TWI237027B - New derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments - Google Patents

Description

1237027 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明關於紅黴素之新穎衍生物，其製備方法及其作 爲藥劑之用途。 本發明的目的之一是做爲新穎化學產物的式（I )所 示化合物及其酸加成鹽， 〇

子或一種酸之剩餘部分。 在酸加成鹽之間，可提出的有：與醋酸、順丁烯二酸 ，三氟醋酸，丙酸，酒石酸，甲磺酸，苯磺酸，對一甲苯 磺酸，及特別是：硬脂酸，乙基琥珀酸，或月桂基磺酸一 起形成的酸加成鹽。 鹵素原子是，例如：氯或氟原子，特別是指氟原子。 本發明較特別的目的之一是其中Z代表一個氫原子的 式（I )所示之化合物。 本發明更特別的目的是在以下實驗部分中所提出之化 合物及其製備方法。 通式（I )的產品對革蘭㊉囷’如：葡萄球菌、鍵球菌 、肺炎球菌，有很好的抗生素活性。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4 - --一ί--7"--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237027 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 ) 本發明之產品對那些具紅黴素抗性（如：釀膿鏈球菌 及肺炎鏈球菌）以及對紅黴素具可誘發之抗性（如：金黃 葡萄球菌）的菌種特別有效。 因此，本發明的化合物可做爲治療細菌感受性感染的 藥劑，且特別是，可做爲治療下列感染的藥劑：葡萄球菌 症的感染，如：敗血葡萄球菌症，臉部或皮肤之惡性葡萄 球菌症、膿性皮炎、敗血或生膿的傷口、癤、炭疽病、蜂 窩織炎、丹毒和暗瘡、葡萄球菌症如：原發性或流行感冒 後的急性咽峽炎、支氣管肺炎、肺生膿鏈球菌症，如：急 性咽峽炎、耳炎、竇炎、猩紅熱、肺炎球菌症，如：肺炎 、支氣管炎和白喉。本發明的產品對由細菌所引起的感染 (如：嗜血性流血感冒）也很有效。 因此，本發明的目的是可做爲藥劑之式（I )所示的 化合物。 更特別是，本發明的目的是以前述較佳之化合物來做 爲藥劑。 本發明的目的之一是含有至少一種上述所定義之藥劑 爲其活性成分的藥學組成物。 這些組成物可以口腔、肛門、腸胃道途徑、或局部途 徑（如：在皮肤或黏膜上的局部塗敷）來給予，但較佳的 給予途徑是口腔或注射途徑。它們可爲固體或液體，並可 以以常用於人類藥劑之藥學形式來給予，如：沒有或有糖 衣包膜的藥片，明膠藥束、顆粒、栓劑、可注射的製品、 油膏、乳膏、凝膠；它們可根據常用的方法來製備。活性 --Ί---------------- —訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5 - 1237027 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3) 成分中可以合倂有常用於這些藥學組成物中的賦形劑，如 :滑石粉、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、可可油、 水溶性或非水溶性媒介，動物或植物來源的脂肪物質、石 鱲衍生物、二羥基醇炎、不同的濕潤、分散或乳化劑、保 存劑。 這些組成物可以以一種能立即溶於一種合適介質如： 熱解的無菌水）的粉末形式存在。 所給予的劑量可根據下列各項因素而有不同：欲治療 的疾病、所治療的病人、給予途徑及所考慮的產品。如： 對一種可給予成人之較佳化合物來說，以口腔或注射途徑 ，可每天給予5 0毫克至3 0 0 0毫克。 本發明的目的還包括一種製備方法，其特徵在於：將 式（I I )所示之化合物：

其中X維持其原有意義且Ο Μ代表乙醯基團的剩餘部分， 與式（I I I )所示之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - iir——一——餐------- 丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1237027 A7 B7 五、發明說明（6 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 編號 &，H 編號 &，H 1 Γ 4.28(d) 2 3.86 克 2’ 3. 18(m) 3 3， 2.45(m) 4 3.07(m) 4， 1.24- 1.68(m) 5 4.24(d) 5， 3.53(m) 6 5，Me 1.25(d) 7 1.60-1.82(m) N (Me)2 2.26(s) 8 2.60 masked NCH2 3.64-3.72(m) 9 CH2 1.65(m) 10 3 · 1 3(m) CH2 1.85(m) 11 3.57(s) CH2N 3.95 ⑴ 12 N咪唑 7.10-7.45 13 4.94(dd) ~Qr 6.70(d)7.56(d) 14 1.54- 1.92(m) NH2 13.53 15 0.84(t) 2Me 1.38(d) 4Me 1.30(d) 6Me 1.34,或，1.48(s) 8Me 1.17(d) lOMe 1.00(d) 12Me 1.34 或 1.48(s) 60Me 2.63(s) ---Ί---J----------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1237027 Α7 Β7 五、發明說明（7 ) 製備方法1 4 一（4 —胺苯基）—1H —咪11坐一 1 一 丁醯胺 步驟A : 4 -（4 一硝苯基）—1H -咪唑 將2 —溴基—1一（4 —硝苯基）一乙烷酮9 · 7克 和3 0毫升的甲醯胺在1 8 0 °C下攪拌1小時將反應介質 冷卻下來並倒入水中。以氫氯酸溶液將反應介質的P Η値 調成1並以醋酸乙酯萃取之。將水溶液相加以濃縮並加入 氫氧化銨，再以氯化鈉飽和之，然後’以醋酸乙酯萃取之 。將有機層加以乾燥、過濾並於減壓下加以濃縮。將在乙 醚中糊化的所得產物7 · 0 9克分離及乾燥。所得之產物 4 · 74克可在216 — 218 °C熔解。 步驟B : 2 —〔4 一〔4 — (4 —硝苯基）—1H —咪唑 一 1 一基〕丁基〕—1H —異吲哚—1，3 (2H)—二 酮 將一含前述步驟之產物4·7克的溶液及15毫升D MF加入一含1 · 4 4克之氫化鈉和12 · 5毫升之DM F的混合物中，再將一含有7·05克之N—（4一溴丁 基）酞醯亞胺和1 7 . 5毫升D M F的溶液加入其中，於 周圍溫度下攪拌3小時。將反應介質倒入含水和冰的混合 物中，以醋酸乙酯萃取之，再以水淸洗，然後乾燥、過濾 並濃縮之。將所得產物6 · 7 7克在矽石上，以醋酸乙酯 、三乙胺的混合物（9 5 - 5 )爲洗提液進行層析法，可 --Ί'-----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張反度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- 1237027 A7 五、發明說明（13 本發明之產物的藥學硏究 A -在液體介質中的稀釋方法 準備一系列其中加有等量之營養無菌介質的試管。將 逐漸加量之欲硏究的產物加入各試管中，然後，在各試管 中種入一種細菌菌種。在一個3 7 t的加熱箱中溫育2 4 小時後，利用透照來評估生長抑制的情形以決定最低抑制 濃度’其表不法爲微克/立方公分結果如下： 實施例2 0.3 0.150 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 2.5 1.2 釀膿鏈球菌 肺炎鏈球菌 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 ·如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中 Z代表一個氫原子。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲： 1 1 ，1 2 -二脫氧基—3 -脫〔〔2，6 -二脫氧基— 3 — C —甲基一3 -〇一甲基—α — L —核糖六d比喃糖基 〕氧基〕一 6 —〇—甲基 3 —酮基 12，1·1 一〔氧 羰基〕〔〔4 一〔4一（4 一胺苯基）—1Η —咪唑一 1 本紙浪ϋ適用~中國國家摞準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） " 8 8 8 8 ABCD 1237027 六、申請專利範圍 一基〕丁基〕亞胺基〕〕一紅黴素。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲： 2 —氟基—1 1，12 —二脫氧基—3 —脫〔（2，6 — 二脫氧基一 3 — C 一甲基一 3 — ◦ —甲基一 a — L —核糖 六吼喃糖基）氧基〕一 6 —〇一曱基 3 —酉同基 12’ 1 1 一〔氧羰基〕〔〔4 —〔4 一（4 一胺苯基）—1Η 一咪唑一 1 一基〕一 丁基〕亞胺基〕〕一紅黴素。 6 . —種用於製備如申請專利範圍第1項至第5項之 任一項中所定義之式（I )所示化合物的方法，其特徵在 於將一種（I I )所示的化合物， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   其中X維持其先前的定義且〇Μ代表一乙醯基團的剩餘部 分，與式（I I I )所示之化合物. . 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -2- 1237027 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 H，N

   H，N

   (III) 進行反應以得到對應之式（I )化合物，然後，如需要時 ’將該化合物與一種羥基官能基之水解劑在位置2 5進行 反應及/或如適當時，將該化合物與一種酸進行反應以形 成鹽。 7 · —種如下式（m )所示化合物 (III) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 . —*種作爲抗囷劑之藥學組成物，其包含作爲活性 成分之如申請專利範圍第1項之化合物或其與藥學上可接 受之酸加成鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3 -