RU2141965C1 - Производные эритромицина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Производные эритромицина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2141965C1
RU2141965C1 RU96101139A RU96101139A RU2141965C1 RU 2141965 C1 RU2141965 C1 RU 2141965C1 RU 96101139 A RU96101139 A RU 96101139A RU 96101139 A RU96101139 A RU 96101139A RU 2141965 C1 RU2141965 C1 RU 2141965C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
formula
compound
dideoxy
erythromycin
Prior art date
Application number
RU96101139A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96101139A (ru
Inventor
Агуридас Константин
Бенедетти Янник
Шанто Жан-Франсуа
Денис Алексис
Ле Мартре Одиль
Original Assignee
Руссель Юклаф
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Руссель Юклаф filed Critical Руссель Юклаф
Publication of RU96101139A publication Critical patent/RU96101139A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2141965C1 publication Critical patent/RU2141965C1/ru

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным эритромицина общей формулы I, где значения Z, R1, R2 указаны в 1 пункте формулы изобретения. Новые производные эритромицина обладают бактерицидным действием. В частности, они активны по отношению к граммположительным и граммотрицательным бактериям. Описываются способы их получения и фармацевтическая композиция на основе формулы I. 4 с. и 8 з.п.ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение касается новых производных эритромицина, способа их получения и фармацевтической композиции на их основе.
Объектом защиты настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I):
Figure 00000003

в которой или R1 и R2 имеют одинаковые или различные значения и представляют собой атом водорода или углеводородный радикал, содержащий до 24 атомов углерода, насыщенный или ненасыщенный, возможно включающий один или несколько гетероатомов и возможно имеющий одну или несколько функциональных групп,
или R1 и R2 образуют с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, включающий возможно один или несколько гетероатомов, выбранных среди азота, кислорода и серы,
или R1 и R2 вместе образуют радикал
Figure 00000004

в котором R1' и R2' имеют одинаковые или различные значения и представляют собой атом водорода или углеводородный радикал, содержащий до 23 атомов углерода, насыщенный или ненасыщенный, возможно включающий один или несколько гетероатомов, возможно имеющий одну или несколько функциональных групп,
Z представляет собой атом водорода или остаток карбоновой кислоты, содержащей до 18 атомов углерода,
волнистая линия в положении 10 указывает, что метил может иметь конфигурацию P или же представлен смесью конфигурации R и S,
а также соли присоединения с кислотами соединений формулы (I).
Среди солей присоединения с кислотами можно назвать соли, образованные с уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой, малеиновой кислотой, винной кислотой, метансульфокислотой, бензолсульфокислотой, п-толуолсульфокислотой и, в частности, со стеариновой кислотой, этилянтарной кислотой или лаурилсульфокислотой.
Углеводородный радикал, который может быть представлен заместителями R1 или R2 или же R1' и R2', может включать один или несколько гетероатомов, выбранных среди азота, кислорода и серы, и может содержать одну или несколько групп, выбранных из группы, образованной гидроксильными радикалами, атомами галогена, группами NO2, группами C≡N, алкилом, алкенилом или алкинилом, о-алкилом, о-алкенилом или о- алкинилом, s-алкилом, s-алкенилом или s-алкинилом и N-алкилом, N-алкенилом или N-алкинилом, содержащими до 12 атомов углерода, возможно замещенных одним или несколькими атомами галогена, радикалом
Figure 00000005
где Ra и Rb имеют одинаковые или различные значения и представляют собой атом водорода или алкил, содержащий до 12 атомов углерода; радикалом
Figure 00000006
где R3 представляет собой алкил, содержащий до 12 атомов углерода, или арил или гетероарил, возможно замещенный; арилом, о-арилом или s-арилом карбоксильного ряда или гетероциклическим арилом, о-арилом или s-арилом, содержащими 5 или 6 цепей, содержащими один или несколько гетероатомов, возможно замещенным одним или несколькими заместителями, названными выше.
Углеводородный радикал, который представлен заместителями R1 или R2 или же R1' и R2', может представлять собой алкил, алкенил, алкинил, аралкил, аралкенил или аралкинил. Когда заместителями являются алкил, алкенил или алкинил, то предпочтительно они представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет.бутил, децил или додецил, винил, аллил, этинил, пропинил, пропаргил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Арил может быть представлен фенилом или нафтилом.
Арил может также означать замещенный или незамещенный гетероцикл, например тиенил, фурил, пиролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тиадиазолил, пиразолил или изопиразолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, или пиризинил или же индолил, бензофуранил, бензотиазил или хинолинил. Указанные арилы могут содержать одну или несколько названных выше групп.
Когда R1 и R2 образуют с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, то предпочтительно речь идет о пирролиле, пирролидиниле, пиридиле, пиразиниле, пиримидиле, пиперидиниле, пиперазиниле, хинуклединиле, оксазолиле, изоксазолиле, морфолиниле, индолиле, имидазолиле, бензимидазолиле, триазолиле, тиазолиле, азетидиниле, азиридиниле.
Более конкретно объектом защиты настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которой Z представляет собой атом водорода, соединения формулы (I), в которой R1 представляет собой атом водорода, соединения формулы (I), в которой R1 и R2 представляют собой каждый атом водорода.
Среди предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению можно назвать соединения формулы (I), в которой R1' представляет собой атом водорода, а также соединения, для которых R1 и R2 вместе образуют радикал: = CH(CH2)nAr1, где Ar1 представляет собой арил или гетероарил, возможно замещенный, а "n" - целое число, способное иметь значение от 0 до 8.
Ar1 имеет, в качестве предпочтительного значения, то или иное значение, выбранное из предпочтительных значений, названных выше для арила и гетероарила. Возможные заместители Ar1 представляют собой те, которые указаны выше в качестве функциональных групп.
Среди предпочтительных соединений согласно заявляемому изобретению можно назвать соединения формулы (I), в которой R1 и R2 образуют вместе радикал:
Figure 00000007
,
где "p" и "q" имеют одинаковые или различные значения и представляют собой целое число, имеющее значение в интервале от 0 до 6, A и B имеют одинаковые или различные значения и представляют собой атом водорода или галогена или алкил, содержащий до 8 атомов углерода, при этом двойная связь может иметь конфигурацию E или Z или их смесь, или же A и B образуют тройную связь с атомами углерода, с которыми они связаны, и Ar2 представляет собой арил или гетероарил моно- или полициклический, возможно замещенный.
Среди этих соединений можно особо выделить соединения, в формуле которых "p" и "q" имеют значение 0, а также те, для которых A и B представляют собой атом водорода.
Среди предпочтительных соединений согласно изобретению можно назвать соединения формулы (I), в которой R2 представляет собой радикал: (CH2)rAr3,
где "r" представляет собой целое число, имеющее значение в интервале от 0 до 6, а Ar3 представляет собой арил или гетероарил, возможно замещенный, а более конкретно, те соединения, в формуле которых Ar3 представляет собой 4- хинолинил, возможно моно- или полизамещенный по одному и/или другому из 2 хинолиновых циклов, например, те соединения, в которых Ar3 представляет собой незамещенный 4-хинолинил, 4-хинолинил, замещенный метокси группой, или тиазолил, замещенный пиридинилом.
Еще более конкретно, объектом защиты являются соединения формулы (I), в которой "r" представляет собой целое число от 1 до 4.
Среди предпочтительных соединений согласно заявляемому изобретению можно назвать те соединения, получение которых приведено ниже в экспериментальной части описания, а более конкретно, те соединения, которые имеют следующие названия:
-11,12-дидеокси-3-де-((2, 6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L -рибогексопиранозил)-окси)-6-O-метил-3-оксо-12,11-(окси- карбонил-(2-(3-(4-хинолинил)-пропил)-гидразоно))- эритромицин,
-11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексапиринозил)-окси)-6-O-метил-3-оксо- 12,11-(окси-карбонил-(2-(3-(7-метокси-4-хинолинил)-пропил)- гидразоно))-эритромицин,
-11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O- метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)-6-O-метил-3-оксо-12, 11-(окси-карбонил-(2-(3-(2-(3-пиридинил-4-тиазолил)-пропил)- гидразоно))-эритромицин.
Соединения общей формулы (I) обладают очень высокой антибиотической активностью на граммположительные бактерии, такие как стафилококки, пневмококки.
Таким образом, соединения согласно изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств при лечении микробных инфекций, а именно стафилококковых инфекций, например стафилококковых септицемий, стафилококковых высыпаний на лице и коже, пиодермитов, септических или гнойных ран, фурункулов, карбункулов, флегмон, рожистых заболеваний и угрей; таких стафилококковых заболеваний, как обычный острый тонзиллит или послегрипповая ангина, бронхопневмония, легочные нагноения; таких стрептококковых заболеваний, как острые тонзилиты, отиты, синуситы, скарлатина, таких пневмококковых заболеваний, как пневмонии, бронхиты; бруцеллеза, дифтерии, гонококковых заболеваний.
Соединения, заявляемые в настоящем изобретении, также активны по отношению к инфекциям, вызванным такими микробами, как Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, или микробами рода Mycobacterium.
Кроме того, объектом защиты являются также, в качестве лекарственных средств, а конкретнее лекарств-антибиотиков, соединения формулы (I), указанные выше, а также их соли присоединения с минеральными или органическими фармацевтически пригодными кислотами.
Более конкретно, настоящее изобретение относится в качестве лекарственных средств, а именно антибиотиков, к соединениям из примеров 5 или 11, 12 и 13 и их фармацевтически пригодным солям.
Кроме того, объектом защиты настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего вещества по меньшей мере одно лекарственное средство, указанное выше.
Эти композиции могут быть введены оральным путем, ректально, парентерально или локально путем местных аппликаций на кожу и слизистую оболочку, однако предпочтительным является оральное введение этих композиций.
Композиции могут представлять собой жидкости или твердые вещества и иметь фармацевтические формы, обычно используемые при лечении человека, например простые или дражжевидные таблетки, желатинозные капсулы, гранулы, свечи, препараты для инъекций, мази, кремы, гели; эти композиции получены в соответствии с обычными методами получения. Действующее или действующие вещества могут находиться в этих фармацевтических композициях в смеси с обычно используемыми эксципиентами, например с тальком, гуммиарабиком, лактозой, крахмалом, стеаратом магния, масло-какао, водными или неводными лекарственными основами, животными или растительными жирами, парафиновыми производными, гликолями, различными смачивающими агентами, диспергаторами или эмульгаторами, консервантами.
Эти композиции могут также иметь вид порошков, предназначенных для растворения перед использованием в соответствующем эксципиенте, например в стерильной апирогенной воде.
Вводимая доза изменяется в зависимости от заболевания, излечиваемого больного, способа введения лекарственного препарата и выбранного соединения. Доза может составлять, например, от 50 по 300 мг в день при введении орально взрослому человеку соединения из примера 5.
Кроме того, объектом защиты настоящим изобретением является способ получения соединений формулы (I), характеризующийся тем, что соединение формулы (II):
Figure 00000008

где Z имеет значение, аналогичное указанному выше, подвергают воздействию или же гидразином NH2NH2 с получением соединения формулы (IA):
Figure 00000009

которое при желании подвергают воздействию альдегидом R2'CHO или кетоном R1'-
Figure 00000010
-R2', где R1' и R2' имеют значения, указанные выше, с получением соединения формулы (IB):
Figure 00000011

где R1' и R2' сохраняют значения, указанные выше, которое при желании подвергают действию восстанавливающего агента с получением соединения формулы (IC):
Figure 00000012

где R1' и R2' сохраняют значения, указанные выше, т.е. соединения формулы (I), в которой R1 представляет собой водород, а R2 представляет собой радикал CHR1'- R2', затем, при желании, соединение формулы (IC) подвергают воздействию агентом, способным заменить атом водорода группы NH на группу R1, значение которой дано выше, за исключением значения водорода, затем, при желании, полученное соединение подвергают действию кислоты для образования соли и/или действию агента этерификации группы OH, находящейся в положении 2'.
Соединения формулы (II), используемые в качестве исходных соединений способа, заявляемого в настоящем изобретении, описаны и заявлены в европейской заявке на патент EP 0596802.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения
- процесс ведут при избытке гидразина при температуре, превышающей температуру окружающей среды, например при температуре, составляющей от 40 до 80oC, в таком растворителе, как ацетонитрил, диоксан, диметилформамид, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диметилсульфоксид (в присутствии или при отсутствии основания),
- взаимодействие с альдегидом или кетоном осуществляют в аналогичных по температуре и растворителю условиях,
- восстанавливающим агентом является NaBH3CN или водород в присутствии такого катализатора, как палладий, платина, и в присутствии или в отсутствии такой кислоты, как соляная кислота или уксусная кислота,
- этерификацию в положении 2' осуществляют в соответствии с классическими способами,
- солеобразование осуществляют с помощью кислот в соответствии с классическими методами.
Кроме того, объектом защиты является вариант выполнения названного способа, характеризующийся тем, что соединение формулы (II):
Figure 00000013

где Z имеет значения, указанные выше, подвергают воздействию соединением формулы NH2NHR2 c получением соединения формулы (I'A):
Figure 00000014

которое, если желают, обрабатывают агентом, способным заменить атом водорода группы NH на радикал R1, указанный выше, за исключением значения водорода, с получением соединения формулы (I'B)
Figure 00000015

которое, если желают, подвергают воздействию агентом, обеспечивающим этерификацию по группе OH в положении 2', или воздействию кислотой с образованием соли, при этом предпочтительные условия по температуре и давлению аналогичны указанным выше.
Нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
ПРИМЕР 1: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L -рибогексопиранозил)-окси)-6,O-метил-3-оксо-12,11- (оксикарбонил-(гидрозоно)-эритромицин, изомер 10 (R) и изомер 10 (S).
В 5 мл цианистого метила и 0,5 мл воды суспендируют 353 мг 2'-ацетат-11-деокси-10,11-дидегидро-3-де-(2,6-дидеокси-3-C- метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)-12-O- (1H-имидазол-1-ил)-карбонил)-6-O-метил-3-оксо-эритромицина,
полученного по методике, указанной в заявке на европейский патент EP 0596802, и 0,097 мл гидразингидрата. Реакционную массу нагревают при температуре 60oC в течение 3 часов. Затем реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают, сушат. Осуществляют хроматографию реакционной смеси на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта смесь изопропилового эфира, триэтиламина и метанола (90/10/10). Получают 101 мг целевого продукта (продукт A), Rf=0,45, и 106 мг соответствующего продукта 10 (S) (продукт B).
ПРОДУКТ A см. в конце описания.
ПРИМЕР 2: 11,12-дидеокси-3-де-(2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O- метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)-6-O-метил-3-оксо-12,11- -(оксикарбонил-(2-(3-фенилпропилиден)-гидразоно))-эритромицин.
Растворяют в 2 мл тетрагидрофурана на молекулярном сите (4
Figure 00000016
) 285 мг продукта A, полученного в примере 1, и 156 мг 3-фенилпропиональдегида. Прибавляют 100 m молекулярного сита (4
Figure 00000017
) и нагревают при температуре 60oC в течение 24 часов. Фильтруют, концентрируют и очищают путем хроматографии, осуществляемой на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта смесь этилацетата, триэтиламина (96-4). Собирают фракции rf=0,41 и получают 330 мг целевого продукта rf=0,3.
Анализ
% рассчитанный: C 64,58; H 8,26; N 5,65;
% обнаруженный: C 64,3; H 8,3; N 5,5.
ЯМР CDCl3 - ppm
3,04 - H10 (q)
4,46 - H11 (d, J=3 Гц)
5,05 - H13 (dd)
3,85 - H2 (q)
2,38 - NMe (s)
2,79 - 6 OMe (s)
7,96 - N = CH (t)
2,86 - CH2
7,2, 7,35 - H ароматические
2,61 - NH=CH-CH2 (m)
ПРИМЕР 3: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)-6-O-метил-3-окси- 12,11-(оксикарбонил-(2-(3-фенилпропил)-гидразоно))-эритромицин.
Прибавляют 23 мг цианоборгидрида натрия (NaBH3CN) в раствор, содержащий 1,5 мл метанола, 88 мг соединения, полученного в примере 2, и 50 мкл уксусной кислоты. Осуществляют концентрирование, обработку этилацетатом, прибавление воды, а затем с помощью 2N-ного раствора гидроокиси натрия обеспечивают pH 8. Затем проводят декантирование, промывание насыщенным раствором хлорида натрия и высушивание. Полученный продукт подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: простой изопропиловый эфир-метанол- триэтиламин 90-10-10). Собирают фракции rf=0,33. Полученную смесь обрабатывают смесью простой эфир-пентан и фильтруют. После выпаривания получают 70 мг целевого соединения.
Анализ
% рассчитанный: C 64,4; H 8,51; N 5,63;
% обнаруженный: C 64,2; H 8,3; N 5,6.
ЯМР CDCl3 - ppm
3,74 - H10 (s)
5,03 - H13 (dd)
3,86 - H2 (q)
2,27 - N(CH3)2 (s)
2,64 - 6 OMe (s)
2,72 - CH2
7,13-7,28 - H ароматические
5,35 - H из NH (t)
ПРИМЕР 4: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)-6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил-(2-(3-(4-хинолинил)-2(E)- (пропенилиден)-гидразоно))-эритромицин.
При температуре окружающей среды перемешивают в течение 5 часов 125 мг соединения A, полученного в примере 1, 73 мг 4-хинолинилпропеналя, получение которого описано ниже, и 40 мкл уксусной кислоты. При пониженном давлении удаляют метанол, после чего остаток обрабатывают смесью метиленхлорид-вода. С помощью концентрированного раствора гидрата окиси аммония устанавливают pH 9. Затем осуществляют декантирование, высушивание на сульфате магния, фильтрование и выпаривание насухо. Получают 211 мг продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта смесь метиленхлорид-метанол (92-8). Продукт c rf =0,4 сгущают в смеси этилацетат-пентан (1-1). Затем полученный продукт отжимают и промывают в минимуме смеси этилацетат-пентан, высушивают в сушильном шкафу при пониженном давлении. Таким образом получают 109 мг целевого продукта.
К ПРИМЕРУ 4: Приготовление 4-хинолинпропеналя.
Растворяют в 80 мл метиленхлорида 3,9 г 4-хинолинкарбоксальдегида. Раствор охлаждают до температуры 10oC ±5oC, после чего в течение 1 часа 30 минут прибавляют, поддерживая температуру на уровне 10oC, 8,3 г 3- (трифенилфосфин)-пропеналя (C6H5)3P= C-CHO. Реакционную смесь оставляют до тех пор, пока ее температура не возвратится на значение 20oC, после чего продолжат перемешивание в течение 24 часов. Затем снова охлаждают до температуры 10oC, прибавляют 0,4 г (C6H5)3P=C-CHO. Перемешивают еще в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Выпаривают метиленхлорид и получают продукт, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта смесь этилацетат-циклогексан (4 - 6). Выделяют 2,12 г целевого продукта. Tпл ≈ 90oC.
ПРИМЕР 5: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)-окси)-6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил-(2-(3-(4-хинолинил)-2-пропил)-гидразоно))-эритромицин.
Растворяют в 10 мл этилацетата 0,38 г соединения, полученного в примере 4, и 38 мг оксида платины. Гидрируют при интенсивном перемешивании в течение 24 часов. Полученный продукт фильтруют, промывают в этилацетате и выпаривают при пониженном давлении. Получают 0,375 г соединения, которое обрабатывают 5 мл метанола, 175 мкл уксусной кислоты и 90 мг боргидрида натрия. Перемешивают в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Отгоняют метанол, а остаток обрабатывают смесью метиленхлорид-вода. С помощью 28%-ного раствора гидрата окиси аммония устанавливают pH 8-9. Затем реакционную массу декантируют, промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают досуха. Получают 0,37 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта смесь этилацетат-триэтиламин 96-4. Получают 127 мг соединения (rf = 0,25), которое отжимают, промывают и сушат. Получают 90 мг целевого продукта. Tпл = 189oC.
ЯМР CDCl3 ppm 300 МГц
1,34 (s)-1,48 (s): 6 и 12 CH3; 2,30 (s): N(CH3)2; 2,65 (s): 6-OCH3; 3,06 (dq): H4 3,19 (q): H10; 3,74 (s): H11; 5,50 (t переменная): NH-CH2; 7,30 (d): H3 хинолин; 7,53-7,68 (dt): H6-H7 хинолин; 8,10 (m): H5-H8 хинолин; 8,79 (d): H2 хинолин.
ПРИМЕР 6: 11,12- дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)-окси)-6-O-метил-3-оксо-12,11- (оксикарбонил-(2-(3-(1Н-бензимидазол-1-ил)-пропил)- гидразоно))-эритромицин.
Осуществляют перемешивание в течение 18 часов при температуре окружающей среды раствора 300 мг продукта, полученного в примере 1, 168 мг 3-имидазолилпропаноля (получение которого описано ниже) и 90 мл уксусной кислоты в 9 мл метанола, по истечению этого времени в реакционную смесь прибавляют 40 мг цианоборгидрида натрия и осуществляют перемешивание еще в течение 5 часов, а затем прибавляют 120 мг цианоборгидрида натрия и 200 мкл уксусной кислоты. Перемешивание продолжают в течение 48 часов, затем добавляют смесь метиленхлорида и воды, с помощью 32%-ного раствора гидрата окиси аммония устанавливают pH 8-9, после чего отделяют органическую фазу, сушат и выпаривают насухо. Получают 0,6 г остатка, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюантом служит этилацетат-метанол-триэтиламин 92-6-2); полученный продукт сгущают в смеси простой эфир-пентан: 1-5. Получают 143 мг целевого неочищенного продукта, который растворяют в 1 мл этилацетата, фильтруют и кристаллизуют путем прибавления 3 мл пентана. После высушивания получают 85 мг целевого продукта (Tпл = 197oC).
Анализ C41H63N5O10 785,98
% рассчитанный: C 62,65; H 8,08; N 8,91;
% обнаруженный: C 62,5; H 8,1; N 8,8.
ЯМР CDCl3 ppm
3,18: H10; 3,69 (s): H11; 0,84 (t): 15 CH3; 3,86 (q): H2; 2,45: N-(CH3)2; 2,60 (s): 6 OCH3; 5,56 (t): NH; 2,65-2,81: NH-CH2-; 4,50:
Figure 00000018
; 7,26-8,02: 5H бензимидазол.
К ПРИМЕРУ 6: Приготовление 3-имидазолилпропаноля.
СТАДИЯ A: 2-[2-(3-имидазолил)-этил]-1,3-диоксолан.
К раствору 1,2 г бензимидазола в 15 мл диметилформамида прибавляют 0,49 г гидрида натрия в виде 50%-ной дисперсии в масле. Температура повышается до 35oC, десять минут спустя после окончания газовыделения, прибавляют, позволяя температуре повышаться до 35oC, 1,2 мл 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолана. Осуществляют перемешивание в течение двух часов, затем прибавляют воду, насыщенную хлоридом натрия, после чего экстрагируют простым эфиром, сушат, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Получают 2 г остатка, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метиленхлорид-метанол (95-5). Таким образом получают 1,6 г целевого продукта.
ЯМР CDCl3:
2,25 и 4,35: группы CH2 этила; 3,85-4,00: группы CH2 диоксолана; 4,87: CH диоксолан; 7,29 - 7,46 - 7,81: 4H бензимидазол; 7,92: H в положении 2 имидазола.
СТАДИЯ B: 3-имидазолилпропаналь.
Осуществляют перемешивание в течение 5 часов при рефлюкс раствора 1,6 г продукта, полученного на стадии A, 1,45 г паратолуолсульфокислоты в 60 мл метанола. С помощью карбоната калия устанавливают pH 8, метанол удаляют при пониженном давлении, экстрагирование осуществляют метиленхлоридом, промывают водой, сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 1,45 г промежуточного диметоксикеталя, который перемешивают при температуре 40oC в течение 18 часов в присутствии 70 мл ацетона и 34 мл 2 N-ной соляной кислоты, затем выпаривают ацетон при пониженном давлении, а pH доводят до значения 8-9 с помощью 32%-ного гидрата окиси аммония, осуществляют экстрагирование с помощью метиленхлорида, промывание водой, высушивание и выпаривание досуха при пониженном давлении. Получают 1,13 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метиленхлорид-метанол 95-5. Получают 0,796 г целевого продукта.
ЯМР CDCl3 250 МГц
3,07 (t) - 4,52 (t): группы CH2 этила; 7,25-7,50: ароматические; 9,79 (s): CH альдегида.
ПРИМЕР 7: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L- рибогексопиранозил)-окси)-6-O-метил-3-оксо-12,11- (оксикарбонил-(2-(3-(2-фенил-5-тиазолил)-пропил)-гидразоно))-эритромицин.
Осуществляют перемешивание в течение 4 часов при температуре окружающей среды 200 мг продукта, полученного в примере 1, 139 мг 3-(2-фенил-5-тиазолил)-пропаналя (получение которого описано ниже), 180 мл уксусной кислоты и 7 мл метанола, после чего прибавляют 60 мг цианоборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 18 часов при температуре окружающей среды, после чего выпаривают насухо при пониженном давлении, остаток поглощают смесью вода-этилацетат, устанавливают значение pH 9 с помощью водного раствора гидрата окиси аммония. Осуществляют экстрагирование этилацетатом, затем промывают в воде, сушат, выпаривают насухо при пониженном давлении. Получают 354 мг продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта этилацетат, а затем этилацетат- триэтиламин (96/4).
Получают 170 мг продукта, который кристаллизуют в смеси этилацетат-пентан 1/5. Таким образом получают 80 мг целевого продукта.
Анализ C43H64N4O10S 829,07
% рассчитанный: C 62,3; H 7,78; N 6,76; S 3,87,
% обнаруженный: C 62,0; H 7,8; N 6,8; S 4,0,
ЯМР CDCl3 300 МГц
3,17 (m): H10; 1,07 (d): 14 CH3; 1,48: 15 CH3; 3,87 (q): H2; 2,26 (s): N-(CH3)2; 3,53 (m): 2'OH; 2,67 (s): 6-OCH3; 5,43 (t): NH; 2,86 (m) - 1,95 (m)- 3,03 (m): группы CH2 пропил; 7,55 (s): H тиазола; 7,39 (m) 3H и 7,89 (m) 2H: ароматические соединения; 1,19 (d): H8.
К ПРИМЕРУ 7: Приготовление 2-фенил-5-тиазолпропаналя. СТАДИЯ A: 2-фенил-5-карбетокситиазол.
К суспензии 78 г тиобензамида в 200 мл бензола прибавляют раствор формил-бета-хлорацетатэтила в 240 мл бензола. Реакционную массу нагревают с рефлюксом в течение 3 часов 30 минут, удаляя образовавшуюся воду. Затем реакционную массу охлаждают и медленно прибавляют 320 мл 20%-ного раствора карбоната калия и 220 мл воды, после чего экстрагируют простым эфиром, промывают, сушат и дистиллируют при пониженном давлении и получают 75,5 г целевого продукта.
СТАДИЯ B: 2-фенил-5-тиазолкарбоновая кислота.
К раствору 75,5 г продукта, полученного на стадии A, в 130 мл этанола прибавляют 28,56 г гидроокиси калия в виде таблеток, растворенного в 410 мл этанола, осуществляют нагревание реакционной массы в течение 15 минут, затем охлаждают и отжимают соль калия, промывают в простом эфире и сушат при пониженном давлении. Получают 53,5 г промежуточной соли калия, которую растворяют в 1,2 литрах воды, подкисляют до pH 1 раствором концентрированной соляной кислоты после фильтрования, получают 29 г целевого продукта (Tпл=192oC), 24,5 г продукта рекристаллизуют в 750 мл толуола. Получают 20 г целевого продукта, Tпл = 195oC.
Анализ C10H7NO2S 205,2
% рассчитанный: C 58,52; H 3,43; N 6,82; S 15,6;
% обнаруженный: C 58,5; H 3,7; N 6,8; S 15,2.
СТАДИЯ C: 2-фенил-5-тиазолкарбоксилатметил.
К раствору 4,77 г кислоты, полученной на Стадии В, в 160 мл метанола прибавляют 2,5 мл ацетилхлорида и осуществляют нагрев при рефлюксе в течение 18 часов. При пониженном давлении доводят состояние реакционной массы до сухого, после чего обрабатывают этилацетатом, фильтруют, концентрируют до уменьшенного объема и отжимают полученные кристаллы. Маточный раствор промывают гидроокисью натрия, экстрагируют этилацетатом, промывают водой и выпаривают досуха, соединяют 2 кристаллизованные фракции и получают 4,54 г целевого продукта (Tпл = 108oC).
СТАДИЯ D: 2-фенил-5-формилтиазол.
Восстановление:
К суспензии 1,45 г гидрида литий-алюминия в 65 мл тетрагидрофурана, охлажденной до 10oC, прибавляют в течение 20 минут, поддерживая температуру 10oC, раствор 4,5 г продукта, полученного на стадии C, в 35 мл тетрагидрофурана; осуществляют перемешивание в течение 45 минут при температуре 10oC, затем в течение 2 часов при температуре окружающей среды. После этого прибавляют тетрагидрофуран, содержащий сначала 10, а затем 50% воды, поддерживая температуру ниже 20oC, после этого прибавляют 15 мл раствора двойной калий-натриевой виннокислой соли, затем фильтруют, промывают, высушивают насухо при пониженном давлении; полученный остаток сгущают в гексане, отжимают и сушат при температуре 40oC при пониженном давлении, получают 3,6 г продукта. Tпл = 82oC.
Окисление:
Осуществляют перемешивание в течение 2 часов 30 минут при температуре окружающей среды 3,57 г продукта, полученного выше, с 143 мл толуола и 17,9 г двуокиси марганца. Реакционную смесь фильтруют и сушат досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают в гексане, отжимают и сушат при температуре 40oC при пониженном давлении, при этом получают 3,09 г целевого продукта. Tпл = 94oC.
СТАДИЯ E: 3-(2-фенил-5-тиазолил)-пропеналь.
В течение 10 минут прибавляют 5 г (формилметилен)- трифенилфосфорана к раствору 2,098 г продукта, полученного на стадии D, после чего перемешивают полученную массу в течение 27 часов при температуре окружающей среды. Затем осуществляют выпаривание досуха при пониженном давлении и получают 6,60 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния, используя в качестве элюата этилацетат-циклогексан (2-8). Получают 1,22 г продукта, который сгущают в пентане с получением 1,047 г целевого продукта (Tпл=104oC).
ЯМР CDCl3 (250 МГц)
8,04 (s): H триазол; 6,49 (dd, J= 7,5) и 7,69 (d, J = 15,5): H пропен; 9,67 (J = 7,5): CHO; 7,50 (m) 3H и 7,97 (m) 2H: ароматические соединения.
СТАДИЯ F: 3-(2-фенил-5-тиазолил)-пропенол.
К суспензии 475 мг боргидрида натрия в 50 мл этанола присоединяют порциями 900 мг альдегида, полученного на стадии E, описанной выше, перемешивают затем в течение 20 минут при температуре окружающей среды, после чего удаляют избыток боргидрида натрия путем прибавления ацетона. Осуществляют выпаривание насухо при пониженном давлении, а затем обрабатывают остаток этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат и при пониженном давлении доводят до сухости, при этом получают 960 мг продукта, используемого в том виде, как он есть на следующей стадии.
СТАДИЯ G: 2-фенил-5-тиазолилпропанол.
Гидрируют в течение 12 часов при давлении 1 атм, а затем при давлении 1,4 атм в течение 9 часов раствор 960 мг продукта, полученного на стадии F, в 10 мл метанола в присутствии 150 мг палладия на угле. После фильтрования выпаривают насухо при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этилацетат-циклогексан (4-6). Получают 759 мг целевого продукта.
ЯМР CDCl3 200 МГц
1,52 (m): OH; 3,74 (m) -1,97 (m) - 2,92 (dt): группы CH2; 7,40 - 7,90 (m): 5H ароматические; 7,53 (t, J = 1): H тиазол.
Стадия H: 2-фенил-5-тиазолпропаналь.
К раствору, охлажденному до 10oC, 584 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, 800 мкл диметилсульфоксида, 1,15 мл триэтиламина и 8 мл метиленхлорида прибавляют, поддерживая температуру 10oC, 1,27 г комплекса сульфотриоксидпиридиния. Реакционную массу перемешивают 1 час 15 минут при температуре 10oC, затем доводят реакционную массу до температуры окружающей среды, после чего осуществляют экстрагирование метиленхлоридом, промывание водой, высушивание и выпаривание насухо при пониженном давлении, в результате получают 806 мг продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этилацетат-циклогексан 3-7), при этом получают 450 мг целевого продукта.
ЯМР CDCl3 200 МГц
2,88 - 3,20 (t): группы CH2 пропил; 7,55 (s): H тиазол; 7,40 (m) 3H и 7,87 (m) 2H: H ароматические; 9,85 (sl): CHO.
ПРИМЕР 8: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)-6-O-метил-3-оксо-12,11- (оксикарбонил-(2-(3-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)-пропил)-гидразоно))-эритромицин.
В течение 20 часов осуществляют перемешивание 125 мг продукта, полученного в примере 1, 80 мг 3-(4-фенил-1H- имидазол-1-ил)-пропаналя (получение которого приведено ниже) и 2 мл метанола. Затем прибавляют 54 мг цианоборгидрида натрия. После этого реакционную массу концентрируют при пониженном давлении, затем обрабатывают 20 мл этилацетата, промывают в гидроокиси натрия, затем водой, насыщенной хлоридом натрия, после чего сушат, выпаривают насухо при пониженном давлении и осуществляют хроматографию остатка на двуокиси кремния (элюант; хлороформ-метанол-гидрат окиси аммония 95/5/0,5), неочищенный продукт поглощают смесью простой эфир-этилацетат, фильтруют, выпаривают досуха и получают 85 мг целевого продукта.
Анализ C43H65N5O10 812,02
% рассчитанный: C 63,6; H 8,07; N 8,62.
% обнаруженный: C 63,4; H 8,2; N 8,3.
ЯМР CDCl3 400 МГц
3,70 (s): H в положении 11; 4,98 (dd): H13; 3,86 (q): H в положении 2; 2,26 (s): N-(CH3)2; 2,63: 6-OCH3; 5,54 (t): NH; 4,27 и 1,97: группы CH2 пропил; 7,3 (d) - 7,57 (d): 2H имидазол; 7,2-7,35-7,8: ароматические соединения.
К ПРИМЕРУ 8: Приготовление 3-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)-пропаналя.
СТАДИЯ A: 3-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)-этил-1,3-диоксолан.
Действуют в условиях, аналогичных указанным на стадии A получения к примеру 6, однако используют в качестве исходных веществ 1,44 г 4-фенилимидазола и 1,17 мл бромэтилдиоксолана, при этом после хроматографии, осуществленной на двуокиси кремния, получают 1,8 г целевого продукта.
ЯМР CDCl3
2,19 (d,t) и 4,13 (t): CH2 пропил; 3,8-4,05: группы CH2 диоксолана; 4,88 (t): H оксолан; 7,23 и 7,53: группы CH имидазол; 7,23-7,37-7,75: ароматические соединения.
СТАДИЯ B: 3-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)-пропаналь.
В течение 20 часов нагревают при температуре 60oC 1,77 г продукта, полученного на стадии A, указанной выше, 35 мл ацетона и 30 мл 2N-ной соляной кислоты. Ацетон затем удаляют при пониженном давлении, а раствор нейтрализуют, добавляя в него бикарбонат натрия, после чего осуществляют экстрагирование этилацетатом, высушивание, выпаривание насухо при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этилацетат-метанол 97-3). Получают 900 мг целевого продукта.
ЯМР CDCl3 250 МГц
9,81 (s): CHO; 7,10 - 7,76: H имидазол и ароматические; 3,01 (t) и 4,29 (t): H пропил.
ПРИМЕР 9: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)-6-O-метил-12,11-(оксикарбонил-(2-(3-(3-фенил-1,2,4-оксодиазол-5-ил)-пропил)-гидразоно)-эритромицин.
Действуют в условиях, аналогичных указанным в примере 6, но исходя из 125 мг соединения, полученного в примере 1, и используя 40 мг 3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пропаналя (получение которого описано ниже). После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: простой изопропиловый эфир-триэтиламин-метанол 90-10-10) и кристаллизации в смеси простого изопропилового эфира метанолом получают 107 мг целевого продукта.
Анализ C42H63N5O11 814,00
% рассчитанный: C 61,97; H 7,8; N 8,6.
% обнаруженный: C 61,7; H 7,9; N 8,5.
ЯМР CDCl3 300 МГц
3,74 (s): H11; 5,03 (dd): H13; 3,87 (q): H2; 2,27 (s): 6-OCH3; 2,27 (s): N-(CH3)2; 5,49 (t): NH; 3,17 (m) и 2,11 (m): пропильные группы CH2; 7,47 - 8,08: ароматические соединения.
К ПРИМЕРУ 9: Приготовление 3-(3-фенил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-пропаналя.
СТАДИЯ A: 3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пропанол.
В течение 1 часа при температуре окружающей среды перемешивают 2М раствор 2,5 мл комплекса гидрид бора-метилсульфид в тетрагидрофуране, 920 мг 3-(3-фенил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-пропанойной кислоты (полученной согласно R. M. SRIRASTAVA et all. , J. Heterocycl. Chem., 21, 1193 (1984) и 20 мл тетрагидрофурана. В течение 5 минут прибавляют 10 мл метанола. При пониженном давлении выпаривают досуха, а остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: этилацетата-гексан 6-4). Получают 485 мг целевого продукта.
ЯМР CDCl3 250 МГц
2,07 (sl): OH; 2,14 (m) -3,10 (t) -3,8 (t): группы CH2; 7,41 - 7,54 - 8,06: ароматические соединения.
СТАДИЯ В: 3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пропаналь.
К раствору, охлажденному до 10oC, 460 мг продукта, полученного на стадии A, 680 мкл диметилсульфоксида и 970 мкл триэтиламина в 5 мл метиленхлорида прибавляют, поддерживая температуру на уровне 10oC, 1,07 г комплекса пиридинийсульфотриоксид, реакционную массу оставляют до тех пор, пока она не приобретет температуру окружающей среды, затем прибавляют 15 мл метиленхлорида, промывают водой, сушат, выпаривают досуха при пониженном давлении и осуществляют хроматографию на двуокиси кремния (элюант: этилацетат-гексан 4-6), при этом получают 365 мг целевого продукта.
ЯМР CDCl3
3,13 (m) - 3,26 (m): группы CH2; 7,49 - 8,05: ароматические соединения.
ПРИМЕР 10: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6- дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)-6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил-(2-(3-(2-хлорфенил)- пропил)-гидразоно)-эритромицин.
Действуют в условиях, аналогичных указанным в примере 6, но исходят из 125 мг продукта, полученного в примере 1, используя 67 мг 2-хлорфенилпропаналя (получение которого дается ниже). После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: простой изопропиловый эфир-триэтиламин-метанол 90-10-10) получают 48 мг целевого продукта.
Анализ C40H62ClN3O10 780,40
% рассчитанный: C 61,56; H 8,01; N 5,38; Cl 4,45;
% обнаруженный: C 61,4; H 8,0; N 5,4; Cl 4,5.
ЯМР CDCl3 400 МГц
3,73 (s): H в положении 11; 5,13 (dd): H в положении 13; 3,87 (q): H в положении 2; 2,26 (s): N-(CH3)2; 2,64 (s): 6-OCH3; 5,36 (t): NH; 1,83 (m) - 2,70 (m) - 2,79 (m): группы CH2; 7,05 - 7,2: ароматические соединения.
К ПРИМЕРУ 10: Приготовление 3-(2-хлорфенил)-пропаналя.
СТАДИЯ A: 3-(2-хлорфенил)-метилпропаноат.
В течение 1 часа в инертной атмосфере перемешивают 4,35 г метахлоркоричной кислоты, 430 мг палладия на угле и 70 мл метанола. Реакционную массу затем перемешивают в течение 3 часов в атмосфере водорода. После этого фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении, а остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этилацетат-гексан 2-8), получают 3,1 г целевого продукта.
ЯМР CDCl3 250 МГц
2,6 (t) - 2,8 (t): группы CH2; 3,6 (s): OCH3; 7,05-7,37: ароматические соединения.
СТАДИЯ B: 3-(2-хлорфенил)-пропанол.
К раствору 1,85 г продукта, полученного на стадии A, в 20 мл тетрагидрофурана прибавляют при температуре 0oC 30 мл гидрида диизобутилалюминия в виде 1 М-ного раствора в тетрагидрофуране. Реакционную смесь оставляют до тех пор, пока она не приобретет температуру окружающей среды, и перемешивают ее в течение 2 часов. После этого прибавляют смешанную калий-натриевую виннокислую соль, разбавленную тетрагидрофураном, затем фильтруют и выпаривают насухо при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этилацетат-гексан 2-8), получают 1 г целевого продукта.
СТАДИЯ C: 3-(2-хлорфенил)-пропаналь.
Действуют аналогично указанному на стадии B раздел
"Приготовление. .." к примеру 9, но исходят из 1 г продукта, полученного на вышеописанной стадии B, с использованием 2,5 мл триэтиламина, 1,75 мл диметилсульфоксида и 2,8 г комплекса пиридиний-сульфотриоксид. После хроматографии на двуокиси кремния при использовании в качестве элюанта этилацетат-гексана (1- 9) получают 425 мг (43%) целевого продукта.
ЯМР CDCl3 250 МГц.
2,79 (m) и 2,94 (m): группы CH2; 7,05-7,25: ароматические соединения; 9,82 (t): CHO.
ПРИМЕР 11: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексапиранозил)-окси)-6-O-метил-3-оксо-12,11- (оксикарбонил-(2-(3-(4-хинолинил)-2-пропил)-гидразоно))-эритромицин.
СТАДИЯ A: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-C- метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)-6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил-(гидразоно)-эритромицин, изомер 10 (R) и изомер 10 (S) соответственно.
В 176 мл метилцианида растворяют 17,65 г 2'-ацетат-11-деокси-10,11-дидегидро-3-де-(2, 6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)-12-O-((1Н-имидазол-1-ил)-карбонил)-6-O-метил-3-оксо- эритромицина. Прибавляют 4,07 г карбоната цезия и 25,5 мл гидразингидрата. Нагревают 10 минут при температуре 85oC, отгоняют растворитель при пониженном давлении и температуре, равной 40oC, экстрагируют метиленхлоридом, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель, остаток поглощают метанолом, отжимают выпавший осадок и сушат его при температуре 50oC при пониженном давлении, получают 6,04 г продукта. Концентрируют досуха маточные воды, осуществляют хроматографию на двуокиси кремния (элюант: простой изопропиловый эфир-метанол-триэтиламин 80-10-10) и получают 0,83 г изомера A (rf = 0,4) и 2,65 г изомера B (rf = 0,2).
СТАДИЯ B: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)-6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксокарбонил-(2-(3-(4- хинолинил)-2-пропил)-гидразоно))-эритромицин.
В 130 мл метанола суспендируют 13 г продукта, полученного на стадии A, и 4,66 г 4-хинолинпропаналя, полученного как указано ниже. Прибавляют 4,8 мл уксусной кислоты и перемешивают в течение 20 часов при температуре окружающей среды. Затем добавляют 5,3 г цианоборгидрида натрия, после чего продолжают перемешивание в течение 4 часов. Удаляют метанол при пониженном давлении, экстрагируют этилацетатом, промывают водным N-ным раствором гидрата окиси натрия, а затем водой; выпаривают растворитель из органической фазы, остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: этилацетат- триэтиламин 97:3) и получают 12,7 г продукта с rf =0,15. После новой хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид- метанол 95-5, затем 85-15) и кристаллизации в простом изопропиловом эфире получают чистый продукт, Тпл = 183oC, данные анализа которого идентичны данным анализа продукта из примера 5.
К ПРИМЕРУ 11: Приготовление 4-хинолинпропаналя.
СТАДИЯ A: 2-(4-хинолинилэтенил)-1,3-диоксолан.
В 40 мл тетрагидрофурана суспендируют 3,15 г 4-хинолинкарбоксальдегида и 8,6 г [1,3- (диоксалан-2-ил)-метил]-трифенилфосфонийбромида, охлаждают ее до температуры -30oC, затем прибавляют 2,5 г трет.бутилата калия и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную массу оставляют до тех пор, пока она не приобретает температуру окружающей среды, затем перемешивают в течение 3 часов, выливают на смесь вода/лед, экстрагируют метиленхлоридом, промывают водой, сушат, выпаривают растворитель при пониженном давлении, остаток поглощают смесью простой этиловый эфир-пентан 3-7, перемешивают в течение 2 часов, фильтруют и выпаривают растворитель фильтрата, получают 3,99 г желаемого продукта.
СТАДИЯ B: 2-[2-(4-хинолинил)-этил]-1,3-диоксолан.
В 40 мл метанола растворяют 4,3 г продукта, полученного на стадии A, прибавляют 0,215 г активированного угля с 10% палладия и гидрируют в течение 2 часов под давлением 1500 мбар. Фильтруют, промывают в метаноле, выпаривают растворитель и получают 4,2 г целевого продукта, используемого в том виде, как он есть на последующей стадии.
СТАДИЯ C: 4-хинолинпропаналь.
4,2 г продукта, полученного на стадии В, растворяют в 70 мл ацетона, после чего прибавляют 70 мл 2 N-ной соляной кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 6 часов при температуре 40oC, удаляют ацетон при пониженном давлении, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, затем с помощью водного раствора гидрата окиси аммония доводят pH водной фазы до значения 9. Экстрагируют этилацетатом, объединяют органические фазы, сушат их и выпаривают растворитель. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этилацетат-циклогексан 6-4) получают 1,36 г целевого продукта.
ПРИМЕР 12: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-C- метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)-6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил-2-(3-(7-метокси-4-хинолинил)-пропил) -гидразоно))-эритромицин.
Растворяют в 2 мл метанола 299 мг 7-метокси-4-хинолинпропаналя, получение которого указано ниже, и 313,9 мг продукта A, полученного в примере 1, и 120 мкл уксусной кислоты. Перемешивают 2 часа 15 минут при температуре окружающей среды, затем прибавляют 62,84 мг цианоборгидрида натрия. Перемешивают в течение 20 часов при температуре окружающей среды. Реакционную массу выливают на 50 мл этилацетата, промывают в 15 мл N-ного гидрата окиси натрия, затем в воде, сушат, выпаривают растворитель при пониженном давлении и получают 549 мг продукта, который очищают путем хроматографии на двуокиси кремния (элюант: простой изопропиловый эфир-метанол-триэтиламин 80-10-10, затем хлороформ-метанол-гидрат окиси аммония 96-4-0,4). Получают 37,2 мг целевого продукта,
rf=0,2.
Анализ
% рассчитанный: C 63,84; H 8,04; N 6,77;
% обнаруженный: C 63,8; H 8,1; N 6,6.
ЯМР CDCl3 300 МГц
3,74 (s): H11; 3,17 (m): NH-CH2; 3,95 (s): OCH3 хинолина; 7,16-7,41 (d) - 8,00 (d) - 8,70 (d): H хинолин; 3,87 (q): H2; 2,65 (s): 6-OCH3; 2,65 (m): H8; 0,82 (t): CH3-CH2.
К ПРИМЕРУ 12: Приготовление 7-метокси-4- хинолинпропаналя.
СТАДИЯ A: 2-[(7-метокси-4-хинолинил)-этенил]-1,3-диоксолан.
Работают как указано в приготовлении к примеру 11, стадия A, но используют в качестве исходного соединения 787 мг 7- метокси-4-хинолинкарбоксальдегида. Получают 2,61 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: хлороформ-этилацетат 7-3). Получают 931 мг целевого продукта.
СТАДИЯ B: 2-[2-(7-метокси-4-хинолинил)-этил]-1,3-диоксолан.
Работают как указано в приготовлении к примеру 11, стадия B, используя 931 мг продукта, полученного на стадии A, и получают 869 мг целевого продукта.
СТАДИЯ C: 2-(7-метокси-4-хинолин)-пропаналь.
Работают как указано в приготовлении к примеру 11, стадия C, но используют 845 мг продукта, полученного на стадии B. Получают 310 мг целевого продукта, rf = 0,15.
ПРИМЕР 13: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)-6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил-2-(3-(2-(3-пиридинил-4-тиазолил)-пропил)- гидразоно))-эритромицин.
Процесс получения вышеназванного соединения аналогичен указанному в примере 12, однако в качестве исходного продукта используют взятые в 3,7 г метанола 158 мг 2-(3- пиридинил)-4-тиазолпропаналя, 370 мг соединения A, полученного в примере 1, и 70 мкл уксусной кислоты, а затем после перемешивания в течение 4 часов при температуре окружающей среды 75 мг цианоборгидрида натрия. После перемешивания реакционной среды в течение 16 часов при температуре окружающей среды снова прибавляют 16 мг альдегида и 20 мг восстанавливающего реагента, после чего продолжают перемешивание еще в течение 3 часов. Затем прибавляют воду, этилацетат, подщелачивают реакционную массу до pH 9 с помощью гидрата окиси аммония, промывают органическую фазу водой, сушат и выпаривают растворитель при пониженном давлении. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: простой изопропиловый эфир-метанол-триэтиламин 80-10-10) получают 203 мг целевого продукта. 3,18 (m): H10; 3,74 (s): H11; 7,05 (s): H5 тиазол; 7,37 (dd) - 8,24 (ddd) - 8,62 (dd) - 9,13 (dd): пиридин; 3,86 (q): H2; 2,65 (s): 6-OCH3; 2,66 (m): H8; 0,85 (t): CH3-CH2.
К ПРИМЕРУ 13: Приготовление 2-(3-пиридинил)-4- тиазолпропаналя.
СТАДИЯ A: [[2-(3-пиридинил)-4-тиазолил]этенил] -1,3-диоксолан.
Работают как в приготовлении к примеру 11, стадия A, однако используют в качестве исходного вещества 2,6 г 2-(3- пиридинил)-4-тиазолкарбоксальдегида. После хроматографии, осуществленной на двуокиси кремния (элюант: этилацетат-гексан 2-1), получают 4,8 г целевого продукта (rf = 0,35), используя в том виде, как он есть на последующей стадии.
СТАДИЯ B: 2-[2-((3-пиридинил)-4-тиазолил)-этил]-1,3-диоксолан.
Работают как указано в приготовлении к примеру 11, стадия B, но используют в качестве исходного вещества 4,8 г продукта, полученного на стадии A. После хроматографии остатка, осуществленной на двуокиси кремния (элюант: этилацетат-циклогексан 2-1), получают 1,4 г целевого продукта.
СТАДИЯ C: 2-(3-пиридинил)-4-тиазолилпропаналь.
Работают как указано в приготовлении к примеру 11, стадия C, но используют в качестве исходного вещества 1,2 г продукта, полученного на стадии В. После хроматографии, осуществленной на двуокиси кремния (элюант: этилацетат-гексан 2-1), получают 468 мг целевого продукта.
Действуя аналогично указанному в предыдущих примерах, используя в качестве исходного вещества соединение согласно примеру 1 и соответствующий альдегид, получают следующие продукты.
ПРИМЕР 14: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-C- метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)-6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил-2-(3-(1H-имидазол-1-ил)-пропил)- гидразоно))-эритромицин.
ЯМР CDCl3 300 МГц
0,83 (t): CH3-CH2: 1,08 (d) - 1,17 (d) - 1,25 (d) - 1,3 (d)- 1,35 (d): группа CH3-CH; 1,3 (s) - 1,47 (s): - 6 и 12 Me; 2,12 (m): CH2-CH2-CH2; 2,27 (s): N(Me)2; 2,45 (m): H3'; 2,59 (s): 6-OMe; 3,05 (m): H4; 2,6-3,2: H2', H10: H8 и CH2NH; 3,53 (m): H5'; 3,72 (s): H11; 3,85 (q): H2; 4,27: H1' и H5; 4,63 (m): CH2-N; 4,99 (dd): H13; 5,46 (t): NH-CH2; 7,10-7,64-7,66-7,97: ароматические соединения.
ПРИМЕР 15: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6- дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)- 6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил-2-(3-(3Н-имидазо-(4,5-b) -пиридин-3-ил)-пропил)-гидразоно))-эритромицин.
ЯМР CDCl3 300 МГц
0,85 (t): CH3-CH2; 1,09 - 1,19 (d) - 1,25 (d) - 1,31 (d) - 1,34 (d): группы CH3CH; 1,33 и 1,48: 6 и 12 Me; 1,57 и 1,96: CH2 в положении 14, 1,66 и 1,87: CH2 в положении 7; 2,05 и 2,18: CH2-CH2-CH2; 2,26 (s): N(CH3)2; 2,44 (m): H3'; 2,6 (s): 6-OCH3, 2,66 (m): H8; 2,70-2,85: CH2NH; 3,04 (m): H4; 3,18: H2, H1O; 3,70 (s): H11; 3,85 (q) H2; 4,27: H1' и H5; 4,42 - 4,70: CH2-N; 4,97 (dd): H13; 5,56 (t): NH; 8,22 (dd)- 8,05 (d) - 8,28 (s) -8,38 (d): ароматические соединения.
ПРИМЕР 16: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)-6-O-метил-3-оксо-12, 11-(оксикарбонил-2-(3-(1,1'-бифенил-4-ил)-пропил)- гидразоно))-эритромицин.
ЯМР CDCl3 300 МГц
0,87 (t): CH3-CH2; 1,08 (d) - 1,18 (d) - 1,23 (d) - 1,32 (d)- 1,38 (d): CH3-CH; 1,34 (s) и 1,48 (s): 6 и 12 Me; 2,26 (s): N(CH3)2; 2,44 (m): H3'; 2,65 (s): 6-OCH3; 2,65 (m): H8; 2,77 (m): CH2-Ar; 2,85 (t): CH2NH; 3,07 (m): H4; 3,18 (m): H2'H10; 3,25 (m): H5', 3,76 (s): H11; 3,87 (q): H2; 4,27: H1' и H5; 5,04 (dd): H13; 5,37 (t): NH-CH2; 7,25-7,6: ароматические соединения.
ПРИМЕР 17: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)-6-O-метил-3-оксо-12,11- (оксикарбонил-2-(3-(2-фенил-4-тиазолил)-пропил)-гидразоно)) -эритромицин.
ЯМР CDCl3 300 МГц
0,86 (t): CH3-CH2; 1,07 (d) - 1,19 (d) - 1,24 (d) - 1,31 (d) - 1,35 (d): группы CH3-CH; 1,32 (s) - 1,48 (s): 6-CH3 и 12-CH3; 2,26 (s): N(CH3)2; 2,65 (s): 6-OCH3; 2,45 (m): H3'; 2,65 (m): H8; 2,8-3,25 (m): H4, H10, H2', CH2- Ar и CH2N; 3,53 (m): H5'; 3,76 (m): H11; 3,86 (q): H2; 4,27 (d): H1' и H:; 5,04 (dd): H13; 5,36 (t): NH; 6,96 - 7,40 - 7,93: ароматические соединения.
ПРИМЕР 18: 11,12- дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)-6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил-2- (3-(5-фенил-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-пропил)-гидразоно)) -эритромицин.
0,87 (t): CH3-CH2; 1,33 и 1,47: 6 и 12 Me; 2,17 (m): CH2-CH2-CH2; 2,26 (s): N(CH3)2; 2,67 (s): 6-OCH3; 2,67 (s): H8; 3,76 (s): H11; 3,85 (q): H2; 5,06 (dd): H13; 5,39 (t): NH-CH2; 7,49-7,94: ароматические соединения.
ПРИМЕР 19: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)-6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил-2-(3-(4- (4-хлорфенил-1H-имидазол-1-ил)пропил)-гидразоно))-эритромицин.
ПРИМЕР 20: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)-6-O-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил-2-(3-(6-метокси-4- хинолинил)-пропил)-гидразоно))-эритромицин.
Действуя аналогично указанному в примере 12, получают целевой продукт.
ЯМР CDCl3 300 МГц
3,74 (s): H11; 5,52 (tl): NH-CH2; 3,98 (s): OCH3 хинолина; 7,25 - 7,35 (d) - 7,99 (d) - 8,65 (d): H хинолин; 3,87 (q): H2; 2,64 (s): 6-OCH3; 2,64 (m): H8; 5,02 (dd): H13.
Действуя аналогично указанному выше, получают соединения формулы (I), где радикал
Figure 00000019
представляет собой радикал
Figure 00000020

ПРИМЕР ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ
Приготавливают таблетки, содержащие:
Продукт, полученный в примере 5 - 150 мг
Эксципиент (в количестве, достаточном для) - 1 г
Описание эксципиента: крахмал, тальк, стеарат магния
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАЯВЛЯЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Метод разбавления в жидкой среде.
Приготавливают серию пробирок, в которые помещено одинаковое количество стерильной питательной среды. Вводят в каждую пробирку возрастающее количество исследуемого соединения, затем каждую пробирку обсеменяют штаммом бактерий.
После инкубации в течение двадцати четырех часов в термостате при 37oC торможение роста оценено с помощью просвечивания, что позволяет определить минимальные ингибирующие концентрации (МИК), выраженные в микрограммах/см3.
Нижеследующие результаты получены при использовании продукта из примера 5 (по истечении 24 часов):
Граммположительные штаммы бактерий
Staphylococcus aureus 011UC4 - 0,02
Staphylococcus aureus 011G0251 - 0,08
Staphylococcus epidermidis 012GO11I - 0,04
Streptococcus pyogenes Группа A 02A1UC1 - ≤0,02
Streptococcus agalactiae Группа B 02B1HT1 - ≤0,02
Streptococcus faecalis Группа D 02D2UC1 - ≤0,02
Streptococcus faecium Группа D 02D3HT1 - ≤0,02
Streptococcus sp Группа G 02G0GR5 - ≤0,02
Streptococcus mitis 02mitCB1 - ≤0,02
Streptococcus agalactiae Группа В 02B1SJ1 - ≤0,02
Streptococcus pneumoniae 032UC1 - ≤0,02
Streptococcus pneumoniae 030SJ5 - ≤0,02
Более этого, соединение, полученное в примере 5, продемонстрировало интересную активность в отношении граммотрицательных штаммов бактерий: Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CA1 и 351GR6.
Соединения, полученные в примерах 12 и 13, также проявили прекрасную активность в отношении граммположительных и граммотрицательных штаммов бактерий.
Действуя аналогично указанному выше, были получены следующие результаты при использовании соединений из примеров 12 и 13 (по истечении 24 часов) (см. таблицу).

Claims (12)

1. Производные эритромицина общей формулы I
Figure 00000021

в которой Z означает атом водорода;
R1 означает атом водорода;
R2 означает радикал- (СН2)rAr3, где "r" означает целое число от 0 до 6, Ar3 означает радикал фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, хинолинил, незамещенный или замещенный о-алкилом, содержащим до 6 атомов углерода, бифенил, имидазолил, незамещенный или замещенный фенилом или галоилфенилом, бензимидазолил, тиазолил, замещенный фенилом или пиридилом, 1,2,4-оксодиазолил или 1,2,4-тиадиазолил, замещенные фенилом, или имидазо-(4,5-в)-пиридинилрадикал,
или R1 и R2 образуют вместе радикал =СН(СН2)nAr1, где Ar1 означает фенил или хинолинилрадикал, n-целое число от 0 до 8,
волнистая линия в положении 10 указывает, что метил может иметь конфигурацию R или S, или же представлен смесью конфигурации R и S, а также их аддитивные соли с кислотами.
2. Соединение формулы I по п.1, в котором Ar3 представляет собой 4-хинолинил, возможно монозамещенный.
3. Соединение формулы I по п.1, в котором Ar3 представляет собой незамещенный 4-хинолинил.
4. Соединение формулы I по п.1, в котором Ar3 представляет собой замещенный группой метокси 4-хинолинил.
5. Соединение формулы I по п.1, в котором Ar3 представляет собой тиазолил, замещенный пиридилом.
6. Соединение формулы I по любому из пп.1 - 5, в котором "r" представляет собой целое число от 1 до 4.
7. Соединение формулы I по п. 1, выбранные из следующих соединений: 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил-(2-(3-4-хинолинил)-2-пропил)-гидразоно))-эритромицин; 11,12-дидеокси-3-де((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил-2-(3-(метокси-4-хинолинил)-пропил)-гидразоно))-эритромицин; 11,12-дидеокси-3-де-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3-0-метил-альфа-L-рибогексопиранозил)-окси)-6-0-метил-3-оксо-12,11-(оксикарбонил-2-(3-(2-(3-пиридинил-4-тиазолил)-пропил)-гидразоно))-эритромицин.
8. Соединения формулы I по любому из пп.1 - 7, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами, обладающие антибиотической активностью.
9. Соединение по п.7, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами, обладающие антибиотической активностью.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью, содержащая действующее вещество и эксципиент, отличающаяся тем, что в качестве действующего вещества она содержит, по меньшей мере, одно соединение по п.8 или 9.
11. Способ получения соединений формулы I по п.1, характеризующийся тем, что соединение формулы II
Figure 00000022

где Z означает атом водорода, подвергают воздействию гидразина NH2NH2 с получением соединения формулы IA
Figure 00000023

которое подвергают действию альдегида R'1-CO-R'2 где R'1 означает атом водорода, а R'2 означает углеводородный радикал -(СН2)r'Ar3, где r' целое число от 0 до 5, или радикал -(СН2)n'Ar1, где n' означает целое число от 0 до 7, а Ar3 и Ar1 имеют значения, указанные в п.1, с образованием соединения формулы IB
Figure 00000024

где R'1и R'2 имеют значение, указанное выше, которое при желании подвергают воздействию агентом восстановления с получением соединения формулы Ic
Figure 00000025

в которой R'1 = атом водорода и R'2 означает радикал - -(СН2)r'Ar3, затем при желании, подвергают полученное соединение действию кислоты для образования соли.
12. Способ получения соединений формулы I, характеризующийся тем, что соединение формулы II
Figure 00000026

где Z имеет значение, указанное в п.1, подвергают воздействию соединения формулы NH2NHR2 где R2 имеет значение, указанное в п.1, и полученный продукт, при желании, подвергают действию кислоты для образования соли.
RU96101139A 1994-04-08 1995-04-06 Производные эритромицина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе RU2141965C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9404154A FR2718450B1 (fr) 1994-04-08 1994-04-08 Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR94/04154 1994-04-08
PCT/FR1995/000441 WO1995027720A1 (fr) 1994-04-08 1995-04-06 Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96101139A RU96101139A (ru) 1998-03-27
RU2141965C1 true RU2141965C1 (ru) 1999-11-27

Family

ID=9461886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96101139A RU2141965C1 (ru) 1994-04-08 1995-04-06 Производные эритромицина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (49)

Country Link
US (2) US5656607A (ru)
EP (1) EP0676409B1 (ru)
JP (1) JP3000023B2 (ru)
KR (1) KR100317148B1 (ru)
CN (1) CN1059445C (ru)
AP (1) AP587A (ru)
AT (1) ATE234853T1 (ru)
AU (1) AU684939B2 (ru)
BG (1) BG61916B1 (ru)
BR (1) BR9506147A (ru)
CA (1) CA2164638C (ru)
CO (1) CO4370097A1 (ru)
CZ (1) CZ296005B6 (ru)
DE (1) DE69529934T2 (ru)
DK (1) DK0676409T3 (ru)
DZ (1) DZ1869A1 (ru)
EE (1) EE04498B1 (ru)
ES (1) ES2189820T3 (ru)
FI (1) FI111264B (ru)
FR (1) FR2718450B1 (ru)
GB (1) GB2288174A (ru)
GE (1) GEP19991836B (ru)
HR (1) HRP950217B1 (ru)
HU (1) HU215396B (ru)
IL (1) IL112954A (ru)
IS (1) IS1865B (ru)
JO (1) JO1850B1 (ru)
LV (1) LV11182B (ru)
MA (1) MA23501A1 (ru)
MD (1) MD663G2 (ru)
MY (1) MY114672A (ru)
NO (1) NO308361B1 (ru)
NZ (1) NZ284498A (ru)
OA (1) OA10200A (ru)
PE (1) PE2896A1 (ru)
PL (1) PL180837B1 (ru)
PT (1) PT676409E (ru)
RO (1) RO115634B1 (ru)
RU (1) RU2141965C1 (ru)
SA (1) SA97170757A (ru)
SI (1) SI0676409T1 (ru)
SK (1) SK284079B6 (ru)
SV (1) SV1995000018A (ru)
TN (1) TNSN95026A1 (ru)
TW (1) TW316908B (ru)
UA (1) UA44705C2 (ru)
WO (1) WO1995027720A1 (ru)
YU (1) YU49221B (ru)
ZA (1) ZA952059B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7332304B2 (en) 2002-07-01 2008-02-19 Arkion Life Sciences Llc Process and materials for production of glucosamine and N-acetylglucosamine

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2732023B1 (fr) * 1995-03-22 1997-04-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2742757B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2745289B1 (fr) * 1996-02-28 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 1(2h) quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la synthese de produits doues de proprietes antibiotiques
US5750510A (en) * 1997-04-04 1998-05-12 Abbott Laboratories 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives
DK0922050T3 (da) * 1996-05-07 2003-11-24 Abbott Lab 3-Descladinose-2,3-anhydroerythromycin-derivater
FR2748746B1 (fr) * 1996-05-14 1998-08-14 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede d'isomerisation du radical methyle en 10 de derives de l'erythromycine
FR2751656B1 (fr) * 1996-07-24 1998-10-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
ATE299508T1 (de) * 1996-09-04 2005-07-15 Abbott Lab 6-o-substituierte ketoliden mit antibakteriellen wirkung
UA51730C2 (ru) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-0-замещённые кетолиды с антибактериальной активностью
FR2757168B1 (fr) * 1996-12-12 1999-06-11 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2760017B1 (fr) * 1997-02-27 1999-04-30 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US6165986A (en) * 1997-03-10 2000-12-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin a derivatives
WO1998042720A1 (fr) * 1997-03-24 1998-10-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'erythromycine a
AU6932098A (en) * 1997-05-09 1998-12-08 Pfizer Products Inc. Erythromycin derivatives
US5922683A (en) * 1997-05-29 1999-07-13 Abbott Laboratories Multicyclic erythromycin derivatives
WO1998056800A1 (en) * 1997-06-11 1998-12-17 Pfizer Products Inc. 9-oxime erythromycin derivatives
FR2771008B1 (fr) * 1997-11-17 2000-04-28 Hoechst Marion Roussel Inc Utilisation des ketolides pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a prevenir les complications thrombotiques arterielles liees a l'atherosclerose
AP1060A (en) * 1998-01-02 2002-04-23 Pfizer Prod Inc Novel erythromycin derivatives.
EP1115732B1 (en) 1998-09-22 2005-06-29 Pfizer Products Inc. Carbamate and carbazate ketolide antibiotics
FR2786188B1 (fr) * 1998-11-24 2002-10-31 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments
EP1298138B1 (en) * 1998-12-10 2006-11-02 Pfizer Products Inc. Carbamate and Carbazate Ketolide Antibiotics
EP1749832A3 (en) * 1998-12-10 2008-03-26 Pfizer Products Incorporated Carbamate and carbazate ketolide antibiotics
ATE344269T1 (de) 1998-12-10 2006-11-15 Pfizer Prod Inc Carbamat und carbazat ketolid antibiotika
FR2789392B1 (fr) * 1999-02-04 2001-10-05 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US6054435A (en) * 1999-03-19 2000-04-25 Abbott Laboratories 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity
NZ515027A (en) * 1999-04-16 2004-01-30 Kosan Biosciences Inc Erythromycin derivatives as antibiotics
WO2000062783A2 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Ketolide antibacterials
US6590083B1 (en) 1999-04-16 2003-07-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Ketolide antibacterials
EA200100983A1 (ru) * 1999-05-24 2002-10-31 Пфайзер Продактс Инк. Производные 13-метилэритромицина
JP4509553B2 (ja) * 2001-07-03 2010-07-21 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド 抗菌活性を有するc12修飾エリスロマイシンマクロライドおよびケトライド
WO2004080391A2 (en) 2003-03-10 2004-09-23 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Novel antibacterial agents
CA2523134A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Chiron Corporation Pyridyl substituted ketolide antibiotics
EP1618120A2 (en) * 2003-04-25 2006-01-25 Chiron Corporation Novel ketolide derivatives
CA2703475A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of macrolide antibacterial agents
EP2358379B1 (en) * 2008-10-24 2015-12-16 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Biodefenses using triazole-containing macrolides
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
US9480679B2 (en) 2009-09-10 2016-11-01 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating malaria, tuberculosis and MAC diseases
PL2550286T3 (pl) 2010-03-22 2016-07-29 Cempra Pharmaceuticals Inc Krystaliczne postaci makrolidu i ich zastosowanie
CN102917708B (zh) 2010-05-20 2015-11-25 森普拉制药公司 制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法
US9815863B2 (en) 2010-09-10 2017-11-14 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Hydrogen bond forming fluoro ketolides for treating diseases
CN104470527B (zh) 2012-03-27 2019-05-28 森普拉制药公司 用于施用大环内酯抗生素的肠胃外制剂
WO2014152326A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
US9751908B2 (en) 2013-03-15 2017-09-05 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents
CA3130061C (en) 2013-04-04 2024-05-28 President And Fellows Of Harvard College Macrolides and methods of their preparation and use
EP3211997A4 (en) 2014-10-08 2018-10-24 President and Fellows of Harvard College 14-membered ketolides and methods of their preparation and use
CA2980315A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 President And Fellows Of Harvard College Macrolides with modified desosamine sugars and uses thereof
MD1222Z (ru) * 2017-05-31 2018-08-31 ИНСТИТУТ ЭЛЕКТРОННОЙ ИНЖЕНЕРИИ И НАНОТЕХНОЛОГИЙ "D. Ghitu" АНМ Способ обработки посадочного материала цветов перед посадкой
JP7199722B2 (ja) 2019-12-25 2023-01-06 旭精工株式会社 硬貨搬送振分機構及びそれを備えた硬貨識別搬送装置

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3868414A (en) * 1973-01-22 1975-02-25 Merck & Co Inc Tetrahydrofluorene carboxylic acids and related compounds
DE2842759A1 (de) * 1978-09-30 1980-04-10 Merck Patent Gmbh Basische aether, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
IL114589A (en) * 1990-11-21 1999-12-22 Roussel Uclaf Intermediates for the preparation of the history of erythromycin
FR2692579B1 (fr) * 1992-06-19 1995-06-02 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de la picromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
FR2697524B1 (fr) * 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
HRP930014A2 (en) * 1993-01-08 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates
FR2702480B1 (fr) * 1993-03-09 1995-04-28 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EP, A, 0487411, 1992. FR A, 2692579, 1993. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7332304B2 (en) 2002-07-01 2008-02-19 Arkion Life Sciences Llc Process and materials for production of glucosamine and N-acetylglucosamine
US8124381B2 (en) 2002-07-01 2012-02-28 Arkion Life Sciences Process and materials for production of glucosamine and N-acetylglucosamine

Also Published As

Publication number Publication date
EP0676409B1 (fr) 2003-03-19
NO954942D0 (no) 1995-12-06
AP9500743A0 (en) 1995-07-31
DZ1869A1 (fr) 2002-02-17
JPH07278177A (ja) 1995-10-24
DE69529934T2 (de) 2003-09-04
AU684939B2 (en) 1998-01-08
JP3000023B2 (ja) 2000-01-17
ATE234853T1 (de) 2003-04-15
HUT73772A (en) 1996-09-30
RO115634B1 (ro) 2000-04-28
DE69529934D1 (de) 2003-04-24
FR2718450B1 (fr) 1997-01-10
AU2310795A (en) 1995-10-30
FR2718450A1 (fr) 1995-10-13
PL311871A1 (en) 1996-03-18
MD663F1 (ro) 1997-01-31
EE04498B1 (et) 2005-06-15
HU9503505D0 (en) 1996-02-28
KR100317148B1 (ko) 2002-06-22
HU215396B (hu) 1998-12-28
FI111264B (fi) 2003-06-30
JO1850B1 (en) 1995-12-27
BR9506147A (pt) 1996-04-16
SK154695A3 (en) 1996-10-02
DK0676409T3 (da) 2003-06-23
GB9506856D0 (en) 1995-05-24
YU49221B (sh) 2004-11-25
CZ296005B6 (cs) 2005-12-14
GB2288174A (en) 1995-10-11
CA2164638C (fr) 2003-12-30
EE9500080A (et) 1996-12-16
LV11182B (en) 1997-04-20
BG61916B1 (bg) 1998-09-30
US5656607A (en) 1997-08-12
EP0676409A1 (fr) 1995-10-11
FI955913A (fi) 1995-12-08
YU21695A (sh) 1997-12-05
TW316908B (ru) 1997-10-01
IS1865B (is) 2003-05-02
WO1995027720A1 (fr) 1995-10-19
CA2164638A1 (fr) 1995-10-19
MD663G2 (ru) 1997-07-31
HRP950217A2 (en) 1997-08-31
NO308361B1 (no) 2000-09-04
IS4309A (is) 1995-11-17
PL180837B1 (pl) 2001-04-30
GEP19991836B (en) 1999-11-05
ES2189820T3 (es) 2003-07-16
OA10200A (fr) 1996-12-18
FI955913A0 (fi) 1995-12-08
LV11182A (lv) 1996-04-20
ZA952059B (en) 1996-03-13
UA44705C2 (uk) 2002-03-15
IL112954A0 (en) 1995-06-29
BG100150A (bg) 1996-06-28
IL112954A (en) 2000-07-16
US5760233A (en) 1998-06-02
CO4370097A1 (es) 1996-10-07
SV1995000018A (es) 1997-10-24
NZ284498A (en) 1997-07-27
CN1126997A (zh) 1996-07-17
SI0676409T1 (en) 2003-06-30
SK284079B6 (sk) 2004-09-08
PE2896A1 (es) 1996-02-12
PT676409E (pt) 2003-08-29
MA23501A1 (fr) 1995-12-31
CZ322395A3 (en) 1996-08-14
HRP950217B1 (en) 2004-06-30
CN1059445C (zh) 2000-12-13
AP587A (en) 1997-04-29
SA97170757A (ar) 2005-12-03
NO954942L (no) 1996-02-07
TNSN95026A1 (fr) 1996-02-06
MY114672A (en) 2002-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2141965C1 (ru) Производные эритромицина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US6028181A (en) 6-0-Substituted antibacterial erythromycin ketolides and methods of making
US5866549A (en) 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity
JP4750755B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
JP4102440B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用
JP5188520B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、製造方法及び医薬としての利用
US6162793A (en) Erythromycin derivatives, method for preparing same and use thereof as drugs
AP997A (en) Novel erythromycin derivatives, method for preparing them and their use as medicine.
MXPA99005226A (en) Novel erythromycin derivatives, method for preparing them and their use as medicine
JP2003534231A (ja) 新規の6−デオキシエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用