BG61916B1 - Нови производни на еритромицина и метод за получаването иизползването им като лекарствени средства - Google Patents

Нови производни на еритромицина и метод за получаването иизползването им като лекарствени средства Download PDF

Info

Publication number
BG61916B1
BG61916B1 BG100150A BG10015095A BG61916B1 BG 61916 B1 BG61916 B1 BG 61916B1 BG 100150 A BG100150 A BG 100150A BG 10015095 A BG10015095 A BG 10015095A BG 61916 B1 BG61916 B1 BG 61916B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
compounds
methyl
radical
optionally
Prior art date
Application number
BG100150A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100150A (bg
Inventor
Constantin Agouridas
Yannick Benedetti
Jean-Francois Chantot
Alexis Denis
Odile Le Martret
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of BG100150A publication Critical patent/BG100150A/bg
Publication of BG61916B1 publication Critical patent/BG61916B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови производни на еритромицина, метод за по- Ю лучаването и използването им като лекарствени средства.
Предшестващо състояние на техниката
Някои 11,12-оксикарбонилиминопроизводни на еритромицин са описани в ЕР 0487411.
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението са синтезирани нови 11,12-оксикарбонилиминопроизводни на еритромицина със заместител NR,R2 при азота на имина. Новите производни имат обща формула I
в която R, и R2, независимо един от друг, ^5 означават водород или наситен или ненаситен въглеводороден радикал, съдържащ до 24 въглеродни атоми, в даден случай прекъснат от хетероатоми и носещ една или повече функционални групи, или Rj и R2 образуват заедно 40 с азотния атом, с който са свързани, хетероцикъл, съдържащ в даден случай един или повече хетероатоми, избрани от азот, кислород и сяра, или R( и R2 образуват радикал = /S1 N в който R, и Rj са еднакви или различни и означават водороден атом или наситен или ненаситен въглеводороден радикал, съдържащ до 23 въглеродни атома, в даден случай прекъснат от един или повече хетероатоми и носещ една или повече функционални групи, и Z означава водороден атом или остатъка от карбоксилна киселина, съдържащ до 18 въглеродни атома, вълнообразната линия на позиция 10 указва, че метилът може да бъде от конфигурация R или S, или смес от конфигурация R и S, както и киселите соли на съединенията с формула I.
Между киселите соли могат да бъдат цитирани солите, образувани с оцетна, пропионова, трифлуороцетна, ябълчена, винена, метансулфонова, бензосулфонова, паратолуенсулфонова киселина, по-специално стеаринови, етилянтърна или лаурилсулфонова киселина.
Въглеводородният радикал, който е R] или R2 и Rj или R2 може да бъде прекъснат от един или повече хетероатоми, избрани от азот, кислород и сяра, и може да носи една или повече групи, избрани от групата, съставена от хидроксилни радикали, халогенни атоми, радикалите NO2, радикалите C=N, алкил, алкенил или алкинил, 0-арил, 0-алкенил или 0алкинил, S-алкил, S-алкенил или S-алкинил и N-алкил, N-алкенил или N-алкинил радикали, съдържащи до 12 въглеродни атома, в даден случай заместени от един или повече халоген /R / л ни атоми, радикала М
Ra и Rh са еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, съдържащ до 12 въгле0 родни атома, радикала θ , R3 означава ό алкилов радикал, съдържащ до 12 въглеродни атома, или арилов или хетероарилов радикал, в даден случай заместен, радикалите арил, 0арил или S-карбоксилен арил или арил, 0-арил или S-арил хетероцикъл с 5 или 6 атома и включващ един или повече хетероатоми, в даден случай заместен от един или повече от заместителите, посочени по-горе.
Въглеводородният радикал R, или Rj и R, или R2 може да бъде алкилов, алкенилов, алкинилов, аралкилов, аралкенилов, или арал кинилов радикал. В тълкуването на заместителите, алкилов, алкенилов или алкинилов радикал е за предпочитане метил, етил, пропил, изопропил, норм.-бутил, изобутил, трет.-бутил, децил или додецил, винил, алил, етинил, пропинил, пропаргил, циклобутил, циклопентил или циклохексил.
Ариловият радикал може да бъде фенилов или нафтилов радикал.
Ариловият радикал може да бъде също хетероциклен радикал, заместен или незаместен като тиенил, фурил, пиролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тиадиазолил, пиразолил или изопиразолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил или пиразинил или още индолил, бензофуранил, бензотиазил или хинолинил. Тези арилови радикали могат да съдържат една или повече от посочените по-горе групи.
Когато Rj и R, образуват с азотния атом, с който те са свързани, хетероцикъл, то за предпочитане се отнася за пиролил, пиролидинил, пиридил, пиразинил, пиримидил, пиперидинил, пиперазинил, хиноклидинил, оксазолил, изоксазолил, морфолинил, индолил, имидазолил, бензимидазолил, триазолил, тиазолил, азетидинил,азиридинил.
Изобретението има по-специално за цел съединения с формула I, в които Z означава водороден атом, съединенията с формула I, в които R( означава водороден атом, съединенията с формула I, в които всяко от R, и R, означава водороден атом.
Между предпочитаните съединения от изобретението могат да се цитират съединенията с формула I, в които Rt представлява водороден атом, също и тези, в които R, и R^ образуват заедно радикала:
= CH(CH2)nArt в който ATj представлява арил или хетероарил, в даден случай заместен, и η представлява цяло число, вариращо от 0 до 8.
АГ] има като предпочитана стойност едната или другата от предпочитаните стойности, посочени по-горе за арил и хетероарил. Евентуалният заместител или евентуалните заместители на Αη са тези, посочени по-горе като функционални групи.
Между предпочитаните съединения от изобретението могат да се цитират съединенията с формула I, в които R, и R2 образуват заедно радикала
А Ь
-СН(СН^С-С-(СН2)?АГг в който р и q, еднакви или различни, означават цяло число, вариращо от 0 до 6, А и В, еднакви или различни, означават водороден или халогенен атом или алкилов радикал, съдържащ до 8 въглеродни атома, геометрията на двойната връзка е Е или Z или смес Е + Z, или А и В образуват тройна връзка с въглеродните атоми, с който те са свързани и Аг2 представлява арилов или хетероарилов радикал, моно- или полициклен, в даден случай заместен.
Между тези съединения може да се цитират специално съединенията, в които р и q означават числото 0, както и тези, в които А и В означават водороден атом.
Между предпочитаните съединения съгласно изобретението могат да се цитират съединенията с формула I, в които R2 означава радикала (СН2)Аг3 в който г означава цяло число, вариращо от 0 до 6, и Аг3 означава арилов или хетероарилов радикал, в даден случай заместен, и по-специално тези, в които Аг3 означава 4-хинолинилов радикал, в даден случай моно- или полизаместен върху единия или другия от двата пръстена на хинолина, например тези, в които Аг3 означава 4-хинолинилов незаместен радикал, 4-хинолинилов радикал, заместен от метоксирадикал, или тиазолилов радикал, заместен от пиридинилов радикал.
Изобретението има най-вече за цел съединенията с формула I, в които г означава цяло число, вариращо от 1 до 4.
Между предпочитаните съединения от изобретението могат да се посочат съединенията, чието получаване е дадено след това в експерименталната част и по-специално съединенията, чийто наименования са следните:
-11,12-дидеокси-З-де ((2,6-дидеокси-З-Сметил-3-0-метил-а-Ь-рибохексопиранозил)-ок4 си) -6-0-метил-З-оксо-12,11- (оксикарбонил- (2(3- (4-хиноленил) пропил) хидразоно)) еритромицин,-1 1,12-дидеокси-З-де ((2,6-дидеокси-ЗС-метил -3 -0-метил -а- L-рибохексопиранозил) окси) -6-0-метил-З-оксо-12,11- (оксикарбонил(2- (3- (7-метокси-4-хинолинил) пропил) хидразоно) ) еритромицин;
-11,12-дидеокси-З-де ((2,6-дидеокси-ЗС-метил-З-О-метил-ос- L-рибохексопиранозил) окси) -6-0-метил-З-оксо-12,11 - (оксикарбонил- (2- (3-(2- (З-пиридинил-4-тиазолил) пропил) хидразоно)) еритромицин.
Съединенията с обща формула I имат твърде добра антибиотична активност върху грамположителни бактерии, каквито са стафилококите, стрептококите, пневмококите.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат използвани като лекарствени средства при лечението на инфекции с повишена чувствителност, по-специално при стафилококови инфекции, като стафилококов сепсис, злокачествени стафилококови инфекции на лицето или кожата, пиодермити, септични или гнойни рани, циреи, антракс, флегмони, червен вятър и акне, стафилококови инфекции като първични остри ангини или следгрипни ангини, бронхопневмонии, белодробни нагноявания, стрептококови инфекции като остри ангини, отити, синузити, скарлатина, пневмококови инфекции като пневмонии, бронхити, бруцелоза, дифтерит, гонококови инфекции.
Съединенията съгласно настоящото изобретение са също активни против инфекции, дължащи се на зародиши от Haemophilucs influencae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamidia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma или на зародиши от вида Mycobacterium.
Настоящото изобретение има също за цел лекарствени средства, по-специално антибиотични лекарствени средства с активен компонент съединения с формула I, както са определени по-горе, както и техните соли, получени в резултат на присъединяване на минерални или органични киселини, фармацевтично приемливи.
Изобретението има по-специално за цел лекарствени средства и специално антибиотични лекарствени средства с активен компонент съединенията от примери 5 или 11, 12 и 13 и техните фармацевтично приемливи соли.
Изобретението има също за цел фармацевтични състави, съдържащи като активен принцип поне едно от лекарствените средства, посочени по-горе.
Тези състави могат да бъдат предписани за вземане през устата, ректално, парентерално или локално, като се прилагат локално върху кожата и слизестите ципи, но за предпочитане е предписанието за вземане през устата.
Те могат да бъдат твърди или течни и се представят под фармацевтични форми, обикновено използвани в хуманната медицина, като например, обикновени таблетки или такива като дражета, капсули, гранули, свещички, инжекционни препарати, помади, кремове, гелове, те са приготвени съгласно обикновените методи. Активната съставка или активните съставки могат да бъдат инкорпорирани чрез ексципиенти обикновено използвани в тези фармацевтични състави като талк, гуми арабикум, лактоза, нишесте, магнезиев стеарат, какаово масло, водни или неводни разтворители, мастни вещества от животински или растителен произход, парафинови производни, гликоли, различни мокрещи агенти, диспергатори или емулгатори, консерванти.
Тези състави могат също да се представят под форма на пудра, предназначена да бъде разтворена веднага в разтворител, например стерилна непиролизирана вода.
Предписаната доза варира съгласно лекуваното заболяване, субекта на заболяването, начина на вземане и съответния продукт. Тя може да бъде включена например между 50 mg и 300 mg на ден през устата при възрастни за продукта от пример 5.
Изобретението има също за цел метод за получаване на съединенията с формула I, характеризиращ се с това, че съединение с формула II
в която Z има горното значение, взаимодейства с хидразин NH2NH2, като се получава съединение с формула 1А
което по желание взаимодейства с алдехид R2CHO или взаимодейства с кетон 0 й 1 - С - г' , в който R, и Rj имат горните 1 ~ 2 значения, като се получава съединение с формула Ig съответно
в която Rj и Rj имат горните значения, което се подлага по желание на действието на редуциращо средство, като се получава съединение с формула 1с съответно
в която Rj и Rj имат горните значения, това означава съединение с формула I, в което Rj е водород и R2 означава радикал CHRj-R2, след това по желание съединението с формула
1С се подлага на действието на агент, способен да замести водородния атом от групата NH с групата R , така както е определена погоре, с изключение на значението на водорода, след това по желание полученото съединение се подлага на действието на киселина, за да се образува сол и/или на действието на естерифициращ агент от групата ОН в 2'.
Съединенията с формула И, използвани като изходни продукти съгласно метода от изобретението са описани в ЕР 0596802.
В предпочитано изпълнение на изобретението се работи в присъствието на излишък от хидразин, при температура над температурата на околната среда, например температура в интервала 40 и 80°С, в разтворител като ацетонитрил, диоксан, диметилформамид, тетрахидрофуран, диметоксиетан или диметилсулфоксид, /в присъствието или в отсъствието на основа/; реакцията с алдехида или кетона се извършва при същите температурни условия и разтворител; редуциращият агент е NaBH3CN или водород в присъствието на катализатор като паладий, платина, и независимо в присъствие или отсъствие на киселина като солна киселина или оцетна киселина; естерификацията в 2' се извършва съгласно класическите методи; образуването на сол се извършва с помощта на киселини съгласно класическите методи.
Изобретението има също за цел един вариант на предшестващия метод, характеризиращ се с това, че съединението с форму-
в която Z има горните значения, взаимодейства със съединение с формула NHjNHRj, като се получава съединение с формула 1А
/ГА/ което се подлага по желание на действието на агент, способен да замести водородния атом от групата NH с радикала Rp както е определена по-горе, с изключение на значението на водорода, като се получава съедине-
което се подлага по желание на действието на естерифициращ агент от групата ОН в 2' или на действието на киселина, за да се образува сол, като предпочитаните условия на температура и налягане са тези, описани погоре.
$ Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират изобретението.
Пример 1. 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси З-С-метил З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил)окси) -6-0-метил-З-оксо 12,11 - (оксикарбонил (хидразоно) еритромицин изомер 10(R) и съответния изомер 10(S).
В суспензия от 5 ml ацетонитрил и 0,5 ml вода се поставя 353 mg от 11-деокси-10,11дидехидро-3-де (2,6-дидеокси З-С-метил-З-0метил-а-Ь-рибохексопиранозил) окси) -12-0((1 Н-имидазол-1 -ил) карбонил) -6-0-метил-З20 оксо-еритромицин-2-ацетат, получен, както е посочено в ЕР 0596802 и 0,097 ml хидразинхидрат. Реакционната смес се нагрява при 60°С в продължение на 3 h. Прехвърля се реакционната смес във вода, екстрахира се с етилацетат, промива се и се суши. Хроматографира се реакционната смес върху силициев диоксид, като се елуира със смес от изопропилов етер, триетиламин, метанол /90/ 10/10/. Получава се 101 mg от желания продукт (продукт A). Rf = 0,45 и 106 mg от продукт Ю/S/, съответно продукт В.
Продукт А.
Анализ % изчислено
С 59,31
Н 8,51
N 6,69
70 намерено Продукт /А/ Продукт /В/
59,3 59,3
8,4 8,4
6,7 6,8
Продукт A: NMR (CDC13) ppm
Продукт В: NMR (CDC13) ppm
3,09 Н10 /т/ 3,53 Н10 /т/
3,59 Нн /з/ 3,46 /d,J=3Hz/ «и
1,35 12 Me /е/ 1,32 12 Me /е/
5,03 Н]3 /dd/ 4,95 Н13 /dd/
0,86 15 Ме А/ 0,87 15 Ме А/
3,85 н2 /Ч/ 3,88 Н2 /q/
2,30 N-Me /s/ 2,31 N-Me /s/
2,67-6
4,44
2,67
OMe /s/ NH /s/ Hg /m/
Пример 2. 11,12-дидеокси-З-де (2,6деокси З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил)окси)-6-0-метил-3-оксо 12,11-(оксикарбонил-(2- (3-фенилпропилиден)хидразоно) еритромицин
В 2 ml THF върху молекулно сито (4А) се разтварят 285 mg от продукт А, получен в пример 1, и 156 mg 3-фенилпропионалдехид. Прибавя се 100 m молекулно сито <4А) и се нагрява при 60°С в продължение на 24 h. Филтрира се, концентрира се и се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, като се елуира със смес етилацетат, триетиламин (944). Събират се фракциите с Rf - 0,41 и се получава 330 mg от желания продукт Rf - 0,3.
Анализ % изчислено % намерено
С 64,58 64,3
Н 8,26 8,3
N 5,65 5,5
NMR CDC13 ppm
3,04 Η.. /Ч/
4,46 нп /d, j = 3 Hz/
5,05 Н13 /dd/
3,85 Н2 /q/
2,38 NMe /s/
2,79 6-OMe /s/
7,96 N=CH /t/
2,86 CH2·*
7,2,7,35 H ароматен
2,61 NH=CH-CH2 /ш/
Пример 3. 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-З-С-метил З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) окси) -6-0-метил-З-оксо-12,11- (оксикарбонил- (2- (3-фенилпропил) хидразоно)) еритромицин.
Прибавя се 23 mg натриев цианоборен хидрид /NaBH3CN/ в разтвор, съдържащ 1,5 ml метанол, 88 mg продукт от пример 2 и 50 ml оцетна киселина. Концентрира се отново и се разбърква в етилацетат, прибавя се вода и се довежда pH 8 на средата с помощта на 2N разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Отдекан-
2.83
3.84
2,78
6-ОМе /s/ NH /s/ Н8 /т/ тира се, промива се с наситен разтвор от натриев хлорид и се суши. Полученият продукт се хроматографира върху силициев диоксид /елуант : изопропилов етер-метанол-триетиламин 90-10-10/. Събират се фракциите с Rf = 0,33. Получената смес отново се разбърква в смес от етер-пентан и се филтрира. След изпаряването се получава 70 mg от очаквания продукт.
Анализ % изчислено % намерено
C 64,4 64,2
H 8,51 8,3
N 5,63 5,6
NMR CDC13 ppm
3,74 H,o /s/
5,03 H13 /dd/
3,86 H2 /q/
2,27 N/CH3/2 /s/
2,64 6 OMe /s/
2,72 CHj·*
7,13-7,28 H ароматен
5,35 H от NH /t/
Пример 4. 11,12-дидеокси-З-де ((2,6-дидеокси З-С-метил З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) окси) -6-0-метил-З-оксо 12,11- (оксикарбонил- (2- (3- (4-хиноленил) -2(E) -пропенил иден) хидразоно)) еритромицин.
Разклаща се при стайна температура в продължение на 5 h 125 mg от продукта А, получен в пример 1, 73 mg 4-хиноленилпропенал, чието получаване е дадено по-долу и 40 ml оцетна киселина. Метанолът се отстранява при намалено налягане и се регенерира със смес от метиленхлорид-вода. С помощта на концентриран разтвор на амоняк pH се довежда до 9. Отдекантира се, суши се върху магнезиев сулфат, филтрира се и се суши до сухо. Получава се 211 mg от продукт, който се хроматографира върху силициев диоксид и се елуира със смес от метиленхлорид-метанол /92-8/. Със смес от етилацетат-пентан /1-1/ се елуира продукт с Rf - 4. Суши се, промива се с минимално количество етилацетат-пентан и полученият продукт се суши в сушилня под намалено налягане. Така се получават 109 mg от желания продукт.
Получаване за пример 4 на 4-хинолинпропенал
В 80 ml метиленхлорид се разтваря 3,9 g 4-хинолинкарбоксалдехид. Охлажда се до 10°С ± 5°С и се прибавя за 1 h и 30 min, като се поддържа температурата на 10°С, 8,3 g З-(трифенилфосфин) пропенал /С6Н5/3Р=С-СНО. Оставя се температурата да се покачи до 20°С и се разклаща в продължение на 24 h. Охлажда се отново до 10°С и се прибавя 0,4 g /С6Н5/3Р=С-СНО. Разклаща се в продължение на още 3 h при стайна температура. Изпарява се метиленхлоридьт и се получава продукт, който се хроматографира върху силициев диоксид, като се елуира със смес от етилацетат-циклохексан /4-6/. Изолира се 2,12 g от желания продукт. Т.т. 90°С.
Пример 5. 11,12-дидеокси-З-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил 3-0-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) окси) -6-0-метил-З-оксо 12,11- (оксикарбонил) - (2- (3- (4-хиноленил) -2-пропил) хидразоно)) еритромицин.
В 10 ml етилацетат се разтваря 0,38 g от продукта, получен в пример 4 и 38 mg платинов оксид. Хидрира се при бързо разклащане в продължение на 24 h. Филтрира се, промива се с етилацетат и се изпарява под намалено налягане. Получава се 0,375 g от продукт, който се регенерира в 5 ml метанол, 175 ml оцетна киселина и 90 mg натриев борохидрид. Разклаща се 3 h при стайна температура. Отделя се метанолът и се регенерира с помощта на смес от метиленхлорид-вода. Довежда се на pH 8-9 с 28 % амонячен разтвор. Отдекантира се, промива се с вода, суши се, филтрира се и се изпарява до сухо. Получава се 0,37 g от продукта, който се хроматографира върху силициев диоксид, елуира се със смес от етилацетат-триетиламин 96-4. Получава се 127 mg от продукт (Rf - 0,25), който се суши, промива се и се суши. Получава се 90 mg от желания продукт. Т.т. 189°С.
NMR CDC13 ppm 300 MHz
1,34 /s/-l,48 /s/ : 6 и 12 CH3; 2,30 /s/ : N /СН3/2; 2,65 /s/ : 6-ОСН3; 3,06 /dq/ : Н4;
3,19 /q/ : Hl0; 3,74 /s/ : Нн; 5,50 /t мобилно/ : NH-CH2; 7,30 /d/ : H3 хинолин; 7,53-7,68 / dt/ : H6-H7 хинолин : 8,10 /т/ : Н5-Н8 хинолин; 8,79 /d/ : Н2 хинолин.
Пример 6. 11,12-дидеокси-З-де ((2,6-дидеокси З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) окси) -6-0-метил-З-оксо-12,11- (оксикарбонил- (2-(3-(1 Н-бензимидазол-1 -ил) пропил) хидразоно)) еритромицин.
При стайна температура се разклаща 18 h разтвор от 300 mg от продукта, получен в пример 1, 168 mg 3-имидазолилпропанал (чието получаване е дадено по-долу) и 90 ml оцетна киселина в 9 ml метанол, след това време се прибавя 40 mg натриев цианоборхидрид, разклаща се още 5 h, след това се прибавя 120 mg натриев цианоборохидрид и 200 ml оцетна киселина. Следва разклащане в продължение на 48 h, прибавя се смес от метиленхлорид и вода, коригира се pH на 8-9 с 32% амониев хидроксид, отделя се органичната фаза, суши се и се изпарява до сухо. Получава се 0,6 g остатък, който се хроматографира върху силициев диоксид (елуант етилацетат-метанолТЕА : 92-6-2), полученият продукт се извлича със смес етер-пентан 1-5. Получава се 143 mg от желания суров продукт, който се разтваря в 1 ml етилацетат, филтрира се и кристализира чрез прибавяне на 3 ml пентан, получава се след сушене 85 mg от желания продукт (т.т. 197°С).
Анализ за C4|H63N3O10 785,98 N
С Н
% изчислено 62,75 8,08 8,91
% намерено 62,5 8,1 8,8
NMR (CDCip ррт
3,18 : Н10; 3,69 /s/ : Н „; 0,84 /t/ : 15
СН3; 3,86 /q/ : Н2; 2,45 : N-/CH3/2; 2,60 /s/ : 6ОСН3; 5,56 /t/ : NH; 2,65-2,81 : NH-CH2-;
4,50 : -CH2X ; 7,26 до 8,02 : 5Н бензимидазол.
Получаване за пример 6 на 3-имидазолилпропанал.
Етап А. 2-[2-(3-имидазолил)етил]-1,2диоксолан
Към разтвор от 1,2 g бензимидазол в 15 ml диметилформамид се прибавя 0,49 g натриев хидрид в 50%-на маслена дисперсия. Температурата се повишава до 35°С, 10 min преди края на газоотделянето се прибавя, като се оставя температурата да се повиши до 35°С,
1,2 ml 2-(2-бромоетил)-1,3-диоксалан. Разклаща се 2 h, прибавя се вода, наситена с натриев хлорид, екстрахира се с етер, суши се, филтрира се и се изпарява под намалено налягане, получава се 2 g остатък, който се хроматографира върху силициев диоксид и се елуира с метиленхлорид-метанол (95-5). Така се събира 1,6 g от търсения продукт.
NMR (CDC13)
2,25 и 4,35 : СН2 от етила; 3,85 до 4,00 : СН2 от диоксалана; 4,87 : СН диоксалан; 7,297,45-7,81 : 4Н бензимидазол; 7,92 : Н в 2 на имидазола.
Етап В. 3-имидазолилпропанал
Разклаща се 5 h под обратен хладник разтвор от 1,6 g продукт, получен в етап А, 1,45 g паратолуенсулфонова киселина в 60 ml метанол. Коригира се pH на стойност 8 с калиев карбонат, отстранява се метанолът под намалено налягане, екстрахира се с метиленхлорид, промива се с вода, суши се и се изпарява до сухо под намалено налягане, получава се 1,45 g междинен продукт диметоксикетал, който се разклаща при 40°С в продължение на 18 h в присъствието на 70 ml ацетон и на 34 ml 2N солна киселина, изпарява се ацетонът под намалено налягане, довежда се pH на 8-9 чрез прибавяне на 32% амониев хидроксид, екстрахира се с метиленхлорид, промива се с вода, суши се и се изпарява до сухо под намалено налягане, събира се 1,13 g от продукт, който се хроматографира върху силициев диоксид, елуира се с метиленхлорид-метанол 95-5. Получава се 0,796 g от желания продукт.
NMR (CDC13) 250 MHz
3,07 /1/-4,52 /t/ : СН2 от етила; 7,25 до
7,50 : ароматни; 9,79 /s/ : СН от алдехида.
Пример 7. 11,12-дидеокси-З-де ((2,6-дидеокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Е-рибохексопиранозил)окси)-6-0-метил 3-оксо 12,11-(оксикарбонил- (2- (3- (2-фенил 5-тиазолил) пропил) хидразоно)) еритромицин.
Разклаща се 4 h при стайна температура, 200 mg от продукта, получен в пример 1, 139 mg 3-(2-фенил-5-тиазолил)пропанал (чието получаване е дадено по-долу), 180 ml оцетна киселина и 7 ml метанол, след това се прибавя mg натриев цианоборохидрид. Разклаща се 18 h при стайна температура, изпарява се до сухо под понижено налягане, разтваря се остатъкът със смес от вода-етилацетат и се коригира pH на 9 с воден разтвор на амониев хидроксид. Екстрахира се с етилацетат, промива се с вода, суши се, изпарява се до сухо под намалено налягане. Събира се 354 mg от продукт, който се хроматографира върху силициев диоксид, елуира се с етилацетат, след това с етилацетат-триетиламин (96/4). Събира се 170 mg от продукт, който кристализира в смес от етилацетат-пентан 1/5. Така се получава 80 mg от желания продукт.
Анализ за CoHMN4010S 829,07 Ν S
С Η
% изчислено 62,3 7,78 6,76 3,87
% намерено 62,0 7,8 6,8 4,0
NMR (CDC13) 300 MHz
3,17 /т/ : Η„; 1,07 /d/ : 14 CH3; 1,48 :
СН3; 3,87 /q/ : Н2; 2,26 /s/ : N-/CH3/2;
3,53 /т/ : 2ΌΗ; 2,67 /s/ : 6-ОСН3; 5,43 /1/ : NH; 2,86 /т/-1,95 /т/-3,03 /т/ : СН2 пропил; 7,55 /s/ : Н от тиазол; 7,39 /т/ ЗН и 7,89 / т/ 2Н : ароматни; 1,19 /d/ : Н8.
Получаване за пример 7 на 2-фенил 5тиазолпропанал
Етап А. 2-фенил-5-карбетокситиазол.
Към суспензия от 78 g тиобензамид в 200 ml бензен се прибавя разтвор на етилформил-р-хлороацетат в 240 ml бензен. Нагрява се под обратен хладник в продължение на 3 h и 30 min, като се отстранява образуваната вода. Охлажда се и се прибавя бавно 320 ml 20 %ен разтвор на калиев карбонат и 220 ml вода, екстрахира се с етер, промива се, суши се и се дестилира под намалено налягане, получава се 75,5 g от желания продукт.
Етап В. 2-фенил-5-тиазолкарбоксилна киселина.
Към разтвор от 75,5 g от продукта, получен в етап А в 130 ml етанол, се прибавя 28,56 g КОН на таблетки, разтворен в 410 ml етанол, нагрява се 15 min под обратен хладник, охлажда се и калиевата сол се суши, промива се с етер и се суши под намалено налягане. Получава се 53,5 g междинна калиева сол, която се разтваря, в 1,2 1 вода и се подкисля ва на pH 1 с концентриран разтвор на солна киселина след филтриране, събира се 29 g от желания продукт (т.т. 192°С). 24,5 g от продукта се прекристализира из 750 ml толуен. Получава се 20 g от желания продукт. Т.т. 195°С.
Анализ за С[0Н?02205,2 N S
С Н
изчислено 58,52 3,43 6,82 15’6 10 15,2
намерено 58,5 3,7 6,8
Етап С. Метилов 2-фенил 5-тиазолкарбоксилат
Към разтвор от 4,77 g от киселината, получена в етап В, в 160 ml метанол се приба- 15 вя 2,5 ml ацетилхлорид и се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 h. Суши се до сухо под намалено налягане, отново се разтваря в етилацетат, филтрира се, концентрира се до намален обем и получените кристали 20 се сушат. Матерната луга се промива с натриев карбонат, екстрахира се с етилацетат, промива се с вода и се суши до сухо, събират се двете кристализирали фракции, като се полу25 чава 4,54 g от желания продукт (т.т. 108°С).
Етап D. 2-фенил-5-формилтиазол
Редукция. Към суспензия от 1,45 g литиевоалуминиев хидрид в 65 ml тетрахидрофуран, охладена на 10°С, за период 20 min се прибавя разтвор от 4,5 g от продукта, получен в етап С в 35 ml тетрахидрофуран, като се поддържа температурата на 10°С, разклаща се 45 min при 10°С, след това 2 h при стайна температура. Прибавя се от тетрахидрофура- 35 на с 10 след това 50% вода, като температурата се поддържа под 20°С, прибавя се 15 ml от разтвор на калиев и натриев тартарат, филтрира се, промива се и се суши до сухо под намалено налягане; полученият остатък се раз- 40 тваря в хексан, отцежда се и се суши при 40°С под намалено налягане, събира се 3,6 g от продукта. Т.т. 82°С.
Окисляване. Разклаща се в продължение на 2 h и 30 min 3,57 g от продукта, полу чен по-горе с 143 ml толуен и 17,9 g магнезиев диоксид. Филтрира се и се довежда до сухо под намалено налягане. Остатъкът отново се разтваря в хексан, отцежда се и се суши при 50 40°С под намалено налягане, събира се 3,09 g от желания продукт. Т.т. 94°С.
Етап Е. 3-(2-фенил-5-тиазолил)пропенал
Прибавя се за 10 min 5 g (формилметилен) трифенилфосфоран към разтвор от 2,098 g от получения продукт в етап D и се разклаща в продължение на 27 h при стайна температура. Изпарява се до сухо под намалено налягане и се събира 6,60 g от продукт, който се хроматографира върху силициев диоксид, като се елуира с етилацетат-циклохексан (2-8). Получава се 1,22 g от продукт, който се разтваря в пентан, като се получава 1,047 g от желания продукт. Т.т. 104°С.
NMR (CDC13) (250 MHz)
8,04 /s/ : Н триазол; 6,49 /ddJ = 7,5/ и 7,69 /dJ = 15,5/ H пропен; 9,67 /J = 7,5/ СНО;
7,50 /ш/ ЗН и 7,97 /т/ 2Н : ароматните.
Етап F. 3-(2-фенил-5-тиазолил) пропенол.
Към суспензия от 475 mg натриев борохидрид в 50 ml етанол се прибавя на порции 900 mg от получения алдехид в етап Е погоре, разклаща се в продължение на 20 min при стайна температура, след това излишъкът от натриев борохидрид се разлага, като се прибавя ацетон. Изпарява се до сухо под намалено налягане и се разтваря отново с етилацетат, промива се със солена вода, суши се и се довежда до сухо под намалено налягане, получава се 960 mg продукт, който се използва както е получен за следващия етап.
Етап G. 2-фенил-5-тиазолилпропанол.
Хидрира се в продължение на 12 h под 1 atm, след това 9 h под 1,4 atm разтвор от 960 mg от продукта, получен в етап F в 10 ml метанол в присъствието на 150 mg паладий върху въглерод. След филтриране се изпарява до сухо под намалено налягане и остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид /елуент етилацетат-циклохексан /4-6/. Събират се 759 mg от желания продукт.
NMR /CDC13/ /200 MHz/
1,52 /т/ : ОН; 3,74 /т/ - 1,97 /т/ 2,92 /dt/ : СН2; 7,40 до 7,90 /т/ : 5Н ароматни;
7,53 /t,J “ 1/ : Н тиазол.
Етап Н: 2-фенил-5-тиазолпропанал.
Към разтвор, охладен на 10°С от 584 mg от продукта, получен в предшестващия етап, 800 ml диметилсулфоксид, 1,15 ml триетила мин и 8 ml метиленхлорид се прибавя, като се поддържа температура на 10°С 1,27 g от комплекса пиридин сулфотриоксид, разклаща се 1 h и 15 min при 10°С, след това се оставя температурата да се повиши до стайна температура, екстрахира се с метиленхлорид, промива се с вода, суши се и се изпарява до сухо под намалено налягане, събира се 806 mg от продукт, който се хроматографира върху силициев диоксид /елуент етилацетат-циклохексан /3 - 7/, получава се 450 mg от желания продукт.
NMR /CDC13/ /200 MHz/
2,88 - 3,20 /t/ : СН2 пропил; 7,55 /s/ : Н тиазол; 7,40 /т/ : ЗН и 7,87 /т/ 2Н : Н ароматни; 9,85 /si/ : СНО.
Пример 8. 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил)-окси) -6-0-метил-З-оксо-12,11-(оксикарбонил- (2-(3- (4-фенил-1 Н-имидазол-1 -ил) пропил) -хидразоно)) -еритромицин.
Разклаща се в продължение на 20 h 125 mg от продукта, получен в пример 11, 80 mg от 3- (4-фенил-1 Н-имидазол- 1-ил)-пропанал /чието получаване е дадено по-долу/ и 2 ml метанол. Прибавя се 54 mg натриев цианоборохидрид. Концентрира се под намалено налягане, отново се разтваря с 20 ml етилацетат, промива се с натриев карбонат, след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява до сухо под намалено налягане и остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид /елуент хлороформ-метанол-амониев хидроксид 95/5/0,5/, суровият продукт се разтваря отново в смес от етер-етилацетат, филтрира се, изпарява се до сухо и се събират 85 mg от желания продукт.
Анализ за С43НиИ5О10 812,02
С Н Ν
% изчислено 63,6 8,07 8,62
% намерено 63,4 8,2 8,3
NMR /CDC13/ /400 MHz/
3,70 /s/:H в 11; 4,98 /dd/:H13; 3,86 /q/
: Н в 2; 2,26 /s/ : N - /СН3/2; 2,63 : 6-ОСН3;
5,54 /1/ : Н; 4,27 и 1,97 : СН2 пропил; 7,3 /d/ 7,57 /d/ : 2Н имидазол; 7,2 - 7,35 - 7,8 : ароматни.
Получаване за пример 8 на 3- (4-фенил1Н-имидазол-1 -ил) -пропанал.
Етап А: 3-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил) етил-1,3-диоксалан.
Работи се както в етап А за получаването в пример 6, използвайки за начало 1,44 g от 4-фенилимидазол и 1,17 ml бромоетилдиоксолан, получава се след хроматографиране върху силициев диоксид /елуент ACOEt/ 1,8 g от желания продукт.
NMR /CDC13/
2,19 /d, t/ и 4,13 /1/ : СН2 пропил; 3,8 4,05 : СН2 от диоксолан; 4,88 /t/ : Н оксолан;
7,23 и 7,53 : СН имидазол; 7,23 - 7,37 - 7,75 : ароматните.
Етап В: 3-(4-фенил-1 Н-имидазол-1-ил)пропанал.
Нагрява се 20 h при 60°С 1,77 g от продукта, получен в етап А по-горе, 35 ml ацетон и 30 ml 2 солна киселина. След това се отстранява ацетонът под намалено налягане и разтворът се неутрализира, като се прибавя натриев хидроген, след това се екстрахира с етилацетат, суши се и се изпарява до сухо под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира /елуент етилацетат-метанол 97 3/. Събира се 900 mg от желания продукт.
NMR /CDC13/ /250 MHz/
9,81 /s/ : СНО; 7,10 до 7,76 : Н-имидазол и ароматни; 3,01 1x1 и 4,29 /1/ : Н-пропил.
Пример 9. 11,12-дидеокси-3-де-((2,6дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) -окси) -6-0-метил-12,11- (оксикарбонил- (2- (3- (З-фенил-1,2,4-оксодиазол-5ил) -пропил) -хидразоно) -еритромицин.
Работи се както в пример 6, като се започне със 125 mg от продукта, получен в пример 1, използвайки 40 mg 3-(З-фенил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-пропанал /чието получаване е описано по-долу/. След хроматографиране върху силициев диоксид, елуент изопропилов етер-триетиламин-метанол /90-10-10/ и кристализация из изопропилов етер-метанол се получава 107 mg от желания продукт.
Анализ за С42Н63Н3ОП 814,00
С Н N
% изчислено 61,97 7,8 8,6
% намерено 61,7 7,9 8,5
NMR /CDC13/ /300 MHz/
3,74 /s/ : Hu; 5,03 /dd/ : H,3; 3,87 /q/ : H2; 2,27 /s/ : 6-OCH3; 2,27 /s/ : N - /CH3/2; 5,49 /t/ : NH; 3,17 /т/ и 2,11 /ш/ : CH2 пропил; 7,47 до 8,08 : ароматните.
Получаване за пример 9 на 3- (3-фенил1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пропанал.
Етап А: 3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-пропанол.
Разклаща се 1 h при стайна температура разтвор от 2,5 ml от комплекса боран-метил сулфид в 2М разтвор на тетрахидрофуран, 920 mg от 3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропанова киселина /получена съгласно R. М. Srirastava et al., J. Heterocycl. Chem., 21, 1193 (1984)/ и 20 ml от тетрахидрофуран. Прибавя се за 5 min 10 ml метанол. Изпарява се до сухо под намалено налягане и остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид /елуент етилацетат-хексан /6 - 4//. Събира се 485 mg от желания продукт.
NMR /CDClj/ /250 MHz/
2,07 /s/ : OH; 2,14 /ш/ - 3,10 /t/ - 3,8 /t/ : CH2; 7,41 - 7,54 - 8,06 : ароматните.
Етап В. 3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5ил) -пропанал.
Към разтвор, охладен на 10°С от 460 mg от продукта, получен в етап А, 680 ml диметилсулфоксид и 970 ml триетиламин в 5 ml метиленхлорид, се прибавя, като се поддържа температура от 10°С, 1,07 g от комплекса пиридин сулфотриоксид, оставя се температурата да достигне до стайна температура, прибавя се 15 ml метиленхлорид, промива се с вода, суши се, изпарява се до сухо под намалено налягане и се хроматографира върху силициев диоксид /елуент етилацетат-хексан 4-6/, получава се 365 mg от желания продукт.
NMR /CDClj/
3,13 /т/ - 3,26 /т/ : СН2; 7,49 до 8,05 : ароматните.
Пример 10. 11,12-дидеокси-3-де-((2,6дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-а~Е-рибохексопиранозил) -окси) -6-0-метил-З-оксо-12,11 - (оксикарбонил- (2- (3- (2-хлорофенил) -пропил) хидразоно) -еритромицин.
Работи се както в пример 6, като се започва със 125 mg от продукта, получен в пример 1, като се използва 67 ml 2-хлорофенилпропанал /чието получаване е дадено по-долу/ . След хроматографиране върху силициев диоксид / елуент изопропилов етер-триетиламинметанол/ се събира 48 mg от желания продукт.
Анализ за C^H^CINjO,,, 780,40 CI
С Н N
% изчислено 61,56 8,01 5,38 4,45
% намерено 61,4 8,0 5,4 4,5
NMR /CDClj/ /400 MHz/
3,73 /s/ : Н в 11; 5,13 /dd/ : H в 13; 3,87 /q/ : Н в 2; 2,26 /s/ : Ν - /СН3/2; 2,64 /s/ : 6 - ОСН3; 5,36 /t/ : NH; 1,83 /ш/ - 2,70 /т/ - 2,79 /т/ : СН2; 7,05 до 7,2 : ароматните.
Получаване за пример 10 на 3-(2-хлорофенил) -пропанал.
Етап А. Метилов 3-(2-хлорофенил) пропаноат.
Разклаща се в продължение на 1 h под инертна атмосфера 4,35 g метахлороканелена киселина, 430 mg паладий върху активен въглен и 70 ml метанол. Разклаща се след това в продължение на 3 h под водородна атмосфера. Филтрира се и се изпарява до сухо под намалено налягане и остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид /елуент етилацетатхексан /2 - 8//, получава се 3,1 g от желания продукт.
NMR /CDClj/ /250 MHz/
2,6 /t/ - 2,8 /t/ : CH2; 3,6 /s/ : ОСН3; 7,05 - 7,37 : ароматните.
Етап В. 3-(2-хлорофенил)-пропанал.
Към разтвор от 1,85 g от продукта, получен в етап А, в 20 ml тетрахидрофуран се прибавя при 0°С 30 ml диизобутилалуминиев хидрид-1М разтвор в тетрахидрофуран. Оставя се температурата да се повиши до стайната и се разклаща 2 h. Прибавя се смес от разтвори на натриев и калиев тартарат, разтваря се в тетрахидрофуран, филтрира се и се суши до сухо под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид /елуент етилацетат-хексан /2 - 8// и се получава 1 g от желания продукт.
Етап С. 3-(2-хлорофенил)-пропанал.
Работи се както в етап В при получаване 9, като се започне cig продукт, получен в етап В по-горе, използвайки 2,5 ml триетиламин, 1,75 ml диметилсулфоксид и 2,8 g от комплекса пиридинов сулфотриоксид. След хроматографиране върху силициев диоксид и /елуент етилацетат-хексан /1 - 9// се получава 425 mg /43 % / от желания продукт.
NMR /CDClj/ /250 MHz/
2,79 /ш/ и 2,94 /ш/ : СН2; 7,05 до 7,25 : ароматните; 9,82 Л/ : СНО.
Пример 11. 11,12-дидеокси-3-де-((2,6дидеокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) -окси) -6-О-метил-З-оксо-12,11 - (оксикарбонил- (2- (3- (4-хинолинил) -2-пропил) хидразоно)) -еритромицин.
Етап А. 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) -окси) -6-О-метил-З-оксо-12,11 - (оксикарбонил-(хидразоно)-еритромицин изомер 10/ R/ и съответния изомер 10/S/.
Разтваря се в 176 ml метилцианид 17,65 g от 11-деокси-10,11-дидехидро-3-де-(2,6-дидеокси-З-С-метил-а-Ь-рибохексопиранозил)окси) -12-0- ((1 Н-имидазол-1 -ил) -карбонил) -6О-метил-З-оксо-еритромицин-2-ацетат. Прибавя се 4,07 g цезиев карбонат и 25,5 ml хидразинхидрат. Нагрява се 10 min на 85°С, улавя се разтворителят под намалено налягане при 40°С, екстрахира се с метиленхлорид, промива се с вода, суши се, изпарява се разтворителят, остатъкът се разтваря отново в метанол, утайката се отцежда, суши се при 50°С под намалено налягане и се събира 6,04 g от продукта. Концентрира се до сухо матерната луга, остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид /елуент: изопропилов етертриетиламин-метанол 80 - 10 - 10/ и се получава 0,83 g от изомер А /Rf “ 0,4/ и 2,65 g от изомер В /Rf - 0,2/.
Етап В. 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) -окси) -6-О-метил-З-оксо-12,11 - (оксикарбонил- (2- (3- (4-хинолинил) -2-пропил) -хидразоно) ) -еритромицин.
Суспендира се в 130 ml метанол 13 g от продукта, получен в етап А, и 4,66 g от 4хинолинпропанал, както е посочено по-долу. Прибавя се 4,8 ml оцетна киселина и се разклаща 20 h при стайна температура. Прибавя се след това 5,3 g натриев цианоборохидрид, след това следва разклащане в продължение на 4 h. Отстранява се метанолът под намалено налягане, екстрахира се с етилацетат, промива се с воден разтвор на натриев карбонат, след това с вода; изпарява се разтворителят от органичната фаза, остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид /елуент : етилацетаттриетиламин 97 - 3/ и се събира 12,7 g от про дукт Rf = 0,15. След ново хроматографиране върху силициев диоксид /елуент : метиленхлорид-метанол 95-5 след това 85 - 15/ и кристализация из изопропилов етер се получава чист продукт т.т. 183°С, чиито анализи са идентични с тези на пример 5.
Получаване за пример 11 на 4-хинолинпропанал.
Етап А. 2-(4-хинолинил-етенил)-1,3диоксолан.
Суспендира се в 40 ml тетрахидрофуран 3,15 g от 4-хинолинкарбоксалдехид и 8,6 g от (1,3-диоксалан-2-ил)-метилтрифенилфосфониев бромид, охлажда се до -30®С, след това се прибавя 2,5 g калиев тербутилат и се разклаща 1 h. Оставя се температурата да се покачи до стайна температура, разклаща се 3 h, прехвърля се в смес вода/лед, екстрахира се с метиленхлорид, промива се с вода, суши се, разтворителят се изпарява под намалено налягане, разтваря се отново в смес от етилов етер-пентан 3-7, разклаща се 2 h, филтрира се и разтворителят от филтрата се изпарява, като се получава 3,99 g от желания продукт.
Етап В. 2-(2-(4-хинолинил)-етил)-1,3диоксолан.
Разтваря се в 40 ml метанол 4,3 g от продукта, получен в етап А, прибавя се 0,215 g активен въглен с 10 % паладий и водород в продължение на 2 h под налягане 1,5.10s N/m2. Филтрира се, промива се с метанол, изпарява се разтворителят и се събира 4,2 от желания продукт, който се използва както е получен в следващия етап.
Етап С. 4-хинолинпропанал.
Разтваря се 4,2 от продукта, получен в етап В в 70 ml 2 N солна киселина. Нагрява се 6 h при 40°С, отстранява се ацетонът под намалено налягане, екстрахира се с етилацетат, промива се с вода, довежда се водната фаза до pH = 9 с воден разтвор на амониев хидроксид. Екстрахира се с етилацетат, обединяват се органичните фази, сушат се и разтворителят се изпарява. След хроматографиране върху силициев диоксид /елуент : етилацетат-циклохексан 6 - 4/ се получава 1,36 g от желания продукт.
Пример 12. 11,12-дидеокси-3-де-((2,6дидеокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Е-рибохек сопиранозил) -окси) -6-О-метил-З-оксо-12,11(оксикарбонил-2- (3-(7-метокси-4-хиналинил) пропил) -хидразоно)) -еритромицин.
Разтваря се в 2 ml метанол 299 mg от 7метокси-4-хинолин-пропанал, получен, както е показано по-долу, и 313,9 mg от продукта А, получен в пример 1, и 120 ml оцетна киселина. Разклаща се 2 h и 15 min при стайна температура, след това се прибавя 62,84 mg натриев цианоборохидрид. Разклаща се 20 h при стайна температура. Реакционната среда се прехвърля в 50 ml етилацетат, промива се с 15 ml 1 N воден разтвор на натриев карбонат и след това с вода, суши се, разтворителят се изпарява под намалено налягане и се събира 549 mg от продукта, който се пречиства чрез хроматографиране върху силициев диоксид /елуент : изопропилов етер-метанол-триетиламин 80-10-10/ след това /хлороформ-метаноламониев хидроксид 96 - 4 - 0,4/. Получава се
37,2 mg от желания продукт Rf = 0,2.
Анализ
с Н N
изчислено 63,84 8,04 6,77
намерено 63,8 8,1 6,6
NMR /CDC13/ /300 MHz/
3,74 /s/ : Hn; 3,17 /т/ : NH - CH2; 3,95 /s/ : OCH3 от хинолина; 7,16 - 7,41 Zd/ - 8,70 /d/ : Н хинолин; 3,87 /q/ : H2; 2,65 /s/ : 6 OCH3; 2,65 /ш/ : Η,; 0,82 /t/ : CH3 - CH2_
Получаване за пример 12 на 7-метокси4-хинолинпропанал.
Етап А. 2-((7-метокси-4-хинолинил)етенил) -1,3-диоксолан.
Работи се както при получаването в пример 11, етап А, като се излиза от 787 mg 7метокси-4-хинолин-карбоксалдехид. Получава се 2,61 g от продукт, който се хроматографира върху силициев диоксид /елуент : хлороформетилацетат 7 - 3/. Получава се 931 mg от желания продукт.
Етап В. 2-(2-(7-метокси-4-хинолинил)етил-1,3-диоксолан.
Работи се както при получаването в пример 11 етап В, като се използва 931 mg от продукта, получен в етап А, и се получава 869 mg от желания продукт.
Етап С. 2-(7-метокси-4-хинолин)пропанал.
Работи се, както при получаването в пример 11, етап С, като се използва 845 mg от продукта, получен в етап В. Получава се 310 mg от желания продукт Rf = 0,15.
Пример 13. 11,12-дидеокси-3-де-((2,6дидеокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) -окси) -6-О-метил-3-оксо-12,11(оксикарбонил-2- (3- (2- (З-пиридинил-4-тиазолил) -пропил) -хидразоно)) -еритромицин.
Работи се както в пример 12, като се използва 3,7 ml метанол, 158 mg 2-(3-пиридинил)-4-тиазопропанал, 370 mg от продукта, получен в пример 1, и 70 ml оцетна киселина, след това след 4 h разклащане при стайна температура 75 mg натриев цианоборохидрид. След 16 h разклащане при стайна температура се прибавя отново 16 mg алдехид и 20 mg редуциращо средство и следва разклащане в продължение на 3 h. Прибавя се вода, етилацетат, алкализира се на pH = 9 с помощта на амониев хидроксид, промива се с вода органичната фаза, суши се и разтворителят се изпарява под намалено налягане. След хроматографиране върху силициев диоксид /елуент изопропилов етер-метанол-триетиламин 80 - 10 - 10/ се получава 203 mg от желания продукт.
3,18 /ш/ : Н10; 3,74 А/ : Нп; 7,05 /s/ : Hs тиазол; 7,37 /dd/ - 8,24 /ddd/ - 8,62 /dd/ 9,13 /dd/ : пиридин; 3,86 /q/ : H2; 2,65 /s/ : 6 - OCH3; 2,66 /m/ : H,; 0,85 /t/ : CH3 - CH2.
Получаване за пример 13 на 2-(3-пиридинил) -4-тиазолпропанал.
Етап А. ((2-(3-пиридинил)-4-тиазолил)етенил) -1,3-диоксолан.
Работи се, както при получаването в пример 11 етап А, като се използва отначало 2,6 g 2- (3-пиридинил)-4-тиазолилкарбоксалдехид. След хроматографиране върху силициев диоксид /елуент : етилацетат - хексан 2 - 1/ се получава 4,8 g от желания продукт Rf = 0,35, който се използва както е получен в следващия етап.
Етап В. 2-(2-((3-пиридинил)-4-тиазолил) -етил)-1,3-диоксолан.
Работи се, както при получаването в пример 11 етап В, като се използва 4,8 g от продукта, получен в етап А, и след хроматографиране на остатъка върху силициев диоксид /елуент : етилацетат-циклохексан 2-1/ се получава 1,4 g от желания продукт.
Етап С. 2-(3-пиридинил)-4-тиазолилпропанал.
Работи се както при получаването в пример 11 етап С, като се използва 1,2 g от продукта, получен в етап В. Получава се след хроматографиране върху силициев диоксид /елуент : етилацетат-хексан 2 - 1 / 468 mg от желания продукт.
Работейки както в предните примери и като се използва съединението от пример 1 и подходящ алдехид, се получават следните продукти.
Пример 14. 11,12-дидеокси-З-де-((2,6дидеокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) -окси) -6-О-метил-З-оксо-12,11- (оксикарбонил-2- (3- (1 Н-имидазол-1 -ил) -пропил) хидразоно)) -еритромицин.
NMR /CDC13/ /300 MHz/
0,83 А/ : СН3 - СН2; 1,08 /d/ - 1,17 /d/
- 1,25 /d/ - 1,3 /d/ - 1,35 /d/ : CH3 - CH; 1,3 /s/ - 1,47 / / : 6 и 12 Me; 2,12 An/ : CH2 - CH2
- CH2; 2,27 /s/ : N /Me/2; 2,45 /m/ : H’3; 2,59 /s/ : 6 - OMe; 3,05 An/ : H4; 2,6 до 3,2 : H’r H10 : Hg и CH2NH; 3,53 /m/ : H’s; 3,72 /s/ : Hn; 3,85 /q/ : H2; 4,27 : H’, и H5; 4,63 An/ : CH2 - N; 4,99 /dd/ : H,3; 5,46 А/ : NH - CH2; 7,10 - 7,64 - 7,66 - 7,97 : ароматни.
Пример 15. 11,12-дидеокси-3-ди-(2,6-дидеокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) -окси) -6-О-метил-З-оксо-12,11 - (оксикарбонил-2- (3- (ЗН-имидазо-(4,5-Ь) -пиридин3-ил) -пропил) -хидразоно)) -еритромицин.
NMR /CDC13/ /300 MHz/
0,85 А/ : СН3 - СН2; 1,09 - 1,19 /d/ 1,25 /d/ - 1,31 /d/ - 1,34 /d/ : CH3CH; 1,33 и 1,48 : 6 и 12 Ме; 1,57 и 1,96 : СН2 в 14;
1,66 и 187 : СН2 в 7; 2,05 и 2,18 : СН2 СН2 - СН2; 2,26 /s/ : N /СН3/2; 2,44 Ап/ : Н’3;
2,6 /s/ : 6 - ОСН3; 2,66 An/ : Н,; 2,70 до 2,85 : CH2NH; 3,04 /ш/ : Н4; 3,18 : Н2 Н10; 3,70 /s/ : Нн; 3,85 /q/ : Н2; 4,27 : Н’, и Н5; 4,42 до 4,70 : СН2 - N; 4,97 /dd/ : Н)3; 5,56 А/ : NH; 8,22 /dd/ - 8,05 /d/ - 8,28 /s/ - 8,38 /d/ : ароматни.
Пример 16. 11,12-дидеокси-З-де ((2,6дидедокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) окси) -6-0-метил-З-оксо 12,11- (оксикарбонил-2- (3- (1,1 '-бифенил-4-ил) пропил) хидразоно)) еритромицин.
NMR (CDC13) 300 ΜΗ1
0,87 А/ : СН3-СН2; 1.08 /d/-l,18 /d/-
1.23 /d/-l,32 /d/-l,38 /d/: CH3-CH; 1,34 Is/ и 1,48 /s/: 6 и 12 Me; 2,26 /s/: N /CH3/2: 2,44 /m/: H’3; 2,65 /s/: 6-OCH3; 2,65 /m/H,; 2,77 /m/ CH2-Ar; 2,85 A/: CH2NH; 3,07 /m/ : H4; 3,18/m/: H’2H10; 3,25 An/: H’5; 3,76 /s/: H„; 3,87 /q/:H2; 4,27: H’, и H5; 5,04 /dd/: H13; 5,37 / А/: NH-CH2; 7,25 до 7,6: ароматни.
Пример 17. 11,12-дидеокси-З-де ((2,6дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-а-1-рибохексопиранозил) окси) -6-О-метил-З-оксо-12,11- (оксикарбонил-2- (3- (2-фенил 4-тиазолил) пропил) хидразоно)) еритромицин.
NMR (CDC13) 300 MHz
0,86 А/: СН3-СН2; 1,07 /d/ -1,19 /d/-
1.24 /d/-l,31 /d/-l,35 /d/: CH3-CH; 1,32 /s/ -1,48 /S/: 6-CH3 и 12-CH3; 2,26 /s/: N/CH3/ 2 ; 2,65 /s/: 6-OCH3: 2,45 /m/: H’3: 2,65/m/: Hs; 2,8 до 3,25 /m/: H4H10H’2 CH2-Ar и CH2N; 3,53 An/: H’3; 3,76 An/: Hn; 3,86 /q/: H2; 4,27 /d/: H’, и H5; 5,04 /dd/: H13; 5,36/t/: NH; 6,96-7,40-7,93: ароматни.
Пример 18. 11,12-дидеокси-З-де ((2,6дидеокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) окси) -6-0-метил-З-оксо-12,11(оксикарбонил-2- (3- (5-фенил-1,2,4-тиадиазол-3-ил) пропил) хидразоно)) еритромицин.
NMR (CDC13) 300 MHz:
0,87 А/: СН3-СН2; 1,33 и 1,47 :6 и 12 Ме; 2,17 /т/: СН2-СН2-СН2; 2,26 /s/: N/CH3/ 2; 2,67 /s/: 6-ОСН3; 2,67 /s/: Hg; 3,76 /s/: Hn; 3,85 /q/: H2; 5,06 /dd/H13; 5,39 A/:NHCH2; 7,49-7,94: ароматни
Пример: 19. 11,12-дидеокси-З-де ((2,6дидеокси-З-С-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) окси) -6-0-метил-З-оксо 12,11(оксикарбонил-2- (3-(4- (4-хлорофенил-1Нимидазол-1-ил) пропил) хидразоно)) еритромицин.
Пример 20. 11,12-дидеокси-З-де ((2,6дидеокси-З-С-метил З-О-метил-а-Е-рибохексопиранозил) окси) -6-0-метил-З-оксо-12,11(оксикарбонил-2- (3- (6-метокси-4-хинолинил) пропил) хидразоно)) еритромицин.
Като се работи съгласно пример 12 се получава желаният продукт.
NMR (CDC13 300 MHz)
3,74 /s/: Нн; 5,52 /«/: NH-CH2; 3,98 /s/ : OCH3 от хинолина; 7,25-7,35 /d/-7,99 / d/-8,65 /d/: H хинолин; 3,87 /q/: H2; 2,64 /s/ : 6-OCH3; 2,64 /m/: Hg; 5,02 /dd/: H,3.
Като се работи както по-горе, се получават съединенията с формула I, в които радикалът
5 ST
2 означава радикалите
Пример за фармацевтичен състав
Приготвят се таблетки, съдържащи: продукт от пример 5 150 mg.
Ексципиент q.s.p 1 g.
Съставки на ексципиента: нишесте, талк и магнезиев стеарат.
Фармакологично изследване на продуктите от изобретението
Метод на разреждания в течна среда
Приготвя се серия от епруветки, в които се разпределя едно и също количество стерилна хранителна среда. Разпределят се във всяка епруветка нарастващи количества от продукта, който се изследва, след това всяка епруветка се посява с щам от бактерия.
След инкубация от 24 h в сушилня при 37°С, забавянето на нарастването се оценява чрез пропускане на светлина, което позволява да се определят минималните инхибиторни концентрации /С.М.1/, изразени в gg/cm3.
Получени са следните резултати от продукта от пример 5: /отчитане след 24 Ь/.
Щамове от грамположителни бактерии:
Staphylococcus aureus 011UC40,02;
Staphylococcus aureus OilG025I0,08;
Staphylococcus epidermidis 012C011I0,04;
Streptococcus pyogenes <0,02;
група A 02A1UC1
Streptococcus agalactiae0,02;
група В 02B1HT1
Streptococcus faecalis < 0,02;
група D 02D2UC1
Streptococcus faecium <0,02;
група D 02D3HT1
Streptococcus Sp < 0,02;
група G 02GOGR5
Streptococcus mitis 0,02;
02mitCBl
Streptococcus agalactiae < 0,02;
група В 02BISJ1 Streptococcus pneumoniae 032UC1
Streptococcus pneumoniae
030SJ5 < 0,02;
< 0,02.
Освен това продуктът от пример 5 проявява интересна активност върху грамотрицателни бактериални щамове Haemophylus influenzae 351HT3, 351СВ12, 351СВ12, 351СА1 и 351GR6.
Продуктите от примери 12 и 13 проявяват също отлична активност върху грамполо жителни и грамотрицателни бактериални щамове.
Така като се работи, както е посочено по-горе, са получени следните резултати с продуктите от примери 12 и 13 /отчетени след 24 h/.
Грамположителни бактериални щамове
Пример 12
Пример 13
Staphylococcus aureus 011UC4 0,08 0,04
Staphylococcus aureus 011G025I 0,08 0,15
Staphylococcus epidermidis 012G011I 0,04 0,04
Streptococcus pyogenes 02A1UC1 <0,02 < 0,02
Streptococcus agalactiae 02B1HT1 Streptococcus falcalis 02D2UC1 0,02 0,02
Streptococcus faecium 02D3HT1 <0,02 0,02
Streptococcus pneumoniae 032UC1 0,04 £0,02
Streptococcus pneumoniae 030SJ5I 0,02 <0,02
Streptococcus pneumoniae 030CR18C 0,6 0,6
Haemophylus influenzae 351HT3 1,2 0,6
Haemophylus influenzae 351CB12 1,2 1,2

Claims (21)

  1. Патентни претенции
    1. Съединенията с главна формула I в които: или R, и R? са еднакви или различни и означават водороден атом, или въглеводороден радикал, съдържащ до 24 въглеродни атома, наситен или ненаситен, в даден случай прекъснат от един или повече хетероатоми и носещ в даден случай една или повече функционални групи, или Rj и R2 образуват заедно с азотния атом, с който са свързани, хетероцикъл, съдържащ в даден случай един или повече хетероатоми, избрани между азот, кислорода и сярата, или Rj и R2 образуват заедно радикал = л в който R’j и R’2 са еднакви или различни и означават водороден атом или въглеводороден радикал, съдържащ до 23 въглеродни атома, наситен или ненаситен, в даден случай прекъснат от един или повече хетероатоми и носещ в даден случай една или повече функционални групи и Z означава водороден атом или остатък от карбоксилна киселина, съдържаща до 18 въглеродни атома, вълнообразната линия в позиция 10 показва, че метилът може да бъде в конфигурация R или S, или смес от конфигурация R и S, както и киселите соли на съединенията с формула I.
  2. 2. Съединения с формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че водо роден атом.
  3. 3. Съединения с формула I съгласно претенция 1 или 2, характеризиращи се с това, че R1 означава водороден атом.
  4. 4. Съединения с формула I съгласно претенция 1 или 2, характеризиращи се с това, че Rj и Rj означават всеки от тях водороден атом.
  5. 5. Съединения с формула I съгласно претенция 1 или 2, характеризиращи се с това, че R’j означава водороден атом.
  6. 6. Съединения с формула 1 съгласно претенция 1,2, или 5q характеризиращи се с това, че Rj и Rj образуват заедно радикал =СН/СН,/ Аг,
    L Π 1 в който Аг означава арилов или хетероарилов радикал, в даден случай, заместен, и η означава цяло число от 0 до 8.
  7. 7. Съединения с формула I съгласно претенция 1,2 или 5, характеризиращи се с това, че Rj и Rj образуват заедно радикал
    А В
    I I =СН/СН,/р-С-С- /CHj/q Аг2 в който р и q са еднакви или различни и означават цяло число от 0 до 6, А и В са еднакви или различни и означават водороден или халогенен атом или алкилов радикал, съдържащ до 8 въглеродни атоми, геометрията на двойната връзка е Е или Z или смес Е + Z, или А и В образуват тройна връзка с въглеродните атоми, с които са свързани и Аг2 означава арилов или хетероарилов радикал, моно- или полициклен, в даден случай заместен.
  8. 8. Съединения с формула I съгласно претенция 7, характеризиращи се с това, че р и q означават числото 0.
  9. 9. Съединения с формула I съгласно претенция 7 или 8, характеризиращи с това, че А и В означава водороден атом.
  10. 10. Съединения с формула I съгласно претенция 1,2 или 3, характеризиращи се с това, че R2 означава радикал /сн./, Аг3 в който г означава цяло число от 0 до 6 и Аг3 означава арилов или хетероарилов радикал, в даден случай заместен.
  11. 11. Съединения с формула I съгласно претенция 10, характеризиращи се с това, че Аг3 означава 4-хинолинилов радикал, в даден случай моно- или полизаместен върху единия и/ или другия от двата пръстена на хинолина.
  12. 12. Съединения с формула I съгласно претенция 10, характеризиращи се с това, че Аг3 означава незаместен 4-хинолинилов радикал.
  13. 13. Съединения с формула I съгласно претенция 10, характеризиращи се с това, че Аг3 означава 4-хинолинилов радикал, заместен с метокси радикал.
  14. 14. Съединения с формула I съгласно претенция 10, характеризиращи се с това, че Аг3 означава тиазолилов радикал, заместен с пиридилов радикал.
  15. 15. Съединения с формула I съгласно която и да е от претенциите от 10 до 14, характеризиращи се с това, че г означава цяло число от 1 до 4.
  16. 16. Съединения са формула I:
    - 11,12-дидеокси-З-де ((2,6-дидеокси-ЗС-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) окси) -6-0-метил-З -оксо-12,11- (оксикарбонил(2- (3- (4-хинолинил) -2-пропил) хидразоно)) еритромицин,;
    - 11,12-дидеокси-З-де ((2,6-дидеокси-ЗС-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) окси) -6-0-метил-З-оксо-12,11 (оксикарбонил(2-(3-(7-метокси-4-хинолинил) пропил) хидразоно) ) еритромицин,;
    - 11,12-дидеокси-З-де ((2,6-дидеокси-ЗС-метил-З-О-метил-а-Ь-рибохексопиранозил) окси) -6-0-метил-3-оксо-12,11 (оксикарбонил-2(3- (2- (З-пиридинил-4-тиазолил) пропил) хидразоно)) еритромицин.
  17. 17. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение с формула I съгласно която и да е от претенциите от 1 до 15, както и негови фармацевтично приемливи кисели соли.
  18. 18. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 16, както и негови фармацевтично приемливи кисели соли.
  19. 19. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активна съставка лекарствено средство съгласно претенция 17 или 18.
  20. 20. Метод за получаване на съединения с формула I съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с формула в която Z запазва значението, посочено в претенция 1, взаимодейства с хидразин NH2NH2, като се получава съединение с формула 1А:
    което по желание въздейства с алдехид R’2CHO или взаимодейства с ацетон 0 | 0 _ , в които Rj и R, имат
    1 х значенията, посочени в претенция 1, като се получава съединение с формула Ig съответно:
    в която R’j и R’j имат горните значения, което се подлага по желание на действието на редуциращ агент, като се получава съединение с формула 1с съответно:
    формула NH2NHR2, в която R2 има значенията, посочени в единение с претенция 1, като се получава съформула Г:
    в която R\ и R’2 имат горните значения, това означава съединение с формула I, в която Rj означава водороден атом и R2 означава радикалът CHR’(-R’2, след това по желание съединението с формула 1с се подлага на действието на агент, способен да замести водородния атом от групата NH с групата Rp така както е определено в претенция 1, с изключение на значението на водорода, след това по желание полученото съединение се подлага на действието на киселина, за да се образува сол и/или на действието на естерифициращ агент от групата ОН в 2'.
  21. 21. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че съединението с формула II което /ГА/ подлага по желание на дейст, способен да замести водород20 се ι вието на агент, ния атом от групата NH с радикал Rp както е определено в претенция 1, с изключение на значението на водорода, като се получава съ- която Rj и R2 имат значенията, посопо-горе, което се подлага по желание на в която Z има значенията, посочени в претенция 1, взаимодейства със съединение с чени действието на естерифициращ агент от групата ОН в 2' или на действието на киселина, за да се образува солта.
BG100150A 1994-04-08 1995-11-20 Нови производни на еритромицина и метод за получаването иизползването им като лекарствени средства BG61916B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9404154A FR2718450B1 (fr) 1994-04-08 1994-04-08 Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
PCT/FR1995/000441 WO1995027720A1 (fr) 1994-04-08 1995-04-06 Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100150A BG100150A (bg) 1996-06-28
BG61916B1 true BG61916B1 (bg) 1998-09-30

Family

ID=9461886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100150A BG61916B1 (bg) 1994-04-08 1995-11-20 Нови производни на еритромицина и метод за получаването иизползването им като лекарствени средства

Country Status (49)

Country Link
US (2) US5656607A (bg)
EP (1) EP0676409B1 (bg)
JP (1) JP3000023B2 (bg)
KR (1) KR100317148B1 (bg)
CN (1) CN1059445C (bg)
AP (1) AP587A (bg)
AT (1) ATE234853T1 (bg)
AU (1) AU684939B2 (bg)
BG (1) BG61916B1 (bg)
BR (1) BR9506147A (bg)
CA (1) CA2164638C (bg)
CO (1) CO4370097A1 (bg)
CZ (1) CZ296005B6 (bg)
DE (1) DE69529934T2 (bg)
DK (1) DK0676409T3 (bg)
DZ (1) DZ1869A1 (bg)
EE (1) EE04498B1 (bg)
ES (1) ES2189820T3 (bg)
FI (1) FI111264B (bg)
FR (1) FR2718450B1 (bg)
GB (1) GB2288174A (bg)
GE (1) GEP19991836B (bg)
HR (1) HRP950217B1 (bg)
HU (1) HU215396B (bg)
IL (1) IL112954A (bg)
IS (1) IS1865B (bg)
JO (1) JO1850B1 (bg)
LV (1) LV11182B (bg)
MA (1) MA23501A1 (bg)
MD (1) MD663G2 (bg)
MY (1) MY114672A (bg)
NO (1) NO308361B1 (bg)
NZ (1) NZ284498A (bg)
OA (1) OA10200A (bg)
PE (1) PE2896A1 (bg)
PL (1) PL180837B1 (bg)
PT (1) PT676409E (bg)
RO (1) RO115634B1 (bg)
RU (1) RU2141965C1 (bg)
SA (1) SA97170757A (bg)
SI (1) SI0676409T1 (bg)
SK (1) SK284079B6 (bg)
SV (1) SV1995000018A (bg)
TN (1) TNSN95026A1 (bg)
TW (1) TW316908B (bg)
UA (1) UA44705C2 (bg)
WO (1) WO1995027720A1 (bg)
YU (1) YU49221B (bg)
ZA (1) ZA952059B (bg)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2732023B1 (fr) * 1995-03-22 1997-04-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2742757B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2745289B1 (fr) * 1996-02-28 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 1(2h) quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la synthese de produits doues de proprietes antibiotiques
US5750510A (en) * 1997-04-04 1998-05-12 Abbott Laboratories 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives
AU710532B2 (en) * 1996-05-07 1999-09-23 Abbott Laboratories 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives
FR2748746B1 (fr) * 1996-05-14 1998-08-14 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede d'isomerisation du radical methyle en 10 de derives de l'erythromycine
FR2751656B1 (fr) * 1996-07-24 1998-10-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
ATE296832T1 (de) * 1996-09-04 2005-06-15 Abbott Lab 6-o-substituierte ketoliden mit antibakteriellen wirkung
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
FR2757168B1 (fr) * 1996-12-12 1999-06-11 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2760017B1 (fr) * 1997-02-27 1999-04-30 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
WO1998040392A1 (fr) * 1997-03-10 1998-09-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'erythromycine a
WO1998042720A1 (fr) * 1997-03-24 1998-10-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'erythromycine a
AU6932098A (en) * 1997-05-09 1998-12-08 Pfizer Products Inc. Erythromycin derivatives
US5922683A (en) * 1997-05-29 1999-07-13 Abbott Laboratories Multicyclic erythromycin derivatives
EA199901016A1 (ru) * 1997-06-11 2000-06-26 Пфайзер Продактс Инк. 9-оксим-производные эритромицина
FR2771008B1 (fr) * 1997-11-17 2000-04-28 Hoechst Marion Roussel Inc Utilisation des ketolides pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a prevenir les complications thrombotiques arterielles liees a l'atherosclerose
AP1060A (en) * 1998-01-02 2002-04-23 Pfizer Prod Inc Novel erythromycin derivatives.
ES2243066T3 (es) * 1998-09-22 2005-11-16 Pfizer Products Inc. Antibioticos de carbamato y carbazato cetolida.
FR2786188B1 (fr) * 1998-11-24 2002-10-31 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments
ATE344269T1 (de) 1998-12-10 2006-11-15 Pfizer Prod Inc Carbamat und carbazat ketolid antibiotika
EP1298138B1 (en) * 1998-12-10 2006-11-02 Pfizer Products Inc. Carbamate and Carbazate Ketolide Antibiotics
EP1749832A3 (en) * 1998-12-10 2008-03-26 Pfizer Products Incorporated Carbamate and carbazate ketolide antibiotics
FR2789392B1 (fr) 1999-02-04 2001-10-05 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US6054435A (en) * 1999-03-19 2000-04-25 Abbott Laboratories 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity
AU4354900A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Kosan Biosciences, Inc. Ketolide antibacterials
US6590083B1 (en) 1999-04-16 2003-07-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Ketolide antibacterials
ES2272273T3 (es) * 1999-04-16 2007-05-01 Kosan Biosciences, Inc. Agentes antiinfecciosos macrolidos.
WO2000071557A1 (en) * 1999-05-24 2000-11-30 Pfizer Products Inc. 13-methyl-erythromycin derivatives
WO2003004509A2 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Chiron Corporation C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity
US7332304B2 (en) 2002-07-01 2008-02-19 Arkion Life Sciences Llc Process and materials for production of glucosamine and N-acetylglucosamine
CA2529817C (en) 2003-03-10 2013-02-12 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Novel antibacterial agents
EP1618119A2 (en) * 2003-04-25 2006-01-25 Chiron Corporation Pyridyl substituted ketolide antibiotics
US7163924B2 (en) * 2003-04-25 2007-01-16 Chiron Corporation Ketolide derivatives
CN101917850B (zh) 2007-10-25 2016-01-13 森普拉制药公司 大环内酯类抗菌剂的制备方法
WO2010048599A1 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating gastrointestinal diseases
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
JP5914335B2 (ja) 2009-09-10 2016-05-11 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド マラリア、結核、及びｍａｃ病の治療方法
NZ602544A (en) 2010-03-22 2014-11-28 Cempra Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor
US9051346B2 (en) 2010-05-20 2015-06-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing triazole-containing ketolide antibiotics
JP6042334B2 (ja) 2010-09-10 2016-12-14 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド
SG11201405895UA (en) 2012-03-27 2014-10-30 Cempra Pharmaceuticals Inc Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics
US9861616B2 (en) 2013-03-14 2018-01-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
JP6675973B2 (ja) 2013-03-15 2020-04-08 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド マクロライド抗菌薬を調製するための集束的な方法
US9982005B2 (en) 2013-04-04 2018-05-29 President And Fellows Of Harvard College Macrolides and methods of their preparation and use
WO2016057798A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 President And Fellows Of Harvard College 14-membered ketolides and methods of their preparation and use
CN107530365A (zh) 2015-03-25 2018-01-02 哈佛大学的校长及成员们 具有修饰的脱氧糖胺糖的大环内酯及其用途
MD1222Z (ro) * 2017-05-31 2018-08-31 ИНСТИТУТ ЭЛЕКТРОННОЙ ИНЖЕНЕРИИ И НАНОТЕХНОЛОГИЙ "D. Ghitu" АНМ Procedeu de tratare a materialului săditor al florilor înainte de plantare
JP7199722B2 (ja) 2019-12-25 2023-01-06 旭精工株式会社 硬貨搬送振分機構及びそれを備えた硬貨識別搬送装置

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3868414A (en) * 1973-01-22 1975-02-25 Merck & Co Inc Tetrahydrofluorene carboxylic acids and related compounds
DE2842759A1 (de) * 1978-09-30 1980-04-10 Merck Patent Gmbh Basische aether, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
IL99995A (en) * 1990-11-21 1997-11-20 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2692579B1 (fr) * 1992-06-19 1995-06-02 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de la picromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
FR2697524B1 (fr) * 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
HRP930014A2 (en) * 1993-01-08 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates
FR2702480B1 (fr) * 1993-03-09 1995-04-28 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2189820T3 (es) 2003-07-16
GB2288174A (en) 1995-10-11
LV11182B (en) 1997-04-20
BG100150A (bg) 1996-06-28
CN1059445C (zh) 2000-12-13
AU684939B2 (en) 1998-01-08
YU21695A (sh) 1997-12-05
LV11182A (lv) 1996-04-20
GB9506856D0 (en) 1995-05-24
HRP950217B1 (en) 2004-06-30
ZA952059B (en) 1996-03-13
FI955913A (fi) 1995-12-08
MD663G2 (ro) 1997-07-31
SI0676409T1 (en) 2003-06-30
US5760233A (en) 1998-06-02
HU215396B (hu) 1998-12-28
MY114672A (en) 2002-12-31
DE69529934T2 (de) 2003-09-04
FI111264B (fi) 2003-06-30
RU2141965C1 (ru) 1999-11-27
PE2896A1 (es) 1996-02-12
PL180837B1 (pl) 2001-04-30
EP0676409A1 (fr) 1995-10-11
MD663F1 (ro) 1997-01-31
FI955913A0 (fi) 1995-12-08
JP3000023B2 (ja) 2000-01-17
PL311871A1 (en) 1996-03-18
NO954942D0 (no) 1995-12-06
SA97170757A (ar) 2005-12-03
AU2310795A (en) 1995-10-30
EE9500080A (et) 1996-12-16
WO1995027720A1 (fr) 1995-10-19
IL112954A0 (en) 1995-06-29
BR9506147A (pt) 1996-04-16
KR100317148B1 (ko) 2002-06-22
HU9503505D0 (en) 1996-02-28
AP9500743A0 (en) 1995-07-31
AP587A (en) 1997-04-29
TW316908B (bg) 1997-10-01
UA44705C2 (uk) 2002-03-15
MA23501A1 (fr) 1995-12-31
IS4309A (is) 1995-11-17
EE04498B1 (et) 2005-06-15
DE69529934D1 (de) 2003-04-24
CN1126997A (zh) 1996-07-17
CO4370097A1 (es) 1996-10-07
NO954942L (no) 1996-02-07
IL112954A (en) 2000-07-16
CA2164638A1 (fr) 1995-10-19
SK284079B6 (sk) 2004-09-08
HRP950217A2 (en) 1997-08-31
FR2718450B1 (fr) 1997-01-10
IS1865B (is) 2003-05-02
CZ296005B6 (cs) 2005-12-14
EP0676409B1 (fr) 2003-03-19
TNSN95026A1 (fr) 1996-02-06
SK154695A3 (en) 1996-10-02
OA10200A (fr) 1996-12-18
JPH07278177A (ja) 1995-10-24
RO115634B1 (ro) 2000-04-28
DK0676409T3 (da) 2003-06-23
CZ322395A3 (en) 1996-08-14
DZ1869A1 (fr) 2002-02-17
PT676409E (pt) 2003-08-29
NO308361B1 (no) 2000-09-04
CA2164638C (fr) 2003-12-30
NZ284498A (en) 1997-07-27
JO1850B1 (en) 1995-12-27
YU49221B (sh) 2004-11-25
FR2718450A1 (fr) 1995-10-13
US5656607A (en) 1997-08-12
SV1995000018A (es) 1997-10-24
ATE234853T1 (de) 2003-04-15
HUT73772A (en) 1996-09-30
GEP19991836B (en) 1999-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61916B1 (bg) Нови производни на еритромицина и метод за получаването иизползването им като лекарствени средства
JP4750755B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
JP4102440B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用
US5786339A (en) Erythromycins
US6313101B1 (en) Derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments
MXPA99010813A (es) Nuevos derivados de eritromicina, su procedimiento de preparacion y su aplicacion como medicamento.
FR2732023A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2732684A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US6162793A (en) Erythromycin derivatives, method for preparing same and use thereof as drugs
AP997A (en) Novel erythromycin derivatives, method for preparing them and their use as medicine.
JP2001518475A (ja) 環状亜リン酸およびリン酸塩
JP2001507011A (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、製造方法及び医薬としての利用