UA44705C2 - Похідні еритроміцину, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents

Похідні еритроміцину, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі Download PDF

Info

Publication number
UA44705C2
UA44705C2 UA95125173A UA95125173A UA44705C2 UA 44705 C2 UA44705 C2 UA 44705C2 UA 95125173 A UA95125173 A UA 95125173A UA 95125173 A UA95125173 A UA 95125173A UA 44705 C2 UA44705 C2 UA 44705C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compounds
methyl
formula
dideoxy
hydrogen atom
Prior art date
Application number
UA95125173A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Константін Агурідас
Яннік Бенедетті
Янник Бенедетти
Жан-Франсуа Шанто
Алексіс Деніс
Алексис Денис
Мартре Оділь Ле
Original Assignee
Хьохст Маріон Руссель
Хехст Марион Руссель
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хьохст Маріон Руссель, Хехст Марион Руссель filed Critical Хьохст Маріон Руссель
Publication of UA44705C2 publication Critical patent/UA44705C2/uk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Похідні еритроміцину, що мають бактерицидну дію. Описано спосіб їх одержання та фармацевтичну композицію з антибіотичними властивостями на їх основі.

Description

Опис винаходу
Настоящее изобретение касается новьїх производньїх зритромицина, способа их получения и их применения 2 в качестве лекарственньїх средств. Обьектом защить настоящего изобретения являются соединения общей формули (1): лій Е 1 70 " / о 007 , та ше в з 1 " щ о . ІТТ ть вкопати вни У ННІ ЕНННІІЇ шт 1,
М " і, сч й о ї й
ІФ) о 9 о у в которой: «І или К. и Ко имеют одинаковье или различнье значения и представляют собой атом водорода или « углеводородньій радикал, содержащий до 24 атомов углерода, насьщенньй или ненасьшщенньй, возможно включающий один или несколько гетероатомов, и возможно имеющий одну или несколько функциональньмх групп. или Ку и Ко образуют с атомом азота, с которьім они связаньї, гетероцикл, включающий возможно один или « дю несколько гетероатомов, вьібранньїх среди азота, кислорода и серь.. з с или Ку и Ко вместе образуют радикал дн В в котором КК и К'» имеют одинаковьсе . и? і но ї Й Й Й или различнье значения и представляют собой атом водорода или углеводородньій радикал, содержащий до ве 23 атомов углерода, насьшщенньй или ненасьщенньй, возможно включающий один или несколько - гетероатомов, возможно имеющий одну или несколько функциональньх групп, 7 представляет собой атом водорода или остаток карбоновой кислотьі, содержащей до 18 атомов углерода, о волнистая линия в положений 10 указьівает, что метил может иметь конфигурацию К или З или же представлен с смесью конфигурации К и 5, а также соли присоединения с кислотами соединений формульі (1).
Среди солей присоединения с кислотами можно назвать соли, образованнье с уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотойЙ, малеиновой кислотойЙ, винной кислотойЙ, метансульфокислотой, бензолсульфокислотой, птолуолсульфокислотой и, в частности, со стеариновой кислотой, зтилянтарной кислотой или лаурилсульфокислотой. (Ф; Углеводородньій радикал, которьій может бьіть представлен заместителями Кі или Ко или же К и К»,
ГІ может включать один или несколько гетероатомов, вьібранньїх среди азота, кислорода и серь), и может содержать одну или несколько групп, вьібранньїх из группьі, образованной гидроксильньми радикалами, бо атомами галогена, группами МО», группами С--М, алкилом алкенилом или алкинилом, о-алкилом, о-алкенилом или о-алкинилом, 5-алкилом, З-алкенилом или 5б-алкинилом и М-алкилом, М-алкенилом или М-алкинилом, содержащими до 12 атомов углерода, возможно замещенньх одним или несколькими атомами галогена, б5 радикалом дл-В л где Ка и Кв имеют одинаковье или различнье значения и
Н а тд в представляют собой атом водорода или алкил, содержащий до 12 атомов углерода; и радикалом а , где Кз представляет собой алкил, содержащий до 12 атомов углерода, или арил или --360--к«3 гетероарил, возможно замещенньй; оарилом, о-арилом или З-арилом карбоксильного ряда или гетероциклическим арилом, о-арилом или 5-арилом, содержащими 5 или 6 цепей, содержащими один несколько т5 гетероатомов, возможно замещенньїм одним или несколькими заместителями, названньіми вьіше.
Углеводородньій радикал, которьій представлен заместителями К 3 или Ко или же КУ и Ко» может представлять собой алкил, алкенил, алкинил, аралкил, аралкенил или аралкинил. Когда заместителями являются алкил, алкенил или алкинил, то предпочтительно они представляют собой метил, зтил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет.бутил, децил или додецил, винил, аллил, зтинил, пропинил, пропаргил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Арил может бьіть представлен фенилом или нафтилом.
Арил может также означать замещенньй или незамещенньй гетероцикл, например, тиенил, фурил, пиролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тиадиазолил, пиразолил или изопиразолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, или пиризинил или же индолил, бензофуранил, бензотиазил или хинолинил. Указаннье ариль! сч могут содержать одну или несколько названньх вьіше групп. Го)
Когда Ку и Ко» образуют с атомом азота, с которьім они связань, гетероцикл, то предпочтительно речь идет о пирролиле, пирролидиниле, пиридиле, пиразиниле, пиримидиле, пиперидиниле, пиперазиниле, хинуклединиле, оксазолиле, изоксазолиле, морфолиниле, индолиле, имидазолиле, бензимидазолиле, триазолиле, тиазолиле, азетидиниле, азиридиниле. ю 3о Более конкретно обьектом защить! настоящего изобретения являются соединения формуль! (1), в которой 7 (ав) представляет собой атом водорода, соединения формульї (1), в которой К.1 представляет собой атом водорода, соединения формульї (1), в которой КК. и Ко представляют собой каждьй атом водорода. -
Среди предпочтительньїх соединений, согласно настоящему изобретению, можно назвать соединения «І формуль (1), в которой КУ представляет собой атом водорода, а также соединения, для которьїх К 4 и Ко вместе образуют радикал: -СН(СН»о)пАгі, где Аг/ представляет собой арил или гетероарил, возможно З замещенньй, а "п" - целое число, способное иметь значение от 0 до 8.
Аг. имеет, в качестве предпочтительного значения, то или иное значение, вьібранное из предпочтительньх значений, названньїх вьіше для арила и гетероарила. Возможнье заместители Аг/ представляют собой те, « дю которье указань!ї вьіше в качестве функциональньмх групп. -о
Среди предпочтительньїх соединений, согласно заявляемому изобретению, можно назвать соединения с формульі (1), в которой Ку и Ко образуют вместе радикал: . щ А Б і ! гч ЗСН(СНо) р-нс (СН) од 2 ї пдв пли - где "р'йи "д" имеют одинаковье или различнье значения и представляют собой целое число, имеющее -і значение в интервале от 0 до 6, А и В имеют одинаковье или различнье значения и представляют собой атом о 50 водорода или галогена или алкил, содержащий до 8 атомов углерода, при зтом двойная связь может иметь конфигурацию Е или 7 или их смесь, или же А и В образуют тройную связь с атомами углерода, с которьіми они сл связань, и Аго представляет собой арил или гетероарил моно- или полициклический, возможно замещенньй.
Среди зтих соединений можно особо вьіделить соединения, в формуле которьх "р" и "д" имеют значение 0, а также те, для которьх А и В представляют собой атом водорода.
Среди предпочтительньїх соединений, согласно изобретению, можно назвать соединения формуль! (1), в о которой Ко представляет собой радикал: (СНо)Агз, где "г" представляет собой целое число, имеющее значение в интервале от 0 до б, а Агз представляет собой арил или гетероарил, возможно замещенньй, а более іме) конкретно, те соединения, в формуле которьїх Аг з представляет собой 4-хинолинил, возможно моно- или полизамещенньй по одному и/или другому из 2 хинолиновьїх циклов, например, те соединения, в которьх Агз бо представляет собой незамещенньій 4-хинолинил, 4-хинолинил, замещенньій метокси группой, или тиазолил, замещенньй пиридинилом.
Еще более конкретно, обьектом защитьї являются соединения формуль! (1), в которой "г" представляет собой целое число от 1 до 4.
Среди предпочтительньїх соединений, согласно заявляемому изобретению, можно назвать те соединения, 65 получение которьїх приведено ниже в зкспериментальной части описания, а более конкретно, те соединения, которье имеют следующие названия:
-11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-Ї -рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-ок со-12,11-(окси-карбонил-(2-(3-(4-хинолинил)-пропил)-гидразоно))-зритромицин, -11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і -рибогексапиринозил)-окси)-6-0-метил-3-ок со-12,11-(окси-карбонил-(2-(3-(7-метокси-4-хинолинил)-пропил)-гидразоно))-зритромицин, -11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-Ї -рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-ок со-12,11-(окси-карбонил-(2-(3-(2-(3-пиридинил-4-тиазолил)-пропил)-гидразоно))-зритромицин.
Соединения общей формульй (1) обладают очень вьісокой антибиотической активностью на граммположительньсе бактерии такие как стафилококки, пневмококки. 70 Таким образом, соединения, согласно изобретению, могут бьїть использованьі в качестве лекарственньїх средств при лечении микробньїх инфекций, а именно, стафилококковьїх инфекций, например, стафилококковьх септицемий, стафилококковьїх вьісьшаний на лице и коже, пиодермитов, септических или гнойньїх ран, фурункулов, карбункулов, флегмон, рожистьїх заболеваний и угрей; таких стафилококковьїх заболеваний, как обьічньй острьій тонзиллит или послегрипповая ангина, бронхопневмония, легочнье нагноения; таких 7/5 Сстрептококковьїх заболеваний, как острье тонзилить!, отитьі, синусить), скарлатина, таких пневмококковьсх заболеваний, как пневмоний, бронхить!; бруцеллеза, дифтерии, гонококковьїх заболеваний.
Соединения, заявляемьсе в настоящем изобретений, также активнь! по отношению к инфекциям, вьізваннь!м такими микробами, как Наеторпіїз іпіцеплає, КісКейвіез, Мусоріазта рпейтопіає, Спіатуаїйа, І едіопейа,
Огеаріазта, Тохоріазта или микробами рода Мусобасіегіит.
Кроме того, обьектом защитьі являются также, в качестве лекарственньїх средств, а конкретнее лекарств-антибиотиков, соединения формуль! (1), указаннье вьше, а также их соли присоединения с минеральньми или органическими фармацевтически пригодньіми кислотами.
Более конкретно, настоящее изобретение относится в качестве лекарственньїх средств, а именно, антибиотиков, к соединениям из примеров 5 или 11, 12 и 13 и их фармацевтически пригодньім солям. сч
Кроме того, обьектом защитьі настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, о содержащие в качестве действующего вещества по меньшей мере одно лекарственное средство, указанное вьіше.
Зти композиции могут бьїть введень оральньм путем, ректально, парентерально или локально путем местньїх аппликаций на кожу и слизистую оболочку, однако, предпочтительньмм является оральное введение ю зо ЗТиХ КкомпозицийЙ.
Композиции могут представлять собой жидкости или твердье вещества и иметь фармацевтические формьї, о обьічно используемье при лечений человека, например, простьіе или дражжевиднье таблетки, желатинознье М капсуль, грануль, свечи, препарать! для иньекций, мази, кремьї, гели; зти композиции получень! в соответствий с обьічньми методами получения. Действующее или действующие вещества могут находиться в зтих - з5 фармацевтических композициях в смеси с обьічно используемьми зксципиентами, например, с тальком, «г гуммиарабиком, лактозой, крахмалом, стеаратом магния, масло-какао, водньми или неводньми лекарственньіми основами, животньіми или растительньіми жирами, парафиновьми производньми, гликолями, различньми смачивающими агентами, диспергаторами или змульгаторами, консервантами.
Зти композиции могут также иметь вид порошков, предназначенньїх для растворения перед использованием «
В соответствующем зксципиенте, например, в стерильной апирогенной воде. в с Вводимая доза изменяется в зависимости от заболевания, излечиваемого больного, способа введения лекарственного препарата и вьібранного соединения. Доза может составлять, например, от 50 до З0Омг в день ;» при введений орально взрослому человеку соединения из примера 5.
Кроме того, обьектом защить! настоящим изобретением является способ получения соединений формуль! 45. М, характеризующийся тем, что соединение формульі (ІЇ): щ» т. и о 50 І о - сл М о . пе зв (7 о їй т з пакевкрвавтьки НИКНХ ' : іме) во о о о
Р й - б5 о й где 7 имеет значение, аналогичное указанному вьіше, подвергают воздействию или же гидразином МН»МН» с получением соединения формульі (15д): у де - 10 . - (12) щи" Кі Іі Н 2 чну п о ід пи ТТ зи" и, о о о 4 р т- он сч 29 которое при желаниий подвергают воздействию альдегидом КоСНО или кетоном а ; Ге)
І | | І
Е п нн юю 2 о где Ки К» имеют значения, указаннье вьіше, с получением соединения формульі (Ів): ча 0
КАК й ч
ШИ: 4 « х р рин ' 9 лу,
О0 пиооьаьниння пл ї ча « 0 "
НЕ п пн - с о 7 а - в и? и їх Й щ» -І ер: о где Ки и Ко» сохраняют значения, указаннье вьше, которое при желании подвергают действию с восстанавливающего агента с получением соединения формульі (1 с):
Ф) іме) 60 б5
Я В 1 о н СЯ і 2 п т ЩО 1 . 0 1, ненні (ге) 0 в о й
КС где Ку и К»" сохраняют значения, указанньсе вьіше, т. е. соединения формульі (1), в которой К. представляет собой водород, а Ко представляет собой радикал СНЕ 1-К»,, затем, при желании, соединение формуль! (1с) подвергают воздействию агентом, способньм заменить атом водорода группьі МН на группу Кі, значение которой дано вьше, за исключением значения водорода, затем, при желании, полученное соединение подвергают действию кислотьії для образования соли и/или действию агента зтерификации группьі ОН, находящейся в положении 2". с
Соединения формуль! (ІЇ) , используемье в качестве исходньїх соединений способа, заявляемого в г) настоящем изобретений, описань и заявлень! в европейской заявке на патент ЕР 0596802.
В соответствий с предпочтительньі!м вариантом осуществления изобретения: - процесс ведут при избьітке гидразина, при температуре, превьішающей температуру окружающей среднь, например, при температуре, составляющей от 40 до 80"С, в таком растворителе, как ацетонитрил, диоксан, о диметилформамид, тетрагидрофуран, диметоксизтан или диметилсульфоксид, (в присутствий или при о отсутствийи основания), - взаимодействие с альдегидом или кетоном осуществляют в аналогичньїх по температуре и растворителю - условиях, «Е - восстанавливающим агентом является Мавн зСМ или водород в присутствии такого катализатора, как 32 палладий, платина и в присутствий или в отсутствий такой кислоть, как соляная кислота или уксусная кислота, - - зтерификацию в положений 2" осуществляют в соответствии с классическими способами, - солеобразование осуществляют с помощью кислот в соответствии с классическими методами.
Кроме того, обьектом защить! является вариант вьіполнения названного способа, характеризующийся тем, « что соединение формуль! (І): - (І) с й ч т пі! з» | р - о їх М о , "щі ї- в'я - к - і о Щи птзнялавнзаннняо пе те ще («в) І
Н сл 1 о о о | "'
Ф) 7 - іме) 60 о й где 7 имеет значения, указаннье вьіше, подвергают воздействию соединением формуль! МН МНК» с получением соединения формуль! (1 д): б5
(тд) й - и НГ» с 8) Ї, ант нттний и І) Що т й о І з сіхихнзпантавиц ві а виКА НИК Е кт інв, ши ж . т ' Че которое, если желают, обрабатьівают агентом, способньім заменить атом водорода группьі МН на радикал
КТ указанньй вьіше, за исключением значения водорода, с получением соединения формуль! (Тв) Га (8) "ий 1 «рах Із;
М 2 ю в) ' 7 / ще "па М-
В щи Ге) шт и ТЛІ «І "и " | « . о й, о п « - - с . т " он которое, если желают, подвергают воздействию агентом, обеспечивающим зтерификацию по группе ОН в ве положении 27, или воздействию кислотой с образованием соли, при зтом предпочтительнье условия по їз температуре и давлению аналогичнь! указанньїм вьіше.
Нижеследующие примерьї иллюстрируют настоящее изобретение. - Пример 1: о 20 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і -рибогексопиранозил)-окси)-6,0-метил-3-оксо-1 2,11-(оксикарбонил-(гидрозоно)-зритромицин, изомер 1Ф(К) и изомер 19(5). сл в мл цианистого метила и О,бБмл водь суспендируют З5З3мМг 2"-ацетат-11-деокси-10,11-дидегидро-3-де-(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил)-окс и)-12-0-(1нН-имидазол-1-ил)-карбонил)-6-О-метил-3-оксо-зритромицина, полученного по методике, указанной в 2о заявке на европейский патент ЕР 0596802, и 0,097мл гидразингидрата. Реакционную массу нагревают при о температуре 60"С в течение З часов. Затем реакционную смесь вьіливают в воду, зкстрагируют зтилацетатом, промьївают, сушат. Осуществляют хроматографию реакционной смеси на двуокиси кремния, используя в ю качестве злюанта смесь изопропилового зфира, тризтиламина и метанола (90/10/10). Получают 101мг целевого продукта (продукт А), К, - 0,45, и 10бмг соответствующего продукта 19(5) (продукт В). бо Продукт А:
Анализ 95 расчетное У обнаружено соединение (А) соединение (В) с 59,31 5О,З 5О,З 65 Н 8,51 ВА ВА
М 6,69 6,7 6,8
Продукт А: ЯМР СОСІЗ ррм Соединение (В): ЯМР СОСІЗ ррм 3,09 Ніо(т) 3,53 Ніо(т) 9 3,59 Ніл(в). 3,46 (4, | - ЗГЦ) Нв) 1,35 12Ме(в) 1,32 12Ме(в) 5.ОЗ Ніз(аа) 4,95 Ніз(аа) 0,86 15Ме(0 0,87 15Ме(0 70 3,85 Но(д) 3,88 Но(д) 2,30 М-Ме(в) 2,31 М-Ме(в) 2,67-6 О-Ме(в) 2,83 О-Ме(в) 4 А МН) 3,84 МН(в) 2,67 На(т) 2,18 На(т)
Пример: 11,12-дидеокси-3-де-(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і -рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо-1 2,11--юксикарбонил-(2-(З3-фенилпропилиден)-гидразоно))-зритромицин.
Растворяют в 2мл тетрагидрофурана на молекулярном сите (4 А) 285мг продукта А, полученного в примере 1, и 156мг З-фенилпропиональдегида. Прибавляют 100т молекулярного сита (4 А) и нагревают при температуре 60"С в течение 24 часов. Фильтруют, концентрируют и очищают путем хроматографии, осуществляемой на двуокиси кремния, используя в качестве злюанта смесь зтилацетата, тризтиламина (96 - 4).
Собирают фракции п - 0,41 и получают ЗЗОмг целевого продукта п - 0,3. с
Анализ 95 рассчитанньйй 95 обнаруженньй с 64,58 64,3 о
Н 8,26 8,3
М 5,65 5,5
Іо)
ЯМР СОСІЗ ррм (ав) 3,04 Ніо(а) - 446 ніца,ї- Згц) 5,05 Ніз(аа) ч 3,85 Но(д) « 2,38 М-Ме(в) 2,19 6 О-Ме(з) 7,96 м - СНО « 2,86 СНо-Ф 70 7,2 - 7,35 Н ароматические 8 с 2,81 МН - СНА-СНа(Т). ;»
Пример 3: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і! -рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-окси-1 15 2,11-(оксикарбонил-(2-(3-фенилпропил)-гидразоно))-зритромицин. т Прибавляют 2Змг цианоборгидрида натрия (МавнН зСМ) в раствор, содержащий 1,5мл метанола, 88мг т» соединения, полученного в примере 2, и 5О0мкл уксусной кислотьї. Осуществляют концентрирование, обработку зтилацетатом, прибавление водь, а затем с помощью 2М-ного раствора гидроокиси натрия обеспечивают рН 8. ї Затем проводят декантирование, промьмшвание насьщенньм раствором хлорида натрия и вьісушивание. «в 50 Полученньій продукт подвергают хроматографии на двуокиси кремния (злюант: простой изопропиловьй зфир - метанол - тризтиламин 90 - 10 - 10). Собирают фракции п - 0,33. Полученную смесь обрабатьвают смесью сл простой зфир-пентан и фильтруют. После вьіпаривания получают 7Омг целевого соединения.
Анализ 95 рассчитанньй 95 обнаруженньй с 64А 64,2
Ф! Н 8,51 8,3
М 5,63 5,6 іме) 60 ЯМР СОСІЗ ррм 3,74 Нуо(в) 5.ОЗ Ніз(аа) 3,86 Но(д) ря 2,27 М(СНЗ) (8) 2,64 О-Ме(в)
2,12 СНо-Ф 7,13 -7,28 Н ароматические 5,35 Н из ЧНО.
Пример 4: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і! -рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо-1 2,11-(оксикарбонил-(2-(3-"4-хинолинил)-2(Е)-(пропенилиден)-гидразоно))-зритромицин.
При температуре окружающей средьі перемешивают в течение 5 часов 125мг соединения А, полученного в /о примере 1, 7Змг 4-хинолинилпропеналя, получение которого описано ниже, и 4О0мкл уксусной кислоть!. При пониженном давлении удаляют метанол, после чего остаток обрабатьвают смесью метиленхлорид - вода. С помощью концентрированного раствора гидрата окиси аммония устанавливают рН 9. Затем осуществляют декантирование, вьісушиваниеє на сульфате магния, фильтрование и вьіпаривание насухо. Получают 211мг продукта, которьій подвергают хроматографии на двуокиси кремния, используя в качестве злюанта смесь /5 Метиленхлорид - метанол (92 - 8). Продукт с п - 0,4 сгущают в смеси зтилацетат - пентан (1 - 1). Затем полученньій продукт отжимают и промьтшвают в минимуме смеси зтилацетат-пентан, вьісушивают в сушильном шкафу при пониженном давлений. Таким образом получают 109мг целевого продукта.
К примеру 4: Приготовление 4-хинолинпропеналя
Растворяют в 8Омл метиленхлорида 3,9г 4-хинолинкарбоксальдегида. Раствор охлаждают до температурь 107С ж 57С, после чего в течение 1 часа 30 минут прибавляют, поддерживая температуру на уровне 10"С, 8,3г
З-«трифенилфосфин)-пропеналя (С 86Нв)3Р- С-СНО. Реакционную смесь оставляют до тех пор, пока ее температура не возвратится на значение 20"С, после чего продолжат перемешивание в течение 24 часов.
Затем снова охлаждают до температурьії 10"С, прибавляют 0,4г (С 5Ньв)з3Р - С-СНО. Перемешивают еще в течение З часов при температуре окружающей средь. Вьіпаривают метиленхлорид и получают продукт, с которьій подвергают хроматографии на двуокиси кремния, используя в качестве злюанта смесь зтилацетат-циклогексан (4-6). Вьіделяют 2,12г целевого продукта. Т дл 9076. (8)
Пример 5: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і! -рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо-1 2,11-(оксикарбонил-(2-(3-(4-хинолинил)-2-пропил)-гидразоно))-зритромицин. ю зо Растворяют в 1Омл зтилацетата 0,38г соединения, полученного в примере 4, и З8мг оксида платинь.
Гидрируют при интенсивном перемешиваний в течениє 24 часов. Полученньй продукт фильтруют, промьіваютв 2 зтилацетате и вьіпаривают при пониженном давлений. Получают 0,375г соединения, которое обрабатьшвают 5мл їм- метанола, 175мкл уксусной кислотьі и У9Омг боргидрида натрия. Перемешивают в течение З часов при температуре окружающей средьі. Отгоняют метанол, а остаток обрабатьвают смесью метиленхлорид - вода. С « з5 помощью 28906-ного раствора гидрата окиси аммония устанавливают рН 8-9. Затем реакционную массу « декантируют, промьшвают водой, вьісушивают, фильтруют и вьіпаривают досуха. Получают 0,37г продукта, которьій подвергают хроматографии на двуокиси кремния, используя в качестве злюанта смесь зтилацетат - тризтиламин 96 - 4. Получают 127мг соединения (п - 0,25), которое отжимают, промьівают и сушат. Получают
З9Омг целевого продукта Тпл - 18976. «
ЯМР СОСІз ррм, ЗООМГЦц 2 с 1,34(5) - 1,48(8): б и 12 СН»; 2,30(8): М(СНУЗ)»; 2,65(8): 6-ЮСН»; 3,06(аа) : Ну; 3,19 (а): Но; з 3,74 (8) : Ні./; 5,50(Ї переменная) : МН-СН 5; 7,30(а) : Нухинолин; 7,53 - 7,68(а) : Но-Нухинолин; 8,10(т) :
Не-Нахинолин; 8,79 (а) : Нохинолин .
Пример 6: ї» 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і! -рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо-1 2,11-(оксикарбонил-(2-(3-"1Н-бензимидазол-1-ил)-пропил)-гидразоно))-зритромицин. пи Осуществляют перемешивание в течение 18 часов при температуре окружающей средьі! раствора З0Омг -І продукта, полученного в примере 1, 168мг З-имидазолилпропаноля (получение которого описано ниже) и 9УОмл уксусной кислотьі в Умл метанола, по истечению зтого времени в реакционную смесь прибавляют 40мг о цианоборгидрида натрия и осуществляют перемешивание еще в течение 5 часов, а затем прибавляют 120мг с цианоборгидрида натрия и 200мкл уксусной кислотьї. Перемешивание продолжают в течение 48 часов, затем добавляют смесь метиленхлорида и водь, с помощью 3295-ного раствора гидрата окиси аммония устанавливают рН 8-9, после чего отделяют органическую фазу, сушат и вьіпаривают насухо. Получают 0,бг ОСстатка, которьій подвергают хроматографии на двуокиси кремния (злюантом служит зтилацетат - метанол - тризтиламин: 92 - 6 - 2); полученньій продукт сгущают в смеси простой зфир - пентан: 1 - 5. Получают 143мг (Ф) целевого неочищенного продукта, которьій растворяют в їмл зтилацетата, фильтруют и кристаллизуют путем ко прибавления Змл пентана. После вниісушивания получают 85мг целевого продукта (Тл - 19775).
Анализ САНезМ5О 10 785,98 60 с нм
Уо рассчитанньїй 62,65 8,08 8,91 95 обнаруженньй 62,5 8,1 8,8
ЯМР СОСІ»з ррм бо 3,18: Ну; 3,69(8); Ні4; 0,84(О : 15СНУ; 3,86(4) : Не»; 2,45: МА(СНУ3)»; 2,60(5); 6 ОСН»У; 5,560; МН; 2,65-2,81:
МН-СН»-; 4,50: ;7,26 - 8,02 : БНбензимидазол. сн, -М С
К примеру 6: Приготовление З-имидазолилпропаноля
Стадия А: 2-(2-(З-имидазолил)-зтил|-1,3-диоксолан
К раствору 1,2г бензимидазола в 15мл диметилформамида прибавляют 0,49г гидрида натрия в виде 70 5090-ной дисперсии в масле. Температура повьішаєтся до З35"С, десять минут спустя после окончания газовьіделения, прибавляют, позволяя температуре повьішаться до 35"7С, 1,2мл 2-(2-бромзтил)-1,3-диоксолана.
Осуществляют перемешивание в течение двух часов, затем прибавляют воду, насьіщенную хлоридом натрия, после чего зкстрагируют простьім зфиром, сушат, фильтруют и вьшпаривают при пониженном давлении.
Получают 2г остатка, которьій подвергают хроматографии на двуокиси кремния, используя в качестве злюанта /5 Метиленхлорид-метанол (95-5). Таким образом получают 1,6бг целевого продукта. ЯМР СОСІ»: 2,25 и 4,35: группьі СНо зтила; 3,85-4,00 : группьі СН» диоксолана; 4,87 : СН диоксолан; 7,29 - 7,46 - 7,81: 4Н бензимидазол; 7,92 : Н в положениий 2 имидазола.
Стадия В; З-имидазолилпропаналь
Осуществляют перемешивание в течение 5 часов при рефлюкс раствора 1,бг продукта, полученного на ор стадий А, 1,45г паратолуолсульфокислоть! в бОмл метанола. С помощью карбоната калия устанавливают рН 8, метанол удаляют при пониженном давленийи, зкстрагирование осуществляют метиленхлоридом, промьівают водой, сушат и вьіпаривают досуха при опониженном давлениий. Получают 1,45г промежуточного диметоксикеталя, которьій перемешивают при температуре 40"С в течение 18 часов в присутствиий 7Омл ацетона и За4мл 2 М-ной соляной кислотьї, затем виіпаривают ацетон при пониженном давлениий, а рН доводят сч р» до значения 8-9 с помощью 3290-ного гидрата окиси аммония, осуществляют зкстрагирование с помощью метиленхлорида, промьівание водой, вьісушивание и вьіпаривание досуха при пониженном давлении. Получают о 1,13г продукта, которьій подвергают хроматографии на двуокиси кремния, используя в качестве злюанта метиленхлорид - метанол: 95 - 5. Получают 0,796г целевого продукта.
ЯМР СОСІз 250МГЦ ю 3,07(9 - 4,52(О: группьі СН» зтила; 7,25 - 7,50 : ароматические; 9,79(8) : СН альдегида.
Пример 7: («в») 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і! -рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо-1 їч- 2,11-(оксикарбонил-(2-(3-(2-фенил-5-тиазолил)-пропил)-гидразоно))-зритромицин.
Осуществляют перемешивание в течение 4 часов при температуре окружающей средь! 200мг продукта, « з5 полученного в примере 1, 139мг 3-(2-фенил-5-тиазолил)-пропаналя (получение которого описано ниже), 180мл « уксусной кислоть! и 7мл метанола, после чего прибавляют бОмг цианоборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 18 часов при температуре окружающей средьі, после чего вбіпаривают насухо при пониженном давлении, остаток поглощают смесью: вода - зтилацетат, устанавливают значение рН 9 с помощью водного раствора гидрата окиси аммония. Осуществляют зкстрагирование зтилацетатом, затем « 70 Промьвают в воде, сушат, вьіпаривают насухо при пониженном давлении. Получают З354мг продукта, которьй ш-в подвергают хроматографии на двуокиси кремния, используя в качестве злюанта зтилацетат, а затем зтилацетат с - тризтиламин (96/4). :з» Получают 17Омг продукта, которьій кристаллизуют в смеси зтилацетат-пентан 1/5. Таким образом получают 8Омг целевого продукта.
Анализ СазНваМаО о 829,07 е сон м в
Сг» Уо рассчитанньй 62,3 7,78 6,76 3,87 -І 95 обнаруженньій 62,0 7,88 68 40 с ШІ ЯМР СОСІз ЗООМГЦ
З,1И(т) : Ніо; 1,07(а4) : 14С НУ; 1,48 : 152 Н»3; 3,87(4); Но»; 2,26(8) : МА(СНУЗ)»; 3,53(т) : 2'Н; 2,67(5) : 6-ОСНа3; 543 сл (0: МН; 2,86(т) - 1,95(т) - 3,03 (т) : группьі СН» пропил; 7,55(8) : Н тиазола; 7,39(т) ЗН и 7,89(т) 2Н : ароматические соединения; 1,19(а4): Нав.
К примеру 7: Приготовление 2-фенил-5-тиазолпропаналя 29 Стадия А: 2-фенил-5-карбетокситиазол
ГФ) К суспензии 78г тиобензамида в 200мл бензола прибавляют раствор формил-бета-хлорацетатзтила в 240мл бензола. Реакционную массу нагревают с рефлюксом в течение З часов ЗО минут, удаляя образовавшуюся о воду. Затем реакционную массу охлаждают и медленно прибавляют 320мл 2095-ного раствора карбоната калия и 220мл водь, после чего зкстрагируют простьім зфиром, промьівают, сушат и дистиллируют при пониженном 60 давлений и получают 75,5г целевого продукта.
Стадия В: 2-фенил-5-тиазолкарбоновая кислота
К раствору 75,5г продукта, полученного на стадии А, в 130мл зтанола прибавляют 28,56г гидроокиси калия в виде таблеток, растворенньій в 410мл зтанола, осуществляют нагревание реакционной массь! в течение 15 минут, затем охлаждают и отжимают соль калия, промьвают в простом зфире и сушат при пониженном бо давлении. Получают 53,5г промежуточной соли калия, которую растворяют в 1,2 литрах водьі, подкисляют до рН
1 раствором концентрированной соляной кислоть! после фильтрования, получают 29г целевого продукта (Т дл - 19272), 24,5г продукта рекристаллизуют в 750мл толуола. Получают 20г целевого продукта Тдл - 19570. Анализ
СіонНУНО»Б5 205,2 сон м в
Уо рассчитанньїй 58,52 3,43 6,82 15,6 95 обнаруженньй 58,5 3,7 6,815,2
СТАДИЯ С: 2-фенил-5-тиазолкарбоксилатметил
К раствору 4,77г кислотьі, полученной на Стадии В, в 160мл метанола, прибавляют 2,5мл ацетилхлорида и осуществляют нагрев при рефлюксе в течение 18 часов. При пониженном давлениий доводят состояние реакционной массьі до сухого, после чего обрабатьшают зтилацетатом, фильтруют, концентрируют до уменьшенного обьема и отжимают полученнье кристалльі. Маточньіїй раствор промьівают гидроокисью натрия, зкстрагируют зтилацетатом, промьівают водой и вьіпаривают досуха, соединяют 2 кристаллизованнье фракции т и получают 4,54г целевого продукта (Тдл - 10875).
СТАДИЯ Д: 2-фенил-5-формилтиазол
Восстановление:
К суспензии 1,45г гидрида литий-алюминия в бб5мл тетрагидрофурана, охлажденной до 10"С, прибавляют в течение 20 минут, поддерживая температуру 10"С, раствор 4,5г продукта, полученного на стадии С, в Зб5мл тетрагидрофурана; осуществляют перемешивание в течение 45 минут при температуре 10"С, затем в течение 2 часов при температуре окружающей средьі. После зтого прибавляют тетрагидрофуран, содержащий сначала 10, а затем 5095 водьі, поддерживая температуру ниже 20"С, после зтого прибавляют 15мл раствора двойной калий-натриевой винно-кислой соли, затем фильтруют, промьшвают, вьісушивают насухо при пониженном давленийи; полученньій остаток сгущают в гексане, отгтжимают и сушат при температуре 40"С при пониженном сч 29 давлений, получают 3,бг продукта. Тлдд - 8276. Ге)
Окисление:
Осуществляют перемешивание в течение 2 часов 30 минут при температуре окружающей средь! 3,57г продукта, полученного вьіше, с 14З3мл толуола и 17,9г двуокиси марганца. Реакционную смесь фильтруют и сушат досуха при пониженном давлений. Остаток обрабатьівают в гексане, отжимают и сушат при температуре й 407С при пониженном давлений, при зтом получают З,09г целевого продукта. Тдл - 9476. (ав)
СТАДИЯ Е: 3-(2-фенил-5-тиазолил)-пропеналь
В течение 10 минут прибавляют 5г (формилметилен)-трифенилфосфорана к раствору 2,098г продукта, - полученного на стадии Д, после чего перемешивают полученную массу в течение 27 часов при температуре чЕ окружающей средьі. Затем осуществляют вьіпаривание досуха при пониженном давлениий и получают 6,бОг продукта, которьій подвергают хроматографии на двуокиси кремния, используя в качестве злюата зтилацетат - З циклогексан (2 - 8). Получают 1,22г продукта, которьій сгущают в пентане с получением 1,047г целевого продукта (Трдрл - 1047).
ЯМР СОСІ» (250МГц) « дю 8,04 (5): Н триазол; 6,49 (да, у - 7,5) и 7,69 (а, 9) - 15,5) Н пропен; 9,67 (9 - 7,53 СНО; 7,50 (т) ЗН и -о 7,97 (т) 2Н: ароматические соединения. с СТАДИЯ Р: 3-(2-фенил-5-тиазолил)-пропенол :з» К суспензим 475мг боргидрида натрия в б5Омл зтанола присоединяют порциями 9ООмг альдегида, полученного на стадии Е, описанной вьше, перемешивают затем в течение 20 минут при температуре окружающей средь, после чего удаляют избьток боргидрида натрия путем прибавления ацетона. їз 15 Осуществляют вьіпаривание насухо при пониженном давлении, а затем обрабатьвают остаток зтилацетатом, промьівают солевьім раствором, сушат и при пониженном давлениий доводят до сухости, при зтом получают
Її 96бОмг продукта, используемого в том виде как он есть на следующей стадии. -1 СТАДИЯ 0: 2-фенил-5-тиазолилпропанол
Гидрируют в течение 12 часов при давлений Татм., а затем при давлений 1,4атм в течение 9 часов раствор (ав) 50 9бОмг продукта, полученного на стадии Е, в їОмл метанола в присутствий 150мг палладия на угле. После сп фильтрования вьіпаривают насухо при пониженном давлений и остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (злюант: зтилацетат - циклогексан (4 - б). Получают 759мг целевого продукта.
ЯМР СОСІз 200МГц 1,52 (т): ОН; 3,74 (т) - 1,97 (т) - 2,92 (аб: группьі СН»; 7,40 - 7,90 (т): 5Н ароматические; 7,53 (Б У - 1):
Н тиазол.
ГФ) Стадия Н: 2-фенил-5-тиазолпропаналь 7 К раствору, охлажденному до 10"С 584мг продукта, полученного на предьдущей стадии, 80Омкл диметилсульфоксида, 1,15мл тризтиламина и Змл метиленхлорида, прибавляют, поддерживая температуру 1070, 1,27г комплекса сульфотриоксидпиридиния. Реакционную массу перемешивают 1 час 15 минут при бо температуре 10"С, затем доводят реакционную массу до температурьь окружающей средь), после чего осуществляют зкстрагирование метиленхлоридом, промьівание водой, вьісушивание и вьіпаривание насухо при пониженном давлении, в результате получают 80бмг продукта, которьій подвергают хроматографии на двуокиси кремния (злюант: зтилацетат - циклогексан (З - 7), при зтом получают 45Омг целевого продукта.
ЯМР СОСІз 200МГгЦ бо 2,88 - 3,20 (9: группьі СНо пропил; 7,55 (5): Н тиазол; 7,40 (т): ЗН и 7,87 (т) 2Н: Н ароматические; 9,85
(51): СНО.
ПРИМЕР 8: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і! -рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо-1 2,11-(оксикарбонил-(2-(3--4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)-пропил)-гидразоно))-зритромицин
В течение 20 часов осуществляют перемешивание 125мг продукта, полученного в примере 1,80мг 3-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)-пропаналя (получение которого приведено ниже) и 2мл метанола. Затем прибавляют 54мг цианоборгидрида натрия. После зтого реакционную массу концентрируют при пониженном давлений, затем обрабатьввают 20мл зтилацетата, промьівают в гидроокиси натрия, затем водой, насььіщщенной 7/0 хлоридом натрия, после чего сушат, вьшаривают насухо при пониженном давлений и осуществляют хроматографию остатка на двуокиси кремния (злюант: хлороформ - метанол - гидрат окиси аммония 95/5/0,5), неочищенньй продукт поглощают смесью простой зфир - зтилацетат, фильтруют, вьіпаривают досуха и получают 85мг целевого продукта. Анализ С/з3Не5М5Очїо 812,02 75 сон м
Уо рассчитанньй 63,6 8,07 8,62 95 обнаруженньій 63,4 8,2 8,3
ЯМР СОСІз 40О0МГЦ
З,70 (5): Н в положений 11; 4,98 (аа): Н.з, 3,86 (9); Н в положении 2; 2,26 (5); Н - (СН3)»; 2,63: 6-ОСНУ3; 5,54 (0: МН; 4,27 и 1,97: группьі СНьо пропил; 7,3 (а) - 7,57 (4): 2Н имидазол; 7,2 - 7,35 - 7,8: ароматические соединения.
К ПРИМЕРУ 8: Приготовление 3-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)-пропаналя
СТАДИЯ А: 3-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)-зтил-1,3-диоксолан
Действуют в условиях, аналогичньїх указанньім на стадий А Получения к примеру 6, однако используют в сч 29 качестве исходньїх веществ 1,44г 4-фенилимидазола и 1,17мл бромзтилдиоксолана, при зтом после Ге) хроматографии, осуществленной на двуокиси кремния, получают 1,8г целевого продукта.
ЯМР СОСІ»з 2,19 (д,9 и 4,13 (0: СН» пропил; 3,8 - 4,05: группьі СН» диоксолана; 4,88 (): Н оксолан; 7,23 и 7,53: группь!
СН имидазол; 7,23 - 7,37 - 7,75: ароматические соединения. що
СТАДИЯ В: 3-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)-пропаналь (ав)
В течение 20 часов нагревают при температуре 60"С 1,77г продукта, полученного на стадии А, указанной вьіше, ЗбБмл ацетона и ЗОмл 2Н-ной соляной кислотьі. Ацетон затем удаляют при пониженном давлении, а - раствор нейтрализуют, добавляя в него бикарбонат натрия, после чего осуществляют зкстрагирование ЧІ зтилацетатом, вьсушивание, вьшпаривание насухо при опониженном давлении. статок подвергают хроматографии на двуокиси кремния (злюант: зтилацетат - метанол (97 - 3). Получают 90Омг целевого продукта. З
ЯМР СОСІз 250МГЦ 9,81 (5): СНО; 7,10 - 7,76: Н имидазол и ароматические; 3,01 () и 4,29 (9: Н пропил.
ПРИМЕР 9: « 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і! -рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-12,11-(о -о ксикарбонил-(2-(3-(3-фенил-1,2,4-оксодиазол-5-ил)-пропил)-гидразоно)-зритромицин с Действуют в условиях, аналогичньїх указанньіїм в примере 6, но исходя из 125мг соединения, полученного в :з» примере 1, и используя 40мг 3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пропаналя (получение которого описано ниже).
После хроматографиий на двуокиси кремния (злюант: простой изопропиловьій зфир - тризтиламин - метанол (90 - 10 - 10) и кристаллизации в смеси простого изопропилового зфира метанолом получают 107мг целевого їз 15 продукта.
Анализ Сд»НвзМ5О 44 814,00
ЧК» с нм ш- Уо рассчитанньй 61,97 7,8 8,6 ав) 20 95 обнаруженньй 61,7 7,9 8,5 сл ЯМР СОСІз ЗООМГЦ 3,74 (5): Нл4; 5,03 (аа): Ніз; 3,87 (а): Нь; 2,27 (5): 6-ОСН»У; 2,27 (5): МА(СНУІ)»; 5,49 (9: МН; 3,17 (т) и 2,11 (т): пропильньсе группьі СН»; 7,47 - 8,08: ароматические соединения. 29 К ПРИМЕРУ 9: Приготовление 3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пропаналя
ГФ! СТАДИЯ А: 3-(З-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пропанол
В течение 1 часа при температуре окружающей средьі перемешивают 2М раствор 2,5мл комплекса гидрид о бораметилсульфид в тетрагидрофуране, 920мг 3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пропанойной / кислоть (полученной, согласно К.М. ЗКІКАЗТАМА еї аї|.,. Нейегосусі. Спет., 21, 1193 (1984) и 20мл тетрагидрофурана. 60 В течение 5 минут прибавляют 1О0мл метанола. При пониженном давлений вьіпаривают досуха, а остаток хроматографируют на двуокиси кремния (злюант: зтилацетата - гексан (б - 4). Получают 485мг целевого продукта.
ЯМР СОСІз 250МГЦ 2,07 (8): ОН; 2,14 (т) - 3,10 (9 - 3,8 (0: группьї СН»; 7,41 - 7,54 - 8,06: ароматические соединения. бо СТАДИЯ В: 3-(З-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пропаналь
К раствору, охлажденному до 107С, 46Омг продукта, полученного на стадии А, б8О0мкл диметилсульфоксида и 970мкл тризтиламина в 5мл метиленхлорида, прибавляют , поддерживая температуру на уровне 10"С, 1,07г комплекса пиридинийсульфотриоксид, реакционную массу оставляют до тех пор, пока она не приобретет температуру окружающей средь, затем прибавляют 15мл метиленхлорида, промьвают водой, сушат,
Вьпаривают досуха при пониженном давлений и осуществляют хроматографию на двуокиси кремния (злюант: зтилацетат - гексан 4 - 6), при зтом получают Збомг целевого продукта.
ЯМР СОСІ»з 3,13 (т) - 3,26 (т): группьі СН»; 7,49 - 8,05: ароматические соединения.
ПРИМЕР 10: 70 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і! -рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо-1 2,11-(оксикарбонил-(2-(3-(-2-хлорфенил)-пропил)-гидразоно)-зритромицин.
Действуют в условиях, аналогичньїх указанньім в примере 6, но исходят из 125мг продукта, полученного в примере 1, используя б7мг 2-хлорфенилпропаналя (получение которого дается ниже). После хроматографии на двуокиси кремния (злюант: простой изопропиловьій зфир - тризтиламин-метанол (90 - 10 - 10) получают 48мг /5 Челевого продукта.
Анализ СлоНв2СІМ3О 10 780,40 сон мМ сі
Уо рассчитанньій 61,56 8,01 5,38 4,45 95 обнаруженньй 61,4 8,0 54 45
ЯМР СОСІз 40О0МГЦ 3,73 (5): Н в положений 11; 5,13 (а4): Н в положений 13; 3,87 (4): Н в положениий 2; 2,26 (5): НА(СН»3)»; 2,64 (5): 6-ЮСН»; 5,36 (9: МН; 1,83 (т) - 2,70 (т) - 2,79 (т): группьі СН»; 7,05 - 7,2: ароматические соединения.
К ПРИМЕРУ 10: Приготовление 3-(2-хлорфенил)-пропаналя с 29 СТАДИЯ А: 3-(2-хлорфенил)-метилпропаноат Ге)
В течение 1 часа в инертной атмосфере перемешивают 4,35г метахлоркоричной кислоть, 43Омг палладия на угле и 7бмл метанола. Реакционную массу затем перемешивают в течение З часов в атмосфере водорода.
После зтого фильтруют и вьіпаривают досуха при пониженном давлениий, а остаток подвергают хроматографийи на двуокиси кремния (злюант: зтилацетат - гексан (2 - 8), получают З,1г целевого продукта. о
ЯМР СОСІз 25ОМГЦ о 2,6 (9 - 2,8 (0: группьі СН»; 3,6 (5): ОСН»; 7,05 - 7,37: ароматические соединения.
СТАДИЯ В: 3-(2-хлорфенил)-пропанол -
К раствору 1,85г продукта, полученного на стадии А, в 20мл тетрагидрофурана прибавляют при температуре «Ж 0"С ЗОмл гидрида диизобутилалюминия, в виде 1М-ного раствора в тетрагидрофуране. Реакционную смесь оставляют до тех пор, пока она не приобретает температуру окружающей средьі, и перемешивают ее в течение З 2 часов. После зтого прибавляют смешанную калий-натриевую виннокислую соль, разбавленную тетрагидрофураном, затем фильтруют и вьпаривают насухо при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (злюант: зтилацетат -гексан (2 - 8), получают 1г целевого продукта. «
СТАДИЯ С: 3-(2-хлорфенил)-пропаналь -о 70 Действуют аналогично указанному на стадий В раздел "Приготовление.." к примеру 9, но исходят из 1г с продукта, полученного на вьшеописанной стадии В, с использованием 2,5мл тризтиламина, 1,75мл :з» диметилсульфоксида и 2,8г комплекса пиридиний-сульфотриоксид. После хроматографии на двуокиси кремния при использований в качестве злюанта зтилацетат - гексана (1 - 9) получают 425мг (4395) целевого продукта.
ЯМР СОСІз 250МГЦц. їз 395 2,79 (т) и 2,94 (т): группьі СН»; 7,05 - 7,25: ароматические соединения; 9,82 (): СНО.
ПРИМЕР 11:
Сг» 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і! -рибогексапиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо-1 2,11-(оксикарбонил-(2-(3-(4-хинолинил)-2-пропил)-гидразоно))-зритромицин. - .
СТАДИЯ А: (ав) 50 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і! -рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо-1 сп 2,11-(оксикарбонил-(гидразоно)-зритромицин, изомер 10 (К) и изомер 10 (5), соответственно. в 17бмл метилцианида растворяют 17,65г 2"-ацетат-11-деокси-10,11-дидегидро-3-де-(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і! -рибогексопиранозил)-окс и)-12-0-((1Н-имидазол-1-ил)-карбонил)-6-0-метил-3-оксо-зритромицина. Прибавляют 4,07г карбоната цезия и 59 25,5мл гидразингидрата. Нагревают 10 минут при температуре 857С, оттгоняют растворитель при пониженном
ГФ) давлений и температуре, равной 40"С, зкстрагируют метиленхлоридом, промьввают водой, сушат, вниіпаривают 7 растворитель., остаток поглощают метанолом, отжимают вьпавший осадок и сушат его при температуре 507 при пониженном давлении, получают 6,04г продукта. Концентрируют досуха маточнье водьі, осуществляют хроматографию на двуокиси кремния (злюант: простой изопропиловьй зфир - метанол - тризтиламин 80 - 10 - бо 10) и получают 0,83г изомера А (п - 0,4) и 2,65г изомера В (п - 0,2).
СТАДИЯ В: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і! -рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо-1 2,11-(оксокарбонил-(2-(3-(4-хинолинил)-2-пропил)-гидразоно))-зритромицин.
В 13О0мл метанола суспендируют 1З3г продукта, полученного на стадии А, и 4,66бг 4-хинолинпропаналя, бо полученного как указано ниже. Прибавляют 4,8мл уксусной кислотьі и перемешивают в течение 20 часов при температуре окружающей средьі. Затем добавляют 5,3г цианоборгидрида натрия, после чего продолжают перемешивание в течение 4 часов. Удаляют метанол при пониженном давленийи, зкстрагируют зтилацетатом, промьївают водньм Н-ньім раствором гидрата окиси натрия, а затем водой; вьіпаривают растворитель из органической фазь, остаток хроматографируют на двуокиси кремния (злюант: зтилацетат - тризтиламин (97:3) и получают 12,7г продукта с п - 0,15. После новой хроматографии на двуокиси кремния (злюант: метиленхлорид - метанол 95 - 5, затем 85 - 15) и кристаллизации в простом изопропиловом зфире получают чистьїй продукта
Тдл - 1837С, даннье анализа которого идентичньї данньїм анализа продукта из примера 5.
К ПРИМЕРУ 11: Приготовление 4-хинолинпропаналя 70 СТАДИЯ А: 2-(4-хинолинилотенил)-1,3-диоксолан в д4Омл тетрагидрофурана суспендируют З15г 4-хинолинкарбоксальдегида и 8,бг
І1,3-(диоксалан-2-ил)-метил-7-трифенилфосфонийбромида, охлаждают ее до температурьі -30"С, затем прибавляют 2,5г трет.бутилата калия и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную массу оставляют до тех пор, пока она не приобретает температуру окружающей средь, затем перемешивают в течение З часов, /5 Вливают на смесь вода/лед, зкстрагируют метиленхлоридом, промьвшвают водой, сушат, вьшпаривают растворитель при пониженном давленийи, остаток поглощают смесью простой зтиловьій зфир - пентан 3-7, перемешивают в течение 2 часов, фильтруют и вьшпаривают растворитель фильтрата, получают 3,99г желаемого продукта.
СТАДИЯ В: 2-(2- (4-хинолинил)-зтил|-1,3-диоксолан. 20 В 40б0мл метанола растворяют 4,3г продукта, полученного на стадии А, прибавляют 0,215г активированного угля с 1095 палладия, и гидрируют в течение 2 часов под давлением 1500мбар. Фильтруют, промьшвают в метаноле, виіпаривают растворитель и получают 4,2г целевого продукта, используемого в том виде, как он есть на последующей стадии.
СТАДИЯ С: 4-хинолинпропаналь сч 25 4,2г продукта, полученного на стадии В, растворяют в 7Омл ацетона, после чего прибавляют 7Омл 2Н-ной соляной кислотьі. Реакционную смесь нагревают в течение 6 часов при температуре 40"С, удаляют ацетон при і) пониженном давлений, зкстрагируют зтилацетатом, промьвают водой, затем с помощью водного раствора гидрата окиси аммония доводят рН водной фазь! до значения 9. Зкстрагируют зтилацетатом, обьединяют органические фазь, сушат их и вьіпаривают растворитель. После хроматографии на двуокиси кремния (злюант: му
Зо Зтилацетат - циклогексан 6 - 4) получают 1,36г целевого продукта.
ПРИМЕР 12: - 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і! -рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо-1 М 2,11-(оксикарбонил-2-(3-(7-метокси-4-хинолинил)-пропил)-гидразоно))-зритромицин
Растворяют в 2мл метанола 299мг 7-метокси-4-хинолинпропаналя, получение которого указано ниже, и « 35 313,9мг продукта А, полученного в примере 1, и 120мкл уксусной кислотьі. Перемешивают 2 часа 15 минут при «Е температуре окружающей средь, затем прибавляют 62,84мг цианоборгидрида натрия. Перемешивают в течение 20 часов при температуре окружающей средь. Реакционную массу вьіливают на 50мл зтилацетата, промьшвают в 1бмл Н-ного гидрата окиси натрия, затем в воде, сушат, вьпаривают растворитель при пониженном давлении и получают 549мг продукта, которьій очищают путем хроматографии на двуокиси « 40 Ккремния (злюант: простой изопропиловьій зфир - метанол - тризтиламин 80 - 10 - 10), затем (хлороформ - с метанол - гидрат окиси аммония 96 - 4 - 0,4). Получают 37,2мг целевого продукта пт-02 ;» Анализ сон м їх Уо рассчитанньїй 63,84 8,04 6,77 95 обнаруженньй 63,8 8,1 6,6 щ» -1 ЯМР СОСІЗ ЗООМГц 3,74 (5): Нл4; 3,17 (т): МН-СН»; 3,95 (5): ОСН»3 хинолина; 7,16 - 7,41 (а) - 8,00 (а) - 8,70 (а): Н хинолин; («в) 50 3,87 (а); Не»; 2,65 (5): 6-ОСН»; 2,65 (т): На; 0,82 (9: СНУЗ-СН». сп К ПРИМЕРУ 12: Приготовление 7-метокси-4-хинолинпропаналя
СТАДИЯ А: 2-Ї(7-метокси-4-хинолинил)-зтенил!|-1,3-диоксолан
Работают как указано в приготовлений к примеру 171, стадия А, но используют в качестве исходного соединения 787мг 7-метокси-4-хинолинкарбоксальдегида. Получают 2,61г продукта, которьій подвергают 59 хроматографии на двуокиси кремния (злюант: хлороформ - зтилацетат 7 - 3). Получают 931мг целевого
ГФ) продукта. 7 СТАДИЯ В: 2-(2-(7-метокси-4-хинолинил)-зтил)|-1,3-диоксолан
Работают как указано в приготовлений к примеру 11 стадия В, используя 931мг продукта, полученного на стадии А, и получают 86О9мг целевого продукта. бо СТАДИЯ С: 2-(7-метокси-4-хинолин)-пропаналь
Работают как указано в приготовлений к примеру 11, стадия С, но используют 845мг продукта, полученного на стадии В. Получают З1Омг целевого продукта г - 0,15.
ПРИМЕР 13: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і! -рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо-1 бо 2,11-(оксикарбонил-2-(3-(2-(3-пиридинил-4-тиазолил)-пропил)-гидразоно))-зритромицин.
Процесс получения вьішеназванного соединения аналогичен указанному в примере 12, однако в качестве исходного продукта используют взятье в З,/г метанола 158мг 2-(З-пиридинил)-4-тиазолпропаналя, З37Омг соединения А, полученного в примере 1, и 7Омкл уксусной кислоть,, а затем после перемешивания в течение 4 часов при температуре окружающей средь, 75мг цианоборгидрида натрия. После перемешивания реакционной средьі в течение 16 часов при температуре окружающей средьі, снова прибавляют 1бмг альдегида и 20мг восстанавливающего реагента после чего продолжают перемешивание еще в течение 3 часов. Затем прибавляют воду, зтилацетат, подщелачивают реакционную массу до рН 9 с помощью гидрата окиси аммония, промьївают органическую фазу водой, сушат и вьіпаривают растворитель при пониженном давлений. После 7/0 хроматографии на двуокиси кремния (злюант: простой изопропиловьіїй зфир - метанол - тризтиламин 80 - 10 - 10) получают 20Змг целевого продукта. 3,18 (т): Нео; 3,74 (5): Ніл; 7,05 (5): Но тиазол; 7,37 (да) - 8,24 (аада) - 8,62 (аа) - 9,13 (аа): пиридин; 3,86 (4) Но; 2,65 (5): 6-ОСН»; 2,66 (т): На; 0,85 (0: СНі-СН».
К ПРИМЕРУ 13: Приготовление 2-(З-пиридинил)-4-тиазолпропаналя
СТАДИЯ А: |((2-(З-пиридинил)-4-тиазолил|зтенил/|-1,3-диоксолан.
Работают как в приготовлений к примеру 11, стадия А, однако используют в качестве исходного вещества 2,6г 2-(З-пиридинил)-4-тиазолкарбоксальдегида. После хроматографии, осуществленной на двуокиси кремния (злюант: зтилацетат - гексан 2 - 1) получают 4,8г целевого продукта (Пп - 0,35), используя в том виде, как он есть на последующей стадии.
СТАДИЯ В: 2-(І2-((З-пиридинил)-4-тиазолил)-зтил|-1,3-диоксолан.
Работают как указано в приготовлений к примеру 171, стадия В, но используют в качестве исходного вещества 4,8г продукта, полученного на стадии А. После хроматографии остатка, осуществленной на двуокиси кремния (злюант: зтилацетат - циклогексан 2 - 1), получают 1,4г целевого продукта.
СТАДИЯ С: 2-(З-пиридинил)-4-тиазолилпропаналь
Работают как указано в приготовлений к примеру 11, стадия С, но используют в качестве исходного с г вещества 1,2г продукта, полученного на стадии В. После хроматографии, осуществленной на двуокиси кремния (злюант: зтилацетат - гексан 2 - 1), получают 468мг целевого продукта. і)
Действуя аналогично указанному в предьдущих примерах, используя в качестве исходного вещества соединение согласно примеру 1 и соответствующий альдегид, получают следующие продукть!.
ПРИМЕР 14: ю зо 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і! -рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо-1 2,11-(оксикарбонил-2-(3-(1Н-имидазол-1-ил)-пропил)-гидразоно))-зритромицин. о
ЯМР (СОСІз) ЗООМГЦц: ї- 0,83 (0: СНі-СН»: 1,08 (а) - 1,17 (а) - 1,25 (а) - 1,3 (а4)- 1,35 (а): группа СНЗ-СН; 1,3 (5) - 1,47 (5): 6 и 12 Ме; 2,12 (т): СНО-СНО-СН»; 2,27 (5): Н(Ме)»; 2,45 (т): Ну; 2,59 (5): 6-ЮМе; 3,05 (т): Ну; 2,6 - 3,2: НУ», Но: Нв и - з5 СНеоМН; 8,53 (т): Нв; 3,72 (5): Ну/л; 3,85 (4): Но; 4,27: Ну и Нв; 4,63 (т): СН2о-М; 4,99 (49): Нуз; 5,46 (0; МН-СН»; « 7,10 - 7,64 - 7,66 - 7,97: ароматические соединения.
ПРИМЕР 15: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і! -рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо-1 2,11-(оксикарбонил-2-(3-(ЗН-имидазо-(4,5-5)-пиридин-3-ил)-пропил)-гидразоно))-зритромицин. «
ЯМР (СОСІз) ЗООМГЦц: в с 0,85 (0:СНІЗ-СН»; 1,09 - 1,19 (а) - 1,25 (а) - 1,31 (а) - 1,34 (8): группьі СНЗСН; 1,33 и 1,48: б и 12 Ме; 1,57 и 1,96: СН» в положении 14; :з» 1,66 и 1,87: СН» в положении 7; 2,05 и 2,18: СНО-СНо-СН»; 2,26 (5): МЩ(СН»З)»; 2,44 (т): На; 2,6 (3): 6-ОСН»; 2,66 (т): Нав; 2,70 - 2,85: СНоМН; 3,04 (т): Нау; 3,18: Но, НО; 3,70 (5): НІ; 3,85 (4): Не; 427; Ні и Не; 4,42 - 4,70: 45. СНо-М; 4,97 (аа): Ніз; 5,56 (9: МН; 8,22 (да) - 8,05 (а) - 8,28 (5) - 8,38 (а): ароматические соединения, ї» ПРИМЕР 16: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і! -рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо-1 ть 2,11-(оксикарбонил-2-(3-(1,1-бифенил-4-ил)-пропил)-гидразоно))-зритромицин. -І ЯМР (СОСІз) ЗООМГЦц: 0,87 (0: СНУі-СН»; 1,08 (4) - 1,18 (а) - 1,23 (а) - 1,32 (а8)- 1,38 (4): СНУ-СН; 1,34 (5) и 1,48 (5): 6 и 12 Ме; 2,26 о (5): М(СНУ)»; 2,44 (т): На"; 2,65 (5): 6-ОСН»; 2,65 (т) Не; 2,77 (т) СНо-Аг; 2,85 (0: СНОМН; 3,07 (т): Ну; 3,18 (т): сл Не" Ніо; 3,25 (т): Нв; 3,76 (5): Нуі4; 3,87 (4): Но; 4,27: Ні и Нв; 5,04 (ад): Н.і»з; 5,37 (0: МН-СН»; 7,25 - 7,6: ароматические соединения.
ПРИМЕР 17: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-Ї -рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо-1 2,11-(оксикарбонил-2-(3-(2-фенил-4-тиазолил)-пропил)-гидразоно))-зритромицин іФ) ЯМР (СОСІз) ЗООМГЦц: ко 0,86 (0: СНУі-СН»; 1,07 (а) - 1,19 (а) - 1,24 (а) - 1,31 (а) - 1,35 (а): группьі СНУ-СН; 1,32 (5) - 1,48 (5): 6-СН3з и 12-СН3; 2,26 (5): М(СН»З)»; 2,65 (5): 6-ЮСН»: 2,45 (т): Ну; 2,65 (И-І): Но; 2,8-3,25 (Ц): На, Но, Не, СНо-Агии СНЬМ; во 353 (т): Не; 3,76 (т): Нії 3,86 (4): Но; 4,27 (4): Ну и НІ: 5,04 (а4): Ніз; 5,36 (0: МН; 6,96 - 7,40 - 7,93; ароматические соединения.
ПРИМЕР 18: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і! -рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо-1 2,11-(оксикарбонил-2-(3-(5-фенил-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-пропил)-гидразоно))-зритромицин. 65 0,87 (9: СНі-СН»; 1,93 и 1,47: 6 и 12 Ме; 2,17 (т); СНо-СНо-СН». 2,26 (5): Н(СН3)»; 2,67 (5): 6-ЮСН»; 2,67 (5): Нв; 3,76 (5): Н44; 3,85 (а): Но; 5,06 (аа): Ну3; 5,39 (3; МН-СН»; 7,49 - 7,94: ароматические соединения.
ПРИМЕР 19: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і! -рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо-1 2,11-(оксикарбонил-2-(3-(4-(4-хлорфенил-1Н-имидазол-1-ил)пропил)-гидразоно))-зритромицин
ПРИМЕР 20: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-і! -рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо-1 2,11-(оксикарбонил-2-(3-(6-метокси-4-хинолинил)-пропил)-гидразоно))-зритромицин
Действуя аналогично указанному в примере 12, получают целевой продукт.
ЯМР СОСІз ЗООМГЦ 70 3,74 (5): Ну; 5,52 (): МН-СН»; 3,98 (5): ОСНУ хинолина; 7,25 - 7,35 (а) - 7,99 (а) - 8,65 (4): Н хинолин; 3,87 (а): Н»; 2,64 (5): 6-ЮСН» 2,64 (т): Нав; 5,02 (а9): Ніз
Действуя аналогично указанному вьіше, получают соединения формуль (1): где радикал представляет собой радикал: в А 1 82 хх її. ВЕ --Щ (СН2)з | 7? ' се о
Х
І І в) й и» о чаша їх: і . Е -"ННТ(СН 213 х і з - «І «І «
Х - с з т» . їх КЕ -І о 50 сл рак
ЕН (СНЬ)з Кк Я 273 Х - Ж. С1, КЕ о / ко бо ач ї
ПРИМЕР ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ
Приготавливают таблетки, содержащие: 65 Продукт, полученньй в примере 5 150мг
Зксципиент (в количестве, достаточном для) 1г
Описание зксципиента: крахмал, тальк, стеарат магния
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАЯВЛЯЄЕМЬЇХ СОЕДИНЕНИЙ
Метод разбавления в жидкой среде
Приготавливают серию пробирок, в которне помещено одинаковое количество стерильной питательной средьі. Вводят в каждую пробирку возрастающее количество исследуемого соединения, затем каждую пробирку обсеменяют штаммом бактерий.
После инкубации в течение двадцати четьірех часов в термостате при 37"С, торможение роста оценено с помощью просвечивания, что позволяет определить минимальнье ингибирующие концентрации, (МИК), 70 Ввіраженнье в микрограммах/см3.
Нижеследующие результать! полученьї при использований продукта из примера 5: (по истечениий 24 часов)
Граммположительнье штаммь! бактерий егарпуіососсив ацгеиз 011004 0,02
Зарпуіососсив ацгеив 01150251 0,08
Згарпуіососсив ерідегтідів 01250111 0,04 згеріососсив руодепез - 0,02
Группа А О2АТИСІ1 згеріососсив адаіасіає «0,02 группа в 02ВІНТІ згеріососсиз їаесаїїв «0,02
Группа 0 02020С1 згеріососсив Таесійт « 0,02
Группа О О2ОЗНТІ с
З8ігеріососсиз вр «0,02 Ге)
Группа СО 0205005 згеріососсив пійів - 0,02
О2тісСВ1 зо згеріососсив адаіасіає «0,02 ю
Группа В 02815.1 (ав) згеріососсив рпецгаопіае «0,02 че 0320С1 тзігеріососсив рпепгоопіає -« 0,02 - о3055 «І
Более зтого, соединение, полученное в примере 5, продемонстрировало интересную активность в отношений граммотрицательньїх штаммов бактерий: Наеторпійсиз ІпПцепгае З351НТЗ, ЗБ1СА1 и 3510 Кб.
Соединения, полученнье в примерах 12 и 13 таюке проявили прекрасную активность в отношений « граммположительньїх и граммотрицательньїх штаммов бактерий. шщ с Действуя аналогично указанному вьіше, бьіли полученьі следующие результатьі при использованийи соединений из примеров 12 и 13 (по истечений 24 часов). ;з»
Граммположительнье штаммь бактерий Пример 12 Пример 13 еарпуіососсив ацгеив 0110С4 0,08 0,04 їх егарпуіососсив ашгеиз 01150251. 0,08 0,15
Згарпуіососсив ерідегтідів 01250111 0,04 0,04 ве згеріососсив руодепез О2АТИС1 0,02 0,02 -І згеріососсив адаіасіаеє 02В1НТ1 -0,02 -0,02 згеріососсив Гаесаїз 020201 -0,02 -0,02 о згеріососсив Таесішт 02ОЗ3НТ1 -0,02 -0,02 сл згеріососсив рпештопіає 0320С1 0,04 -0,02 згеріососсив рпештопіає 0305.)51 -0,02 -0,02 згеріососсив рпейтопіае ОЗОСК18С 0,6 0,6
Наеторійиз іппіеплає ЗБІНТЗ 12 0,6
ГФ) Наеторнійнз» іппіеплае 35102812 1,2 1,2 ко во

Claims (21)

Формула винаходу
1. Производнье зритромицина общей формульі (1): б5 в которой дій Е 1 и / 77 0 ю 9 К я я шт и о іш, зт но ЦІНИ я 4, м | , (6; 0 о р "- с (8) 02 ; 0) ІС) или К. и Ко имеют одинаковье или различнье значения и представляют собой атом водорода или углеводородньій радикал, содержащий до 24 атомов углерода, насьщенньй или ненасьшщенньй, возможно о содержащий один или несколько гетероатомов, вьібранньїх из азота, кислорода и серьї, возможно содержащий че одну или несколько функциональньїх групп, вьібранньїх из группьі, образованной гидроксильньми радикалами, атомами галогена, группами МО», группами СМ, алкилом, алкенилом или алкинилом, О-алкилом, О-алкенилом в мли О-алкинилом, З-алкилом, -З-алкенилом, или 5-алкинилом и М-алкилом, М-алкенилом, или М-алкинилом, «Її содержащими до 12 атомов углерода, возможно замешенньх одним или несколькими атомами галогена, радикалом МЕАКв, где Кд и Кв имеют одинаковье или различнье значения и представляют собой атом водорода или алкил, содержащий до 12 атомов углерода; радикалом -СО-Кз где Кз представляет собой алкил, « содержащий до 12 атомов углерода, или арил или гетероарил с 5 или б звеньями, содержащий один или несколько гетероатомов, вьібранньх из атомов азота, кислорода и сер, возможно замещеннье одним или ей) с несколькими заместителями, указанньіми вьіше, й или Ку и Ко образуют с атомом азота, с которьім они связаньї, гетероцикл, включающий возможно один или "» несколько гетероатомов, вьібранньх из азота, кислорода и серь, или Ку и Ко вместе образуют радикал... СЕ р, где В. и В. з имеют одинаковье или различнье 172; 1 2 т. значения и представляют собой атом водорода или насьщенньй или ненасьіщенньй углеводородньй радикал, їз включающий до 23 атомов углерода, возможно содержащий один или несколько гетероатомов, вьібранньх из атомов азота, кислорода и серьі, возможно содержащий одну или несколько функциональньх групп, указанньйх -і вьіше для, Ку и Ко, а 7 представляет собой атом водорода или остаток карбоновой кислотьі, содержащей до 18 о 50 атомов углерода, при зтом волнистая линия в положений 10 указьівает, что метил может иметь конфигурацию К или З или же представлен смесью конфигураций К или 5, а также соли присоединения с кислотами соединений сл формульі (1).
2. Соєеєдинения формульі (І) по п. 1, в которьїх 7 представляет собой атом водорода.
3. Соединения формульі (І) по п. 1 или 2, в которьїх К; представляет собой атом водорода.
4. Соединения формульі (І) по п. 1 или 2, в которьїх Ку и Ко представляют собой каждьй атом водорода.
о
5. Соединения формульі (І) по п. 1 или 2, в которьїх В представляет собой атом водорода. 1 де
6. Соединения формульі (І) по пп. 1, 2 или 5, в которьїх Ку; и Ко вместе образуют радикал: «СН(СНо)пАн, 60 где Агі представляет собой арил или гетероарил, возможно замещенньй, а "п" представляет собой целое число, способное иметь значения от 0 до 8.
7. Соединения формульі (І) по пп. 1, 2 или 5, в которьїх Ку и Ко вместе образуют радикал: б5 ш-т (б7-- СН(СНІ)Ю С С--(СНо)д Аг , где "р" и "д" имеют одинаковье или различнье значения и представляют собой целье числа, способнье иметь значения в интервале от 0 до 6, А и В имеют одинаковье или различнье значения и представляют собой 70 атом водорода или галогена или алкил, содержащий до 8 атомов углерода, при зтом согласно геометрии двойной связи, они имеют стереоизомерную форму Е или 7 или представляют собой смесь Е 4 7, или же А и В образуют третью связь с атомами углерода, с которьїм они связань, а Аго представляет собой арил или гетероарил, моно или полициклический, возможно замещенньй.
8. Соєединения формульі (І) по п. 7, в которьїх "р" и "д" представляют собой число, равное 0.
9. Соединения формуль! (І) по п. 7 или 8, в которьїх А и В представляют собой атом водорода.
10. Соединения формульї (І) по пп. 1, 2 или З, в которьїх Ко представляет собой радикал: (СНо)Агз, где г представляет собой целое число, способное иметь значения от 0 до 6, а Агз представляет собой арил или гетероарил, возможно замещенньй.
11. Соединения формульі (І) по п. 10, в которьїх Агз представляет собой 4-хинолинил, возможно моно- или полизамещенньй по одному и/или другому из 2 колец хинолина.
12. Соединения формульі (І) по п. 10, в которьїх Агз представляет собой незамещенньй 4-хинолинил.
13. Соединения формуль! (І) по п. 10, в которьїх Агз представляет собой замещенньій группой метокси 4-хинолинил.
14. Соединения формульі (І) по п. 10, в которьїх Агз представляет собой тиазолил, замещенньй пиридилом. с
15. Соединения формуль! (І) по любому из пп. 10-14, в которьїх "г" представляет собой целое число, о способное иметь значение от 1 до 4.
16. Соединения формуль! (І) по п. 1, вьібранньсе из группьії, содержащей: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил)-окси)-6-О-метил-3-ок со-12,11-(оксикарбонил-(2-(3-(4-хинолинил)-2-пропил)-гидразоно))-зритромицин, ІС о) 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил)-окси)-6-О-метил-3-ок о со-12,11-(оксикарбонил-2-(3-(7-метокси-4-хинолинил)-пропил)-гидразоно))-зритромицин, 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-О-метил-альфа-і -рибогексопиранозил)-окси)-6-О-метил-3-ок - со-12,11-(оксикарбонил-2-(3-(2-(3-пиридинил-4-тиазолил)-пропил)-гидразоно))-зритромицин. «
17. Соединения формуль (І) по любому из пп. 1-15, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемьми кислотами, в качестве лекарственньїх средств. «І
18. Соединения по п. 16, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемьми кислотами, в качестве лекарственньїх средств.
19. Фармацевтическая композиция, обладающая антибиотическими свойствами, содержащая в качестве « действующего вещества, по меньшей мере, одно из соединений формульі (І), указанной в п. 1.
20. Способ получения производньїх зритромицина общей формульі (І), указанной в п. 1, заключающийся в - с том, что соединение формульі (І): а где 7 имеет значения,
и? . р щі їх о -7 е М о Що пе
В. ва ве си-- ! о пастами ним (8) нт тв сл ( а о й о (Ф, . - о - 60 о 7 ча ; (І) указанньє в п. 1, подвергают либо воздействию гидразина МНОМН» с получением соединения формуль! (Іа): б5 которое при желании подвергают действию о о0-т "и І. В Н 2 чені " зл вввввови па ИНА НИ 70 Ок «й о; о о г й , - ої ; (а) альдегида "« СНО или кетона ' "« СО, где "и " имеют значения, указаннье в п. 1, с га к Кк к в образованием соединения формульі (Ів), соответственно: с в) где І; и І; имеют значения, й В" д о а . "В 1 и -т-К з а у; с 2 ІС о) па-иЗ3-т- о . И . Є 0 "ча їм- , і зн-чхвавнчиво а '.., «І | «І о о у о Ну -
с . в» п ок , (Ів) указаннье вьше, которое при желании подвергают воздействию агента восстановления с получением ї- соединения формуль! (Іс), соответственно: т» -І о 50 сл (Ф) ко бо б5 где де и " имеют значения, указаннье о Кк Кк Ка
«7 . о Х СВ, Х 0 ес щи 70 ' о «"«чвазввав вві із 1. т о о о й Ір о Кк , Пс) вьіше, т.е. соединения формульї (І), в которой Кі представляет собой атом водорода, Ко представляет собой сн В. р-й после чего, если желают, подвергают соединение формуль! (1с) действию агента, способного СМ 1оча о) заменить атом водорода группь! МН на группу К;, значение которой указано в п. 1, за исключением значения водорода, после чего, если желают, подвергают полученнье соединения действию кислоть! для образования соли и/или воздействуют на полученное соединение агентом зтерификации группьі ОН, находящейся в положениий 2. юю
21. Способ получения производньїх зритромицина общей формульі (І), указанной в п. 1, заключающийся в о том, что соединение формульі (І): где 7 имеет значениє, (7 ке їй у га - « ва Й чи» ци -
с . ГЙ ззаговввввниьвши ним , Го) и чну г» (
з . о ї ьо й Ге!
їз . «й - - о 50 сл о2 ча ; ЧО) указанное в п. 1, подвергают воздействию соединения формуль! МНОМНРЕ», где Ко имеет значение, аналогичное указанному в п. 1, с получением соединения формульі (Ід): Ф) іме) 60 б5 которое, если желают, Ей їй 1 0-57 - М Шо. а" чі «м (о) - слазгеввинніитаниці . че я т. 0); УМ. "е ОН (І: А) с 2 " о подвергают действию агента, способного заменить атом водорода группьі МН на радикал К;, которьій имеет значение, указанное в п. 1, за исключением значения водорода, с получением соединения формуль! (І в), соответственно: где Кі и Ко имеют значения, указаннье М) пиві о й /Й ч- ' вид г. Кг «У о М о « с мом . ай чи о ін ктелазгвгноюовоцни ній ка ші « | - с о . Із 6) о р т щ» щ он - "(ву - ' («в) вьше, которое, если желают, подвергают действию агента зтерификации группьі ОН в положений 2" или сп действию кислоть! для образования соли. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5
UA95125173A 1994-04-08 1995-04-06 Похідні еритроміцину, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі UA44705C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9404154A FR2718450B1 (fr) 1994-04-08 1994-04-08 Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
PCT/FR1995/000441 WO1995027720A1 (fr) 1994-04-08 1995-04-06 Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA44705C2 true UA44705C2 (uk) 2002-03-15

Family

ID=9461886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA95125173A UA44705C2 (uk) 1994-04-08 1995-04-06 Похідні еритроміцину, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі

Country Status (49)

Country Link
US (2) US5656607A (uk)
EP (1) EP0676409B1 (uk)
JP (1) JP3000023B2 (uk)
KR (1) KR100317148B1 (uk)
CN (1) CN1059445C (uk)
AP (1) AP587A (uk)
AT (1) ATE234853T1 (uk)
AU (1) AU684939B2 (uk)
BG (1) BG61916B1 (uk)
BR (1) BR9506147A (uk)
CA (1) CA2164638C (uk)
CO (1) CO4370097A1 (uk)
CZ (1) CZ296005B6 (uk)
DE (1) DE69529934T2 (uk)
DK (1) DK0676409T3 (uk)
DZ (1) DZ1869A1 (uk)
EE (1) EE04498B1 (uk)
ES (1) ES2189820T3 (uk)
FI (1) FI111264B (uk)
FR (1) FR2718450B1 (uk)
GB (1) GB2288174A (uk)
GE (1) GEP19991836B (uk)
HR (1) HRP950217B1 (uk)
HU (1) HU215396B (uk)
IL (1) IL112954A (uk)
IS (1) IS1865B (uk)
JO (1) JO1850B1 (uk)
LV (1) LV11182B (uk)
MA (1) MA23501A1 (uk)
MD (1) MD663G2 (uk)
MY (1) MY114672A (uk)
NO (1) NO308361B1 (uk)
NZ (1) NZ284498A (uk)
OA (1) OA10200A (uk)
PE (1) PE2896A1 (uk)
PL (1) PL180837B1 (uk)
PT (1) PT676409E (uk)
RO (1) RO115634B1 (uk)
RU (1) RU2141965C1 (uk)
SA (1) SA97170757A (uk)
SI (1) SI0676409T1 (uk)
SK (1) SK284079B6 (uk)
SV (1) SV1995000018A (uk)
TN (1) TNSN95026A1 (uk)
TW (1) TW316908B (uk)
UA (1) UA44705C2 (uk)
WO (1) WO1995027720A1 (uk)
YU (1) YU49221B (uk)
ZA (1) ZA952059B (uk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2732023B1 (fr) * 1995-03-22 1997-04-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2742757B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2745289B1 (fr) * 1996-02-28 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 1(2h) quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la synthese de produits doues de proprietes antibiotiques
US5750510A (en) * 1997-04-04 1998-05-12 Abbott Laboratories 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives
AU710532B2 (en) * 1996-05-07 1999-09-23 Abbott Laboratories 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives
FR2748746B1 (fr) * 1996-05-14 1998-08-14 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede d'isomerisation du radical methyle en 10 de derives de l'erythromycine
FR2751656B1 (fr) * 1996-07-24 1998-10-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
ATE296832T1 (de) * 1996-09-04 2005-06-15 Abbott Lab 6-o-substituierte ketoliden mit antibakteriellen wirkung
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
FR2757168B1 (fr) * 1996-12-12 1999-06-11 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2760017B1 (fr) * 1997-02-27 1999-04-30 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
WO1998040392A1 (fr) * 1997-03-10 1998-09-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'erythromycine a
WO1998042720A1 (fr) * 1997-03-24 1998-10-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'erythromycine a
AU6932098A (en) * 1997-05-09 1998-12-08 Pfizer Products Inc. Erythromycin derivatives
US5922683A (en) * 1997-05-29 1999-07-13 Abbott Laboratories Multicyclic erythromycin derivatives
EA199901016A1 (ru) * 1997-06-11 2000-06-26 Пфайзер Продактс Инк. 9-оксим-производные эритромицина
FR2771008B1 (fr) * 1997-11-17 2000-04-28 Hoechst Marion Roussel Inc Utilisation des ketolides pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a prevenir les complications thrombotiques arterielles liees a l'atherosclerose
AP1060A (en) * 1998-01-02 2002-04-23 Pfizer Prod Inc Novel erythromycin derivatives.
ES2243066T3 (es) * 1998-09-22 2005-11-16 Pfizer Products Inc. Antibioticos de carbamato y carbazato cetolida.
FR2786188B1 (fr) * 1998-11-24 2002-10-31 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments
ATE344269T1 (de) 1998-12-10 2006-11-15 Pfizer Prod Inc Carbamat und carbazat ketolid antibiotika
EP1298138B1 (en) * 1998-12-10 2006-11-02 Pfizer Products Inc. Carbamate and Carbazate Ketolide Antibiotics
EP1749832A3 (en) * 1998-12-10 2008-03-26 Pfizer Products Incorporated Carbamate and carbazate ketolide antibiotics
FR2789392B1 (fr) 1999-02-04 2001-10-05 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US6054435A (en) * 1999-03-19 2000-04-25 Abbott Laboratories 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity
AU4354900A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Kosan Biosciences, Inc. Ketolide antibacterials
US6590083B1 (en) 1999-04-16 2003-07-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Ketolide antibacterials
ES2272273T3 (es) * 1999-04-16 2007-05-01 Kosan Biosciences, Inc. Agentes antiinfecciosos macrolidos.
WO2000071557A1 (en) * 1999-05-24 2000-11-30 Pfizer Products Inc. 13-methyl-erythromycin derivatives
WO2003004509A2 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Chiron Corporation C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity
US7332304B2 (en) 2002-07-01 2008-02-19 Arkion Life Sciences Llc Process and materials for production of glucosamine and N-acetylglucosamine
CA2529817C (en) 2003-03-10 2013-02-12 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Novel antibacterial agents
EP1618119A2 (en) * 2003-04-25 2006-01-25 Chiron Corporation Pyridyl substituted ketolide antibiotics
US7163924B2 (en) * 2003-04-25 2007-01-16 Chiron Corporation Ketolide derivatives
CN101917850B (zh) 2007-10-25 2016-01-13 森普拉制药公司 大环内酯类抗菌剂的制备方法
WO2010048599A1 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating gastrointestinal diseases
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
JP5914335B2 (ja) 2009-09-10 2016-05-11 センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド マラリア、結核、及びmac病の治療方法
NZ602544A (en) 2010-03-22 2014-11-28 Cempra Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor
US9051346B2 (en) 2010-05-20 2015-06-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing triazole-containing ketolide antibiotics
JP6042334B2 (ja) 2010-09-10 2016-12-14 センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド
SG11201405895UA (en) 2012-03-27 2014-10-30 Cempra Pharmaceuticals Inc Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics
US9861616B2 (en) 2013-03-14 2018-01-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
JP6675973B2 (ja) 2013-03-15 2020-04-08 センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド マクロライド抗菌薬を調製するための集束的な方法
US9982005B2 (en) 2013-04-04 2018-05-29 President And Fellows Of Harvard College Macrolides and methods of their preparation and use
WO2016057798A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 President And Fellows Of Harvard College 14-membered ketolides and methods of their preparation and use
CN107530365A (zh) 2015-03-25 2018-01-02 哈佛大学的校长及成员们 具有修饰的脱氧糖胺糖的大环内酯及其用途
MD1222Z (ro) * 2017-05-31 2018-08-31 ИНСТИТУТ ЭЛЕКТРОННОЙ ИНЖЕНЕРИИ И НАНОТЕХНОЛОГИЙ "D. Ghitu" АНМ Procedeu de tratare a materialului săditor al florilor înainte de plantare
JP7199722B2 (ja) 2019-12-25 2023-01-06 旭精工株式会社 硬貨搬送振分機構及びそれを備えた硬貨識別搬送装置

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3868414A (en) * 1973-01-22 1975-02-25 Merck & Co Inc Tetrahydrofluorene carboxylic acids and related compounds
DE2842759A1 (de) * 1978-09-30 1980-04-10 Merck Patent Gmbh Basische aether, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
IL99995A (en) * 1990-11-21 1997-11-20 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2692579B1 (fr) * 1992-06-19 1995-06-02 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de la picromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
FR2697524B1 (fr) * 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
HRP930014A2 (en) * 1993-01-08 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates
FR2702480B1 (fr) * 1993-03-09 1995-04-28 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2189820T3 (es) 2003-07-16
GB2288174A (en) 1995-10-11
LV11182B (en) 1997-04-20
BG100150A (bg) 1996-06-28
CN1059445C (zh) 2000-12-13
AU684939B2 (en) 1998-01-08
YU21695A (sh) 1997-12-05
LV11182A (lv) 1996-04-20
GB9506856D0 (en) 1995-05-24
HRP950217B1 (en) 2004-06-30
ZA952059B (en) 1996-03-13
FI955913A (fi) 1995-12-08
MD663G2 (ro) 1997-07-31
SI0676409T1 (en) 2003-06-30
US5760233A (en) 1998-06-02
HU215396B (hu) 1998-12-28
MY114672A (en) 2002-12-31
DE69529934T2 (de) 2003-09-04
FI111264B (fi) 2003-06-30
RU2141965C1 (ru) 1999-11-27
PE2896A1 (es) 1996-02-12
PL180837B1 (pl) 2001-04-30
EP0676409A1 (fr) 1995-10-11
MD663F1 (ro) 1997-01-31
FI955913A0 (fi) 1995-12-08
JP3000023B2 (ja) 2000-01-17
PL311871A1 (en) 1996-03-18
NO954942D0 (no) 1995-12-06
SA97170757A (ar) 2005-12-03
AU2310795A (en) 1995-10-30
EE9500080A (et) 1996-12-16
WO1995027720A1 (fr) 1995-10-19
IL112954A0 (en) 1995-06-29
BR9506147A (pt) 1996-04-16
KR100317148B1 (ko) 2002-06-22
HU9503505D0 (en) 1996-02-28
AP9500743A0 (en) 1995-07-31
AP587A (en) 1997-04-29
TW316908B (uk) 1997-10-01
MA23501A1 (fr) 1995-12-31
IS4309A (is) 1995-11-17
EE04498B1 (et) 2005-06-15
DE69529934D1 (de) 2003-04-24
CN1126997A (zh) 1996-07-17
CO4370097A1 (es) 1996-10-07
NO954942L (no) 1996-02-07
IL112954A (en) 2000-07-16
CA2164638A1 (fr) 1995-10-19
SK284079B6 (sk) 2004-09-08
HRP950217A2 (en) 1997-08-31
FR2718450B1 (fr) 1997-01-10
IS1865B (is) 2003-05-02
CZ296005B6 (cs) 2005-12-14
EP0676409B1 (fr) 2003-03-19
TNSN95026A1 (fr) 1996-02-06
SK154695A3 (en) 1996-10-02
OA10200A (fr) 1996-12-18
JPH07278177A (ja) 1995-10-24
RO115634B1 (ro) 2000-04-28
DK0676409T3 (da) 2003-06-23
CZ322395A3 (en) 1996-08-14
DZ1869A1 (fr) 2002-02-17
PT676409E (pt) 2003-08-29
NO308361B1 (no) 2000-09-04
CA2164638C (fr) 2003-12-30
NZ284498A (en) 1997-07-27
JO1850B1 (en) 1995-12-27
YU49221B (sh) 2004-11-25
FR2718450A1 (fr) 1995-10-13
BG61916B1 (bg) 1998-09-30
US5656607A (en) 1997-08-12
SV1995000018A (es) 1997-10-24
ATE234853T1 (de) 2003-04-15
HUT73772A (en) 1996-09-30
GEP19991836B (en) 1999-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA44705C2 (uk) Похідні еритроміцину, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі
JP3334980B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途
JP3140703B2 (ja) 新規なエリスロマイシン、それらの製造法及び薬剤としての用途
CN100460415C (zh) 酮基内酯类化合物,其用途和制备方法以及药用组合物
JP3998828B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
JP4102440B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用
JPH04290893A (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、その製造法、得られる新規な中間体及びそれらの薬剤としての使用
JP4083824B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
ZA200301047B (en) New macrolides with antibacterial activity.
EP1015467B1 (en) 6,9-bridged erythromycin derivatives
KR20010080970A (ko) 에리쓰로마이신의 신규 유도체, 그의 제조 방법 및의약으로서 그의 용도
AP997A (en) Novel erythromycin derivatives, method for preparing them and their use as medicine.
CA2378671C (en) 6-o-carbamate ketolide derivatives
JP4864184B2 (ja) 5−デスオサミニルエリスロノリドaの新規の2−ハロゲン化誘導体、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用
US5780604A (en) 11,12-cyclic phosphite or phosphate derivatives of erythromycin and related macrolides
EP0507595A1 (en) 8A-aza-8A-homoerythromycin lactams
JPS61225194A (ja) 新規化合物,その製法及びそれを含む医薬組成物
NO139891B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporansyrer