TW316908B - - Google Patents

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si69〇8 五、發明説明（1 ) 本發明是關於一種新穎的紅撇素衍生物，其製備方法 及作爲藥劑的用途。 本發丨明的一個主題爲化學式（I )的化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

-1T

其中： 尺1和尺2，二者完全相同或不同，代表氫原子或含有達2 4個碳原子的碳氫基，飽和或未飽和，任意地被一或多個 雜原子中斷，且任意帶有一或多個官能基， 或尺1和112與氮原子形成，而藉其連接任意地包含一或多 個選自氮，氧和硫的雜原子之雜環， 或只1與112—起形成一個基 _ /1 —c\ r_2 ; 其中R > 1和11 > 2完全相同或不同，代表氫原子或含達 2 3個碳原子的碳氫基，飽和或未飽和，任意地被一或多 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） _~~~ Λ ! 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 一 4 一 A7 B7 3169Qs 五、發明説明（2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 個雜原子中斷，且任意地帶有一或多個官能基，而Z代表 氫原子或含達1 8個碳原子的羧酸之殘留物，在第1 0位 上的波β線說明該甲基可以是R或S型或R + S型的混合 物，及其以化學式（I )的化合物的酸所形成的鹽。 在用酸所形成的鹽中，有被提及的鹽是由下列的酸所 形成的：醋酸，丙酸（propionic acid)，三氟醋酸，順 丁嫌二酸（maleic acid)，酒石酸，甲礎酸（ m e t h a n e s u 1 p h ο n i c ) 1 苯擴酸（b e n z e n e s u 1 ο n i c )，對一 甲苯擴酸（p-toluenesulphonic)，和較特殊的硬脂酸， 乙基丁二酸（ethylsuccinic)或月桂基擴酸（ laurylsulphonic acid)。 可以尺1或112和11 / 1或尺/ 2代表的碳氫基可被藉一 或多個選自氮，氧和硫的雜原子中斷，且可帶有一或多個 選自羥基，鹵原子，NO 2基，CeN基，含達1 2個碳 原子且任意被一或多個鹵原子取代的下列基：烷基，烯基 或炔基，0 —烷基，〇 —烯基或〇 —炔基，S —烷基，S 一烯基或S —炔基，和N —烷基，N _烯基或N —炔基等 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装

Ra 所組成之集團的基 ΝΓ 這個基 •Rb

Re和Rb，完全相同或不同，代表氫原子或含達1 2個碳 原子的烷基 〇 這個基，R 3代表含達 •C—R3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -5 - A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（3 ) 12個碳原子的烷基，或被任意取代的烷基或雜原子芳香 基，芳香羧基，〇 —芳香基或S —芳香基，或含一或多個 雜原子#五環，六環的雜環芳香基，〇 -芳香基或S -芳 香基，被一或多個上述之取代基任意取代。 111或112和11 > :或尺/.2代表之碳氫基可以是烷基， 烯基，炔基，芳香烷基，芳香烯基或芳香炔基，在取代基 的定義中，烷基，烯基或炔基中較令人喜愛的是下列基的 其中之一：甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基 ，三級丁基，癸基或+二基，乙烯基，烯丙基，乙炔基* 丙炔基，2 -丙炔基，環丁基，環戊基或環己基。 芳香基可以是苯基或某基 。 芳香基也可以是一個被取代或未被取代的雜環基，如 睡嗯基，呋晡基，吡咯基，睡唑基，噚唑基，咪唑基， thiadiazolyl，Bit哩基，或異Hit哩基，妣陡基，喃陡基， 嗒阱基或哌喃基，或還有邛跺基，苯駢呋喃基，苯駢瞎唑 基或喹啉基，這些芳香基可含一或多個上述的官能基。 當尺1和112與氮原子形成，而以其連接一個雜環基， 較令人喜愛的是下列基中的一個：吡咯基，吡咯啶基，吡 啶基，吡阱基，六氫吡啶基，哌嗪基，崐啶基，Bi唑基， 異曙唑基，嗎福啉基，D?丨跺基，咪唑基，苯駢咪唑基，三 唑基，睡唑基，azetidinyl，1 -氮雜環丙烯基。 本發明一個較特殊的主題爲化學式（I)的化合物， 其中Z代表氫原子，化學式（I )的化合物，其中Ri和 R 2各代表一個氫原子。 ( CNS ) ( 210X297^* ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -6 - A7 B7 五、發明説明（4 ) 在本發明較令人喜愛的化合物中，可被提及化學式（ 1 )的化合物’其中R > i代表氫原子，可被提及的化學 式（I 的化合物，其中Ri和R2—起形成= CH(CH2) ΓAr1基，其中Ari代表一個被任意取 代之芳香基或雜芳香基，而η代表整數，其可自〇至8變 化。 作爲較令人喜愛的值，以芳香基和雜芳香基而言， A r 1有一或其它上述所說明之較令人喜愛的值，a r 任意取代基爲上述所提及之官能基。 在本發明較令人喜愛的化合物中，可被提及的化學式 (I)的化合物，爲其中Ri和R 2—起形成一個基：

A B 經濟部中央揉準局貞工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) =CH (CH2)p-C = C- (CH2)aAr2，其中 p 和q，完全相同或不同，代表一個自〇至6變化的整數， Α和Β ’完全相同或不同，代表氫原子或鹵原子或達8個 碳原子之烷基，雙鍵之幾何圖形爲E或Z或E + Z混合型 ’或A和B與其所連接之碳原子形成三鍵，而a r 2代表 一個被任意取代之單或多環的芳香或雜芳香基。 在這些化合物中，可被提及之相當特殊的化合物中， 其p和q代表0 ’而同樣這些化合物中，其A和B代表氫 原子》 在本發明較令人軎愛的化合物中，可被提及之化學式 (I )的化合物中之R 2代表（C H 2 ) r A r 3基。 本紙张又度適用中國國家橾準（CNS > A4规格（210X297公釐) ： -7 - °169〇s ΑΊ _____B7_ 五、發明説明（5 ) 其中r代表自〇至6變化的整數，而A r 3代表一個 被任意取代之芳香或雜環基，較特殊的是於A !· 3代表4 -喹啉基%，在喹啉的一個和/或另一個環上任意地被一 或多個取代，如其中A r 3代表未被取代之4 —喹啉基， 4-_啉基被甲氧基或吡啶基取代之睡唑基所取代。 本發明一個相當特殊的主題爲化學式（I )的化合物 ，其中r代表自1至4變化的整數。 在本發明較令人喜愛的化合物中，可被提及的化合物 其製備方法在後面的實驗部分中列出，而較特殊的化合物 之名稱如下： —11 ，12 —二去氧 3 -去—（（2，6 —二去 氧 3—碳一甲基 3—氧—甲基 α-L—核糖環己哌 喃基）氧基）6 —氧—甲基 3 —酮基 12，11_( 氧羰基（2— (3 —（4 —喹啉基丙基）聯胺基））紅黴 素 經濟部中央梂準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —11 ，12 —二去氧 3'—去一（（2，6_ 二去 氧 3 —碳一甲基 3 —氧一甲基 α-L —核糖環己哌 喃基）氧基）6 —氧一甲基 3 —酮基 12，11—( 氧羰基（2— (3— (7 —甲氧基-4 —喹啉基）丙基） 聯胺基））紅徽素 —11，12 —二去氧 3—去- ((2，6 — 二去 氧 3 -碳一甲基 3 —氧甲基 a — L —核糖環己呢 本纸張尺度適用中國國家搮率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 一 -8 - A7 ___B7 · 五、發明説明（6 ) 喃基）氧基）6_氧一甲基 3 —酮基 12，11—( 氧幾基（2 —（3— (2 — (3—妣陡基—4 一睡嗤基） 丙基）^胺基））紅黴素 化學式（I )的產物對格蘭氏陽性菌，如葡萄球菌， 鏈球菌，肺炎雙球菌等，具有很好的抗生活性。 因此，本發明的化合物可作爲藥劑的用途，以治療有 活性的病菌所致的感染，且很明顯的，在葡萄球菌的疾病 中，如葡萄球菌所致的敗血病，臉部或皮虜之惡性的葡萄 球菌性化膿，膿性皮膚炎，敗血或化膿的瘡口，癤，癱， 丹毒和痤瘡》葡萄球菌的疾病，如初期或後期流行性感冒 的急性咽峽炎，支氣管肺炎，肺部化膿；鏈球菌的感染， 如急性咽峽炎，耳炎，寶炎，猩紅熱；肺炎雙球菌的感染 ，如肺炎，支氣管炎，布魯士菌病，白喉，淋球菌的感染 〇 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明的產物也可有效對抗微生物所致的感染，如嗜 血桿菌的流行性感冒，立克次體，黴漿菌的肺炎，布衣病 菌，Legionella，尿血症，毒血症，或被分支桿菌型的微 生物所致的感染。 因此，作爲藥劑和特殊的抗生藥劑，本發明的另一個 主題是如上所定義之化學式（I )的產物，及其用藥劑上 可接受之礦物質或有機酸所得的鹽。 作爲藥劑和特殊的抗生藥劑，本發明一個較特殊的主 題爲實施例5或11，12和1的產物及其藥劑之可接受 的鹽。 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（2丨0X29?公釐） ' '~： -9 一 ^16908 A7 _·_B7_ 五、發明説明（7 ) 本發明另一個主題爲包含至少一種作爲活性成分之上 ‘述的藥劑之藥學組成。 這^組成物可經由臉頰，肛門，穿皮或局部，如局部 塗敷於皮虜和粘膜等路徑而投與，但較令人喜愛的路徑爲 經由臉頰。 那些組成物可以是固態或液態的，且以一般用於人類 之醫藥的製劑型式，譬如單純或糖衣錠，膠囊，顆粒，栓 劑，注射劑，軟膏劑，霜劑，凝膠劑；其製備乃根據常用 的方法，活性成分可併入常用於製劑組成之賦型劑，如滑 石粉，亞拉伯膠，乳糖，澱粉，硬脂酸鎂，可可奶油，水 性或非水性的載體，動物性或植物性脂肪，石蠟的衍生物 ，甘油，不同的潤滑劑，分散劑或乳化劑，防腐劑。 這些組成也可以乾粉的型式存在，以便要用時可在適 當的載體，如無熱原的無菌水中溶解。 所投與的劑量乃根據所要治療的疾病，病人，投與路 徑和所考慮要用的產品而變的，例如對成人而言，當用實 施例5的產品時，可每天口服5 0毫克至3 0 0毫克。 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印装 本發明的另一個主題爲化學式（I)的化合物之製備 步驟，其特徵爲化學式（Π)的化合物：

本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（8) 1中Z仍保省其前述的意義，而且其易受聯胺 Ν Η 2N Η 2的作用而得到化學式（I a)的化合物。若有 0

需要的話，化合物Ια易受R>2— CHO或酮 II

R^-C-RS

. ^ . Α Λ · 4 ΐ,ι. ..，· * * I J 的作用，其中R > 1和R / 2仍保有前述醛之相同的意義， 而得到與化學式（I B )相當之化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟、哪中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 3梅〇8 A7 B7 五、發明説明（ 〇 ι〇 "Μ .••v〇 1丨…,.. 〇 Μ1'

〇

Q immiiiiiiil

(IA) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

OH 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 o

B I /i\ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公簸） A7 _— —__B7 五、發明説明（1〇) 其中R 1和R > 2保有前述之相同的意義，若有薔要的話 ，其易^丨還原劑的作用，以得到與化學式（I c )相當的

其中保有其前述的意義，即化學式（I )的 化合物，其中的Ri爲氫而r2代表CHR > ：iR <2基，然 後’若有需要的話，藉除氫價外與前述相同意義之Rl基 / ’化學式（I C)的化合物易受到可取代NH基的氫原子 之藥劑的作用，然後，若有需要，所得到的化合物易受到 酸的作用而形成鹽，和/或在2 >位上的〇H基受到酯化 劑的作用。 作爲本發明製程之起始物之化學式（II )的化合物， 描述且申請專利於歐洲專利申請書E P 0 5 9 6 8 0 2中 0 經濟部中央標準局貞工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化學式（II )的化合物之製備，敘述於後面的實驗部 分0 在本發明較令人喜愛的具體表現中： 一操作是在過量聯胺存在的情況下進行，溫度比周園 的溫度髙，如4 0 °C至8 . 0 °C之間，溶劑如乙臃，二氧陸 園，二甲基甲醢，四氫呋喃，二甲氧基乙烷或二甲亞碘， (在有碱存在或無碱的情況下）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13 - A7 B7 316908 五、發明説明（11 ) 一與醛類或酮類的反應，發生於相同的溫度及溶媒條 • ·件下。 —原劑爲N a B H3C N或氫，在催化劑，如鈀， 鉑存在下，且在酸，如鹽酸或醋酸存在或不存在的情況下 一 2 /位上的酯化之進行乃根據標準步驟》 一鹽化是根據標準步驟用酸進行。 本發明的另一個主題是進行步驟的變形，表現其特徵 於化學式（Π)的化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衮·

(II)

、1T 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 其中Z仍保有其前述的意義，易受到化學式NH2NHR 的化合物之作用，而得到化學式（I <A)的化合物： 本紙張尺λ

0 OH -14

(IV W69〇S A7 B7 五、發明説明（12) 若有·需要的話，藉具除氫價外與前述的意義相同之RiS 1藥劑的，作用，化學式（I 的化合物NH上之氫原 子被取#，而得到與化學式（I " b )相當的化合物··

若有需要的話，其2 >位上的0H基易受酯化劑的作用， 或受到酸的作用而形成鹽，較令人喜愛的溫度和壓力條件 如上所述。 眚施例1 : 經濟部中央標準局真工消费合作社印装 (诗先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1，12—二去氧 3—去—（（2，6 —二去氧 3—碳一甲基 3—氧一甲基 α-L-核糖環己哌喃 基）氧基）6 —氧一甲基 3 —酮基 12，11—(氧 羰基（聯胺基）紅撇素異構物10(R)以及相當的異構 物 1 0 ( S ) 3 5 3毫克依照如在歐洲專利申請案 E P 0 5 9 6 8 0 2中所指示的所製備的1 1 一二去氧 10，1 1 一二去氫基一 3 —去（2 ’ 6_二去氧基 3 —碳一甲基 3 —氧一甲！ a_L —核糖環己哌喃基） 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS)A4规格<210x297公釐） -15 A7 __B7_____ 五、發明説明（13 ) 氧基）12 -氧一（（1氫-咪哩—1 一基）鑛基 ）一 B —氧-甲基 3 -氧基紅徽素2 / -醋酸基，以及 0. 097毫升的聯胺水合物被懸浮在5毫升的甲基氮和 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈. .ΤΓ 0 . 5 毫 升的 水中。 此反應 混 合物被加 熱至 6 0 °c 共3 小 時。 將 此 反應 混合物 倒入水 中 ，用乙酸 乙醋 進 行 萃 取， 將 此萃取物 清洗 並乾燥 。將此 反】 應混合物 在經 矽 膠 中 進行 層 析， 用 異 丙醚 ，三乙 基胺， 甲i 酵混合物 (9 0 / 1 0 / 10 ) 來沖提 。可得到1 0 1 : 毫克所期 望的 產 物 ( 產物 A )， R f = =0 . 4 5， ，以及] L 0 6毫克相當之產物] L 0 ( S ) ( 產 物B )0 產物 A • 分析 %計算的 %發: 現的 產物 A 產物B C 59. 31 59. 3 59.3 Η 8. 51 8. 4 8.4 Ν 6. 69 6. 7 6. 8 經濟部中央搮率局貝工消费合作社印製 一錄 举 棣 家 國 國 中 用 適 一釐 公 7 9 2 A7 _B7 五、發明説明（14 ) S*A:NMR CDC13 產物 B:NMR CDCU川， (百萬分之一） （百萬分之一） 3. 09 H10(m) 3.53 H i 〇 ( ID ) 3.59 Hn(s) 3.46(d,J= 3Hz)HiiCs) 1.35 12Me(s) 1.32 12Me(s) 5.03 Η13(dd) 4.95 HiaCdd) 0.86 15Me(t) 0.87 15Me(t) 3.85 H2(q) 3. 88 H2(q) 2. 30 N-Me(s) 2.31 N-Me(s) 2.67-6 OMe(s) 2.83 6-0Me(s) 4. 44 NH(s) 3.84 NH(s) 2.67 HeCni) 2. 78 H8(m) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印簟 窨施例2 : 11，12 - 二去氧 3-去—（2，6-二去氧 3—碳一甲基 3-氧一甲基 α-L —核糖環己哌喃基 )氧基）6 —氧一甲基 3 —酮基 12，11 一（氧羰 基（2—（3-苯基亞丙基）亞肼基））紅徽素 由實施例1中所獲得之2 8 5毫克產物A和1 5 6毫 克 3—苯丙醛被置於有分子篩（4A)的2毫升四氫呋 喃溶液中。加入1 0 0號篩的分子篩（4A)並將這所有 的東西加熱至6 0°C共2 4小時。進行過濾’接著濃縮並 在矽膠中進行純化，用乙酸乙酯，三乙基胺混合物（9 6 本紙張尺度遥用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17 - Α7 Β7 五、發明説明（15 ) _4)來沖提。收集Rf=0. 41的分層，並可獲得 1旮3 0毫:克所期望的產物，Rf=0. 3» :i 分析 1 %計算的 ％發現的 C 65.48 Η 8.26 Ν 5. 65 64. 3 8.3 5. 5 經濟部中央揉準扃男工消费合作社印装 NMR CDCU百萬分之一 3. 04 Hi〇(q) 4. 46 Hi 1 (d, j = 3Hz) 5.05 H13(dd) 3. 85 H2(q) 2.38 NMe(s) 2. 79 60Me(s) 7.96 N = CH.(t) 2. 86 CILz- Φ 7.2,7. 35 H芳香基 2.61 NH=CH-CH2(m) 實施例3 : 1 1 ’ 12—二去氧 3 —去—（（2，6—二去氧 3 —碳一甲基 3 — 0_甲基 a — L —核糖環己喊喃 基）氧基）6 — 0 —甲基 3 —酮基 12，11—(氧 羰基（2 —（3 -苯丙基）聯胺））紅徽素 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（2!ΟΧ297公釐） ----------If 装------訂------f 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -18 - A7 B7 五、發明説明（16 ) 將2 3毫克的氰硼氫化鈉（N a BH4CN)加至包 & §有1 . 5毫升甲醇，8 8毫克實施例_2的產物以及5 0 微升醋^的溶液中。經濃縮後，保護於乙酸乙酯中，加入 水並用2 N的蘇打溶液將p Η調整至8。將之輕輕的倒出 ，接著用氯化鈉的飽和溶液清洗並乾燥。所得之產物經矽 膠層析，並用異丙醇-甲醇-三乙基胺混合物（9 0 — 10 — 10)沖提。將Rf=0. 3 3之分層收集。將所 獲得之混合物保護於乙醚-戊烷混合物中並過濾。經蒸發 後，可得到7 0毫克所期望之產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 分析 %計算的 %發現的 C 64.4 64. 2 Η 8.51 8. 3 Ν 5.63 5.6 NMR CDCU 百萬分之一 3. 74 Hio(s) 5. 03 HiaCdd) 3. 86 H2(q) 2. 2 7 N(CH3)2(s) 2.64 60Me(s ) 2.72 dLz-Φ 7.13-7.28 H芳香基 5.35 N of NH(t) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、 發明説明（ 17 ) 1 1 實 施 例 4 ; 1 I i Λ.* 1 1 1 2 —- 二 去 氧 3 — 去 -( ( 2 9 6 — 二 去 氧 1 1 1 3 _ i * 碳 \_ 甲 基 3 _ 0 - 甲 基 a — L _ 核糖環 己 哌喃 /«-S 1 | 請 I 基 ) 氧 基 ) 6 一 碳 _ 甲 基 3 — 酮 基 1 2 > 11 一 ( 氧 先 閱 1 I 讀 1 I 鐵 基 ( 2 — ( 3 — 4 ( 晻啉 基 ) 2 —( Ε ) — 亞丙 烯 基 ) 背 面 1 之 聯 胺 ) ) 紅 黴 素 注 $ 1 1 2 5 毫 克 由 實 施 例1 製 備 所 得之 產 物 A ，7 3 毫 克 項 再 填 1 之 4 — 晻啉 基 丙 烯 醛 其製備在 此 之後 會 有 說 明， 以 及 寫 裝 頁 1 4 0 微 升 之 醋 酸 在 周 圍 的溫 度 下 攪拌5 小 時 0 甲醇 在 減 壓 '—✓ 1 1 的 情 況 下 被 去 除 將 此 所得 之 產 物 保護 於 二 氯 甲烷 — 水 的 1 1 混 合 物 中 0 用 濃 的 氫 氧 化銨 溶 液 將 pH 調 整 至 9。 將 反 應 1 1 液 倒 出 通 過 硫 酸 鎂 乾 燥， 過 濾 並 蒸發 至 乾 將所得 到 之 訂 1 0 • 2 1 1 公 克 產 物 經 經矽 膠 層 析 ，用 二 氯 甲 院一 甲 醇混 1 | 合 物 ( 9 2 一· 8 ) 沖 提 。R f = =0 . 4的產物被固封於乙 1 I 酸 乙 酯 — 戊 烷 混 合物 ( 1 - 1 ) 中 。經 分 離 後 ，並 用 最 少 1 Λ 量 的 乙 酸 乙 酯 — 戊 院 混 合物 潤 濕 所得 產 物 在 減壓 下 用 烘 1 箱乾 燥 〇 以 這 種 方 法 可 得到 1 0 9 毫克 所 期望 的產 物 〇 1 1 1 實施例4的製備： 4 — 喹啉丙 烯 醛 1 1 將 3 9 公 克 的 4 一 D奎啉 羧 醛 置於 8 0 毫 升的 二 氯 甲 1 I 院 溶 液 中 〇 將 此 混 合 物 冷卻 至 1 0 0C ± 5 °C 並 加入 8 3 1 1 | 公 克 之 3 — ( 二 苯 膦 ) 丙烯 醛 ( C βΗ 5 ) 3 P = =C - 1 1 I C Η 0 當 溫 度 保 持 在 1 0 °C 下 持 嫌 超過 1 小 時 3 0 分 鐘 0 1 1 然 後 將 溫 度 回 溫 至 2 0 ec並 持 績 攪 拌2 4 小 時 。將 此 反 應 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20 - 〇ί69〇8 Α7 _Β7_ 五、發明説明（18 ) 液再度冷卻至10 °C並加入Ο 4公克之（CHeH5)3 'f = C_CHO。在周圍溫度下持續攪拌3小時。將二氯 /it 甲烷蒸發，所得之產物經矽膠層析並用乙酸乙酯_環己烷 混合物（4一6)沖提。可分離得到2_ 12公克所期望 之產物。熔點=大約90°(：» 眚施例5 : 11，12-二去氧 3-二-((2，6—二去氧 3 —碳一甲基 3 — 0 —甲基 α — L—核糖環己哌喃 基）氧基）6 —氧一甲基 3 —酮基 12，11 一（氧 羰基（2- (3— (4 —晻啉基）2 -丙基）聯胺））紅 徽素 將0. 38公克由實施例4製備所得之產物以及38 毫克氧化鉑置於1 0毫升之乙酸乙酯溶液中。在強烈的攪 拌下進行氫化反應持續2 4小時。過濾後，用乙酸乙酯潤 濕並在減壓的情況下蒸發，可得到0. 375公克之產物 ，將之保護於5毫升之甲醇，1 7 5微升之醋酸及9 0毫 經濟部中央揉準局貝工消费合作杜印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 克之硼氫化鈉中。在周圔溫度下進行搜拌持續3小時。將 甲醇趕掉並將此殘餘物保護於二氯甲烷一水混合物中。用 2 8%氫氧化銨溶液將pH值調整至9。傾倒後，用水清 洗，乾燥，過濾並蒸發至乾，可得到0. 37公克之產物 ，將之經矽膠層析，用乙酸乙酯-三乙基胺混合物（9 6 —4)沖提。可獲得127毫克產物（Rf=0. 25) ，其被分離，清洗並乾燥。可獲得9 0毫克期望之產物， 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 1 A7 B7 經濟部中央揉準局属工消費合作社印装 五、發明説明（19 ) 熔點=1 8 9 °C。 -NMR(CDC 又 3)百萬分之一· 300MHz /if 1 · 34(S)-1. 48(S) :6 和 12CH3; 2 - 3 0 ( S ) :N(ch3)2; 2.65(S):6〇ch3; 3 . 0 6 ( d q ) ： H 4 ; 3. 1 9 ( q ) ： H 1 〇 ； 3. 74(S) ：Hli； 5. 5 0 (mob. t ) ： N H - C H 2 ； 7 · 3 0 ( d ) : H 3喹啉； 7. 53 — 7. 68(dt) :H6 — H7 喹啉； 8· 10 (m) :H5~H8 喹啉； 8. 79 (d) :H2 喹琳 e 眚施例fi ： 1 1 ，12 ——去氧 3 —去—（（2，6 — 二去氧 3 -碳一甲基 3 —氧一甲基 α-L —核糖環己哌喃 基）氧基）6 —氧一甲基 3 —酮基 12，11—(氧 羰基（2 -（3 -（1氫—苯并咪唑—1 一基）丙基）聯 胺））紅徽素 將由實施例1所獲得的〇. 3公克產物，0.168 公克的3 -咪唑基一丙基（其製備之後會有說明）和9 0 奄升醋酸置於9毫升的甲醇中，在周圍的溫度下攪拌1 8 小時，在此時間之後加入4 0毫克之氰硼氫化鈉，持續搅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) f裝·

、1T Λ 本紙張尺度逍用中國國家標準（cns )A4規格（210x297公*) -22 - A7 B7 五、發明説明（20 ) 經濟部中央揉準局員工消费合作社印製 拌 5 小 時 > 之 後 加 入 1 2 0 毫 克 :之 氰硼 氫 化 鈉 和 2 0 0 微 ff 之 醋 酸 .1 0 持 續 攪 拌 4 8 小 時 加 入二 氯 甲 院 和 水 之 混 合 物 9 用 3" 2 % 之 氫 氧 化 銨 調 整 Ρ Η 至8 — 9 > 有 機 層 被 分 開 f 乾燥並 蒸 發 至 乾 » 可 獲 得 0 • 6公 克 之 殘 餘物 將 之 經 矽 膠 層 析 ( 沖 提 液 : 乙 酸 乙 酯 — 甲 醇_ 三 乙 基 胺 ： 9 2 一 6 — 2 ) > 此 獲 得 之 產 物 被 乙 酸 戊院 混 合 物 1 — 5 所 固 封 〇 收 集 得 0 1 4 3 公 克 之 粗 :糙 所期 望 的 產 物 > 將 之 溶 在 1 毫 升 乙 酸 乙 酯 中 ) 接 著 過 濾 :及 加入 3 毫 升 戊 烷 進 行 結 晶 » 乾 燥 後 > 可 得 0 0 8 5 公 克 所期 望 的 產 物 ( 熔 點 = 1 9 7 °C ) 0 C 4 1 Η 6 3 N 5 〇 1 0 7 ，8 5 · C ) 8之分析 C Η N 計 算 的 % 62 • 65 8. 08 8 .91 發 現 的 % 62 .5 8. 1 8 .8 N Μ R C D C 又 3 百萬分之· —— 3 • 1 8 Η 10 t 3 6 9 ( S ) Η 11 0 8 4 ( t ) ： 1 5 C Η 3 t 3 8 6 ( q ) : Η 2 1 ( 2 4 5 • N — C ( C Η 3) 2 * 2 • 6 0 ( S ) ; 6 0 C Η 3 t 5 • 5 6 ( t ) : N Η ; 2 6 5 _ 2 8 1 N Η — C 1L2- 一 1 » 4_ 50 ： - CH2-N ； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23 - A7 B7 ^16B〇s 五、發明説明（21 ) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印装 7 2 6 到 8 0 2 : 5 Η 苯 并 咪 唑 - 實施例^的製備： 3 — 咪 唑 基 丙 基 階 段 A 2 — ( 2 — ( 3 — 咪 唑 基 ) 乙 基） 1 y 3 — 五 氧 五 麵 圍 將 0 • 4 9 公 克 之 氫 化 鈉 分 散 在 油 中佔5 0 % 的 溶 液 加 至 在 1 5 毫 升 的 二 甲 基 甲 酿 胺 中 溶 有 1 . 2 公 克 苯 并 咪 唑 的 溶液 中 0 溫 度升 至 3 5 °C > 在 氣 體 釋出完 畢 後 的 十 分 鐘 9 加 入 1 2 毫 升 2 — ( 2 - 溴 乙 基 )] > 3 一 五 氧 五 圃 1 讓 溫度升 至 3 5 °C 0 持 續 攪拌 2 小 時， '加 入 用 氯 化 鈉 飽 和 週 的 水 > 用 乙 醚 進 行 萃 取 > 將 萃 取物乾燥 > 過 濾 並 在 減 壓 下 蒸 發 9 可 得 到 2 公 克 萃 取物 > 將 之經矽 膠 層 析 9 用 二 氯 甲 院 — 甲 醇 ( 9 5 — 5 ) 沖 提 〇 以 此方法 可 收 集 到 1 6 公 克 所 期 望 的 產 物 0 N Μ R C D C β 3 · 2 2 5 和 4 3 5 • 乙 基 的 C Η 2 S » 3 • 8 5 到 4 0 0 ; 五 氧 五 麵 的 C Η 2 〆 < j ; 1 4 * 8 7 : C Η 五 氧 五 QB1 m » 7 * 2 9 — 7 • 4 5 — 7 8 1 • 4 氫 苯 并 咪 唑 y 7 * 9 2 • 氫 在 咪 唑 的 2 的 位 置 〇 階 段 Β ; 3 — 咪 唑 基 丙 醛 由 階 段 A 所 獲 得 的 1 6 公 克 產 物 * 1 4 5 公 克 對 甲 苯 横 酸 溶 在 6 0 毫 升 的 甲 醇 中 所 得 之 溶液在 迴 流 下 攪 拌 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -24 - 經濟部中央揉準局員工消费合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（22 ) 5小時。用碳酸鉀調整pH值至8，在減壓下將甲醇去除 1 $用二氣甲烷進行萃取，接著用水清洗，乾燥並在減壓下 蒸發至乾，可得1. 45公克中間產物二甲氧基cetal， 在7 0毫升丙酮和3 4毫升2 N鹽酸存在下將之在4 0°C 下攪拌1 8小時，在減壓下丙酮被蒸發掉，藉由加入3 2 %氫氧化銨而將P Η值調整至8 - 9用二氯甲烷進行萃取 ，乾燥並在減壓下蒸發至乾，可收集到1. 13公克產物 ，經矽膠層析，沖提液：二氯甲烷一甲醇95 — 5。可獲 得0· 796公克期望之產物。 N M R C D C a 2 5 0 MHz 3. 0 7 ( t ) - 4 . 52 (t):乙基的 CH2's ； 7.25到7.50:芳香基； 9. 7 9 ( S ):醛的 CH。 窗施例7 : 1 1 ，12—二去氧 3—去—（（2，6—二去氧 3—碳一甲基 3—氧-甲基 a L一核糖環己哌喃 )氧基）6_氧一甲基 3 —酮基 12，11 一（氧羰 基（2 -（3 — (2 —苯基 5—睡唑基）丙基）聯胺） )紅徽素 將6 0毫克之氰硼氫化鈉加至包含有2 0 0毫克由實 施例1所得之產物，139毫克 3—(2_苯基 5— 噻哩基）丙醛（其製備之後會說明），180毫升醋酸以 及7毫升甲醇所組成之在周圍溫度下已攪拌4小時混合物 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -25 - 經濟部中央標準局Μζ工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23 ) 中，混合所得之混合物在周圍溫度下攪拌1 8小時。在減 S塵下蒸發至乾，將此殘餘物保護於水一乙酸乙酯混合物中 ，用氫氧化銨水溶液將pH調整至9，用乙酸乙酯進行萃 取，將萃取物用水清洗，乾燥，減壓下蒸發至乾》將收集 得之3 5 4毫克產物經經矽膠層析，沖提液：乙酸乙酯然 後乙酸乙酯一三乙基胺（96 — 4)。收集得170毫克 產物由乙酸乙酯一戊烷混合物1/ 5中結晶。以此方法可 獲得80毫克期望產物。 C 43H 64N 4〇 i〇 S 8 2 9. 0 7 的分析 碳 氫氮硫 計算的 ％ 62.3 7.78 6.76 3. 87 發現的 ％ 62.0 7.8 6.8 4.0 N M R C D C 5 a 3 0 0 MHz 3. 17 (m) ： Η 10 ； 1 . 0 7(d) ： 1 4 C Η a ； 1 . 4 8 ： 1 5 C Η a ； 3 . 8 7 ( q ) ： Η 2 ； 2. 2 6 ( S ) ： N - ( C H a ) 2 ： 3 . 5 3 ( m ) :2 一 OH; 2. 6 7 ( S ) ： 6 - 0 C H a ： 5 . 4 3 ( t ) : N H ; 2 . 8 6 ( m ) - 1 . 9 5 ( m ) - 3 . 0 3 ( m )； 丙基C H 2 > s ; 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本耳〕 Λ 訂 -26 - A 7 __B7 五、發明説明（24 ) 7 . 5 5 ( S ) : _ 唑的 Η ; $ 7.· 3‘9 (m) 3H 和 7. 89 (m) 2H:芳香基. μ! ’ 1 . 19(d) : Η 8 » 實施例7之製備=2 —苯基 5—_唑丙醛 階段A : 2 -苯某 5_羧基_唑 將溶在240毫升的苯中的乙基醛基 β chloracetate的溶液加至溶在2 0 0毫升苯中的7 8公克 硫代苯甲醯胺懸浮液中。在迴流下進行加熱3小時3 0分 鐘，以使其水份排除。將此反應液冷卻，慢慢加入3 2 〇 毫升2 0%的碳酸鉀溶液和2 2 0立方公分的水，用乙酸 進行萃取，接著清洗，乾燥並在減壓下蒸餾。可得到 7 5 . 5公克期望的產物。 階段B : 2 —苯基 5— _唑羧酸 將溶在410毫升乙酯中的28. 56公克成小柱粒 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印簟 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 狀的鉀鹼加至溶在1 3 0毫升乙醇中的由階段A所得的 7 5 . 5公克產物的溶液中，將此全部混合物在迴流下加 熱1 5分鐘，冷卻並將鉀鹽分離出來，用乙醚清洗並在減 壓下乾燥。可得到53. 5公克的中間物鉀鹽，將之溶在 1. 2公升的水中，並用濃鹽酸酸化至pHl，過濾溶液 後，可得到29公克期望的產物（熔點=192 °C)。將 24. 5公克的產物由750毫升的甲苯中再結晶。可得 到2 0公克期望的產物。熔點=1 9 5°C。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27 - 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 316908 B7 、發明説明（25 ) 碳 氫 氮 硫 許算的％: ， 58.52 1 3.43 6.82 15. 6 發現的 58. 5 3.7 6.8 15.2 階段C : 甲基 2 — 苯基 5 -睡 唑羧酸根 將2 .5毫升之 乙醯氯 加至溶 在1 6 0毫升甲醇之由 步驟B所得之4 · 7 7公克酸之溶液中’將此混合物在迴 流下加熱1 8小時》在減壓下將之乾燥後’保護於乙酸乙 酯中，過濾並濃縮至減量，所獲得之結晶被分離出來◊將 母液用蘇打清洗，用乙酸乙酯進行萃取’接著用水清洗並 蒸發至乾，此2個結晶分層可得到4. 54公克期望之產 物（熔點=1 0 8 °C )。 階段D : 2—苯基 5_醛基噻唑 還原反應：將溶在3 5毫升四氫呋喃的由步驟C所得 之4. 5公克產物所得之溶液在保持溫度在10 °C的情況 下加至溶在65毫升的四氫呋喃的1. 45公克的四氫化 鋰鋁所成之冷卻至1 0°C之懸浮液中超過2 0分鐘，將此 混合物在1 0°C下攬拌4 5分鐘，然後在周圍的溫度下持 槙2小時。然後溶於水的5 0% 四氫呋喃在低於2 0°C 的溫度下加入，再加入1 5毫升酒石酸鉀鈉，進行過濾， 接著濕潤，在減壓下乾燥；所得之殘餘物固封在己烷中， 被分離並在4 0 °C減壓下乾燥，可收集得3. 6公克產物 。熔點=8 2 °C。 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ~： -28 - (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 笨· 訂 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 3ί69〇8 a? Β7 五、發明説明（26 ) 氧化反應： 上述所獲得之3. 5 7公克產物在周圍的溫度下和 143毫升之甲苯以及17. 9公克之二氧化錳一起攪拌 共2小時3 0分鐘。過濾後，在減壓下乾燥，將殘餘物保 護在己烷中，將之分離並在4 0°C減壓下乾燥，可收集得 3. 09公克期望之產物。熔點=94 °C。 階段E : 3 —（2 —苯基 5_睡唑基）丙烯醛 將5公克之酸基亞甲基）三苯基phosph orane方口至由 步驟D所獲得之2. 098公克的產物的溶液中超過10 分鐘，並在周圍溫度下攪拌2 7小時。在減壓下蒸發至乾 後，可收集得6 . 6 0公克的產物，經矽膠層析，用乙酸 乙酯一環己烷（2—8)沖提。可得1. 22公克產物， 其被固封於戊烷中，可得到1. 047公克期望的產物（ 熔點=1 0 4 °C )。 N M R CDCj?3(250MHz) 8_ 04(S) :H 三唑； 6 . 4 9 ( d d J = 7 5 ) 和 7 . 6 9 ( d J = 1 5 5 ) > 丙烯H / s ; 9 . 6 7 ( J = 7 - 5 ) C H 0 t 7 . 5 0 ( m ) 3 H 和 7 .9 7 (m ) 2 H :芳香基 M-段Γ :3 -（2 —苯基 5 -瞎唑基）丙烯醇 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 笨. ,ιτ -29 - 經濟部中央梂準局貞工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27 ) 由上述步驟E所獲得之9 0 0毫克醛類一部分一部分 S &加至溶在5 0毫升的乙醇的4 7 5毫克硼氫化鈉所成之 μ! 懸浮液中，然後將此混合物在周圍溫度下攪拌2 0分鐘， 然後將過量的硼氫化鈉藉由加入丙酮而破壞掉》在減壓下 蒸發至乾，接著將之保護在乙酸乙酯中，用鹽水清洗，乾 燥，並在減壓下乾燥，可獲得9 6 0毫克之產物，其被使 用在接下來之步驟中9 階段G : 2 —苯基 5 —睡唑丙醇 將由步驟F所獲得之9 6 0毫克產物溶在1 0毫升的 甲醇中所成之溶液在粉末狀之鈀存在下，在1大氣壓下進 行水合持績12小時，然後在1. 4大氣壓下持續9小時 。過濾後，在減壓下蒸發至乾，將殘餘物經矽膠層析（沖 提液：乙酸乙酯一環己烷（4 — 6))。可收集得7 5 9 毫克期望產物。 N M R CDC 芡 3 2 0 0 MHz 1 . 5 2 ( m ) : Ο Η ; 3 · 7 4 ( m ) - 1 . 9 7 ( m ) - 2 . 9 2 ( d t ) ••the CH2>s; 7. 40 到 7. 9 0 ( m ) :5H 芳香基； 7 . 53 (t，J = l) :H睡唑》 階段H : 2 —苯基 5_睡唑丙醇 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） " ~ -30 - -----1---一---产'於------訂------—^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消费合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（28 ) 將1. 2 7公克之三氧磺基吡啶複合物加至已冷卻至 $ f 0 °C的曲先前的步驟所得之5 8 4毫克產物，8 0 0微 •if 升二甲亞碉，1. 15毫升三乙基胺和8毫升之二氯甲烷 組成之溶液中，持續在1 0°C溫度下，將此全部在1 0°C 下攪拌1小時1 5分鐘，然後放置至回溫，用二氯甲烷進 行萃取，接著用水清洗，乾燥，並在減壓下蒸發至乾，可 收集到8 0 6毫克之產物，經矽膠層析（沖提液：乙酸乙 酯一環己烷（3 — 7))，可得到450毫克期望之產物 〇 N M R CDCj?3 200MHz 2.8 8 — 3. 20 (t):丙基 CH2，s; 7.55(S):H睡唑； . 7 . 4 0 ( m ) : 3 H 和 7. 87(111)211:芳香基^!一3; 9 . 8 5 ( w s ) :CHO。 實施例ft : 11，12 -二去氧 3 —去一((2，6 —二去氧 3—碳一甲基 3—氧一甲基 a L—核糖環己哌喃 基）氧基）6 —氧一甲基 3 —酮基 12，11—(氧 羰基（2 -（3— (4_苯基 1Η —咪唑 1—基）丙 基）聯胺基））紅撇素 1 2 5毫克之實施例1中所得的產物，8 0毫克之3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------：—^ .衣------訂------^ (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) -31 - A7 B7 五、發明説明（29 ) 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 — ( 4 一 苯 基 1 Η 一 咪 唑 1 — 基 ) 丙 醛 ( 其製備 在 後 面列 出 ) 和 2 毫 升 之 甲 醇 被 攪 動 2 0 小 時 9 加 入[ 5 4 毫 克 之 氰 硼 麵f化 鈉 > 於 減 壓 下 進 行 濃 縮 殘 餘物 保 護於2 0 毫 升 之 乙 酸 乙 酯 中 9 用 蘇 打 洗 再 用 被 食 鹽 飽 和 的水洗 9 乾 燥 » 並 於 減 壓 下 蒸 至 乾 燥 > 殘 餘 物 於 矽 膠 上 進 行色層 分 析 ( 沖 提 液 : 氯 仿 一 甲 醇 — 氫 氧 化 敍 9 5 / 5 / 0 . 5 ) 9 所 得 之 粗 產 物 保 護 於 乙 醚 — 乙 酸 乙 酯 的 混 合液 中 ，過 濾 9 蒸 至 乾 燥而 得 到 8 5 毫 克 之 所 要 的 產 物 〇 C 4. 3 Η 6 5 N 5〇 1 0 8 12. ( )2的分析 C Η N 計 算 的 % 63. 6 8. 07 8 .62 發 現 的 % 63. 4 8. 2 8 .3 核 磁 共 振 * 氘 — 氯 仿 4 0 0 Μ Η Z 3 7 0 ( S ) • 第 1 4 位 上 的 氫 4 9 8 ( d d ) ： 第 1 3 位 上 的 氫 » 3 8 6 ( q ) ; 第 2 位 上 的 氫 1 2 2 6 ( S ) ; Ν — ( C Η 3) 2 上 的 氫 ， 2 6 3 ； 第 6 位 甲 氧 基 的 氫 « 5 5 4 ( t ) : Ν Η 的 氫 t 4 • 2 7 和 1 • 9 7 ； 丙 基 之 C Η 2的氫； 7 3 ( d ) — 7 5 7 ( d ) ； 2 Η 咪 唑 » 7 2 — 7 3 5 一 7 8 ; 芳 香 基 乙 的 氫 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32 - 3ί6δ〇8 A7 _ B7__ 五、發明説明（30 ) 實施例8之製備:3— (4—苯基 1H —咪唑基）丙醛 '瘡段六：-，〗—（4 —苯基 1H-1—咪唑基）乙基 1 Mt ，3 _五氧五圜 操作的進行如實施例6階段A，用1 . 4 4克之4 一 苯基咪唑和1. 17公撮之溴乙基五氧五圜起始，經於矽 膠（沖提物：乙酸乙酯）色層分析後，得到預期的產物 1 . 8克 核磁共振氛仿（C D C又3 ) 2 . 19(d，t)和 4. 13(t):丙基 CH2; 3.8 — 4. 05:五氧五圜之CH2; 4. 8 8 ( t ):五氧五園之氫； 7. 23和7. 53:咪唑基的CH; 7. 23—7. 37-7. 75:芳香環的氫。 階段B : 3 -（4 —苯基 1H— 1—咪唑基）丙醛 1. 77克之上述階段A所得的產物，35公撮的丙 酮，和3 0公撮之2 N鹽酸於6 0°C加熱2 0小時，然後 於減壓下趕掉丙酮，所得溶液加入碳酸氫鈉中和，然後用 乙酸乙酯萃取，然後於減壓下乾燥，蒸發至乾，殘餘物於 矽膠上色層分析（沖提液：乙酸乙酯一甲醇（9 7 — 3 ) )，收集了900奄克之所要的產物。 核磁共振=氘—氯仿 250MHz 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂 經濟部中央標準局we;工消費合作社印製 -33 - 經濟部中喪梂準局—工消费合作社印製 A7 ____B7 _ 五、發明説明（31 ) 9 . 8 2 ( S ) ： C Η 0 ; 1 ^7. 1.⑴至7· 76:咪唑基和芳香環的氫； 3. 01(t)和 4· 2 9 ( t ):丙基的氫。 眚施例9 : 11，12—二去氧 3 —去—（（2，6 —二去氧 3—碳一甲基 3—氧一甲基 α—L—核糖環己哌喃 基）氧基）6 —氧一甲基 12，11_(氧羰基（2 — (3 — ( 3 —苯基 1，2，4 — oxadiazo 1 5 — y 1 )丙基）聯胺基）紅徽素 操作如實施例6進行，以如實施例1所得的產物 125毫克爲起始物質，用3— (3 —苯基 1 ，2，4 —oxad i azo 1 5 — y 1 )丙醛4 0毫克（其製備描述於後 )經於矽膠，沖提液異丙醚-三乙基胺一甲醇（90— 1 0 - 1 0 )色層分析後，於異丙醚一甲醇中再結晶，得 到預期的產物。 C 42H 63N gO 1α 8 14. 0 0 的分析 C Η Ν 計算的 ％ 6 1.97 7.8 8.6 發現的 ％ 61.7 7.9 8.5 核磁共振:氘一氯仿 300MHz 3. 7 4 ( S ) :Ηη (第 11 位 Η)； 5. 03(dd) :Ηι3(第 13 位 Η): 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) '~' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 、1Τ -34 - 經濟部中央梂準局貝工消费合作杜印裝 A7 ____B7 五、發明説明（32 ) 3. 8 7 ( q ) :H2(第 2 位 Η)； iiS2· 2.(7(S) :6 -甲氧基（第6位的甲氧基）； 4i* 2 · 2'7 ( S ) : N - ( C Η 3) 2的氫； 5 . 4 9 ( t ) :NH 之氫； 3. 17 (m)和 2. 11 (m):丙基的 0112之氫 ;7.47至8.08:芳香環的氫 宦施例9的製備： 3— (3 —苯基 1 ’2 ’4 — oxad i azo 1 5 — y 1 )丙醛 階段 A . 3 — (3 —苯基 1 ，2，4—oxadiazol 5 — y 1 )丙醇 2. 5毫升之硼-二甲硫複合物之溶液，在四氫呋喃 中形成2M溶液，920毫克之3 —（3-苯基 1 ，2 ，4 — oxadiazol 5 — y 1 )丙酸（其製備乃根據R.M. SR I R ASTA V A等 J . He t erocy c 1 chem.，2JL 1 1 92 ( 1 984 ))， 和2 0毫升四氫呋喃於周圍的溫度下攪動1小時，於超過 5分鐘的時間內加入1 〇毫升甲醇，減壓下蒸至乾燥，殘 餘於矽膠上色層分析（沖提液：乙酸乙酯-正己烷（6 — 4))，收集到485毫克期望的產物》 核磁共振:氘—氯仿 250MHz 2 . 07 (ws):羥基的氫； 2. 1 4 ( m ) - 3 . 1 0 ( t ) - 3 . 8 ( t ): C Η 2的氫： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I J —_ 产户 《 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -35 - 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 316908 A7 B7 五、發明説明（33 ) 7 . 4 1 - 7. 54 — 8. 06:芳香基的氫。 • i 階段 B 03 - (3 -苯基 1，2，4 — oxadiazol 5 — y 1 )丙醛 1 . 0 7克之嘧D定Sulphotrioxide之複合物被加至由 460毫克之得自階段A的產物，680#又之二甲亞硪 和9 7 0 # $之三乙基胺和5m{的二氯甲烷冷卻至 1 0°C的溶液中，且維持溫度於1 〇°C，接著溫度回到周 圍的溫度，加入1 5mi的二氯甲烷，接著用水洗，乾燥 ，於減壓下蒸至乾燥，於矽膠上色層分析（沖提液：乙酸 乙酯一正己烷（4_6)，得到36 5毫克所要的產物。 核磁共振：氘—氯仿 3. 1 3 ( m ) - 3 . 2 6 ( m ) :CH2的氫； 7. 49至8. 05:芳香基的氫 實施例10: 1 1 ’ 1 2 — 一去氧· 3 —去—（（2_，6 — 二去氧 3 —碳-甲基 3 —氧一甲基 a — L —核糖環己呢喃 基）氧基）6 —氧一甲基 3 —酮基 12，11—(氧 羰基（2 — 3 -（2 —氯苯基）丙基）聯胺基）紅撇素 操作如實施例6的方式進行，用1 2 5毫克實施例1 所得的產物爲起始物，再用6 7毫克之2_氯苯基丙醛（ 其製備在後面列出），經矽膠色層分析（沖提液：異丙醚 —三乙基胺—甲醇（9 〇 — 1〇 — 1〇)，收集得48毫 本紙張尺度遥用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公羡) ’ -36 - ------„--------二------ir------f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 __B7 _ 五、發明説明（34 ) 克所要的產物。 780· 40 的分析 c Η N Cl 計算的 ％ 6 1.56 8. 0 1 5. 38 4.45 發現的 ％ 61.4 8.0 5. 4 4.5 核磁共振：氘一氯仿 400MHz 3.73(S):第11位的氫； 5 . 1 3 ( d d ):第1 3位的氫； 3. 87(d)第2位的氫； 2.26(S):N-(CH3)2的氫； 2. 64 (S) : 6-0CH3(第6位的甲氧基）； 5 . 3 6 ( t ) : N Η， 1. 83(m)-2. 70(m)-2. 79 (m)： C Η 2 ; 7. 05至7. 2:芳香基的氫 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 Π的製備：3 -（2 —氯苯基）丙醛 階段A :甲基3 -（2 —氯苯基）丙酸 4 . 3 5 克 metach 1 oroc i nam i c ac i d ’ 4 3 0 毫克 在活性碳2的鈀和7 0毫升的甲醇在通入鈀氣的條件下攪 動1小時，接著在氫氣的條件下攪拌3小時，反應液被過 濾，於減躔下蒸至乾，殘餘物於矽膠上進行色層分析（沖 提液：乙酸乙酯一正己烷（2 — 8))，得到3. 1克所 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ： -37 - 316908 A7 B7 五、發明説明（35 ) 要的產物。

5 IS ./ .；4 核磁共氘一氯仿 250MHz 2· 6(t)— 2. 8(t) :CH2的氫； 3 . 6 ( S ) :OCH3(甲氧基的氫）； 7. 0 5 - 7. 37:芳香基的氫 階段B : 3 —（2 —氯苯基）丙醇 3 0毫升之二異丁氫化鋁的四氫呋喃1 Μ溶液於〇°C 下加入於1. 85克階段A所得寧物之20毫升四氫呋喃 溶液，混合物回到周圍的溫度，攪動2小時，加入經混合 之鈉-鉀酒石酸溶液，用四氫呋喃稀釋，接著過濾並於減 壓下蒸至蒸至乾燥，殘餘於矽膠上色層分析（沖提液：乙 酸乙酯一正己烷（2 — 8))而得到1克之所要的產物。 階段C : 3_ (2 -氯苯基）丙醛 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 操作如製備9中階段B的方法進行，以1克上述階段 B中所得的產物爲起始物質，再用2. 5毫升之三乙基胺 ，1 . 7 5毫升之二甲亞硕和哺陡Sulphotrioxide之複合 物，於矽膠上色層分析後（沖提液：乙酸乙酯-正己烷（ 1 — 9))，得到425奄克（43%)之所要的產物。 核磁共振:氘一氯仿 250MHz 2 . 79(m)和 2. 9 4 ( m ) :CH2 的氫； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ~： -38 - A7 B7 五、發明説明（36 ) 7 . 0 5至7 . 2 5 :芳香基的氫： 4 β 9 8.,2 (t):CHO (醛基）的氫 音施例1 1 : 1 1 ’ 12- 二去氧 3-去-((2，6-二去氧 3 —碳一甲基 3 —氧一甲基 a — 核糖環己哌喃 基）氧基）6 -氧一甲基 3 —酮基 12，11—(氧 羰基（聯胺基）紅徽素異構物1 0 (R)和相當的異構物 1 0 ( S ) 17. 65 克之 11—二去氫 3.—去—（（2，6 一二去氧 3 —碳一甲基 3 —氧一甲基 a — l —核糖 環己哌喃基）氧基）1 2-氧—（（1Η-咪哩基）幾基 )6 —氧一甲基 3 —酮基紅徽素2 — 一乙酸根，置於 1 7 6毫升氰化甲基中形成溶液，加入4 · 0 7克碳酸記 和2 5 . 5毫升水合聯胺，經於8 5 °C加熱1 〇分鐘後， 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶媒於4 0°C下減壓除去，用二氯甲烷萃取，接著用水洗 並乾燥，溶媒被完全蒸發掉，殘餘物保護於甲醇中，沈激 物被分離，於5 0°C減壓下乾燥，收集得6 · 04克產物 ，母液濃縮至乾，殘餘物於矽膠上色層分析（沖提液：異 丙酸一甲醇一三乙基胺8 0- 1 0 - 1 〇 )，而收集得 〇 · 83克之異構物A(Rf值=〇· 4)和2. 65克 R f 值= B(Rf 值=〇. 2) M-段 B ： 11，12 —二去氧 3 -去—（（2，6 一二 本紙》JUt適用中關家梯準（CNS )八4胁（210X297公釐) ：- -39 - 316908 A7 經濟部中央搮準局貝工消费合作社印装 ___ B7五、發明説明（37 ) 去氧 3 —碳一甲基 3 —氧一甲基 a — L-核糖環己 喃基）-，氧基）6 —氧—甲基 3 -酮基 12，11 — 11 (氧羰i1 (2 -（3 - (4 -喹啉基）2 —丙基）聯胺基 ))紅徽素 1 3克之得自階段A的產物和4 · 6 6克之描述於下 的方法所製備之4 -喹啉丙醛懸浮於1 3 0毫升之甲醇中 ’加入4. 8毫升之醋酸，於周圍的溫度下攪動20小時 ’再加入5_ 3克之氰硼氫化鈉，然後再連續攪動4小時 ，於減壓下除去甲醇，再用乙酸乙酯萃取，接用N蘇打水 溶液洗，再用水洗，溶媒自有機相蒸除，殘餘物於矽膠上 進行色層分析（沖提液：乙酸乙酯一三乙基胺9 7 — 3 ) 而得到12. 7克的產物，Rf值=〇. 15，在經過另 —次於矽膠上色層分析後（沖提液：二氯甲烷一甲醇9 5 —5 ’然後8 5 — 1 5)再用異丙醚再結晶，而得純的產 物，熔點=1 8 3°C，其分析與實施例5完全相同》 眚施例11的製備：4—喹啉丙醛 階段A : 2 —（4 —喹啉基乙烯基）1 ，3 —五氧五園 3 . 15克之4 一喹啉羧醛和6. 8克之溴化〔1， 3_五氧五圜一2_基〕甲基三苯基磷懸浮於40毫升 之四氫呋喃中，懸浮液冷卻至一30 °C，然後加入2. 5 克之三級丁基鉀，攪動1小時，反應液升至周圍的溫度下 ，攪動3小時，倒入冰/水混合液中，用二氯甲烷萃取， 接著用水洗並乾燥，溶媒於減壓下蒸發，殘餘物被保護於 夫紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4规格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂

A -40 - a? Β7 五、發明説明（38 ) 乙醚-戊焼.3 - 7的混合液中，再攪動2小時，接著過濾 j松溶媒自濾液去除，而得到期望的產物3. 99克。 -ί 階段Β : 2 —〔2_ (4 -喹啉基）乙基〕1 ，3 —五氧 五圜 4 . 3克之階段Α所得的產物溶於4 0毫升之甲醇中 ，再加入含10%鈀之活性碳0. 215克，於1500 毫巴的壓力下氫化2小時，過濾後，用甲醇潤濕，蒸除溶 媒而得到4. 2克之預期的產物，用於下一個階段。 階段C : 4 —喹啉丙醛 4. 2克之得自階段B之產物溶於70毫升之丙酮中 ，再加入7 0毫升之2 N的鹽酸，於4 0°C下加熱6小時 ，於減壓下去除丙酮，用乙酸乙酯萃取，接著用水洗，水 相用氫氧化銨的水溶液調整至pH : 9 ，用乙酸乙酯萃取 ，收集有機相，乾燥並蒸去溶媒，在矽膠上色層分析後（ 沖提液：乙酸乙酯一環己烷6 -4)，得到1. 36克預 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^— 期的產物。 實施例12: 11，12 -二去氧 3 -去-((2，6 —二去氧 3 —碳-甲基 3 —氧—甲基 a — L-核糖環己哌喃 基）氧基）6 —氧一甲基 3 —酮基 12，11_(氧 羰基2 — (3 — (7 —甲氧基—4 一晻啉基）丙基）聯胺 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS ) Α4洗格（210X297公釐） -41 - A7 B7 五、發明説明（39 ) 基））紅撇素 經濟部中央揉準局員工消费合作社印装 如 敘 述 之 方 法 製 備 之 2 9 9 毫 克 的 7 一甲 氧 — 4 — 喹 啉#醛 和 於 實 施 例 1 中 所 製 備 之 產 物 及 1 2 0 微 升 之 醋 酸 溶 解於 2 毫 升 的 甲 醇 中 1 於 周 圍 的 溫 度 下 攪動 2 小 時 1 5 分 鐘， 然 後 加 入 6 2 8 4 克 之 氰 硼 氫 化 納， 於 周 圍 的 溫 度 下再 繼 續 攪 動 2 0 小 時 » 反 應 液 倒 入 5 0毫 升 的 乙 酸 乙 酯 中， 用 1 5 毫 升 之 Ν 蘇打 洗 t 然 後 再 用 水洗 > 乾 燥 » 於 減 壓下 蒸 除 溶 媒 » 收 集 到 5 4 9 毫 克 的 產 物， 其 再 用 矽 膠 上 色層 分析 純 化 ( 沖 提 液 ;' 異 丙 醚 — 甲 醇 —二 乙 基 胺 8 0 — 10 — 1 0 > 然 後 氯 仿 — 甲 醇 — 氫 氧 化 銨9 6 — 4 一 0 4 ) » 收 集 到 預期 產 物 3 7 • 2 毫 克 9 R f值= 0 2 分析 0 C Η Ν 計 算 的 % 63. 84 8. 04 6. 77 發 現 的 % 63. 8 8. 1 6. 6 磁 共 振： % — 氯 仿 3 0 0 Μ Η Ζ 3 7 4 ( S ) Η 11 * 3 17 ( m ) ： Ν Η — C Η γχ ， 3 * 9 5 ( S ) ; 晻啉 的 甲 氧 基 ， 7 16 — 7 • 4 1 ( d ) 一 8 0 0 ( d )- 8 * 7 0 ( d )： 晻啉 的 氮 * 3. 8 7 ( q ) :H2(第 2 位的氫）； 2 6 5 ( S ) : 6 — OCH3(第6位甲氧基的氫） 本紙張尺度ϊϊ用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ： -42 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 / 經濟部中央橾準局月工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（40 )

I i C 2 . 6_, 5 ( m ) : Η 8 (第 8 位的氫）； Ο . έ·'2 ( t ) ： C H a - C Η 2 音施例1 2的製備：7 —甲氢某 4—喹啉丙醛 階段A : 2 —〔（7 —甲氧基 4 —喹啉基）乙烯基〕1 ，3 —五氧五園 其操作如實施例1 1，階段A的製備，以7 8 7毫克之 7-甲氧基 4一喹啉羧醛爲起始物質，所得之2. 61 克的產物用矽膠色層分析（沖提液：氯仿一乙酸乙酯7 一 3)而得到931毫克之預期的產物。 階段B : 2—〔2—（7 —甲氧基 4 —喹啉）乙基〕1 ，3 —五氧五圜 其操作如實施例1 1階段B的製備，使用階段A所製 備的產物9 3 1毫克，而得到8 6 9毫克預期的產物β 階段C : 2 —（7 —甲氧基 4 一喹啉）丙醛 其操作如實施例1 1階段C的製備，使用階段Β所得 的產物8 4 5毫克，而得到3 1 0毫克預期的產物， 值=0 . 1 5。 實施例13: 1 1 ，12 —二去氧 3 —去—（（2，6 —二去氧 本紙張尺度適用中國國家捸準（CNS ) A4规格（210X297公釐） — m I m In ml an (請先閱讀背面之注意^項再填寫本頁)

1T -43 - 經 中 央 揉 準 局 消 费 合 作 社 印 % 五、發明説明（41 ) 3 -塞）氧 羰基2 )聯胺 其 基）4 和7 0 周圍的 ，於周 和2 0 乙酯， 乾燥， :異丙 期的產 碳一甲基 基s) 6 —氧 ^(3 -( 基）紅徽素 操作如實施 一 _唑丙醛 微升之醋酸 溫度下攪動 圍的溫度下 毫克的還原 接著用氫氧 溶媒於減壓 A7 B7 3 —氧一甲基 a — L —核糖環己哌喃 -甲基 3 —酮基 12，11-(氧 2 — ( 3 —嘧啶基_4_睡唑基）丙基 例12，用158毫之2 —（3-嘧啶 ，3 7 0毫克之實施例1製備之產物A 於3. 7毫升的甲醇中爲起始物質，於 4小時後，加入7 5毫克之氰硼氫化鈉 攪動1 6小時後，再加入1 6毫克的醛 劑，再繼績攪動3小時，加入水和乙酸 化銨碱化至pH=9，有機相用水洗， 下蒸除，於矽膠上色層分析後（沖提液 醚一甲醇一三乙基胺80—10—10)，得到預 物2 0 3毫克 3 . 1 8 ( m ) 3 . 7 4 ( S ) 7 . 0 5 ( S ) :。（第1 〇位的氫）； :Ηιι (第11位的氫）； :睡唑基之第5位的氫； 7 . 3 7 ( d d ) - 8 . 2 4 ( d d d ) - 8 . 62( d d ) - 9 . 13 3 · 8 6 ( q ) 2 . 6 5 ( S ) (d d ):嘧啶基的氫： :Η 2 (第2位的氫）； :6-0CH3(第6位甲氧基的氫） 2. 6 6 ( m ) :H8(第 8 位的氫）0 · 8 5 ( t ) : CHa - C Η 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） II - m· ml I nn (L^ ms m· m ^^^1· nn -s· In I ^冰 ，T一 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -44 - 316908 A7 ___B7___ 五、發明説明（42 ) 1審施例1 3的製備： -* 2 3 —嘧啶基）4—_唑丙醛 階& A : 〔 〔2 — (3 —嘧啶）4 —瞎唑基）乙烯基〕1 ，3 —五氧五圜 其操作如實施例11階段A的製備，用2. 6克之2 _ (3_嘧啶基）4_睡唑基羧醛爲起始物質，經於矽膠 上色層分析後（沖提液：乙酸乙酯一正己烷2 — 1)，得 到4. 8克之預期的產物（Rf=0. 3 5)用於下列的 階段。 階段B : 2 —〔2 -（（3-嘧啶基）4-睡唑基）乙基 〕1 ，3 —五氧五圜 其操作如實施例11階段B的製備，用4. 8克之階 段A的產物爲起始物質，經於矽膠上色層分析後（沖提液 :乙酸乙酯一環己烷2—1)，得到1. 4克預期的產物 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 瞎段C : 2— (3 —嘧啶基）4 一睡唑基丙醛 其操作如實施例11階段C的製備，用1. 2克階段 B所得的產物爲起始物質，經於矽膠上色層分析後（沖提 液：乙酸乙酯_正己烷2-1)，得到468毫克預期的 產物。 用實施例1的產物和適當的醛爲起始物質*藉如同前 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 五、發明説明（ 43 ) 1 I 述實施例中的操作 > 可製備下列的產物 1 1 I i 松 • f 1 1 啻施例l .i U y»-Ν 1 I 請 1 I 11 1 2 — 二去氧 3 -去-( ( 2 ，6 — 二去氧 先 閲 1 | 讀 1 1 3 —碳 一 甲 基 3 — 氧 一甲基 CL — L — 核糖環己哌喃 背 1 之 基）氧基） 6 — 氧 — 甲 基 3 —酮基 1 2 ，11 -(氧 注 意 1 I 事 羰基 2 — ( 3 — ( 1 Η —咪唑一1 _ 基 ) 丙基） 聯胺） 項 再 1 填 )紅徽素 寫 本 頁 1 1 核磁共振 ; % — 氯仿 3 0 0 Μ Η z : 1 1 0 . 8 3 ( t ) : C Η a — C Η 2 » 1 1 1 . 0 8 ( d ) — 1 • 17(d)- 1 2 5.( d )- 訂 1 1 . 3 ( d ) — 1 3 5 (d ) : C Η 3 _ -C Η ； 1 I 1 . 3 ( S ) — 1 4 7 ( S ):第 6 和 1 2位之甲基 1 1 t 1 2 . 1 2 ( m ) : C Η ,-C Η „ - C Η 2 f 1 2 . 2 7 ( s ) : Ν ( M e ) a ； 1 1 2 . 4 5 ( m ) • Η - 3 ( 3 /位上的氫） ·· 1 2.5 9 ( s ) ： 第6位甲氧基的氫 t 1 \ 3 . 0 5 ( m ) ： Η 4 〔第4位的氫） ， 1 I 2 . 6 至 3 2 Η 2 (2 >位上的氫） ；Η ! 〇 (第 1 1 1 0位上的氫） * Η 8 (第8位的氫）和CH [? - Ν Η ； 1 1 3 . 5 3 ( m ) ; Η 0 (5 <位上的氫） 1 1 3 . 7 2 ( s ) Η 11 (第1 1位上的氫 )； 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -46 - 經濟部中央搮準局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（44 ) 3 . 8 5 ( q ) :H2 (第 2 位的氫）； 3«24.2,7:!'1/1和1^5(第1/位和第5上的氫）； 4 . 6^3 ( m ) ： C Η Ν ； 4. 9 9 ( d d ) :Hi3(第 13 位上的氫）； 5 . 4 6 ( t ) : N iL— C Η 2 ; 7 . 1 0 - 7. 64 — 7. 66 — 7. 97:芳香基的 氫。 眚施例15: 11，12 —二去氧 3 —去一((2，6-二去氧 3—碳—甲基 3—氧—甲基 α—L—核糖環己哌喃 基）氧基）6 —氧—甲基 3 —酮基 12，11 一（氧 羰基 2-(3. -(3Η -咪唑（4，5 — b)嘧啶 _3 一基）丙基）聯胺基））紅徽素 核磁共振（氘-氯仿）300MHz : 0 . 8 5 ( t ) : C H C Η 2 ； 1 . 0 9-1. 19 ( d ) - 1 . 25(d)- 1. 3 1 ( d ) - 1 . 3 4(d) : C Η - C Η ； 1. 33和1. 48:第6和第12位的甲基； 1 . 57和1. 96 :第1位的CH2的氫； 1. 66和1. 87:第7位的CH2的氫； 2. 05 和 2. 18 ： C Η 2 - C_H__2_- C Η 2 ： 2 · 2 6 ( S ) : Ν ( C Η ,, ) 2 ； 2 . 4 4 ( m ) :H>3(3 一位上的氫）； 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ： -47 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ -* 316S08 A7 B7 五、發明説明（45 ) 2 . 6 ( S ) :6 — 〇CH3(第6位甲氧基的氫）； ί«·2. 66 (m) ：Ηβ；

-I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 . 至 2 . 8 5 : C H ^ N H ； . 04 (m) :H4(第 4 位的氫）； 3 . 18:112，^11。（第2，10位的氫）； 3.70(S):Hii (第 11 位的氫）； 3 . 8 5 ( q ) :H2 (第 2 位的氫）； 4. 27;11>；1和115 (第位和第5位的氫）； 4 . 4 2 至 4 7 0: C H ,- Ν ； 4. 97(dd) :Ηι3(第 13 位的氫）； 5 · 5 6 ( t ) ： Ν Η ； 8 . 2 2 ( d d ) - 8 . 0 5 ( d ) - 8 . 2 8 ( s ) —8. 38(d):芳香基的氫。 眚施例1: 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 1 1 ，12_ 二去氧 3 —去一（（2，6 —二去氧 3—碳—甲基 3—氧—甲基 a—L—核糖環己呃喃 基）氧基）6 —氧一甲基 3 —酮基 12，11一（氧 羰基 2_(3_(1，1/_雙苯基一4_基）丙基） 聯胺基））紅徽素 核磁共振（氘一氯仿）300MHz : 0 . 8 7 ( t ) ： C H a - C Η 1 . 08(d)— 1. 18(d)— 1. 23(d)- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 經濟部中央梯準局負工消費合作社印裝 316908 B7 五、發明説明（46 ) 1 . 32(d)—l. 3 8(d) : C H .,- C Η ； 1 15 1 . 3.,4 ( s )和 1 4 8 ( s ):第 6 和 1 2 位的甲 基的氫Θ 2 . 2 6 ( s ) ： N ( C Η 3 ) 2 ； 2. 4 4 ( m ) : Η 一 3(3 一位上的氫）； 2. 6 5 ( s ) :6-〇CH3(第6位的甲氧基的氫 2 . 6 5 ( m ) ：Η 8 (第8位的氫） 2 . 7 7 ( m ) :C Η 一 A r ; 2 . 8 5 ( t ) ：c Η , N Η ； 3. 0 7 ( m ) :H4 (第 4 位的氫）； 3 . 18(111) :11>2，111。（第2/位，10位上 的氫）； 2 5 ( Μ ) :Η ' 5 ; 7 6 ( s ) :Hh(第11位的氫） 8 7 ( q ) :Η 2 (第2位上的氫） 4. 27:11/1和115 (第位，第5位上的氫）； 5.04(〇1(1):1113(第13位上的氫）； 5 . 3 7 ( t ) ： N U_- C Η 2 ； 7 . 25至7. 6:芳香基的氫。 窗施例1 7 : 1 1，12 - 二去氧 3 —去一（（2，6 —二去氧 3 —碳—甲基 3 —氧一甲基 α-L —核糖環己哌喃 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-49 - 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（47 ) 基）氧基）6 —氧—甲基 3 —酮基 12，11—(氧 *撰·基 ^-(3 — (2 -苯基 4-_唑基）丙基）聯胺 基））@徽素 核 磁共振 ( 氣 — 氯 仿 ) 3 0 0 Μ Η z : 0 . 8 6 ( t ) ； C H 一3 ' -C H j > » 1 . 0 7 ( d ) — 1 1 9 ( d )-1 2 4 ( d )— 1 .3 1 ( d ) — 1 3 5 (d ) ：C Η 3 — -C Η ； r 1 . 3 2 ( s ) — 1 4 8( s ):第 6 位和第 1 2位 甲 基； ；2 2 6 ( S ) ： N (c Η 3 ) 2， 2 . 6 5 ( s ) : 6 — 0 C Η 3 (第6位上的甲氧基的 氫 ); ► 2 . 4 5 ( m ) H 〆 3 (第〔 5 /位上的氫）； 2 . 6 5 ( m ) : H 8 (第8位上的氫） ; 2 8 至 3 2 5 ( m ) ：Η 4 ，Η 10， Η、（ 第 4， 1 0， '2 〆 位 ) > C H. _2 ' \ r和丨 C Η ；>- Ν (的氫 ) » 3 . 5 3 ( m ) ; H 〆 5 (第£ /位的氫） t 3 . 7 6 ( m ) : H 1 1 .( 第1 1 位的氫 ) t 3 . 8 6 ( q ) H 2 (第2位的氫）； 4 . 2 7 ( d ) ’· H 身 1和Η 5 ( 第1 > 和 5位的 氫 )； 5 . 0 4 ( d d ) ： H 1 £ \ ' 5 . 3 6 ( t ) : N H 6 . 9 6 — 7 4 0 — 7 • 9 3 :芳香 基 的氫。 窗施例18: 本紙張尺度適用中國國家揉隼（CNS ) Μ規格（210X297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，?τ f -50 - 經濟部中央樣準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（48 ) 11，12 —二去氧 3-去一（（2，6 —二去氧 J挖3 —碳,一甲基 3—氧—甲基 α — I：—核糖環己哌喃 基）氧塞1)6 —氧一甲基 3 —酮基 12，11—(氧 親基 2 — (3 — (5 —苯基 1 ，2，4— thiadiazol 3_yl)丙基）聯胺基））紅黴素 核磁共振（氘一氯仿）3 0 0MHz: 0 . 8 7 ( t ) : C H C Η 2 ； 1. 33和1. 47:第6和12位的甲基的氫； 2 . 1 7 ( m ) ： C Η 2 - C_JL_2_- C Η 2 ； 2. 2 6 ( s ) :N(CH3)2; 2. 6 7 ( s ) :6 — 0CH3(第6位甲氧基的氫） 1 2. 6 7 ( s ) :H8(第 8 位的氫）； 3. 7 6 ( s ) 第 11 位的氫）； 3. 8 6 ( q ) :H2(第 2 位的氫）； 5. 06(dd) :Hi3(第 13 位的氫）； 5 . 3 9 ( t ) ： N U_~ C H 2 ； 7 . 4 9 - 7. 94:芳香基的氫。 實施例19： 11，12 —二去氧 3 —去—（（2，6 —二去氧 3 —碳—甲基 3 —氧-甲基 a — L —核糖環己哌喃 基）氧基）6_氧一甲基 3 —酮基 12，11一（氧 激基 3 — (3 — (4 — (4 —氣苯基—1Η —1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-51 - A7 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印笨 316308 B7 五、發明説明（49 ) 一基）丙基）聯胺基））紅徽素 1 ^ 用如，前述的操作，化學式（I )的化合物被製備，其 .if /Rl 中 代表該基。 r2 實施例2 0 : 1 1，12 —二去氧 3—去—（（2，6— 二去氧 3 —碳一甲基 3 —氧—甲基 a — L —核糖環己哌喃 基）氧基）6 —氧一甲基 3_酮基 12，11—(氧 羰基 2_ (3 — (6 —甲氧基一4 —喹啉基）丙基）聯 胺基））紅徽素 其操作如實施例1 2進行，而得到預期的產物。 核磁共振：氘—氯仿 300MHz 3. 74 (s) :Hu (第 11 位的氫）； 5 . 5 2 ( t 又）：N IL- C Η 2 ； 3.98(5):0(：113去13喹啉（0(：113 d e 1 a quinoline); 7 . 2 5 - 7. 3 5 ( d ) - 7 . 99 ( d ) - 8 . 6 5 ( d ):喳啉的氫； 3. 8 7 ( q ) :H2 (第 2 位的氫）； 2 . 6 4 ( s ) :6-0CH3(第6位甲氧基的氫） » 2. 6 4 ( m ) :He(第 8 位的氫）； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ： -52 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（50 ) 5 · 0 2 ( d d H 13 (第1 3位的氫）

IS NH — (CH2)3

X =氣，溴 X =氣，氣 八 Ή Η—(CH2}3

NH—(CH2)3-

-〇一（CH3)3 一 X

X -氫，氯，氟 g[割組成之實施例： 所製備的錠片包含= 實施例5之產物 • · · · · · · · • 1 5 0 m g

經濟部中央搮準局貝工消费合作社印«L 賦型劑適量 1 g 詳細的賦型劑：澱粉’滑石粉，硬脂酸鎂 本發明產物製劑學上的研究：在液態介質中稀釋的方法 準備一排試管，等量之無菌的營養基注入其中，逐漸 加入所研究之產物量於每支試管中，然後每天試管用細菌 接。 經過於加熱至3 7 °C的空間中培養2 4小時後，藉交 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -f；Q - 53 A7 316908 B7 五、發明説明（51 ) 叉照明評估生長抑制，因此可決定最低抑制濃度（Μ. I ^ IS'c .)」，表示爲微克/立方公分（Microgvam/cm3)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以賫f施例5的產物得到下列的結果：（2 4小時後讀 出） 格蘭氏陽性菌系 0.02 金黃色葡萄球菌 Q11UC4 0. 08 金黃色葡萄球菌 Q11GQ25I 0. 04 表皮葡萄球菌 012G011I ^ 0. 02 釀膿鏈球菌 A屬 02A1UC1 無乳鏈球菌 ^ 〇. 02 B靥 02B1HT1 糞鏈球菌 S 0. 02 D靥 02D2UC1 faecium 鏈球菌 S0.02 D屬 02D3HT1 鏈球菌SP ^ 0. 02 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 G屬 02G0GR5 和緩鏈球菌 ^ 0. 02 02mitCBl 無乳鏈球菌 S 0. 02 B屬 02B1SJ1 肺炎鏈球菌 $ 0. 02 032UC1 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ί0χ297公釐） 316908 A7 B7 五、發明説明（52 肺炎鏈球菌 02 <2· .030SJ5 此外，實施例5的產物證明對格蘭氏陰性菌系 Haemophilus Influenzae 351HT3,351CB12,351CA1和 351GR6具有效的活性。 實施例12和13的化合物已經證明同樣對格蘭氏陰 性菌和格蘭氏陽性菌具相當的活性。 以這種方式，如前述的方法操作，用實施例1 2和 1 3的化合物試驗，得到下列的結果（2 4小時後讀出） 經濟部中央揉準局ec工消费合作杜印製 格蘭氏陽性菌系 金黃色葡萄球菌 011UC4 金黃色葡萄球菌 011G025I 表皮葡萄球菌 012G011I 酿膿鏈球菌 02A1CU1 無乳鏈球菌 02B1HT1 糞鏈球菌 02D2UC1 實施例12 實施例1 3 I. 08 I. 08 0.04 ^ 0. 02 ^ 0. 02 ^ 0. 02 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 04 0. 15 0.04 ^ 0. 02 ^ 0. 02 ^ 0. 02 --------：丨~{ i------IT--------f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -55 316908 A7 B7 五、發明説明（53 ) faecium鏈球菌 J <2' 02D3HT1 .肺炎鍵‘ 032UC1 肺炎鏈球菌 030SJ5 I 肺炎鏈球菌 030CR18C 流行感冒嗜血桿菌 351HT3 流行感冒嗜血桿菌 351CB12 ^ 0. 02 ^ 0. 02 .04 ^ 0. 02 0. 1. ^0.02 ^0.02 0. 0. 1. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局男工消费合作社印装 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -56 -

Claims (1)

1. 參316908 六、申請專利範圍 附件一（A ): Α8 Β8 C8 D8

   第84 1 05604號專利申請1_充¥年/听曰 中文申請專利範圍修正本 _ 民國85年9月修正 )的化合物 .一種化學式

   (I) (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 A 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 其中： {^爲^!且R2爲Η或（CH2) rAr3基團其中！爲〇至 6變化的整數且A r 3爲苯基；聯苯基；鹵苯基；未取代 或經Ci— C4烷氧基取代之喹啉基；苯並咪唑基；未取代 或經苯基或吡啶基取代之睡唑基；未取代或經苯基或鹵苯 基取代之咪唑基；苯基一噁二唑基：咪唑並〔4，5 — b 〕吡啶基或苯基一瞜二唑基，或1^和1?2共同形成=cn (CH2) 2 -苯基或 CH - (CH2) p-CH = CH-Ar 3其中p爲〇至6變化的整數，Z代表氫原子或含達 18個碳原子的羧酸之殘留物，在第1〇位上的波狀線說 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 其中Ρ代表自 經濟部中央梯準局属工消費合作社印製 316908 、申請專利範囷 明該甲基可以是R或S或R+s型的混合物，以及化學式 (I)之化合物與製劑上可接受的酸所形成的鹽· 2.如申請專利範圔第1項之化學式（I )的化合物 ，其中之Z代表氫原子。 3，如申請專利範圍第1或2項之化學式（I )的化 合物，其中的Ri代表氫原子。 4 .如申請專利範圍第1或2項之化學式（I )的化 合物，其中的Ri和R 2各代表.氫原子· 5 .如申請專利範園第1或2項之化學式（I )的化 合物，其中Ri和R2—起形成：=CH (CH2) 2—苯基 〇 6 ·如申請專利範圍第1或2項之化學式（I )的化 合物，其中的Ri和R2 —起形成： CH - (CH2) p-CH = CH-A 0至6變化的整數。 7.如申請專利範園第1或2項之化學式（I )的化 合物，其中的ρ代表〇· 8 .如申請專利範園第1或2項之化學式（I )的化 合物，其中的R 2代表： (CH2) rA r3，其中r及A r3定義如申請專利範圍第 1項· 9·如申請專利範圈第8項之化學式（I)的化合物 ’其中A r 3代表可隨意爲Ci- (：4烷氧基所取代之4 -喹啉基》 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁)

   3iiW8 316908 g D8 六、申請專利範圍 1 0 .如申請專利範圍第8項之化學式（I )的化合 物，其中A r 3代表未被取代的4 一睡琳基。 1 1 .如申請專利範圍第8項之化學式（I )的化合 物，其中A r 3代表被甲氧基取代的4 — _啉基。 1 2 .如申請專利範圍第8項之化學式（I )的化合 物，其中A r 3代表被吡啶基取代之睡唑基。 1 3 .如申請專利範圍第8項之化學式（I )的化合 物，其中的r代表自1至4變化的整數。 14.如申請專利範圍第9至12項中任一項之化學 式（I )的化合物，其中的r代表自1至4變化的整數。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之化學式（I )的化合 物，其係選自： 一 1 1 ’ 1 2 —二去氧 3 -去一（（2 ，6 —二去 氧 3、_•碳一甲基 3 —氧一甲基 α — L—核糖環己哌 喃基）氧基）6-氧-甲基 3-酮基 12，11-( 氧羰基（2 — ( 3 —（ 4 一喹啉基）丙基）聯胺基）紅徽 素 經濟部中央揉準局属工消费合作社印装 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) ♦» —1 1 ’ 1.2 —二去氧 3 —去一（（2，6 — 二去 氧 3—碳一甲基 3—氧一甲基 a—L—核糖環己哌 喃基）氧基）6 —氧-甲基 3 —酮基 12.，11一（ 氧羰基（2- (3— (7 -甲氧基一 4 —喹啉基）丙基） 聯胺基））紅徽素 本紙張尺度逋用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部中夬揉準局工消費合作社印製 3ΙΛΙ098 316908 六、申請專利範圍 _11，12— 二去氧 3 —去一（（2 ’6 —二去 氧 3 —碳一甲基 3 —氧一甲基 α — L —核糖環己呢 喃基）氧基）6 —氧一甲基 3-酮基 12 ’11 一（ 氧羰基（2—（3-（2-（3-吡啶基一4一睡唑基） 丙基）聯胺基））紅徽素· 1 6.如申請專利範圍第1或2項之化學式（I )的 化合物及其與製劑上可接受的酸所形成的鹽’作爲薬劑。 i 7.如申請專利範圍第1 5項之化合物及其與製劑 上可接受的酸所形成的鹽，作爲藥劑。 1 8 .—種抗生性薬學組成物，其包含至少一種如申 請專利範園第15項之化合物及其與製劑上可接受的酸所 形成的鹽作爲活性成分。 1 9 . 一種製備如申請專利範圔第1項之化學式（I )化合物的方法，其特徵爲令化學式（Π )的化合物： (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)

   需要的話，令化學式（IA)的化合物受R > — 本紙張尺度逋用中國國家揉準（匸呢>八4規格（210><297公釐） 4 勒物购316908 六、申請專利範圍 〇 A8 B8 C8 D8 C Η 0醛或酮 RS-C-R» 的作用，其中R / 1和R > 2保有如申請專利範圍第1項所 說明的意義，而得到與化學式（I β )相當的化合物，其 中R/：i和R<2保有前述意

   (½)

   (½) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 _ II------^ .__ f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 義，若有需要的話，令其受還原劑的作用而得到化畢式| Ic)之相當的化合物，其中R/：i和R>2保有其前述的 意義，即化學式 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

   316908 申請專利範圍

   (請先閲讀背面之注f項再填寫本莧) (工C) (I )的化合物，R i代表氫渾子而R 2代表 CHR — iR >2基，然後，若有需要的話，藉除氫價外意 義’與具在申請專利範圍第1項定義相同之R 1基的藥劑 之作用，取代化學式（I c )的化合物上之N Η基的氫原 子，然後，若有需要的話，令所得到的化合物受到酸的作 用而形成鹽，和/或在2 >位上的0Η基受到酯化劑的作 用0 2、0·.如申請專利範圍第1 9項的方法，其特徵爲令 化學式（II )的化合物： 經濟部中央揲隼局貝工消费合作社印装

   (II) 其中Ζ仍保有如申請專利範圍第1項所說明的意義，受到 化學式NH2NHR2的化合物之作用，其中R2保有如申 本紙張尺度適用中國國家標準（cNS)A4规格（210x297公釐） 經濟部中央標準局工消費合作社印策 316908 3H物脱 I D8 六、+請專利範圍 請專利範圍第1項所說明的意義，而得到化學式（ I ~ A)的化合物：

   若有需要的話，藉除氫價外意義與具在申請專利範園第1 項定義相同之尺1基的藥劑之作用，取代（I 上NH 基上的氫原子，而得到化學式（I - 〇的化合物：

   其中1^1和1?2具前述之意義，若有需要的話，，令2 >位上 的OH基受酯化劑的作用，或受到酸的作用而形成鹽。 本紙張尺度適用中國蹕家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)