JP2000143689A

JP2000143689A - エリスロマイシンの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用

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Publication number: JP2000143689A
Application number: JP11318015A
Authority: JP
Inventors: Constantin Agouridas; コンスタンタン・アグリーダ; Alexis Denis; アレクシー・ドニ; Claude Fromentin; クロード・フロマンタン
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-11-10
Filing date: 1999-11-09
Publication date: 2000-05-26
Anticipated expiration: 2019-11-09
Also published as: CN1240708C; WO2000027857A2; PL348098A1; EA200100533A1; JP4698783B2; TWI237027B; HRP20010335B1; ES2189365T3; IL142996A0; PT1016669E; HUP0104035A3; AR025814A1; WO2000027857A3; CN100351238C; IL142996A; ZA200103801B; NO20012272L; KR20010080970A; HUP0104035A2; CZ20011622A3

Abstract

(57)【要約】【課題】エリスロマイシンの新誘導体及びそれらの製
造方法を提供する【解決手段】本発明の主題は、新規な化学物質として
の次式（Ｉ）：【化１】（ここで、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｚ
は水素原子又は酸の残基を表わす）の化合物並びにそれ
らの酸との付加塩にある。式（Ｉ）の化合物は抗菌性を
有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、エリスロマイシン
の新誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤として
の使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】エリスロマイシンの新誘導体について
は、これまでに多くのものが報告されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、グラム陽性
細菌類に対して非常に良好な抗菌活性を有するエリスロ
マイシン誘導体を提供する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】発明の概要本発明の主題は、新規な化学物質としての次式（Ｉ）：

【化４】（ここで、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｚ
は水素原子又は酸の残基を表わす）の化合物並びにそれ
らの酸との付加塩にある。

【０００５】

【発明の実施の形態】酸との付加塩のうちでは、酢酸、
プロピオン酸、トリフルオル酢酸、マレイン酸、酒石
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、特にステアリン酸、エチルこはく酸又
はラウリルスルホン酸により形成された塩を挙げること
ができる。ハロゲン原子は、例えば、塩素又は弗素原
子、特に弗素原子である。本発明のさらに特定の主題
は、Ｚが水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物にある。本
発明のさらに特定の主題は、その製造を以下の実施例の
部に示す化合物にある。

【０００６】一般式（Ｉ）の化合物は、ぶどう球菌属、
連鎖球菌属、肺炎球菌属のようなグラム陽性細菌に対し
非常に良好な抗生物質活性を持っている。本発明の化合
物は、特に、エリスロマイシンに対して耐性である菌
株、例えば化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）
及び肺炎連鎖球菌（Streptococcuspneumoniae）、並び
にエリスロマイシンに対して誘発的耐性を有する黄色ぶ
どう球菌に対して活性である。

【０００７】したがって、本発明の化合物は、感受性細
菌に起因する感染症の治療に、特に、ぶどう球菌性敗血
症、顔又は皮膚の悪性ぶどう球菌感染症、膿皮症、敗血
性又は化膿性びらん、せつ、炭疽、フレグモーネ、丹毒
及びざ瘡のようなぶどう球菌感染症、原発性又はインフ
ルエンザ後急性アンギナ、気管支肺炎、肺化膿症のよう
なぶどう球菌感染症、急性アンギナ、耳炎、副鼻腔炎、
猩紅熱のような連鎖球菌感染症、肺炎、気管支炎のよう
な肺炎球菌症、ジフテリアの治療に使用することができ
る。また、本発明の化合物は、インフルエンザ菌のよう
な細菌による感染症に対して活性である。

【０００８】従って、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合
物からなる薬剤にある。特に、本発明の主題は、好まし
い化合物として上記した化合物からなる薬剤にある。ま
た、本発明の主題は、上記の薬剤の少なくとも１種を活
性成分として含有する薬剤組成物にある。

【０００９】これらの組成物は、経口的に、直腸経路で
又は非経口的に或いは皮膚及び粘膜上への局部適用とし
て局部経路で投与することができるが、好ましい投与経
路は経口投与又は注射による。それらは、固体又は液体
状であってよく、人の医薬として慣用されているあらゆ
る製薬形態で、例えば無味の錠剤又は糖衣錠、ゼラチン
カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、
ジェルの形で提供できる。これらは、通常の方法により
製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使
用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクト
ース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバ
ター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂
肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤
剤、分散剤又は乳化剤、保存剤と配合することができ
る。

【００１０】これらの組成物は、また、適当なビヒク
ル、例えば非発熱性無菌水に即時に溶解するように意図
された粉末の形態で提供できる。投薬量は、治療する感
染症、問題の患者、投与経路及び化合物によって変わ
る。それは、例えば、好ましい化合物については、成人
の場合に経口又は注射経路で１日当たり５０ｍｇ〜３０
００ｍｇであろう。

【００１１】また、本発明の主題は、上で記載の式
（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）：

【化５】（ここで、Ｘは上記の意味を保持し、ＯＭはアシル基の
残基を表わす）の化合物に次式(III) ：

【化６】の化合物を作用させて相当する式（ＩＡ）の化合物を
得、所望ならば式（ＩＡ）の化合物に２’位のヒドロキ
シル官能化剤を作用させ及び（又は）適当ならば酸を作
用させてて塩を形成させることを特徴とする式（Ｉ）の
化合物の製造方法にある。

【００１２】上記の製造法において、 −式（II）の化合物と式(III) の化合物との反応は、例
えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド或いはま
たテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジメチル
スルホキシドのような溶媒中で行なわれ、 −２’位のエステル官能基の加水分解は、メタノール又
は塩酸水溶液を使用して実施され、 −塩形成は、標準的な方法を使用して実施される。

【００１３】出発物質として使用される、Ｘが水素原子
を表わす式（II）の化合物は、ヨーロッパ特許出願第０
５９６８０２号に記載されている。Ｘが弗素原子を表わ
す出発物質として使用される式（II）の化合物は、後記
の実験の部で示すように製造することができる。式(II
I) の化合物は新規な物質であって、それ自体本発明の
主題をなす。

【００１４】

【実施例】以下の示す実施例は本発明を例示するための
ものである。

【００１５】例１１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキ
シ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘ
キソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキ
ソ−１２，１１−［オキシカルボニル［［４−［４−
（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル］ブチル］イミノ］］エリスロマイシン０．６９０ｇ
の製造例１（以下に記載）の化合物、１．４１ｇの１
０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−３−デ
［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−
Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシンの２’−アセ
テート・１２−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カ
ルボキシレート］体及び６０μｌのＤＢＵを含有する混
合物を周囲温度で４８時間攪拌する。反応媒体を水に注
入し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥し、ろ過し、
濃縮する。１．５４ｇの生成物を得た。これを０．０１
５ｇのＤＢＵを加えた１５ｍｌのメタノールで溶解させ
る。メタノールを減圧下に追い出し、１．４４ｇの生成
物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、塩化
メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム混合物（９
３−７−０．４）で溶離する。０．８４ｇの生成物を得
た。これを酢酸エチル、水及び水酸化アンモニウムで溶
解させ、次いで抽出し、乾燥し、ろ過し、濃縮する。
０．８ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラ
フィーし、酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン
混合物で溶離する。０．４ｇの生成物を得た。これをエ
ーテルから結晶化させ、分離し、乾燥する。０．２７０
ｇの所期の化合物を得た。Ｍｐ＝１８８〜１９０℃。質量スペクトル：ＭＨ⁺＝８２６⁺

【００１６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ

【表１】

【００１７】製造例１４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１
−ブタンアミン工程Ａ：４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ
ール９．７ｇの２−ブロム−１−（４−ニトロフェニル）エ
タノンと３０ｍｌのホルムアミドを１８０℃で１時間攪
拌する。反応媒体を冷却し、水に注入する。反応媒体の
ｐＨを塩酸溶液を使用して１に調節し、酢酸エチルで抽
出する。水性相に濃水酸化アンモニウム溶液を添加し、
次いで塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出す
る。有機相を乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。７．
０９ｇの生成物を得た。これをエチルエーテルでペース
ト状にし、分離し、乾燥する。４．７４ｇの所期の化合
物を得た。Ｍｐ＝２１６〜２１８℃。工程Ｂ：２−［４−［４−（４−ニトロフェニル）−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］−１Ｈ−イソイ
ンドール−１，３（２Ｈ）−ジオン４．７ｇの上記工程の化合物及び１５ｍｌのＤＭＦを含
有する溶液を、１．４４ｇの水素化ナトリウム及び１
２．５ｍｌのＤＭＦを含有する混合物に導入する。７．
０５ｇのＮ−（４−ブロムブチル）フタルイミドと１
７．５ｍｌのＤＭＦを含有する溶液を添加する。周囲温
度で３時間攪拌する。反応媒体を水と氷の混合物中に注
入し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥し、ろ過し、
濃縮する。６．７７ｇの生成物を得た。これをシリカで
クロマトグラフィーし、酢酸エチル−トリエチルアミン
混合物（９５−５）で溶離する。２．２９ｇの所期の化
合物を得た。Ｍｐ＝１７０〜１７２℃。工程Ｃ：２−［４−［４−（４−アミノフェニル）−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］−１Ｈ−イソイ
ンドール−１，３（２Ｈ）−ジオン２ｇの上記工程の化合物、４１ｍｌのメタノール−塩化
メチレン混合物（２０．５ｍｌ−２０．５ｍｌ）及び２
００ｍｇの１０％パラジウム炭の混合物を水素圧力下に
周囲温度で３時間攪拌する。反応媒体をろ過し、塩化メ
チレン−メタノール混合物（５０−５０）で洗浄し、減
圧下に濃縮する。１．６ｇの生成物を得た。これを次の
工程にそのまま使用する。工程Ｄ：４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−ブタンアミン１．６ｇの上記工程の化合物、１．１ｍｌのヒドラジン
水和物及び３５．５ｃｍ³の無水エタノールを含有する
混合物を２４時間還流させる。反応媒体を周囲温度に冷
却し、ろ過し、エタノールですすぎ、減圧下に濃縮し、
塩化メチレンで溶解させ、ろ過し、濃縮する。０．７１
ｇの所期の化合物を得た。

【００１８】例２２−フルオル−１１，１２−ジデオキシ−３−デ
［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−
Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボ
ニル［［４−［４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］エリスロマ
イシン製造例２（以下に記載）の化合物より出発して上記のよ
うに操作することによって、所期の化合物を得た。ＴＬＣ：酢酸エチル／トリエチルアミン混合物（９０−
１０）、Ｒｆ＝０．２０

【００１９】製造例２１２−（オキシカルボニルイミダゾール）−１１−デオ
キシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジ
デオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−
リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３
−オキソエリスロマイシンの２’−アセトキシ−２α−
フルオル体工程Ａ：１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３
−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ
−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−
３−オキソエリスロマイシン８．７２２ｇの１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒド
ロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−
α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メ
チル−３−オキソエリスロマイシンの２’−アセテート
体と３５０ｍｌの無水メタノールの混合物を１４時間攪
拌する。８．７９４ｇの所期の化合物を得た。工程Ｂ：１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３
−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ
−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−
３−オキソエリスロマイシンの２’−トリメチルシリル
オキシ体３．０８ｇの上記工程の化合物、３４０ｍｇのイミダゾ
ール、３２ｍｌの無水ＴＨＦ及び１．０６ｍｌのヘキサ
メチルジシラザンを含有する混合物を周囲温度で４日間
攪拌し、６０ｍｌの塩化メチレンと６０ｍｌの０．５Ｍ
燐酸水素ナトリウムとの混合物で溶解させる。反応媒体
を１５分間攪拌し、デカンテーションし、塩化メチレン
で抽出し、乾燥し、蒸発乾固させる。３．３４５ｇの所
期の化合物を得た。工程Ｃ：１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３
−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ
−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−
３−オキソエリスロマイシンの２’−トリメチルシリル
オキシ−２α−フルオル体６６８ｍｇの１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ
−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α
−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチ
ル−３−オキソエリスロマイシンの２’−トリメチルシ
リルオキシ体と６．７ｍｌの無水ＴＨＦを含有する溶液
に、１．２４ｍｌの０．９７Ｍカリウムｔ−ブチラート
ＴＨＦ溶液をアルゴン雰囲気下に−１２℃で添加する。
反応媒体を５分間攪拌し、３７８ｍｇのＮ−フルオルジ
ベンゼンスルホンイミドを添加する。−１２℃で１０分
間攪拌し、反応媒体を１時間３０分で周囲温度に戻す。
単離及び精製操作を行ない、６９５ｍｇの所期の化合物
を得た。工程Ｄ：１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３
−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−３−Ｏ
−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−
６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシンの２α−
フルオル体５．４７６ｇの上記工程の化合物、５０ｍｌのＴＨＦ及
び１１．２ｍｌの１Ｍ弗化テトラブチルアンモニウムＴ
ＨＦ溶液の混合物を３時間３０分攪拌する。溶媒を蒸発
させ、３７ｍｌの酢酸エチル、３７ｍｌの水及び７．５
ｍｌの２０％水酸化アンモニウムを添加する。１０分間
攪拌し、次いでデカンテーションし、酢酸エチルで抽出
し、乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固させる。得られた
生成物をシリカでクロマトグラフィーし、アンモニウム
化したＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ混合物（９９−１、次いで
９８−２、９７−３、９６−４、９５−５）で溶離す
る。２．４５２ｇの所期の化合物を得た。工程Ｅ：１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３
−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ
−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−
３−オキソエリスロマイシンの２’−アセトキシ−２α
−フルオル体１．０２ｇの工程Ｄの化合物、１０ｍｌの塩化メチレン
及び２４１μｌの無水酢酸を３時間攪拌し続ける。蒸発
させた後、１０ｍｌの水及び１０ｍｌの酢酸エチルを添
加する。反応媒体を周囲温度で１時間攪拌し、デカンテ
ーションし、乾燥し、蒸発させる。１．０１ｇの所期の
化合物を得た。工程Ｆ：１２−（オキシカルボニルイミダゾール）−１
１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ
［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−
Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシンの２’−アセ
トキシ−２α−フルオル体１．０１ｇの上記工程の化合物と１０ｇの無水ＴＨＦを
含有する溶液に０℃で０．３８８ｇのカルボニルジイミ
ダゾール及び２４μｌのＤＢＵを添加する。ＴＨＦを蒸
発させ、１０ｍｌの水及び１０ｍｌの酢酸エチルを添加
する。反応混合物を１０分間攪拌し続け、抽出し、乾燥
し、蒸発させる。０．９０２ｇの粗製の所期化合物を得
た。これをクロマトグラフィーし、酢酸エチル−トリエ
チルアミン混合物（９６−４）で溶離する。０．６７３
ｇの所期の化合物を得た。

【００２０】製薬組成物の例下記の成分を含有する錠剤を調製した。Ａ）例１の化合物１５０ｍｇ補助剤１ｇとするに要する量補助剤の詳細：でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウムＢ）例２の化合物１５０ｍｇ補助剤１ｇとするに要する量補助剤の詳細：でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウムまた、注射可能な溶液も塩形成した化合物から調製した。

【００２１】本発明の化合物の薬理学的研究Ａ）液体培地中での希釈法一組の試験管を用意し、これらに同一量の無菌栄養培地
を分配する。各試験管に被検化合物を量を増大しながら
分配し、次いで各試験管に細菌を播種する。３７℃の加
熱室で２４時間インキュベートした後、光透過法により
増殖の抑止を評価する。これにより最小抑止濃度（ＭＩ
Ｃ）（μg ／cm³ 表わされる）が決定できる。下記の結
果が得られた。例１例２化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）２．５０．３肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）１．２０．１５０

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【手続補正書】

【提出日】平成１１年１１月１０日（１９９９．１１．
１０）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１６】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者クロード・フロマンタンフランス国パリ、リュ・ド・フランドレ、 16

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】新規な化学物質としての次式（Ｉ）：【化１】（ここで、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｚ
は水素原子又は酸の残基を表わす）の化合物並びにそれ
らの酸との付加塩。
【請求項２】Ｘが弗素原子を表わす式（Ｉ）の化合
物。
【請求項３】Ｚが水素原子を表わす請求項１又は２
に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】下記の化合物：１１，１２−ジデオキ
シ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−
３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキ
シ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オ
キシカルボニル［［４−［４−（４−アミノフェニル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］
エリスロマイシンよりなる請求項１に記載の新規な化学
物質。
【請求項５】下記の化合物：２−フルオル−１１，
１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３
−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピ
ラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１
２，１１−［オキシカルボニル［［４−［４−（４−ア
ミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチ
ル］イミノ］］エリスロマイシンよりなる請求項１に記
載の新規な化学物質。
【請求項６】請求項１〜５のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩を製造するにあ
たり、次式（II）：【化２】（ここで、Ｘは上記の意味を保持し、ＯＭはアシル基の
残基を表わす）の化合物に次式(III) ：【化３】の化合物を作用させて相当する式（ＩＡ）の化合物を
得、所望ならば式（ＩＡ）の化合物に２’位のヒドロキ
シル官能化剤を作用させ及び（又は）適当ならば酸を作
用させて塩を形成させることを特徴とする式（Ｉ）の化
合物の製造方法。
【請求項７】請求項６に記載の式（III）の化合物
からなる新規な化学物質。
【請求項８】請求項１〜５のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との
付加塩よりなる薬剤。
【請求項９】請求項８に記載の薬剤の少なくとも１
種を活性成分として含有する製薬組成物。