BG100150A - Нови производни на еритромицина,метод за получаването и използването им като лекарствени средства - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с обща формула, в която r1 и r2 са еднакви или различни и означават водороден атом или наситен или ненаситен въглеводороден радикал, съдържащ до 24 въглеродни атома, в даден случай прекъснат от една или повече функционални групи, или r1 и r2 заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват хетероцикъл, съдържащ в даден случай един или повече хетероатоми като азот, кислород и сяра, или r1 и r2 заедно с радикала в който r'1 и r'2 са еднакви или различни, означават водороден атом или наситен или ненаситен въглеводороден радикал, съдържащ до 23 въглеродни атома, в даден случай прекъснат от един или повече хетероатомии носещ евентуално една или повече функционални групи, и z означава водороден атом или остатък от карбоксилна киселина, съдържаща до 18 въглеродни атома. Изобретението се отнася също до присъединителни с киселина соли на съединения, които проявяват интересни антибиотични свойства.

Description

• · · · ДДС Нови производни на еритромицина,метод за получаването им итяхното приложение като лекарствени средства. ОЕПАСТ НА ТЕХНИКАТА Настоящото изобретение се отнася за нови производнина еритромицина,метод за получаването им и тяхното приложе -ние като лекарствени средства ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Изобретението има за цел съединенията с главна форму-ла /I/: __________

в които: или и Кг, идентични или различни представляват водоро-ден атом, или наситен или ненаситен въглеводороден радикалсъдържащ до 24 въглеродни атома, евентуално прекъснат от един или множество-хетероатоми и носещ евентуално една или повечефункционални групи, или и Е, образуват с азотния атом ,с който те са свър- зани хетероцикъл съдържащ евентуално един или повече хетероа-томи изорани между азота, кислорода и сярата, ИЛИ Κι и Но образуват заедно един радикал А '1 Ц в който и идентични или различни представляват во-дороден атом или наситен или ненаситен въглеводороден радикалсъдържащ до 23 въглеродни атома,евентуално прекъснат от единили повече хетероатоми и носещ една или повече функционалнигрупи и 2г представлява водороден атом или остатък от карбо -нова киселина съдържащ до 18 въглеродни атома,вълнообразнаталиния на позиция 10 указва,че метила може да бъде от конфи -гурация В или 6 , или смес от конфигурация В и δ ,както и киселите соли на съединенията с фо. рмула /I/. Между киселите соли,може да бъдат цитирани солите об-разувани с оцетна, пропионова, трифлороцетна, ябълчена, винена, метансул фонова, бензосулфонова, паратолуолсул фоновакиселини и по-специално стеаринови, етилянтърна или лау-рилсулфонова киселини. Въглеводородният радикал,който може да представляваВ^ или #2 и или ίί, може да бъде прекъснат от единили повече хетероатоми избрани между азота, кислорода и ся-рата и може да носи една или повечи групи избрани от групатасъставена от хидроксилни радикали, халогенни атоми, радика-лите радикалите С=ЛГ, алкил, алкенил или алкинил, о-акул, о-алкенил или о-алкинил, 5-алкил, £-алкенил или5 -алкинил и Λ' -алкил, # -алкенил или # -алкинил ради-кали, съдържащи до 12 въглеродни атома евентуално заместе-ни от един или повече халогенни атоми, радикала

, Ка и идентични или различни, представля- ват водороден атом или алкил радикал съдържащ до 12 въглерод-ни атома, радикала 0

II •С-Κβ, К-з представлява алкил радикал съдържащ до 12 въглерод-ни атома, или арил или хетероарил радикал евентуално замес-тен, радикалите арил, о-арил или ^-карбоксилен арил илиарил, о-арил или 5 -хетероциклен арил с 5 или 6 вериги включващ един или повече хетероатоми,евентуално заместени от единили повече от заместителите означени по-горе. Въглеводородният радикал,който може да представлява или $2 и К^ или κί> може да бъде алкил, алкенил,алкинил, аралкил, аралкенил, или аралкинил радикал.В тъл-куването на заместителите, алкил, алкенил или алкинил ра-дикала .е за предпочитане метил, етил, пропил, изопропил,п -бутил, изобутил, тербутил, децил или додецил, винил,алил, етинил, пропинил, пропаргил, циклобутил, циклопен-тил или циклохексил радикал. Арил радикала може да бъде фенил или нафтил ради-кал. Арил радикала може да бъде също хетероциклен радикалзаместен или незаместен като тиенил, фурил, пиролил, тиа-золил, оксазолил, имидазолил, тиадиазолил, пиразолил илиизопиразолил радикал, пиридил, пиримидил, пиридазинил илипиразинил радикал или още индолил, бензофуранил, бензо-тиазил или хинолинил радикал.Тези арил радикалимогат да съ-държат една или повече от означените по-горе групи. Когато К| и Кг, образуват с азотния атом ,с който • · · · те са свързани хетероциклен радикал, то за предпочитане се от-нася за пиролил, пиролидинил, пиридил, пиразинил, пирими-дил, пиперидинил, пиперазинил, хиноклидинил, оксазолил,изоксазолил, морфолинил, индолил, имидазолил, бензимидазо-лил, триазолил, тиазолил, азетидинил, азиридинил радикал. Изобретението има по-специално за цел съединенията сформула /I/,в които Ζ представлява водороден ат ом,съединения-та с формула /I/ в които Е| представлява водороден атом,съединенията с формула /I/, в които и Я? представляватвсяко от тях водороден атом. между предпочитаните съединения от изобретението мо-же да се цитират съединенията с формула /I/, в които пред-ставлява водороден атом,може да се цитират съединенията,в кои-то и образуват заедно радикала: =сн(сн2)паг, в който кг^ представлява арил или хетероарил радикал евен-туално заместен и п представлява цяло число вариращо от 0 до 8. А има като предпочитана стойност едната или другатаот предпочитаните стойности посочени по-горе за арил и хе-тероарил радикалите.Евентуалният заместител или евентуалнитезаместители на АГ| са тези посочени по-горе като функционал-ни групи. Между предпочитаните съединения от изобретението може да се цитират съединенията с формула /I/, в които К. и Е^ οβ_Ί· В разуват заедно радикала: А В =СН(СН^С=(?-(СН^ АГ? в който р и <7 идентични или различни представляват цялочисло вариращо от 0 до 6, А и В идентични или различни пред-ставляват водороден или халогенен атом или алкил радикал съдър- жащ до 8 въглеродни атома,геометрията на двойната връзка е8 или X или смес Е + 2, или А и В образуват тройна връзкас въглеродните атоми ,с които те са свързани и представ-лява арил или хетероарил радикал,моно или полициклен,евентуал-но заместен . :<’ежду тези съединения може да се цитират специалносъединенията,в които р и представляват числото 0,както итези,в които А и В представляват водороден атом. Между предпочитаните съединения от изобретението мо-же да се цитират съединенията с формула /1/,в които пред-ставляват радикала: (сн2)га з в които Г представлява цяло число вариращо от 0 до 6 ипредставлява арил или хетероарил радикал евентуално замес-тен и по-специално тези, в които АГ представлява 4-хиноли - о нил радикал евентуално моно или полисубституиран върху единияили другия от 2 пръстена на хинолина,например тез^в които Агз «3 представлява 4-хинолинил незаместен радикал, 4-хинолинил ра-дикал заместен от метокси радикал,или тиазолил радикал замес-тен от пиридинил радикал. Изобретението има най-вече за цел съединенията с фор-мула /1/,в които Г представлява цяло число вариращо от 1 до 4. Между предпочитаните съединения от изобретението мо-же да се посочат съединенията ,чийто получаване е дадено следтова в експерименталната част и по-специално съединенията,чий-то наименования са следните: - 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси З-С-метил 3-6-метил алфа- -Ь-рибохексопиранозил) охи) 6-0-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил (2- (3- (4-хиноленил) пропил} хидразоно)) еритромицин,-11,12-дидеокси 3-де (72,6-дидеокси З-С-метил 3-0-метил алфа - -рибохексопиранозил) окси^) 6-0-метил 3-оксо 12,11-(окси-карбонил (2-(3-(7-метокси-4-хинолинил) пропил) хидразоно)) еритромицин, -11,12-дидеокси 3-де «2,6-дидеокси 2-С-метил 3-0-метилалфа-ί. -рибохексопиранозил) окси) б-О-метил 3-оксо 12,11- ( ок-сикарбонил (2- ( 3- (2- ( З-лиридинил-4-тиазолил) пропил) хид-разоно)) еритромицин. Продуктите с главна формула /I/ притежават твърде доб-ра антиоиотична активност върху грамположителни бактерии как-вито са стафилококите, стрептококите, пневмококите. Съединенията от изобретението могат впрочем да бъдатизползувани като лекарствени средства при лечението на инфек-ции с повишена чувствителност по-специално при стафилококовиинфекции,като стафилококов сепсис,злокачествени стафилококо-ви инфекции на лицето или кожата,пивдермити,септични или гной-ни рани,циреи,антракс,флегмони,червен вятър и акне,стафилоко-кови инфекции като първични остри ангини или следгрипни анги-ни, бронхопневмонии, белодробни нагноявалия, стрептококови ин-фекции като остри ангини,отити,синузити,скарлатина, пневмоко-кови инфекции като пневмонии,бронхити,бруцелоза,дифтерит, гонококови инжекции. Продуктите на настоящото изобретение са също активнипротив инфекции дължащи се на зародиши от Хемофилус инфлуен-ца,Рикетции, Ьчукоплазма пнеумониа, Хламидиа, Легионела, Уреа-плазма, Токсоалазма или на зародиши от вида Кикобактериум. Настоящото изобретение има впрочем също за цел,в ка-чеството на лекарствени средства и по-специално антибиотичнилекарствени средства продуктите с формула /I/,както са опреде-лени по-горе,както и тяхните соли получени в резултат на при-съединяване на минерални или органични киселини, фармацевтич- ϊ> 1· • · · * * « >' ' но приемливи. Изобретението има по-специално за цел, в качеството налекарствени средства и специално антибиотични лекарствени средства продуктите от примери 5 или 11, 12 и 13 и тяхните фар-мацевтично приемли ви соли. Изобретението има също за цел фармацевтични състависъдържащи като активен принцип поне едно от лекарствените средства посочени по-горе. Тези състави могат да бъдат предписани за вземанепрез устата,ректално,парентерално или локално като се прила-гат местно върху кожата и слизестите ципи,но за предпочитанее предписанието за вземане през устата. Те могат да бъдат твърди или течни и се представятпод фармацевтични форми обикновено използувани в хуманнатамедицина,като например,прости или дражефицирани хапчета,кап-сул и, гранули, свещички, инжекционни препарати, помади, кремо-ве, гелове; те са приготвени съгласно обикновените методи.Активната съставка или активните съставки могат да бъдатинкорпорирани чрез ексципиенти обикновено използувани в тезифармацевтични състави като талк, гуми арабикум, лактоза, нише-сте, магнезиев стеарат, какаово масло, водни или неводни раз-творители, мастни вещества от животински или растителен произ-ход, парафинови производни, гликоли, различни мокрещи агенти,диспергатори или емулгатори,консерванти. Тези състави могат също да се представят под формана пудра предназначена да бъде разтворена веднага в приспосо-бен разтворител, например стерилна непиролизирана вода. Предписаната доза варира съгласно лекуваното заболя-ване, субекта на заболяването, начина на вземане и съответнияпродукт.Тя може да бъде включена например между 50 мг. и 300 мг. на ден през устата при възрастни за продукта от пример δ.Изоиретението има сьщо за цел метод за получаване на съединенията с рормула /I/, характеризиращ се с това,че сеподлага съединение с рормула /II/ :

или на действието на хидразин за да се получи съе-

или 0 на кетон - С - в които и имат указа-ните по-горе означения, за да се получи съединение съединението с формула /1р/ съответно :

в която и Кс запазват същите означения както преди,което се подлага по желание на действието на редукционен агентза да се получи съединението с сЬормула / Ιθ / съответно :

в която и запазват предишните си означения,това щерече съединение с формула /I/ в което Κχ θ водород и представлява радикал ϋΗΚχ-Ε£ ,след това по желание съеди-нението с формула /Ιθ/ се подлага на действието на агентгоден да замести водородния атом от групата У/Н с , групата така както е определена преди с изключение на значениетона водорода, след това по желание полученото съединение сеподлага на действието на киселина за да се образува сол и/или на действието на естерифициращ агент от групата ОН Съединенията с формула /II/ използувани като начал-

ни продукти на метода от изобретението са описани и предяве-ни в молоата за европейски патент ЕР 0596602. Б предпочитан начин на реализация на изобретението : - се раооти в присъствието на излишък от хидразин,при темпе-ратура над температурата на околната среда .например темпера-тура в интервала 40 и 80° 0, в разтворител като ацетонит-рил, диоксан, диметилформамид, тетрахидрофуран, диметок-си етан или диметилсулфоксид, / в присъствието или в отсъ-ствието на основа/, - реакцията с алдехида или кетона се извършва при същите температурни условия и разтворител, - редукционният агент е ХаВН^С# или водород в присъствиетона катализатор като паладий, платина, и безразлично в присъс-твието или отсъствието на киселина като солна киселина или оцетна киселина, - естерификацията в 2'се извършва съгласно класическите мето-ди, - солеобразуването се извършва с помощта на киселини съглас-но класическите методи. Изобретението има също за цел един вариант на предше-ствуващия метод,характеризиращ се с това,че се пщцлага съеди-нението с формула /II/ :

Ο Ζ η и · ’ ........... - ϋ "·· ·· б която 2 запазва предишното си означение,, на действието насъединение с рормула за Да се получи съединение- ула / ΐ\ / ··

о_н_ което се подлага по желание на действието на агент годен дазамести водородния атом от групата #Н е- радикалаяалто е определено по-горе с изключение на значението на во-дорода, за да се получи съединението с формула / I1 β / съот-ветно :

което се подлага по желание на действието на естйрифициращ агент от групата ОН в 2' или на действието на киселина зада се образува сол,преференциалните условия на температураи налягане са тези описани по-горе. ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Следващите примери илюстрират изобретението.

• · · · · · 'Έ:’5Ρ 1 : 11,12-дидеокси З-де ((2,6-дидеокси З-С-метил 3-0-метил алфа Ь -рибохексопиранозил) окси) 6-0-метил 3-оксо12,11- (оксикарбонил (хидразоно) еритромицин изомер 10 [ В)и съответния изомер 10(5) Ь суспензия от 5 мл. ацетонитрил и 0,5 мл. вода сепоставя 353 мг. от 11-деокси 10,11-дидехидро 3-де ( 2,6-дидеекси З-С-метил- 3-0-метил алра-^-- рибохексопиранозил) окси) 12-0-((1Н--имидазол-1-ил) карбонил) 6-0-метил 3-оксо еритромицин 2 -аце-тат получен,както е посочено в молбата за европейски патентЕР 0596802 и 0,097 мл. хидразинов хидрат.Реакционната смессе нагрява при 60°С в продължение на 3 часа.Прехвърля се ре-акционната смес във вода,екстрахира се с етилацетат,промивасе и се суши.Хроматографира се реакционната смес върху сили-ций като се извлича със смес от изопропклов етер, триетиламин,метанол /90/10/10/.Получава се 101 мг. от търсения продукт/продукт А/. В{ = 0,45 и 106 мг. от продукт 10/<5/ съот-ветно /продукт В/. Продукт А : Анализ , % изчислено % намерено Продукт/А/ Продукт/В/ С 59,31 59,3 59,3 н 8(51- 0,4 8,4 6,69 6,7 6,8 Продукт А : КМ#СРС1о 8 ррт. Продукт В : Жл/ С? ΟΙθ ррт 3,09 н10 /ги/ 3,53 н10 /^/ 3,59 нп /6/ 3,46 /<4ЛзНх/ Нп /5 / 1,35 12 Ме /5/ 1,32 12 Ме /5/ 5,03 Н13 /<М / 4,95 ΐΛάΙ 0,86 15 Ме /£/ 0,87 15 Ме Ш • · · · 3,85 Н2 ‘ V 3,88 Н2 Р 7 / 2,30 Я -1'е /6 / 2,31 Л/-Ме /5 / 2,67-6 ОМе /6/ 2,83 6-ОМе /3 / 4,44 ΛΗ /3/ 3,84 У1/Н /3 / 2,67 Н8 /т/ 2,78 Н8 /т/ ПРуРЕР 2 : 11,12-дидеокси 3-де ( 2,6-дидеокси З-С-метил 3-0-метил а^.ра- Ь -риоохексопиранозил) окси} 6-0-метил З-оксо12,11(оксикарбонил (2-( 3-фенилпропилиден) хидразоно} ерит-ромицин Разтваря се в 2 мл, ТНР върху молекулярно сито /4А°/285 мг. от продукт А получен в пример 1 и 156 мг. 3- фенилпропионалдехид.Прибавя се 100т молекулярно сито /4А°/ и се наг-рява при 60°С в продължение на 24 часа.Филтрува се,концентри-ра се и се пречиства чрез хроматография върху силиций катосе извлича със смес етилацетат, триетиламин / 94-4 /.Събиратсе фракциите с = 0,41 и се получава 330 мг. от търсения продукт =0,3 • Анализ изчислено % намерено о 64,58 64,3 Н 8,26 8,3 я 5,65 5,5 КМХ СРС13 рриг 3,04 ню 4,46 ни М/ = 3 ΗΖ / 5,05 н13 / с^/ 3,85 н2 ' 2,38 У/Ме /5 / 2,79 6 ОМе /5 / 7,96 #=сн /έ / 2,86 сн9~ &amp; Ф

7,2,7,35 Н ароматен 2,61 ЛН=СН-СН^ /т· / ПРИЗЕР 3 :11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокск З-С-метил 3-9-метил алфа-ί--рибохексопиранозил) окси) 6-0-метил 3-оксо12,11 (оксикарбонил (2- (З-ренилпропил ) хидразоно)) еритро-мицин Прибавя се 23 мг. натриев сианоборов хидрид /ЖаВНДЗ#/в разтвор съдържащ 1,5 мл. метанол, 88 мг. продукт от пример2 и 50 мл. оцетна киселина.Концентрира обхваща се отново етилацетата,прибавя се вода и се довежда рН 8 на средата с помощ-та на 2^ разтвор на сода.Отдекантирва се,промива се с наси-тен разтвор от натриев хлорид и се суши.Полученият продуктсе хроматографира върху силиций /елуант : изопропилов етер-метанол-триетиламин 90-10-10/.Събират се фракциите с =0,33Хваща се отново получената смес чрез смес от етер-пентан исе филтрува.След изпаряването се получава 70 мг. от очакванияпродукт. Анализ % изчислено % намерено С 64,4 64,2 Н 8,51 8,3 / 5,6«5 5,6 КМ/ СРС1^ ррт 3,74 ню ' 5,03 н13 /с/ίί/ 3,86 Н2 1(\ 1 2,27 Л/СН3/2 /3 / 2,64 6 ОМе /3 / 2,72 ен-Ф 7,13-7,28 Н ароматен 5,35 Η от Λ Η /£/ ПРИМЕР 4 : 11,12-дидеокси 3-де (Υ2,6-дидеокси З-С-метил 3- 0-метил алфа-ί- рибохексопиранозил} окси) 6-0-метил 3-оксо12,11(оксикарбонил (2- (3- ( 4-хиноленил^ 2(Е)-пропенилиден}хидразоно")) еритромицин Разклаща се при стайна температура в продължение на5 часа 125 мг. от продукта А получен в пример 1, 73 мг. от 4- хиноленил пропенал ,чийто получаване е дадено по-долу и40 мл. оцетна киселина.летанолът се отстранява при намаленоналягане и се регенерира със смес от метилен хлорид-вода.С помощта на концентриран разтвор на амоняк рН се довежда на 9.Отдекантирва се,суши се върху магнезиев сулфат,филтрува се и се суши до сухо.Получава се 211 мг. от продукт,който се хроматографира върху силиций и се извлича със смес от метиленхлорид-метанол /92-8/.Със смес от етил ацетат-пентан /1-1/ сеизвлича продукт с =4.Суши се,изплаква се с минимално коли-чество етил ацетат-пентан и получения продукт се суши в сушилня под намалено налягане.Така се получават 109 мг. от търсе-ния продукт. ПОЛУЧАВАНЕ ЗА ПРИМЕР 4 на : 4-хинолин пропенал Разтваря се в 80 мл. метилен хлорид 3,9 г. от 4-хино- лин карооксалдехид.Охлажда се на 10°С - 5°С и се прибавя за1 час и 30 минути като се поддържа температурата на 10°С4 8,3 гр. от 3- ( трифенилфосфин) пропенал /САН/«.Р=С-СНО.Оставя сеο ο з 5 температурата да се покачи на 20 С и се разклаща в продълже-ние на 24 часа.Охлажда се отново към 10°С и се прибавя 0,4 гр от /С^/^Р^С-СНО. Разклаща се още в продължение на 3 часапри стайна температура.Изпарява се метилен хлорида и се полу-чава продукт,който се хроматографира върху силиций като се извлича със смес от етил ацетат-циклохексан /4-6/.Изолира се2,12 гр. от търсения продукт. Р - 90°С. ПРИЖР 5 : 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси З-С-метил 3-0- метил алфа-к- риОохексопиранозил) окси ) 6-0-метил 3-оксо12,11(оксикарбонил)(2- (3- (4-хиноленил) 2-пропил) хидразоно))еритромицин Разтваря се в 10 мл. етил ацетат 0,38 гр. от продуктаполучен в пример4 и 38 мг. платинов окис.Хидрира се при бързоразклащане в продължение на 24 часа.Филтрува се,промива се сетил ацетат и се изпарява под намалено налягане.Получава се0,37о гр. от продукт ,който се регенерира в 5 мл. метанол,175мл. оцетна киселина и 90 мг. натриев борхидрид.Разклаща се3 часа при стайна температура.Улавя се метанола и се регене-рира с помощта на смес от метилен хлорид-вода.Довежда се нарН 8-9 с 28% амонячен разтвор.Отдекантирва се,промива се с во-да,суши се,филтрува се и се изпарява до сухо.Получава се 0,37гр. от продукта,който се хроматографира върху7 силиций извличасе със смес от етил ацетат-триетиламин 96-4.Получава се 127мг. от продукт / г/ =0,25 /,който се изсушава,промива се и се суши.Получава се 90 мг. от търсения продукт Р = 189°С. КМ# СРС1. ррт. 300 № 1,34 /5/-1,48 /5/ : 6 и 12 СН3 ; 2,30 /3/ : УГ/СН3/2 2,65 /3/ : 6-0СН3 ; 3,06 /</^/ : Н4 | 3,19 /^ / : Н10 ’ 3,74 /5/ : Н^· 5,50 /£мобилно/ :#Н-СН^; 7, 30 /^ : Н3 хинолин; 7,53-7,68 /бк£/ : Н^-н? хинолин ϊ 8,10 1-т, /: Н^-Нд хинолин ; 8,79 /с/ / : хинолин. ПРИМЕР 6 : 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси З-С-метил 3-0- метил алфа-к-рибохексопиранозил) окси) 6-0-метил 3-оксо • · • · · · 12,11- С о кс и каро он ил, (2- ( 3 -(1Н-бензимидазол-1-ил) пропил} хидразоно)) еритромицин Разклаща се 18 часа при стайна температура разтвор от300 мг. от продукта получен в пример 1, 108 мг. 3-имидазолил-пропанал /чийто получаване е дадено по-долу/ и 90 мл. оцетнакиселина в 9 мл. метанол,след това време се прибавя 40 мг.натриев цианборхидрид,разклаща се още 5 часа,след това се при-бавя 120 мг. натриев цианоборхидрид и 200 мл. оцетна кисели-на. Следва разклащане в продължение на 48 часа,прибавя се смесо т метилен хлорид и вода,нагласява се рН на 8-9 с 32% амо.ниев хидроокис,отделя се органичната фаза,суши се и се изпаря-ва до сухо.Получава се 0,6 гр. остатък,който се хроматогра-фира върху силиций /елуант етил ацетат-метанол-ТЕА : 92-6-2/ полученият продукт се извлича със смес етер-пентан 1-5.По-лучава се 143 мг.от търсения суров продукт,който се разтваряв 1 мл. етил ацетат,филтрува се и кристализира чрез прибавя-не на 3 мл. пентан,получава се след сушене 85 мг. от търсенияпродукт / Р = 197°С/. Анализ за 785,98 % изчислено 62,75% намерено 62,5ЕМАГ СР С1г ρρχτι· Н 8,08 8,1 8,91 8,8

Бензимидазол. ПОЛУЧАВАНЕ ЗА ПРИМЕР 6 на : 3-имидазолил пропанал Етап А : 2- [2- (3-имидазолил} етил] 1,2-диоксолан Към разтвор от 1,2 гр. бензимидазол в 15 мл. диметил- формлмид се прибавя 0,49 гр. натриев хидрид в 50% маслена дисперсия.Температурата се повишава на 35°0,,десет минути предикрая на газоотделянето се прибавя като се оставя температура-та да се повиши на 35°С, 1,2 мл. от 2- ( 2-брометил) 1,3-диок-салан.Разклаща се два часа,прибавя се вода наситена с натриевхлорид,екстрахира се с етер,суши се,филтрува се и се изпаря-ва под намалено налягане,получава се 2 гр. остатък,който сехроматографира върху силиций и се елуира с метилен хлорид-метанол /95-5/.Така се събира 1,6 гр. от търсения продукт.Ж 0РС13 : 2,25 и а,35 : СН^ от етила ; 3,85 до 4,00 : СН От диокса- 2 лана ; 4,87 : СН диоксалан ; 7,29-7,45-7,81 : 4Н бензимида- зол ; 7,92 : Н в 2 на имидазола. Етап В : 3-имидазолил пропанал Разклаща се 5 часа на обратен хладник разтвор от 1,6гр. продукт . получен в етап А,1,45 гр. паратолуолсулфоновакиселина в 60 мд0 метанол.Нагласява се рН 8 с калиев карбо-нат, отстранява се метанола под намалено налягане,екстрахирасе с метилен хлорид,промива се с вода,суши се и се изпарявадо сухо под намалено налягане,получава се 1,45 гр. междиненпродукт диметокси кетал,който се разклаща при 40°С в продъл-жение на 18 часа в присъствието на 70 мл. ацетон и на 34 мл.сХ солна киселина,изпарява се ацетона под намалено наляганедовежда се рН на 8-9 чрез прибавяне на 32% амониев хидроокисекстрахира се с метилен хлорид,промива се с вода,суши се исе изпарява до сухо под намалено налягане,събира се 1,13 гр. от продукт,които се хроматографира върху силиций,елуира се сметилен хлорид-метанол 95-5.Получава се 0,796 гр. от търсе-ния продукт. ШГ СРОф. 250ό 3,07 /Ф/-4,52 Я/ : СН^ от етила; 7,23 до 7,50 : ароматни ;9,79 /6/ : СН от алдехида ПРИМЕР 7 : 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси З-С-метил 3-0-метил алфа-А- рибохексопиранозил) окси) 6-0-метил 3-оксо 12,11- (оксикарбонил (.2- (3-( 2-фенил 5-тиазолил) пропил)хидразоно)) еритромицин Разклаща се 4 часа при стайна температура, 200 мг.от продукта получен в пример 1, 139 мг. от 3- (2-фенил 5-тиазолил) пропанал /чийто получаване е дадено по-долу/, 180 мл. оцетна киселина и 7 мл. метанол,след това се приба-вя 60 мг. натриев цианобор хидрид.Разклаща се 18 часа пристайна температура,изпарява се до сухо под понижено налягане,регенерира се остатъка със смес от вода-етил ацетат и се наг-ласява рН на 9 с воден разгвор на амониев хидроокис.Екстрахи-ра се с етил ацетат, промива се с вода, суши се, изпарява седо сухо под намалено налягане.Събира се 354 мг. от продукт,който се хроматографира върху силиций,извлича се с етил аце-та след това с етил ацетат-триетиламин /96/4/.Събира се 170мг. от продукт,който кристализира в смес от етил ацетат-пен- тан 1/5.Така се получава 80 мг. от · .търсения продукт. Анализ за С^Н^цЛ/^ОхоЗ 829,07 С Н тг $ % изчислено 62,3 7,78 6,76 3,87 % намерено 62,0 7,8 6,8 4,0 КМ АТ СРСЬ 300 МНЪ 3,1? /иг/ : Н10 ; 1,07 Ιίΐ : 14 СН3 ; 1,48 : 15 СН3; 3,87 /а/ : Н ; 2,26 /5/ : ЛГ-/СН,/ ; 3,53 /ж,/ : 2'0Н ; 2,67 /5/: б-0СН3 ; 5,43 Д/ : 7УН; 2,86 /ην/-1,< 95 /пг/-3,03 /пг/ : СН2 пропил ; 7,5о /з/ : Н от тиазол ; 7,39 /пг/ ЗН и 7,89 1уъ! 2Н : ароматни ; 1,19 /οό/ : Н. Л05Р/ЧаВАНЕ ЗА ГПЖЕР 7 на : 2-фенил 5-тиазол пропаналЕтап А : 2-фенил 5-карбетокси тиазол Към суспензия от 78 гр. тиобензамид в 200 мл. бензолсе прибавя разтвор на етил формил бета хлорацетат в 240 мл.бензол.Нагрява се на обратен хладник в продължение на -3 ча-са и 30 минути отстранявайки образуваната вода.Охлажда се исе прибавя бавно 320 мл. 20$ разтвор на калиев карбонат и220 мл. вода,екстрахира се с етер,промива се,суши се и се дестилира под намалено налягане,получава се 75,5 гр. от търсе-ния продукт. Етап В : 2-фенил 5-тиазол карбонова киселина Към разтвор от 75,5 гр. от продукта получен в етапА в 130 мл. етанол се прибавя 28,56 гр. потада на таблетки разтворен в 410 мл. етанол,нагрява се 15 минути на обратен хлад-ник, охлажда се и се суши калиевата сол,промива се с етер исе суши под намалено налягане.Получава се 53,5 гр. междиннакалиева сол,която се разтвар, в 1,2 литра вода и се подкисля-ва на рН 1 с концентриран разтвор на солна киселина след филтруване,събира се 29 гр. от търсения продукт / = 192°С/. 24,5 гр. от продукта се прекрестализира в 750 мл. толуол.По-о лучава се 20 гр. от търсения продукт. Р = 195 С. Анализ за 1 °2 С 205,2 Н 5 $ изчислено » 58,52 3,43 6,82 15,6 $ намерено 58,5 3,? 6,8 15,2 Етап С : метил 2-фенил 5-тиазол карбоксилат Към разтвор от 4,77 гр. от киселината получена в етап В в 160 мл. метанол се прибавя 2,5 мл. ацетил хлорид и се наг-рява на обратен хладник в продължение на 16 часа. Суши се досухо под намалено налягане,отнова се разтворя в етил ацетат,филтрува се,концентрира се до намален обем и получените крис-тали се сушат.Матерната луга се промива със сода,екстрахирасе с етил ацетат,промива се с вода и се суши до сухо,събиратсе двете кристализирали фракции за да се получи 4,54 гр. оттърсения продукт /г = 108 С /. Етап Р : 2-фенил 5-формил тиазол Редукция : Към суспензия от 1,45 гр. литиево-алуминиев хидрид во 65 мл. тетрахидрофуран охладена на 10 С се прибавя за 20 ми-нути и като се поддържа температурата на 10°С разтвор от 4,5 гр. от продукта получен в етап С в 35 мл. тетрахидрофуран, раз -о клаща се 45 минути при 10 С,след това 2 часа при стайна тем-пература. При бавя се от тетрахидрофурана с 10 след това 50%вода като температурата се поддържа под 20°С,прибавя се 15мл. от разтвор; на калиев и натриев тартрат,филтрува се,промивасс и се суши до сухо под намалено налягане; полученият остатъксе разтваря в хексан,отцежда се и се суши при 40°С под намале-но налягане,събира се 3,6 гр. от продукта. Р = 82°0. Окисляване : Разклаща се в продължение на 2 часа и 30 минути 3,57гр. от продукта получен по-горе с 143 мл. толуол и 17,9 гр. магнезиев двуокис.Филтрува се и се довежда до сухо под нама-лено налягане.Остатъкът отново се разтворя в хексан,отцежда о се и се суши при 40 С под намалено налягане,събира се 3,09 гр.от търсения продукт. Р =94°С. Етап Е : 3- ( 2-фенил 5-тиазолил^) пропенал * » · * ▼ άκ, - ···· ·· ·*· * · * Приоавя се за 10 минути 5 гр. /рормилметилен/ три ре-нилросфоран към разтвор от 2,098 гр. от получения продукт ветап Р и се разклаща в продължение на 27 часа при стайна тем-пература.Изпарява се до сухо под намалено налягане и се съби-ра 6,60 гр. от продукт,който се хроматографира върху силицийкато се извлича с етил ацетат-циклохексан /2-8/.Получава се1,22 гр. от продукт,който се разтваря в пентан за да се полу-чи 1,047 гр. от търсения продукт. / Р = 104°С /. ШГ_ СРС1, / 250 №/ ό 6,04 /5/ : Н триазол ; 6,49 /777 = 7,5/ и 7,69 /<77 = 15,5/Н пропен ; 9,67 /7 = 7,5/ СНО ; 7,50 Ιη,Ι ЗН и 7,97 М 2 Н : ароматните. Етап Я : 3- ( 2-фенил δ-тиазолил} пропенол Към суспензия от 475 мг. натриев борхидрид в 50 мл.етанол се прибавя на порции 900 мг. от получения алдехид ветап Е по-горе,разклаща се н продължение на 20 минути при стайна температура,след това излишъка от натриев борхидрид сеунищожава като се прибавя ацетон.Изпарява се до сухо под на-малено налягане и се хваща отново с етил ацетат,промива сесъс солена вода,суши се и се довежда до сухо под намалено на-лягане, получава се 960 мг. продукт,който се използува такъвкакъвто е за следващия етап. Етап Ф : 2-фенил 5-тиазолил пропанол Хидрира се в продължение на 12 часа под 1 атмосфераслед това 9 часа под 1,4 атм. разтвор от 960 мг. от продуктаполучен в етапЯ в 10 мл. метанол в присъствието на 150 мг.паладий върху въглерод.След филтруване се изпарява до сухо под намалено налягане и остатъка се хроматографира върху силиций/ елуант етил ацетат-циклохексан /4-6/.Събира се 759 мг.от търсения продукт. РМ# СРС1, . 200 ЕНЯ ) 1,о2 /т/ : 0Н ; 3,74 /угъ! - 1,97 Атг7 - 2,92 1ά± / : СН ; 7,40 до 7,90 М/ : 5Н ароматни ; 7,53 = 1/ : Н тиазол Етап Н : 2-фенил 5-тиазол пропанал Към разтвор охладен на 10 С от 584 мг. от продуктаполучен в предшествувания етап, 800 мл.диметилсулфоокис,1,15мл. триетиламин и 8 мл. метилен хлорид се прибавя като сеподдържа температура на 10°0 1,27 гр. от комплекса пиридинсулфотриокис,разклаща се 1 час и 15 минати при 10°С,след то-ва се оставя температурата да се повиши до стайна температу-ра, екстрахира се с метилен хлорид,промива се с вода,суши сеи се изпарява до сухо под намалено налягане, събира се 806мг. от продукт, който се хроматографира върху силиций /елуентетил .ацетат-циклохексан / 3-7 /,получава се 450 мг. от тър-сения продукт. ШГ_ ΟΡΟΙθ 200 № 2,88-3,20 /п/ : 0¾ пропил ; 7,55 /5/ : Н тиазол ; 7,40 /т / : ЗН и 7,87 /чг/ 2Н : Н ароматни ; 9,85/ 6I / : СНО ПРИМЕР 8 : 11,12-дидеокси 3-де(С 2,6-дидеокси З-С-метил 3-0- метил алфа-Е - рибохексопиранозил^ окси) 6-0-метил 3-оксо 12,11- (оксикарбонил ( 2-(3- (4-фенил 1Н-имидазол 1-ил) пропил,)хидразоно)) еритромицин Разклаща се в продължение на 20 часа 125 мг. от про-дукта получен в пример 11} 80 мг. от 3- (4-фенил 1Н-имидазол1-ил) пропанал /чийто получаване е дадено по-долу / и 2 мл. метанол.Прибавя се 54 мг, натриев цианоборхидрид.Концентрирасе под намалено налягане,отново се разтваря с 20 мл. етил аце- тат, промива се със сода след това с вода наситена с натриевхлорид, суши се и се изпарява до сухо под намалено наляганеи остатъка се хромътогравира върху силиций /елуент хлороформ-метанол-амониев хидроокис 95/5/0,5 /,суровия продукт се хва- ща отново със смес от етер-етил ацетат, рилтрува се, изпаря-ва се до сухо и се събира 85 мг. от търсения продукт. Анализ за 812,02 С % изчислено 63,6 Н 8,07 8,62 % намерено 63,4 8,2 8,3 кмлГ срс13 400 т 3,70 /5/ : Н в 11 ; 4,98 /σίΰί/ : Ηχ3 ; 3,86 /^/ : Н в 2 ; 2.26 /5/ : #- /СН3/2 ; 2,63 : 6-0СН3 ; 5,54 Щ : Н ; 4.27 и 1,97 : СН ПрОпил ; 7,3 /б//- 7,57 β// ι 2Н имидазол; 7,2 - 7,35 - 7,8 : ароматни. ПОЛУЧАВАНЕ ЗА ПРИМЕР 8 на: 3- (4-фенил 1Н-имидазол 1-ил,) пропан ал Етап А : 3- (4-фенил 1Н-имидазол 1-ил) етил 1,3 диоксалан. Работи се както в етап А за получаването в пример 6използувайки за начало 1,44 гр. от 4-фенилимидазол и 1,17мл. брометилдиоксолан, получава се след хроматографиране вър-ху силиций /елуент АСОЕ^ /1,8 гр. от очаквания продукт,км# сРск 2,19 /<У,^ / и 4,13 /^/ : СН9 пропил ; 3,8-4,05 : СН? от дкоксолан ; 4,88 /ύ/ : Н оксолан ; 7,23 и 7,53 : СН имидазол ; 7,23-7,37-7,75 : ароматните Етап В : 3- ( 4-фенил 1Н-имидазол 1-ил} пропанал Нагрява се 20 часа при 60°С 1,77 гр. от продукта по- лучен в етап А по-горе, 35 мл. ацетон и 30 мл. 2 солнакиселина.След това се отстранява ацетона под намалено наляга- не и разтвора се неутрализира като се прибавя натриев бикар-бонат, след това се екстрахира с етил ацетат, сути се и се из-парява до сухо под намалено налягане.Остатъкът се хроматогра-£ира /елуент етил ацетаттметанол 97-5/. Събира се 900 мг.от търсения продукт. Βϋί СРСх, 250 ΝΜс .'9,81 /«5/ : иии $ 7,10 до 7,76 : Н имидазол и ароматни ;5,01 Ιίΐ и 4,29 /// : Н пропил. ПРЖЕР 9 : 11,12-дидеокси 5-де ("02,6-дидеокси З-С-метил 3-0-метил алфа-/- -рибохексопиранозил) окси} б-0-метил 12,11-Соксикароонил ( 2-(3- ( 3-фенил 1,2,4-оксодиазол 5-ил} пропил)хидразоно) еритромицин Работи се както в пример 6 начиная с 125 мг. от про-дукта получен в пример 1, използувайки 40 мг. от 3-(3-фенил 1,2,4-оксадиазол 5-ил } пропанал /чийто получаване е описанопо-долу/.След хроматографиране върху силиций, елуент изопро-пилов етер-триетиламин-метанол /90-10-10/ и кристализация визопропилов етер-метанол се получава 107 мг. от очакванияпродукт. Анализ за С л] # $ 814,00 ос 5 41С % изчислено 61,97 % намерено 61,7 ЕО СРСЬ 300 МН2ύ 3,74 /5/ : Ηχι ; 5,03 ΙάΊ-Ι ните. ПОЛУЧАВАНЕ ЗА ПРЖЕР 9 на зол 5-ил} пропанал н 7,8 8,6 7,9 8,5 Ιάίΐ : Н13 ; 3,87 , 'у/ : Н2 ; 2,27 '.Л- -/СН3/2 ; 5,49 /£/ : Л<Н ; пропил ; 7,47 до 8,08 : аромат- • • 3- ( 3-фенил 1, ,2,4-оксадиа- Етап А : 3- (3-фенил 1,2,4-оксадиазол 5-ил} пропанол Разклаща се 1 час при стайна температура разтвор от 2,5 мл. от комплекса Ооран-метил сулфид в 2К разтвор на тет- рахидрофуран, 920 мг. от 3- (3-фенил 1,2,4-оксадиазол 5-ил} пропанова киселина / получена съгласно к.м. δκικΑδΤΑνΑ βΐ а1. 0. Не1егосус1. СЬега., 21, 1193 (1984 ) И 20 мл. ОТ тет- рахидрофуран.Прибавя се за 5 минути 10 мл. метанол.Изпарява се до сухо под намалено налягане и остатъкът се хроматографи- ра върху силиций /елуент етил ацетат-хексан /6-4/ /.Събира се 485 мг. от очаквания продукт. КМ# СРС1. 250 №о 2,07 Ш / : 0Н ; 2,14 /т-/ - 3,10 /£/ - 3,8 Щ : СН ; 7,41 - 7,54 - 8,06 : ароматните Етап В : 3- (3-фенил 1,2,4-оксадиазол 5-ил} пропанал Към разтвор охладен на 10°С от 460 мг. от продукта получен в етап А, 680 мл. диметил сулфоокис и 970 мл. триетиламин в 5 мл. метилен хлорид се прибавя като се поддържатемпература от 10°С 1,07 гр. от комплекса пиридин сулфотрио- кис,оставя се температурата да дойде до стайна температура,прибавя се 15 мл. метилен хлорид, промива се с вода, суши се;изпарява се до сухо под намалено налягане и се хроматографи-ра върху силиций / елуент етил ацетат-хексан 4-6 ^получа-ва се 365 мг. от търсения продукт. ЕЖ СРС1 ό 3,13 /^/- 3,26 Дя·/ : СН^ ; 7,49 до 8,05 : ароматните ПРИМЕР 10 : 11,12-дидеокси 3-де (62,6-дидеокси З-С-метил 3-0- метил алфа-Е - рибохексопиранозил) окси) 6-0-метил 3-оксо 12,11- ( оксикарбонил (2-( 3- ( 2-хлорофенил) пропил} хидразо-но) еритромицин Работи се както в пример 6 начиная с 125 мг. от продукта по- -:.27 лучен в пример 1 , използувайки 67 мл. от 2-хлоро.ренил про-панал /чийто получаване е дадено по-долу/. след хроматограри-ране върху силиций / елуент изопропилов етер-триетиламин- метанол/се събира 48 мг. от търсения продукт Анализ за С40Н62С1^3010 780,40 А/ С1 С Н % изчисленс > 61,56 8,01 5,38 4,45 % намерено 61,4 8,0 5,4 4,5 Ж/ν СРС1, 400 МН%о 3,73 /5/ : Н в 11 ; 5,13 /</б// : Н в 13 ; 3,87 в 2 ; 2,26 /5/ : И/-/СН3/2 . 2,64 /5/ : 6-0СН3 ; /ΥΉ ; 1,83 /^/- 2,70 !т/-2,79/»?/:·7,05 д0 7,2 /^/ : Н 5,36 1±1\ : аромат- ните. ПОДУЧАЕАНЕ ЗА ПРИМЕР 10 на : 3-Г2-хлорофенил) пропанал Етап А..- : метил..З- ( 2-хлорофенил)пропаноат Разклаща се в продължение на 1 час под инертна атмос- фера 4,35 гр. метахлороканелена киселина, 430 мг. паладий вър-ху активен въглен и 70 мл. метанол.Разклаща се след това в продължение на 3 часа под водородна атмосфера.Филтрува се и сеизпарява до сухо под намал но налягане и остатъка се хромато-г^арира върху силиций /елуент етил ацетат-хексан /2-8/ /,получава се 3,1 гр. от търсения продукт. ЗМ СРСр 250 ИК 2,6 /£/-2,8 /£/ : СН2 ; 3,6 /5/ : ОСН ; 7,05 - 7,37: ароматните. Етап В : 3- ( 2-хлорофенил) пропанол Към разтвор от 1,85 гр. от продукта получен в етап А в 20 мл. тетрахидрофуран се прибавя при 0°С 30 мл. диизобу-тилалуминиев хидркд-1М разтвор в тетрахидрофуран.Оставя седа дойде до стайна температура и се разклаща 2 часа. Прибавя *·*· ·· - 28'-'’ се смес от разтвори на натриев и калиев тартарат,разтваря сес тетрахидрофуран,филтрува се и се суши до сухо под намаленоналягане.Остатъкът се хроматографира върху силиций /елуентетел ацетат - хексан /2-8/ / и се получава 1 гр. от търсенияпродукт. Етап С : 3-(2-хлорофенил) пропанал Работи се както в етап В при получаване 9,започвайки с 1 гр. продукт получен в етап В по-горе,използувайки 2,5 мл,триетиламин, 1,75 мл. диметил сулфоокис и 2,8 гр. от комплек-са пиридинов сулфотриокис.След хроматограриране върху силицийелуент етил ацетат - хексан /1-9/ се получава 425 мг. /43%/от търсения продукт.

2,79 /ггь/ и 2,94 /ш/ : СН^ ; 7,05 до 7,25 : аромат- ните ; 9,82 Ιίΐ : СНО. ПРИМЕР 11 : 11,12^дидеокси 3-де ("^2,6-дидеокси З-С-метил 3-0- метил алфа-^-- рибохексопиранозил? окси? 6-0-метил 3-оксо12,11(оксикарбонил (2-(3-(4-хинол#нил) 2-пропил) хидразоно^?еритромицин Етап А : 11,12-дидеокси 3-де- (( 2,6-дидеокси З-С-метил 3-0-метил алфа Ь -риоохексопиранозил) окси) б-О-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил (хидразоно) еритромицин изомер 10/К/и съответния изомер 10 /5/. Разтваря се в 176 мл. метил цианид 17,65 гр. от11-деокси 10,11-дидехидро 3-де(”2,6-дидеокси З-С-метил алфа-ί -рибохексопиранозил] окси) 12-0-( (1Н-имкдазол-1-ил) карбонил) б-О-метил 3-оксо еритромицин 21-ацетат.Прибавя се 4,07 гр.цезиев карбонат и 25,5 мл. хидразин хидрат.Нагрява се 10 ми-нути на 85°С,улавя се разтворителя под намалено налягане при40°С,екстрахира се с метилен хлорид, промива се с вода, суши се, изпарява се разтворителя,разтваря се отнова остатъка во метанол,утайката се отцежда,суши се при 60 С под намалено на-лягане и се събира 6,04 гр. от продукта.Концентрира се до су-хо матерната луга, хроматографира се върху силиций остатъка/елуент : изопропилов етер- триетиламин- метанол 80-10-10/и се оползотворява 0,82 гр. от изомер А / /ф = 0,4 / и 2,65гр. от изомер В / Г/ = 0,2/ Етап В : 11,12-дидеокси 3-де ( ( 2,6-дидеокси З-С-метил 3-0- метил алфа-1~ -рибохексопиранозил) окси} 6-0-метил 3-оксо12,11 ( оксикарбонил (2-(3-(4-хинолинил) 2-пропил} хидразоно^?еритромицин. Суспендира се в 130 мл. метанол 13 гр. от продуктаполучен в етап А и. 4,66 гр. от 4-хинолин пропанал ,кактое посочено по-долу.Прибавя се 4,8 мл. оцетна киселина и серазклаща 20 часа при стайна температура.Прибавя се след това 5,3 гр. натриев цианоборохидрид,след това следва разклащанев продължение на 4 часа.Отстранява се метанола под намаленоналягане,екстрахира се с етил ацетат, промива се с воденразтвор на сода след това с вода; изпарява се разтворителяна органичната фаза, остатъка се хроматографира върху силиций/ елуент : етил ацетат-триетиламин 97-3 / и се събира 12,7гр. от продукт = 0,15. След ново хроматографиране върхусилиций / елуент : метилен хлорид-метанол 95-5 след това85-15 / и кристализация в изопропилов етер се получава чист"родукт Р = 183°о,чийто анализи са идентични с тези на при-мер 5. ПОЛУЧАВАНЕ ЗА ПВИШР 11 на : 4-хинолин пропанал Етап А : 2-(4-хинолинил етенил) 1,3-диоксолан Суспендира се в 40 мл. тетрахидрофуран 3,15 гр. от 4-хинолин карбоксалдехид и 8,6 гр. от (1,3- диокалан-2-ил) • ·

0 метил трг (енилфосфонкев бромид, охлажда се на -30 С ,следтова се прибавя 2,5 гр. калиев тербутилат и се разклаща 1нас. Оставя се температурата да се покани до стайна темпера-тура, разклаща се 3 часа,прехвърля се в смес вода/лед,екст-рахира се с метилен хлорид, промива се с вода, супи се, раз-творителя се изпарява, под намалено налягане, разтваря се от-ново в смес от етилов етер-пентан 3-7, разклаща се 2 часа,филтрува се и разтворителя от филтрата се изпарява и се полу-чава 3,99 гр- от очаквания продукт. Етап В : 2-(2-(4-хинолинил) етил] 1,3-диоксолан. Разтваря се в 40 мл. метанол 4,3 гр. от продукта по-лучен в етап А, прибавя се 0,215 гр. активен въглен с 10%паладий и водород в продължение на 2 часа под налягане от1500 тйо£5 .Филтрува се, изплаква се с метанол, изпарява серазтворителя и се събира 4,2 гр. от очаквания продукт,койтосе използува такъв какъвто е в следващия етап. Етап С : 4-хинолин пропанал Разтваря се 4,2 гр. от продукта получен в етап В в70 мл, 2«Х солна киселина. Нагрява се 6 часа при 40°С,отст-ранява се ацетона под намалено налягане, екстрахира се с -'· · етил ацетат, промива се с вода,довежда се водната фаза на рН=9с воден разтвор на амониев хидроокис.Екстрахира се с етил аце-тат, събират се органичните фази, сушат се и разтворителя сеизпарява.След хроматогфафиране върху силиций / елуент : етил ацетат-циклохексан 6-4 / се получава 1,36 гр. от очакванияпродукт. ПРИМЕР 12 : 11,12-дидеокси 3-де((2,6-дидеокси З-С-метил 3-0- метил алфа-ί - риОохексопиранозил) окси) 6-0-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил 2-(3-(7-метокси-4-хинолинил) пропил,? хид-разоно)) еритромицин. Разтваря се в 2 мл. метанол 299 мг. от 7-метокси 4- хинолин пропанал получен ,както е показано по-долу и 313,9мг. от продукта А получен в пример 1 и 120 мл. оцетна кисели-на. Разклаща се 2 часа и 15 минути при стайна температура,следтова се прибавя 62,84 мг. натриев цианоборхидрид.Разклащасе 20 часа при стайна температура.Реакционната среда се прех-върля в 50 мл. етил ацетат, промива се с 15 мл. сода след това с вода, суши се, разтворителя се изпарява под намаленоналягане и се събира 549 мг. от продукта, който се пречиствачрез хроматограриран© върху силиции / елуент : изопропиловетер-метанол-триетиламин 80-10-10 / след това / хлороформ-метан ол-амоние в хидроокис 96-4-0,4 /.Оползотворява се 37,2 мг. от очаквания продукт. - 0,2. Анализ С н X % изчислено 63,84 8,04 6,77 % намерено 63,8 8,1 6,6 ЖЛ/ СРС1о 300 ΕΗζ 3,74 /5/ : Нп ; 3,17 /т/ : ЛГН-ОН2 ; 3,95 /6/ : 0СН3 от хинолина ; 7,16-7,41 /<//-8,70 /// : Н хинолин ; 3,87 /^ / : Н2 ; 2,65 /5/ : 6-ОСН,о • 2 ,65 /пъ/ : Н8 ; 0,82 /О : СН3-СН2 ПОЛУЧАВАНЕ ЗА ПРИМЕР 12 на : 7-метокси 4-хинолин пропанал Етап А : 2-[(7-метокси 4-хинолинил) етенил} 1,3-диоксолан. Работи се както при получаването в пример 11,етап А използувайки при започването 787 мг. 7-метокси 4-хинолинкарбоксалдехид.Получава се 2,61 гр. от продукт,който се хро-матографира вър у силиций / елуент : хлороформ-етил ацетат 7-3 /.Получава се 931 мг. от очаквания продукт.

Етап £ : 2-(2- (7-метокси 4-хинолинил) етил 1,3- диоксолан. Расоти се както при получаването в при?лер 11 етап Визползувайки 931 мг. от продукта получен в етап А и се полу-чава 869 мг. от очаквания продукт. Етап С : 2-(7-метокси 4-хинолин) пропанал. Работи се,както при получаването в пример 11 етапС използувайки 845 мг. от продукта получен 0 етап В.Получа-ва се 310 мг. от очаквания продукт Гф = 0,15. ПВИРЕР 13 : 11,12-дидеокси 3-де ( (2,6-дидеокси З-С-метил 3-0 метил алфа- (--рибохексопиранозил) окси) 6-0-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил 2-(3-(2-(3- пиркдинил-4-тиазолил) пропил^хидразоно)) еритромицин. Работи се,както в пример 12, използувайки в 3,7 мл.метанол , 158 мг. 2-(3-пиридинил)4-тиазол пропанал, 370 мг.от продукта получен в пример 1 и 70 мл. оцетна киселина, следтова след 4 часа разклащане при стайна температура 75 мг.натриев цианоборхидрид. След 16 часа разклащане при стайнатемпература се прибавя отново 16 мг. алдехид и 20 мг. редук-ционен реактив и следва разклащане в продължение на 3 часа.Прибавя се вода, етил ацетат, алкализира се на рН = 9 с по- мощта на амониев хидроокис, промива се с вода органичната фа-за, суши се- и разтворителя се изпарява под намалено наляга-не. След хроматографиране върху силиций / елуент изопропиловетер-метанол-тркетиламин 80-10-10 / се получава 203 мг. от очаквания продукт 3,18 /т/ : Н 10 » 3,74 /3/ : . 7,05 /у/ . тиазол ; 7,37 /</<//-8,24 /</</<£/-8,62 /с/б//-9,13 /</<// : пиридин ; 3,86 Д / : Н2 ; 2,65 /0/ : 6-0СН3 ; 2,66 1т-1 : Н 0,85 Л/ : СН3-сн2 . 8 е · · · ПОйУчАЕАНВ ЗА ΠΓ/Ρ,Ε'γ нл : 2- (3-пиридинил) 4-тиазол про- панал. Етап А : 2- (з-пиридинил) 4-тиазолил] етенил] 1,3-диоксо- лан. Работи се ,както при получаването в пример 11 етапА използувайки _отначало 2,6 гр. 2-(3-пиридинил) 4-тиазолилкарбоксалдехид.След хроматографиране върху· силиций / елуент :етил ацетат - хексан 2-1 / се получава 4,8 гр. от очакванияпродукт - 0,35,който се използува такъв какъвто е за следващия етап. Етап В : 2-[2-((3-пиридинил) 4-тиазолил) етил] 1,3 диоксо- лан. Работи се ,както при получаването в пример 11 етап Визползувайки отначало 4,8 гр. от продукта получен в етап А и след хроматографиране на остатъка върху силиций / елуент :етил ацетат-циклохексан 2-1/ се получава 1,4 гр. от очаква-ния продукт. Етап С : 2-(3-пиридинил) 4-тиазолил пропанал Работи се както при получаването в пример 11 етап Сизползувайки отначало 1,2 гр. от продукта получен в етап В.Получава се след хроматографиране върху силиций / елуент:етил ацетат-хексан 2-1 / 468 мг. от очаквания продукт. Работейки,както в предидущите примери и като се изпол-зува отначало съединението от пример 1 и подходящ алдехидсе получават следните продукти: ПРИМЕР 14 : 11,12-дидеокси 3-де ("(2,6 -дидеокси З-С-метил 3-0 метил алфа-ί -рибохексопиранозил) окси) 6-0-метил 3-оксо 12,11-(оксккарбонил 2-(3-(1Н-имидазол-1-ил) пропил) хидразо-но]) еритромицин. /сРек/ зоо шг <3 0,83 /£/ : СНО-СН2 ; 1,08 /<^/-1,17 /#/-1,25 /р//-1,3 /У/-1,25 ΐάΐ : СНЬ-СН ; 1,2 /5/-1,47 / / : 6 и 12 !,ю ; 2,12Ш / : сн,,-ин„-снг ; 2,27 /5/ : /</.·(./· ; 2,4о /т-/ : ^3 » 2,^9 /5/ : 6-0ίόθ ; 3,05 /7^-/ : ♦ 2,6 до 3,2 : Н2/НЮ ; Н8 и СН2^Н » 3’53 т/ : Н>5 * 3’72 /5/ : НИ · 3,85 /у/ : Н£ . 4)27 . и Н£ ; 4,63 /т / : СН^; 4,99/с(|// : Н13 ; 5,46 Щ : ,#Ц-СН2 . 7>ю-7,64-7,66-7,97 . ароматни. ПРИМЕР 15 : 11,12-дидеокси 3-де ( (2,6-дидеокеи 3-0-метил 3-0-метил алфа-ί -рибохексопиранозил) окси) 6-0-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил 2-(3-(ЗН-имидазо (4,5- ь) пиридин-3-ил) пропил) хидразоно)) еритромицин. /СРСЬ/ 300 МН% :о 0,85 /ί/ : 0И0-СН2 ; 1,09-1,19 /<^/-1,25 / ¢8-1,31 /¢//-1,34/<6 : Ш3СН ; 1,33 и 1,48 : 6 и 12 Ме ; 1,57 и 1,96 : СН2в 14 ; 1.66 и 187 : СН2 в 7 . 2,05 и 2,18 : СН2-СН2-ОН2 ; 2,26 /5/ : 01//СН2/п ; 2,44 /т/ : Н' ; 2,6 /5/ : 6-0СН. ; <3 <3 о 2.66 /тп / : Н8 . 2>70 до 2,85 : СН2Л/Н ; 3,04 / т / : Н4 ; 3»18 : н2'Ηΐ8 ; 3>70 /^/ : йц ; 3>85 /^/ : н2 » 4,27 : н\и Н5 ; 4,42 до 4,70 : СН2~# ; 4,97 : Ηχ3 ; 5,56 /£/ : ΛίΗ ; 8,22 /##/-8,05 #/-8,28 /6/-8,38 1сС1 : ароматни. *№·ΈΡ 16 : 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси З-С-метил 3-0- метил алра-ί-- рибохексопиранозил) окси) 6-0-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил 2-(3-(1,1^- бифенил-4-ил) пропил) хидра- зоно)) еритромидин. КМ# /СРС1Ч/ 30.0. №Н%о 0,87 ΐίΐ : СН<СНс ; 1.08 Λ//-1,18 /^//-1,23 /3//-1,32 1<ίΐ-1,58 /б// : Шс-СН ; 1,34 /5/ и 1,48 /5/ : 6 и 12 Ме ; <_> 2,26 /5/ : Ж/СН../0 ; 2,44 : Н * ; 2,65 /5/ : 6-ОСН. ; 2,60 /тУ Η, ; 2,77 /^/ СН.-АР ; 2,85 Щ : СН^Н ; 3,07 /м! Н4 ; £,16 1т1 : Η'^θ ; 6,66 /га/ : нТ ; 3,76 /Ц : Нп ; 3,87 /<^/ : Н . 4>27 . н\ и р . 5>04 /(^/ . н . 5,37 /^/ :9ίН -СНр ; 7,<о до 7,6 : ароматни. к* ПРИМЕР 17 : 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси З-С-метил 3-0- метил алфа-ί- -риоохексопиранозил) окси) 6-0-метил 3-оксо 12.11- (оксикарбонил 2-(3-(2-фенил 4-тиазолил) пропил) хидразо-но еритромицин. км# /сР си зоо т ό 0,86 /ί/ : СНс-СНо ; 1,07 /У/-1,19 1М -1,35 Ιάΐ : Ш3-СН ; 1,32 /5/-1,48 А/ : 6-СН3 и 12-СН ; 2,26 /5/ : X/0Н,У9 ; 2,65 /5/ : 6-ОСН., : 2,45 /к / : Н\ ; 2,65 /иг/ : ; 2,8 до 3,25 /т/ : Η и СнЛ ί 5,53 /т/ : Н(_ ; 3,76 /т/ : Щ. ; 3,86 /я/ : 16 ; 1^1 : Н г и :Н ; 5,04 /сМ! : Н1<л ; 5,36 Щ : #Н ;6,96-7,40-7,95 : ароматни. ПРИМЕР 18 : 11,12-дидеокси З-де ( /2,6-дидеокси З-С-метил 3-0- метил алфа-ί--рибохексопиранозил) окси) 6-0-метил 3-оксо 12.11- ( оксикарбонил 2-(3-(5-фенил 1,2,4-тиадиазол-З-ил? пропил) хидразоно)) еритромицин. Ш# /СРСЬ,/ 300 : о 0,87 /ί/ : Ш3-СН2 ; 1,33 и 1,47 : 6 и 12 Ме ; 2,17 /т/ : СН2-СН3-СН2 ; 2,26 /5/ : ί 2,67 /5/ : 6-0СН3 ; 2,67 /5/ : Ηθ ; 3,76 /5/ : Ηχ1 ; 3,85 /^/ : Н£ ; 5,06 Ж/ ^13 ’ /^/ :ХН-СН2 ; 7,49-7,94 : ароматни ПРИмЕР 19 : 11,12-дидеокси 3-де (( 2,6-дидеокси З-С-метил 3-0- метил алфа-Ь-риоохексопиранозил) окси) 6-0-метил 3-оксо • » г·* ... ... · · 1 ' • -•ου - 12.11- (оксикарбонил 2-(3-(4-(4-хлороденил-1Н-имидазол-1-ил)пропил) хидразоно)) еритромицин. ПРИМЕР 20 : 11,12-дидеокси 3-де Г(2,6-дидеокси З-С-метил 3-0- метил алфа--рибохексопиранозил) окси) 6-0-метил 3-оксо 12.11- (оксикарОонил 2-(3-(б-метокси-4-хинолинкл) пропил,)хидразоно)) еритромицин. Работейки ,както в пример 12 се получава търсения про- дукт. СРСЬ ιη ; 5,52 /ίϊ/ : ДН-СН ; 3,98 /5/ : ОСН от 3,74 /5/ : Н хинолина ; 7,25-7,35 /ί//-7,99 /όΖ/-8,65 /с// : Н хинолин ; 3,87 /у!*,Н2 ; 2,64 /5/ : 6-ОСНд ; 2,64 М/ : Ηθ ; 5,02 Ш! : . Работейки както преди това се получават съединениятас формула /I/ в които радикала

X - Г . Вг X = С1 -ΝΗ-(СН2)3-Г

ЯН — (СН2 ) з — к X = Н. С1, г

н 7

ПВЮР ЗА ФАИШ5РТИЧВН СЪСТАЕ Приготвят се таблетки съдържащи: Продукт от пример 5 ............................. 150 мг. Екеципиент а. 5«р................................ 1 гр. Съставки на ексципиента : нишесте , талк магнезиев стеарат ФАРМАКОЛОГИЧНО ИЗСЛЕДЗяНЕ НА ПРОДУКТИТЕ ОТ И30ЕРЕТИНИЕТ0Метод на разреждания в течна среда Приготвя се серия от епруветки в които се разпределя ед-но и също количество стерилна хранителна среда.Разпределя се въввсяка епруветка нарастващи количества от продукта,който се изс-ледва, след това всяка епруветка се посява с щам от бактерия. След инкубация от 24 часа в сушилня при 37°С,забавянетона нарастването се оценява чрез трансилмминация,това което поз-волява да се определят минималните инхибиционни концентрации 3 / С.М.1./ изразени в микрограмове/см . Получени са следните резултати с продукта от пример 5 :/отчитане след 24 часа/. Щамове от грамположителни бактерии Стафилококус ауреус 011С/ С4 0,02 Стафилококус ауреус 01100251 0,08 Стафилококус епидермидис 012С0111 0,04 Стрептококус пиогенес ^0,02 група А 02А1С/ С1 Стрептококус агалактиа ^0,02 група В 02В1НТ1 Стрептококус фекалис <0,02 групаV 02Р2#С1 Стрептококус фаесиум <0,02 групаР 02РЗНТ1 —33 • · · Стрептококус б‘Р 0,02 група δ Ο2ΘΟΰΒ5 Стрептококус митис02гпбЧсВ1 ^0,02 Стрептококус агалактиа група В 02ΒΙ3Ό 1 ^0,02 Стрептококус пнеумониа 082Ζ7 С1 Х0,02 Стрептококус пнеумониа ^0,02 03053 5 Освен това продуктът от пример 5 проявява интересна ак-тивност върху грамотрицателни бактерийни щамове Хемофилус Ин -флуенца 351ΗΤ3, 351СБ12, 351СВ12, 351СА1 и 351ΘΚ6. Продуктите от примери 12 и 13 проявяват също отлична ак-тивност върху грамположителни и грамотрицателни бактерийни ща -мове. Така работейки,както е посочено по-гсре са получени след-ните резултати с продуктите от примери 12 и 13 /отчетени след24 часа /. Грамположителни бактерийни щамове Пример 12 Пример Стафилококус ауреус 011(704 0,08 0,04 Стафилококус ауреус 01100251 0,08 0,15 Стафилококус епидермидис 012Θ011Ι 0,04 0,04 Стрептококус пиоге.нес 02А17 С1 ^0,02 ^0,02 Стрептококус агалактиа ^0,02 >80,02 02В1НТ1 • · • ·

Стрептокок?· с фзкалис 02Р2РС1 ^0,02 Ζ.0,02 Стрептококус фесиум 02Р ЗНТ1 ^0,02 Ζ0,02 Стрептококус пнеумониа 032Р С1 0,04 Ζ0,02 Стрептококус пнеумониа 03063 51 ^0,02 Ζ0,02 Стрептококус пнеумониа 030СН18С 0,6 0,6 Хемуфилус инфлуенца 351ΗΤ3 1,2 0,6 Хемуфилус инфлуенца 1,2 1,2 351СЕ12

Claims (19)

1. • · · · · ·· ·* • * ·· ··· ·♦' - Ж-' ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   или и ^2 идентични или различни представляват водороденатом, или въглеводороден радикал съдържащ до 24 въглеродни ато-ма, наситен или ненаситен, евентуално прекъснат от един или по-вече хетероатоми и носещ евентуално една или повече функционал-ни групи, или и образуват с азотния атом, с който те са свърза-ни хетероцикъл съдържащ евентуално един или повече хетероатомиизорани между азота, кислорода, и сярата, или К и образуват заедно един радикал Е1 в който К* и идентични или различни представляват водо- роден атом или въглеводороден радикал съдържащ до 23 въглеродниатома , наситен или ненаситен, евентуално прекъснат от един илиповече хетероатоми и носещ евентуално една или повече функционал

   ни гр\пи и% представлява водороден атом или остатък от карбо-нова киселина съдържаща до 18 въглеродни атома, вълнообразна-та линия в позиция 10 указва,че метила може да бъде в кон^игурация Е или 5, или смес от конфигурация К иф> ,както и кисели-те соли на съединенията с формула / 1 /.
2. 2. - Съединенията с формула / I / ,така както са определени впретенция 1 г в които X представлява водороден атом.
3. 3. - Съединенията с рормула / I / ,така както са определенив претенция 1 или 2, в които представлява водороден атом.
4. 4. - Съединенията с формула / I /,така както са определени в претенция 1 или 2, в които и представляват всеки от тях водороден атом.
5. 5. - Съединенията с формула / I /, така както са определени в претенция 1 или 2 ,в които представлява водороден атом.
6. 6. - Съединенията с формула / I /, така както са определенив претенция 1, 2, или 5 в които Е^ и Е^ образуват заеднорадикал : =сн/сн2/лаг1 в който представлява арил или хетероарил радикал евен- туално заместен и л представлява цяло число можещо да вари -ра от 0 до 8.
7. 7. - Съединенията с формула / I /,така както са определени в претенция 1 , 2 или 5, в които К и Е образуват заед-1 2 но радикал: А В =СН/СН2р С=0- /СН2/^Аг2 в който р и идентични или различни представляват цяло чис-ло вариращо от 0 до 6, А и В идентични или различни пред - 42..- ставляват водороден или халогенен атом или алктл радикал съ-държащ до 8 въглеродни атома, геометрията на двойната, връзкае Е или Ζ или смес Е + %, или А и В ооразуват тройна връзка с въглеродните атоми,скоито са свързани и А^ представлява арил или хетероарилрадикал, моно или полицикличен , евентуално заместен.
8. 8. - Съединенията с формула / I /,така както са определенив претенция 7, в които р и представляват числото 0 .
9. 9. - Съединенията с формула / I / , така както са определенив претенция 7 или 8 , в които А и В представляват водо-роден атом.
10. 10. - Съединенията с формула / I /, така както са определе-ни в претенция 1, 2 или 3, в които представляват ради- кал : /СН-/Г Агс 3 в който 1Г представлява цяло число вариращо от 0 до би Аифό представлява арил или хетероарил радикал евентуално заместен,11« - Съединенията с рормула / I /?тека както са определенив претенция 10, в които представлява 4-хинолинил радикал евентуално моно или полизаместен върху единия и/или дру-гия от двата пръстена на хинолина.
11. 12. - Съединенията с формула / I /,така както са определенив претенция 10 , в които АГ- представлява не заместен 4-хи-нолинил радикал.
12. 13. - Съединенията с формула / I / ,така както са определе-ни в претенция 10, в които АГ^ представлява 4-хинолинилрадикал заместен от метокси радикал.
13. 14. - Съединенията с рормула / I /,така както са определени в претенция 10, в които Ас представлява тиазолил радикало заместен от пиридкл радикал. • · • · · ·
14. 15. - Съединенията с формула / I /,така както са определени в която и да е от претеНции-г е 10 до 14, в които V представ-лява цяло число вариращо от 1 до 4.
15. 16. - Съединенията с формула / 1/..,чийто наименования саследните : - 11,12-дидеокси 3-де (( 2,6-дидеокси З-С-метил 3-0-метил алфа-^.-риоохексопиранозил) окси) 6-0-метил 3-оксо 12,11-(оксикар-еонил(2-(3-(4-хинолинил) 2-пропил) хидразоно)) еритромицин, - 11,12-дидеокси 3-де ( (2,6-дидеокси З-С-метил 3-0-метилалфа-1--рибохексопиранозил) окси) 6-0-метил 3-оксо 12,11- (оксикарбонил 2-(3-/?-метокси-4-хинолинил) пропил) хидразоно))еритромицин, - 11,12-дидеокси 3-де ((2,6-дидеокси З-С-метил 3-0-метилалфа-Д -рибохексопиранозил) окси) 6-0-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил 2/3/2/3- пиридинил-4-тиазолил) пропил) хидразо-но)^ еритромицин.
16. 17. - Б качеството на лекарствени средства, съединенията сформула / I /,така както са определени в която и да е от претен-циите 1 до 15,както и тяхните фармацевтично приемливи кисе-ли соли.
17. 18. - В качеството на лекарствени средства съединението опре-делено в претенция 16, така както и нейните фармацевтичноприемливи кисели соли.
18. 19. - Фармацевтичните състави съдържащи като активна състав-ка поне лекарственото средство определено в претенция 17 или 18. 20. - йетод за получаване на съединения с формула / I 1,така както са определени в претенция 1, характеризиращ се с това,че· ' се подлага съединение с формула / II / : -· · · *-

    / II / или на действието на хидразин за да ое получи оъедк.

    което се подлага по желание на действието на алдехид Н/ СНО &amp; 0 I 11 , или на ацетон Е -С-К % > в които Р и Р имат значение-то посочено в претенция 1, за да се получи съединение с фор-мула / I / съответно : Ь , -...... .....

    он • · · · * ·» · · <г » « · · ·»·· · β · · « 4 ·

    в която и Е^ запазват същото значение,както преди то- ва, което се подлага по желание на действието на редакционен агент за да се получи съединението с формула / ΙΊ / съответ-С но :

    в която Е* 1 и запазват предишното значение,това ще ре- че съединение с формула / I /,в която Е^ представлява водо-роден атом и Е^ представлява радикала СНЕследтова по желание съединението с формула / Ιθ / се подлага надействието на агент годен да замести водородния атом от гру-пата ТУН с групата Е ,така както е определено в претенция1 с изключение на значението на водорода, след това по желаниеполученото съединение се подлага на действието на киселина задй се образува сол и/или на действието на естери^ициращ агентот групата ОН в 21.
19. 21. - Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това,че се подлага съединението с формула / II /

    / II / ί • · • · · · • · · · · · < . • · * · ‘ · · ··· · · · ·»»· ’ • г * » I » ··· ··· ·· ··· - 46 - в която 2 запазва значението посочено в претенции 1, на действието на съединение с рормула в която има значението посочено в претенция 1 за да се получи съединениес рормула / I1 / :

    което се подлага по желание на действието на агент годен да замести водородния атом от групата ЛГН с радикал Котака както е определено в претенция 1 с изключение на значението на водорода за да се получи съединение с рормула /I / В ‘

    от групата ОН в 2* или на действието на киселина за да се об-разува солта.