FI111264B - Uudet erytromysiinijohdannaiset, menetelmät niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö lääkkeinä - Google Patents

Description

111264

Uudet erytromysiini johdannaiset, menetelmät niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö lääkkeinä Tämä keksintö koskee uusia erytromysiinijohdannai-5 siä, menetelmiä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttöä lääkkeinä.

Keksinnön kohteena ovat yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet .,··"/R 1 .....-\° .....................................'0 (I) o z 10 joissa: ..· joko Ri ja R2, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esit tävät vetyatomia tai hiilivetyradikaalia, joka sisältää korkeintaan 24 hiiliatomia ja joka on tyydyttynyt tai tyy-15 dyttymätön, ja jonka ketjussa on mahdollisesti yksi tai useampi heteroatomi ja joka sisältää yhden tai useampia funktionaalisia ryhmiä, t * * 2 111264 tai Rx ja R2 muodostavat yhdessä radikaalin _

5 "N

R'2 joissa R'x ja R'2, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät vetyatomia tai hiilivetyradikaalia, joka sisältää korkeintaan 23 hiiliatomia ja joka on tyydyttynyt tai 10 tyydyttymätön ja jonka ketjussa on mahdollisesti yksi tai useampi heteroatomi ja joka sisältää yhden tai useampia funktionaalisia ryhmiä, ja Z esittää vetyatomia tai kar-boksyylihappotähdettä, joka käsittää korkeintaan 18 hiili-atomia, aaltoviiva asemassa 10 osoittaa, että metyyli voi 15 olla R- tai S-konfiguraatiossa, tai R- tai S-konfiguraa-tion seos, sekä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoad-ditiosuoloja.

Happoadditiosuolojen joukosta voidaan mainita suolat, jotka ovat muodostuneet etikkahapon, propionihapon, 20 trifluorietikkahapon, maleiinihapon, viinihapon, metaani-sulfonihapon, bentseenisulfonihapon, p-tolueenisulfoniha-pon ja erityisesti steariinihapon, etyylimeripihkahapon tai lauryylisulfonihapon kanssa.

Hiilivetyradikaali, joka voi esittää R^ä tai R2:a ·’ 25 ja R'jia tai R'2:a voi sisältää ketjussaan yhden tai useam pia heteroatomeita, joiksi on valittu typpi, happi tai rikki ja siinä voi olla yksi tai useampia ryhmiä, joka on valittu hydroksyyliryhmien, halogeeniatomien, N02-radikaa-lien, C=N-radikaalien, alkyyliradikaalien, alkenyyli- tai 30 alkynyyliradikaalien, 0-alkyyli-, O-alkenyyli-, S-alkyy-li-, S-alkenyyli- tai S-alkynyyliryhmien ja N-alkyyli-, N-alkenyyli- tai N-alkynyyliryhmien joukosta, jotka sisältävät korkeintaan 12 hiiliatomia, jotka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, ra-35 dikaali 3 111264 /Ra

<R

Rb jossa Ra ja Rb, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia ja joka esittää vetyatomia tai alkyyliradikaalia, joka 5 sisältää korkeintaan 12 hiiliatomia, radikaali 0

II

-c-r3 jossa R3 esittää aikyyliryhmää, jossa on korkein-10 taan 12 hiiliatomia, tai aryyli- tai heteroaryyliradikaa-lia, joka on mahdollisesti substituoitu, aryyli-, O-aryyli-tai S-aryylikarboksyyliradikaaleja tai aryyli-, O-aryyli-tai S-aryyliheterosyklisiä radikaaleja, jotka sisältävät 5 tai 6 atomin ketjun, jossa on yksi tai useampia heteroato-15 meitä, jotka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla edellä mainitulla substituentilla.

Hiilivetyradikaali, joka voi esittää Ri:ä tai R2:a ja R'1:ä ja R'2:a, voi olla alkyyli-, alkenyyli-, alkynyy- • · li-, aralkyyli-, aralkenyyli- tai aralkynyyliradikaali. 20 Substituenttien merkityksistä alkyyli-, alkenyyli- tai al-kynyyliradikaali on mieluiten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, terbutyyli-, dekyy-li- tai dodekyyli-, vinyyli-, allyyli-, etynyyli-, propy-,, nyyli-, propargyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli- tai * *· 25 sykloheksyyliradikaali.

Aryyliradikaali voi olla fenyyli- tai naftyyliradi- 1 kaali.

Aryyliradikaali voi olla myös heterosyklinen radikaali, joka on substituoitu tai substituoimaton, kuten 30 tienyyli-, furyyli-, pyrrolyyli-, tiatsolyyli-, oksatsolyy- 4 111264 li-, imidatsolyyli-, tiadiatsolyyli-, pyratsolyyli- tai isopyratsolyyliradikaali, pyridyyli-, pyrimidyyli-, pyri-datsinyyli- tai pyratsinyyliradikaali, tai vielä indolyy-li-, bentsofuranyyli-, bentsotiatsyyli- tai kinolinyyli-5 radikaali. Nämä aryyliradikaalit voivat sisältää yhden tai useampia edellä mainittuja ryhmiä.

Kun Rj^ ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, heterosyklisen radikaalin, on kyse mieluiten pyrrolyyli-, pyrrolidinyyli-, pyri-10 dyyli-, pyratsinyyli-, pyrimidyyli-, piperidinyyli-, pi-peratsinyyli-, kvinuklidinyyli-, oksatsolyyli-, iso-ok-satsolyyli-, morfolinyyli-, indolyyli-, imidatsolyyli-, bentsimidatsolyyli-, triatsolyyli-, tiadiatsolyyli-, atse-tidinyyli-, atsiridinyyliradikaalista.

15 Keksinnön kohteena ovat erityisesti kaavan (I) mu kaiset yhdisteet, joissa Z esittää vetyatomia, kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Rx esittää vetyatomia, kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Rx ja R2 esittävät kumpikin vetyatomia.

20 Keksinnön parhaiden yhdisteiden joukosta voidaan mainita kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R^ esittää vetyatomia, voidaan mainita yhdisteet, joissa Ri ja R2 muodostavat yhdessä radikaalin: .: 25 = CH( CH2 jossa Arj esittää aryyli- tai heteroaryyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu, ja n esittää kokonaislukua, joka voi vaihdella 0-8.

Arx:n paras merkitys on joku edellä kuvatuista par-30 haista merkityksistä, joita kuvattiin aryyli- ja hetero-*·' aryyliradikaaleille. Ar^n mahdollinen substituentti tai mahdolliset substituentit ovat samoja kuin edellä funktionaalisille ryhmille kuvattiin.

5 111264

Keksinnön parhaiden yhdisteiden joukosta voidaan mainita kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 ja R2 muodostavat yhdessä radikaalin

A B

5 I I

-CH (CH2 ) p-C=C- (CHj) gAr2 jossa p ja q, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät kokonaislukua, joka voi vaihdella 0-6, A ja B, 10 jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät vetyatomia tai alkyyliradikaalia, joka sisältää 8 hiiliatomia, kak-soissidoksen geometria on E tai Z tai E + Z -seos, tai vielä A ja B muodostavat kolmannen sidoksen hiiliatomien kanssa, johon ne ovat sitoutuneet ja Ar2 esittää mono- tai 15 polysyklistä aryyli- tai heteroaryyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu.

Näiden yhdisteiden joukosta voidaan mainita erityisesti yhdisteet, joissa p ja q esittävät lukua 0, sekä ne, joissa A ja B esittävät vetyatomia.

20 Keksinnön parhaiden yhdisteiden joukosta voidaan mainita kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R2 esittää radikaalia: (CH2)rAr3 :: 25 jossa r esittää kokonaislukua 0 - 6 ja Ar3 esittää aryyli-tai heteroaryyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu, ja erityisesti ne, joissa Ar3 esittää 4-kinolinyy-liradikaalia, joka on mahdollisesti mono- tai polysubsti-30 tuoitu jommastakummasta tai molemmista kinoliinin 2:sta * , *· renkaasta, esimerkiksi ne, joissa Ar3 esittää substituoi- matonta 4-kinolinyyliradikaalia, metoksiradikaalilla subs-tituoitua 4-kinolinyyliradikaalia tai pyridinyyliradikaa-lilla substituoitua tiatsolyyliradikaalia.

6 111264

Keksintö koskee aivan erityisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa r esittää kokonaislukua, joka vaih-telee 1-4.

Keksinnön parhaiden yhdisteiden joukosta voidaan 5 mainita yhdisteet, joiden valmistus kuvataan jäljempänä esimerkkiosassa ja erityisesti yhdisteet, joiden nimet ovat seuraavat: -11,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3-O-metyyli-alfa-L-riboheksopyranosyyli )oksi )-6-0-metyyli-3-10 okso-12,11-(oksikarbonyyli-( 2-(3-( 4-kinolinyyli )propyyli)- hydratsono))erytromysiini -11,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3-O-metyyli-alfa-L-riboheksopyranosyyli )oksi)-6-0-metyyli-3-okso-12,11-(oksikarbonyyli- (2-(3- ( 7-metoksi-4-kinolinyy-15 li)propyyli)hydratsono))erytromysiini -11,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3-O-metyyli-alfa-L-riboheksopyranosyyli )oksi)-6-0-metyyli- 3-okso-12,11-(oksikarbonyyli-(2-(3-(2-(3-pyridinyyli-4-tiatsolyyli)propyyli)hydratsono))erytromysiini.

20 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on erittäin hyvä antibioottivaikutus gram* bakteereihin, kuten stafylokok-keihin, streptokokkeihin, pneumokokkeihin.

Keksinnön yhdisteitä voidaan siis käyttää lääkkeinä hoidettaessa niille herkkien bakteerien infektioita ja ; ; 25 etenkin stafylokokkien aiheuttamissa infektioissa, kuten stafylokokkiseptisemioissa kasvojen tai ihon maligneja stafylokokki-infektioita, pyodermiittiä, septisiä tai sup-puroivia haavoja, paiseita, pernaruttoa, flegmoneita, ruusua ja aknea, stafylokokki-infektioita, kuten akuuttia, 30 yksinkertaista tai flunssan jälkeistä angiinaa, keuhkokuu metta, keuhkojen märkimistä, streptokokki-infektioita, kuten akuuttia angiinaa, otiittia, sinuiittia, tulirokkoa, pneumokokki-infektioita, kuten keuhkokuumetta, bronkiittia; bruselloosia, kurkkumätää, gonokokkien aiheuttamia 35 infektioita.

7 111264 Tämän keksinnön yhdisteet vaikuttavat myös infektioihin, joita aiheuttavat sellaiset bakteerit kuin Haemophilus influenzae, Rickettisiat, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toksoplasma, tai Myco-5 bakterium-suvun bakteerit.

Tämän keksinnön kohteena ovat siis lääkkeinä ja etenkin antibioottisina lääkkeinä kaavan (I) mukaiset yhdisteet, kuten ne edellä määriteltiin, sekä niiden addi-tiosuolat farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten 10 ja orgaanisten happojen kanssa.

Keksinnön kohteena on erityisesti lääkkeinä ja etenkin antibioottisina lääkkeinä esimerkkien 5 tai 11, 12 ja 13 yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

15 Keksinnön kohteena ovat myös farmaseuttiset valmis teet, jotka sisältävät vaikuttavana aineena ainakin yhtä edellä määriteltyä lääkettä.

Näitä valmisteita voidaan antaa suun, peräsuolen kautta, parenteraalisesti tai paikallisesti sivelemällä 20 iholle ja limakalvoille, mutta paras annostustapa on suun kautta.

Ne voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä ja esiintyä tavallisesti ihmislääketieteessä käytetyissä farmaseuttisissa muodoissa, kuten esimerkiksi päällystämättömi- ; 25 nä tai päällystettyinä tabletteina, gelatiinikapseleina, • · rakeina, suppositoreina, injektoitavina preparaatteina, salvoina, voiteina, geeleinä; niitä valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä. Vaikuttavatt) aine(eet) on sekoitettu niihin farmaseuttisissa valmisteissa tavallisesti 30 käytettäviin täyteaineisiin, kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaa-kaovoihin, vettä sisältäviin tai vedettömiin kantajiin, eläin- tai kasvirasvoihin, paraffiinijohdannaisiin, glyko-leihin, erilaisiin kosteuttajiin, dispersantteihin tai 35 emulgaattoreihin, säilöntäaineisiin.

8 111264 Nämä valmisteet voivat esiintyä myös jauheena, joka on tarkoitettu liuotettavaksi käyttöhetkellä sopivaan kantajaan, esimerkiksi pyrogeenivapaaseen steriiliin veteen.

Annosteltava määrä vaihtelee hoidettavan taudin, 5 taudinaiheuttajan, annostustavan ja käytetyn yhdisteen mukaan. Se voi olla esimerkiksi 50 mg - 300 mg päivässä oraalisesti aikuisella esimerkin 5 yhdistettä käytettäessä.

Keksinnön kohteena on myös menetelmä kaavan (I) 10 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolle on tunnus omaista, että kaavan (II) mukainen yhdiste: o e Av

"vV

¥ P\ | " _ 1 i. J »μμομΜΙΙΙΙΙΙλ 0 |......^ .......S c (II) ° ιΓ^0 20 oz jossa Z on sama kuin edellä, saatetaan reagoimaan tai se saa reagoida hydratsiinin NH2NH2 kanssa, jolloin saadaan :.· 25 yhdistettä, jonka kaava on (IA): f 9 111264 5 ' (Ia) to J ..........................m»q Λ 1 y

0 H

joka saatetaan haluttaessa reagoimaan aldehydin R'2CHO tai ketonin 0

15 II

R'l-C-R'2 kanssa, joissa kaavoissa R'j jas R'2 merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin saadaan vastaavaa kaavan (IB) mukaista yh-20 distettä: vi. Λ»·, o if=c —«·, ··· 25 l^o i,. ............">o '•V· ^

30 °H

« ,· jossa R'j ja R'2 merkitsevät samaa kuin edellä ja joka saatetaan haluttaessa reagoimaan pelkistimen kanssa, jolloin saadaan vastaavaa kaavan (Ic) mukaista yhdistettä: 10 111264 o VVHJ, V ~1-C H ~ R ' 2 °Vb» [Z? (Ic) 5 In ' y ..............°

Γ 1 X L

0 j[ 0 /7°\ 1 Mi/ 10 jossa R^ ja R'2 merkitsevät samaa kuin edellä, eli kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa Rx on vety ja R2 esittää radikaalia CHR^-R^, sitten haluttaessa kaavan (Ic) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan aineen kanssa, joka voi kor- 15 vata NH-ryhmän vedyn R1-ryhmällä, kuten se edellä määriteltiin lukuunottamatta vetyä, sitten haluttaessa saatu yhdiste saatetaan reagoimaan hapon kanssa suolan muodostamiseksi ja/tai 2'-asemassa olevan OH-ryhmän esteröivän aineen kanssa.

20 Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joita käytetään keksinnön yhdisteiden lähtöaineina, on kuvattu EP-hakemus-julkaisussa 0 596 802 ja sen patenttivaatimuksissa.

Keksinnön parhaassa toteutustavassa: - reaktio suoritetaan hydratsiiniylimäärän kanssa 25 lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilaa korkeampi, esimerkiksi 40 - 80 °C, liuottimessa, kuten asetonitriilissä, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa, dimetoksietaanissa tai dimetyylisulfoksidissa (emäksen läsnä ollessa tai ilman sitä), 30 - reaktio aldehydin tai ketonin kanssa tapahtuu ‘ samoissa lämpötila- ja liuotinolosuhteissa, - pelkistin on NaBH3CN tai vety katalysaattorin, kuten palladiumin, platinan läsnä ollessa ja hapon, kuten kloorivetyhapon tai etikkahapon läsnä ollessa tai ilman 35 sitä, 11 111264 esteröinti 2'-asemaan suoritetaan klassisissa olosuhteissa, - keksinnön kohteena on myös edellisen menetelmän muunnelma, jolle on tunnusomaista, että yleisen kaavan (II) 5 mukainen yhdiste: o yv> v°v S-r π P] T......

_ I . J ............••«•iHiiiHiiiiin O ( (II) 1 φ oz jossa Z on sama kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan NH2NHR2 mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan (I'a) mukaista yhdistettä: °_ : 11..... .........................""'"o /t/ \ *· |" n f 'x A' '•V 4? 10 011 joka saatetaan haluttaessa reagoimaan aineen kanssa, joka voi korvata NH-ryhmän vedyn radikaalilla Rx, kuten se edellä määriteltiin, paitsi että se ei voi olla vety, jolloin saadaan vastaavaa kaavan (I'i) mukaista yhdistettä: 12 111264 5 (r, .

...................mmiHHIlp, ' B' rM <u 1 τγ 10 '

O H

joka saatetaan haluttaessa reagoimaan 2'-asemassa olevan OH-ryhmää esteröivän aineen kanssa tai hapon kanssa suolan muodostamiseksi, parhaat lämpötila- ja paineolosuhteet 15 ovat samoja kuin edellä.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

Esimerkki 1 11,12-dideoksi-3-de- ((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3-0-metyylialfa-L-riboheksopyranosyyli )oksi) -6-0-metyyli-3-ok-20 so-12,11-(oksikarbonyyli(hydrotsono)erytromysiinin 10(R)- isomeeri ja vastaava 10(S)-isomeeri 353 mg ll-deoksi-10,ll-didehydro-3-de-(2,6-dideok-si-3-C-metyyli-3-0-metyylialfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi )-12-0-((lH-imidatsol-l-yyli)karbonyyli)-6-0-metyyli-3-25 oksoerytromysiinin 2'-asetaattia ja 0,097 ml hydratsiini-hydraattia suspendoidaan 5 ml:aan metyylisyanidia ja 0,5 ml:aan vettä, yhdiste valmistetaan kuten EP-hakemusjulkaisussa 0 596 802 on kuvattu. Reaktioseosta kuumennetaan 60 °C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos kaadetaan veteen, uutetaan 30 etyyliasetaatilla, pestään ja kuivataan. Reaktioseos kro-• matografoidaan silikageelillä eluoimalla isopropyylieette- rin, trietyyliamiinin metanolin seoksella (90/10/10). Näin saadaan 101 mg haluttua yhdistettä (yhdiste A). Rf = 0,45 ja 106 mg vastaavaa yhdistettä 10(S) (yhdiste B).

13 111264

Yhdiste A:

Analyysi laskettu % havaittu %

Yhd (A) Yhd (B) C 59,31 59,3 59,3 5 H 8,51 8,4 8,4 N 6,69 6,7 6,8

Yhdiste A: NMR, CDC13 ppm Yhdiste B: NMR, CDC13 ppm 3,09 H10 (m) 3,53 H10 (m) 3,59 Hn (s) 3,46 (d,J=3Hz) Hu (s) 10 1,35 12 Me (s) 1,32 12 Me(s) 5,03 H13 (dd) 4,95 H13 (dd) 0,86 15 Me (t) 0,87 15 Me (t) 3,85 H2 (q) 3,88 H2 (q) 2,30 N-Me (s) 2,31 N-Me (s) 15 2,67-6 OMe (s) 2,83 6-OMe (s) 4,44 NH (s) 3,84 NH (s) 2,67 H8 (m) 2,78 H8 (m)

Esimerkki 2: 11,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3-20 O-metyylialfa-L-riboheksopyranosyyliJoksi)-6-0-metyyli-3-okso-12,11- (oksikarbonyyli- (2- (3-fenyylipropyliden)hydrat-sono))erytromysiini (4A°:n) molekyylisiivilään 2 mlrssa THF:a liuotetaan 285 mg esimerkissä 1 saatua yhdistettä A ja 156 mg t 25 3-fenyylipropionaldehydiä. Lisätään 100 m molekyylisiivi-• · lää (4A°) ja kuumennetaan 60 °C:ssa 24 tuntia. Suodatetaan, konsentroidaan ja puhdistetaan silikageelikromato-grafiällä eluoimalla etyyliasetaatin ja trietyyliamiinin seoksella (96-4). Kerätään fraktiot, joiden rf = 0,41, 30 jolloin saadaan 330 mg haluttua yhdistettä, jonka rf = 0,3.

Analyysi Laskettu % Havaittu % C 64,58 64,3 H 8,26 8,3 35 N 5,65 5,5 14 111264 NMR, CDC13 ppm 3.04 H10 (q) 4,46 H11l (d, j = 3 Hz) 5.05 H13 (dd) 5 3,85 H2 (q) 2,38 NMe (s) 2,79 6 OMe (s) 7,96 N=CH (t) 2.86 ΟΗ2-Φ 10 7,2, 7,35 aromaattiset H:t 2,61 NH=CH-CH2 (m).

Esimerkki 3: 11,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi- 3-C-metyyli-3-0-metyylialfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi)-6-0-metyyli-3-okso-12,11-(oksikarbonyyli-(2-(3-fenyylipro-15 pyyli)hydratsono)erytromysiini

Lisätään 23 mg natriumsyaaniborhydridiä (NaHBH3CN) liuokseen, joka sisältää 1,5 ml metanolia 88 mg esimerkin 2 yhdistettä ja 50 μΐ etikkahappoa. Konsentroidaan, liuotetaan etyyliasetaattiin, lisätään vettä ja pH säädetään 20 8:aan 2 N natriumhydroksidiliuoksella. Dekantoidaan, pes tään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivataan. Saatu yhdiste kromatografoidaan silikageelillä (eluantti: isopropyylieetteri-metanoli-trietyyliamiini (90-10-10). Kerätään fraktiot, joiden rf = 0,33. Saatu seos liuotetaan - ,· 25 eetteri-pentaani-seokseen ja suodatetaan. Haihduttamisen • · jälkeen saadaan 70 mg haluttua yhdistettä.

Analyysi Laskettu % Havaittu % C 64,4 64,2 H 8,51 8,3 30 N 5,63 5,6 NMR, CDCI3 ppm 3,74 H10 (s) 5,03 H13 (dd) 3.86 H2 (q) 35 2,27 N(CH3)2 (s) 15 111264 2,64 6 OMe (s) 2,72 ΟΗ2-Φ 7,13 - 7,28 aromaattiset H:t 5,35 NH:n H (t) 5 Esimerkki 4: ll,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi- 3-C-metyyli-3-0-metyylialfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi)- 6-0-metyyli-3-okso-12,11- (oksikarbonyyli- (2- (3- (4-kinoli-nyyli)-2(E)-propenyliden)hydratsono))erytromysiini

Huoneenlämpötilassa sekoitetaan 5 tuntia 125 mg 10 esimerkissä 1 valmistettua yhdistettä A, 73 mg 4-kinoli-nyylipropenaalia, jonka valmistus kuvataan jäljempänä, ja 40 μΐ etikkahappoa. Metanoli poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan metyleenikloridi-vesi-seok-seen. pH säädetään 9:ään väkevällä ammoniakkiliuoksella. 15 Dekantoidaan, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan 211 mg yhdistettä, joka kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla metyyleenikloridi-metanoli-seoksella (92-8). Yhdiste, jonka rf=0,4, vaivataan etyyliasetaatti-pentaani-seokseen 20 (1-1). Sentrifugoidaan, huuhdellaan mahdollisimman pienel lä määrällä etyyliasetaatti-pentaani-seosta, kuivataan saatu yhdiste uunissa alennetussa paineessa. Näin saadaan 109 mg haluttua yhdistettä.

Esimerkin 4 yhdisteen valmistus: 4-kinoliiniprope-25 naalin valmistus • · 80 ml:aan metyleenikloridia liuotetaan 3,9 g 4-ki-noliinikarboksialdehydiä. Jäähdytetään 10 °C:seen (± 5 °C) ja lisätään 1 tunnin 30 minuutin aikana ja pitämällä lämpötila 10 °C:ssa 8,3 g 3-trifenyyylifosfiinipropenaalia 30 (C6H5)3P=C-CHO. Lämpötilan annetaan nousta 20 °C:seen ja .*· sekoittamista jatketaan 24 tuntia. Jäähdytetään uudelleen noin 10 °C:seen ja lisätään 0,4 g (C6H5)3P=C-CHO:ta. Sekoitetaan vielä 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Metyleeniklo-ridi haihdutetaan, jolloin saadaan yhdistettä, joka kroma-35 tografoidaan silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatti- 16 111264 sykloheksaani-seoksella (4-6). Eristetään 2,12 g haluttua yhdistettä. Sp. « 90 °C.

Esimerkki 5: 11,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi- 3-C-metyyli-3-0-metyylialfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi)-5 6-0-metyyli-3-okso-12,ll-(oksikarbonyyli-(2-(3-(4-kinoli- nyyli)-2-propyyli)hydratsono))erytromysiini

Liuotetaan 10 mitään etyyliasetaattia 0,38 g esimerkissä 4 valmistettua yhdistettä ja 38 mg platinaoksi-dia. Hydrataan voimakkaasti sekoittaen 24 tunnin ajan. 10 Suodatetaan, huuhdellaan etyyliasetaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Näin saadaan 0,375 g yhdistettä, joka liuotetaan liuokseen, jossa on 5 ml metanolia, 175 μΐ etikkahappoa ja 90 mg natriumborohydridiä. Sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Metanoli haihdutetaan ja 15 jäännös liuotetaan metyleenikloridi-vesi-seokseen. pH nos tetaan 8 - 9:ään 28 % ammoniakkiliuoksen avulla. Dekantoi-daan, pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan 0,37 g yhdistettä, joka kroma-tografoidaan silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatti-20 trietyyliamiini-seoksella 96-4. Näin saadaan 127 mg yhdis tettä (rf = 0,25), joka sentrifugoidaan, pestään ja kuivataan. Näin saadaan 90 mg haluttua yhdistettä Sp = 189 °C.

NMR, CDC13 ppm, 300 MHz 1,34 (s)-l,48 (s): 6 ja 12 CH3; 2,30 (s): N(CH3)2; : 25 2,65 (s): 6-OCH3; 3,06 (dq): H4; 3,19 (q): H10; 3,74 (s): * ·

Hn; 5,50 (liikkuva t.): NH-CH2; 7,30 (d): kinoliinin H3; 7,53 - 7,68 (dt): kinoliinin H6-H7; 8,10 (m): kinoliinin H5-H8; 8,79 (d): kinoliinin H2.

Esimerkki 6: 11,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi- 30 3-C-metyyli-3-0-metyylialfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi)- 6-0-metyyli-3-okso-12,11- (oksikarbonyyli- (2-(3-( lH-bents-imidatsol-1-yyli)propyyli)hydratsono))erytromysiini

Sekoitetaan 18 tuntia huoneenlämpötilassa liuosta, jossa on 300 mg esimerkissä 1 saatua yhdistettä, 168 mg 35 3-imidatsolyylipropanaalia (jonka valmistus on kuvattu 17 111264 jäljempänä) ja 90 ml etikkahappoa 9 ml:ssa metanolia, tämän ajan kuluttua lisätään 40 mg natriumsyaaniborohydri-diä, sekoitetaan vielä 5 tuntia, lisätään sitten 120 mg natriumsyaaniborohydridiä ja 200 μΐ etikkahappoa. Sekoi-5 tusta jatketaan 48 tuntia, lisätään metyleenikloridin ja veden seosta, säädetään pH 8 - 9:ään 32 % ammoniakilla, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan 0,6 g jäännöstä, joka kromatografoi-daan silikageelillä (eluoimalla etyyliasetaatti-metanoli-10 TEA:11a 92-6-2) saatu yhdiste vaivataan eetteri-pentaani- seokseen 1-5. Saadaan talteen 143 mg haluttua raakatuotet-ta, joka liuotetaan 1 ml:aan etyyliasetaattia, suodatetaan ja kiteytetään lisäämällä 3 ml pentaania, jolloin saadaan kuivauksen jälkeen 85 mg haluttua yhdistettä (Sp = 15 197 °C).

Alkuaineanalyysi C41H63N5O10 785,98

C H N

laskettu % 62,65 8,08 8,91 havaittu % 62,5 8,1 8,8 20 NMR, CDC13 ppm 3,18: H10; 3,69 (s): H1X; 0,84 (t): 15 CH3; 3,86 (q): H2; 2,45: N-(CH3)2; 2,60 (s): 6 0CH3; 5,56 (t): NH; 2,65 - 2,81 : NH-CH2; 4,50: -CH2-N=; 7,26 - 8,02 : bents-imidatsolin 5H.

: . 25 Valmistus esimerkissä 6: 3-imidatsolyylipropanaali

Vaihe A: 2-[2-(3-imidatsolyyli)etyyli]-1,3-diokso- laani

Liuokseen, jossa on 1,2 g bentsimidatsolia 15 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 0,49 g natriumhyd-30 ridiä 50 % dispersiona öljyssä. Lämpötila nostetaan 35 eC:seen, 10 minuutin kuluttua kaasun muodostumisen lakattua lisätään antamalla lämpötilan nousta 35 °C:seen 1,2 ml 2-(2-bromietyyli)-l,3-dioksolaania. Sekoitetaan 2 tuntia, lisätään natriumkloridilla kyllästettyä vettä, uute-35 taan eetterillä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan 18 111264 alennetussa paineessa, jolloin saadaan 2 g jäännöstä, joka kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla metyleeniklo-ridi-metanoli-seoksella (95-5): Näin saadaan talteen 1,6 g haluttua yhdistettä.

5 NMR, CDC13: 2,25 ja 4,35: etyylin CH2; 3,85 - 4,00: dioksolaa-nin CH2; 4,87: dioksolaanin CH; 7,29 - 7,45 - 7,81: bents-imidatsolin 4H; H imidatsolin 2-asemassa.

Vaihe B: 3-imidatsolyylipropanaali 10 Sekoitetaan 5 tuntia kiehumispisteessä liuosta, jossa on 1,6 g vaiheessa A saatua yhdistettä, 1,45 g para-tolueenisulfonihappoa 60 ml:ssa metanolia. pH säädetään 8: aan kaliumkarbonaatilla, metanoli poistetaan alennetussa paineessa, uutetaan metyleenikloridilla, pestään vedellä, 15 kuivataan ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan välituotteena 1,45 g dimetoksiketaalia, jota sekoitetaan 40 °C:ssa 18 tuntia 70 ml:n kanssa asetonia ja 34 ml:n kanssa 2 N kloorivetyhappoa, asetoni haihdutetaan alennetussa paineessa ja pH säädetään 8 - 9:ään lisäämällä 20 32 % ammoniakkia, uutetaan metyleenikloridilla, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, otetaan talteen 1,13 g yhdistettä, joka kromatografoidaan silikageelillä, eluoidaan metyleenikloridi-metanoli-seoksella 95-5. Näin saadaan 0,796 g haluttua yh- : 25 distettä.

• · NMR, CDC13, 250 MHz 3,07 (t)-4,52 (t): etyylin CH2; 7,25 - 7,50: aro-maatit; 9,79 (s): aldehydin CH.

Esimerkki 7: 30 11,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3- O-metyylialfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi)-6-0-metyyli-3-okso-12,11- (oksikarbonyyli- (2- (3- (2-fenyyli-5-tiatsolyy-li)propyyli)hydratsono))erytromysiini

Sekoitetaan 4 tuntia huoneenlämpötilassa 200 mg 35 esimerkissä 1 saatua yhdistettä, 139 mg 3-(2-fenyyli-5- 19 111264 tiatsolyyli)propanäalia (jonka valmistus kuvataan jäljempänä), 180 ml etikkahappoa ja 7 ml metanolia, sitten lisätään 60 mg natriumsyanoborohydridiä. Sekoitetaan 18 tuntia huoneenlämpötilassa, haihdutetaan kuiviin alennetussa pai-5 neessa, jäännös liuotetaan vesi-etyyliasetaattiseokseen ja pH säädetään 9:ään ammoniakin vesiliuoksella. Uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan, haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saadaan talteen 354 mg yhdistettä, joka kromatografoidaan silikageelillä, eluoi-10 daan etyyliasetaatilla, sitten etyyliasetaatti-trietyyli-amiinilla (96-4). Kerätään talteen 170 mg yhdistettä, joka kiteytetään etyyliasetaatti-pentaani-seoksesta 1/5. Näin saadaan 80 mg haluttua yhdistettä.

Alkuaineanalyysi C43H64N4010S: lie 829,07 15 C H N S

laskettu % 62,3 7,78 6,76 3,87 havaittu % 62,0 7,8 6,8 4,0 NMR CDC13 300 MHz 3,17 (m): H10; 1,07 (d) : 14 CH3; 1,48 : 15 CH3; 20 3,87 (q): H2; 2,26 (s): N-(CH3)2; 3,53 (m): 2ΌΗ; 2,67 (s): 6-0CH3; 5,43 (t): NH; 2,86 (m) - 19,5 (m - 3,03 (m): pro-pyylin CH2:t; 7,55 (s): tiatsolin H; 7,39 (m) 3H ja 7,89 (m) 2H : aromaatit; 1,19 (d): H8.

Esimerkin 7 valmistus: 2-fenyyli-5-tiatsolpropa- : 25 naali »· «

Vaihe A: 2-fenyyli-5-karbetoksitiatsoli

Suspensioon, jossa on 78 g tiobentsamidia 200 ml:ssa bentseeniä, lisätään liuos, jossa on beetaformyyli-etyyliklooriasetaattia 240 ml:ssa bentseeniä. Kuumennetaan 30 pystyjäähdyttäjän alla 3 tuntia 30 minuuttia poistamalla .* muodostuva vesi. Jäähdytetään ja lisätään hitaasti 320 ml 20 % kaliumkarbonaattiliuosta ja 220 ml vettä, uutetaan eetterillä, pestään, kuivataan ja tislataan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 75,5 g haluttua yhdistettä.

20 111264

Vaihe B: 2-fenyyli-5-tiatsolikarboksyylihappo

Liuokseen, jossa on 75,5 g vaiheessa A saatua yhdistettä 130 ml:ssa etanolia, lisätään 28,56 g kaliumhyd-roksidia tablettimuodossa liuotettuna 410 ml:aan etanolia, 5 kuumennetaan 15 minuuttia pystyjäähdyttäjän alla, jäähdytetään ja kaliumsuola sentrifugoidaan, pestään eetterillä ja kuivataan alennetussa paineessa. Näin saadaan välituotteena 53,5 g kaliumsuolaa, joka liuotetaan 1,2 litraan vettä ja tehdään happamaksi pH l:een väkevällä kloorive-10 tyhappoliuoksella suodattamisen jälkeen, otetaan talteen 29 g haluttua yhdistettä (Sp = 192 °C). 24,5 g yhdistettä kiteytetään uudestaan 750 ml:sta tolueenia. Näin saadaan 20 g haluttua yhdistettä. Sp = 195 °C.

Alkuainenalyysi C10H7N02S:lie 205,2 15 C H N S

laskettu % 58,52 3,43 6,82 15,6 havaittu % 58,5 3,7 6,8 15,2

Vaihe C: 2-fenyyli-5-tiatsolimetyylikarboksylaatti Liuokseen, jossa on 4,77 g vaiheessa B saatua yh-20 distettä 160 mlrssa metanolia, lisätään 2,5 ml asetyyli-kloridia ja kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 18 tuntia. Haihdutetaan kuiviin, liuotetaan etyyliasetaattiin, suodatetaan, konsentroidaan pienempään tilavuuteen ja saadut kiteet sentrifugoidaan. Emäliuokset pestään natriumhydrok- ; 25 sidilla, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä ja • « haihdutetaan kuiviin, yhdistetään 2 kiteytettyä fraktiota, t jolloin saadaan 4,54 g haluttua yhdistettä (Sp = 108 °C). Vaihe D: 2-fenyyli-5-formyylitiatsolx Pelkistys: 30 Suspensioon, jossa on 1,45 g litium-alumiiniumhyd- ridiä 65 mlrssa 10 °C:seen jäähdytettyä tetrahydrofuraa-nia, lisätään 20 minuutin aikana ja pitämällä lämpötila 10 °C:ssa, liuos, jossa on 4,5 g vaiheessa C saatua yhdistettä 35 mlrssa tetrahydrofuraania, sekoitetaan 45 minuut-35 tia 10 °Crssa, sitten 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Lisä- 21 111264 tään 10 % tetrahydrofuraania, sitten 50 % vettä ja pidetään lämpötila alle 20 °C:ssa, lisätään 15 ml kalium- ja natriumtartraattiliuosta, suodatetaan, huuhdellaan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa; saatu jään-5 nös vaivataan heksaaniin, sentrifugoidaan ja kuivataan 40 °C:ssa alennetussa paineessa, kerätään 3,6 g yhdistettä. Sp = 82 °C.

Hapetus:

Sekoitetaan 2 tuntia 30 minuuttia huoneenlämpöti-10 lassa, 3,57 g edellä saatua yhdistettä ja 143 ml tolueenia ja 17,9 g mangaanidioksidia. Suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan heksaaniin, sentrifugoidaan ja kuivataan 40 °C:ssa alennetussa paineessa, kerätään talteen 3,09 g haluttua yhdistettä. 15 Sp = 94 °C.

Vaihe E; 3-(2-fenyyli-5-tiatsolyyli)propenaali

Lisätään 10 minuutin aikana 5 g formyylimetyleeni-trifenyylifosforaania liuokseen, jossa on 2,098 g vaiheessa D saatua yhdistettä ja sekoitetaan 27 tuntia huoneen-20 lämpötilassa. Haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja kerätään talteen 6,60 g yhdistettä, joka kromatografoi-daan silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatti-syklohek-saani-seoksella (2-8). Näin saadaan 1,22 g yhdistettä, joka vaivataan pentaaniin, jolloin saadaan 1,047 g halut-: 25 tua yhdistettä (Sp = 104 °C).

NMR, CDC13, (250 MHz) 8,04 (s); triatsolin H; 6,49 (ddJ = 7,5) ja 7,69 (dJ = 15,5) propeenin H:t; 9,67 (J = 7,5) CH0; 7,50 (m) 3H ja 7,97 (m) 2H: aromaatit.

30 Vaihe F: 3-(2-fenyyli-5-tiatsolyyli)propenoli

Suspensioon, jossa on 475 mg natriumborohydridiä 50 ml:ssa etanolia, lisätään pienissä erissä 900 mg edellä vaiheessa E saatua aldehydiä, sekoitetaan sitten 20 minuuttia huoneenlämpötilassa, tuhotaan sitten ylimäärä 35 natriumborohydridiä lisäämällä asetonia. Haihdutetaan kui- 22 111264 vlin alennetussa paineessa ja liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saadaan 960 mg yhdistettä, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

5 Vaihe 6: 2-£enyyli-5-tiatsolyylipropanoli

Hydrataan 12 tuntia 101 Pa:ssa (1 atm:ssä), sitten 9 tuntia 141 Pa:ssa (1,4 atmrssä) liuosta, joka sisältää 960 mg vaiheessa F saatua yhdistettä 10 ml:ssa metanolia 150 mg:n kanssa palladiumilla päällystettyä hiiltä. Suo-10 dattamisen jälkeen haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä (eluoi-malla etyyliasetaatti-sykloheksaanilla (4-6). Kerätään talteen 759 mg haluttua yhdistettä.

NMR, CDC13, 200 MHz 15 1,52 (m): OH; 3,74 (m) - 1,97 (dt): CH2:t; 7,40 - 7,90 (m): aromaattiset 5H:t; 7,53 (t,J = 1): tiatsolin H. Vaihe H: 2-fenyyli-5-tiatsolpropanaali Liuokseen, joka on jäähdytetty 10 °C:seen ja jossa on 584 mg edellisessä kohdassa saatua yhdistettä, 800 μΐ 20 dimetyylisulfoksidia, 1,15 ml trietyyliamiinia ja 8 ml me-tyleenikloridia, lisätään pitämällä lämpötila 10 °C:ssa, 1,27 g pyridiniumsulfotrioksidikompleksia, sekoitetaan 1 tunti 15 minuuttia 10 °C:ssa, annetaan sitten lämmetä huoneenlämpötilaan, uutetaan metyleenikloridilla, pestään ; 25 vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa • · paineessa, kerätään talteen 806 mg yhdistettä, joka kromatografoidaan silikageelillä (eluoimalla etyyliasetaatti-sykloheksaani-seoksella (3-7)), jolloin saadaan 450 mg haluttua yhdistettä.

30 NMR, CDCI3, 200 MHz 2,88 - 3,20 (t): propyylin CH2:t; 7,55 (s) : tiatsolin H; 7,40 (m): 3H ja 7,87 (m) 2H: aromaattiset H:t; 9,85 (SI): CHO.

23 111264

Esimerkki 8: ll,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3-0-metyylialfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi)- 6-0-metyyli-3-okso-12,ll-(oksikarbonyyli- (2- (3-(4-fenyyli-1H- imidat sol -1 -yy 1 i) propyyy 1 i) hydrat sono)) ery tromys i ini 5 Sekoitetaan 20 tuntia 125 mg esimerkissä 1 saatua yhdistettä, 80 mg 3-(4-fenyyli-lH-imidatsol-l-yyli)propa-naalia (jonka valmistus on kuvattu jäljempänä) ja 2 ml me-tanolia. Lisätään 54 mg natriumsyanoborohydridiä. Konsentroidaan alennetussa paineessa, liuotetaan 20 ml:aan etyy-10 liasetaattia, pestään natriumhydroksidilla, sitten nat- riumkloridilla kyllästetyllä vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, ja jäännös kromato-grafoidaan silikageelillä (eluoimalla kloroformi-metanoli-ammoniakki-seoksella 95/5/0,5) raakatuote liuotetaan eet-15 teri-etyyliasetaatti-seokseen, suodatetaan, haihdutetaan kuiviin ja otetaan talteen 85 mg haluttua yhdistettä.

Alkuaineanalyysi C43H65N5O10:lie 812,02 C H N

laskettu % 63,6 8,07 8,62 20 havaittu % 63,4 8,2 8,3 NMR, CDC13, 400 MHz 3,70 (s): H 11-asemassa; 4,98 (dd): H13; 3,86 (q): H 2-asemassa; 2,26 (s): N-(CH3)2; 2,63: 6-OCH3; 5,54 (t): NH; 4,27 ja 1,97: propyylin CH2; 7,3 (d) - 7,57 (d): imi-25 datsolin 2H; 7,2 - 7,35 - 7,8: aromaatit.

• *

Esimerkin 8 valmistus: 3-(4-fenyyli-lH-imidatsol- l-yyli)propanaali

Vaihe A: 3-(4-fenyyli-lH-imidatsol-l-yyli)etyyli- 1,3-dioksolaani 30 Tehdään kuten vaiheessa A esimerkin 6 valmistuk- ,*· sessa käyttämällä lähtöaineina 1,44 g 4-fenyyli-imidatso- lia ja 1,17 ml bromietyylidioksolaania, jolloin saadaan silikageelikromatografian jälkeen (eluoimalla AC0Et:llä) 1,8 g haluttua yhdistettä.

24 111264 NMR, CDC13 ' 2,19 (d,t) ja 4,13 (t): propyylin CH2; 3,8 - 4,05: dioksolaanin CH2:t; 4,88 (t): oksolaanin H; 7,23 ja 7,53: imidatsolin CH:t; 7,23 - 7,37 - 7,75: aromaatit.

5 Vaihe B: 3-(4-fenyyli-lH-imidatsol-l-yyli)propa- naali

Kuumennetaan 20 tuntia 60 °C:ssa edellä vaiheessa A saatua yhdistettä, 35 ml asetonia ja 30 ml 2N kloorive-tyhappoa. Sitten asetoni poistetaan alennetussa paineessa 10 ja liuos neutraloidaan lisäämällä natriumbikarbonaattia sivuputkesta, uutetaan sitten etyyliasetaatilla, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä (eluoimalla etyyliase-taatti-metanoli-seoksella (97-3)). Kerätään 900 mg halut-15 tua yhdistettä.

NMR, CDCI3, 250 MHz 9,81 (s): CHO; 7,10 - 7,76: aromaattiset ja imidatsolin H:t; 3,01 (t) ja 4,29 (t): propyylin H:t.

Esimerkki 9: 11,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi- 20 3-C-metyyli-3-0-metyylialfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi)- 6-0-metyyli-12,11-(oksikarbonyyli-(2-(3-(3-fenyyli-l,2,4-oksodiatsol-5-yyli)propyyli)hydratsono)erytromysiini

Tehdään kuten esimerkissä 6, mutta käytetään lähtöaineena 125 mg esimerkissä 1 saatua yhdistettä käyttä-25 mällä 40 mg 3-(3-fenyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)propa- • · naalia (jonka valmistus on kuvattu jäljempänä). Silikagee-likromatografiän jälkeen eluoimalla isopropyylieettri-tri-etyyliamiini-metanolilla (90 - 10 - 10) ja kiteyttämällä isopropyylieetteri-metanoli-seoksesta saadaan 107 mg ha-30 luttua yhdistettä.

.*« Alkuaineanalyysi C42H63N5On:lie 814,00

C H N

laskettu % 61,97 7,8 8,6 havaittu % 61,7 7,9 8,5 25 111264 NMR, CDCI3/ 300 MHz 3,74 (s): Hu; 5,03 (dd): H13; 3,87 (q): H2; 2,27 (s): 6-OCH3; 2,27 (s): N-(CH3)2; 5,49 (t): NH; 3,17 (m) ja 2,11 (m): propyylin CH2:t; 7,47 - 8,08: aromaatlt.

5 Esimerkin 9 valmistus: 3-(3-fenyyli-l,2,4-oksa- diatsol-5-yyli)propanaali

Vaihe A: 3-(3-fenyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-propanoli

Sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa liuosta, 10 jossa on 2,5 ml 2 M boraani-metyylisulfidikompleksia liuotettuna tetrahydrofuraaniin, 920 mg 3-(3-fenyyli-l,2,4-ok-sadiatsol-5-yyli)propionihappoa (valmistettu R.M. SRIRAS-TAVA et ai.:in mukaan, J. Heterocycl. Chem., 21, 1193 (1984) ja 20 ml tetrahydrofuraania. Lisätään 5 minuutin 15 aikana 10 ml metanolia. Haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös kromaografoidaan silikageelillä (eluantti etyyliasetaatti-heksaani (6-4)). Kerätään 485 mg haluttua yhdistettä.

NMR, CDC13, 250 MHz 20 2,07 (sl): OH; 2,14 (m) - 3,10 (t) - 3,8 (t): CH2:t; 7,41 - 7,54 - 8,06 : aromaatit.

Vaihe B: 3-(3-fenyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)- propanaali

Liuokseen, joka on jäähdytetty 10 °C:seen ja jossa :: 25 on 460 mg kohdassa A saatua yhdistettä, 680 μΐ dimetyyli- sulfoksidia, 970 μΐ trietyyliamiinia 5 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisätään pitämällä lämpötila 10 °C:ssa 1,07 g pyridiniumsulfotrioksidikompleksia, annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan, lisätään 15 ml metyleenikloridia, pestään 30 vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, kromatografoidaan silikageelillä (eluanttina etyyliasetaatti-sykloheksaani-seos (4-7)), jolloin saadaan 365 mg haluttua yhdistettä.

NMR, CDCI3 35 3,13 (m) - 3,26 (m): CH2:t; 7,49 - 8,05: aromaatit.

26 111264

Esimerkki 10 11,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3-0-metyylialfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi)-6-0-metyyli-3-okso-12,11-(oksikarbonyyli-(2-(3-(2-kloorifenyyli)propyy-5 li)hydratsono)erytromysiini

Tehdään kuten esimerkissä 6 käyttämällä lähtöaineina 125 mg esimerkissä 1 saatua yhdistettä ja käyttämällä 67 mg 2-kloorifenyylipropanaalia (jonka valmistus on kuvattu jäljempänä). Silikageelikromatografian jälkeen 10 (eluanttina isopropyylieetteri-trietyyliamiini-metanoli (90-10-10)) kerätään talteen 48 mg haluttua yhdistettä. Alkuaineanalyysi C40H62ClN3O10:lie 780,40 C H N Cl laskettu % 61,56 8,01 5,38 4,45 15 havaittu % 61,4 8,0 5,4 4,5 NMR, CDC13, 400 MHz 3,73(s): H 11-asemassa; 5,13 (dd): H 13-asemassa; 3,87 (q): H 2-asemassa; 2,26 (s): N-(CH3)2; 2,64 (s): 6-OCH3; 5,36 (t): NH; 1,83 (m) - 2,70 (m) - 2,79 (m): 20 CH2:t; 7,05 - 7,2: aromaatit.

Esimerkin 10 valmistus: 3-(2-klorifenyyli)propa- naali

Vaihe A: 3-(2-kloorifenyylimetyylipropanoaatti

Sekoitetaan 1 tunti inertissä atmosfäärissä 4,35 g : ; 25 metakloorikanelihappoa, 430 mg palladiumilla päällystet- * · t tyä aktiivihiiltä ja 70 ml metanolia. Sitten sekoitetaan 3 tuntia vetyatmosfäärissä. Suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoi-daan silikageelillä (eluanttina etyyliasetaatti-heksaani 30 (2-8)), jolloin saadaan 3,1 g haluttua yhdistettä.

NMR, CDC13, 250 MHz 2,6 (t) - 2,8 (t): CH2:t; 3,6 (s): 0CH3; 7,05 -7,37: aromaatit.

27 111264

Vaihe B: 3-(2-kloorifenyyli)propanoli

Liuokseen, jossa on 1,85 g vaiheessa A saatua yhdistettä, 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0 °C:ssa 30 ml di-isobutyylialuminiumhydridiä 1 M liuoksena tetra-5 hydrofuraanissa. Annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan 2 tuntia. Lisätään natrium-kalium-sekatart-raattiliuos, laimennetaan tetrahydrofuraanilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kromaografoidaan silikageelillä (eluanttina etyyliase-10 taatti-heksaani (2-8)), jolloin saadaan 1 g haluttua yhdistettä.

Vaihe C: 3-(2-kloorifenyyli)propanaali

Tehdään kuten valmistuksen 9 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineena 1 g edellä vaiheessa B saatua yhdistet-15 tä ja käyttämällä 2,5 ml trietyyliamiinia, 1,75 ml dime-tyylisulfoksidia ja 2,8 g pyridiniumsulfotrioksidikomp-leksia. Silikageelikromatografian jälkeen ja eluoimalla etyyliasetaatti-heksaani-seoksella (1-9), saadaan 425 mg (43 %) haluttua yhdistettä.

20 NMR, CDC13, 250 MHz 2,79 (m) ja 2,94 (m): CH2:t; 7,05 - 7,25: aromaa-tit? 9,82 (t): CHO.

Esimerkki 11 11,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3- ; 25 0-metyylialfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi)-6-0-metyyli-3- • · okso-12,11- (oksikarbonyyli-(2- (3-(4-kinolinyyli)-2-propyy-li)hydratsono))erytromysiini

Vaihe A: ll,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3-0-metyylialf a-L-riboheksopyranosyyli) oksi)-6-0-30 metyyli-3-okso-12,11- (oksikarbonyyli (hydratsono) erytromy-siinin 10(R) isomeeri ja vastaava 10(S) isomeeri 176 ml:aan metyylisyanidia liuotetaan 17,65 g ll-deoksi-10,ll-didehydro-3-de-(2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3-0-metyylialfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi)-12-0-((1H-35 imidatsol-l-yyli )karbonyyli) -6-0-metyyli-3-oksoerytromy- 28 111264 siinin 2'-asetaattia. Lisätään 4,07 g cesiumkarbonaattia ja 25,5 ml hydratsiinihydraattia. Kuumennetaan 10 minuuttia 85 °C:ssa, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa 40 °C:ssa, uutetaan metyleenikloridilla, pestään vedellä, 5 kuivataan, liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan meta-noliin, sakka sentrifugoidaan, kuivataan 50 °C:ssa alennetussa paineessa ja kerätään talteen 6,04 g yhdistettä. Emäliuokset konsentroidaan kuiviin, jäännös kromatografoi-daan silikageelikromaografiällä (eluantti: isopropyylieet-10 teri-metanoli-trietyyliamiini 80-10-10) ja otetaan talteen 0,83 g A-isomeeriä (rf = 0,4) ja 2,65 g isomeeriä B (rf = 0,2).

Vaihe B: 11,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3-0-metyylialfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi)-6-0-15 metyyli-3-okso-12,11- (oksikarbonyyli-2- (2-(3- (4-kinolinyy-li)propyyli)hydratsono))erytromysiini

Suspendoidaan 130 ml:aan metanolia 13 g yhdistettä, jota on saatu kuten vaiheessa A, ja 4,66 g 4-kinolii-nipropanaalia, jota on valmistettu kuten edellä. Lisätään 20 4,8 ml etikkahappoa ja sekoitetaan 20 tuntia huoneenlämpö- tilassa. Sitten lisätään 5,3 g natriumsyanoborohydridiä, sekoittamista jatketaan sitten 4 tuntia. Metanoli poistetaan alennetussa paineessa, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään IN natriumhydroksidin vesiliuoksella, sitten ve- ; 25 dellä; orgaanisen faasin liuotin haihdutetaan, jäännös • · kromatografoidaan silikageelillä (eluantti: etyyliasetaat-ti-trietyyliamiini 97-3) ja kerätään 12,7 g yhdistettä, jonka rf = 0,15. Uuden silikageelikromatografian jälkeen (eluantti: metyleenikloridi-metanoli 95-5, sitten 85-15) 30 ja isopropyylieetteristä kiteyttämisen jälkeen saadaan .'· puhdasta yhdistettä, jonka sp = 183 °C, jonka analyysit ovat identtiset esimerkin 5 analyysien kanssa.

29 111264

Esimerkin 11 valmistus: 4-kinolinpropanaali

Vaihe A: 2-(4-kinolinyylietenyyli)-1,3-dioksolaani 40 ml:aan tetrahydrofuraania suspendoidaan 3,15 g 4-kinolinkarboksaldehydiä ja 8,6 g [1,3-(dioksolan-2-5 yyli)metyyli]trifenyylifosfoniumbromidia, jäähdytetään -30 °C:seen, lisätään sitten 2,5 g kaliumterbutylaattia ja sekoitetaan 1 tunti. Annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan, sekoitetaan 3 tuntia, kaadetaan vesi/jää-seokseen, uutetaan metyleenikloridilla, pestään vedellä, kuivataan, 10 liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, liuotetaan etyylieetteri-pentaani-seokseen 3-7, sekoitetaan 2 tuntia, suodatetaan ja suodoksen liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 3,99 g haluttua yhdistettä.

Vaihe B: 2-[2-(4-kinolinyyli)etyyli]-l,3-diokso- 15 lääni 40 ml:aan metanolia liuotetaan 4,3 g yhdistettä, jota on valmistettu kuten vaiheessa A, lisätään 0,215 g 10 % palladiumilla päällystettyä aktiivihiiltä ja hydra-taan 2 tuntia 0,15 MPa:n (1 500 mbarin) paineessa. Suoda-20 tetaan, huuhdellaan metanolilla, liuotin haihdutetaan ja otetaan talteen 4,2 g haluttua yhdistettä, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

Vaihe C: 4-kinolinpropanaali

Liuotetaan 4,2 g vaiheessa B saatua yhdistettä : 25 70 ml:aan asetonia ja lisätään 70 ml 2N kloorivetyhappoa.

• ·

Kuumennetaan 6 tuntia 40 °C:ssa, poistetaan asetoni alennetussa paineessa, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, vesifaasin pH säädetään 9:ään ammoniakin vesiliuoksella. Uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaniset faasit yh-30 distetään, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Silikagee- likromatografiän jälkeen (eluantti: etyyliasetaatti-syk-loheksaani 6-4) saadaan 1,36 g haluttua yhdistettä.

30 111264

Esimerkki 12 11,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3- O-metyylialfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi)-6-0-metyyli-3-okso-12,11- (oksikarbonyyli- (2- (3- (7-metoksi-4-kinolinyy-5 li)propyyli)hydratsono))erytromysiini

Liuotetaan 2 ml:aan metanolia 299 mg 7-metoksi-4-kinolinpropanaalia, jota on valmistettu kuten edellä kuvattiin, ja 313,9 mg esimerkissä 1 valmistettua yhdistettä A ja 120 μΐ etikkahappoa. Sekoitetaan 2 tuntia 15 minuut-10 tia huoneenlämpötilassa, lisätään sitten 62,84 mg natrium-syanoborohydridiä- Sekoitetaan 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan 50 mitään etyyliasetaattia, pestään 15 ml:11a IN natriumhydroksidia, sitten vedellä, kuivataan, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja 15 otetaan talteen 549 mg yhdistettä, joka puhdistetaan sili-kageelikromatografiällä (eluantti: isopropyylieetteri-me-tanoli-trietyyliamiini 80-10-10), sitten (kloroformi-meta-noli-ammoniakki 96-4-0,4). Saadaan talteen 37,2 mg haluttua yhdistettä, jonka rf = 0,2.

20 Analyysi

C H N

laskettu % 63,84 8,04 6,77 havaittu % 63,8 8,1 6,6 NMR, CDC13, 300 Mhz 25 3,74 (s): Hu; 3,17 (m): NH-CH2; 3,95 (s): kinolii- nin 0CH3; 7,16 - 7,41 (d)- 8,00 (d)- 8,70 (d): kinoliinin H; 3,87 (q): H2; 2,65 (s): 6-OCH3; 2,65 (m): H8; 0,82 (t): CH3-CH2.

Esimerkin 12 valmistus: 7-metoksi-4-kinolinpropa- 30 naali

Vaihe A: 2-[(7-metoksi-4-kinolinyyli)etenyyli]- 1,3-dioksolaani

Tehdään kuten esimerkin 11 valmistuksessa vaiheessa A käyttämällä lähtöaineena 787 mg 7-metoksi-4-kinolin-35 karboksaldehydiä. Näin saadaan 2,61 g yhdistettä, joka 31 111264 kromatografoidaan silikageelillä (eluantti: kloroformi- etyyliasetaatti 7-3). Näin saadaan 931 mg haluttua yhdistettä.

Vaihe B: 2-[2-(7-metoksi-4-kinolinyyli)etyyli]- 5 1,3-dioksolaani

Tehdään kuten esimerkin 11 valmistuksen vaiheessa B käyttämällä 931 mg vaiheessa A saatua yhdistettä, jolloin saadaan 869 mg haluttua yhdistettä.

Vaihe C: 2-(7-metoksi-4-kinolin)propanaali 10 Tehdään kuten esimerkin 11 vaiheessa C käyttämällä 845 mg vaiheessa B saatua yhdistettä. Näin saadaan 310 mg haluttua yhdistettä, joiden rf = 0,15.

Esimerkki 13: ll,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3-0-metyylialfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi)-15 6-0-metyyli-3-okso-12,11-(oksikarbonyyli-(2-(3-(2-(3-pyri-dinyyli-4-tiatsolyyli)propyyli)hydratsono))erytromysiini

Tehdään kuten esimerkissä 12, mutta käytetään lähtöaineena 3,7 ml metanoliliuosta, jossa on 158 mg 2-(3-py-ridinyyli)-4-tiatsolpropanaalia, 370 mg esimerkissä 1 20 valmistettua yhdistettä A ja 70 μΐ etikkahappoa, sitten 4 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa 75 mg natriumsyanoborohydridiä. 16 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa lisätään uudestaan 16 mg aldehydiä ja 20 mg pelkistintä ja jatketaan sekoittamista 3 tunnin :: 25 ajan. Lisätään vettä, etyyliasetaattia, tehdään emäksisek si pH 9:ään ammoniakin avulla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Silikageelikromatografian jälkeen (eluantti: isopropyylieetteri-metanoli-trietyyliamiini 80-10-10) saa-30 daan 203 mg haluttua yhdistettä.

.* 3,18 (m): H10; 3,74 (s): HX1; 7,05 (s): Hs tiatsoli; 7,37 (dd)- 8,24 (ddd) - 8,62 (dd) - 9,13 (dd): pyridiini; 3,86 (q): H2; 2,65 (s): 6-0CH3? 2,66 (m): H8; 0,85 (t): CH3-CH2.

32 111264

Esimerkin 13 valmistus: 4-[2-(3-pyridinyyli)tiat-soljpropanaali

Vaihe A: [4-[2-(3-pyridnyyli)tiatsolyyli]etenyy- li]-1,3-dioksolaani 5 Tehdään kuten esimerkin 11 vaiheen A valmistuk sessa käyttämällä lähtöaineena 2,6 g 4-[2-(3-pyridinyy-li)tiatsolyylikarboksaldehydiä. Silikageelikromatografian jälkeen saadaan (eluantti: etyyliasetaatti-heksaani 2-1) 4,8 g haluttua yhdistettä (rf = 0,35), jota käytetään sel-10 laisenaan seuraavassa vaiheessa.

Vaihe B: 2-[2-(4-(3-pyridinyyli)tiätsolyyli)etyyli] -1,3-dioksolaani

Tehdään kuten esimerkin 11 vaiheen B valmistuksessa käyttämällä lähtöaineena 4,8 g vaiheessa A valmistettua 15 yhdistettä, jolloin saadaan jäännöksen silikageelikromatografian jälkeen (eluantti: etyyliasetaatti-sykloheksaani 2-1) 1,4 g haluttua yhdistettä.

Vaihe C: 2-(3-pyridinyyli)-4-tiatsolyylipropanaali

Tehdään kuten esimerkin 11 vaiheen C valmistukses-20 sa käyttämällä lähtöaineena 1,2 g vaiheessa B valmistettua yhdistettä. Silikageelikromatografian jälkeen (eluantti: etyyliasetaatti-heksaani 2-1) saadaan 468 mg haluttua yhdistettä.

Tekemällä kuten edellisissä esimerkeissä käyttä- : : 25 mällä lähtöaineina esimerkin 1 yhdistettä ja sopivaa aide- < · · hydiä, valmistettiin seuraavia yhdisteitä:

Esimerkki 14 11,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3-0-metyylialfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi)-6-0-metyyli-3-30 okso-12, ll-(oksikarbonyyli-(2- (3- (lH-imidatsol-l-yyli)pro-. ’ pyyli)hydratsono))erytromysiini NMR, (CDC13 ) , 300 MHz 0,83 (t): CH3-CH2; 1,08 (d) - 1,17 (d) - 1,25 (d) - 1,3 (d) - 1,35 (d): CH3-CH:t; 1,3 (s) - 1,47 (s): 6 ja 12 35 Me; 2,12 (m): CH,-CH,-CH,; 2,27 (s): N(Me)2; 2,45 (m): H’3; 33 111264 2,59 (s): 6-OMe; 3)05 (m): H4; 2,6 - 3,2: H'2, H10: H8 ja CH7NH; 3,53 (m): H'5; 3,72 (s): Hn; 3,85 (q): H2; 4,27 : H'i Ja H5; 4,63 (m): CH2-N; 4,99 (dd): H13; 5,46 (t): NH-CH2; 7,10 - 7,64 - 7,66 - 7,97: aromaatit.

5 Esimerkki 15 11.12- dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3-O-metyylialfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi)-6-0-metyyli-3-okso-12,11-(oksikarbonyyli-(2-(3-(3H-imidatso[4,5-b]pyri-din-3-yyli)propyyli)hydratsono))erytromysiini 10 NMR, (CDC13), 300 MHz: 0,85 (t): CH3-CH2; 1,09 - 1,19 (d) - 1,25 (d) - 1,31 (d) - 1,34 (d): CH,CH:t; 1,33 ja 1,48: 6 ja 12 Me; 1,57 ja 1,96: CH2 14-asemassa; 1,66 ja 1,87: CH2 7-asemassa; 2,05 ja 2,18: CH2- 15 CH2-CH2; 2,26 (s): N(CH3)2; 2,44 (m): H’3; 2,6 (s): 6-0CH3; 2,66 (m): H8; 2,70 - 2,85: CH,NH; 3,04 (m): H4; 3,18: H2, H10; 3,70 (s): Hu; 3,85 (q): H2; 4,27: H'x ja H5; 4,42 -4,70: CH2-N; 4,97 (dd): H13; 5,56 (t): NH; 8,22 (dd) - 8,05 (d)-8,28 (s) - 8,38 (d): aromaatit.

20 Esimerkki 16 11.12- dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3-O-metyylialfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi)-6-0-metyyli-3-okso-12,11-(oksikarbonyyli-(2-(3-(1,1'-bifenyyli-4-yyli)-propyyli)hydratsono))erytromysiini 25 NMR, (CDCI3), 300 MHz: • · 0,87 (t): CH3-CH2; 1,08 (d) - 1,18 (d) - 1,23 (d) - 1,32 (d) - 1,38 (d): CH3-CH; 1,34 (s) ja 1,48 (s): 6 ja 12 Me; 2,26 (s): N(CH3)2; 2,44 (m): H'3; 2,65 (s): 6-OCH3; 2,65 (m) H8; 2,77 (m) CHZ-Ar; 2,85 (t); CH2NH; 3,07 (m): H4; 3,18 30 (m): H’2, H10; 3,25 (m): H'5; 3,76 (s): Hu; 3,87 (q): H2; 4,27: H' 1 ja H5; 5,40 (dd): H13; 5,37 (t): NH-CH2; 7,25 -7,6: aromaatit.

34 111264

Esimerkki 17 11,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3-O-metyylialfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi)-6-0-metyyli-3-okso-12,11- (oksikarbonyyli- (2- (3- (2-fenyyli-4-tiatsolyy-5 li)propyyli)hydratsono))erytromysiini NMR, (CDC13), 300 MHz: 0,86 (t); CH3-CH2; 1,07 (d) - 1,19 (d) - 1,24 (d) - 1,31 (d) - 1,35 (d): CH,-CH:t; 1,32 (s) - 1,48 (s): 6-CH3 ja 12 CH3; 2,26 (s): N(CH3)2; 2,65 (s): 6-OCH3; 2,45 (m): 10 H'3; 2,65 (m) H8; 2,8 - 3,25 (m) H4, H10, H'2, CH2-Ar ja CH,N; 3,53 (m): H'5; 3,76 (m): Hn; 3,86 (g): H2; 4,27 (d): ja H5; 5,04 (dd): H13; 5,36 (t): NH; 6,96 - 7,40 - 7,93; aromaatit.

Esimerkki 18 15 11,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3- 0-metyylialfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi)-6-0-metyyli-3-okso-12,11-(oksikarbonyyli-(2- (3- (5-fenyyli-l, 2,4-tiadiat-sol-3-yyli)propyyli)hydratsono))erytromysiini NMR, (CDC13), 300 MHz: 20 0,87 (d); CH3-CH2; 1,33 ja 1,47 : 6 ja 12 Me; 2,17 (m): CH2-CH2-CH2; 2,26 (s): N(CH3)2; 2,67 (s): 6-0CH3; 2,67 (s) : H8; 3,76 (s): Hn; 3,85 (q): H2; 5,06 (dd): H13; 5,39 (t) : NH-CH2; 7,49 - 7,94 : aromaatit.

Esimerkki 19 : 25 11,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3- • · 0-metyy1iaifa-L-riboheksopyranosyy1i)oksi)-6-0-metyy1i-3-okso-12,11- (oksikarbonyyli- (2-(3-(4-( 4-kloorif enyyli-lH-imidatsol-l-yyli)propyyli)hydratsono))erytromysiini Esimerkki 20 30 11,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3- 0-metyylialfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi)-6-0-metyyli-3-okso-12,ll-(oksikarbonyyli-(2-(3-(6-metoksi-4-kinolinyy-li)propyyli)hydratsono))erytromysiini

Tekemällä kuten esimerkissä 12 valmistettiin ha-35 luttua yhdistettä.

35 111264 NMR CDC13 300 MHz 3,74 (s): Hu; 5,52 (tl): NH-CH2; 3,98 (s): kino-liinin 0CH3; 7,25 - 7,35 (d) - 7.99 (d) - 8,65 (d): kino-liinin H; 3,87 (q): H2; 2,64 (s): 6-OCH3; 2,64 (m): He; 5,02 5 (dd): H13

Tekemällä kuten edellä, valmistettiin kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa radikaali 10 <

Ra esittää radikaalia 15 _ff \ X = r. Br -H H (C H 2)3-K 7

X

20 _ -NH-(C H 3)3 H N X = Cl. Γ

Q

X

25 -NH-(C H 2 ) 3-Γ 0 "λ”) 30

-HH — (C H 7 ) 3 N H

23 \ / X = H. Cl. F

& 35 χ 111264 36

Esimerkki farmaseuttisista valmisteista

Valmistettiin seuraavia tabletteja:

Esimerkin 5 yhdistettä.......................150 mg Täytetainetta ad...............................1 g 5 Täyteaineen tarkempi koostumus: tärkkelys, talkki, magne-siumstearaatti

Keksinnön yhdisteiden farmakologinen tutkimus Laimennusmenetelmä nesteessä

Valmistetaan sarja putkia, joihin annostellaan sa-10 ma määrä steriiliä kasvatusalustaa. Kuhunkin putkeen pannaan kasvavia määriä tutkittavaa yhdistettä, sitten kukin putki siirrostetaan bakteerikannalla.

37 °C:ssa suoritetun 24 tunnin inkubaation jälkeen määritetään inhibiition kasvu transmittanssin avulla, jol-15 la voidaan määrittää pienimmät inhiboivat konsentraatiot (C.M.I) ilmaistuna mikrogrammoina/cm3.

Seuraavat tulokset saatiin esimerkin 5 yhdisteelle: (luettuna 24 tunnin kuluttua)

Gram+ -bakteerikannat 20 Staphylococcus aureus 011UC4 0,02

Staphylococcus aureus 011G025I 0,08

Staphylococcus epidermis 012G011I 0,04

Streptococcus pyogenes < 0,02 ryhmä A 02A1UC1 : 25 Streptococcus agalactiae < 0,02 • · ryhmä B 02B1HT1

Streptococcus faecalis <0,02 ryhmä D 02D2UC1

Streptococcus faecium < 0,02 30 ryhmä D 02D3HT1

Streptococcus sp <0,02 ryhmä G 02G0GR5

Streptococcus mitis <0,02 02mitCBl

O

37 111264

Streptococcus agalactiae < 0,02 ryhmä B 02B1SJ1

Streptococcus pneumoniae < 0,02 032UC1 5 Streptococcus pneumoniae < 0,02 030SJ5

Lisäksi esimerkin 5 yhdisteellä on huomattava vaikutus gram*-bakteereihin Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 ja 351GR6.

10 Esimerkkien 12 ja 13 yhdisteillä on myös erinomai nen vaikutus gram (+) ja gram (-) bakteerikantoihin.

Siksi tekemällä kuten edellä saatiin seuraavat tulokset esimerkkien 12 ja 13 yhdisteillä (luettu 24 tunnin kuluttua).

15 GRAM+ bakteerikannat

Esim. 12 Esim. 13

Staphylococcus aureus 0,08 0,04 011UC4

Staphylococcus aureus 0.,08 0,15

20 011GO25I

Staphylococcus epidermis 0,04 0,04

012G011I

Streptococcus pyogenes £ 0,02 < 0,02 02A1UC1 :; 25 Streptococcus agalactiae <0,02 <0,02 ♦ · < 02B1HT1

Streptococcus faecalis <0,02 <0,02 02D2UC1

Streptococcus faecium s 0,02 ύ 0,02 30 02D3HT1

Streptococcus pneumoniae 0,04 i 0,02 032UC1

Streptococcus pneumoniae <0,02 <0,02

030SJ5I

35 Streptococcus pneumoniae 0,6 0,6

030CR18C

38 111264

Haemophilus inflierizae1 1,2 0,6 351HT3

Haemophilus inflienzae1 1,2 1,2 351CB12 > ,

Claims (29)

1. 39 111264
2. 1. Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet /r 1 ,11··^·* j^'1 |......\° ".................................."o (i) "K0 k\ NL·/ o z 5 joissa: joko Rx ja R2, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät vetyatomia tai hiilivetyketjua, joka sisältää korkeintaan 24 hiiliatomia ja joka on tyydyttynyt tai tyydyttyinä -10 ton, ja jonka ketjussa on mahdollisesti yksi tai useampi heteroatomi, joka on valittu typestä, hapesta ja rikistä ja joka sisältää yhden tai useampia substituentteja, jotka on ·· valittu hydroksyyliryhmästä, halogeeniatomeista, N02-radi- kaalista, C=N-radikaalista, radikaalista 15 ν' Ra Rb jossa Ra ja Rb, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät vetyatomia tai alkyyliradikaalia, joka sisältää korkeintaan 12 hiiliatomia, 20 radikaalista 40 111264 O It -c-r3 jossa R3 esittää alkyyliryhmää, jossa on korkeintaan 12 5 hiiliatomia, tai aryyli- tai heteroaryyliradikaalia, joka sisältää 5 tai 6 atomin ketjun, jossa on yksi tai useampia heteroatomeita, ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla edellä mainitulla substituentilla, tai Ri ja R2 muodostavat yhdessä radikaalin 10 ^^R'i =C^ ^R'2 15 jossa R'i ja R'2, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät vetyatomia tai hiilivetyketjua, joka on määritelty edellä Ri:n ja R2:n yhteydessä, ja Z esittää vetyatomia tai karboksyylihappotähdettä, joka käsittää korkeintaan 18 hiiliatomia, aaltoviiva asemassa 10 osoittaa, että 20 metyyli voi olla R- tai S-konfiguraatiossa, R- tai S-konfi-guraation seosta, sekä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että Z esittää vetyatomia. .· 25 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että Ri esittää vetyä.
4. 4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että Ri ja R2 esittävät kumpikin vetyatomia.
5. 5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että R'i esittää vetyatomia.
6. 6. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 5 mukaiset yhdis teet, tunnettu siitä, että Ri ja R2 muodostavat yhdessä radikaalin 35 41 111264 =CH(CH2)nAri jossa Ari esittää aryyli- tai heteroaryyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu ja n esittää kokonaislukua, 5 joka voi vaihdella välillä 0-8.
7. 7. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 5 mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että Ri ja R2 muodostavat yhdessä radikaalin A B
8. 10. I =CH (CH2) P-C=C- (CH2) qAr2 jossa p ja q, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät kokonaislukua, joka voi vaihdella välillä 0 - 6, A ja 15 B, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät vety-tai halogeeniatomia tai alkyyliradikaalia, jossa on korkeintaan 8 hiiliatomia, kaksoissidoksen geometria on E tai Z tai E + Z seos, tai A ja B muodostavat kolmannen sidoksen hiiliatomien 20 kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, ja Ar2 esittää mono- tai polysyklistä aryyli- tai heteroaryyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu.
9. 8. Patenttivaatimuksen 7 mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että p ja q esittävät lukua 0.
10. 9. Patenttivaatimuksen 7 tai 8 mukaiset yhdisteet, ·· tunnettu siitä, että A ja B esittävät vetyatomia.
11. 10. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että R2-ryhmät esittävät radikaalia 30 (CH2) rÄr3 • · joissa r esittää kokonaislukua, joka vaihtelee välillä 0 -6 ja Ar3 esittää aryyli- tai heteroaryyliradikaalia, joka 35 on mahdollisesti substituoitu.
12. 11. Patenttivaatimuksessa 10 mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että Ar3 esittää 4-kinolinyyliradi- 42 111264 kaalia, joka on joko mono- tai polysubstituoitu jompaankumpaan kinoliinin kahdesta renkaasta.
13. 12. Patenttivaatimuksessa 10 mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että Ar3 esittää substituoimatonta 5 4-kinolinyyliradikaalia.
14. 13. Patenttivaatimuksessa 10 mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että Ar3 esittää metoksiradikaa-lilla substituoitua 4-kinolinyyliradikaalia.
15. 14. Patenttivaatimuksess 10 mukaiset yhdisteet, 10 tunnettu siitä, että Ar3 esittää pyridyyliradikaa- lilla substituoitua tiatsolyyliradikaalia.
16. 15. Patenttivaatimuksen 10 ja 14 mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että r esittää kokonaislukua 1-4.
17. 16. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, joi den nimet ovat seuraavat: - 11,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3-O-metyyli-alfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi)-6-0-metyyli-3-okso-12,11-(oksikarbonyyli-(2-(3-(4-kinolinyyli)propyyli)- 20 hydratsono))erytromysiini - 11,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3-O-metyyli-alfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi)-6-0-metyyli-3-okso-12,11-(oksikarbonyyli-(2-(3-(7-metoksi-4-kinolinyyli)-propyyli)hydratsono))erytromysiini d 25 - 11,12-dideoksi-3-de-((2,6-dideoksi-3-C-metyyli-3- O-metyyli-alfa-L-riboheksopyranosyyli)oksi)-6-0-metyyli-3-okso-12,11-(oksikarbonyyli-(2-(3-(2-(3-pyridinyyli-4-tiat-solyyli)propyyli)hydratsono))erytromysiini.
18. 17. Jonkin patenttivaatimuksen 1-15 mukaiset 30 yhdisteet sekä niiden additiosuolat farmaseuttisesti hyväk- syttävien happojen kanssa käytettäväksi lääkkeinä.
19. 18. Patenttivaatimuksen 16 mukainen yhdiste sekä sen additiosuolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa käytettäväksi lääkkeenä. 43 111264
20. 19. Farmaseuttisesti hyväksyttävät valmisteet, jotka sisältävät vaikuttavana aineena ainakin yhtä patenttivaatimuksissa 17 tai 18 määriteltyä lääkettä.
21. 20. Menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden val-5 mistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste: o
22. 10 V Y .....Ύ T........ (II) o ....... J ............................'0 '-V” L· 15 oz (jossa Z merkitsee samaa kuin edellä) saatetaan reagoimaan hydratsiinin NH2NH2, kanssa, jolloin 20 saadaan vastaava kaavan (IÄ) mukainen yhdiste .1. 25 ..1,,0 J ..............................n 0^i 0 J^°\
23. 1 NL·/ 30 ' .. OH t joka saatetaan haluttaessa reagoimaan aldehydin R'2CH0 tai ketonin 35 0 K R'i-C-R'2 44 111264 kanssa, joissa kaavoissa R'i ja R'2 merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, jolloin saadaan vastaava kaavan (IB) mukainen yhdiste 5 °„ . 'R' 1
24. 0. T c R ' 2 -π; " I"' (Ib) LO i,, J ..........""'0
25. 1. V· 4) OH 15 jossa R'i ja R'2 merkitsevät samaa kuin edellä ja joka haluttaessa saatetaan reagoimaan pelkistimen kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan (Ic) mukainen yhdiste o
26. 20 VV" 'ri Owl J ..............'0 r o I (Ic) ·· 25 ° * ° 4) OH jossa R'i ja R'2 merkitsevät samaa kuin edellä, eli kaavan 30 (I) mukainen yhdiste, jossa Ri esittää vetyatomia ja R2 esittää CHR'i-R'2-radikaalia, sitten haluttaessa kaavan • · (Ic) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan aineen kanssa, joka pystyy korvaamaan NH-ryhmän vetyatomin Ri -ryhmällä, kuten se patenttivaatimuksessa 1 määriteltiin, paitsi 35 ettei se voi olla vety, sitten haluttaessa saadut yhdisteet saatetaan reagoimaan hapon kanssa suolan 45 111264 muodostamiseksi ja/tai 2'-asemassa olevan OH-ryhmän esteröivän aineen kanssa.
27. 21. Patenttivaatimuksen 20 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste: 5 o VS:> v°v χ/ n .,··· T T
28. 10 O . . s' ......................""""n (II) 15 02 jossa Z on sama kuin patenttivaatimuksessa 1, saatetaan reagoimaan kaavan NH2NHR2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R2 merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, jolloin saadaan kaavan (I'A) mukainen yhdiste 20 <-> O (f R2 (l«A) L O J ....................HIIHIMIII C I 25 '"-f '•V*· M
29. 30 OH joka saatetaan haluttaessa reagoimaan aineen kanssa, joka pystyy korvaamaan NH-ryhmän vedyn radikaalilla Ri, kuten se patenttivaatimuksessa 1 määriteltiin, paitsi ettei se voi olla vety, jolloin saadaan vastaava kaavan (I'B) 35 mukainen yhdiste 46 111264 C .Lo ....., J.............................. ,T, , b ..... ο γ I (I b) •V· q ίο 0H jossa Ri ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja joka saatetaan haluttaessa reagoimaan 2'-asemassa olevan OH-ryhmän esteröivän aineen kanssa tai hapon kanssa suolan muodostamiseksi. 15 47 111264