KR20010080970A - 에리쓰로마이신의 신규 유도체, 그의 제조 방법 및의약으로서 그의 용도 - Google Patents

에리쓰로마이신의 신규 유도체, 그의 제조 방법 및의약으로서 그의 용도 Download PDF

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KR20010080970A
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Abstract

본 발명은 신규 화학 생성물로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 산 부가염에 관한 것이다.
<화학식 Ⅰ>
상기 식에서, X는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, Z는 수소 원자 또는 산의 반응 잔기이다. 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 항생제 특성이 있다.

Description

에리쓰로마이신의 신규 유도체, 그의 제조 방법 및 의약으로서 그의 용도 {Novel Erythromycin Derivatives, Preparation Method and Use as Medicines}
본 발명은 에리쓰로마이신의 신규 유도체, 그의 제조 방법 및 의약으로서 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 주제는 신규 화학 생성물로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 산 부가염이다.
상기 식에서, X는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, Z는 수소 원자 또는 산의 반응 잔기이다.
산 부가염 중에서, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 타르타르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과의 염, 및 특히 스테아르산, 에틸숙신산 또는 라우릴술폰산과의 염을 언급할 수 있다.
할로겐 원자에는, 예를 들면 염소 또는 불소 원자가 있으며, 불소 원자가 바람직하다.
본 발명의 더욱 특별한 주제는 Z가 수소 원자인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 더욱 특별한 주제는 제조 방법이 하기의 실시예 부분에 기재된 화합물이다.
일반 화학식 (Ⅰ)의 화학 생성물은 스타필로코사이(staphylococci), 스트렙토코사이(streptococci) 및 뉴모코사이(pneumococci)와 같은 그램 양성 세균에 대한 항생제 활성이 매우 양호하다.
상기 생성물은 스트렙토코커스 파이오젠스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae) 및 에스. 오레우스(S. aureus) 균주와 같이 에리쓰로마이신에 유도가능한 내성이 있는 균주에 대해 특히 활성이 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 병균-감응성 감염증, 특히 포도상구균성 패혈증, 안면 또는 피부의 악성 스타필로코커스 감염증, 농피증, 패혈성 상처나 화농성 상처, 종기, 탄저병, 결합조직염, 단독 및 좌창과 같은 스타필로코커스 감염증; 원시성 또는 인플루엔자 감염후 급성 협심증, 기관지 폐렴 및 폐의 화농과 같은 스타필로코커스 감염증; 협심증, 이염, 부비강염 및 성홍열과 같은 스트렙토코커스 감염증; 및 폐렴, 기관지염 및 디프테리아와 같은 뉴모코커스 감염증을 치료하는 의약으로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 헤모필러스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae)와 같은 병균에 의해 유발되는 감염에 대해서도 활성이 있다.
따라서, 본 발명의 주제는 의약으로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명의 더욱 특별한 주제는 의약에 있어서 바람직한 화합물로서 상기에 기재된 화합물이다.
또한, 본 발명의 주제는 활성 성분으로서 상기 정의된 1종 이상의 의약을 함유하는 제약 조성물이다.
상기 제약 조성물은 구강 경로, 직장 경로, 비경구 경로, 또는 피부 및 점액질 막 상의 국소 투여물로서 국부 경로에 의해 투여될 수 있지만, 바람직한 투여 경로는 구강 경로 또는 주사 경로이다. 제약 조성물은 고형 또는 액형일 수 있고, 예를 들면 보통 정제 또는 당-코팅된 정제, 젤라틴 캡슐, 과립, 좌약, 주사용 제제, 연고, 크림 또는 겔과 같이 의학에서 통상 사용되는 제약 제제의 형태일 수 있으며, 이들은 통상적인 방법에 의해 제조된다. 활성 성분은, 활석, 아라비아 고무, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 비히클, 동물성 또는 식물성 지방질, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산제, 유화제 또는 방부제와 같이 제약 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제와 함께 혼입될 수 있다.
또한, 상기 제약 조성물은 비발열성 멸균수와 같은 적합한 비히클에 즉시 용해시켜 사용할 목적의 분말 형태일 수도 있다.
투여량은 치료될 질환, 해당 환자, 투여 경로 및 고려되는 화합물에 따라 달라진다. 예를 들면, 성인의 경우 경구 또는 주사 경로를 통한 바람직한 화합물의 일일 투여량은 50mg 내지 3000mg 사이일 수 있다.
또한, 본 발명의 주제는 화학식 (Ⅱ)의 화합물에 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 작용시켜 상응하는 화학식 (Ⅰa)의 화합물을 생성하고, 이어서 필요한 경우에는 화학식 (Ⅰa)의 화합물에 2' 위치에서 히드록실 관능을 나타내는 화합물을 작용시키고(거나) 산을 작용시켜 염을 형성하는 것을 특징으로 하는 제조 방법이다.
(식 중, X는 상기 정의한 바와 같고, OM은 아실 라디칼의 반응 잔기임)
이 때, 화학식 (Ⅱ) 화합물과 화학식 (Ⅲ) 화합물의 상기 반응은 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메톡시 에탄 또는 디메틸술폭시드와 같은 용매 중에서 일어나고; 2' 위치에서 에스테르 관능기의 가수분해는 메탄올 또는 수성 염산을 이용하여 수행되며; 염 형성은 표준 방법에 따라 산을 이용하여 수행된다.
출발 물질로서 사용되는, X가 수소 원자인 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 유럽 특허 출원 제0 596 802호에 기재 및 청구되어 있다.
출발 물질로서 사용되는, X가 불소 원자인 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 본원 하기의 실시예 부분에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅲ)의 화합물은 신규 화합물이며, 그 자체로 본 발명의 주제가 된다.
<실시예 1>
11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐-[[4-[4-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]이미노]]-에리쓰로마이신
제조 1의 생성물 0.690g, THF 14ml, 이소프로판올 14ml, 10,11-디데히드로-11-데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-에리쓰로마이신의 2'-아세테이트 유도체 및 12-[(1H-이미다졸-1-일)카르복실레이트] 1.41g, 및 DBU 60㎕를 함유하는 혼합물을 주변 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 물로 세척하고, 건조 및 여과시킨 다음 농축시켰다. 생성물 1.54g을 수득하여, 이를 메탄올 15ml에 용해시킨 후, 여기에 DBU 0.015ml을 가하였다. 감압하에서 메탄올을 제거하고, 생성물 1.44g을 수득하여, 이를 메틸렌 클로라이드, 메탄올및 수산화암모늄의 혼합물(93:7:0.4)로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 0.84g을 수득하여, 이를 에틸 아세테이트, 물 및 수산화암모늄에 용해시킨후, 추출, 건조, 여과 및 농축시켰다. 생성물 0.8g을 수득하여, 이를 에틸 아세테이트, 메탄올 및 트리에틸아민의 혼합물로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 0.4g을 수득하여, 이를 에테르로부터 결정화시킨 후, 분리 및 건조시켰다. 그 결과 원하는 생성물 0.270g을 수득하였다. 융점 = 188 내지 190℃.
질량 스펙트럼 MH+= 826+
<NMR CDCl3ppm>
<제조 1>
4-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-1-부탄아민
단계 A: 4-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸
2-브로모-1-(4-니트로페닐)-에타논 9.7g 및 포름아미드 30ml을 180℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 냉각시켜 물에 부었다. 염산 용액을 이용하여 반응 매질의 pH를 1로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수상을 농축시키고, 여기에 수산화암모늄을 가한 후, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과한 후, 감압하에서 농축시켰다. 생성물 7.09g을 수득하여, 여기에 에틸 에테르를 두텁게 칠한 후, 분리 및 건조시켰다. 생성물 4.74g을 수득하였으며, 그의 용융점은 216 내지 218℃였다.
단계 B: 2-[4-[4-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
이전 단계의 생성물 4.7g 및 DMF 15ml을 함유하는 용액을, 수소화나트륨 1.44g 및 DMF 12.5ml을 함유하는 혼합물에 도입하였다. N-(4-브로모부틸)프탈이미드 7.05g 및 DMF 17.5ml을 함유하는 용액을 가하였다. 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물과 얼음의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 물로 세척하고, 건조, 여과 및 농축시켰다. 생성물 6.77g을 수득하여, 이를 에틸 아세테이트 및 트리에틸아민의 혼합물(95:5)로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 2.29g을 수득하였으며, 그의 용융점은 170 내지 172℃였다.
단계 C: 2-[4-[4-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
이전 단계의 생성물 2g, 메탄올 41ml, 메틸렌 클로라이드 혼합물(20.5ml :0.5ml) 및 탄소상의 10% 팔라듐 200mg의 혼합물을 수소 압력하의 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 여과하고, 메틴렌 클로라이트 및 메탄올의 혼합물(50:50)로 세척한 후, 감압하에서 농축시켰다. 생성물 1.6g을 수득하였으며, 이는 그 자체로 하기 단계에 사용되었다.
단계 D: 4-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-1-부탄아민
이전 단계의 생성물 1.6g, 히드라진 수화물 1.1ml 및 순수 에탄올 35.5cm3를 함유하는 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 주변 온도로 냉각시키고, 여과한 후, 에탄올로 세척하고, 감압하에서 농축시킨 다음, 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 여과 및 농축시켰다. 원하는 생성물 0.71g을 수득하였다.
<실시예 2>
2-플루오로-11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐-[[4-[4-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-1-일]부틸]이미노]]-에리쓰로마이신
제조 2의 생성물을 출발 물질로 하여 상기 기재된 바와 같이 수행함으로써 원하는 생성물을 수득하였다.
TLC: 에틸 아세테이트 및 트리에틸아민(90:10) Rf: 0.20
<제조 2>
12-(옥시카르보닐이미다졸)-11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-에리쓰로마이신의 2'-아세톡시 2α-플루오로 유도체
단계 A: 11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데[(2,6-디데옥시-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-에리쓰로마이신
11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데[(2,6-디데옥시-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-에리쓰로마이신의 2'-아세테이트 유도체(EP 596802호) 8.722g 및 무수 메탄올 350ml의 혼합물을 44시간 동안 교반하였다. 원하는 생성물 8.794g을 수득하였다.
단계 B: 11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데[(2,6-디데옥시-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-에리쓰로마이신의 2'-트리메틸실릴옥시 유도체
이전 단계의 생성물 3.08g, 이미다졸 340mg, 무수 THF 32ml 및 헥사메틸-디실릴아잔 1.06ml을 함유하는 혼합물을 주변 온도에서 4일 동안 교반한 후, 건조될 때까지 증발시키고, 이를 메틸렌 클로라이드 60ml 및 0.5M 나트륨 산 포스페이트 60ml의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 기울여 따라 부은 후, 메틸렌 클로라이드로 추출하여 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 원하는 생성물 3.345g을 수득하였다.
단계 C: 11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데[(2,6-디데옥시-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-에리쓰로마이신의 2'-트리메틸실릴옥시 2α-플루오로 유도체
아르곤 대기하의 -12℃에서, THF 중 칼륨 테르부틸레이트의 용액 (0.97M) 1.24ml을, 11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데[(2,6-디데옥시-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-에리쓰로마이신의 2'-트리메틸실릴옥시 유도체 668mg 및 무수 THF 6.7ml을 함유하는 용액에 가하였다. 반응 매질을 5분 동안 교반하고, N-플루오로 디벤젠술폰이미드 378mg을 가하였다. -12℃에서 10분 동안 교반하고, 반응 매질을 1시간 30분 동안 방치하여 주변 온도로 회복되게 하였다. 단리 및 정제하여 원하는 생성물 695mg을 수득하였다.
단계 D: 11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데[(2,6-디데옥시-3-O-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-에리쓰로마이신의 2α-플루오로 유도체
이전 단계의 생성물 5.476g, THF 50ml 및 THF 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 11.2ml의 혼합물을 3시간 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 에틸 아세테이트 37ml, 물 37ml 및 20% 수산화암모늄 7.5ml을 가하였다. 10분 동안 교반한 후, 기울여 따라 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하여 건조 및 여과한 다음, 건조될 때까지 여액을 농축시켰다. 수득된 생성물을 암모니아 처리된 CH2Cl2및 MeOH의 혼합물(99:1 이후에 98:2, 97:3, 96:4 및 95:5)로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물 2.452g을 수득하였다.
단계 E: 11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데[(2,6-디데옥시-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-에리쓰로마이신의 2'-아세톡시 2α-플루오로
단계 D의 생성물 1.02g, 메틸렌 클로라이드 10ml 및 아세트산 무수물 241㎕를 3시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 물 10ml 및 에틸 아세테이트 10ml을 가하였다. 반응 매질을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 기울여 따라 부은 후,건조 및 증발시켰다. 원하는 생성물 1.01g을 수득하였다.
단계 F: 12-(옥시카르보닐이미다졸)-11-데옥시-10,11-디데히드로-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-에리쓰로마이신의 2'-아세톡시 2α-플루오로 유도체
0℃에서, 이전 단계의 생성물 1.01g 및 무수 THF 10ml을 함유하는 용액에 카르보닐디이미다졸 0.388g 및 DBU 24㎕를 가하였다. THF를 증발시켜 제거하고, 물 10ml 및 에틸 아세테이트 10ml을 가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 추출한 후, 건조 및 증발시켰다. 조잡한 상태의 원하는 생성물 0.902g을 수득하여, 이를 에틸 아세테이트 및 트리에틸아민의 혼합물(96:4)로 용출하는 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물 0.573g을 수득하였다.
<제약 조성물 실시예>
1) 실시예 1의 생성물 150mg 및 부형제(s.q.f) 1g, 및
2) 실시예 2의 생성물 150mg 및 부형제(s.q.f) 1g
을 함유하는 정제를 제조하였다. 이 때, 사용된 부형제에는 전분, 활석 및 스테아르산 마그네슘이 있다.
또한, 염 형성된 화합물로부터 주사용 용액제를 제조하였다.
<본 발명 화합물의 약리학적 연구>
A - 액체 매질 중에서의 희석 방법
동일한 양의 영양성 멸균 매질이 들어있는 일련의 튜브를 준비하였다. 각각의 튜브에 연구 대상인 화합물의 양을 증가시키면서 가한 후, 각 튜브에 세균 균주를 접종하였다. 37℃의 가열 챔버에서 24시간 동안 배양한 후, 광투과에 의해 최소 억제 농도(㎍/cm3으로 표시)를 측정함으로써 생장의 억제 정도를 평가하였다. 하기의 결과를 얻었다.
실시예 1 실시예 2
스트렙토코커스 파이오젠스 2.5 0.3
스트렙토코커스 뉴모니아 1.2 0.150

Claims (9)

  1. 신규 화학 생성물로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 산 부가염.
    <화학식 Ⅰ>
    상기 식에서, X는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, Z는 수소 원자 또는 산의 반응 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 불소 원자인 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 수소 원자인 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 신규 화학 생성물로서의 11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐[[4-[4-(4-아미노페닐)-1H-아미다졸-1-일]부틸]이미노]]-에리쓰로마이신.
  5. 제1항에 있어서, 신규 화학 생성물로서의 2-플루오로-11,12-디데옥시-3-데[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-알파-L-리보헥소피라노실)옥시]-6-O-메틸-3-옥소-12,11-[옥시카르보닐[[4-[4-(4-아미노페닐)-1H-아미다졸-1-일]부틸]이미노]]-에리쓰로마이신.
  6. 화학식 (Ⅱ)의 화합물에 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 작용시켜 상응하는 화학식 (Ⅰa)의 화합물을 생성하고, 이어서 필요한 경우에는 화학식 (Ⅰa)의 화합물에 2' 위치에서 히드록실 관능을 나타내는 화합물을 작용시키고(거나) 산을 작용시켜 염을 형성하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (Ⅰ) 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ⅱ>
    (식 중, X는 상기 정의한 바와 같고, OM은 아실 라디칼의 반응 잔기임)
    <화학식 Ⅲ>
  7. 신규 화합물로서, 제6항에 정의된 화학식 (Ⅲ)의 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 약제학상 허용되는 그의 산 부가염.
  9. 제8항에 따른 1종 이상의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물.
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