PL180837B1 - Nowe pochodne erytromycyny, sposób wytwarzania nowych pochodnych erytromycyny i kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe pochodne erytromycyny - Google Patents

Nowe pochodne erytromycyny, sposób wytwarzania nowych pochodnych erytromycyny i kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe pochodne erytromycyny

Info

Publication number
PL180837B1
PL180837B1 PL95311871A PL31187195A PL180837B1 PL 180837 B1 PL180837 B1 PL 180837B1 PL 95311871 A PL95311871 A PL 95311871A PL 31187195 A PL31187195 A PL 31187195A PL 180837 B1 PL180837 B1 PL 180837B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
formula
didesoxy
erythromycin
derivatives
Prior art date
Application number
PL95311871A
Other languages
English (en)
Other versions
PL311871A1 (en
Inventor
Constantin Agouridas
Yannick Benedetti
Jean-François Chantot
Alexis Denis
Martret Odile Le
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel Inc
Publication of PL311871A1 publication Critical patent/PL311871A1/xx
Publication of PL180837B1 publication Critical patent/PL180837B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Nowe pochodne erytromycyny o wzorze ogólnym (I): PL 1 8 0 8 3 7 B1 w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodom lub grupe (CH 2)rAr 3, w której r oznacza liczbe calko- wita 0-6 albo R1 i R 2 tworza razem rodnik =CH-CH = CHAr2 lub =CH-(CH2 )2 -Ar1, w którym Ar1 , Ar2 i Ar 3 niezaleznie od siebie oznaczaja rodnik fenylowy, naftylowy, tienylowy, fury- lowy, pirolilowy, tiazolilowy, oksazolilowy, oksadiazolilowy, imidazolilowy, tiadiazolilowy, pirazolilowy, izopirazolilowy, pirydylowy, pirymidylowy, pirydazynylowy, indolilowy, benzofuranylowy, benzotiazolilo- wy lub chinolinylowy, Z oznacza atom wodoru, a linia lamana w pozycji 10 wskazuje, ze metyl moze byc w konfiguracji R lub S lub mieszanina konfiguracji R i S, jak równiez sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze (I). PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne erytrymycyny o wzorze ogólnym (I):
o
oz
180 837 w którym
R] oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupę (CH2)rAr3, w której r oznacza liczbę całkowitą 0-6 albo R! i R2 tworzą razem rodnik =CH-CH = CHAr2 lub =CH-(CH2)2-Ari, w którym Ar1? Ar2 i Ar3 niezależnie od siebie oznaczają rodnik fenylowy, naftylowy, tienylowy, furylowy, pirolilowy, tiazolilowy, oksazolilowy, oksadiazolilowy, imidazolilowy, tiadiazolilowy, pirazolilowy, izopirazolilowy, pirydylowy, pirymidylowy, pirydazynylowy, indolilowy, benzofuranylowy, benzotiazolilowy lub chinolinylowy,
Z oznacza atom wodoru, a linia łamana w pozycji 10 wskazuje, że metyl może być w konfiguracji R lub S lub mieszaniną konfiguracji R i S, jak również sole addycyjne z kwasami związków o wzorze (1).
Korzystnie we wzorze (I) R2 oznacza atom wodoru.
Korzystnie we wzorze (I) Rj i R2 tworzą razem rodnik:
=CH(CH2)nAri przy czym At] i pozostałe symbole mają znaczenie wyżej podane.
Korzystnie we wzorze (I) R] i R2 tworzą razem rodnik:
=CH-CH = CHAr2 przy czym Ar2 i pozostałe symbole mają znaczenie wyżej podane.
Korzystnie we wzorze (I) R2 oznacza rodnik:
(CH2)rAr3 w którym r oznacza liczbę całkowitą 0-6, zaś Ar3 i pozostałe symbole mają znaczenie wyżej podane.
Korzystnie we wzorze (I) Ar3 oznacza rodnik 4-chinolinylowy, a zwłaszcza niepodstawiony.
Korzystnie we wzorze (I) r oznacza liczbę całkowitą 1-4.
Najkorzystniejsze są związki o wzorze (I) o następujących nazwach:
- 1 l,12-didezoksy-3-d^(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alla-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo(2-(3-(4-chinolinylo)propylo)hydrazono))erytromycyna,
- 1 l,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-alfe-L-iyboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,11-(oksykarbonylo(2-(3-(7-metoksy-4-chinolinylo)propylo)hydrazono))erytromycyna,
- 11,12-did^oksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfe-L-iyboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo(2-(3-(2-(3-pirydynylo-4-tiazolilo))propylo)hydrazono))erytromycyna.
Produkty o wzorze ogólnym (I) posiadają bardzo dobrą aktywność jako antybiotyki na baterie gram®, tak jak gronkowce, paciorkowce, pneumokoki.
Tak więc, związki według wynalazku mogą być stosowane jako leki w leczeniu infekcji wywołanych zarazkami wrażliwymi, zwłaszcza takich jak zakażenie gronkowcami, takimi jak gronkowiec posocznicy, gronkowiec złośliwy powierzchniowy lub skórny, ropne zapalenie skóry, rany zakaźne lub ropne, czyraki, wąglik skórny, zgorzel gazowa, róża i trądzik, infekcje wywołane gronkowcami takie jak pierwotne i pogrypowe ostre anginy, odoskrzelowe zapalenie płuc, ropienie płucne, infekcje wywołane paciorkowcami takie jak ostre anginy, zapalenie ucha, zapalenie zatok, szkarlatyna, infekcje wywołane pneumokokami, takie jak zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli; bruceloza, błonica, infekcje gonokokowe.
Produkty według wynalazku są również aktywne w zwalczaniu infekcji wywołanych przez bakterie jak Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma lub zarazkami typu Mycobacterium.
Tak więc niniejszy wynalazek ma również na celu stosowanie jako leków, a w szczególności antybiotyków, produktów o wzorze (I), jak podany powyżej, jak i ich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
180 837
Szczególnym przedmiotem wynalazku są leki, a zwłaszcza antybiotyki, produkty z przykładów V lub XI, XII i XIII i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Następnym przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne, jako substancję czynną zawierające co najmniej jedną pochodną o wzorze ogólnym (I), w którym wszystkie symbole mają znaczenie wyżej podane.
Szczególnie korzystne są kompozycje zawierające związki o wzorze (I) o następujących nazwach:
- 11,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbony lo(2-(3-(4-chinolinylo)propylo)hydrazono))erytromycyna,
- 1 l,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-aIfa-L-iyboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,11-(oksykarbonylo(2-(3-(7-metoksy-4-chinolinylo)propylo)hydrazono))erytromycyna,
- 1 l,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metyknalfa-L-ryboheksopiranozyk))oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,11-(oksykarbonylo(2-(3-(2-(3-pirydynylo-4-tiazolilo))propylo)hydrazono))erytromycyna.
Kompozycje te mogą być podawane doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo lub domiejscowo na skórę i śluzówkę, ale korzystnym sposobem podawania jest podawanie doustne.
Mogą one być ciałem stałym lub cieczą i mogą występować w postaciach farmaceutycznych zazwyczaj stosowanych przy podawaniu ludziom, takich jak tabletki normalne lub powlekane cukrem, kapsułki, granulki, czopki, preparaty do wstrzyknięć, maści, kremy, żele; są one otrzymywane zazwyczaj stosowanymi metodami.
Aktywny składnik lub składniki mogą być wprowadzane do zazwyczaj stosowanych w kompozycjach farmaceutycznych zarobek, takich jak talk, guma arabska, laktoza, skrobią stearynian magnezu, masło kakaowe, nośniki wodne lub nie, substancje tłuszczowe, pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego, pochodne parafinowe, glikole, różne środki zwilżające, dyspergujące lub emulgujące, konserwanty.
Kompzocyje te mogą również występować w postaci proszku przeznaczonego do natychmiastowego rozpuszczenia w odpowiednim nośniku, na przykład w sterylnej, apirogenicznej wodzie.
Stosowana dawka zależy od leczonego schorzenia, osoby, sposobu podawania i rozważanego produktu. Może być przykładowo zawarta pomiędzy 50 mg a 300 mg na dzień, przy podawaniu w sposób doustny osobom dorosłym, w przypadku produktu z przykładu V.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania związków o wzorze (I), polegający na tym, że związek o wzorze (II):
O
oz
180 837 w którym Z zachowuje swoje wcześniejsze oznaczenie, poddaje się albo reakcji z hydrazyną NH2NH2 w celu otrzymania związku o wzorze (IA):
O
OH który poddaje się, jeśli jest to pożądane, działaniu R'2CHO aldehydu lub
O
II
R'i-C-R'2 ketonu, w którym R' 1 i R'2 mająoznaczenie wskazane wyżej, w celu otrzymania odpowiedniego związku o wzorze (IB):
o
OH (Ib) w którym Rj i R'2 mają wyżej podane znaczenie, który ewentualnie poddaje się działaniu środka redukującego NaBH2CN lub wodoru w obecności katalizatora, palladu lub platyny, w obecności lub w nieobecności kwasu chlorowodorowego lub octowego, iedniego związku o wzorze (Ic) θ dla otrzymania odpow-
(Ic)
OH
180 837 w którym Rj i R'2majątakie znaczenie jakRj iR2wzwiązkuo wzorze 1, to znaczy związku o wzorze (I), w którym R! oznacza wodór, a R2 oznacza rodnik CHR'rR'2, a następnie ewentualnie otrzymany związek o wzorze (Ic) poddaje się działaniu kwasu w celu utworzenia soli i/lub działaniu czynnika estryfikującego grupę OH w pozycji 2' związku o wzorze (I).
Związki o wzorze (II), stosowane jako substraty w sposobie według wynalazku, są opisane w europejskim opisie patentowym EP 0596802.
W korzystnym sposobie wykonania wynalazku:
- operacje przeprowadza się w obecności nadmiaru hydrazyny, w temperaturze wyżej od temperatury otoczenia, na przykład w temperaturze zawartej pomiędzy 40°C a 80°C, w rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, dioksan, dimetyloformamid, tetrahydrofuran, dimetoksyetan lub dimetylosulfotlenek, (w obecności lub bez zasady),
- reakcja z aldehydem lub ketonem zachodzi w tych samych warunkach temperaturowych i tym samym rozpuszczalniku,
- czynnikiem redukującym jest NaBH3CN lub wodór w obecności katalizatora takiego jak pallad, platyna i albo w obecności albo bez kwasu jak kwas chlorowodorowy lub kwas octowy,
- estryfikację w pozycji 2' przeprowadza się klasycznymi metodami,
- tworzenie soli przeprowadza się klastycznymi metodami, stosując kwasy.
Przedmiotem wynalazku jest również wariant poprzedniego sposobu, polegający na tym, że związek o wzorze (II):
OZ w którym Z zachowuje swoje wcześniejsze oznaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze NH2NHR2 w celu otrzymania związku o wzorze (I'A):
OH w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a następnie wytwarza się odpowiedni związek o wzorze (IB):
180 837
Ο
. . . OH w którym Rj i R2 maja wyżej podane znaczenie, który ewentualnie poddaje się działaniu czynnika estryfikującego grupę OH w pozycji 2' lub kwasu dla utworzenia soli.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład I: ll,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylohydrazono)erytromycyna, izomer 10(R) i odpowiedni izomer 10(S).
Wytwarza się zawiesinę w 5 ml cyjanku metylu i 0,5 ml wody z 353 mg 2'octanu 11-dezoksy 10,11 -didehydro-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozy lojoksy)-12-0-(( 1 H-imidazolo-1 -yl)karbonylo)-6-O-metylo 3-oksoery tromycyny, otrzymanego jak w europejskim zgłoszeniu patentowym ΕΡ 0596802 i 0,097 ml hydrazyny. Ogrzewa się mieszaninę reakcyjną do temperatury 60°C w ciągu trzech godzin. Mieszaninę reakcyjną przelewa się do wody, ekstrahuje octanem etylu, przemywa i suszy. Prowadzi się analizę chromatograficzną na kolumnie krzemionkowej, eluuje mieszaniną eteru izopropylowego, trietyloaminy i metanolu (90/10/10). Otrzymuje się 101 mg poszukiwanego produktu (produkt A). Rf = 0,45 i 106 mg produktu 10(S) odpowiadającego (produktowi B).
Produkt A:
Analiza % wyliczony % znaleziony
Pdt (A) Pdt (B)
C 59,31 59,3 59,3
H 8,51 8,4 8,4
N 6,69 6,7 6,8
Produkt A : NMR CDC13 ppm Produkt B : NMR CDC13 ppm
3,09 H10(m) 3,53 H10(m)
3,59 Hn(s) 3,46 (d, J=3Hz) H„(s)
1,35 12 Me (s) 1,32 12 Me (s)
5,03 H13(dd) 4,95 H„(dd)
0,86 15Me(t) 0,87 15Me(t)
3,85 H2(q) 3,88 H2(q)
2,30 N-Me (s) 2,31 N-Me (s)
2,67-6 OMe (s) 2,83 6-OMe (s)
4,44 NH (s) 3,84 NH (s)
2,67 H,(m) 2,78 Hg(m)
180 837
Przykład II: ll,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo(2-(3-fenylopropylideno)hydrazono))erytromycyna
Do 2 ml THF z sitami molekularnymi (4A°) wprowadza się 285 mg produktu A otrzymanego w przykładzie Ii 156 mg aldehydu 3-fenylopropionowego. Daje się 100 m sit molekularnych (4A°) i ogrzewa w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Filtruje się, a następnie zatęża i oczyszcza chromatograficznie na krzemionce, eluując mieszaniną octanu etylu i trietyloaminy (96-4). Zbiera się frakcję o Rf = 0,41 i otrzymuje 330 mg poszukiwanego produktu, Rf = 0,3.
Analiza
C
H
N % wyliczony 64,58
8,26
5,65 % znaleziony
64,3
8,3
5,5
NMR CDC13 ppm
3,04 H10(q)
4,46 Hn(d,j = 3Hz)
5,05 H13 (dd)
3,85 H2(q)
2,38 NMe (s)
2,79 6 OMe (s)
7,96 N=CH_(t)
2,86 ΟΗ2-Φ
7,2-7,35 H aromatów
2,61 NH=CH-CH2 (m)
Przykład III: ll,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo(2-(3-fenylopropylo)hydrazono))erytromycyna mg cyjanoborowodorosodu (NaBH3CN) dodaje się do roztworu zawierającego 1,5 ml metanolu, 88 mg produktu z przykładu II i 50 μΐ kwasu octowego. Po zatężeniu i przeniesieniu do octanu etylu, dodaje się wody i koryguje pH do 8 za pomocą roztworu 2N wodorotlenku sodu. Dekantuje się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy. Otrzymany produkt przepuszcza się przez krzemionkową kolumnę chromatograficzną (eluant : eter izopropylowy-metanol-trietyloamina 90-10-10). Zbiera się frakcje Rf = 0,33. Otrzymaną mieszaninę wprowadza się do mieszaniny eter-pentan i filtruje. Po odparowaniu otrzymuje się 70 mg spodziewanego produktu.
Analiza % wyliczony % znaleziony
C 64,4 64,2
H 8,51 8,3
N 5,63 5,6
NMR CDC13 ppm
3,74 H10(s)
5,03 H13(dd)
3,86 H2(q)
2,27 N(CH3)2(s)
2,64 6 OMe (s)
2,72 οη2-φ
7,13-7,28 H aromatów
5,35 H z NH (t)
180 837
Przykład IV: 1 l,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo(2-(3-(4-chinolinylo)2(E)-propenylideno)hydrazono))erytromycyna
Miesza się przez 5 godzin w temperaturze otoczenia, 125 mg produktu A otrzymanego w przykładzie I, 73 mg propenalu 4-chinoleinylowego i 40 μΐ kwasu octowego. Usuwa się metanol pod zmniejszonym ciśnieniem i przenosi do mieszaniny chlorek metylenu-woda. Stężonym roztworem amoniaku koryguje się pH do 9. Dekantuje się, suszy nad siarczanem magnezu, filtruj e i odparowuj e do sucha. Po przepuszczeniu przez krzemionkowąkolumnę chromatograficzną! elucji mieszaniną chlorku metylenu i metanolu (92-8) otrzymuje się 211 mg produktu. Z produktu o Rf= 0,4 wytwarza się pastę w mieszaninie octan etylu-pentan (1-1). Produkt odsącza się i przemywa minimalną ilością mieszaniny octan etylu-pentan i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymuje się 109 mg poszukiwanego produktu.
Preparatyka do przykładu IV : Propenal 4-chinolinowy
Do 80 ml roztworu chlorku metylenu wprowadza się 3,9 g karboksyaldehydu 4-chinolinowego. Schładza się do temperatury 10°C±5°C i dodaje w ciągu jednej godziny i 30 minut 8,3 g propenalu 3-(trifenylofosfinowego) (C6H5)3P=C-CHO, utrzymując temperaturę 10°C. Pozostawia się mieszaninę, aby ogrzała się do temperatury 20°C i miesza ciągle przez 24 godziny. Schładza się środowisko reakcyjne ponownie do temperatury 10°C i dodaje 0,4 g (C6H5)3P=C-CHO. Prowadzi się mieszanie przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Chlorek metylenu odparowuje się do sucha, a otrzymany produktu przepuszcza przez krzemionkowąkolumnę chromatogr aficzną eluując mieszaniną octan etylu-cykloheksan (4-6). Wy dzieła się 2,12 g poszukiwanego produktu, t.t. = około 90°C.
Przykład V: ll,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo(2-(3-(4-chinolinylo)2-propylo)hydrazono))erytromycyna
Do roztworu 10 ml octanu etylu wprowadza się 0,38 g produktu otrzymanego w przykładzie IV i 38 mg tlenku platyny. Uwodamianie prowadzi się mieszając intensywnie przez 24 godziny. Po filtracji, przemyciu octanem etylu i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, przenosi się 0,375 g otrzymanego produktu do 5 ml metanolu, 175 μΐ kwasu octowego i 90 mg borowodorku sodu. Miesza się przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Usuwa się metanol, a pozostałość przenosi do mieszaniny chlorek metylenu-woda. Koryguje się pH roztworu na 8-9 za pomocą28% roztworu wody amoniakalnej. Po dekantacji, przemyciu wodą suszeniu, filtracji i odparowaniu do sucha, otrzymuje się 0,37 g produktu, który przepuszcza się przez krzemionkowąkolumnę chromatograficzną stosując jako eluant mieszaninę octanu etylu-trietyloaminy 96-4. Otrzymuje się 127 mg produktu (Rf = 0,25), który odsącza się, przemywa i suszy. Uzyskuje się 90 mg poszukiwanego produktu o t.t. = 189°C.
NMR CDC13 ppm, 300 MHz
1,34 (s)-l,48 (s): 6 i 12 CH3; 2,30 (s): N(CH3)2; 2,65 (s): 6-OCH3; 3,06 (dq): H4; 3,19 (q): H10; 3,74 (s): Hn; 5,50 (t. ruch.): NH-CH2; 7,30 (d): H3 chinolina; 7,53-7,68 (dt): H6-H7 chinolina; 8,10 (m): H5-H8 chinolina; 8,79 (d): H2 chinolina.
Przykład VI: ll,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-0-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo(2-(3-(lH-benzoimidazolo-1 -ylo)propylo)hydrazono))erytromycyna
Miesza się przez 18 godzin w temperaturze otoczenia, 300 mg produktu otrzymanego w przykładzie I, 1,68 mg aldehydu 3-imidazolilopropionowego (sposób otrzymywania podano poniżej) i 90 ml kwasu octowego w 9 ml metanolu, po czym dodaje się 40 mg cyjanoborowodorku sodu, miesza się jeszcze przez 5 godzin, a następnie dodaje 120 mg cyjanoborowodorku sodu i 200 μΐ kwasu octowego. Prowadzi się mieszanie przez 48 godzin, dodaje chlorku metylenu i wody, koryguje pH roztworu do 8-9 za pomocą 32% wody amoniakalnej, oddziela fazę organiczną suszy i odparowuje do sucha. Otrzymuje się 0,6 g pozostałości, którą przepuszcza się przez krzemionkową kolumnę chromatograficzną (elueny : octan etylu-metanol-TEA : 92-6-2), z otrzymanego produktu wytwarza się pastę w mieszaninie eter-pentan 1-5. Zbiera się 143 mg
180 837 surowego poszukiwanego produktu, który rozpuszcza się w 1 ml octanu etylu, a następnie filtruj e i krystalizuje dodając 3ml pentanu i po wysuszeniu otrzymuje się 85 mg poszukiwanego produktu (tt. = 197°C).
Analiza dla Ć41H63N5O10 785,98
C H % wyliczony 62,65 8,08 % znaleziony 62,5 8,1
NMR CDC13 ppm
N 8,91 8,8
3,18: H10; 3,69 (s): Hn; 0,84 (t): 15 CH3; 3,86 (q): H2; 2,45: N(CH3)2; 2,60 (s): 6 OCH3; 5,56 (t): NH; 2,65-2,81: NH-CH2-; 4,50: -CH2-NC 7,26 δο 8,02: 5H βενζοιμιδαζολυ.
Preparatyka do przykładu VI: aldehyd 3-imidazolilopropionowy
Etap A: 2-[2-(3-imidazolilo)etylo]-l,3-dioksolan
Do roztworu 1,2 g benzoimidazolu w 15 ml dimetyloformamidu dodaje się 0,49 g zdyspergowanego w oleju wodorku sodu o stężeniu 50%. Podnosi się temperaturę do 35°C, po 10 minutach od zakończenia wydzielania gazów dodaje się 1,2 ml 2-(2-brometylo)-l,3-dioksolanu, pozwalając na wzrost temperatury do 35°C. Miesza się przez dwie godziny, dodaje wodę nasyconą chlorkiem sodu, ekstrahuje eterem, suszy, filtruje i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymane 2 g pozostałości przepuszcza się przez krzemionkową kolumnę chromatograficzną, stosując jako eluant chlorek metylenu-metanoł (95-5). Zbiera się w ten sposób 1,6 g poszukiwanego produktu.
NMR CDC13:
2,25 i 4,35: CH2 w etylu; 3,85 do 4,00: CH2 dioksolanu; 4,87: CH dioksolanu; 7,29-7,45-7,81: 4H benzoimidazolu; 7,92: H w pozycji 2 imidazolu.
Etap B: aldehyd 3-imidazolilopropionowy
Miesza się przez 5 godzin pod chłodnicą zwrotną roztwór 1,6 g produktu otrzymanego na etapie A, 1,45 g kwasu paratoluenosulfonowego w 60 ml metanolu. Koryguje się pH roztworu za pomocą węglanu potasu, usuwa metanol pod zmniejszonym ciśnieniem, prowadzi ekstrakcję chlorkiem metylenu, następnie przemywa wodą, suszy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 1,45 g dimetoksycetalu jako produktu pośredniego, który miesza się w temperaturze 40°C przez 18 godzin w obecności 70 ml acetonu i 34 ml 2N kwasu chlorowodorowego, odparowuje się aceton pod zmniejszonym ciśnieniem i koryguje pH roztworu do wartości 8-9 za pomocą 32% amoniaku, ekstrahuje chlorkiem metylenu, przemywa wodą, suszy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, zbiera się 1,13 g produktu, który przepuszcza się przez krzemionkową kolumnę chromatograficzną, stosując jako eluant chlorek metylenu-metanoł (95-5). Otrzymuje się 0,796 g poszukiwanego produktu.
NMRCDC13 250 MHz
3,07 (t)-4,52 (t): CH2 etylu; 7,25 do 7,50: aromaty; 9,79 (s): CH aldehydu.
Przykład VII: ll,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo(2-(3-(2-fenylo-5-tiazolilo)propylo)hydrazono))erytromycyna
Miesza się przez 4 godziny w temperaturze otoczenia 200 mg produktu otrzymanego w przykładzie I, 139 mg aldehydu 3-(2-fenylo-5-tiazolilo)propionowego (sposób otrzymywania podano poniżej), 180 ml kwasu octowego i 7 ml metanolu, po czym dodaje się 60 mg cyjanoborowodorku sodu. Miesza się przez 18 godzin w temperaturze otoczenia, odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, zalewa się mieszaniną WOda-octan etylu i koryguje pH roztworu do wartości 9 za pomocą wodnego roztworu amoniaku. Ekstrahuje octanem etylu, przemywa wodą, suszy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Zbiera się 354 mg produktu, który przepuszcza się przez krzemionkową kolumnę chromatograficzną, stosując jako eluant octan etylu, a następnie octan etylutrietyloamina (96/4). Zbiera się 170 mg produktu, który krystalizuje się z mieszaniny octan etylu-pentan 1/5. Otrzymuje się w ten sposób 80 mg poszukiwanego produktu.
180 837
Analiza dla C43H64N4O10S 829,07
C % wyliczony 62,3 % znaleziony 62,0
NMR CDC13 300 MHz
Η N S 7,78 6,76 3,87
7,8 6,8 4,0
3,17 (m): H10; 1,07 (d): 14 CH3; 1,48: 15 CH3; 3,87 (q): H2; 2,26 (s): N(CH3)2; 3,53 (m): 2ΌΗ; 2,67 (s): 6-OCH3; 5,43 (t): NH; 2,86 (m)-l,95 (m)-3,03 (m); CH2 propyl; 7,55 (s): H tiazolu; 7,39 (m) 3H i 7,89 (m) 2H: aromaty; 1,19 (d): H8.
Preparatyka do przykładu VII: aldehyd 2-fenylo-5-tiazolopropionowy
Etap A: 2-fenylo-5-karbetoksytiazol
Do zawiesiny 78 g tiobenzamidu w 200 ml benzenu dodaj e się roztwór beta formylochlorooctanu etylu w 240 ml benzenu. Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny 30 minut eliminując powstającą wodę. Roztwór schładza się i dodaje powoli 320 ml roztworu 20% węglanu potasu i 22 ml wody, ekstrahuje eterem, przemywa, suszy i destyluje pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się 75,5 g poszukiwanego produktu.
Etap B: Kwas 2-fenylo-5-tiazolokarboksylowy
Do roztworu 75,5 g produktu otrzymanego w etapie A w 130 ml etanolu dodaje się 28,56 g technicznego węglanu potasu w tabletkach w roztworze 410 ml etanolu, ogrzewa się 15 minut pod chłodnicą zwrotną, schładza i oddziela sól potasową, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 53,5 g związku pośredniego, którym jest sól potasowa, którą rozpuszcza się w 1,2 litra wody i zakwasza do pH 1 stężonym kwasem chlorowodorowym, po filtracji zbiera się 29 g poszukiwanego produktu (t.t. = 192°C), rekrystalizuje się z 750 ml toluenu. Otrzymuje się 20 g poszukiwanego produktu (t.t. = 195°C).
Analiza dla C10H7NO2S 205,2
C Η N S % wyliczony 58,52 % znaleziony 58,5
3,43 6,82 15,6
3,7 6,8 15,2
Etap C: Ester metylowy kwasu 2-fenylo-5-tiazolokarboksylowego
Do roztworu 4,77 g kwasu otrzymanego na etapie B w 160 ml metanolu, dodaje się 2,5 ml chlorku acetylu i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem dodaje się octanu etylu, filtruje i zatęża do zmniejszonej objętości i oddziela otrzymane kryształy. Roztwór macierzysty przemywa się wodorotlenkiem sodu, ekstrahuje octanem etylu, przemywa wodą i odparowuje do sucha. Obie frakcje krystaliczne łączy się, otrzymując 4,54 g poszukiwanego produktu (tt. - 108°C).
Etap D:2-fenylo-5-formylotiazol
Redukcja:
Do zawiesiny 1,45 g tetrahydroglinianu litu w 65 ml tetrahydrofuranu schłodzonej do 10°C, dodaje się w ciągu 20 minut, utrzymując temperaturę 10°C, roztwór 4,5 g produktu otrzymanego na etapie C w 65 ml tetrahydrofiiranu, miesza się przez 45 minut w temperaturze 10°C, a następnie przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Utrzymując temperaturę poniżej 20°C, dodaje się tetrahydrofuran o 10, a następnie 50% wody, po czym dodaje się 15 ml roztworu winianu potasu i sodu, filtruje się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem; otrzymaną pozostałość rozciera się w heksanie, wydziela i suszy w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem, zbierając 3,6 g produktu o t.t. = 82°C.
Utlenianie:
3,5 7 g produktu otrzymanego powyżej miesza się przez 2 godziny 3 0 minut w temperaturze otoczenia z 143 ml toluenu i 17,9 g tlenku manganu (IV). Po filtracji i wysuszeniu pod zmniej szonym ciśnieniem, pozostałość przenosi się do heksanu, oddziela i suszy w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem i zbiera 3,09 g poszukiwanego produktu o t.t. = 94°C.
Etap E: 3-(2-fenylo-5-tiazolilo)propenal
Przez 10 minut dodaje się 5 g trifenylofosforanu formylometylenu do roztworu 2,098 g produktu otrzymanego na etapie D i miesza się przez 27 godzin w temperaturze otoczenia, odpa
180 837 rowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i zbiera 6,60 g produktu, który przepuszcza się przez krzemionkową kolumnę chromatograficzną, eluując octanem etylu - cykloheksanem (2-8). Otrzymuje się 1,22 g produktu, który rozciera się w pentanie, aby otrzymać 1,047 g poszukiwanego produktu (t.t. = 104°C).
NMR CDC13 250 MHz
8,04 (s): H triazolu; 6,49 (dd, J=7,5) i 7,69 (d, J = 15,5) H propenu; 9,67 (J=7,5) CHO; 7,50 (m) 3H i 7,97 (m) 2H: aromaty.
Etap F: 3-(2-fenylo-5-tiazolilo)propenol
Do zawiesiny 475 mg tetrahydroboranu sodu w 50 ml etanolu, dodaje się porcjami 900 mg aldehydu otrzymanego na etapie E powyżej, miesza się przez 20 minut w temperaturze otoczenia, a następnie rozkłada się nadmiar tetrahydroboranu sodu, dodając acetonu. Odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, dodaje octanu etylu, przemywa solanką i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymuje się 960 mg produktu używanego w tym stanie w następnym etapie.
Etap G: 2-fenylo-5-tiazolilopropanol
Roztwór 960 mg produktu otrzymanego na etapie F w 10 ml metanolu, uwadamia się w ciągu 12 godzin pod ciśnieniem 1 atm., a następnie w ciągu 9 godzin pod ciśnieniem 1,4 atm., w obecności 150 mg palladu na węglu. Po filtracji, odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa się przez krzemionkową kolumnę chromatograficzną (eluant octan etylu-cykloheksan(4-6). Zbiera się 759 mg poszukiwanego produktu.
NMR CDC13 200 MHz
1,52 (m): OH; 3,74 (m)-l,97 (m)-2,92 (dt): CH2; 7,40 do 7,90 (m): 5 H aromatyczne; 7,53 (t, J = 1); H tiazolu.
Etap H: aldehyd 2-fenylo-5-tiazolopropionowy
Do schłodzonego roztworu, o temperaturze 10°C, 584 mg produktu otrzymanego na etapie poprzednim, 800 μΐ dimetylosulfotlenku, 1,15 ml trietyloaminy i 8 ml chlorku metylenu, utrzymując temperaturę 10°C, dodaje się 1,27 g kompleksu sulfotritlenku pirydyniowego, po czym miesza się przez 1 godzinę i 15 minut, w temperaturze 10°C, po osiągnięciu przez mieszaninę temperatury otoczenia, ekstrahuje się chlorkiem metylenu, przemywa wodą, suszy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskuje się 806 mg produktu, który po przepuszczeniu przez chromatograficzną kolumnę krzemionkową (eluant octan etylu-cykloheksan (3-7), daje 450 mg poszukiwanego produktu.
NMR CDC13 200 MHz
2,88-3,20 (t): CH2 propylu; 7,55 (s): H tiazolu; 7,40 (m): 3H i 7,87 (m) 2H: H aromatów; 9,85 (sl): CHO.
Przykład VIII: ll,12-didezoksy-3-de(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo(2-(3-(4-fenylo-1 H-imidazolo-1 -ylo)propylo)hydrazono))erytromycyna
Miesza się przez 20 godzin, 125 mg produktu otrzymanego w przykładzie I, 80 mg aldehydu 3-(4-fenylo-l H-imidazolo-1-ylo)propionowego z 2 ml metanolu. Dodaje się 54 mg cyjanoborowodorku sodu i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodaje się 20 ml octanu etylu, przemywa wodorotlenkiem sodu, a następnie wodą nasyconą chlorkiem sodu, suszy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przepuszcza się przez krzemionkową kolumnę chromatograficzną (eluant chloroform-metanol-amoniak 95/5/0,5), surowy produkt przemywa się mieszaninąeter-octan etylu, filtruje, odparowuje do sucha i zbiera 85 mg poszukiwanego produktu.
Analiza dla C43H65N5O10 812,02 N
C H
% wyliczony 63,6 8,07 8,62
% znaleziony 63,4 8,2 8,3
180 837
NMR CDC13 400 MHz
3,70 (s): H w 11; 4,98 (dd): H13; 3,86 (q): H w2; 2,26 (s): N(CH3)2; 2,63:6-OCH3; 5,54 (t): NH; 4,27 i 1,97: CH2 propylu; 7,3 (d)-7,57 (d): 2H imidazolu; 7,2-7,35-7,8: aromaty.
Preparatyka do przykładu VIII: aldehyd 3-(4-fenylo-lH-imidazolo-l-ylo)propionowy
Etap A: 3-(4-fenylo-lH-imidazolo-l-ylo)etylo-l,3-dioksolan
Postępuje się jak na Etapie A Preparatyki do przykładu VI, wychodząc z 1,44 g 4-fenyloimidazolu i 1,17 ml bromoetylodioksolanu, uzyskując po oczyszczeniu na chromatograficznej kolumnie krzemionkowej (eluant ACOEt), 1,8 g spodziewanego produktu.
NMR CDCI3
2,19 (d, t) i 4,13 (t): CH2 propylu; 3,8-4,05: CH2 dioksolanu; 4,88 (t): H oksolanu; 7,23 i 7,53: CH imidazolu; 7,23-7,37-7,75: aromaty.
Etap B: aldehyd 3-(4-fenylo-lH-imidazolo-l-ylo)propionowy
Ogrzewa się przez 20 godzin w temperaturze 60°C, 1,77 g produktu otrzymanego na etapie powyżej, 35 ml acetonu i 30 ml 2N kwasu chlorowodorowego. Aceton usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a roztwór neutralizuje węglanem sodu w pastylkach, po czym ekstrahuje octanem etylu, suszy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatograficznej kolumnie krzemionkowej (eluant: octan etylu-metanol (97-3)), zbiera się 900 mg spodziewanego produktu.
NMR CDCI3 250 MHz
9,81 (s): CHO; 7,10 do 7,76: H imidazolu i aromatów; 3,01 (t) i 4,29 (t): H propylu.
Przykład IX: ll,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-12,l l-(oksykarbonylo(2-(3-(3-fenylo-1,2,4-oksodiazolo-5 -y lo)propylo)hydrazono))erytromycyna
Postępuje się jak w przykładzie VI, wychodząc z 125 mg produktu otrzymanego jak w przykładzie I, stosując 40 mg aldehydu 3-(3-fenylo-l,2,4-oksadiazolo-5-ylo)propionowego, (którego preparatykę opisano powyżej). Po chromatograficznej kolumnie krzemionkowej, eluant: eter izopropylowy-trietyloamina-metanol (90-10-10) i krystalizacji z mieszaniny eter izopropylowy-metanol, uzyskuje się 107 mg spodziewanego produktu.
Analiza dla C42H63N5On 814,00
C H N
% wyliczony 61,97 7,8 8,6
% znaleziony 61,7 7,9 8,5
NMR CDCI3 300 MHz
3,74 (s): Hn; 5,03 (dd): H13j 3,87 (q): H2; 2,27 (s): 6-OCH3; 2,27 (s): N(CH3)2; 5,49 (t): NH; 3,17 (m) i 2,11 (m): CH2 propylu; 7,47 do 8,08: aromaty.
Preparatyka do przykładu IX: aldehyd 3-(3-fenylo-l,2,4-oksadiazolo-5-ylo)propionowy
Etap A: alkohol 3-(3-fenylo-l,2,4-oksadiazolo-5-ylo)propylowy
Miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, roztwór 2,5 ml kompleksu borowodór-siarczek metylu w 2M roztworze tetrahydrofuranu, 920 mg kwasu 3-(3-fenylo-l,2,4-oksadiazolo-5-ylo)propionowego, (otrzymanego według R.M. Srirastava i inni, J. Heterocycl. Chem., 21,1193 (1984)) i 20 ml tetrahydrofuranu. W ciągu 5 minut dodaje się 10 ml metanolu. Odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i po chromatograficznej kolumnie krzemionkowej (eluant: octan etylu-heksan (6-4)). Zbiera się 485 mg spodziewanego produktu.
NMR CDCI3 250 MHz
2,07 (sl): OH; 2,14 (m) - 3,10 (t) - 3,8 (t): CH2; 7,41 - 7,54 - 8,06: aromaty.
Etap B: aldehyd 3-(3-fenylo-l,2,4-oksadiazolo-5-ylo)propionowy
Do schłodzonego do temperatury 10°C roztworu 460 mg produktu otrzymanego na etapie A, 680 pl dimetylosulfotlenku i 970 μΐ trietyloaminy w 5 ml chlorku metylenu, utrzymując temperaturę 10°C, dodaje się 1,07 g kompleksu pirydyniowego sulfotritlenku i po osiągnięciu przez roztwór temperatury otoczenia, dodaje się 15 ml chlorku metylenu, przemywa wodą, suszy, odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i po chromatograficznej kolumnie krzemionkowej (eluant: octan etylu-heksan 4-6), uzyskuje się 365 mg spodziewanego produktu.
180 837
NMR CDC13
3,13 (m) - 3,26 (m): CH2; 7,49 do 8,05 : aromaty.
Przykład X: ll,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3 -okso-12,11 -(oksykarbonylo(2-(3 -(2-chlorofenylo)propylo)hydrazono))erytromycyna
Postępuje się jak w przykładzie VI, wychodząc z 125 mg produktu otrzymanego jak w przykładzie I, stosując 67 mg aldehydu 2-chlorofenylopropionowego, (którego preparatykę opisano poniżej). Po chromatograficznej kolumnie krzemionkowej, (eluant: eter izopropylowytrietyloamina-metanol (90-10-10), zbiera się 48 mg spodziewanego produktu.
Analiza dla C40H62ClN3O10 780,40
C H N Cl
% wyliczony 61,56 8,01 5,38 4,45
% znaleziony 61,4 8,0 5,4 4,5
NMR CDC13 400 MHz
3,73 (s): Hn; 5,13 (dd): H13:3,87 (q): H2; 2,26 (s): N(CH3)2; 2,64 (s): 6-OCH3; 5,36 (t): NH; 1,83 (m) - 2,70 (m) - 2,79 (m): CH2; 7,05 do 7,2: aromaty.
Preparatyka do przykładu X: aldehyd 3-(2-chlorofenylo)propionowy
Etap A: ester metylowy kwasu 3-(2-chlorofenylo)propionowego
4,35 g kwasu metachlorocynamonowego, 430 mg palladu na węglu aktywnym i 70 ml metanolu, miesza się przez 1 godzinę w atmosferze obojętnej. Następnie miesza się przez 3 godziny w atmosferze wodoru. Filtruje i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i po chromatograficznej kolumnie krzemionkowej (eluant: octan etylu-heksan (2-8)), uzyskuje się 3,1 g spodziewanego produktu.
NMR CDC13 250 MHz
2,6 (t) - 2,8 (t): CH2; 3,6 (s): OCH3; 7,05 - 7,37: aromaty.
Etap B: 3-(2-chlorofenylo)propanol
Do roztworu 1,85 g produktu otrzymanego na Etapie A w 20 ml tetrahydrofuranu, dodaje się w temperaturze 0°C, 30 ml 1 M roztworu wodorku diizobutyloglinu w tetrahydrofuranie. Po osiągnięciu przez mieszaninę reakcyjną temerpatury otoczenia miesza się przez 2 godziny. Dodaje się roztworu winianu sodowo-potasowego, rozcieńcza tetrahydrofuranem, filtruje i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości na chromatograficznej kolumnie krzemionkowej (eluant: octan etylu-heksan (2-8)), uzyskuje się 1 g spodziewanego produktu.
Etap C: aldehyd 3 (2-chlorofenylo)propionowy
Postępuje się jak na Etapie B Preparatyki do przykładu IX, wychodząc z 1 g produktu otrzymanego na Etapie B powyżej, stosując 2,5 ml trietyloaminy, 1,75 ml dimetylosulfotlenku i 2,8 g kompleksu pirydyniowego sulfotritlenku. Po chromatograficznej kolumnie krzemionkowej (eluant: octan etylu-heksan (1-9)), uzyskuje się 425 mg (43%) poszukiwanego produktu.
NMR CDC13 250 MHz
2,79 (m) i 2,94 (m): CH2; 7,05 - 7,25: aromaty; 9,82 (t): CHO.
Przykład XI: ll,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,11-(oksykarbonylo(2-(3-(4-chinolinyło)2-propylo)hydrazono))erytromycyna
Etap A: 1 l,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo)hydrazono))erytromycyna, izomer 10 (R) i odpowiedni izomer 10 (S).
Rozpuszcza się 17,65 g 2'-octanu 1 l-dezoksy-10,1 l-didehydro-3-de(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-12-O-((l-H-imidazolo-l-ylo)karbonylo)-6-O-metylo-3-oksoerytromycyny w 176 ml cyjanku metylu. Dodaje się 4,07 g węglanu cezu i 25,5 ml hydratu hydrazyny. Ogrzewa się przez 10 minut w temperaturze 85°C, usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C, ekstrahuje chlorkiem metylenu, przemywa wodą, suszy, odparowuje rozpuszczalnik, pozostałość wprowadza do metanolu,
180 837 odsącza osad, suszy w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem i zbiera 6,04 g produktu. Zatęża do sucha ciecz macierzystą i po chromatograficznej kolumnie krzemionkowej (eluant: eter izopropylowy-metanol-trietyloamina 80-10-10) uzyskuje się 0,83 g izomeru A (rf= 0,4) i 2,65 g izomeru B (rf = 0,2).
Etap B: 1 l,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo(2-(3-(4-chinolinylo)2-propylo)hydrazono))erytromycyna
W 130 ml metanolu wytwarza się zawiesinę dodając 13 g produktu otrzymanego w Etapie A i 4,66 g aldehydu 4-chinolinylopropionowego, otrzymanego jak przedstawiono poniżej. Dodaje się 4,8 ml kwasu octowego i miesza się przez 20 godzin w temperaturze otoczenia. Następnie dodaje się 5,3 g cyjanoborowodorku sodu, po czym miesza się przez 4 godziny. Usuwa się metanol pod zmniejszonym ciśnieniem, ekstrahuje octanem etylu, przemywa wodnym roztworem N wodorotlenku sodu, a następnie wodą; odparowuje się rozpuszczalnik z fazy organicznej, a z pozostałości po chromatograficznej kolumnie krzemionkowej (eluant: octan etylu-trietyloamina 97-3), zbiera się 12,7 g produktu rf = 0,15. Po ponownej chromatografii na kolumnie krzemionkowej (eluant: chlorek metylenu-metanol 95-5, następnie 85-15) i krystalizacji z eteru izopropylowego, uzyskuje się czysty produktu o t.t. = 183°C, którego analizy są identyczne z tymi z przykładu V.
Preparatyka do przykładu XI: aldehyd 2-chinolinylopropionowy
Etap A: 2-(4-chinolinyloetenylo)-l,3-dioksolan.
W 40 mg tetrahydrofuranu wytwarza się suspensję dodając 3,15 g 4-chinolinokarboksaldehydu i 8,6 g bromku [1,3-(dioksalano-2-ylo)metylo]trifenylofosfoniowego, schładza się do temperatury -30°C, a następnie dodaje 2,5 g tertbutylanu potasu i miesza przez 1 godzinę. Kiedy mieszanina reakcyjna osiągnie temperaturę otoczenia, miesza się przez 3 godziny, przelewa do mieszaniny wody z lodem, ekstrahuje chlorkiem metylenu, przemywa wodą, suszy odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, dodaje mieszaniny eteru etylowego i pentanu 3-7, miesza przez 2 godziny, filtruje i odparowuje rozpuszczalnik z filtratu i otrzymuje 3,99 g oczekiwanego produktu.
Etap B: 2-[2-(4-chinolinylo)etylo]l,3-dioksolan.
W 40 ml metanolu rozpuszcza się 4,3 g produktu otrzymanego na etapie A, dodaje 0,215 g węgla aktywnego o 10% zawartości palladu i uwadamia się przez 2 godziny pod ciśnieniem 1500 mbar. Po filtracji przemywa się metanolem, odparowuje rozpuszczalnik i zbiera 4,2 g spodziewanego produktu, którego w tym stanie używa się w etapie następnym.
Etap C: aldehyd 4-chinolinopropionowy.
Rozpuszcza się w 70 ml acetonu, 4,2 g produktu otrzymanego na Etapie B i dodaje 70 ml 2N kwasu chlorowodorowego. Ogrzewa się przez 6 godzin w temperaturze 40°C, usuwa aceton pod zmniejszonym ciśnieniem, ekstrahuje octanem etylu, przemywa wodą i koryguje pH fazy wodnej do wartości pH = 9 za pomocą wodnego roztworu amoniaku. Ekstrahuje octanem etylu i łączy fazy organiczne, suszy i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się po chromatograficznej kolumnie krzemionkowej (eluant: octan etylu-cykloheksan 6-4) 1,36 g spodziewanego produktu.
Przykład XII: ll,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo(2-(3-(7-metoksy-4-chinolinylo)propylo)hydrazono))erytromycyna
Rozpuszcza się w 2 ml metanolu 299 mg aldehydu 7-metoksy-4-chinolinylopropionowego, otrzymanego jak poniżej i 313,9 mg produktu A, otrzymanego w przykładzie I i 120 μΐ kwasu octowego. Miesza się przez 2 godziny i 15 minut w temperaturze otoczenia, a następnie dodaje 62,84 mg cyjanoborowodorku sodu. Miesza się przez 20 godzin w temperaturze otoczenia. Przelewa się mieszaninę reakcyjną do 50 ml octanu etylu, przemywa 15 ml N wodorotlenku sodu, a następnie wodą, suszy, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i zbiera 549 mg produktu, który oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie
180 837 krzemionkowej (eluant: eter izopropylowy-metanol-trietyloamina 80- 10-10), a następnie (chloroform-metanol-amoniak 96-4-0,4).
Uzyskuje się 37,2 mg spodziewanego produktu, rf = 0,2.
Analiza
C Η N % wyliczony % znaleziony
63,84 8,04 6,77
63,8 8,1 6,6
NMR CDC13 300 MHz
3,74 (s): Hn; 3,17 (m): NH - CH2; 3,95 (s): OCH3 chinoliny; 7,16 - 7,41 (d) - 8,00 (d) -8,70 (d): H chinoliny; 3,87 (q): H2; 2,65 (s): 6-OCH3; 2,65 (m): H8; 0,82 (t): CH3 - CH2.
Preparatyka do przykładu XII: aldehyd 7-metoksy-4-chinolinylopropionowy.
Etap A: 2-[(7-metoksy-4-chinolinylo)etenylo]-l,3-dioksolan.
Postępuje się jak w Preparatyce przykładu XI, na Etapie A, wychodząc z 787 mg 7-metoksy-4-chinolinylokarboksaldehydu. Otrzymuje się 2,61 g produktu, który po chromatograficznej kolumnie krzemionkowej (eluant: chloroform-octan etylu 7-3), daje 931 mg spodziewanego produktu.
Etap B: 2-[2-(7-metoksy-4-chinolinylo)etylo]-l,3-dioksolan.
Postępuje się jak w Preparatyce przykładu XI, na Etapie B, wychodząc z 931 mg produktu otrzymanego na Etapie A i otrzymuje się 869 mg spodziewanego produktu.
Etap C: aldehyd 2-(7-metoksy-4-chinolinylo)propionowy.
Postępuje się jak w Preparatyce przykładu XI, na Etapie C, wychodząc z 845 mg produktu otrzymanego na Etapie B. Otrzymuje się 310 mg spodziewanego produktu, rf - 0,15.
Przykład XIII: ll,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-iyboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykaibonylo(2-(3-(2-(3-pirydynylo-4-tiazolilo)propylo)hydrazono))erytromycyna
Postępuje się jak w przykładzie XII, wychodząc z 3,7 ml metanolu, 158 mg aldehydu 2-(3pirydynylo)-4-tiazolilopropionowego, 370 mg produktu A, otrzymanego w przykładzie I i 70 μΐ kwasu octowego, a następnie miesza przez 4 godziny w temperaturze otoczenia, po czym dodaj e się 75 mg cyjanoborowodorku sodu. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia, dodaj e się ponownie 16 mg aldehydu i 20 mg aktywnego reduktora, a następnie miesza się przez 3 godziny. Dodaje się wody, octanu etylu, alkalizuje do pH = 9 za pomocą amoniaku, przemywa fazę organiczną wodą, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatograficznej kolumnie krzemionkowej (eluant: eter izopropylowy-metanol- trietyloamina 80-10-10), uzyskuje się 203 mg spodziewanego produktu.
3,18 (m): H10; 3,74 (s): Hn; 7,05 (s): H5 tiazolu; 7,37 (dd) - 8,24 (ddd) - 8,62 (dd) - 9,13 (dd): pirydyna; 3,86 (q): H2; 2,65 (s): 6-OCH3; 2,66 (m): H8; 0,85 (t): CH3 - CH2.
Preparatyka do przykładu XIII: aldehyd 2-(3-pirydynylo)-4-tiazolopropionowy
Etap A: [[2-(3-pirydynylo)-4-tiazolilo]etenylo]-l,3-dioksolan.
Postępuje się jak w Preparatyce przykładu XI Etapu A, wychodząc z 2,6 g 2-(3-pirydynylo)-4-tiazolilokarboksaldehydu. Po chromatograficznej kolumnie krzemionkowej (eluant: octan etylu-heksan 2-1), uzyskuje się 4,8 g spodziewanego produktu (rf = 0,35), którego w tym stanie używa się w etapie następnym.
Etap B. 2-[2-((3-pirydynylo)-4-tiazolilo)etylo]-l,3-dioksolan.
Postępuje się jak w Preparatyce przykładu XI Etapu B, wychodząc z 4,8 g produktu otrzymanego na Etapie A i po chromatograficznej kolumnie krzemionkowej (eluant: octan etylucykloheksan 2-1), uzyskuje się 1,4 g spodziewanego produktu.
Etap C: aldehyd 2-(3-pirydynylo)-4-tiazolilopropionowy.
Postępuje się jak w Preparatyce przykładu XI Etapu C, wychodząc z 1,2 g produktu otrzymanego na Etapie B i po chromatograficznej kolumnie krzemionkowej (eluant: octan etylucykloheksan 2-1), uzyskuje się 468 mg spodziewanego produktu.
Postępując jak w poprzednich przykładach i wychodząc ze związku przykładu I i odpowiedniego aldehydu, otrzymano następujące produkty:
180 837
Przykład XIV: ll,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3 -okso-12,11 -(oksykarbonylo-2-(3 -(1 H-imidazolo-1 -ylo)propylo)hydrazono))erytromycyna.
NMR CDC13 300 MHz
0,83 (t): CH3- CH2; 1,08 (d) -1,17 (d) -1,25 (d) -1,3 (d) -1,35 (d): CH3 - CH; 1,3 (s) -1,47 (s): 6 i 12 Me; 2,12 (m): CH2 - CHg- CH2; 2,27 (s): N(Me)2; 2,45 (m): H'3; 2,59 (s): 6-OMe; 3,05 (m): H4; 2,6 do 3,2: H'2, H10: H8 i CH^NH; 3,53 (m): Ή5; 3,72 (s): Hn; 3,85 (q): H2; 4,27: i H5; 4,63 (m): CH2 - N; 4,99 (dd): H13; 5)46 (t): NH - CH2; 7,10 - 7,64 - 7,66 - 7,97: aromatyczne.
Przykład XV: ll,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy )-6-O-mety lo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo-2-(3 -(3 H-imidazo(4,5-b)pirydyno-3-yl)propylo)hydrazono))erytromycyna.
NMRCDC133OO MHz
0,85 (t): CH3- CH2; 1,09 -1,19 (d) -1,25 (d) -1,31 (d) -1,34 (d): CH3 - CH; 1,33 i 1,48:6 i 12 Me; 1,57 i 1,96: CH2 w 14; 1,66 i 1,87: CH2 w 7; 2,05 i 2,18: CH2 - CH2 - CH2; 2,26 (s): N(CH3)2; 2,44 (m): H'3; 2,6 (s): 6-OCH3; 2,66 (m): H8; 2,70 do 2,85: CH2NH; 3,04 (m): H4; 3,18: H2, H10; 3,70 (s): Hn; 3,85 (q): H2; 4,27: H^ i H5; 4,42 do 4,70: CH2.-N; 4,97 (dd): H13; 5,56 (t): NH; 8,22 (dd) - 8,05 (d) - 8,28 (s) - 8,38 (d): aromatyczne.
Przykład XVI: ll,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo(2-(3 -(1,1 '-bifenylo-4-ylo)propylo)hydrazono))erytromycyna.
NMR CDC13 300 MHz
0,87 (t): CH3- CH2; 1,08 (d) - 1,18 (d) -1,23 (d) -1,32 (d) -1,38 (d): CH3 - CH; 1,34 (s): i 1,48 (s): 6 i 12 Me; 2,26 (s): N(CH3)2; 2,44 (m): H'3; 2,65 (s): 6-OCH3; 2,65 (m): H8; 2,77 (m) CH2- Ar; 2,85 (t): CH2NH; 3,07 (m): H4; 3,18 (m): H'2, H10; 3,25 (m); H'5; 3,76 (s): Hn; 3,87 (q): H2, 4,27: Η\ i H5; 5,04 (dd): H13; 5,37 (t): NH; CH2; 7,25 do 7,6: aromatyczne.
Przykład XVII: ll,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-mety lo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo-2-(3 -(2-fenylo-4-tiazolilo)propylo)hydrazono))erytromycyna.
NMR CDC13 300 MHz
0,86 (t): CH3- CH2; 1,07 (d) - 1,19 (d) -1,24 (d) -1,31 (d) -1,35 (d) : CH3 - CH; 1,32 (s) 1,48 (s): 6 - CH3 i 12 - CH3; 2,26 (s): N(CH3)2; 2,65 (s): 6-OCH3; 2,45 (m): H'3; 2,65 (m): H8; 2,8 do 3,25 (m): H4, H10, H'2, CH2- Ar iCH2N; 3,53 (m): H'5; 3,76 (m): Hn; 3,86 (q): H2; 4,27 (d)?H'j i H5; 5,04 (dd): H13; 5,36 (t): NH ; 6,96 - 7,40 - 7,93: aromatyczne.
Przykład XVIII: ll,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metyło-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo-2-(3-(5-fenylo-1,2,4-tiadiazolo-3-ylo)propylo)hydrazono))erytromycyna.
NMRCDCl3 300 MHz
0,87 (t): CH,- CH2; 1,33 i 1,47: 6 i 12 Me; 2,17 (m): CH2 - CH2 - CH2; 2,26 (s): N(CH3)2; 2,67 (s): 6-OCH3; 2,67 (s): H8; 3,76 (s): Hu; 3,85 (q): H2; 5,06 (dd): H13; 5,39 (t): NH - CH2; 7,49 7,94: aromatyczne.
Przykład XIX: ll,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo-2-(3-(4-(4-(chlorofeny lo-1 H-imidazolo-1 -yl)propylo)hydrazono))erytromycyna.
Przykład XX: ll,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo(2-(3-(6-metoksy-4-chinolinylo)propylo)hydrazono))erytromycyna.
Postępując jak w przykładzie XII, otrzymano poszukiwany produkt.
NMR CDC13 300 MHz
3,74 (s): Hn; 5,52 (tl): NH - CH2; 3,98 (s): OCH3 chinoliny; 7,25 - 7,35 (d) -7,99 (d) - 8,65 (d): H chinoliny; 3,87 (q): H2; 2,64 (s): 6-OCH3; 2,64 (m): H8; 5,02 (dd): H13.
180 837
Postępując jak poprzednio, otrzymano związki o wzorze (I), w których rodnik
oznacza rodnik
X = F, Br
X = CL, F
Przykłady kompozycji farmaceutycznych Przygotowano tabletki zawierające:
Produkt z przykładu V............................................150 mg
Zaróbka q.s.p..............................................................1 g
Składniki zarobki: skrobia, talk, stearynian magnezu
Badania farmakologiczne produktów według wynalazku
Metoda rozcieńczeń w środowisku ciekłym
Przygotowuje się serię probówek, do których wprowadza się taką samą ilość sterylnej pożywki. Do każdej z probówek dodaje się wzrastającą ilość badanego produktu, a następnie w każdej dokonuje się posiewu szczepu bakteryjnego. Po 24-godzinnej inkubacji w termostacie, w temperaturze 37°C, dokonuje się oceny zahamowania wzrostu trans iluminacją co pozwala określić minimalne stężenie inhibitujące (C.M.I) wyrażane w mikrogramach/cm3.
Niżej przedstawione wyniki zostały uzyskane z zastosowaniem produktu z przykładu V: (odczytane po 24 godzinach)
Szczepy bakteryjne GRAM+,
Staphylococcus aureus 011UC40,02
Staphylococcus aureus 011G025I0,08
Staphylococcus epidermidis 012GO1110,04
180 837
Streptococcus pyogenes < 0,02 groupe A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae < 0,02 groupe B 02B1HT1
Streptococcus faecalis < 0,02 groupe D 02D2UC1
Streptococcus faecium < 0,02 groupe D 02D3HT1
Streptococcus sp < 0,02 groupe G 02G0GR5
Streptococcus mitis < 0,02
02mitCBl
Streptococcus agalactiae < 0,02 groupe B 02B1SJ1
Streptococcus pneumoniae < 0,02
032UC1
Streptococcus pneumoniae < 0,02
030SJ5
Poza tym, produkt z przykładu V, wykazał interesującą aktywność na szczepie bakteryjnym GRAM*, Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 i 351GR6.
Produkty z przykładów XII i XIII wykazały doskonałą aktywność na szczepach bakteryjnych gram (+) i gram (-).
Tak więc, postępując jak powyżej, otrzymano następujące wyniki z produktami z przykładów XII i XIII (odczyt po 24 godzinach).
Szczepy bakteryjne GRAM-. Prz. XII Prz. XIII
Staphylococcus aureus 011UC4 0,08 0,04
Staphylococcus aureus 011G025I 0,08 0,15
Staphylococcus epidermidis 012GO11I 0,04 0,04
Streptococcus pyogenes 02A1UC1 <0,02 <0,02
Streptococcus agalactiae 02B1HT1 <0,02 <0,02
Streptococcus faecalis 02D2UC1 <0,02 <0,02
Streptococcus faecium 02D3HT1 <0,02 <0,02
Streptococcus pneumoniae 032UC1 <0,04 <0,02
Streptococcus pneumoniae 030SJ5 <0,02 <0,02
Streptococcus pneumoniae 030CR18C 0,6 0,6
Haemophilus inflienzae 351HT3 1,2 0,6
Haemophilus inflienzae 1,2 1,2
351CB12
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne erytromycyny o wzorze ogólnym (I):
    o
    oz w którym
    R] oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupę (CH2)rAr3, w której r oznacza liczbę całkowitą 0-6 albo R( i R2 tworzą razem rodnik =CH-CH = CHAr2 lub =CH-(CH2)2-Arb w którym Arb Ar2 i Ar3 niezależnie od siebie oznaczają rodnik fenylowy, nafty Iowy, tienylowy, furylowy, pirolilowy, tiazolilowy, oksazolilowy, oksadiazolilowy, imidazolilowy, tiadiazolilowy, pirazolilowy, izopirazolilowy, pirydylowy, pirymidylowy, pirydazynylowy, indolilowy, benzofuranylowy, benzotiazolilowy lub chinolinylowy,
    Z oznacza atom wodoru, a linia łamana w pozycji 10 wskazuje, że metyl może być w konfiguracji R łub S lub mieszaniną konfiguracji R i S, jak również sole addycyjne z kwasami związków o wzorze (I).
  2. 2. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze (I) R2 oznacza atom wodoru, a pozostałe symbole mają znaczenie jak w zastrz. 1.
  3. 3. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze (I) Rj i R2 tworzą razem rodnik:
    =CH(CH2)nAn przy czym Ar( i pozostałe symbole mają znaczenie jak w zastrz. 1.
  4. 4. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze (I) Rj i R2 tworzą razem rodnik:
    =CH-CH = CHAr2 przy czym Ar2 i pozostałe symbole mają znaczenie jak w zastrz. 1.
  5. 5. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze (I) R2 oznacza rodnik: (CH2)rAr3 w którym r oznacza liczbę całkowitą 0-6, zaś Ar3 i pozostałe symbole mają znaczenie jak w zastrz. 1.
    180 837
  6. 6. Pochodne według zastrz. 5, znamienne tym, że we wzorze (I) Ar3 oznacza rodnik 4-chinolinylowy, a pozostałe symbole mają znaczenie jak w zastrz. 1.
  7. 7. Pochodne według zastrz. 5, znamienne tym, że we wzorze (I) Ar3 oznacza rodnik 4-chinolinylowy niepodstawiony, a pozostałe symbole mają znaczenie jak w zastrz. 1.
  8. 8. Pochodne według zastrz. 5, znamienne tym, że we wzorze (I) r oznacza liczbę całkowitą 1-4, a pozostałe symbole mają znaczenie jak w zastrz. 1.
  9. 9. Pochodne o wzorze (I) o następujących nazwach:
    - 1 l,12-dide2Dksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C4Ώetylo-3-0^netylo-alίa-L·ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,11-(oksy karbonylo(2-(3-(4-chinolinylo)propylo)hydrazono))erytromycyna,
    - 1 l,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-al·fa-L-Iyboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,11-(oksy karbonylo(2-(3-(7-metoksy-4-chinolinylo)propylo)hy drazono))erytromycyna,
    - 11,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-iyboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo(2-(3-(2-(3-pirydynylo-4-tiazolilo))propylo)hydrazono))erytromycyna.
  10. 10. Kompozycje farmaceutyczne, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają co najmniej jedną pochodną o wzorze ogólnym (I):
    w którym
    Rj oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupę (CH2)jAr3, w której r oznacza liczbę całkowitą 0-6 albo R] i R2 tworzą razem rodnik =CH-CH = CHAr2 lub =CH-(CH2)2-An, w którym Arb Ar2 i Ar3 niezależnie od siebie oznaczają rodnik fenylowy, naftylowy, tienylowy, fńrylowy, pirolilowy, tiazolilowy, oksazolilowy, oksadiazolilowy, imidazolilowy, tiadiazolilowy, pirazolilowy, izopirazolilowy, pirydylowy, pirymidylowy, pirydazynylowy, indolilowy, benzofuranylowy, benzotiazolilowy lub chinolinylowy, Z oznacza atom wodoru, a linia łamana w pozycji 10 wskazuje, że metyl może być w konfiguracji R lub S lub mieszaniną konfiguracji R i S, jak również sole addycyjne z kwasami związków o wzorze (I).
  11. 11. Kompozycje farmaceutyczne według zastrz. 10, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają pochodne o wzorze (I) o następujących nazwach:
    -11,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-(>metyk>-alfa-L-iyboheksopiranozyk))oksy^ -O-metylo-3-okso-12,11-(oksykarbonylo(2-(3-(4-chinolinylo)propylo)hydrazono))erytromycyna,
    - 1 l,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksopiranozylo)oksy)-6-O-metylo-3-okso-12, ll-(oksykarbonylo(2-(3-(7-metoksy-4-chinolinylo)propylo)hydrazono))erytromycyna,
    180 837
    - ll,12-didezoksy-3-de((2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L·^
    -O-metylo-3 -okso-12,11 -(oksykarbonylo(2-(3 -(2-(3-pirydynylo-4-tiazolilo))propylo)hydrazon o))erytromycyna, jak również i ich sole addycyjne z kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi.
  12. 12. Sposób wytwarzania pochodnych o wzorze ogólnym (I):
    O
    OZ w którym
    R[ oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupę (CH2),Ar3, w której r oznacza liczbę całkowitą 0-6 albo Rj i R2 tworzą razem rodnik =CH-CH = CHAr2 lub =CH-(CH2)2-Ari, w którym Ar!, Ar2 i Ar3 niezależnie od siebie oznaczająrodnik fenylowy, naftylowy, tienylowy, furylowy, pirolilowy, tiazolilowy, oksazolilowy, oksadiazolilowy, imidazolilowy, tiadiazolilowy, pirazolilowy, izopirazolilowy, pirydylowy, pirymidylowy, pirydazynylowy, indolilowy, benzofuranylowy, benzotiazolilowy lub chinolinylowy, Z oznacza atom wodoru, a linia łamana w pozycji 10 wskazuje, że metyl może być w konfiguracji R lub S lub mieszaniną konfiguracji R i S, jak również sole addycyjne z kwasami związków o wzorze (I), znamienny tym, że prowadzi się reakcję związku o wzorze (II):
    w którym Z ma wyżej podane znaczenie albo z hydrazyną NH2NH2 dla otrzymania związku o wzorze (IA):
    180 837
    Ο
    OH który, ewentualnie poddaje się działaniu aldehydu R'2CHO lub ketonu
    O
    II
    R'i-C-R'2 przy czym Rj i R'2 mają takie znaczenie jak wyżej podano dla Rj i R2 dla otrzymania odpowiedniego związku o wzorze (IB):
    O
    OH w którym R'j i R'2 mająwyżej podane znaczenie, który ewentualnie poddaje się działaniu środka redukującego NaBH2CN lub wodoru w obecności katalizatora, palladu lub platyny, w obecności lub w nieobecności kwasu chlorowodorowego lub octowego, dla otrzymania odpowiedniego związku o wzorze (Ic) O
    OH
    180 837 w którym R' [ i R'2 maj ątakie znaczenie j ak Rj i R2 w związku o wzorze 1, to znaczy związku o wzorze (I), w którym Rj oznacza wodór, a R2 oznacza rodnik CHR'] -R'2, a następnie ewentualnie otrzymany związek o wzorze (Ic) poddaje się działaniu kwasu w celu utworzenia soli i/lub działaniu czynnika estryfikującego grupę OH w pozycji 2' związku o wzorze (I),
  13. 13. Sposób wytwarzania pochodnych o wzorze (I)
    O
    oz w którym
    Rj oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupę (CH^jA^, w której r oznacza liczbę całkowitą 0-6 albo Ri i R2 tworzą razem rodnik =CH-CH = CHAr2 lub =CH-(CH2)2-An, w którym Arb Ar2 i Ar3 niezależnie od siebie oznaczają rodnik fenylowy, naftylowy, tienylowy, furylowy, pirolilowy, tiazolilowy, oksazolilowy, oksadiazolilowy, imidazolilowy, tiadiazolilowy, pirazolilowy, izopirazolilowy, pirydylowy, pirymidylowy, pirydazynylowy, indolilowy, benzofuranylowy, benzotiazolilowy lub chinolinylowy,
    Z oznacza atom wodoru, a linia łamana w pozycji 10 wskazuje, że metyl może być w konfiguracji R lub S lub mieszaniną konfiguracji R i S, jak również sole addycyjne z kwasami związków o wzorze (I), znamienny tym, że przeprowadza się reakcję związku o wzorze (II):
    O
    oz (Π) w którym Z ma wyżej podane znaczenie ze związkiem o wzorze NH2NHR2, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie dla otrzymania związku o wzorze (Γα):
    180 837
    w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a następnie wytwarza się odpowiedni związek o wzorze (ΓΒ):
    O
    OH w którym Rt i R2 mają wyżej podane znaczenie, który ewentualnie poddaje się działaniu czynnika estryfikującego grupę OH w pozycji 2' lub kwasu dla utworzenia soli.
    Wynalazek dotyczy nowych pochodnych erytromycyny, sposobu wytwarzania nowych pochodnych erytromycyny i kompozycji farmaceutycznych zawierających nowe pochodne erytromycyny.
PL95311871A 1994-04-08 1995-04-06 Nowe pochodne erytromycyny, sposób wytwarzania nowych pochodnych erytromycyny i kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe pochodne erytromycyny PL180837B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9404154A FR2718450B1 (fr) 1994-04-08 1994-04-08 Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
PCT/FR1995/000441 WO1995027720A1 (fr) 1994-04-08 1995-04-06 Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL311871A1 PL311871A1 (en) 1996-03-18
PL180837B1 true PL180837B1 (pl) 2001-04-30

Family

ID=9461886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95311871A PL180837B1 (pl) 1994-04-08 1995-04-06 Nowe pochodne erytromycyny, sposób wytwarzania nowych pochodnych erytromycyny i kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe pochodne erytromycyny

Country Status (49)

Country Link
US (2) US5656607A (pl)
EP (1) EP0676409B1 (pl)
JP (1) JP3000023B2 (pl)
KR (1) KR100317148B1 (pl)
CN (1) CN1059445C (pl)
AP (1) AP587A (pl)
AT (1) ATE234853T1 (pl)
AU (1) AU684939B2 (pl)
BG (1) BG61916B1 (pl)
BR (1) BR9506147A (pl)
CA (1) CA2164638C (pl)
CO (1) CO4370097A1 (pl)
CZ (1) CZ296005B6 (pl)
DE (1) DE69529934T2 (pl)
DK (1) DK0676409T3 (pl)
DZ (1) DZ1869A1 (pl)
EE (1) EE04498B1 (pl)
ES (1) ES2189820T3 (pl)
FI (1) FI111264B (pl)
FR (1) FR2718450B1 (pl)
GB (1) GB2288174A (pl)
GE (1) GEP19991836B (pl)
HR (1) HRP950217B1 (pl)
HU (1) HU215396B (pl)
IL (1) IL112954A (pl)
IS (1) IS1865B (pl)
JO (1) JO1850B1 (pl)
LV (1) LV11182B (pl)
MA (1) MA23501A1 (pl)
MD (1) MD663G2 (pl)
MY (1) MY114672A (pl)
NO (1) NO308361B1 (pl)
NZ (1) NZ284498A (pl)
OA (1) OA10200A (pl)
PE (1) PE2896A1 (pl)
PL (1) PL180837B1 (pl)
PT (1) PT676409E (pl)
RO (1) RO115634B1 (pl)
RU (1) RU2141965C1 (pl)
SA (1) SA97170757A (pl)
SI (1) SI0676409T1 (pl)
SK (1) SK284079B6 (pl)
SV (1) SV1995000018A (pl)
TN (1) TNSN95026A1 (pl)
TW (1) TW316908B (pl)
UA (1) UA44705C2 (pl)
WO (1) WO1995027720A1 (pl)
YU (1) YU49221B (pl)
ZA (1) ZA952059B (pl)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2732023B1 (fr) * 1995-03-22 1997-04-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2742757B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2745289B1 (fr) * 1996-02-28 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 1(2h) quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la synthese de produits doues de proprietes antibiotiques
US5750510A (en) * 1997-04-04 1998-05-12 Abbott Laboratories 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives
AU710532B2 (en) * 1996-05-07 1999-09-23 Abbott Laboratories 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives
FR2748746B1 (fr) * 1996-05-14 1998-08-14 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede d'isomerisation du radical methyle en 10 de derives de l'erythromycine
FR2751656B1 (fr) * 1996-07-24 1998-10-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
ATE296832T1 (de) * 1996-09-04 2005-06-15 Abbott Lab 6-o-substituierte ketoliden mit antibakteriellen wirkung
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
FR2757168B1 (fr) * 1996-12-12 1999-06-11 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2760017B1 (fr) * 1997-02-27 1999-04-30 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
WO1998040392A1 (fr) * 1997-03-10 1998-09-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'erythromycine a
WO1998042720A1 (fr) * 1997-03-24 1998-10-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'erythromycine a
AU6932098A (en) * 1997-05-09 1998-12-08 Pfizer Products Inc. Erythromycin derivatives
US5922683A (en) * 1997-05-29 1999-07-13 Abbott Laboratories Multicyclic erythromycin derivatives
EA199901016A1 (ru) * 1997-06-11 2000-06-26 Пфайзер Продактс Инк. 9-оксим-производные эритромицина
FR2771008B1 (fr) * 1997-11-17 2000-04-28 Hoechst Marion Roussel Inc Utilisation des ketolides pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a prevenir les complications thrombotiques arterielles liees a l'atherosclerose
AP1060A (en) * 1998-01-02 2002-04-23 Pfizer Prod Inc Novel erythromycin derivatives.
ES2243066T3 (es) * 1998-09-22 2005-11-16 Pfizer Products Inc. Antibioticos de carbamato y carbazato cetolida.
FR2786188B1 (fr) * 1998-11-24 2002-10-31 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments
ATE344269T1 (de) 1998-12-10 2006-11-15 Pfizer Prod Inc Carbamat und carbazat ketolid antibiotika
EP1298138B1 (en) * 1998-12-10 2006-11-02 Pfizer Products Inc. Carbamate and Carbazate Ketolide Antibiotics
EP1749832A3 (en) * 1998-12-10 2008-03-26 Pfizer Products Incorporated Carbamate and carbazate ketolide antibiotics
FR2789392B1 (fr) 1999-02-04 2001-10-05 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US6054435A (en) * 1999-03-19 2000-04-25 Abbott Laboratories 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity
AU4354900A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Kosan Biosciences, Inc. Ketolide antibacterials
US6590083B1 (en) 1999-04-16 2003-07-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Ketolide antibacterials
ES2272273T3 (es) * 1999-04-16 2007-05-01 Kosan Biosciences, Inc. Agentes antiinfecciosos macrolidos.
WO2000071557A1 (en) * 1999-05-24 2000-11-30 Pfizer Products Inc. 13-methyl-erythromycin derivatives
WO2003004509A2 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Chiron Corporation C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity
US7332304B2 (en) 2002-07-01 2008-02-19 Arkion Life Sciences Llc Process and materials for production of glucosamine and N-acetylglucosamine
CA2529817C (en) 2003-03-10 2013-02-12 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Novel antibacterial agents
EP1618119A2 (en) * 2003-04-25 2006-01-25 Chiron Corporation Pyridyl substituted ketolide antibiotics
US7163924B2 (en) * 2003-04-25 2007-01-16 Chiron Corporation Ketolide derivatives
CN101917850B (zh) 2007-10-25 2016-01-13 森普拉制药公司 大环内酯类抗菌剂的制备方法
WO2010048599A1 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating gastrointestinal diseases
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
JP5914335B2 (ja) 2009-09-10 2016-05-11 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド マラリア、結核、及びｍａｃ病の治療方法
NZ602544A (en) 2010-03-22 2014-11-28 Cempra Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor
US9051346B2 (en) 2010-05-20 2015-06-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing triazole-containing ketolide antibiotics
JP6042334B2 (ja) 2010-09-10 2016-12-14 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド
SG11201405895UA (en) 2012-03-27 2014-10-30 Cempra Pharmaceuticals Inc Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics
US9861616B2 (en) 2013-03-14 2018-01-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
JP6675973B2 (ja) 2013-03-15 2020-04-08 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド マクロライド抗菌薬を調製するための集束的な方法
US9982005B2 (en) 2013-04-04 2018-05-29 President And Fellows Of Harvard College Macrolides and methods of their preparation and use
WO2016057798A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 President And Fellows Of Harvard College 14-membered ketolides and methods of their preparation and use
CN107530365A (zh) 2015-03-25 2018-01-02 哈佛大学的校长及成员们 具有修饰的脱氧糖胺糖的大环内酯及其用途
MD1222Z (ro) * 2017-05-31 2018-08-31 ИНСТИТУТ ЭЛЕКТРОННОЙ ИНЖЕНЕРИИ И НАНОТЕХНОЛОГИЙ "D. Ghitu" АНМ Procedeu de tratare a materialului săditor al florilor înainte de plantare
JP7199722B2 (ja) 2019-12-25 2023-01-06 旭精工株式会社 硬貨搬送振分機構及びそれを備えた硬貨識別搬送装置

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3868414A (en) * 1973-01-22 1975-02-25 Merck & Co Inc Tetrahydrofluorene carboxylic acids and related compounds
DE2842759A1 (de) * 1978-09-30 1980-04-10 Merck Patent Gmbh Basische aether, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
IL99995A (en) * 1990-11-21 1997-11-20 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2692579B1 (fr) * 1992-06-19 1995-06-02 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de la picromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
FR2697524B1 (fr) * 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
HRP930014A2 (en) * 1993-01-08 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates
FR2702480B1 (fr) * 1993-03-09 1995-04-28 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2189820T3 (es) 2003-07-16
GB2288174A (en) 1995-10-11
LV11182B (en) 1997-04-20
BG100150A (bg) 1996-06-28
CN1059445C (zh) 2000-12-13
AU684939B2 (en) 1998-01-08
YU21695A (sh) 1997-12-05
LV11182A (lv) 1996-04-20
GB9506856D0 (en) 1995-05-24
HRP950217B1 (en) 2004-06-30
ZA952059B (en) 1996-03-13
FI955913A (fi) 1995-12-08
MD663G2 (ro) 1997-07-31
SI0676409T1 (en) 2003-06-30
US5760233A (en) 1998-06-02
HU215396B (hu) 1998-12-28
MY114672A (en) 2002-12-31
DE69529934T2 (de) 2003-09-04
FI111264B (fi) 2003-06-30
RU2141965C1 (ru) 1999-11-27
PE2896A1 (es) 1996-02-12
EP0676409A1 (fr) 1995-10-11
MD663F1 (ro) 1997-01-31
FI955913A0 (fi) 1995-12-08
JP3000023B2 (ja) 2000-01-17
PL311871A1 (en) 1996-03-18
NO954942D0 (no) 1995-12-06
SA97170757A (ar) 2005-12-03
AU2310795A (en) 1995-10-30
EE9500080A (et) 1996-12-16
WO1995027720A1 (fr) 1995-10-19
IL112954A0 (en) 1995-06-29
BR9506147A (pt) 1996-04-16
KR100317148B1 (ko) 2002-06-22
HU9503505D0 (en) 1996-02-28
AP9500743A0 (en) 1995-07-31
AP587A (en) 1997-04-29
TW316908B (pl) 1997-10-01
UA44705C2 (uk) 2002-03-15
MA23501A1 (fr) 1995-12-31
IS4309A (is) 1995-11-17
EE04498B1 (et) 2005-06-15
DE69529934D1 (de) 2003-04-24
CN1126997A (zh) 1996-07-17
CO4370097A1 (es) 1996-10-07
NO954942L (no) 1996-02-07
IL112954A (en) 2000-07-16
CA2164638A1 (fr) 1995-10-19
SK284079B6 (sk) 2004-09-08
HRP950217A2 (en) 1997-08-31
FR2718450B1 (fr) 1997-01-10
IS1865B (is) 2003-05-02
CZ296005B6 (cs) 2005-12-14
EP0676409B1 (fr) 2003-03-19
TNSN95026A1 (fr) 1996-02-06
SK154695A3 (en) 1996-10-02
OA10200A (fr) 1996-12-18
JPH07278177A (ja) 1995-10-24
RO115634B1 (ro) 2000-04-28
DK0676409T3 (da) 2003-06-23
CZ322395A3 (en) 1996-08-14
DZ1869A1 (fr) 2002-02-17
PT676409E (pt) 2003-08-29
NO308361B1 (no) 2000-09-04
CA2164638C (fr) 2003-12-30
NZ284498A (en) 1997-07-27
JO1850B1 (en) 1995-12-27
YU49221B (sh) 2004-11-25
FR2718450A1 (fr) 1995-10-13
BG61916B1 (bg) 1998-09-30
US5656607A (en) 1997-08-12
SV1995000018A (es) 1997-10-24
ATE234853T1 (de) 2003-04-15
HUT73772A (en) 1996-09-30
GEP19991836B (en) 1999-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180837B1 (pl) Nowe pochodne erytromycyny, sposób wytwarzania nowych pochodnych erytromycyny i kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe pochodne erytromycyny
JP4750755B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
JP4102440B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用
JPH06199887A (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途
JP4698783B2 (ja) エリスロマイシンの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用
US5786339A (en) Erythromycins
US6313101B1 (en) Derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments
FR2732023A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JP4267700B2 (ja) エリスロマイシンの新規な誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての使用
FR2732684A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
KR20000057517A (ko) 신규한 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 의약품으로서의 그의 용도