupeň B
2'-0-Acetyl-3-0-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6O-methylerythromycin
310 mg produktu, připraveného v předcházejícím stupni, 80 mikrolitrů acetanhydridu a 90 mg uhličitanu draselného se za míchání a pod atmosférou dusíku rozpustí ve 4 cm3 acetonu. Po 12 hodinách při okolní teplotě se přidá 20 mikrolitrů acetanhydridu a 10 mg uhličitanu draselného. Směs se potom opět míchá při okolní teplotě po dobu 12 hodin. Přidá se led a směs se míchá a extrahuje methylenchloridem. Po vysušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 96:4, načež se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaný produkt.
Hmotové spektrum:
(ionizace rychlými atomy) (M + H)+.
-23 CZ 290651 B6
Stupeň C
3-De-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl3-oxoerythromycin
Stupeň C1
Oxidace
420 mg produktu, připraveného v předcházejícím stupni, 0,84 cm3 dimethylsulfoxidu a 0,84 g l-/3-(dimethylamino)propyl/-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu se rozpustí v 5 cm3 methylenchloridu. Získaný roztok se míchá po dobu 4 hodin při okolní teplotě. K roztoku se potom přidají 4 cm3 vody, načež se roztok míchá po dobu 10 minut. Potom se vyjme 20 cm3 methylenchloridu. Po promytí vodou a vysušení nad síranem hořečnatým se odpaří rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs isopropyletheru a triethylaminu v objemovém poměru 9:1. Zodpovídající frakce eluátu se získá požadovaný produkt. Výtěžek: 130 mg.
Stupeň C2
Hydrolýza
Postupuje se stejně jako ve stupni C2 příkladu 1, přičemž se ze 130 mg produktu, připraveného v předcházejícím stupni, získá po chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí isopropyletheru a triethylaminu v objemovém poměru 9:1, 100 mg požadovaného produktu.
Infračervené spektrum:
(CHC13, nikol)
OH = 3475 cm
C=O = 1745, 1714, 1689 cm-1, hmotové spektrum:
(M + H)+ = 588+, nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, 300 MHz, delta-ppm)
3,86 (H2),
2.6 (H4),
1,35 (6-CH3),
2.7 (6-OCH3),
3,1 (H8),
2,97 (H10),
3,91 (H„),
1,22 (H12),
5,12 (H13),
0,86 (H1S),
4,32 (HJ,
3,18 (H'2),
2,46 (H'3),
2,26 (N-CH3),
3,57 (H'5), /alfa/D = +21° (c = 0,5 %, CHC13).
-24CZ 290651 B6
Příklad 4
9-/O-/(2-Methoxyethoxy)methyl/oxim/ 3-de-7(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-/(fenylmethoxy)imíno/erythromycinu
500 mg produktu, připraveného v příkladu 2, se rozpustí v 10 cm3 ethanolu. K získanému roztoku se potom přidá 172 mikrolitrů triethylaminu a 543 mg O-benzylhydroxylaminhydrochloridu. Směs se potom vyhřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční se směs se takto zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 dnů. Potom se ke směsi přidá 172 mikrolitrů triethylaminu a 543 mg O-benzylhydroxylaminhydrochloridu. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ještě po dobu 3 dnů. Reakční směs se zfiltruje a rozpouštědla se odpaří. Zbytek se vyjme methylenchloridem a vodou. Po neutralizaci amoniakem a dekantaci se vodná fáze extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se sloučí, promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu. Tímto způsobem se získá 800 mg oleje, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se nejdříve eluuje pouhým ethylacetátem a potom směsí ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 99:1. Zodpovídající frakce eluátu se získá 500 mg pevného produktu, který se přečistí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií, při které se jako eluční soustava použije směs acetonitrilu a 0,2M octanu amonného v objemovém poměru 4:1. Zodpovídající frakce eluátu se potom získá 130 mg požadovaného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz, delta-ppm) 0,86 (t) (CH3 v ethylu),
0,90 až 1,45 (ostatní methylové skupiny),
2.27 (s)(N(Me)2), 2,90 (dq) (H10), 2,30 (m) (Hy),
3.28 (m) (H4 nebo H5-, stíněný),
4,52 (q)(H2),
2,70 (s) (6-OMe),
3,54 (m) a 3,76 (m) (OCH2CH2O z MEM), 5,13 (OCH2O z MEM a OCH20), 4,00 (s šir.) (Hn),
4,59 (d) (Hj-),
3,18 (dd) (H2), 4,01 (d) (H5),
5.29 (dd) (H13), ; 7,31 (fenyl), hmotové spektrum:
molekulární pík (M+H)+ = 796+, infračervené spektrum:
(CHClj, nikol)
OH = 3600 cm*1 + přidružený komplex
C=O = 1730 cm’1
C=N = 1636 cm*1
1606 cm*1 aromatický podíl = 1494 cm’1.
-25 CZ 290651 B6
Příklad 5
9-/O-/(2-Methoxyethoxy)methyl/oxim/ 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy/-3-(hydroxyimino)-6-0-methylerythromycinu
110 mg produktu, připraveného v příkladu 4, se rozpustí ve 12,5 cm3 ethanolu. K takto připravenému roztoku se přidá 52 mg paladia na aktivním uhlí (10%). Tato směs se potom udržuje po dobu 2 dnů pod tlakem vodíku. Hydrogenační směs se potom zfiltruje a filtrát se odpaří. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs isopropyletheru, methanolu a triethylaminu v objemovém poměru 90:5:5. Z odpovídající frakce eluátu se potom izoluje 39 mg požadovaného produktu (1 izomer).
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCIj, 300 MHz, delta-ppm) 0,87 (t) (CH3 c ethylu),
0,99 (d) 1,18 (d) 1,26 (d) 1,40 (d)(ostatní methylové skupiny),
1.23 (s)(12-Me),
1,36 (s) (6-Me),
2.23 (s) (N(Me)2),
2,90 (dq)(H10),
2.30 (m) (H3h- 1 další H),
4,49 (q) (H2),
2,86 (s) (6-OMe),
3,38 (s) (OMezMEM),
3,54 (m) a 3,76 (m) (OCH2CH2O z MEM),
5,15 (OCH2O z MEM),
4,56 (d) (Hr),
3,27 (dd)(H2-),
4,05 (s šir.),
4,20 (d)(H5aHn),
5.31 (dd)(H13),
3,31, 4,39 (s) 1,80 (mobilní H), hmotové spektrum:
molekulární pík M+ = 705+, infračervené spektrum:
(CHC13, nikol)
OH = 3590 cm-1 + přidružený komplex
C=O = 1725 cm’1.
-26CZ 290651 B6
Příklad 6
9-/O-/(2-Methoxyethoxy)methyl/oxim/ 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy/-2-methyl-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Stupeň A
9-/O-/(2-Methoxyethoxy)methyl/oxim/ 2'-O-acetyl-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-Omethyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-2-methyl-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
0,1 g produktu, připraveného ve stupni C příkladu 2, a 17 mikrolitrů methyljodidu se rozpustí v 1 cmJ methylenchloridu. K získanému roztoku se potom přidá 0,046 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, 0,20 cm3 vody a 0,27 cnť normálního roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá po dobu 5 hodin, načež se extrahuje methylenchloridem. Po promytí vodou se organické fáze sloučí a vysuší. Po zfiltrování se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ethylacetátem a zfiltruje. Filtrát se potom odpaří k suchu. Získá se 130 mg produktu, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 98:2. Z odpovídající frakce eluátu se získá 49 mg požadovaného produktu s Rf = 0,2. Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz, delta-ppm)
Lze pozorovat nepřítomnost protonu v poloze 2 a modifikací protonu H4.
0,85 (CH3(-CH2)),
0,99-1,28- 1,88 (CH3(-CH)),
1,25- 1,36- 1,50 (CH3(-C), 2,03 (OAc,
3,30 (dq, J=3 a 7 Hz) (H4).
3,4 až 3,8 (OCH2CH2O).
Stupeň B
9-/0-/(2-Methoxyethoxy)methyl/oxim/ 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy/-2-methyl-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
0,095 g produktu, připraveného ve stupni A, se rozpustí v 5 cm3 methanolu. Získaný roztok se potom míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě. Tímto způsobem se získá 0,95 mg produktu, který se přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 46 mg, nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 300 MHz, delta-ppm)
-27CZ 290651 B6
Lze pozorovat nepřítomnost protonu skupinu OAc.
0,85 (CH3(-CH2)),
0,99- 1.18- 1,23- 1,35 (CH3(-CH)),
1.26- 1.32- 1.37- 1,52 (CH3(-C)),
2,82 (6-OMe).
3,54 až 3,76 (OCH2CH2O),
3,35 až 4,33 (mobilní H), hmotové spektrum: (M + H)+ = 705'.
Příklad 7
Cyklický 11,12-karbonát 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu
Stupeň A
Cyklický 2'-acetát-l 1,12-karbonát 3-0-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-Lribohexopyranoyl)-6-0-methylerythromycinu
K suspenzi 876 mg cyklického 2'-acetát-4-(fenylmethylkarbonát)-l 1,12-karbonátu 6-O-methylerythromycinu (získaného postupem, popsaným W. R. Bakerem, J. D. Clarkem, R-L. Stephensem a K. H. Kárném v J. Org. Chem., 1988, 53, 2340-2345) v 25 cm3 methanolu se přidá 952 mikrolitrů kyseliny chlorovodíkové (22°Be). Tato směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 16hodin, načež se zní methanol odpaří a reakční směs se neutralizuje 2N vodným roztokem hydroxidu sodného. Směs se potom extrahuje methylenchloridem, vysuší, zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Odparek se potom chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5. Z odpovídající frakce eluátu se potom izoluje 463 mg požadovaného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 300 MHz, delta-ppm) 0,87 (t) (CH3 v ethylu),
1,28 (s) (6-Me),
0,94 (d)-l,ll (d>-l,19 (d)-
1,24 (d)- 1,25 (d) (ostatní Me),
1.49 (s)(12-Me), 2,06 (s) (OAc).
2,26 (s) (N(Me),),
2,5 až 2,75 (H,, Hr, Hg),
2,95 (q)(Hl0),
2,92 (s) (6-OMe),
3.49 (m)(H5 aH3),
3,70 (d, J = 2,5) (H5),
4,73 (s) (Hn),
4,58 (d,J = 7,5) (Hr),
4,75 (dd)(H2-),
5,13 (dd)(H14).
-28CZ 290651 B6
Stupeň B
Cyklický 2'-acetát-l 1,12-karbonát 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
K roztoku 368 mg produktu, získaného ve stupni A, se přidá 962 mikrolitrů dimethylsulfoxidu a 752 mg l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu (EDAC), načež se získaná směs míchá při okolní teplotě po dobu 20 minut a potom se k ní přidá 742 mg pyridiniumtrifluoracetátu a v míchání se pokračuje po dobu ještě 16 hodin. Přidá se 10 ciť vody a směs se extrahuje methylenchloridem, promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší, zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 98:2. Z odpovídající frakce eluátu se získá požadovaný produkt, který se jako takový použije v následujícím stupni.
Stupeň C
Cyklický 11,12-karbonát 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-3-O-methylalfa-L-ribohexopyranosyl/oxy)-6-0-methyl-3-oxo-erythromycinu
278 mg produktu, získaného v předcházejícím stupni B, v roztoku ve 20 cm3 methanolu se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek (245 mg a k tomuto množství se přidá 75 mg produktu z předcházející přípravy) se chromatografuje na silikagelu, načež se z odpovídající frakce eluátu získá 254 mg požadovaného produktu, který se ponechá vykrystalizovat z etheru, přičemž se získá 176 mg požadovaného produktu.
/alfa/D = +63° (c = 0,45 %, CHClj), nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDClj, 400 MHz, delta-ppm) 2,65 (s) (6-OCHj),
2,68 (m)(Hg),
2,97 (q) (H10),
3,04(q)(H4),
3.18 (dd) (H2·),
3,81 (q) (H2),
4,31 (d)(Hr),
4.18 (d) (H5),
4,61 (H„).
Příklad 8 (9S)-3-de-/(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl/oxy)-9-deoxo6-O-methyl-3-oxo-9-(l-piperidinyl)erythromycin
Stupeň A
9-Deoxo-9-imino-6-O-methylerythromycin
K roztoku 8,4 g 9-oximu 6-O-methylerythromycinu (získanému postupem popsaným v EP 180 415) ve 220 cm3 methanolu a 44 g octanu amonného se přidá 45,1 cm3 15% chloridu titanu. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin, načež se nalije do 500 cm3
-29CZ 290651 B6 methylenchloridu. Přidá se 10% roztok uhličitanu draselného, směs se zfíltruje, promyje vodou, dekantuje, vysuší a odpaří k suchu. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt, který se jako takový použije v následujícím stupni.
Výtěžek: 7,08 g.
Stupeň B
9-Amino-9-deoxo-6-O-methylerythromycin
7.0 g produktu, získaného v předcházejícím stupni, se rozpustí ve 140 cm3 kyseliny octové a redukuje mechanismem katalytické hydrogenace v přítomnosti 700 mg 80% oxidu platičitého pod atmosférou vodíku o tlaku 140 kPa. Po ukončení absorpce vodíku se reakční směs zfíltruje, filtrát se promyje methylenchloridem a odpaří k suchu. Zbytek se vyjme methylenchloridem, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří k suchu, přičemž se získá požadovaný produkt, který se jako takový použije v následujícím reakčním stupni.
Stupeň C
9-Amino-3-0-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-9-deoxo-6-O-methylerythromycin g produktu, získaného v předcházejícím stupni, 40 cm3 vody a 1 cm3 kyseliny chlorovodíkové (22°Bé) se míchá po dobu 5 hodin při okolní teplotě. Potom se přidá chlorid sodný a pH směsi se upraví na hodnotu 8 až 9 amoniakem. Směs se extrahuje methylenchloridem a odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek (2,2 g) se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v objemovém poměru 92:5:3. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt, který se jako takový použije v následujícím reakčním stupni.
Výtěžek: 1,22 g.
Stupeň D
3-0-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-9-deoxo-6-0methyl-9-(l-piperidinyl)erythromycin
K roztoku 0,59 g produktu, získaného v předcházejícím stupni C, ve 2,8 cm3 methanolu se přidá 0,28 cm3 kyseliny octové a 0,6 cm3 50% glutaraldehydu ve vodě a potom 0,125 g kyanoborohydridu sodného. Směs se míchá po dobu jedné hodiny a 30 minut při okolní teplotě. Reakční směs se nalije do 90 cm3 vodného roztoku (5%) dihydrogenfosforečnanu sodného, směs se extrahuje methylenchloridem, vysuší, zfíltruje a odpaří k suchu. Získá se 0,7 g zbytku, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 98:2. Zodpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 328 mg, infračervené spektrum:
(CHC13, nikol)
OH-komplex = 3490-3390 cm-1 C=O= 1723 cm’1,
-30CZ 290651 B6 nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 300 MHz, delta-ppm)
0,85 (t) (CH3 v ethylu),
1,01 (s)(12-CH3),
1,28 (s) (6-CH3,
2,72 (dq) (H2),
3.84 (dl) (H3),
1,54 (m) (H4),
3,39 (maskovaný) (H5),
3,10 (s) (6-OMe),
5,02 (dd) (H13),
1,47 (m) a 1,89 (m) (CH? v ethylu),
3,93 (s) (Hn),
2.85 až 3,1 (m) (H9aHi0),
2,65 (směs) a 2,86.(směs) (NCHr),
4,62 (ď) (H,.),
3,24 (dd)(H2-),
2,50 (m) (H3 ),
1,27 (m) a 1,66 (m) (CH2 v poloze 4'),
3,53 (m) (H5).
Stupeň E (9S)-2'-Acetát 3-0-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)9-deoxo-6-0-methyl-9-(l-piperidinyl)erythromycinu
K roztoku 160 mg produktu, získaného v předcházejícím stupni D, v 9 cm3 acetonu se přidá 242,8 mg uhličitanu draselného a 172,7 mikrolitru anhydridu kyseliny octové. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 72 hodin. Reakční směs se potom nalije na led, extrahuje etherem, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší a odpaří k suchu, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 164 mg, infračervené spektrum:
(CHC13, nikol)
OAc = 1743cm“ lakton = 1723cm“
OH = 3520cm nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 250 MHz, delta-ppm) 0,84 (t) (CH3 v ethylu),
1,05 až 1,30 (CH3 z CH3CH),
2.11 (s)(OAc),
3.12 (s šir.) (6-OMe),
5,01 (H13),
3,94 (s šir.) (Hn),
2,6 až 3,1 (CH2NaH2, H9, H,o),
4,85 (d) (Hr),
4,65 (dd) (Hr),
3,46 (Hy).
-31 CZ 290651 B6
Stupeň F (9S)-2'-Acetát 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribopyranosyl)oxy/-9deoxo-6-O-methyl-3-oxo-9-(l-piperidinyl)-erythromycinu
Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 7, přičemž se vychází z 207 mg produktu, získaného v předcházejícím stupni E, a použije se 489 mikrolitrů dimethylsulfoxidu, 374 mg l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (EDAC) a 374 mg pyridiniumtrifluoracetátu. Po chromatografií na silikagelu, při které se jako eluční soustava použije směs isopropyletherumethanolu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5:5, se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaný produkt, který se jako takový použije v následujícím reakčním stupni.
Výtěžek: 120 mg.
Stupeň G (9S)-3-De-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-9-deoxo6-O-methyl-3-oxo-9-(l-piperidinyl)erythromycin
Postupuje se stejně jako ve stupni C příkladu 7, přičemž se vychází ze 120 mg produktu, získaného ve stupni E. Po chromatografií na silikagelu, při které se jako eluční soustava použije směs isopropyletheru, methanolu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5:5, a na produktu Microbondapack Cl8 za použití eluční soustavy tvořené směsí acetonitrilu a vody v objemovém poměru 80:20 (s 0,075 % kyseliny trifluoroctové) se získá 70 mg požadovaného produktu.
(alfa)D + 39° (c=l % CHC13), nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 300 MHz, delta-ppm) 0,88 (t) (CH3 v ethylu),
1,08 (s) (12-Me),
1,23 (s) (6-Me),
1,01 až 1,28, 1,44 (d) (CH3 zCH3CH),
2.34 (s) (N(Me)2),
2,5 až 2,8 (CH2N, H3· a ostatní),
3,13 (s) (OMe)
3,51 (m) (Hs aHr),
3,22 (s) (Hn ),
3,98 (q) (H2),
4.35 (d)(Hr),
4,78 (d) (H5 ), 5,05 (dd) (H13.).
-32CZ 290651 B6
Příklad 9 (9S)-9-Amino-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-9-deoxo-6-O-methyl-3-oxoerythromycin
Stupeň A
2'-(Fenylmethylkarbonát) 3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-C>-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-9-deoxo-6-O-methyl-9-//(fenylmethoxy)-karbonyl/amino/erythromycinu
Ke směsi 1,5 g produktu, získaného ve stupni C příkladu 8, 11 cm3 dioxanu a 0,88 g uhličitanu draselného se přidá 0,8 cm3 benzylchlorformiátu. Směs se míchá po dobu 5 hodin při okolní teplotě, načež se k ní přidá 0,44 g uhličitanu draselného a 0,4 g benzylchlorformiátu. V míchání se potom pokračuje ještě po dobu 2 hodin, načež se směs vyjme methylenchloridem, promyje vodou, vysuší a odpaří k suchu za vakua. Zbytek se chromatografuje (2,5 g) na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu, methanolu a triethylaminu v objemovém poměru 96:3:1). Z odpovídající frakce eluátu se získá požadovaný produkt, který se použije jako takový v následujícím stupni.
Výtěžek: 1,71 g
Stupeň B (9S)-2'-(Fenylmethylkarbonát 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-9-deoxo-6-O-methyl-3-oxo-9-//(fenylmethoxy)karbonyl/amino/erythromycinu
Postupuje se stejně jako ve stupni B příkladu 7, přičemž se vychází z 2 g produktu, získaného v předcházejícím stupni A, a použije se 1,5 cm3 dimethylsulfoxidu, 1,8 g EDAC a 1,8 g pyridiniumtrifluoracetátu. Po chromatografii na silikagelu, při které se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 97:3, se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaný produkt, který se jako takový použije v následujícím stupni.
Výtěžek: 757 mg.
Stupeň C (9S)-3-De-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-9-deoxo6-O-methyl-3-oxo-9-7/(fenylmethoxy)karbonyl/amino/erythromycin
Postupuje se stejně jako ve stupni C příkladu 7, přičemž se vychází z 0,75 g produktu, získaného v předcházejícím stupni B. Po chromatografii na silikagelu, se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaný produkt, který se jako takový použije v následujícím stupni.
Výtěžek: 372 mg.
-33 CZ 290651 B6
Stupeň D (9S)-9-Amino-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl/oxy9-deoxo-6-O-methy 1-3-oxoerythromyc in
150 mg produktu, získaného ve stupni E, 6 cm3 kyseliny octové a 150 mg 9,5% paladia na aktivním uhlí se míchá pod vodíkem o tlaku 0,15 MPa po dobu 24 hodin. Hydrogenační směs se zfiltruje, zachycený hydrogenační katalyzátor se promyje ethanolem a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme methylenchloridem, promyje 2N roztokem hydroxidu sodného a potom vodou, vysuší a odpaří k suchu. Po chromatografií na silikagelu, při které se jako eluční soustava použije směs chloroformu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 9:1:0,1, se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 50 mg, nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCE, delta-ppm)
1,88 (Hg),
1,94 (H10),
2,48 (Hv),
2,55 (H9),
3,08 (H4),
3,28 (H2.),
3,65 (H„),
3,8 (H2),
4,3 (Hr),
5,13 (Hl3).
Příklad 10
11,12-Dideoxy-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxo-l 2,11 -/oxykarbonyl-/(4-fenylbutyl)imino//erythromycin
Stupeň A
2'-Acetát 11,12-dideoxy-3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6-C)-methyl-l 2,1 l-/oxykarbonyl-/(4-fenylbutyl)imino//erythromycin
649 mg2'-acetát-4''-(fenylmethylkarbonátu) 1 l,12-dideoxy-6-O-methyl-12,l l-/oxykarbonyl/(4—fenylbutyl)imino//erythromycinu, jehož příprava je popsána dále, se zavede do roztoku obsahujícího 13 cm3 methanolu a 0,23 cm3 koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tato reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 48 hodin. Methanol se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 10 cm3 ethylacetátu. Směs se zchladí ledem, neutralizuje a dekantuje. Vodná fáze se extrahuje octanem ethylnatým, promyje a vysuší. Získá se 626 mg produktu, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Zodpovídající frakce eluátu se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 339 mg,
-34CZ 290651 B6 infračervené spektrum:
(CHCIj)
OH = 3618cm'
3594 cm’1
C=O = 1740cm'
1711 cm'1
C6H5C = 1492cm' hmotové spektrum:
molekulární pík 789,6 = MH+, nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz, delta-ppm)
2,45-2.8 (m) CH^Ph+H.+Hg+Hj·, ax,
3,42 (dd) H3,
3,65 (m) CH2N-C=O,
4,76 (dd) H2. ax,
7,11-7,28 aromatický podíl.
Stupeň B
2'-Acetát 11,12-dideoxy-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-l 2,11 -/oxykarbonyl-/(4-fenylbutyl)imino//erythromycinu
Roztok obsahující 300 mg produktu, připraveného v předcházejícím stupni, a 2,15 cm3 methylenchloridu se při teplotě 21 °C nalije do suspenze obsahující 0,4 cm3 dimethylsulfoxidu,
1,6 cm3 methylenchloridu a 438 mg EDAC. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut. Potom se ochladí na teplotu 15 °C, načež se do ní zavede roztok 438 mg pyridiniumtrifluoracetátu v 1,5 cm3 methylenchloridu. Směs se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší a odpaří k suchu. Získá se 348 mg produktu, který se použije jako takový v následujícím stupni. Rf= 0,13.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum;
(CDCI3, delta-ppm)
2,07 (s) OCCH3
II o
3,00 h4
3,89 (q)H2
3,66 (m) CH2-N-C
II o
7,10 až 7,30 H aromatický
4,74 (dd) H2..
-35CZ 290651 B6
Stupeň C
11,12-Dideoxy-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyI-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/)-6-O-methyl-3-oxo-12,l l-/oxykarbonyl/(4-fenylbutyl)imino//erythromycin
278 mg produktu, připraveného v předcházejícím stupni, se suspenduje ve 3 cm3 methanolu. Tato suspenze se míchá při okolní teplotě po dobu 60 hodin. Potom se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Methanol se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 280 mg produktu, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9:1. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 133 mg, infračervené spektrum:
OH = 3440 cm-1
C=O = 1747 cm-1
1711 cm’1, nukleární magnetickorezonanční spektrum:
| 2,49 | (dd) | Hy, |
| 3,20 | (dd) | Hy, |
| 3,10 | h4, | |
| 3,86 | h2. |
Příprava výchozího produktu z přikladu 10
830 mg 4-fenylbutylaminu se pod atmosférou argonu zavede do suspenze obsahující 1,17 g 2'-acetát-12-(lH-imidazol-l-karboxylát)-4-(fenylmethylkarbonátu) 10,11-didehydro-l 1-deoxy-6-O-methylerythromycinu, připraveného postupem, popsaným v J. Org. Chem. (1988) 53, 2340-2345, 2,7 cm3 methylenkyanidu a 0,27 cm3 vody. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 50 °C. Přidá se 150 cm3 methylenchloridu a směs se ochladí na ledu. Přidá se 30 cm3 0,5M roztoku hydrogenfosforečnanu sodného. Směs se potom dekantuje, extrahuje methylenchloridem, promyje, vysuší a odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 952 mg, infračervené spektrum:
C=O = 1739 cm’1
1711 cm’1
C6H5C 1495 cm’1,
UV-spektrum:
inf: 216 nm Ei = 103 inf: 259 nm E| = 4,5 inf: 266 nm Ej = 3, hmotové spektrum: molekulární pík = 1081,7 = MH+,
-36CZ 290651 B6 nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDClj, 400 MHz)
2,5 až 2,8
3,66
N CH2C6H5H8H3·,
C NCHt
II o
3,60
7,10 až 7,25
7,35
HiC6H5 (CH2)4,
C5H5 CHO.
Příklad 11
11,12-Dideoxy-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxo-l 2,1 l-/oxykarbonyl-//2-/methyl(fenylmethyl)amino/ethyl/imino//erythromycin
Stupeň A
11,12-Dideoxy-3-0-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)6-O-methyl-l 2,1 l-/oxykarbonyl-//2-/methyl(fenylmethyl)amino/ethyl/imino//-erythromycin
460 mg produktu, připraveného dále uvedeným způsobem (příprava výchozího produktu z příkladu 11), 9,2 cm3 methanolu a 0,23 cm3 koncentrované kyseliny chlorovodíkové se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny a v míchání při okolní teplotě se potom pokračuje ještě po dobu 48 hodin. Zbytek se vyjme vodou a potom methylenchloridem. Po zalkalizování a dekantování se vodná fáze extrahuje methylenchloridem, promyje, vysuší a odpaří k suchu. Získá se 432 mg produktu, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 9:1. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 312 mg, infračervené spektrum:
OH = 3618 cm-1
3594 cm-1
C=O = 1742 cm-1
1709 cm-', nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, 300 MHz)
1,42 (s)
1,24 (s)
2,20 (s)
3,48 (d)-3,77(d)
3,80 (m)-3,95 (m)
6Me,
12Me,
CH3-N< >N—CH?—CfiH$, c-n-ch2,
II I o
-37CZ 290651 B6
3,40
4,74
Stupeň B
2'-Acetát 11,12-dideoxy-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-l 2,1 l-/oxykarbonyl-/2-/methyl(fenylmethyl)amino/ethyl/imino//erythromycinu
200 mg produktu, připraveného v předcházejícím stupni, v roztoku v 1,4 cm3 methylenchloridu se při teplotě 20 °C přidá do suspenze obsahující 286 mg EDAC, 0,26 dimethylsulfoxidu a 1.2 cm3 methylenchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při okolní teplotě. Směs se potom ochladí na teplotu 14 °C a při této teplotě se zavede do roztoku obsahujícího 286 mg pyridiniumtrifluoracetátu a 1,3 cm3 methylenchloridu. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 15 °C, načež se ponechá ohřát na okolní teplotu. Přidá se hydrogenuhličitan sodný a směs se zředí methylenchloridem, promyje, vysuší a odpaří k suchu. Získá se 350 mg požadovaného produktu, který se přečistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 145 mg,
UV-spektrum:
(v EtOH) max. 258 nm (v EtOH-0,1 NaOH) max. 292 nm, přítomnost beta-ketoesteru, nukleární magnetickorezonanční spektrum:
2,17 (s)
2,25 (s)
3,48 (d)—3,70 (d)
3,80
3,87
4,74 (dd)
7,17 až 7,30 ν-οη2-φ h2
O-C-N(CH2)
II o
h2aromatický podíl.
-38CZ 290651 B6
Stupeň C
11,12-Dideoxy-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxo-l 2,1 l-/oxykarbonyl-//2-/methyl(fenylmethyl)amino/ethyl/imino/erythromycin
106 mg produktu, připraveného v předcházejícím stupni, a 6 cm3 methanolu se míchá přes noc při okolní teplotě. Methanol se odpaří. Získá se 106 mg produktu, který se přečistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 55 mg, analýza pro C41H65N3O10 = 759-99, nukleární magnetickorezonanční spektrum:
1,34 (s)
1,48 (s)
2,18 (s)
Me
Me
2,27 (s)
3,00 až 3,24
3,57 (s)
4,23 (d) a 4,28 (d)
2,48
H2- a H4
Hh
Hr a H5
H3, H8 a (3Η2Φ.
Příprava výchozího produktu z příkladu 11 l,12-Dideoxy-6-O-methyl-12,l l-/-oxykarbonyl-//2-/methyl(fenylmethyl)amino/ethyl/imino//erythromycin
Stupeň A
11,12-Dideoxy-6-O-methyl-12,1 l-/oxykarbonyl-//2-/(fenylmethyl)amino/ethyl/imino//erythromycin
1,1 g 2'-acetát-12-(lH-imidazol-l-karboxylát)-4''-(fenylmethylkarbonátu) 10,11-didehydro1 l-deoxy-6-O-methylerythromycinu se zavede do směsi 2,7 cm3 methylkyanidu a 0,27 cm3 vody. K této směsi se přidá 1,8 cm3 N-benzylethylendiaminu. Reakční směs se potom míchá při teplotě 50 °C po dobu 5 hodin. Potom se reakční směs zředí methylenchloridem a ochladí na ledu. Přidá se 30 cm3 0,5M roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného. Směs se dekantuje, extrahuje methylenchloridem, promyje, vysuší a odpaří k suchu. Získá se 1,6 g produktu, který se přečistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční směs použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Zodpovídající frakce eluátu se získá požadovaný produkt.
-39CZ 290651 B6
Výtěžek: 800 mg, infračervené spektrum:
C=O = 1739 cm'1
1710 cm“1
C6H5 1494 cm’1, hmotové spektrum: molekulární pík = 1082 = MPT, nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, 300 MHz)
3,07 (q)
3.34 (s)
3,61 (s)
3.83 (m)
7,15 až 7,35
H10
3OMe
Hu
CH,N-C=O a N-CH2Ph aromatické N-CH2Ph.
Stupeň B
11,12-Dideoxy-6-O-methyl-l 2,1 l-/oxykarbonyl-//2-/methyl(fenylmethyl)amino/ethyl/imino//erythromycin cm3 37% roztoku formaldehydu a kyseliny mravenčí se přidá do roztoku obsahujícího 13 cm3 methylenchloridu a 0,60 g produktu, připraveného v předcházejícím stupni. Tato reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při okolní teplotě a potom ještě po dobu 7 hodin při teplotě 70 °C. Směs se zředí methylenchloridem, načež se k ní přidá voda a neutralizuje se hydrogenuhličitanem sodným. Po dekantaci, promytí, vysušení se odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 480 mg, infračervené spektrum:
OO = 1737 cm’1
1708 cm’1
C6H5 1494 cm“1 hmotové spektrum:
MH+ = 1096,9+, nukleární magnetickorezonanční spektrum:
1,12 (s)
1,40 (s)
2,19
2,96 (s)
3,62 (s šir.)
4,30 (m)
4,73 (dd)
7,15 až 7,39
2,87
Me
Me
CH3-N
OMe
Hn
H5- ax
Hr ax aromatický podíl
H2.
-40CZ 290651 B6
Příklad 12
9-/0-(2-Bromethyl)oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
K 1,18 g produktu, získaného v příkladu 3, ve 20 cm3 methanolu se přidá 880 mg a po 24 hodin míchání při okolní teplotě a udržování pH na hodnotě 3 dalších 440 mg 2-bromethyloxyaminhydrobromidu. Reakční směs se potom míchá ještě 18 hodin, načež se přidá voda, krystaly se odstředí, promyjí vodou a vysuší při teplotě 60 °C, přičemž se získá 1,2 g (9R)-9-deoxo-12deoxy-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methy!-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-9,12epoxy-9-methoxyerythromycinu (teplota tání-188 až 190 °C) v 10 cm3 vody. Přidá se koncentrovaný amoniak až k dosažení hodnoty pH 11 až 12. Po extrakci ethylacetátem a zahuštění za sníženého tlaku se získá 1,0 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 150 až 152 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, delta-ppm)
0,86 (t)
1,23 (s)
1,40 (s)
2.26 (s)
2,45 (m)
2,60 (pl)
2,76 (s)
3,13 (m)
3.18 (dd)
3,52 (m)
3,55 (m)
3,70 (m)
3,86 (q)
3,90 (d)
4.18 až 4,35
5,17 (dd)
3.26 (s) 3,45
CH3 v ethylu
12-Me
6-Me
N(Me)2
H3
H10
6-OMe
H4 h2·
CH2Br
H'5
H8 isom. E
H2
Hn
H'r, H5 a NOCH2 + 1H mobilní
Hl3
H mobilní.
Příklad 13 (E)-9-0-/2-//2-(l-pynOlidinylethyl/amino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxoerythromycin
0,3 g produktu, získaného v příkladu 12, a 3 cm3 N-aminoethylpyrrolidinu se míchá po dobu 72 hodin při okolní teplotě, načež se přidá 5 cm3 ethanolu a směs se míchá po dobu dalších 24 hodin, načež se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje (0,35 g) na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v objemovém poměru 90:8:2. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 0,204 g,
-41 CZ 290651 B6 nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, 300 MHz, delta-ppm)
0,86
0,98
1,22
1,38
1,75-2,49
2,26
2,4 až 2,6
2,74 _
2,8 až 3 —1
4,0 až 4,2 J
3,19
3,86
5,17 ch3-ch2
8-CH3
12-CH3
6-CH3
CH2-skupiny pyrrolidinylu
-n-(ch3)2
HN-CH2“CH2
O-CH,-CH,-NH
H'2 H, H13.
Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 12, potom se z produktu, získaného v příkladu 3, a příslušného hydroxylaminového derivátu ve formě hydrochloridu získají následující produkty:
Příklad 14 (E)-9-O-/(2-pyridinyl)methyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu.
Teplota tání: 167 až 169 °C.
Příklad 15 (E)-9-O-/(3,5-dimethyl-4—isoxazolyl)methyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-Omethyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Teplota tání: 222 až 224 °C.
Příklad 16 (E)-9-O-/(4-nitrofenyl)methyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu
Rf= 0,40 (CH2Cl2-MeOH 9:1).
Příklad 17 (E)-9-oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6O-methy 1-3-oxoerythromyc inu
Teplota tání: 268 až 270 °C.
-42CZ 290651 B6
Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 13, potom se z hromovaného derivátu získaného v příkladu 12 a příslušných aminových reakčních složek připraví následující produkty:
Příklad 18
9-0-/2-(diethylamino)ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu.
Teplota tání: 158 až 160 °C, /alfa/D = + 2,5 (c = 0,5% CHClj).
Příklad 19
9-0-/2-(l-pyrrolidinyl)ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0-methyI-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Teplota tání: 210 až 212 °C, /alfa/D = + 8,5 (c = 0,85% CHClj).
Příklad 20
9-0-/2-( l-azetidinyl)ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu
Rf = 0,37 (AcOEt-MeOH-triethylamin 90:5:5).
Příklad 21
9-O-/2-(4-morfolinyl)ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Teplota tání: 198 až 200 °C, /alfa/D = + 5 až + 8 (c = 0,85% CHClj).
Příklad 22
9-O-/2-(l-piperidinyl)ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranoyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Teplota tání: 194 až 196 °C, /alfa/D = + 10° (c = 0,6% CHClj).
-43CZ 290651 B6
Příklad 23 (E)-9-0-/2-(propylamino)ethylóxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Rf = 0,34 (ethylacetát-triethylamin 95:5).
Příklad 24 (E)-9-0-/2-//2-(dimethylamino)ethyl/amino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-Omethyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Rf= 0,17 (ethylacetát-methylalkohol-triethylamin 80:10:10).
Příklad 25 (E)-9-O-/2-(4-methyl-l-piperazinyl)ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy./-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Teplota tání: 160 až 162 °C, /alfa/o = - 3° (c = 0,4% methylalkohol).
Příklad 26 (E)-9-0-/2-//3-(dimethylamino)propyl/amino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-30-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu /alfa/D = + 6° (c = 1% CHC13).
Příklad 27 (E)-9-O-/2-//2-(l-piperidinyl)ethyI/amino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0methyl-alfa-L-ribohexapyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu /alfa/D = + 4° (c = 0,7% CHC13).
Příklad 28 (E)-9-0-72-/(l-methylethyl)amino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-erythromycinu
Teplota tání = 188 až 190 °C, /alfa/D = + 7° (c=l%CHCl3).
-44CZ 290651 B6
Příklad 29 (E)-9-O-/2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-Omethyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Teplota tání = 206 až 208 °C, /alfa/D = + 1,2° (c = 0,85% methylalkohol).
Příklad 30 (E)-9-0-(2-aminoethyl)oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Teplota tání = 190 až 192 °C.
Příklad 31 (E)-9-O-/2-/(2-propinyl)amino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Teplota tání: 152 až 154 °C.
Příklad 32
9-0-2-/(2,6-fenylmethyl)amino/ethy!/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-alfaL-ribohexopyranoyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Teplota tání = 200 a potom 222 až 224 °C, /alfa/o = + 2° (c = 1% methylalkohol).
Příklad 33 (E)-9-0-/2-/methyl(fenylmethyl)amino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxoerythromycin
Teplota tání = 130 až 135 °C, /aIfa/D = + 15° (c = 0,9% methylalkohol).
Příklad 34 (E)-9-O-/2-//3-(diethylamino)propyl/methylamino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3Cmethyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Rf = 0,2 (CH2C12-methylalkohol-NH4OH 90:10:1.
-45CZ 290651 B6
Příklad 35 (3S)-9-0-/2-(dimethylamino)ethyl/oxim 3-O-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycin
Roztok 0,59 g produktu, získaného ve stupni A příkladu 3, a 0,27 g N,N-dimethylaminoethoxyaminhydrochloridu ve 12 cm3 methanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční směs se vyjme vodným ethanolem, zalkalizuje amoniakem na pH 8-9, dekantuje, promyje, vysuší, zfiltruje a odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje (0,76 g) na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá 158 mg požadovaného produktu, který se ponechá vykrystalizovat z hexanu.
Teplota tání = 156 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCIj, 300 MHz)
0,87 (t)
1,33-1,41 (s)
2.72 (d, q)
3.48 (d,J= 10,5 Hz)
3.72 (d, J= 1,5 Hz)
4,32 (d, d)
1,84 (d,J = 1 Hz)
5,77
4,21
2,66
4,39 (d)
3,25 (dd)
2.48 (m)
CH3 v ethylu
6- a 12-methyl
H2 h3 h5 h13
10-methyl
Hn och2 ch2n
H'l
H'2
H'3.
Příklad 36 (E)-9-0-/2-(dimethylamino)ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy/-l 1-deoxy-l 0,1 l-didehydro-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu
Stupeň A
Acetát (3S)-9-O-/2-(dimethylamino)ethyl/oximu 3-O-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-Omethyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methylerythromycinu
228 mg produktu, získaného v příkladu 35, 96 mg uhličitanu draselného a 0,05 cm3 anhydridu kyseliny octové ve 4 cm3 acetonu se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Potom se přidá ještě 19 mg uhličitanu draselného a 0,010 cm3 anhydridu kyseliny octové a směs se míchá po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom nalije na led a zalkalizuje amoniakem k dosažení hodnoty pH 8-9. Směs se potom extrahuje methylenchloridem, vysuší, zfiltruje a odpaří k suchu za sníženého tlaku. Získá se 250 mg produktu, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 175 mg,
-46CZ 290651 B6 nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCIj, 300 MHz)
0,86 (t)
0,90 (d)
1,25-1,40
1,83 (d, J = 1 Hz)
2,06 (s)
2.73
3,41 (d, J= 10 Hz)
4,91 (dd)
5.74 (d, J = 1 Hz)
4,18 (t)
2,66
4,60 (d)
4,77 (dd)
15-methyl
6-methyl
6-a 12-methyl
10-CHj
OAc
H2
Hj
H13
Hh och2n ch2n
ΗΊ
H'2.
Stupeň B (E)-9-O-/2-(dimethylamino)ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy/-l l-deoxy-10,1 l-didehydro-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
K roztoku 240 mikrolitrů dimethylsulfoxidu a 240 mg l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (EDAC) ve 2 cm3 methylenchloridu se přidá 160 mg produktu, získaného v předcházejícím stupni A, v roztoku ve 2 cm3 methylenchloridu. Tato směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut, načež se ochladí na teplotu 15 °C a při udržování této teploty se přidá 260 mg pyridiniumtrifluoracetátu v roztoku ve 2 cm3 methylenchloridu. Směs se míchá při teplotě 15 °C ještě po dobu jedné hodiny, načež se přidá 5 cm3 vody a směs se zalkalizuje amoniakem na hodnotu pH 8-9, extrahuje methylenchloridem, promyje vodou, vysuší, zfiltruje a odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 10 cm3 methanolu, míchá po dobu 16 hodin a odpaří k suchu za sníženého tlaku. Odparek se potom chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 62 mg, nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, 300 MHz)
| 0,86 (t) | 15CH3 |
| 1,77 a 1,85 | ioch3 |
| 3,89 | h2 |
| 4,91 (dd) | h13 |
| 5,66 a 5,76 | Hn |
| 4,10 až 4,30 | och2 |
| 2,65 | ch2n |
| 3,20 (dd) | H'2 |
| 2,26 a 2,27-2,30 | N(CH3)2. |
-47CZ 290651 B6
Příklad 37 (E)-9-O-(3-piperidinyl)oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
a) Roztok 0,6 g produktu, získaného v příkladu 3, a 0,86 g produktu, získaného v dále uvedené přípravě, ve 12 cm3 methanolu se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme lOcnť methylenchloridu, přidá se 10 cm3 vody a směs se zalkalizuje amoniakem na pH - 8. Po dekantaci, promytí vodným roztokem chloridu sodného, vysušení a odpaření za sníženého tlaku se zbytek chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 98:2. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá 550 mg benzyloxykarbonylového meziproduktu.
b) Hydrogenolýza
Roztok 250 mg produktu, získaného v předcházejícím stupni, v 10 cm3 methanolu a 100 mg paladia na aktivním uhlí se míchá po dobu 12 hodin pod atmosférou vodíku o tlaku 0,15 MPa. Hydrogenační směs se potom zfiltruje, katalyzátor na filtru se promyje methanolem a filtrát se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje (200 mg) na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs chloroformu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 92:8:0,5. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá 160 mg požadovaného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, 300 MHz)
0,86 (t)
1,39 (s, d)
2,26 (s)
2,58
2,67-3,16
3,58
3,70
3,87
CHj v ethylu
6CH3
N(CH3)2
Příprava příkladu 37
O-/l-(benzyloxykarbonyl)piperidin-3-yl/hydroxylaminhydrochlorid
Stupeň A l-Benzyloxykarbonyl-3-hydroxypiperidin
K. roztoku 5 g 3-hydroxypiperidinu v 50 cm3 dioxanu se přidá 8,2 g uhličitanu draselného a po kapkách při teplotě 0 °C 7,7 cm3 benzylchlorformiátu v roztoku v 10 cm3 dioxanu. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se přidá 5 g uhličitanu draselného, 20 cm3 vody a 3 cm3 benzylchlorformiátu v roztoku v 10 cm3 dioxanu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny, načež se zahustí za sníženého tlaku, vyjme 10 cm3 vody, extrahuje etherem, vysuší a zahustí za sníženého tlaku. Po chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1, se z příslušné frakce eluátu získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 10,8 g,
-48CZ 290651 B6 infračervené spektrum:
(CHClj)
OH = 3612 cm 1
C=O = 1693 cm’1 aromatický podíl = 1498 cm-1.
Stupeň B
N-//l-(benzyloxykarbonyl)piperidin-3-yl/oxy/ftalimid
K roztoku 10,8 g produktu, získaného ve stupni A, 8,24 g N-hydroxyftalimidu a 13,25 g trifenylfosfmu ve 225 cm3 tetrahydrofuranu se přidá při teplotě 25 °C během 30 minut 10,05 g diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá po dobu 4 hodin, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1. Zodpovídající frakce eluátu se potom získá 13 g požadovaného produktu ve formě 2 diastereoizomerů.
Infračervené spektrum:
(CHClj)
CO-ftalimid 1790, 1732 cm1
CO-karbobenzyloxy 1693 cm“1.
Stupeň C
O-/l-(Benzyloxykarbonyl)piperidin-3-yl/hydroxylaminhydrochlorid
Roztok 11,9 g produktu, získaného ve stupni B, a 1,46 cm3 hydrazinhydrátu v 60 cm3 ethanolu se míchá při teplotě 60 °C po dobu jedné hodiny. Nerozpuštěný podíl se odfiltruje a promyje etherem a filtrát se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4:6. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá 6 g požadovaného produktu ve formě báze.
Příprava hydrochloridu
Výše uvedeným způsobem získaný produkt se rozpustí ve směsi etheru a methanolu a k roztoku se přidá ether nasycený chlorovodíkem. Sraženina se odstředí, promyje etherem a vysuší. Získá se 6,32 g požadovaného hydrochloridu.
Infračervené spektrum:
(CHClj)
ONH2 3330, 1586 cm“1
CO 1688 cm’1 fenyl 1498 cm“1, nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13,250 MHz)
1,42-1,74
3,10-4,9
5,13
5,23
7,36
H4-H5 h2-h3
CH?-Bz
NH2 benzyl.
-49CZ 290651 B6
Příklad 38
9-0-/2-/(2-Methoxyethyl)amino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxoerythromycin
Stupeň A
9-0-/2-(Brom)ethyl/oxim 3-O-de-(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6-0-methylerythromycinu
Postupuje se stejně jako v příkladu 12, přičemž se brómovaná reakční složka uvede v reakci s 3-0-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6-0-methylerythromycinem, připraveným ve stupni A příkladu 3. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt.
Stupeň B
9-0-/2-/(2-methoxyethyl)amino/ethyl/oxim 3-O-de-(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methylalfa-L-ribo-hexapyranosyl)-6-O-methylerythromycinu
0,72 mg produktu, získaného ve stupni A, ve 3 cm3 2-methoxyethylaminu se míchá po dobu 20 hodin při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje za použití eluční soustavy, tvořené ethylacetátem, triethylaminem a methanolem v objemovém poměru 9:0,5:0,5, přičemž se zodpovídajících frakce eluátu získá 730 mg požadovaného produktu, který se ponechá vykrystalizovat z etheru.
Stupeň C
2'-O-(fenylmethylkarbonát) 9-0-/2-/(benzyloxykarbonyl)-(2-methoxyethyl)amino/ethyl/oximu 3-0-de-(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6-0-methyIerythromycinu
Ke směsi obsahující 620 mg produktu, získaného ve stupni B, a 490 mg uhličitanu draselného v 10 cm3 dioxanu se přidá po kapkách 0,44 cm3 benzylchlorformiátu rozpuštěného v 5 cm3 dioxanu. Po 3 hodinách míchání při okolní teplotě se přidá 0,4 cm3 chlorformiátu a 500 mg uhličitanu draselného a směs se míchá při okolní teplotě ještě po dobu 20 hodin. Přidají se 3 cm3 vody, směs se míchá po dobu 30 minut, extrahuje ethylacetátem, vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením. Po chromatografii na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem se z odpovídající frakce eluátu získá 616 mg požadovaného produktu.
Rf=0,27.
Stupeň D
2'-O-(fenylmethylkarbonát) 9-0-/(benzyloxykarbonyl)-(2-methoxyethyl)amino/ethyl/oximu 3-0-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl3-oxoerythromycinu
K 0,670 cm3 dimethylsulfoxidu ve 4 cm3 methylenchloridu se přidá 724 mg 1—ethyl—3—<3— dimethylaminopropyl)karbodiimidu (EDAC), načež se ktéto směsi přidá 616 mg produktu,
-50CZ 290651 B6 získaného ve stupni C, v roztoku ve 4 cm-' methylenchloridu a směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě okolo 16 °C. Po kapkách se přidá 724 mg pyridiniumtrifluoracetátu rozpuštěného v 5 cm’ methylenchloridu. Po 3 hodinách míchání se přidá 10 cm3 methylenchloridu a 10 cm3 vody, směs se zalkalizuje amoniakem na hodnotu pH = 8, dekantuje, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením. Po chromatografií na silikagelu za použití elučního činidla Kořeného ethylacetátem se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 369 mg,
Rf=0,28.
Stupeň E
9-O-/2-/(2-methoxyethyl)amino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
369 mg produktu, získaného ve stupni D. v 10 ciť methanolu se hydrogenuje za tlaku vodíku 0,15 MPa v přítomnosti 9,5% palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin, načež se zfiltruje, promyje methanolem a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 200 mg požadovaného produktu.
Rf=0,23.
Příklad 39 (E)-9-0-/2-/(3-(diethylamino)propyl/methylamino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3Cmethyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu
Ke 100 mg (E)-9-O-72-/(3-(diethylainino)propyl/amino/ethyl/oximu 3-de-/(2,6-dideoxy-3Cmethyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-O-oxoerythromycinu, připravenému postupem uvedeným v příkladu 34, v roztoku v 6 cm3 chloroformu se přidá 7,5 μΐ kyseliny mravenčí a 14,8 μΐ formaldehydu. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny, načež se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se ponechá vychladnout na okolní teplotu, načež se kní přidá 10 cm3 vody a zalkalizuje se hydroxidem sodným k dosažení hodnoty pH = 9 a potom se extrahuje vodným methylenchloridem. Organická fáze se vysuší a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Získá se 96 mg surového produktu, který se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí ethylacetátu a triethylaminu v objemovém poměru 95:5. Získaný produkt se vyjme methylenchloridem, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 69 mg požadovaného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (ppm):
1,02 (t) 2,52 (q) skupiny NCH2CH3 od 2,35 do 2,75 skupiny NCEbCH, (6H).
Jestliže se postupuje jako v příkladu 39, potom se z výchozích produktů, získaných v příkladech 23, 24, 26 a 13, připraví produkty z příkladů 40 až 43.
-51 CZ 290651 B6
Příklad 40 (E>-9-0-/2-(methylpropylamino)ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-3-O-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Rf = 0,39 (ethylacetát-triethylamin 96:4).
Příklad 41 (E)-9-0-/2-//2-(dimethylamino)ethyl/methylaniino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3Cmethyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Rf = 0,25 (isopropylether-methanol-triethylamin 80:10:10).
Příklad 42 (E)-9-0-/2-//3-(dimethylamino)propyl/methylamino/ethyl/oxim 3-de-/(2,6-dideoxy-3Cmethyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu
Rf = 0,30 (methylenchlorid-methanol-triethylamin 94:3:3).
Příklad 43 (E)-9-O-/2-//2-(l-pyrrolidinyl)ethyl/methylamino/ethyl/oxim de-/(2,6-dideoxy-3C-methyl-30-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Rf = 0,2 (ethylacetát-methanol-triethylamin 92:5:3).
Příklad 44
9-0-((2-methoxyethoxy)methyl)oxim 3-deoxy-2,3-didehydro-3-0-de-(2,6-dideoxy-3-Cmethyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-6-0-methylerythromycinu /alfa/D = -32° (c = 1% CHClj).
Příklad 45
9-0-((2-methyl-4-thiazolyl)methyl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfaL-ribohexopyranosyl)-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Teplota tání = 116 až 118 °C.
Příklad 46
9-0-((2-methoxyethoxy)methyl)oxim 3-0-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-3-0-fenylaminokarbonyl)eiythromycinu /alfa/D = -18,5° (c = 1% CHC13).
-52CZ 290651 B6
Příklad 47
3-De-(2.6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)-oxy-6-0-methyl3-oxoerythromycin
Příklad 48 (E)-9-O-(2-(((tetrahydro-2-fúranyl)methyl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Teplota tání = 129 až 131 °C.
Příklad 49 (E)-9-O-(2-((2-propenyl)amino)-de-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxoerythromycin
Teplota tání = 174 až 176 °C.
Příklad 50 (Z)-9-oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6O-methyl-3-oxoerythromycinu
Teplota tání = 228 až 230 °C.
Příklad 51 (2R)-(E)-(2-amino-3-methoxy-3-oxopropyl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-C)methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Rf=0,33 (isopropylether-methanol-triethylamin 85:10:5).
Příklad 52 (E)-9-0-(2-((3-lH-imidazol-l-yl)propyl)amino)ethyl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Rf = 0,4 (CHClj-methanol-NHjOH 90:10:1).
Příklad 53 (E)-9-O-((2-piperidinyl)methyl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyI-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Rf = 0,5 (ethylacetát-methanol-triethylamin 10:5:5).
-53CZ 290651 B6
Příklad 54 (E)-9-O-((3-piperidinyl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Izomer A
Rf = 0,35 (CHCh-methanol-NHjOH 92:8:0,5).
Příklad 55 (E)-9-O-((3-piperidinyl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu
Izomer B
Rf = 0,32 (CHCl3-methanol-NH4OH 92:8:0,5).
Příklad 56 (E)-9-O-(2-(methyl-(2-propenyl)amino)ethyl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-Omethyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu
Teplota tání: 164 až 166 °C.
Příklad 57 (E)-9-O-(2-(methylamino)ethyl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy)-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu
Teplota tání = 163 až 165 °C.
Příklad 58 (E)-9-O-(3-(l-difenylmethyl)azetidinyl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-C)-methyl-3-oxoerythromycinu
Rf = 0,2 (ethylacetát-triethylamin 98:2).
Příklad 59 (E)-9-O-((l-methyl-2-piperidinyl)methyl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-Omethyl-alfa-L-ribohexopyranoyl)oxy)-6--0-methyl-3-oxoeiythromycinu
Rf= 0,38 (ethylacetát-triethylamin 95:5).
-54CZ 290651 B6
Příklad 60 (E)-9-0-((l-azabicyklo(2.2.2)oktan-3-yl)oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methylalfa-L-ribohexopyranosyl)oxy)-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu (dioxolát)
Teplota tání - 182 až 184 °C.
Jako příklady produktů obecného vzorce I lze uvést následující produkty, odpovídající produktům z předcházejících příkladů, ve kterých X a X' mají následující významy:
-55CZ 290651 B6 =-NQH
r = h,ch3 r'=H,CH3
NO r=h,ch3
r=h,ch3
R'
r'=h,ch3
-56CZ 290651 B6
r‘=H,CH3 rm' aminokyse ý zbytek
R'=H, CH3
R'= H, CH3 r'=H,CH3
/ R:
h,ch3
R' = H, CH
R = H, CH
-57CZ 290651 B6
r = h,ch3
r'
r=h.ch3
R = H, CH
r = H,CH3
R = H, CH , C_Hc
2 5
R1
r=h,ch3
R’
CH
-58CZ 290651 B6
R' = H, CH
— NO(CH2)2---
= NO(CH2)
= NO(CH2)2---nh2 = N0(CH2)2--
—=NC(CH )2Br = N0(CH2)
= N0(CH2)
-59CZ 290651 B6 /λ
R’ = H, CH3
-60CZ 290651 B6
Příklady farmakologických kompozic
Připraví se následující kompozice:
Produkt z příkladu 1 150 mg
Pomocné farmaceutické látky doplnit na1 g
Pomocné farmaceutické látky: škrob, talek, stearát hořečnatý. Produkt z příkladu 7 150 mg
Pomocné farmaceutické látky doplnit na1 g
Pomocné farmaceutické látky: škrob, talek, stearát hořečnatý. Produkt z příkladu 10 150 mg
Pomocné farmaceutické látky doplnit na1 g
Pomocné farmaceutické látky: škrob, talek, stearát hořečnatý.
Farmakologické testy provedené s produkty podle vynálezu
A) Účinnost in vitro
Metoda zředění v kapalném prostředí
Připraví se série zkumavek, do kterých se zavede stejné množství sterilního živného prostředí. Do každé zkumavky se přidá vždy zvýšené množství testovaného produktu, načež se živné prostředí naočkuje bakteriálním kmenem. Po 24 hodinové inkubaci v autoklávu temperovaném na teplotu 37 °C se vyhodnotí inhibice růstu bakteriálního kmene prosvícením živného prostředí a stanovením intenzity procházejícího světla, což umožní určit minimální inhibiční koncentrace (CMI) vyjádřené v mikrogramech/cm3. Byly získány následující výsledky:
1) Produkt z příkladu 1 - vyhodnocení po 24 h
| Staphylococcus aureus 011UC4 | 0,08 |
| Staphylococcus aureus 011HT17 | 0,08 |
| Staphylococcus aureus 011G025I | 1,2 |
| Streptococcus pyogenes | <0,01 |
| skupina A02A1UC1 | |
| Streptococcus agalactiae | <0,01 |
| skupina B02B1HT1 | |
| Streptococcus sp | 0,02 |
| skupina C 02C0CB3 | |
| Streptococcus faecalis | 0,04 |
| skupina D02D2UC1 | |
| Streptococcus faecium | 0,04 |
| skupina D 02D3HT1 | |
| Streptococcus sanguis | <0,01 |
| 02sgGR18 | |
| Streptococcus mitis | 0,02 |
| 02mitCBl | |
| Streptococcus mitis | 0,3 |
| 02mitGR16 | |
| Streptococcus pneumoniae | 0,15 |
| 032UC1 | |
| Streptococcus pneumoniae | 2,5 |
| 030SJ1 | |
| Streptococcus pneumoniae | 0,15 |
030SJ5
-61 CZ 290651 B6
2) Produkt z příkladu 2 - vyhodnocení po 24h
| Staphylococcus aureus 011UC4 | 0,3 |
| Staphylococcus aureus 011HT17 | 0,3 |
| Staphylococcus aureus 011G025I | 1,25 |
| Streptococcus pyogenes | 0,15 |
| skupina A02A1UC1 | |
| Streptococcus agalactiae | 0,08 |
| skupina B02B1HT1 | |
| Streptococcus sp | 0,3 |
| skupina C 02C0CB3 | |
| Streptococcus faecalis | 0,6 |
| skupina D02D2UC1 | |
| Streptococcus faecium | 0,6 |
| skupina D02D3HT1 | |
| Streptococcus sp | 0,3 |
| skupina G 02G0GR5 | |
| Streptococcus sanguis | 0,3 |
| 02sgGR18 | |
| Streptococcus mitis | 0,15 |
| 02MitCBl | |
| Streptococcus sp | 0,5 |
| skupina C02COCB1 | |
| 3) Produkt z příkladu 7 - vyhodnocení po 24 | |
| Staphylococcus aureus 011UC4 | 0,15 |
| Staphylococcus aureus 011HT17 | 0,08 |
| Staphylococcus aureus 011G025I | 0,3 |
| Streptococcus pyogenes | <0,02 |
| skupina A02A1UC1 | |
| Streptococcus agalactiae | <0,02 |
| skupina B02B1HT1 | |
| Streptococcus sp | 0,4 |
| skupina C 02C0CB3 | |
| Streptococcus faecalis | 0,04 |
| skupina D02D2UC1 | |
| Streptococcus faecium | 0,04 |
| skupina D 02D3HT1 | |
| Streptococcus sanguis | 2,5 |
| 02sgGR18 | |
| Streptococcus mitis | <0,02 |
| 02mitCBl | |
| Streptococcus pneumoniae | <0,02 |
| 032UC1 | |
| Streptococcus pneumoniae | 0,3 |
| O3OSJ5 |
4) Produkt z příkladu 10 - vyhodnocení po 24 h
Gram-pozitivní bakteriální kmeny
Staphylococcus aureus 011UC4 0,04
Staphylococcus aureus 011HT17 0,04
-62CZ 290651 B6
| Staphylococcus aureus 011G025I | 0,04 |
| Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,04 | |
| Streptococcus pyogenes | <0,02 |
| skupina A02A1UC1 | |
| Streptococcus agalactiae | <0,02 |
| skupina B02B1HT1 | |
| Streptococcus sp | <0,02 |
| skupina C 02C0CB3 | |
| Streptococcus faecalis | <0,02 |
| skupina D02D2UC1 | |
| Streptococcus faecium | <0,02 |
| skupina D02D3HT1 | |
| Streptococcus sp | <0,02 |
| skupina G 02G0GR5 | |
| Streptococcus sanguis | 0,3 |
| 02sgGR18 | |
| Streptococcus mitis | <0,02 |
| 02mitCBl | |
| Streptococcus agalactiae | 0,3 |
| skupina B02B1SJ1 | |
| Streptococcus sp | 0,15 |
| skupina C02COCB1 | |
| Streptococcus sanguis | 0,08 |
| 02sgGR10 | |
| Streptococcus mitis | 0,15 |
| 02mitGR16 | |
| Streptococcus pneumoniae | <0,02 |
| 032UC1 | |
| Streptococcus pneumoniae | 0,3 |
| 030SJ1 | |
| Streptococcus pneumoniae | 0,04 |
| 030SJ5 | |
| Gram-negativní bakteriální kmeny | |
| Haemophilus influenzae | 2,5 |
| 351HT3 | |
| Haemophilus influenzae | 2,5 |
| 351CB12 | |
| Haemophilus influenzae | 5 |
| 351CA1 | |
| Haemophilus influenzae | 5 |
| 351GR6 | |
| 5) Produkt z příkladu 13 - vyhodnocení po 24 |
Gram-pozitivní bakteriální kmeny
Staphylococcus aureus 0,11UC40,3
Staphylococcus aureus 011HT170,3
Staphylococcus aureus 011G025I1,2
Staphylococcus epidermidis 012G011C 0,6 Streptococcus pyogenes0,04 skupina A02A1UC1
-63CZ 290651 B6
| Streptococcus agalactiae | <0,02 |
| skupina B02B1HT1 | |
| Streptococcus sp | 0,08 |
| skupina C 02C0CB3 | |
| Streptococcus faecalis | 0,15 |
| skupina D02D2UC1 | |
| Streptococcus faecium | 0,15 |
| skupina D 02D3HT1 | |
| Streptococcus sp | 0,04 |
| skupina G 02G0GR5 | |
| Streptococcus sanguis | <0,02 |
| 02sgGR18 | |
| Streptococcus mitis | 0,04 |
| 02mitCBl | |
| Streptococcus agalactiae | — |
| skupina B02B1SJ1 | |
| Streptococcus sp | — |
| skupina C02C0CB1 | |
| Streptococcus sanguis | 2,5 |
| 02sgGR10 | |
| Streptococcus mitis | - |
| 02mitGR16 | |
| Streptococcus pneumoniae | - |
| 032UC1 | |
| Streptococcus pneumoniae | 0,6 |
| 030SJ1 | |
| Streptococcus pneumoniae | 1,2 |
| O3OSJ5 | |
| 6) Produkt z příkladu 36 - vyhodnocení po 24 | |
| Gram-pozitivní bakteriální kmeny | |
| Staphylococcus aureus 011UC4 | 1,2 |
| Staphylococcus aureus 011HT17 | 0,3 |
| Staphylococcus aureus 011G025I | - |
| Staphylococcus epidermidis 012GO11C 2,5 | |
| Streptococcus pyogenes | 0,15 |
| skupina A02A1UC1 | |
| Streptococcus agalactiae | 0,04 |
| skupina B02B1HT1 | |
| Streptococcus sp | 0,3 |
| skupina C 02C0CB3 | |
| Streptococcus faecalis | 0,3 |
| skupina D02D2UC1 | |
| Streptococcus faecium | 0,15 |
| skupina D02D3HT1 | |
| Streptococcus sp | 0,3 |
| skupina G 02G0GR5 | |
| Streptococcus sanguis | - |
| 02sgGR18 | |
| Streptococcus mitis | 0,08 |
| 02mitCB 1 | |
| Streptococcus agalactiae | - |
| skupina B02B1SJ1 |
-64CZ 290651 B6
| Streptococcus sp | - |
| skupina C02C0CB1 | |
| Streptococcus sanguis | - |
| 02sgGR10 | |
| Streptococcus mitis | - |
| 02mitGR16 | |
| Streptococcus pneumoniae | 0,08 |
| 032UC1 | |
| Streptococcus pneumoniae | - |
| 030SJ1 | |
| Streptococcus pneumoniae | - |
| 030SJ5 | |
| 7) Produkt z příkladu 37 - vyhodnocení po 24 | |
| Gram-pozitivní bakteriální kmeny | |
| Staphylococcus aureus 011UC4 | 0,15 |
| Staphylococcus aureus 011HT17 | 0,08 |
| Staphylococcus aureus 011GO25I | - |
| Staphylococcus epidermidis 012GO11C 0,15 | |
| Streptococcus pyogenes | 0,04 |
| skupina A02A1UC1 | |
| Streptococcus agalactiae | <0,02 |
| skupina B02B1HT1 | |
| Streptococcus sp | 0,04 |
| skupina C 02C0CB3 | |
| Streptococcus faecalis | 0,08 |
| skupina D02D2UC1 | |
| Streptococcus faecium | 0,08 |
| skupina D02D3HT1 | |
| Streptococcus sp | 0,04 |
| skupina G 02G0GR5 | |
| Streptococcus sanguis | 1,2 |
| 02sgGR18 | |
| Streptococcus mitis | 0,04 |
| 02mitCBl | |
| Streptococcus agalactiae | 1,2 |
| skupina B02B1SJ1 | |
| Streptococcus sp | 1,2 |
| skupina C02C0CB1 | |
| Streptococcus sanguis | 0,6 |
| 02sgGR10 | |
| Streptococcus mitis | 0,3 |
| 02mitGR16 | |
| Streptococcus pneumoniae | <0,02 |
| 032UC1 | |
| Streptococcus pneumoniae | 2,5 |
| 030SJ1 | |
| Streptococcus pneumoniae | 0,3 |
B) Účinnost in vivo
Experimentální infekce kmenem Staphylococcus aureus
-65CZ 290651 B6
Při tomto testu se vyhodnocuje účinek produktu z příkladu 2 na experimentální infekci kmenem Staphylococcus aureus u myší. Skupiny po deseti myších samečcích s tělesnou hmotností od 18 do 20 g se infikuje intraperitoneální injekcí 0,5 cm2 22 hodinové kultury (v živném prostředí s pH 7) kmene Staphylococcus aureus č. 54 146, zředěné 1:6 fyziologickým roztokem. V okamžiku infekce a potom ještě 4 hodiny po infekci se perorálně podá stanovené množství testovaného produktu. Byly získány následující výsledky:
Úmrtnost pokusných zvířat
| Dávka (mg) | Po 24 h | Po 48 h | Po 72 h | Počet pokusných zvířat, která přežila po 3 dnech |
| Kontrolní | 9 | 1/10 | ||
| 0,1 | 7 | 3 | 0/10 | |
| 0,3 | 1 | 1 | 2 | 6/10 |
| 1 | 0 | 10/10 | ||
| 3 | 0 | 10/10 |
DPso-celkové podání: 12,49 mg/kg (metoda Reeda a Muencha).
Závěr: Produkty podle vynálezu vykazují in vivo dobrou antibiotickou účinnost.
Claims (38)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty erythromycinu obecného vzorce 1, (I), ve kterém buď v prvním případě- 66 CZ 290651 B6X a X' tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu C=O nebo skupinu C=NOR. kdeR znamená -> atom vodíku nebo heterocyklickou skupinu z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, 10 oxazoly lovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfoliny lovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou, skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo -> lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, která obsahuje nejvýše 18 uhlíkových atomů a která je případně substituována alespoň jedním substituentem zvoleným z množiny zahrnující ^hydroxylovou skupinu, =>atom 20 halogenu. =>kyano-skupinu, =>nitro-skupinu, =>amidinovou skupinu, =>guanidinovou skupinu, =>heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrroly lovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, py ridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu,25 py rimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperaziny lovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfoliny lovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazoly lovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu,30 triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, =>alkyloxy-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>alkenyloxy-skupinu 35 obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo =>alkinyloxy-skupinu obsahující nejvýše6 uhlíkových atomů, =>alkylthio-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>alkenylthioskupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo =>alkinylthio-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíko\ých atomů, přičemž v těchto skupinách je atom síry případně oxidován na sulfoxidovou skupinu nebo na sulfonovou skupinu, =>fenylovou skupinu, =>naftylovou skupinu, =>fenyl40 alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>naftylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, =4>fenyloxyskupinu, =>naftyloxy-skupinu, =>fenylalkyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo =>naftylalkyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>fenylthio-skupinu, =>naftylthio-skupinu, =>fenylalkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo =>naftylalkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, přičemž v těchto skupinách je atom síry případně oxidován na sulfoxidovou skupinu nebo sulfonovou skupinu, přičemž uvedená alkyloxy-skupina, alkenyloxy-skupina, alkinyloxy50 skupina, alkylthio-skupina, alkenylthio-skupina, alkinylthio-skupina, fenylová skupina, naftylová skupina, fenylalkylová skupina, naftylalkylová skupina, fenyloxy-skupina, naftyloxyskupina, fenylalkyloxy-skupina, naftylalkyloxy-skupina, fenylthio-skupina, naftylthio-skupina, fenylalkylthio-skupina nebo naftylalkylthio-skupina je případně substituována alespoň jednou skupinou z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahují 1 až 6 uhlíkových-67CZ 290651 B6 atomů, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylthio-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkinylthio-skupinu obsahující 6 uhlíkových atomů, aminoskupinu. monoalkylamino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, amidinylovou skupinu, guanidinylovou skupinu, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinv lovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenylalkoxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, naftylalkyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, fenyloxy-skupinu, naftyloxy-skupinu, fenylthio-skupinu, naftylthio-skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, naftylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše. 6 uhlíkových atomů, fenylalkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů a nafitylalkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, přičemž tyto substituenty jsou rovněž případně substituovány methylovou skupinou, ethylovou skupinou, propylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, aminomethylovou skupinou, dimethylaminomethylovou skupinou, aminoethylovou skupinou, dimethylaminoethylovou skupinou, karboxylovou skupinou, methyloxykarbonylovou skupinou nebo ethyloxykarbonylovou skupinou, =>skupinu ve které buďR'i a R'2, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující nejvýše 18 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, nebo naftylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, přičemž každý z R'! a R'2 je případně substituován alespoň jednou skupinou z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkenyloxy-skupinu obsahující 6 uhlíkových atomů, alkinyloxyskupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkylthio-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkenylthio-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkinylthioskupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, amino-skupinu, monoalkylamino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový· zbytek obsahuje nejvýše 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, volnou karboxylovou skupinu, esterifikovanou karboxylovou skupinu jakou je alkoxykarbonylová skupina obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů nebo do formy soli převedenou karboxylovou skupinu, acylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů, skupinu Si(alk)3, ve které alk znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy, skupinu Si(Oalk)3,-68CZ 290651 B6 ve které alk znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy a heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinyiovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, neboR'i a R'2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinyiovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, =>kvartemí amoniovou skupinu, => 1,2-epoxyethylovou skupinu nebo 2,2-dimethyl-l,2-epoxyethylovou skupinu nebo skupiny získané otevřením těchto skupin nukleofílním činidlem, =>skupinu ve kteréBt znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, alkyloxy-skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, naftylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, fenyloxy-skupinu, naftyloxy-skupinu, fenylalkyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo naftylalkyloxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje nejvýše 6 uhlíkových atomů, =>volnou formylovou skupinu nebo chráněnou formylovou skupinu jakou je l,3-dioxolan-2-ylová skupina, dimethoxymethylová skupina a diethoxymethylová skupina, volnou karboxylovou skupinu, esterifikovanou karboxylovou skupinu jakou je alkoxykarbonylová skupina obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů, nebo do formy soli převedenou karboxylovou skupinu, thiokyanatovou skupinu, acylovou skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů nebo karbamoylovou skupinu a =>skupinu (CH2)nR', ve které R' znamená nižší aminokyselinový zbytek obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů a n znamená celé číslo od 0 do 6,-69CZ 290651 B6 nebo ve druhém případěX znamená skupinu ve které buďRa a Rb, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pvridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, přičemž tato skupina může být případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy, neboR3 a Rb tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, neboRa a Rb tvoří se skupinou A kruh 9-N,l l-O,X' znamená atom vodíku,Y a Y' mají významy uvedené pro X resp. X', přičemž jsou v rámci těchto významů stejné jako X a X' nebo odlišné od X a X',A znamená skupinu OH nebo tvoří společně s atomem uhlíku, který tuto skupinu nese, a s atomem uhlíku v poloze 10 dvojnou vazbu,B znamená atom vodíku nebo skupinu OH nebo-70CZ 290651 B6A a B společně znamenají skupinu -O-C(O)-O- nebo skupinu -O-C(O)-N(R'6)-, kdeR'6 znamená atom vodíku nebo alkylovou, aralkylovou nebo alkyloxy-skupinu obsahující nejvýše 12 uhlíkových atomů nebo skupinu ve kteréR7 a Rg, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou nebo aralkylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 18 uhlíkových atomů nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a q znamená celé číslo od 1 do 6 neboA znamená skupinuO“CHn~O-(CH.J -N
- 2 2 n ve kteréR9 a R10 znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu,-71 CZ 290651 B6 azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a n znamená celé číslo od 1 do 6,R2 znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů nebo skupinu -CONH2,R3 v alfa- nebo beta-poloze znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů nebo skupinu (CřB) -N z n ve kteréRí2 a Ri3 znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a n znamená celé číslo od 1 do 6, nebo skupinu ve kteréR14 a R15, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů nebo alkyloxy-skupinu obsahující nejvýše 8 uhlíkových atomů a-72CZ 290651 B6Z znamená atom vodíku nebo zbytek karboxylové kyseliny obsahující nejvýše 18 uhlíkových atomů, přičemž oximy, které mohou být tvořeny skupinami X a X' nebo Y a Y', mohou mít konfiguraci syn nebo anti, a adiční soli derivátů erythromycinu obecného vzorce I s kyselinami.2. Deriváty erythromycinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X a X' tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu C=NOR, kde R má význam uvedený v nároku 1.
- 3. Deriváty erythromycinu podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, která je substituována skupinou ve které R'i a R'2 mají významy uvedené v nároku 1.
- 4. Deriváty erythromycinu podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu ve které R'i a R'2 znamenají alkylovou skupinu obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy.
- 5. Deriváty erythromycinu podle nároku 4 obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -(CH2)2-N(CH3)2.
- 6. Deriváty erythromycinu podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu (ch2)2-n ve které R'j znamená atom vodíku a R'2 znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy a heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinyíovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu,-73CZ 290651 B6 azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
- 7. Deriváty erythromycinu podle nároku 6 obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu
- 8. Deriváty erythromycinu podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, která je substituována alkyloxy-skupinou obsahující nejvýše 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována methoxy-skupinou.
- 9. Deriváty erythromycinu podle nároku 6 obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu
- 10. Deriváty erythromycinu podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém R znamená heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pynolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituována na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
- 11. Deriváty erythromycinu podle nároku 10 obecného vzorce I, ve kterém R znamená 3-piperidylovou skupinu.
- 12. Deriváty erythromycinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X a X' tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu C=O.
- 13. Deriváty erythromycinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X a X' a Y a Y' tvoří skupinu C=O.
- 14. Deriváty erythromycinu podle některého z nároků 2 až 11 obecného vzorce I, ve kterém Y a Y' tvoří skupinu C=NOR, kde R má významy uvedené v nárocích 2 až 11 a výhodně znamená benzylovou skupinu.
- 15. Deriváty erythromycinu podle některého z nároků 1 až 14 obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.-74CZ 290651 B6
- 16. Deriváty erythromycinu podle nároku 15 obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená methylovou skupinu.
- 17. Deriváty erythromycinu podle některého z nároků 1 až 16 obecného vzorce I, ve kterém R3 v poloze alfa nebo beta znamená atom vodíku.
- 18. Deriváty' erythromycinu podle některého z nároků 1 až 17 obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu OH.
- 19. Deriváty erythromycinu podle některého z nároků 1 až 18 obecného vzorce I, ve kterém B znamená skupinu OH.
- 20. Deriváty erythromycinu podle některého z nároků 1 až 17 obecného vzorce I, ve kterém A a B tvoří cyklickou 11,12-karbonyldioxy skupinu.
- 21. Deriváty erythromycinu podle některého z nároků 1 až 17 obecného vzorce I, ve kterém A a B tvoří skupinu -O-C(O)-N(R'6)-, ve které R'6 znamená atom vodíku nebo alkylovou, aralkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 12 uhlíkových atomů, nebo skupinu ve které R7 a R8, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou nebo aralkylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 18 uhlíkových atomů nebo tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, indolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, azetidinylovou skupinu a aziridinylovou skupinu, která je případně substituovaná na atomu dusíku alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a q znamená celé číslo od 1 do 6.
- 22. Deriváty erythromycinu podle nároku 21 obecného vzorce I, ve kterém R'6, znamená aralkylovou skupinu obsahující nejvýše 12 uhlíkových atomů.
- 23. Deriváty erythromycinu podle nároku 21 obecného vzorce I, ve kterém R'6 znamená skupinu (CH2)4C6H5.
- 24. Deriváty erythromycinu podle některého z nároků 1 až 23 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku.-75CZ 290651 B6
- 25. Derivát erythromycinu podle nároku 1 kterým je 9-/0-/2-(dimethylamino)ethyl/oxim/ 3-de/(2,6-dideoxy-3-C-meth}l-3-0-methyl-alfa-L-ribo-hexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl3-oxoerythromycinu.
- 26. Derivát erythromycinu podle nároku 1 kterým je 1 l,12-dideoxy-3-de/(2,6-dideoxy-3-Cmethyl-3-0-methyl-alfa-L-ribo-hexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl-3-oxo-12,l l-/oxykarbonyl-/(4-fenylbutyl)imino//erythromycin.
- 27. Deriváty erythromycinu podle nároku 1 zvolené z množiny zahrnující9-/O-/(2-methoxyethoxy)methyl/oxim 3-de/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-Lribohexapyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu,3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-0-methyl3-oxoerythromycin a cyklický 11,12-karbonát 3-de/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxoeiythromycin.
- 28. Deriváty erythromycinu podle nároku 1 zvolené z množiny zahrnující (E)-9-0-/2-//2-(l-pyrrolidinylethyl/amino/ethyloxim 3-de/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-Omethyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy-6-O-methyl-3-oxoeiythromycinu, (Eý-9-O-(3-piperidinyl)oxim 3-de/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-L-ribohexopyranosyl)oxy/-6-O-methyl-3-oxoerythromycinu a (E)-9-O-12-(dimethylamino)ethyl/oxim 3-de/(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alfa-Lribohexopyranosyl)oxy/-l l-deoxy-10,10-didehydro-6-0-methyl-3-oxoerythromycinu.
- 29. Deriváty erythromycinu podle některého z nároků 1 až 24 obecného vzorce 1 a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro použití jako léčivo.
- 30. Deriváty erythromycinu podle některého z nároků 25 až 28 obecného vzorce I a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro použití jako léčivo.
- 31. Farmaceutická kompozice pro léčení infekcí způsobených choroboplodnými zárodky, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden derivát erythromycinu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 28.
- 32. Způsob přípravy derivátů erythromycinu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 28, v y z n a č e n ý t í m , že se sloučenina obecného vzorce II-76CZ 290651 B6 (II) , ve kterém X, X', R2, B a A mají významy uvedené v nárocích 1 až 28 vystaví účinku kyseliny ve vodném prostředí za vzniku sloučeniny obecného vzorce III (III) ,5 ve kterém X, X', R2, B a A mají významy uvedené v nároku 1, načež se sloučenina obecného vzorce III vystaví účinku činidla blokujícího hydroxylovou skupinu v poloze 2' za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV-ΊΊCZ 290651 B6 (IV) , ve kterém X, X', R2, B a A mají významy uvedené v nároku 1 a OM znamená blokovanou hydroxylovou skupinu, načež se na sloučeninu obecného vzorce IV působí oxidačním činidlem pro hydroxylovou skupinu v poloze 3 za vzniku sloučeniny obecného vzorce V ve kterém X, X', R2, A a B mají významy uvedené v nároku 1 a OM znamená blokovanou hydroxylovou skupinu, načež se na sloučeninu obecného vzorce V působí činidlem pro zavedení skupiny R'3, která má stejný význam jako R3 uvedený v nároku 1 s výjimkou atomu vodíku, načež se buď na sloučeninu vzorce V působí činidlem pro odblokování hydroxylové skupiny 10 v poloze 2' za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA-78CZ 290651 B6 která je sloučeninou obecného vzorce I,ve kterém Y a Y' tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, ketonovou skupinu, načež se tato sloučenina obecného vzorce IA vystaví účinku oximačního činidla pro keton nebo beta-ketoester za vzniku sloučeniny obecného 5 vzorce I, načež se získaná sloučenina případně vystaví účinku esterifikačního činidla pro hydroxylovou skupinu v poloze 2', nebo se sloučenina obecného vzorce V po případném působení činidla pro zavedení skupiny Rty nejdříve vystaví účinku oximačního činidla pro ketonovou nebo beta-ketoesterovou skupinu a potom se vystaví účinku činidla pro odblokování hydroxylové skupiny v poloze 2' za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, načež se takto získaná 10 sloučenina obecného vzorce I případně uvede v reakci s kyselinou za vzniku odpovídající soli.
- 33. Způsob přípravy derivátů erythromycinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X aX' tvoří společně skupinu C=NOR a ostatní obecné symboly mají významy uvedené v nároku 1,vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém X a X' tvoří 15 společně skupinu C=O uvede v reakci v kyselém prostředí sNH2OR, přičemž se po blokování hydroxylové skupiny v poloze 2' získá sloučenina obecného vzorce VIA <VXA> ,-79CZ 290651 B6 ve kterém v závislosti na pH uvedeného kyselého prostředí A znamená buď skupinu OH v případě nasycenosti vazby mezi uhlíky 10 a 11 nebo atom vodíku v případě nenasycenosti vazby mezi uhlíky 10 a 11 a ostatní obecné symboly mají významy uvedené v nároku 1. načež se sloučenina obecného vzorce IVA dále zpracuje způsobem popsaným v nároku 32 pro zpracování sloučeniny obecného vzorce IV.
- 34. Způsob přípravy derivátů erythromycinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X a X' tvoří společně skupinu C=NOR a ostatní obecné symboly mají významy uvedené v nároku 1, v y z n a č e n ý t í m , že se na sloučeninu obecného vzorce IA, ve kterém X a X' společně tvoří keto-skupinu, působí sloučeninou obecného vzorce NH2OR, ve kterém R má význam uvedený v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X a X' tvoří společně skupinu C=NOR a Z znamená atom vodíku, načež se případně provede esterifikace nebo převedení na sůl.
- 35. Způsob podle nároku 32, v y z n a č e n ý t í m , že se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce II prosta nenasycenosti mezi uhlíky 10 a 11.
- 36. Derivát obecného vzorce II ve kterém X, X', R2, B a A mají významy uvedené v nároku 1, jako meziprodukt pro způsob podle nároku 32.Derivát obecného vzorce III (III) ,-80CZ 290651 B6 ve kterém X, X', R2 A a B mají významy uvedené v nároku 1, jako meziprodukt pro způsob podle nároku 32.
- 37. Derivát obecného vzorce IV ve kterém X, X', R2, A a B mají významy uvedené v nároku 1 a OM znamená blokovanou hydroxylovou skupinu, jako meziprodukt pro způsob podle nároku 32.
- 38. Derivát obecného vzorce V ve kterém X, X', R2, A a B mají významy uvedené v nároku 1 a OM znamená blokovanou hydroxylovou skupinu, jako meziprodukt pro způsob podle nároku 32.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9014499A FR2669337B1 (fr) | 1990-11-21 | 1990-11-21 | Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. |
| FR9106333A FR2677025B1 (fr) | 1991-05-27 | 1991-05-27 | Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. |
| FR9110728A FR2680790B1 (fr) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS350891A3 CS350891A3 (en) | 1992-06-17 |
| CZ290651B6 true CZ290651B6 (cs) | 2002-09-11 |
Family
ID=27252354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS19913508A CZ290651B6 (cs) | 1990-11-21 | 1991-11-20 | Deriváty erythromycinu, tyto deriváty pro použití jako léčivo, farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující, způsob přípravy těchto derivátů a meziprodukty pro tento způsob |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5444051A (cs) |
| EP (1) | EP0487411B1 (cs) |
| JP (1) | JP3130097B2 (cs) |
| KR (1) | KR100189597B1 (cs) |
| CN (1) | CN1033974C (cs) |
| AT (1) | ATE133683T1 (cs) |
| AU (1) | AU640290B2 (cs) |
| BR (1) | BR9105062A (cs) |
| CA (1) | CA2055912C (cs) |
| CZ (1) | CZ290651B6 (cs) |
| DE (1) | DE69116815T2 (cs) |
| DK (1) | DK0487411T3 (cs) |
| ES (1) | ES2082952T3 (cs) |
| FI (1) | FI102281B1 (cs) |
| GR (1) | GR3018848T3 (cs) |
| HU (1) | HU218787B (cs) |
| IE (1) | IE74713B1 (cs) |
| IL (3) | IL114589A (cs) |
| MA (1) | MA22344A1 (cs) |
| MX (1) | MX9102159A (cs) |
| NZ (1) | NZ240684A (cs) |
| OA (1) | OA09523A (cs) |
| PL (2) | PL169422B1 (cs) |
| PT (1) | PT99569B (cs) |
| RU (1) | RU2100367C1 (cs) |
| SK (1) | SK281550B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303573B6 (cs) * | 1996-09-04 | 2012-12-12 | Abbott Laboratories | 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu, jeho použití, farmaceutická kompozice ho obsahující a zpusob jeho výroby |
Families Citing this family (140)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of erythromycin derivatives |
| US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
| ES2087737T3 (es) * | 1992-04-22 | 1996-07-16 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Un derivado 5-o-desosaminil-eritronoluro a. |
| FR2707088B1 (fr) * | 1993-07-02 | 1995-08-25 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US5602239A (en) * | 1993-01-26 | 1997-02-11 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
| FR2702480B1 (fr) * | 1993-03-09 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2713226B1 (fr) * | 1993-12-03 | 1996-01-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| HRP931480B1 (en) * | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2727969B1 (fr) * | 1994-12-09 | 1997-01-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| IT1276901B1 (it) * | 1994-12-13 | 1997-11-03 | Zambon Spa | Derivati dell'eritromicina a 9-0-ossina dotati di attivita' antibiotica |
| FR2732684B1 (fr) * | 1995-04-06 | 1997-04-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| CA2235681A1 (en) * | 1995-11-08 | 1997-05-15 | Abbott Laboratories | 3-deoxy-3-descladinose derivatives of erythromycins a and b |
| US5747466A (en) * | 1995-11-08 | 1998-05-05 | Abbott Laboratories | 3-deoxy-3-descladinose derivatives of erythromycins A and B |
| FR2742757B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2745290B1 (fr) * | 1996-02-28 | 1998-04-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| USRE38520E1 (en) * | 1996-02-28 | 2004-05-18 | Aventis Pharma S.A. | Erythromycin derivatives, method for preparing same, and use thereof as drugs |
| AU2340797A (en) * | 1996-05-07 | 1997-11-26 | Abbott Laboratories | 6-o-substituted erythromycins and method for making them |
| IL126624A0 (en) * | 1996-05-07 | 1999-08-17 | Abbott Lab | 3-descladinose-2, 3-anhydroerythromycin derivatives |
| US5750510A (en) * | 1997-04-04 | 1998-05-12 | Abbott Laboratories | 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives |
| FR2751656B1 (fr) * | 1996-07-24 | 1998-10-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| TR199901127T2 (xx) * | 1996-09-04 | 1999-07-21 | Abbott Laboratories | Antibakteriyel etkili 6-O-ikameli ketolitler. |
| US5804565A (en) * | 1996-09-24 | 1998-09-08 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin A derivatives |
| FR2754821B1 (fr) * | 1996-10-23 | 2003-04-04 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2757168B1 (fr) * | 1996-12-12 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2757518B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2760017B1 (fr) * | 1997-02-27 | 1999-04-30 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US6165986A (en) * | 1997-03-10 | 2000-12-26 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin a derivatives |
| US6140479A (en) * | 1997-03-24 | 2000-10-31 | Taisho Pharmaceuticals Co., Ltd. | Erythromycin a derivatives |
| US5922683A (en) * | 1997-05-29 | 1999-07-13 | Abbott Laboratories | Multicyclic erythromycin derivatives |
| EA199901016A1 (ru) * | 1997-06-11 | 2000-06-26 | Пфайзер Продактс Инк. | 9-оксим-производные эритромицина |
| ZA987689B (en) * | 1997-09-02 | 1999-02-24 | Abbott Lab | 3-descladinose 6-O substituted erythromycin derivatives |
| US6034069A (en) * | 1997-09-30 | 2000-03-07 | Abbott Laboratories | 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity |
| CN1271363A (zh) * | 1997-09-30 | 2000-10-25 | 艾博特公司 | 具有抗菌活性的3’－n－修饰的6－o－取代的红霉素酮基内酯衍生物 |
| HN1998000159A (es) * | 1997-10-29 | 1999-02-09 | Monsanto Co | Derivados de 9- amino - 3 ceto eritromicina |
| US6046171A (en) * | 1997-10-29 | 2000-04-04 | Abbott Laboratories | 6,11-bridged erythromycin derivatives |
| WO1999021868A1 (fr) | 1997-10-29 | 1999-05-06 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'erythromycine a |
| CO4990960A1 (es) * | 1997-10-29 | 2000-12-26 | Abbott Lab | Derivados de cetolidos 2-halo-6-o sustituidos |
| US6124269A (en) * | 1997-10-29 | 2000-09-26 | Abbott Laboratories | 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives |
| EP1044985A4 (en) * | 1997-12-11 | 2001-04-18 | Hokuriku Pharmaceutical | ERYTHROMYCIN |
| AP1060A (en) * | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
| US5972898A (en) * | 1998-03-27 | 1999-10-26 | Abbott Laboratories | 3',3-N-bis-substituted macrolide LHRH antagonists |
| US5955440A (en) * | 1998-03-27 | 1999-09-21 | Abbott Laboratories | Macrolide LHRH antagonists |
| HRP980189B1 (en) * | 1998-04-06 | 2004-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Novel 15-membered lactams ketolides |
| FR2777282B1 (fr) * | 1998-04-08 | 2001-04-20 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 2-fluoro 3-de((2,6-dideoxy 3-c-methyl 3-0-methyl-alpha-l-ribohexopyranosyl) oxyl) 6-o-methyl 3-oxo erythromycine, leur procede de preparation et leur application a la synthese de principes actifs de medicaments |
| FR2780977B1 (fr) * | 1998-07-09 | 2000-09-01 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JP4573925B2 (ja) * | 1998-07-09 | 2010-11-04 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用 |
| FR2781484B1 (fr) * | 1998-07-21 | 2001-08-10 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| IT1301967B1 (it) * | 1998-07-30 | 2000-07-20 | Zambon Spa | Derivato di eritromicina ad attivita' antibiotica |
| US6387885B1 (en) * | 1998-08-26 | 2002-05-14 | Abbott Laboratories | 3′,3′-N-bis-desmethyl-3′-N-cycloalkyl erythromycin derivatives as LHRH antagonists |
| US6020521A (en) * | 1998-08-26 | 2000-02-01 | Abbott Laboratories | Macrolide LHRH antagonists |
| ATE298761T1 (de) | 1998-09-22 | 2005-07-15 | Pfizer Prod Inc | Carbamat- und carbazatketolidantibiotika |
| FR2784682B1 (fr) * | 1998-10-15 | 2002-12-06 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives 2-halogene de 5-0-desosaminylerythronolide a, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| USRE39743E1 (en) * | 1998-10-15 | 2007-07-24 | Aventis Pharma S.A. | 2-halogenated derivatives of 5-0 desosaminyl-erythronolide a, their preparation process and their antibiotic use |
| FR2785612A1 (fr) * | 1998-11-10 | 2000-05-12 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| EP1124837A2 (en) * | 1998-11-03 | 2001-08-22 | Pfizer Products Inc. | Novel macrolide antibiotics |
| KR100317907B1 (ko) * | 1998-11-24 | 2001-12-24 | 김 완 주 | 신규한 중간체, 이를 이용한 마크로라이드계 항생제의제조방법 |
| DE69933897T2 (de) | 1998-12-10 | 2007-03-15 | Pfizer Products Inc., Groton | Carbamat- und Carbazatketolid-Antibiotika |
| CA2359708C (en) | 1999-01-27 | 2005-10-25 | Pfizer Products Inc. | Ketolide antibiotics |
| KR100390159B1 (ko) * | 1999-03-09 | 2003-07-04 | (주)니드켐 | 불소를 함유한 산업폐수 처리제 및 처리방법 |
| US6054435A (en) * | 1999-03-19 | 2000-04-25 | Abbott Laboratories | 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity |
| US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| WO2000063224A2 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6939861B2 (en) * | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
| CA2370743A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Dennis Hlasta | Ketolide antibacterials |
| US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| HRP990116B1 (en) * | 1999-04-20 | 2007-10-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES |
| US6355620B1 (en) * | 1999-05-14 | 2002-03-12 | Abbott Laboratories | C-2 modified erythromycin derivatives |
| BR0010938A (pt) * | 1999-05-24 | 2002-03-19 | Pfizer Prod Inc | Derivados da 13-metil eritromicina |
| US6420535B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-07-16 | Abbott Laboratories | 6-O-carbamate ketolide derivatives |
| WO2000075156A1 (en) * | 1999-06-07 | 2000-12-14 | Abbott Laboratories | 6-o-carbamate ketolide derivatives |
| ID27331A (id) * | 1999-09-29 | 2001-03-29 | Pfizer Prod Inc | Pembuatan antibiotik-antibiotik ketolida karbamat |
| US6569836B2 (en) | 1999-12-02 | 2003-05-27 | Abbott Laboratories | 6-O-alkyl-2-nor-2-substituted ketolide derivatives |
| US6946446B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-09-20 | Abbott Laboratories | Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria |
| MXPA02008274A (es) * | 2000-02-24 | 2003-01-28 | Abbott Lab | Agentes anti-infecciosos utiles contra las cepas de bacterias resistentes a multiples drogas. |
| JP2001261694A (ja) * | 2000-03-06 | 2001-09-26 | Pfizer Prod Inc | ケトライド抗生物質 |
| EP1146051A3 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-31 | Pfizer Products Inc. | Erythromycin A derivatives |
| US6472372B1 (en) * | 2000-12-06 | 2002-10-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. | 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials |
| US20020132782A1 (en) * | 2001-01-18 | 2002-09-19 | Zhenkun Ma | 9-amino erythromycin derivatives with antibacterial activity |
| EP1430068A1 (en) | 2001-09-17 | 2004-06-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 6-o-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials |
| US8425892B2 (en) | 2001-10-29 | 2013-04-23 | Columbia Laboratories, Inc. | Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers |
| CN101327326A (zh) * | 2001-10-29 | 2008-12-24 | 哥伦比亚实验室(百慕大群岛)有限公司 | 阴道给药治疗骨盆痛和不孕症的抗节律障碍剂 |
| JP2005511752A (ja) | 2001-12-05 | 2005-04-28 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 抗バクテリア剤として有効なエリスロマイシンの６−Ｏ−アシルケトーリド（ｋｅｔｏｌｉｄｅ）誘導体 |
| US7910558B2 (en) * | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
| US6878691B2 (en) * | 2002-05-13 | 2005-04-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US7135573B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-11-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine |
| US7064110B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-06-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicycle ketolide derivatives |
| US7022679B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-04-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US7273853B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US6841664B2 (en) | 2002-07-25 | 2005-01-11 | Enanra Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged ketolides |
| US6764998B1 (en) | 2003-06-18 | 2004-07-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US6753318B1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives |
| JP2005536465A (ja) * | 2002-05-13 | 2005-12-02 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ６，１１二環式エリスロマイシン誘導体 |
| CA2487918A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-descladinosyl-6-o-carbamoyl and 6-o-carbonoyl macrolide antibacterial agents |
| US6812216B2 (en) | 2002-06-25 | 2004-11-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-C-substituted derivatives of clarithromycin |
| US6750204B2 (en) * | 2002-06-25 | 2004-06-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-C-substituted ketolides |
| ITMI20021726A1 (it) * | 2002-08-01 | 2004-02-02 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| AR043050A1 (es) * | 2002-09-26 | 2005-07-13 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para preparar y usar los mismos |
| WO2004080391A2 (en) | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Novel antibacterial agents |
| US6645941B1 (en) | 2003-03-26 | 2003-11-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| EP1670808A1 (en) * | 2003-09-12 | 2006-06-21 | Chiron Corporation | Antimicrobial derivatives |
| US7276487B2 (en) * | 2003-09-23 | 2007-10-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US20070270484A1 (en) * | 2003-09-25 | 2007-11-22 | Biswajit Das | 3'-N-Substituted-3-O-Substituted Erythronolide a Derivatives |
| US20070149463A1 (en) * | 2003-10-30 | 2007-06-28 | Oyelere Adegboyega K | Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
| US20070270357A1 (en) * | 2003-11-18 | 2007-11-22 | Farmer Jay J | Bifunctional Macrolide Heterocyclic Compounds and Methods of Making and Using the Same |
| AU2003304705A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-08-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-csubsituted erythromycin derivatives |
| US7414030B2 (en) * | 2004-01-07 | 2008-08-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives |
| WO2005070113A2 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| JP4737495B2 (ja) * | 2004-01-14 | 2011-08-03 | 塩野義製薬株式会社 | エリスロマイシン誘導体 |
| JP5383037B2 (ja) | 2004-02-27 | 2014-01-08 | リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 大環状化合物およびそれらを製造し使用する方法 |
| ATE373009T1 (de) * | 2004-04-28 | 2007-09-15 | Alembic Ltd | Verfahren zur vorbereitung von telithromycin |
| EP1781679A1 (en) * | 2004-07-28 | 2007-05-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Antibacterial agents |
| ES2317527T3 (es) * | 2005-01-13 | 2009-04-16 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | Decladinosil-macrolidos que presentan actividad anti-inflamatoria. |
| US7384922B2 (en) * | 2005-05-04 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives |
| US7582611B2 (en) * | 2005-05-24 | 2009-09-01 | Pfizer Inc. | Motilide compounds |
| CA2615581A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Merckle Gmbh | Macrolide conjugates of pyrrolizine and indolizine compounds as inhibitors of 5-lipooxygenase and cyclooxygenase |
| NZ568763A (en) * | 2005-12-08 | 2010-04-30 | Pfizer | Method for demethylating the 3'-dimethylamino group of erythromycin compounds |
| RU2422453C2 (ru) * | 2006-12-05 | 2011-06-27 | Пфайзер Инк. | Полиморфы мотилида |
| EP2188281A1 (en) * | 2007-08-10 | 2010-05-26 | Y's Therapeutics Co, Ltd. | Modulation of immune responses by administration of roxithromycin or its derivative |
| US8273720B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
| WO2009075923A2 (en) * | 2007-09-17 | 2009-06-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6, 11-bridged biaryl macrolides |
| US8354383B2 (en) * | 2007-09-17 | 2013-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bridged biaryl macrolides |
| AU2008316830B2 (en) * | 2007-10-25 | 2016-03-17 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of macrolide antibacterial agents |
| KR101026715B1 (ko) * | 2008-04-17 | 2011-04-14 | 한수케미칼 주식회사 | 불소이온 및 시안착화합물과 유리시안 제거제 및 이를이용한 폐수 처리방법 |
| TW200946109A (en) | 2008-05-09 | 2009-11-16 | Enanta Pharm Inc | Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides |
| ES2565083T3 (es) * | 2008-10-24 | 2016-03-31 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Biodefensas usando macrólidos que contienen triazol |
| US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| ES2608285T3 (es) | 2009-09-10 | 2017-04-07 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Procedimientos para el tratamiento de paludismo, tuberculosis y enfermedades por MAC |
| WO2011119604A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-09-29 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor |
| BR112012029586A2 (pt) | 2010-05-20 | 2016-08-02 | Cempra Pharmaceuticals Inc | processos para preparar macrolídeos e cetolídeos e intermediários dos mesmos |
| WO2012034058A1 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-15 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Hydrogen bond forming fluoro ketolides for treating diseases |
| CN103130852B (zh) * | 2011-11-25 | 2016-03-16 | 上海医药工业研究院 | 一种红霉素a衍生物、其制备方法、中间体及应用 |
| US10188674B2 (en) | 2012-03-27 | 2019-01-29 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics |
| JP6426696B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-11-21 | センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 呼吸器疾患の治療のための方法および製剤 |
| CA2907085A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents |
| CN106457160B (zh) | 2014-05-14 | 2019-10-08 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 用亚硝酸后处理的复合聚酰胺膜 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3923784A (en) * | 1973-09-10 | 1975-12-02 | Hoffmann La Roche | Erythromycin a derivatives |
| YU35363B (en) * | 1974-01-14 | 1980-12-31 | Pliva Zagreb | Process for obtaining n-(benzene-sulfonyl)-5-0desosaminyl-erythromycilamine derivatives |
| PL136968B1 (en) * | 1983-02-10 | 1986-04-30 | Tarchominskie Zaklad Farma | Process for preparing cyclic 11,12-carbonate of erythromycin a |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| GB8506380D0 (en) * | 1985-03-12 | 1985-04-11 | Beecham Group Plc | Chemical compounds |
| US4670549A (en) * | 1985-03-18 | 1987-06-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives |
| GB8521402D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Beecham Group Plc | Chemical compounds |
| EP0260938B1 (en) * | 1986-09-18 | 1992-12-09 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | Erythromycin a derivatives and method for preparing the same |
| EP0284203A3 (en) * | 1987-02-24 | 1989-11-02 | Beecham Group Plc | Erythromycin derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use |
| US4857641A (en) * | 1987-08-14 | 1989-08-15 | Pfizer Inc. | C.12 modified erythromycin A derivatives |
| IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of erythromycin derivatives |
-
1991
- 1991-11-07 IL IL11458991A patent/IL114589A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-07 IL IL99995A patent/IL99995A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-11-19 MA MA22627A patent/MA22344A1/fr unknown
- 1991-11-20 PL PL91306130A patent/PL169422B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 AU AU87986/91A patent/AU640290B2/en not_active Expired
- 1991-11-20 PL PL91292455A patent/PL167448B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 HU HU622/91A patent/HU218787B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 SK SK3508-91A patent/SK281550B6/sk unknown
- 1991-11-20 DK DK91403119.0T patent/DK0487411T3/da active
- 1991-11-20 CA CA002055912A patent/CA2055912C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-20 KR KR1019910020684A patent/KR100189597B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-20 DE DE69116815T patent/DE69116815T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-20 RU SU915010516A patent/RU2100367C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 CZ CS19913508A patent/CZ290651B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 EP EP91403119A patent/EP0487411B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-20 ES ES91403119T patent/ES2082952T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-20 AT AT91403119T patent/ATE133683T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 IE IE402991A patent/IE74713B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-20 FI FI915469A patent/FI102281B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-11-21 OA OA60098A patent/OA09523A/fr unknown
- 1991-11-21 NZ NZ240684A patent/NZ240684A/en unknown
- 1991-11-21 MX MX9102159A patent/MX9102159A/es unknown
- 1991-11-21 BR BR919105062A patent/BR9105062A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-11-21 PT PT99569A patent/PT99569B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-11-21 JP JP03331561A patent/JP3130097B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-21 CN CN91111875A patent/CN1033974C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-28 US US08/083,636 patent/US5444051A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-31 US US08/220,484 patent/US5561118A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-25 US US08/378,186 patent/US5770579A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 IL IL11458995A patent/IL114589A0/xx unknown
-
1996
- 1996-02-01 GR GR950401767T patent/GR3018848T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303573B6 (cs) * | 1996-09-04 | 2012-12-12 | Abbott Laboratories | 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu, jeho použití, farmaceutická kompozice ho obsahující a zpusob jeho výroby |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290651B6 (cs) | Deriváty erythromycinu, tyto deriváty pro použití jako léčivo, farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující, způsob přípravy těchto derivátů a meziprodukty pro tento způsob | |
| RU2192427C2 (ru) | Производные эритромицина, обладающие антибактериальной активностью, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ регулирования бактериальной инфекции у млекопитающего | |
| AU780989B2 (en) | 3alpha-hydroxy-3beta methoxymethyl-21-heterocycle substituted steroids with anesthetic activity | |
| JP4102440B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用 | |
| EA002440B1 (ru) | С-4"-замещенные макролидные производные | |
| BG100150A (bg) | Нови производни на еритромицина,метод за получаването и използването им като лекарствени средства | |
| CS241069B2 (en) | Method of 4"-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycine a preparation | |
| EP0649430A1 (en) | Derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides | |
| JP5019665B2 (ja) | 新規のエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 | |
| JPS5973598A (ja) | ２０−アミノマクロライド誘導体 | |
| US5716939A (en) | Amide derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides | |
| EP0124216A1 (en) | C-20- and C-23-modified macrolide derivatives | |
| JP2019515014A (ja) | セコマクロライド化合物 | |
| PT92540B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de anfotericina b | |
| KR100529980B1 (ko) | 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 의약으로서의용도 | |
| EP1328535B1 (en) | Macrolides | |
| CZ406998A3 (cs) | Aromatický deriváty substituovaný ribózou, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CN102875622B (zh) | 大环内酯合成方法 | |
| US5032581A (en) | Tylosin derivatives | |
| JPS62185094A (ja) | エリスロマイシルアミンの新規な誘導体類 | |
| EA001733B1 (ru) | Производные эритромицина, способ их получения и применение | |
| CA2235681A1 (en) | 3-deoxy-3-descladinose derivatives of erythromycins a and b | |
| FR2680790A1 (fr) | Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041120 |