JP6437523B2 - マクロライドならびにそれらの調製および使用の方法 - Google Patents

マクロライドならびにそれらの調製および使用の方法 Download PDF

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Description

関連出願
本願は、それぞれ参照によって本明細書に組み込まれる２０１３年４月４日出願のU.S.S.N.61/808,441、２０１３年６月７日出願のU.S.S.N.61/832,639、および２０１４年２月２８日出願のU.S.S.N.61/946,604の米国仮特許出願の米国特許法第１１９条（ｅ）の下における優先権を請求する。
既存の抗生物質に対する新興の耐性は、世界的規模の危機として特にStaphylococcus aureus、Streptococcus pyogenes、およびStreptococcus pneumonia感染について急速に進行している。病原性細菌は抗生物質耐性をコードする遺伝子を垂直に（それらの子孫に）も水平に（異なる系統の周辺細菌に）も伝達し得、結果として抗生物質耐性は短時間に特に院内（病院）環境において発達し得る。例えばWright, Chem. Commun. (2011) 47:4055-4061参照。本年は、ヘルスケアに結びついた感染によって米国では＞９９，０００人が死亡するであろう。これは自動車事故、ＨＩＶ、および乳癌を組み合わせた全ての犠牲者数よりも多く、米国のヘルスケアコストの＄４５０億に達する見込みの負担を生み出す。例えばKlevens et al., Public Health Rep (2007) 122: 160-166参照。目下の危機は、大部分の主な医薬企業が新たな抗生物質の開発の研究を本質的に放棄してしまったという事実によって悪化している。例えばProjan Curr. Opin. Microbiol. (2003) 6: 427-430参照。新たな抗生物質の導入の目下の速度は、増加して行く耐性に十分に対応しておらず、国際旅行の容易さおよび増大して行く人口密度によって、当分野におけるイノベーションの必要性はかつてないほど高い。
マクロライドは抗生物質のいくつかの主な臨床的に重要なクラスの１つであり、その唯一の実用的な入手法は半合成または１６ステップほども長い経路の構造的に複雑な発酵生成物の化学的操作によっている。例えばPaterson, Tetrahedron (1985) 41:3569-3624、Omura, Ed., Macrolide Antibiotics: Chemistry, Biology, and Practice, Second Edition; Academic Press, 2002参照。抗生物質のマクロライドクラスは、６０年以上前のエリスロマイシンの発見以降の病原性細菌との戦いの中で安全で有効であると判明している。例えばWu et al., Curr. Med. Chem. (2001) 8, 1727-1758参照。エリスロマイシンはペニシリンのものと類似のグラム陽性細菌に対する抗細菌活性のスペクトルを示すが、アレルギー性相互作用を誘導するより小さい傾向を有し、上および下気道感染および尿路性器感染に対して普通に処方されて来た。例えばWashington et al., Mayo. Clin. Proc. (1985) 60: 189-203、Washington et al., Mayo. Clin. Proc. (1985) 60:271-278参照。しかしながら、エリスロマイシンは酸によって促進される内部ケタール化（Ｃ６およびＣ１２ヒドロキシル基からＣ９ケトンへの環化）を消化器内において受けることが公知であり、これは有害な胃腸管事象をもたらす。例えばKurath et al., Experientia (1971) 27:362参照。第２世代マクロライド抗生物質のクラリスロマイシンおよびアジスロマイシンは酸不安定性の問題に対応し、エリスロマイシンから４〜６ステップで半合成的に調製され、大スケール発酵によって直ちに利用可能である。例えば、Ma et al., Curr. Med. Chem. (2011) 18: 1993-2015、Wu et al., Curr. Pharm. Des. (2000) 6: 181-223、Ma et al., Mini-Rev. Med. Chem. (2010) 10:272-286、Asaka et al., Curr. Top. Med. Chem. (Sharjah, United Arab Emirates) (2003) 3:961-989、Morimoto et al., J. Antibiot. (1990) 43:286-294、Morimoto et al., J. Antibiot. (1984) 37: 187-189、Watanabe et al., J. Antibiot. (1993) 46: 1163-1167、Watanabe et al., J. Antibiot. (1993) 46:647-660、Bright et al., J. Antibiot. (1988) 41: 1029-1047、Djokic et al., J. Antibiot. (1987) 40: 1006-1015、Mutak et al., J. Antibiot. (2007) 60: 85-122、およびRetsema et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1987) 37: 1939-1947参照。アジスロマイシンは顕著に改善された有効性をグラム陰性生物に対して発現することが示されており、他のマクロライド抗生物質よりも長い半減期および高い組織分布を有し、これは第３級アミンを含有するその１５員環と相関していると考えられる。例えばFerwerda et al., J. Antimicrob. Chemother. (2001) 47:441-446、Girard et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1987) 31: 1948-1954参照。天然生成物のタイロシンは獣医学に用いられる１６員マクロライドであるが、エリスロマイシンおよびアジスロマイシンと同じ結合ポケットを占めることがＸ線結晶解析によって示されている。これは、大環の環サイズおよび組成の変動性については高い寛容性が存在するということを示唆している。
細菌生物におけるマクロライドに対する耐性の３つの主要な原因は、ｅｒｍ遺伝子によってコードされるリボソームメチル化、リボソームＲＮＡまたはペプチドの変異、ならびにｍｅｆおよびｍｓｒ遺伝子によって媒介される細胞外排出である。例えばLeclercq et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1991) 35: 1273-1276、Leclercq et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1991) 35: 1267-1272、Weisblum, Antimicrob. Agents Chemother. (1995) 39:577-585、Vester et al., Antimicrob. Agents Chemother. (2001) 45: 1-12、Prunier et al., Antimicrob. Agents Chemother. (2002) 46:3054-3056、Li et al., J. Antimicrob. Chemother. (2011) 66: 1983-1986、Sutcliffe et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1996) 40: 1817-1824、Wondrack et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1996) 40: 992-998参照。テリスロマイシンおよびソリスロマイシンなどのケトライドは、カルボニル基によるＣ３クラジノース糖の置き換えによって耐性の排出機構を打破しており（ゆえに名称「ケトライド」がある）、新規のアリール−アルキル側鎖とリボソームとの間の好都合な相互作用のおかげで大いに増大した結合を示すと考えられている。例えばMa et al., Curr. Med. Chem. (2011) 18:1993-2015、Ma et al., Mini-Rev. Med. Chem. (2010) 10: 272-286参照。大いに改善されたリボソーム結合にもかかわらず、テリスロマイシンおよびソリスロマイシンなどのケトライドは、院内環境において発達したマクロライド耐性の最も新たな形態のいくつか（特にリボソームメチル化およびＲＮＡ点変異）には対応して来なかった。
本明細書においては、マクロライド（例えば公知のマクロライド、さらには新たな改善されたマクロライド）を実用的な様式で全合成経路によって作るための方法および中間体が提供される。この実用的な合成方法論は、スキーム１に示されている２つのコンポーネント（左半分（western half）（Ａ）および右半分（eastern half）（Ｂ））のカップリングを含み、式（Ｃ−１）の化合物、
またはその塩を提供し、Ｇ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、ｚ１、およびｚ２は本明細書において定義される通りであり、
Ｌ３は式
の基であり、
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は本明細書において定義される通りであり、
Ｇ２は式
の基であり、
Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６ａ、およびＸＧ２は本明細書において定義される通りであり、
Ｐ１は水素、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくはチオール保護基であり、
Ｇ３は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（ＲＧ１）−であり、ＲＧ１は水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり、
Ｙ１およびＹ２の１つは−Ｚ４Ｈまたは−ＣＨ２ＮＯ２であり、Ｙ１およびＹ２のもう一方は脱離基（ＬＧ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＬＧ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝Ｐ（ＲＰ１）（ＲＰ２）（ＲＰ３）、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ２）（ＯＲＰ３）であり、Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ２−であり、脱離基（ＬＧ）、ＲＺ３、ＲＺ４、ＲＰ１、ＲＰ２、およびＲＰ３は本明細書において定義される通りであり、本明細書において定義される式Ｚの種々の結合を提供する。
例えば、ある態様において、Ｙ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、ＲＺ３が水素であり（すなわちＹ１が−ＣＨＯである）、Ｙ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝Ｐ（ＲＰ１）（ＲＰ２）（ＲＰ３）または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ２）（ＯＲＰ３）であるときには、ウィッティヒまたはホーナー・エモンズ反応による右および左半分のカップリングは部分−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
のα，β−不飽和ケトンである。
ある態様において、Ｙ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、ＲＺ３が水素であり（すなわちＹ１が−ＣＨＯである）、Ｙ１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝Ｐ（ＲＰ１）（ＲＰ２）（ＲＰ３）または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ２）（ＯＲＰ３）であるときには、ウィッティヒ反応またはホーナー・エモンズ反応による右および左半分のカップリングは部分−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
のα，β−不飽和ケトンである。
部分−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−の任意の合成改変が本明細書においてさらに考えられる。例えば二重結合は還元されて単結合になり得、任意にケトンに対してαの炭素は非水素基ＲＺａによって置換され得る。求核剤は非水素基ＲＺｂの１，４−付加によって二重結合と反応し得、任意に次に非水素基ＲＺａによるα置換を行う。本明細書において考えられるα，β−不飽和ケトンの式の種々の合成改変は、それゆえに式
によって包含され、
は単または二重結合を表し、ＲＺａおよびＲＺｂはそれぞれ独立して水素または本明細書において定義される非水素基である。
ある態様において、Ｙ１が−Ｚ４Ｈであり、Ｙ２が脱離基（ＬＧ）であるとき、またはＹ２が−Ｚ４Ｈであり、Ｙ１が脱離基（ＬＧ）であるときには、求核置換による右および左半分のカップリングは、任意に塩基の存在下で式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
のエーテル、チオエーテル、またはアミンであり、Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ２−であり、ＲＺ２は水素または非水素基である。
ある態様において、Ｙ１が−Ｚ４Ｈであり、Ｙ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＬＧであるときには、１，２−求核付加による右および左半分のカップリングは、任意に塩基の存在下で式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
のエステル、チオエステル、またはアミドであり、Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ２−であり、ＲＺ２は水素または非水素基である。
その代わりに、ある態様において、Ｙ２が−Ｚ４Ｈであり、Ｙ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＬＧであるときには、１，２−求核付加による右および左半分のカップリングは、任意に塩基の存在下で式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
のエステル、チオエステル、またはアミドであり、Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ２−であり、ＲＺ２は水素または非水素基である。
ある態様において、Ｙ１は−ＮＨ２または−ＮＨＲＺ２であり、Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、還元的アミノ化による右および左半分のカップリング、任意に次に非水素ＲＺ２によるアミン基の保護は、式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
のアミンであり、ＲＺ２は水素または非水素基である。
ある態様においてＹ１は−ＮＨ２であり、Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、イミン形成による右および左半分のカップリング、任意に次にイミン二重結合への基ＲＺ４の付加、および任意に次に非水素ＲＺ２によるアミン基の保護は、式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
のイミンまたはアミンであり、
ＲＺ２は水素または非水素基である。
その代わりに、ある態様において、Ｙ２は−ＮＨ２または−ＮＨＲＺ２であり、Ｙ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、還元的アミノ化による右および左半分のカップリング、任意に次に非水素ＲＺ２によるアミン基の保護は、式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
のアミンであり、ＲＺ２は水素または非水素基である。
ある態様においてＹ２は−ＮＨ２であり、Ｙ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、イミン形成による右および左半分のカップリング、任意に次にイミン二重結合への基ＲＺ４の付加、任意に次に非水素ＲＺ２によるアミン基の保護は、式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
のイミンまたはアミンであり、ＲＺ２は水素または非水素基である。
さらに、ニトロアルドール反応カップリング生成物ならびにそれから形成される酸化、還元、および／または付加生成物が考えられる。
例えば、ある態様においてＹ１は−ＣＨ２ＮＯ２であり、Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、右および左半分のカップリングは式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
の基である。
その代わりに、ある態様においてＹ２は−ＣＨ２ＮＯ２であり、Ｙ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、右および左半分のカップリングは式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
の基である。
入手されたニトロアルドールカップリング生成物を用いて、ニトロ（−ＮＯ２）部分は合成のいずれかの段階において（例えばカップリング後だが大環化（macrocylization）前に、またはマクロライドが形成された後に）操作され得る。
例えば、式
のニトロアルドール生成物の二重結合の還元は、式
のＺ基を提供する。
式
のニトロアルドール生成物への基ＲＺ４の付加は、式
のＺ基を提供する。
式
中に提供されたニトロ基から自由なアミン（これは任意にモノまたはビス保護され得る）への還元は、式
のＺ基を提供する。
式
中に提供されたニトロ基の酸化は、式
のケト（オキソ）生成物を提供する。
上に示されたケト（オキソ）生成物を調製する代替的な方法が、本明細書においてはさらに考えられる。
さらに、種々のマクロライドが、基Ｇ２の性質に依存して、大環化（macrocyclization）によって（例えば熱によって誘導される大環化（macrocylization）によって）式（Ｃ−１）のカップリング生成物から入手され得る。例えば、スキーム２に示されている通り、Ｇ２が式
の基であり、Ｐ１は水素であり、Ｒ６は水素または非水素基であるときに、式（Ｃ−１）の化合物の大環化は式（Ｃ−２）のマクロライドを提供する。塩基の存在下での式（Ｃ−２）のマクロライドのエノール化、次に非水素基Ｒ１０の付加は、式（Ｃ−３）のマクロライドを提供する。
その代わりに、スキーム３に示されている通り、Ｇ２が式
の基であり、Ｐ１が水素であり、Ｒ６およびＲ１０のそれぞれが独立して水素または非水素基であるときに、式（Ｃ−１）の化合物の大環化は式（Ｃ−３）のマクロライドを提供する。
マクロライドの追加の官能化が本明細書においては考えられる。例えば、スキーム４および５に示されている通り、マクロライド（Ｃ−２）および（Ｃ−３）のＣ３ケトンからヒドロキシル基への還元、任意に次に保護は、それぞれマクロライド（Ｃ−４）および（Ｃ−５）を提供し、Ｒ１７は本明細書において定義される通りである。マクロライド（Ｃ−２）および（Ｃ−３）のＣ３ケトンのジハロゲン化またはマクロライド（Ｃ−４）および（Ｃ−５）のモノハロゲン化（生成物（Ｃ６ａ／ｂ）および（Ｃ７ａ／ｂ）を提供する）が本明細書においてはさらに考えられ、Ｘはハロゲン、例えばフルオロである。
式（Ｃ−４６７）および本明細書に記載されるその亜属は式（Ｃ−２）、（Ｃ−４）、（Ｃ６ａ）、および（Ｃ７ａ）の化合物ならびにその亜属を包含することが意図されており、ＲＹ１は−ＯＲ１７でありＲＹ２は水素であるか、またはＲＹ１はハロゲンでありＲＹ２は水素であるか、またはＲＹ１はハロゲンでありＲＹ２はハロゲンである。同様に、式（Ｃ−５６７）およびその亜属は式（Ｃ−３）、（Ｃ−５）、（Ｃ６ｂ）、および（Ｃ７ｂ）の化合物を包含することが意図されており、ＲＹ１は−ＯＲ１７でありＲＹ２は水素であるか、またはＲＹ１はハロゲンでありＲＹ２は水素であるか、またはＲＹ１はハロゲンでありＲＹ２はハロゲンであるか、またはＲＹ１およびＲＹ２が連結されてオキソ（＝Ｏ）基を形成する。
カップリング生成物（Ｃ−１）ならびにマクロライド（Ｃ−２）、（Ｃ−３）、（Ｃ−４）、（Ｃ−５）、（Ｃ−６）、および（Ｃ−７）の追加の官能化（例えば、分子の右または左部分上へのテザリングされた部分の付加および合成操作による）と、右および左半分の構築もまた本明細書に記載される。
本明細書に記載される合成方法論は、公知のマクロライド（例えば図１に示されているもの）の合成ならびに本明細書に記載される新たなマクロライドの合成および開発において有用であるということが一般的に理解される。本発明の方法論を用いて合成される新たなマクロライドおよびその医薬組成物は、種々の状態の治療、例えば感染性疾患（例えば細菌および寄生虫感染）の治療および炎症状態の治療などにおいて有用であると考えられる。
本発明の追加の側面が本明細書にさらに記載される。左半分（Ａ）の構築では、シュードエファナミン（ephanamine）グリシンアミドがアルデヒドおよびケトンへの高度に選択的な付加を受け、高いジアステレオ選択性を有する生成物をシングルステップで作り出すということが発見された。例えばスキーム７参照。かかる反応は、他のキラル補助剤（例えばシュードエフェドリングリシンアミド）を様々なアルデヒドおよびケトンとの組み合わせで用いて幅広く適用可能であると考えられる。
本発明のある態様の詳細は、下に記載される発明を実施するための形態において示されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は定義、実施例、図面、および特許請求の範囲から明らかである。
米国において用いられる例示的な１４、１５、および１６員マクロライド抗生物質を示す。
E.coliに結合したソリスロマイシンの結晶構造を示す。１２Å範囲内の残基がMacPyMolを用いてPDB#3ORBから描画された。例えばLlano-Sotelo Antimicrob. Agents Chemother. (2010) 54:4961-4970参照。
シュードエファナミン（ephanamine）グリシンアミドとケトンとの間のアルドール反応の、ジマーマン・トラックスラーおよびフェルキン・アーンのモデルを示す。定義化学的定義
具体的な官能基および化学用語の定義を下により詳細に記載する。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表ＣＡＳ版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載された通りに一般的に定義される。加えて、有機化学の一般的な法則、さらには具体的な官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989、およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
本明細書に記載される化合物およびマクロライドは１つまたは２つ以上の不斉中心を含み得、それゆえに種々の立体異性体形態（例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）で存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物およびマクロライドは単体のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物の形態であり得る（ラセミ混合物および１つまたは２つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む）。異性体は当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得る。または、好ましい異性体が不斉合成によって調製され得る。例えばJacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)、Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)、Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)、およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)参照。本発明は、加えて、実質的に他の異性体を含まない単体の異性体としての化合物およびマクロライドならびにその代わりに種々の異性体の混合物としての化合物およびマクロライドを包含する。
値の範囲が挙げられるときには、範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図されている。例えば「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、およびＣ５−６アルキルを包含することが意図されている。
明細書において用いられる場合、「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１−１０アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜２つの炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１つの炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）を含む。アルキル基の追加の例は、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）、および同様のものを含む。別様に指定されていない限り、アルキル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換アルキル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換アルキル」）。ある態様においてアルキル基は無置換Ｃ１−１０アルキル（例えば−ＣＨ３）である。ある態様においてアルキル基は置換Ｃ１−１０アルキルである。
本明細書において用いられる場合、「ハロアルキル」は本明細書において定義される置換アルキル基であり、水素原子の１つまたは２つ以上が独立してハロゲン（例えばフルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨード）によって置き換えられる。「ペルハロアルキル」はハロアルキルの下位集合であり、水素原子の全てが独立してハロゲン（例えばフルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨード）によって置き換えられたアルキル基を指す。いくつかの態様においてハロアルキル部分は１〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ１−８ハロアルキル」）。いくつかの態様においてハロアルキル部分は１〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ１−６ハロアルキル」）。いくつかの態様においてハロアルキル部分は１〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ１−４ハロアルキル」）。いくつかの態様においてハロアルキル部分は１〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ１−３ハロアルキル」）。いくつかの態様においてハロアルキル部分は１〜２つの炭素原子を有する（「Ｃ１−２ハロアルキル」）。いくつかの態様においてハロアルキル水素原子の全てはフルオロによって置き換えられて、ペルフルオロアルキル基を提供する。いくつかの態様においてハロアルキル水素原子の全てはクロロによって置き換えられて、「ペルクロロアルキル」基を提供する。ハロアルキル基の例は−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、および同様のものを含む。
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルキル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４つのヘテロ原子）を主鎖中に（すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入されて）および／または主鎖の１つもしくは２つ以上の末端位置に置かれてさらに含む、本明細書において定義されるアルキル基を指す。ある態様において、ヘテロアルキル基は、１〜１０個の炭素原子および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１−１０アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜９つの炭素原子および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−９アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜８つの炭素原子および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−８アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜７つの炭素原子および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−７アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜６つの炭素原子および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−６アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜５つの炭素原子および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−５アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜４つの炭素原子および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−４アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜３つの炭素原子および１つのヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−３アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜２つの炭素原子および１つのヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−２アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１つの炭素原子および１つのヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、２〜６つの炭素原子および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ２−６アルキル」）。別様に指定されていない限り、ヘテロアルキル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアルキル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。ある態様において、ヘテロアルキル基は無置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。ある態様において、ヘテロアルキル基は置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。
本明細書において用いられる場合、「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子および１つまたは２つ以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４つの二重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つまたは２つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば２−ブテニル内）または末端（例えば１−ブテニル内）であり得る。Ｃ２−４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、および同様のものを含む。Ｃ２−６アルケニル基の例は、前述のＣ２−４アルケニル基、さらにはペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）、および同様のものを含む。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）、および同様のものを含む。別様に指定されていない限り、アルケニル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換アルケニル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は無置換Ｃ２−１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は置換Ｃ２−１０アルケニルである。
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルケニル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４つのヘテロ原子）を主鎖中に（すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入されて）および／または主鎖の１つもしくは２つ以上の末端位置に置かれてさらに含む、本明細書において定義されるアルケニル基を指す。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜１０個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する基を指す（「ヘテロＣ２−１０アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜９つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−９アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜８つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−８アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜７つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−７アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜６つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜５つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−５アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜４つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−４アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜３つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−３アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜６つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。別様に指定されていない限り、ヘテロアルケニル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアルケニル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。ある態様において、ヘテロアルケニル基は無置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。ある態様においてヘテロアルケニル基は置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。
本明細書において用いられる場合、「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子および１つまたは２つ以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４つの三重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つまたは２つ以上の炭素−炭素三重結合は内部（例えば２−ブチニル内）または末端（例えば１−ブチニル内）であり得る。Ｃ２−４アルキニル基の例は、限定なしに、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）、および同様のものを含む。Ｃ２−６アルケニル基の例は、前述のＣ２−４アルキニル基、さらにはペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）、および同様のものを含む。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）、および同様のものを含む。別様に指定されていない限り、アルキニル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換アルキニル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は無置換Ｃ２−１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は置換Ｃ２−１０アルキニルである。
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルキニル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４つのヘテロ原子）を主鎖中に（すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入されて）および／または主鎖の１つもしくは２つ以上の末端位置に置かれてさらに含む、本明細書において定義されるアルキニル基を指す。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜１０個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する基を指す（「ヘテロＣ２−１０アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜９つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−９アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜８つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−８アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜７つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−７アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜６つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は２〜５つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−５アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜４つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−４アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜３つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−３アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜６つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。別様に指定されていない限り、ヘテロアルキニル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアルキニル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。ある態様において、ヘテロアルキニル基は無置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。ある態様において、ヘテロアルキニル基は置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。
本明細書において用いられる場合、「カルボシクリル（carbocyclyl）」または「炭素環式」は、３〜１４個の環内炭素原子（「Ｃ３−１４カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を非芳香族環系中に有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様においてカルボシクリル基は３〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は３〜９つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−９カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は３〜８つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は３〜７つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−７カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は３〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は４〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ４−６カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は５〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ５−６カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基は、限定なしに、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、および同様のものを含む。例示的なＣ３−８カルボシクリル基は、限定なしに、前述のＣ３−６カルボシクリル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、および同様のものを含む。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基は、限定なしに、前述のＣ３−８カルボシクリル基、さらにはシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）、および同様のものを含む。先述の例が例示している通り、ある態様において、カルボシクリル基は単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋、もしくはスピロ環系、例えば二環式系（「二環式カルボシクリル」）もしくは三環式系（「三環式カルボシクリル」）を含有する）であり、飽和であり得、または１つもしくは２つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたカルボシクリル環が１つまたは２つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、結合点がカルボシクリル環上にある環系もまた含む。かかる場合には、炭素数は、炭素環式環系中の炭素数を継続して指定する。別様に指定されていない限り、カルボシクリル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換カルボシクリル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある態様においてカルボシクリル基は無置換Ｃ３−１４カルボシクリルである。ある態様においてカルボシクリル基は置換Ｃ３−１４カルボシクリルである。
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３〜１４個の環内炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−１４シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は３〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は３〜９つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−９シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は３〜８つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は３〜７つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は３〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は４〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ４−６シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は５〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を含む。Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、前述のＣ５−６シクロアルキル基、さらにはシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を含む。Ｃ３−８シクロアルキル基の例は、前述のＣ３−６シクロアルキル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を含む。別様に指定されていない限り、シクロアルキル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換シクロアルキル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある態様においてシクロアルキル基は無置換Ｃ３−１４シクロアルキルである。ある態様においてシクロアルキル基は置換Ｃ３−１４シクロアルキルである。
本明細書において用いられる場合、「ヘテロシクリル（heterocyclyl）」または「ヘテロ環式」は、環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する３〜１４員非芳香族環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「３〜１４員ヘテロシクリル」）。１つまたは２つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は原子価が許す限り炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ環系、例えば二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）または三環式系（「三環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得、または１つもしくは２つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環式環系は、１つまたは２つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環中に含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたヘテロシクリル環が１つもしくは２つ以上のカルボシクリル基と縮合しており、結合点がカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上にある環系、または上で定義されたヘテロシクリル環が１つもしくは２つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、結合点がヘテロシクリル環上にある環系もまた含む。かかる場合には、環員数は、ヘテロシクリル環系中の環員数を継続して指定する。別様に指定されていない限り、ヘテロシクリルのそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロシクリル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある態様においてヘテロシクリル基は無置換３〜１４員ヘテロシクリルである。ある態様においてヘテロシクリル基は置換３〜１４員ヘテロシクリルである。
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜１０員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環内ヘテロ原子を有する。
１つのヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基は、限定なしにアジルジニル（azirdinyl）、オキシラニル、およびチイラニル（thiiranyl）を含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを含む。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしに、ジオキソラニル、オキサチオラニル、およびジチオラニルを含む。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにトリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを含む。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを含む。３つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにトリアジナニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを含む。例示的な二環式ヘテロシクリル基は、限定なしに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、および同様のものを含む。
本明細書において用いられる場合、「アリール」は、芳香族環系中に提供された６〜１４個の環内炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式配列中に共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６−１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えばナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は１４個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラシル（anthracyl））。「アリール」は、上で定義されたアリール環が１つまたは２つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ラジカルまたは結合点がアリール環上にある環系もまた含む。かかる場合には、炭素原子数は、アリール環系中の炭素原子数を継続して指定する。別様に指定されていない限り、アリール基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換アリール」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換アリール」）。ある態様においてアリール基は無置換Ｃ６−１４アリールである。ある態様においてアリール基は置換Ｃ６−１４アリールである。
「アラルキル」は「アルキル」の下位集合であり、本明細書において定義されるアリール基によって置換された本明細書において定義されるアルキル基を指し、結合点はアルキル部分上にある。例示的なアラルキル基は−ＣＨ２−フェニル（ベンジル、Ｂｚ）であり、フェニル部分は置換もしくは無置換であり得る。
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアリール」は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する、５〜１４員単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式配列中に共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指し、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１４員ヘテロアリール」）。１つまたは２つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は原子価が許す限り炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式環系は、１つまたは２つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環中に含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたヘテロアリール環が１つまたは２つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、結合点がヘテロアリール環上にある環系を含む。かかる場合には、環員数は、ヘテロアリール環系中の環員数を継続して指定する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたヘテロアリール環が１つまたは２つ以上のアリール基と縮合しており、結合点がアリールまたはヘテロアリール環上にある環系もまた含む。かかる場合には、環員数は、縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル、および同様のもの）は、結合点はいずれの環、すなわちヘテロ原子を有する環（例えば２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば５−インドリル）上でもあり得る。
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜８員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環内ヘテロ原子を有する。別様に指定されていない限り、ヘテロアリール基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアリール」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある態様においてヘテロアリール基は無置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある態様においてヘテロアリール基は置換５〜１４員ヘテロアリールである。
１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにピロリル、フラニル、およびチオフェニルを含む。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを含む。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを含む。４つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにテトラゾリルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにピリジニルを含む。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを含む。３または４つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにそれぞれトリアジニルおよびテトラジニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基は、限定なしに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを含む。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを含む。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを含む。例示的な三環式ヘテロアリール基は、限定なしに、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルを含む。
「ヘテロアラルキル」は「アルキル」の下位集合であり、本明細書において定義されるヘテロアリール基によって置換された本明細書において定義されるアルキル基を指し、結合点はアルキル部分上にある。
本明細書において用いられる場合、用語「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書において定義される芳香族基（例えばアリールまたはヘテロアリール部分）を含むことは意図されていない。
本明細書において用いられる場合、用語「飽和」は、二重または三重結合を含有しない環部分を指し、すなわち環は全て単結合を含有する。
接尾辞「エン」を基に添えることは、基が二価部分であるということを指示する。例えば、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
上から理解される通り、本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、ある態様において任意置換である。任意置換は、置換または無置換であり得る基を指す（例えば、「置換」もしくは「無置換」アルキル、「置換」もしくは「無置換」アルケニル、「置換」もしくは「無置換」アルキニル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロアルキル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロアルケニル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロアルキニル、「置換」もしくは「無置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「無置換」アリール、または「置換」もしくは「無置換」ヘテロアリール基）。一般的に、用語「置換」は、基の上に存在する少なくとも１つの水素が、許される置換基（例えば置換によって安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自発的に変換を受けない化合物）をもたらす置換基）によって置き換えられるということを意味する。別様に指示されていない限り、「置換」された基は基の１つまたは２つ以上の置換可能な位置に置換基を有する。いずれかの所与の構造中の１つより多くの位置が置換されるときには、置換基は各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換」は、有機化合物の全ての許される置換基による置換を含むと考えられ、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかを含む。本発明は、安定な化合物に至るためにいずれかおよび全てのかかる組み合わせを考える。本発明の目的のためには、ヘテロ原子、例えば窒素は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たし且つ安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載されるいずれかの好適な置換基を有し得る。
例示的な炭素原子置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１４カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを含むが、それらに限定されず、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換される。
または、炭素原子上の２つのジェミナル水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃによって置き換えられる。
Ｒａａのそれぞれは独立してＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換される。
Ｒｂｂのそれぞれは独立して水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択される。または、２つのＲｂｂ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換される。
Ｒｃｃのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択される。または、２つのＲｃｃ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換される。
Ｒｄｄのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基によって置換される。または、２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得る。
Ｒｅｅのそれぞれは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基によって置換される。
Ｒｆｆのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基によって置換される。
Ｒｇｇのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３ ＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２ ＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールである。または、２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得る。Ｘ−は対イオンである。
ある態様において、炭素置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ６アリール、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。
本明細書において用いられる場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」はフッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
本明細書において用いられる場合、「対イオン」は、電子的中性を保つために正荷電第４級アミンと結びついた負荷電基である。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３ −、ＣｌＯ４ −、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４ −、ＨＳＯ４ −、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸、および同様のもの）、およびカルボン酸イオン（例えば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、および同様のもの）を含む。
本明細書において用いられる場合、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は基−ＯＨを指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシ」は、さらに、親分子に直接的に結合した酸素原子が水素より他の基によって置換されたヒドロキシル基を指し、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、用語「チオール」または「チオ」は基−ＳＨを指す。用語「置換チオール」または「置換チオ」は、さらに、親分子に直接的に結合した硫黄原子が水素より他の基によって置換されたチオール基を指し、−ＳＲａａ、−Ｓ＝ＳＲｃｃ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、および−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａから選択される基を含み、ＲａａおよびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、用語「アミノ」は基−ＮＨ２を指す。用語「置換アミノ」は、さらに、本明細書において定義される一置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを指す。ある態様において、「置換アミノ」は一置換アミノまたは二置換アミノ基である。
本明細書において用いられる場合、用語「一置換アミノ」は、親分子に直接的に結合した窒素原子が１つの水素および水素より他の１つの基によって置換されたアミノ基を指し、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りであり、基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは水素ではない。
本明細書において用いられる場合、用語「二置換アミノ」は、親分子に直接的に結合した窒素原子が水素より他の２つの基によって置換されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りであり、ただし親分子に直接的に結合した窒素原子は水素によって置換されない。
本明細書において用いられる場合、用語「三置換アミノ」は、親分子に直接的に結合した窒素原子が３つの基によって置換されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ−から選択される基を含み、ＲｂｂおよびＸ−は本明細書において定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、用語「アルコキシアルキル」は、式−ＯＲａａの基によって置換された本明細書において定義されるアルキル基を指し、Ｒａａは本明細書において定義される通りであり、結合点はアルキル基上にある。
本明細書において用いられる場合、用語「アミノアルキル」は、本明細書において定義されるアミノまたは置換アミノ基によって置換された本明細書において定義されるアルキル基を指し、結合点はアルキル基上にある。
本明細書において用いられる場合、用語「スルホニル」は−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、および−ＳＯ２ＯＲａａから選択される基を指し、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書において定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、用語「スルフィニル」は基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａを指し、Ｒａａは本明細書において定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、用語「カルボニル」は、親分子に直接的に結合した炭素がｓｐ２混成しており、酸素、窒素、または硫黄原子によって置換された基、例えば、ケトン（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）、およびイミン（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）から選択される基を指し、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書において定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、用語「シリル」は基−Ｓｉ（Ｒａａ）３を指し、Ｒａａは本明細書において定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、用語「オキソ」は基＝Ｏを指し、用語「チオオキソ（thiooxo）」は基＝Ｓを指す。
窒素原子は原子価が許す限り置換または無置換であり得、第１級、第２級、第３級、および第４級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを含むが、それらに限定されず、またはＮ原子に結合した２つのＲｃｃ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは上で定義された通りである。
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は窒素保護基である（本明細書においては「アミノ保護基」ともまた言われる）。窒素保護基は、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基を含むが、それらに限定されず、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは本明細書において定義される通りである。窒素保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを含む。
例えば、窒素保護基、例えばアミド基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを含むが、それらに限定されない。
窒素保護基、例えばカルバメート基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、メチルカルバメート、エチルカルバマンテ（ethylcarbamante）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリンル（isoborynl）カルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートを含むが、それらに限定されない。
窒素保護基、例えばスルホンアミド基（例えば−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを含むが、それらに限定されない。
他の窒素保護基は、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピローリン（pyroolin）−３−イル）アミン、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリル（dibenzosuberyl）アミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を含むが、それらに限定されない。
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は酸素保護基である（本明細書においては「ヒドロキシル保護基」ともまた言われる）。酸素保護基は、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ρ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含むが、それらに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。酸素保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを含む。
例示的な酸素保護基は、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル（dibenzosuberyl）、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、蟻酸、蟻酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート（pivaloate）、アダマントエート（adamantoate）、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）、メチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフトチル（napththyl）カーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨード安息香酸、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホン酸、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノスクシノアート（monosuccinoate）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸、α−ナフトエ酸、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）を含むが、それらに限定されない。
ある態様において、硫黄原子上に存在する置換基は硫黄保護基である（本明細書においては「チオール保護基」ともまた言われる）。硫黄保護基は、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ρ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含むが、それらに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。硫黄保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを含む。
本明細書において用いられる場合、「脱離基」（ＬＧ）は当分野において理解される用語であり、ヘテロリティックな結合の切断において一対の電子を持って出て行く分子断片を指す。分子断片はアニオンまたは中性の分子である。例えばSmith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)参照。例示的な脱離基はハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）、−ＯＲａａ（カルボニル基に結合しているとき。Ｒａａは本明細書において定義される通りである）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＬＧ、または−Ｏ（ＳＯ）２ＲＬＧ（例えば、トシル、メシル、ベシル）を含むが、それらに限定されない。ＲＬＧは任意置換アルキル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
本明細書において用いられる場合、表現「少なくとも１つ」の使用は、１、２、３、４、または５つ以上を指すが、範囲、例えば１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、２〜３、または３〜４つなどもまた包含する。
「非水素基」は、具体的な変数について定義される水素でないいずれかの基を指す。
「炭水化物基」または「炭水化物」は単糖または多糖（例えば二糖またはオリゴ糖）を指す。例示的な単糖は天然糖（例えばアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、およびリキソース）を含むが、それらに限定されない。二糖は２つの連結された単糖である。例示的な二糖はスクロース、マルトース、セロビオース、およびラクトースを含むが、それらに限定されない。典型的には、オリゴ糖は３〜１０個の単糖単位を含む（例えば、ラフィノース、スタキオース）。炭水化物基は天然糖または改変された糖であり得る。例示的な改変された糖は、ヒドロキシル基がアミノ基および／またはアルキル基によって置き換えられた糖（例えばデソサミンなど）、ヒドロキシル基が除かれた２'−デオキシリボース、ヒドロキシル基がフッ素によって置き換えられた２'−フルオロリボース、またはＮ−アセチルグルコサミン、もしくはグルコースの窒素含有形態（例えば２'−フルオロリボース、デオキシリボース、およびヘキソース）、および同様のものを含むが、それらに限定されない。種々の炭水化物が下および本明細書にさらに記載される。炭水化物は多くの異なる形態（例えばコンフォーマー、環式形態、非環式形態、立体異性体、互変異性体、アノマー、および異性体）で存在し得る。
これらおよび他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態、実施例、および特許請求の範囲において詳細に記載する。本発明は、置換基の上の例示的な一覧によって限定されることを意図されていない。
他の定義
本明細書において用いられる場合、用語「塩」はいずれかおよび全ての塩を指し、医薬的に許容される塩を包含する。
用語「医薬的に許容される塩」は、正しい医学的判断の範囲内において、ヒトおよびより下等な動物の組織と接触する使用にとって好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答、および同様のものがなく、適当な効果／リスク比に見合った塩を指す。医薬的に許容される塩は当分野において周知である。例えばBerge et al.は医薬的に許容される塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19に記載している。本発明のマクロライドの医薬的に許容される塩は、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものを含む。医薬的に許容される無毒な酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、無機酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）によって、または有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸）によって、あるいは、当分野において用いられる他の方法（例えばイオン交換）を用いることによって形成される。他の医薬的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、および同様のものを含む。適切な塩基に由来する医薬的に許容される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および同様のものを含む。さらなる医薬的に許容される塩は、適切なときには、無毒のアンモニウム、第４級アンモニウム、および対イオンを用いて形成されたアミンカチオン、例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩を含む。
投与が考えられる「対象」は、ヒト（すなわち、いずれかの年齢群の男性または女性、例えば、小児科の対象（例えば、幼児、児童、思春期）または成人の対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））および／または他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、商業的に関係する哺乳動物、例えば牛、ブタ、馬、羊、ヤギ、猫、および／または犬）、鳥類（例えば、商業的に関係する鳥類、例えば鶏、鴨類、ガチョウ、および／または七面鳥）、爬虫類、両生類、および魚類を含むが、それらに限定されない。ある態様において、非ヒト動物は哺乳動物である。非ヒト動物は成長のいずれかの時期にある雄または雌であり得る。非ヒト動物はトランスジェニック動物であり得る。
「疾患」、「障害」、および「状態」は本明細書においては交換可能に用いられる。
本明細書において用いられる場合、別様に指定されていない限り、用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、対象が指定された感染性疾患もしくは炎症状態に罹患している間に起こり、感染性疾患もしくは炎症状態の深刻さを減らす、または感染性疾患もしくは炎症状態の進行を遅延もしくは減速させる行為を考え（「治療（therapeutic treatment）」）、対象が指定された感染性疾患もしくは炎症状態に罹患し始める前に起こる行為もまた考える（「予防的治療」）。
一般的に、化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を惹起するのに十分な量を指す。当業者には当然のことながら、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療されようとする疾患、投与の様式、ならびに対象の年齢、健康、および状態などの因子に依存して変わり得る。有効量は治療および予防的治療を包含する。
本明細書において用いられる場合、別様に指定されていない限り、化合物の「治療有効量」は、感染性疾患もしくは炎症状態の治療の治療効果を提供するのに、または感染性疾患もしくは炎症状態と結びついた１つもしくは２つ以上の症状を遅延させるもしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量は、単独でまたは他の療法との組み合わせで、感染性疾患もしくは炎症状態の治療に際して治療効果を提供する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、全体の療法を改善する、感染性疾患もしくは炎症状態の症状もしくは原因を減らすもしくは防ぐ、または別の治療剤の治療有効性を増強する量を包含し得る。
本明細書において用いられる場合、別様に指定されていない限り、化合物の「予防有効量」は、感染性疾患または炎症状態または感染性疾患もしくは炎症状態と結びついた１つもしくは２つ以上の症状を予防する、あるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、単独でまたは他の剤との組み合わせで、感染性疾患または炎症状態の予防の予防効果を提供する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、全体の予防法を改善するまたは別の予防剤の予防有効性を増強する量を包含し得る。
本開示から一般的に理解される通り、本発明は、一部は、右半分および左半分のカップリング、次に大環化およびさらなる合成操作によって構築される下の式のマクロライド、
およびその塩に関する。
Ｚは次の通りである。
［１］式
のエーテル、チオエーテル、またはアミン。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２はそれぞれ独立して０、１、または２であり、Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ２−であり、例えば式
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
マクロライドは、下の式の１つのカップリングされた前駆体の大環化（例えば、熱によって誘導される大環化）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
［２］式
のエステル、チオエステル、またはアミド。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２はそれぞれ独立して０、１、または２であり、Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ２−であり、例えば式
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば熱によって誘導される）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
［３］式
のエステル、チオエステル、またはアミド。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２はそれぞれ独立して０、１、または２であり、Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ２−であり、例えば式
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば熱によって誘導される）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
［４］式
のアミン。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２は０、１、または２であり、例えば式
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
マクロライドは、下の式のカップリングされた前駆体の大環化（例えば、熱によって誘導される大環化）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
［５］式
のアミン。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２はそれぞれ独立して０、１、または２であり、例えば式
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、一部は、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば、熱によって誘導される大環化）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
［６］式
のアミン。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合であり、ｚ１およびｚ２は１または２であり、例えば式
の環系を提供し、
マクロライドは、下の式のカップリングされた前駆体の大環化（例えば、熱によって誘導される大環化）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
［７］式
のアミン。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合であり、ｚ１およびｚ２はそれぞれ独立して１または２であり、式
の環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、一部は、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば、熱によって誘導される大環化）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
［８］式
のアミン。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２はそれぞれ独立して０、１、または２であり、例えば式
のいずれか１つの環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、一部は、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば、熱によって誘導される大環化）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
［９］式
のイミン。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２はそれぞれ独立して０、１、または２であり、例えば式
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば、熱によって誘導される大環化）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
［１０］式
のニトロアルケン。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２は０、１、または２であり、例えば式
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、式の１つのカップリングされた前駆体の大環化（例えば、熱によって誘導される大環化）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
［１１］式
のニトロ化合物。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２は０、１、または２であり、例えば式
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、一部は、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば、熱によって誘導される）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
［１２］式
のニトロ化合物。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２は０、１、または２であり、例えば式
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、一部は、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば、熱によって誘導される）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
［１３］式
の基。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２は０、１、または２であり、例えば式
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、一部は、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば、熱によって誘導される）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
［１４］式
の基。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２は０、１、または２であり、例えば式
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、一部は、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば、熱によって誘導される大環化）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
［１５］式
のアミノ基。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２は０、１、または２であり、例えば式
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、一部は、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば、熱によって誘導される）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
［１６］式
のケト化合物。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２は０、１、または２であり、例えば式
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、一部は、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば、熱によって誘導される）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
［１７］式
のケト基。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２は０、１、または２であり、例えば式
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、一部は、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば、熱によって誘導される）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
［１８］式
のケトン。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２はそれぞれ独立して０、１、または２であり、例えば式
の例えば１４、１５、または１６員環系を提供し、
マクロライドは、下の式の１つのカップリングされた前駆体の大環化（例えば、熱によって誘導される大環化）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
ＲＹ１は−ＯＲ１７でありＲＹ２は水素であるか、またはＲＹ１がハロゲンでありＲＹ２が水素であるか、またはＲＹ１がハロゲンでありＲＹ２がハロゲンであるか、またはＲＹ１およびＲＹ２が連結されてオキソ（＝Ｏ）基を形成し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、カルボニル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１ａおよびＲ１ｂもしくはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって
を形成し得、
ＲＺａおよびＲＺｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、チオール、置換チオール、カルボニル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
ＲＺ２のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、もしくは窒素保護基であるか、または２つのＲＺ２基が連結されて任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）もしくは任意置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＺ３は水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
ＲＺ４はハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
あるいは、ＲＺ３およびＲＺ４が一緒になって、
を形成し得、
Ｌ３は式
の基であり、
は単または二重結合を表し、
Ｒ３は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、酸素保護基、または式
の基であり、
Ｒ４は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１８およびＲ１９のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、カルボニルであるか、またはＲ２０およびＲ２１が連結されて任意置換シクロプロピルもしくはオキシラニル環を形成し、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、シリル、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルであり、
Ｒ６は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換（substitued）アラルキル、任意置換ヘテロアリール、任意置換ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、シリル、またはハロゲンであり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ９およびＲ１７はそれぞれ独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、酸素保護基、または炭水化物であり、
Ｒ１０は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、シリル、およびハロゲンであり、
Ｇ３は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（ＲＧ１）−であり、ＲＧ１は水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり、
Ｐ１は水素、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくはチオール保護基であり、
Ｇ１は−ＯＲ１２または−ＮＲ１３Ｒ１４であり、
ただしＧ１が−ＯＲ１２であるときには、
Ｒ１１およびＲ１２は式−Ｃ（＝Ｏ）−の基として連結されて環式カーボネートを提供するか、
またはＲ１１およびＲ１２は連結されず、Ｒ１１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基であり、Ｒ１２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基、もしくは式
の基であり、
ただしＧ１が−ＮＲ１３Ｒ１４であるときには、
Ｒ１１およびＲ１３は式−Ｃ（＝Ｏ）−の基として連結されて環式カルバメートを提供するか、
または、Ｒ１１およびＲ１３は連結されず、Ｒ１１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、もしくは酸素保護基であり、Ｒ１３は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、もしくは窒素保護基であり、
Ｒ１４は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、窒素保護基、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、または式
の基であり、
あるいは、Ｒ１３およびＲ１４が連結されて任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成し、
Ｇ２は式
の基であり、
ΧＧ２のそれぞれは−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、または−Ｎ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ１５のそれぞれは独立してシリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲ１５基が一緒になって任意置換ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環を形成し得、
Ｒ１６ａのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
ＬＣ１およびＬＣ２のそれぞれは独立して結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、およびその組み合わせからなる群から選択される連結基であり、
脱離基（ＬＧ）は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＬＧ、または−Ｏ（ＳＯ）２ＲＬＧであり、ＲＬＧは任意置換アルキル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ａ１およびＡ２のそれぞれは独立して脱離基（ＬＧ）、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２−、−Ｎ３、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、
であり、
Ａは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、
であり、
Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり、
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１であり、
ＲＷ１は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
ＲＷ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、もしくは任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＷ２基が連結されて任意置換環式部分を形成し、
ＲＸ１は水素、ハロゲン、または−ＯＲＸ２であり、ＲＸ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、
Ｒ２３は任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
ＲＺ８のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、もしくは任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＺ８基が連結されて任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）もしくは任意置換ヘテロアリール環を形成し、
あるいは、Ａは、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択される環式部分である。
カップリングおよび大環化
本明細書において一般的に記載される通り、本発明のマクロライドは左半分（Ａ）と右半分（Ｂ）とのカップリングによって調製されて、スキーム８に示されている式（Ｃ−１）の化合物、
またはその塩を提供し、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｇ１、Ｇ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、ｚ１、およびｚ２は本明細書において定義される通りであり、
Ｐ１は水素、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくはチオール保護基であり、
Ｇ２は式
の基であり、
Ｒ６およびＲ１０は本明細書において定義される通りであり、
ＸＧ２のそれぞれは−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、または−Ｎ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ１５のそれぞれは独立してシリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲ１５基が一緒になって任意置換ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環を形成し得、
Ｒ１６ａのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｙ１およびＹ２の１つが−Ｚ４Ｈまたは−ＣＨ２ＮＯ２であり、Ｙ１およびＹ２のもう一方が脱離基（ＬＧ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＬＧ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝Ｐ（ＲＰ１）（ＲＰ２）（ＲＰ３）、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ２）（ＯＲＰ３）であり、Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ２−であり、脱離基（ＬＧ）、ＲＺ３、ＲＺ４、ＲＰ１、ＲＰ２、およびＲＰ３は本明細書において定義される通りであり、式Ｚの種々の結合を提供する。
例えば、ある態様において、Ｙ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３でありＲＺ３が水素であり（すなわちＹ１が−ＣＨＯである）、Ｙ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝Ｐ（ＲＰ１）（ＲＰ２）（ＲＰ３）または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ２）（ＯＲＰ３）であるときには、ウィッティヒまたはホーナー・エモンズ反応による右および左半分のカップリングは部分−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
のα，β−不飽和ケトンである。
ある態様において、上で述べた式の二重結合はシス立体配置で提供される。ある態様において、上で述べた式の二重結合はトランス立体配置で提供される。
ある態様において、Ｙ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３でありＲＺ３が水素であり（すなわちＹ１が−ＣＨＯである）、Ｙ１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝Ｐ（ＲＰ１）（ＲＰ２）（ＲＰ３）または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ２）（ＯＲＰ３）であるときには、ウィッティヒ反応またはホーナー・エモンズ反応による右および左半分のカップリングは部分−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
のα，β−不飽和ケトンである。
ある態様において、上で述べた式の二重結合はシス立体配置で提供される。ある態様において、上で述べた式の二重結合はトランス立体配置で提供される。
部分−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−の任意の合成改変が本明細書においてはさらに考えられる。例えば二重結合は還元されて単結合になり得、任意にケトンに対してαの炭素は非水素基ＲＺａによって置換され得る。求核剤は非水素基ＲＺｂの１，４−付加によって二重結合と反応し得、任意に次に非水素基ＲＺａによるα置換を行う。本明細書において考えられるα，β−不飽和ケトンの式の種々の合成改変は、それゆえに式
によって包含され、
は単または二重結合を表し、ＲＺａおよびＲＺｂはそれぞれ独立して水素または非水素基である（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、チオール、置換チオール、カルボニル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール）。上の式は、それゆえに最初のウィッティヒ反応またはホーナー・エモンズ反応の結合（すなわち、
は二重結合を表し、ＲＺａおよびＲＺｂはそれぞれ水素である）、さらには結合の追加の合成改変（例えば、
は単結合を表し、ＲＺａおよびＲＺｂはそれぞれ独立して水素もしくは非水素基であるか、または
は単結合もしくは二重結合を表し、ＲＺａおよびＲＺｂはそれぞれ独立して水素もしくは非水素基であり、ただしＲＺａおよびＲＺｂの少なくとも１つは非水素基である）を包含する。ある態様において、
は二重結合を表し、ＲＺａおよびＲＺｂはシス立体配置にある。ある態様において、
は二重結合を表し、ＲＺａおよびＲＺｂはトランス立体配置にある。
ある態様において、Ｙ１が−Ｚ４ＨでありＹ２が脱離基（ＬＧ）であるとき、またはＹ２が−Ｚ４ＨでありＹ１が脱離基（ＬＧ）であるときには、求核置換（displacement）（求核置換（substitution））による右および左半分のカップリングは、任意に塩基の存在下で、式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
のエーテル、チオエーテル、またはアミンであり、
Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ２−であり、ＲＺ２は水素または非水素基である。例示的な塩基は有機塩基（例えばピリジン、ＤＭＡＰ、ヒューニッヒ塩基）および無機塩基（例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム）を含むが、それらに限定されない。例示的な脱離基は臭素、塩素、ヨウ素、トシレート、トリフレート、メシレート、およびベシレートを含む。
ある態様において、Ｙ１が−Ｚ４Ｈであり、Ｙ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＬＧであるときには、１，２−求核付加による右および左半分のカップリングは、任意に塩基の存在下で、式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
のエステル、チオエステル、またはアミドであり、Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ２−であり、ＲＺ２は水素または非水素基である。ある態様において、ＲＺ３は水素であり、反応はカップリング剤（例えばカルボジイミド試薬）の存在下で進む。例示的な塩基は有機塩基（例えばピリジン、ＤＭＡＰ、ヒューニッヒ塩基）および無機塩基（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム）を含むが、それらに限定されない。例示的な脱離基は臭素、塩素、ヨウ素、トシレート、メシレート、トリフレート、およびベシレートを含む。
その代わりに、ある態様において、Ｙ２が−Ｚ４ＨでありＹ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＬＧであるときには、１，２−求核付加による右および左半分のカップリングは、任意に塩基の存在下で式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
のエステル、チオエステル、またはアミドであり、
Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ２−であり、ＲＺ２は水素または非水素基である。ある態様において、ＲＺ３は水素であり、反応はカップリング剤（例えばカルボジイミド試薬）の存在下で進む。例示的な塩基は有機塩基（例えばピリジン、ＤＭＡＰ、ヒューニッヒ塩基）および無機塩基（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム）を含むが、それらに限定されない。例示的な脱離基は臭素、塩素、ヨウ素、トシレート、メシレート、トリフレート、およびベシレートを含む。
ある態様において、Ｙ１は−ＮＨ２または−ＮＨＲＺ２であり、Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、還元的アミノ化による右および左半分のカップリング、任意に次に非水素ＲＺ２によるアミン基の保護は式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
のアミンであり、
ＲＺ２は水素または非水素基である。例示的な還元的アミノ化条件は、Ｂ１０Ｈ１４、ＩｎＣｌ３／Ｅｔ３ＳｉＨ、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ４／Ｈ３ＢＯ３、ＮａＢＨ３ＣＮ、またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の使用を、任意に酸（例えば、ＡｃＯＨ、ＴＦＡ）またはプロトン性溶媒（例えばＭｅＯＨ）の存在下で含むが、それらに限定されない。ある態様においてＲＺ２は水素である。ある態様においてＲＺ２はメチルである。ある態様においてＲＺ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８である。ある態様においてＲＺ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。ある態様においてＲＺ２は窒素保護基である。
ある態様においてＹ１は−ＮＨ２であり、Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、イミン形成による右および左半分のカップリング、任意に次にイミン二重結合への基ＲＺ４の付加、および任意に次に非水素ＲＺ２によるアミン基の保護は、式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
のイミンまたはアミンであり、
ＲＺ２は水素または非水素基である。ある態様においてＲＺ２は水素である。ある態様においてＲＺ２はメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、または窒素保護基として保護されている。ある態様においてＲＺ４は求核試薬ＲＺ４Ｍによってイミン二重結合に付加され、Ｍはアニオン、Ｌｉ、Ｋ、ＣｕＸ、またはＭｇＸであり、Ｘはハロゲンである。
その代わりに、ある態様においてＹ２は−ＮＨ２または−ＮＨＲＺ２であり、Ｙ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、還元的アミノ化による右および左半分のカップリング、任意に次に非水素ＲＺ２によるアミン基の保護は式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
のアミンであり、ＲＺ２は水素または非水素基である。例示的な還元的アミノ化条件は、Ｂ１０Ｈ１４、ＩｎＣｌ３／Ｅｔ３ＳｉＨ、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ４／Ｈ３ＢＯ３、ＮａＢＨ３ＣＮ、またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の使用を、任意に酸（例えば、ＡｃＯＨ、ＴＦＡ）またはプロトン性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）の存在下で含むが、それらに限定されない。ある態様においてＲＺ２は水素である。ある態様においてＲＺ２はメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、または窒素保護基として保護されている。
ある態様においてＹ２は−ＮＨ２であり、Ｙ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、イミン形成による右および左半分のカップリング、任意に次にイミン二重結合への基ＲＺ４の付加、任意に次に非水素ＲＺ２によるアミン基の保護は式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
のイミンまたはアミンであり、ＲＺ２は水素または非水素基である。ある態様においてＲＺ２は水素である。ある態様においてＲＺ２はメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、または窒素保護基として保護されている。ある態様においてＲＺ４は求核試薬ＲＺ４Ｍによってイミン二重結合に付加され、Ｍはアニオン、Ｌｉ、Ｋ、ＣｕＸ、またはＭｇＸであり、Ｘはハロゲンである。
ニトロアルドール反応（ヘンリー反応）カップリング生成物ならびにそれから形成される酸化、還元、および／または付加生成物がさらに考えられる。ニトロアルドール反応は、条件の多くの異なるセット（例えば、有機塩基、無機塩基、第４級アンモニウム塩、および／または触媒の使用、ならびにプロトン性もしくは非プロトン性溶媒の使用および／または無溶媒条件の使用）によって触媒または促進され得る。例えば、ニトロアルドール反応に用いられる種々の条件の総説についてはLuzzio Tetrahedron (2001) 915-945参照。
例えば、ある態様においてＹ１は−ＣＨ２ＮＯ２であり、Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、右および左半分のカップリングは式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
の基である。
その代わりに、ある態様においてＹ２は−ＣＨ２ＮＯ２であり、Ｙ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、右および左半分のカップリングは式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
の基である。
入手されたニトロアルドールカップリング生成物を用いて、ニトロ（−ＮＯ２）部分は合成のいずれかの段階において操作され得る。
例えば、式
のニトロアルドール生成物の二重結合の還元は、式
のＺ基を提供する。
式
のニトロアルドール生成物への基ＲＺ４の付加は、式
のＺ基を提供する。
式
中に提供されたニトロ基から自由なアミン（これは任意にモノまたはビス保護され得る）への還元は、式
のＺ基を提供する。
式
中に提供されたニトロ基の酸化は、式
のケト（オキソ）生成物を提供する。
ケト（オキソ）生成物を形成するための代替的な合成が、本明細書においてはさらに考えられる。
種々のマクロライドが、基Ｇ２の性質に依存して、大環化によって、式（Ｃ−１）のこれらのカップリング生成物から入手され得る。例えばスキーム９に示されている通り、Ｇ２が式
の基であり、Ｒ６が水素または非水素基であるときには、式（Ｃ−１）の化合物（例えばＰ１は水素である）の大環化は式（Ｃ−２）のマクロライドを提供する。式（Ｃ−２）のマクロライドのエノール化、次に非水素基Ｒ１０の付加（例えば、塩基およびＲ１０アルキル化剤（例えばＲ１０−ＬＧ）によるか、またはＲ１０がハロゲンである場合にはハロゲン化剤による）は、式（Ｃ−３）のマクロライドを提供する。
その代わりに、スキーム１０に示されている通り、Ｇ２が式
の基であり、Ｒ６およびＲ１０のそれぞれが水素または非水素基であるときには、式（Ｃ−１）の化合物（例えばＰ１は水素である）の大環化は式（Ｃ−３）のマクロライドを提供する。
マクロライドのさらなる官能化もまた本明細書において考えられる。例えば、スキーム１１および１２において示されている通り、マクロライド（Ｃ−２）および（Ｃ−３）のＣ３ケトンからヒドロキシル基への還元、任意に次に保護は、それぞれマクロライド（Ｃ−４）および（Ｃ−５）を提供する。その代わりに、Ｃ３のヒドロキシル基は、スキーム１３Ａ〜１３Ｂに示されているＯ−アルキル化またはアシル化によって改変され得、ＬＧは本明細書において定義される脱離基である。ある態様においてＲ１７は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８であり、ＲＺ８は任意置換アルキル（例えば任意置換アラルキルまたは任意置換ヘテロアラルキル）である。
Ｃ３の酸素の酸化状態を直ちに変更する能力は、この位置のカルボニル基としての保護を可能にし、他の自由なヒドロキシ基は改変される（例えばＯ−アルキル化）。したがって、具体的な合成シークエンスの種々の時点におけるこの位置の酸化または還元が本明細書において考えられる。
ケトンまたは還元されたマクロライドのさらなる改変もまた本明細書において考えられる。例えば、スキーム１４Ａ〜１４Ｂおよび１５Ａ〜１５Ｂに示されている通り、Ｃ３ケトンＣ−２もしくはＣ−３またはＣ−４もしくはＣ−５（例えば、Ｒ１７が水素であるＣ３のヒドロキシル）は、求電子性のハロゲン化剤（例えばDeoxo-Fluor）によってハロゲン化されて、それぞれＣ−６などのジェミナル二ハロゲン化物またはＣ−７などのモノハロゲン化物を与え得、Ｘはハロゲン（例えばフッ素、臭素、ヨウ素）である。
Ｒ３またはＲ４がアリルである場合は、スキーム１６Ａ〜１６Ｂおよび１７Ａ〜１７Ｂに示されている通り、新規のマクロライドへの急速な誘導体化（derivitization）を可能にする。種々の基（例えばヘテロアリールまたはアリール部分）が、遷移金属によって触媒されるクロスカップリング（例えばヘック反応）によって、またはオレフィンメタセシス反応（例えば、グラブスまたはシュロックの金属カルベン触媒を用いるクロスメタセシス（methathesis））によって導入されて、Ｃ−９またはＣ−１５などの誘導体をもたらし得る。オレフィンのその次の操作（例えば水素化）はさらなる構造多様性を入手し得る（例えばＣ−１０ａ〜ｂ、Ｃ−１６ａ〜ｂ）。その代わりに、オレフィン官能基は酸化的に切断されてカルボニル官能基を作り得（Ｃ−１１ａ〜ｂまたはＣ−１７ａ〜ｂ）、これが還元、求核付加（Ｃ−１３ａ〜ｂまたはＣ−１９ａ〜ｂ）、または還元的アミノ化（Ｃ−１２ａ〜ｂまたはＣ−１８ａ〜ｂ）などの変換によってさらに改変され得る。Ｒ２２のそれぞれは独立して水素または任意置換アルキルであり、Ｒ２４は水素、任意置換アルキル、または任意置換アリールである。ある態様においてＲ２２は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。ある態様において、Ｒ２２は、
である。ある態様において、Ｒ２２は、
である。本明細書に描かれている改変は予備形成された大環の文脈において示されているが、組み立て前のマクロライドビルディングブロックの全く同じ変換が本明細書においては考えられる。
さらなる誘導体化が、本明細書に記載される変換を大環化前または後に用いて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲＺ３のいずれかがアリルであるときに実施され得る。スキーム１８Ａ〜ＢにおいてはＣ−２０ａ〜ｂの大環について示されたのみであるが、かかる改変は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲＺ３の少なくとも１つがアリルであるいずれかの大環について考えられる。鎖中の−ＣＨ２−部分が除かれた誘導体（derivitive）は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲＺ３のいずれかがビニルである前駆体を用いて調製され得る（スキーム１９Ａ〜１９Ｂ）。ある態様においてＲ２２は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。ある態様において、Ｒ２２は、
である。ある態様において、Ｒ２２は、
である。本明細書に描かれている改変は予備形成された大環の文脈において示されているが、組み立て前のマクロライドビルディングブロックの全く同じ変換が本明細書においては考えられる。
さらなる誘導体化が、本明細書に記載される変換を大環化前または後に用いて、Ｒ１ａおよびＲ１ｂまたはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、
をオキソ（＝Ｏ）部分に対してαに形成し得るときに実施され得る。求核性のＲ２３種（例えばＸ−Ｒ２３またはＭ−Ｒ２３。Ｍはアニオン、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＣｕＸ、またはＭｇＸであり、Ｘはハロゲンである）を用いる共役付加反応は式Ｃ−４２ａ〜ｂの化合物を提供する。スキーム２０Ａ〜２０ＢにおいてはＣ４１ａ〜ｂの大環について示されたのみであるが、かかる改変は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂまたはＲ２ａおよびＲ２ｂが、
であり、オキソ（＝Ｏ）部分に対してαであるようないずれかの大環について見込まれる。本明細書に描かれている改変は予備形成された大環の文脈において示されているが、組み立て前のマクロライドビルディングブロックの全く同じ変換が本明細書においては考えられる。
さらなる誘導体化が、本明細書に記載される変換を大環化前または後に用いて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲＺ３のいずれかが水素であり、オキソ（＝Ｏ）部分に対してαに結合しているときに実施され得る。塩基によって媒介される脱プロトン化およびＲ１ａの脱離基複合体へのエノラートの求核付加（ＬＧは本明細書において定義される脱離基である）は、式Ｃ−４４ａ〜ｂのα官能化されたケトライドを提供する。スキーム２１Ａ〜２１ＢにおいてはＣ−４３ａ〜ｂの大環について示されたのみであるが、かかる改変は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲＺ３の少なくとも１つが水素でありＺがケトン部分を含有するいずれかの大環について見込まれる（ancipated）。本明細書に描かれている改変は予備形成された大環の文脈において示されているが、組み立て前のマクロライドビルディングブロックの全く同じ変換が本明細書においては考えられる。
スキーム２２Ａ〜２Ｂに示されている通り、大環の窒素はＲＺ２基によってさらに官能化され得る。二重結合の官能化の限定しない例は次を含む。
（ｉ）ＲＺ２の脱離基複合体（すなわちＣ３２ａ〜ｂ、ＲＺ２−ＬＧ。ＬＧは本明細書において定義される脱離基である）によるアミンのＮ−アルキル化。ある態様においてＲＺ２の脱離基複合体は有機ハロゲン化物である。ある態様において有機ハロゲン化物はハロゲン化メチル（例えばヨウ化メチル）である。
（ｉｉ）カルボン酸、酸無水物、または他の酸脱離基複合体などの試薬（すなわち、Ｃ３３ａ〜ｂ、ＲＺ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、ＲＺ２（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＺ２、またはＲＺ２（Ｃ＝Ｏ）−ＬＧ。ＬＧは本明細書において定義される脱離基である）によるアミンのアシル化。ある態様において酸無水物は無水酢酸である。
（ｉｉｉ）アルデヒドまたはケトンなどの試薬（すなわち、Ｃ３４ａ〜ｂ、ＲＺ２（Ｃ＝Ｏ）Ｈまたは、ＲＺ２（Ｃ＝Ｏ）ＲＺ２）による還元的アミノ化。ある態様においてアルデヒドはホルムアルデヒドである。
スキーム２１Ａ〜ＢにおいてはＣ３１ａ〜ｂの大環について示されたのみであるが、かかる改変は、Ｚがアミン部分を含有するいずれかの大環について見込まれる（ancipated）。本明細書に描かれている改変は予備形成された大環の文脈において示されているが、組み立て前のマクロライドビルディングブロックの全く同じ変換が本明細書においては考えられる。
さらに、スキーム２３〜２６に示されている通り、Ｇ１は−ＮＨＲ１３であり、アルコールと式ＬＧ−ＬＣ１−ＬＧの化合物との反応による式（ＬＣ１−ｉ）の基の取り付け、次に求核性の基Ａ１による第２の脱離基の置換（式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を提供する）、次に基Ａ１と式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物との反応（式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を取り付ける）が本明細書において考えられる。
その代わりに、基−ＬＣ１−Ａ１は、アミンと式ＬＧ−ＬＣ１−Ａ１の化合物との反応によって直接的に取り付けられ得る。Ｇ１が−ＯＨである反応もまた考えられる。
加えて、スキーム２７に示される通り、Ｌ３が式（Ｌ３−ｉ）の基であり、Ｒ３は水素であり（（Ｌ３−ｉａ）と言われる）、アルコールと式ＬＧ−ＬＣ１−ＬＧの化合物との反応による式（ＬＣ１−ｉ）の基の取り付け、次に基Ａ１による第２の脱離基の（例えば、求核置換または他の合成操作による）変換（式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を提供する）、次に基Ａ１と式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物との反応（式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を取り付ける）もまた本明細書において考えられる。
その代わりに、基−ＬＣ１−Ａ１が（Ｌ３−ｉａ）から直接的に取り付けられて、ヒドロキシル基と式ＬＧ−ＬＣ１−Ａ１の化合物との反応によって（Ｌ３−ｉｃ）を提供し得る。
さらに、Ａを形成するためのＡ１およびＡ２の反応を伴わない式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を付加する多くのやり方が存在しており、それゆえにＡはいずれの基（例えば任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択される環式部分など）でもあり得る。例えば、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基は、基−ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、および／または−ＯＲ３（Ｒ１２、Ｒ１４、および／またはＲ３は水素である）と式（ＬＣ１−ｖｉｉ）の化合物との反応（例えば求核置換による）によって取り付けられて、Ｒ１２、Ｒ１４、および／またはＲ３が式（ＬＣ１−ｉｉｉ）である基を提供し得る。例えばスキーム２８参照。
さらに、スキーム２８に示されている通り、Ｌ３が式（Ｌ３−ｉ）の基であり、基−ＯＲ３の脱離がアルケニル部分を提供し、これはスキーム２９に示されている通り還元され得るか（例えば水素化による）、または基Ｒ２０およびＲ２１によってさらに官能化され得る。基Ｒ２０およびＲ２１を提供するための二重結合の官能化は当分野において公知である。例えばOrganic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989、およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987参照。二重結合の官能化の限定しない例は次を含む。
（ｉ）基（Ｌ３−ｉｉｉ）を提供するための二重結合とシクロプロパン化（cyclopropanting）試薬との反応。基Ｒ２０およびＲ２１は連結されて任意置換シクロプロピル環を形成する。
（ｉｉ）基（Ｌ３−ｉｉｉ）を提供するための二重結合とエポキシ化試薬との反応。Ｒ２０およびＲ２１は連結されてオキシラニル環を形成する。
（ｉｉｉ）基（Ｌ３−ｉｉｉ）を提供するための二重結合とジヒドロキシル化試薬（例えばＯｓＯ４）との反応、任意に次にヒドロキシル基の保護。Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ独立してヒドロキシルまたは置換ヒドロキシルである。
（ｉｖ）二重結合へのＨＸ付加。Ｘはハロゲンまたはヒドロキシルまたは置換ヒドロキシルであり、基（Ｌ３−ｉｉｉ）を提供し、Ｒ２０およびＲ２１の１つはハロゲンまたはヒドロキシルまたは置換ヒドロキシルであり、Ｒ２０およびＲ２１の１つは水素である。
（ｖ）二重結合へのＸ２付加。Ｘはハロゲンであり、基（Ｌ３−ｉｉｉ）を提供し、Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ独立してハロゲンである。
（ｖｉ）二重結合へのＸ２／Ｈ２ＯまたはＸ２／アルコール付加。Ｘはハロゲンであり、基（Ｌ３−ｉｉｉ）を提供し、Ｒ２０およびＲ２１の１つはヒドロキシルまたは置換ヒドロキシルであり、Ｒ２０およびＲ２１の１つはハロゲンである。
（ｖｉｉｉ）基（Ｌ３−ｉｉｉ）を提供するための二重結合の酸化的ヒドロホウ素化。Ｒ２０およびＲ２１の１つはヒドロキシルまたは置換ヒドロキシルであり、Ｒ２０およびＲ２１の１つは水素である。
予備形成された大環の官能化に関る変換の全てについて、環形成前のステップにおけるかかる一般的な変換によるこれらの基の組み込みが、本明細書においては考えられる。具体的な中間体または官能基を取り入れるのに適切なステップのかかる並べ替えは、当業者によって理解される。
ケトライドを合成する代替的な方法
本明細書において一般的に記載される通り、Ｚが式
であるケト（オキソ）生成物を調製する代替的な方法が、本明細書においてはさらに考えられる。
例えば、上で述べたＺ結合はアルデヒドとイリドまたはホスホン酸エステルとの間のウィッティヒまたはホーナー・エモンズ反応によって形成され、α，β−不飽和ケト連結された中間体を形成し得る。例えばスキーム３０および３１参照。ある態様において、
は二重結合を表し、ケトン部分（moeity）およびβ置換基（substitutent）はシス立体配置にある。ある態様において、
は二重結合を表し、ケトン部分およびβ置換基（substitutent）はトランス立体配置にある。
大環化前（例えばスキーム３０参照）または大環化（macrocylization）後（例えばスキーム３１参照）に取り付けられる環式カルバメートは、α，β−不飽和ケト部分へのアミンＮＨ２Ｒ１４のマイケル付加、次に結合されたアミノ基−ＮＨＲ１４およびビシナルヒドロキシル基（すなわちＲ１１は水素である）と試薬ＬＧ−Ｃ（＝Ｏ）−ＬＧとの反応によって形成され得、各ＬＧは本明細書において定義される脱離基（例えばクロロ）、置換ヒドロキシル（例えば炭酸エステルを提供する）、置換チオール、置換アミノ（例えばイミダゾリル）である。ある態様において、自由なヒドロキシル基は試薬ＬＧ−Ｃ（＝Ｏ）−ＬＧによって第１に処理されて（次にＮＨ２Ｒ１４のアミンが付加される）、不飽和ケトンへの中間体−ＮＨＲ１４基の共役付加前に非環式カルバメートの最初の形成をもたらす。
その代わりに、大環化前（例えばスキーム３０参照）または大環化（macrocylization）後（例えばスキーム３１参照）に取り付けられる環式カルバメートは、自由なヒドロキシル基（すなわちＲ１１は水素である）とイソシアネート試薬Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１４との反応、次に不飽和ケトンへの中間体−ＮＨＲ１４基の共役付加によって形成され得る。ある態様において、イソシアネートは自由なヒドロキシル基と反応し、−ＮＨＲ１４は共役付加反応をシングルステップで受ける。ある態様において、中間体の非環式カルバメートは単離される。ある態様においては、塩基が単離された非環式カルバメートに追加されて共役付加反応を促進する。
スキーム３２は、他でより詳細にさらに記載される考えられる種々の合成改変を示す。例えば、環式カルバメートの形成後に、取り付けられたケトン部分に対してαの炭素が一置換（例えばＲＺ３は水素であり、ＲＺ４は非水素である）または二置換（すなわちＲＺ３およびＲＺ４が両方とも非水素基である）され得る。ジハロゲン化（例えば、ＲＹ１およびＲＹ２のそれぞれはハロゲン（例えばフルオロ）である）によるか、または還元（ＲＹ１が−ＯＲ１７でありＲＹ２が水素であるアルコールを提供する）、次にモノハロゲン化（ＲＹ１がハロゲン（例えばフルオロ）であり、ＲＹ２が水素である生成物を提供する）によるＣ３ケトンの合成改変がさらに考えられる。
スキーム３３は、エノラートまたはトラップされたエノラートによる本明細書に記載される方法によって調製されたケトライドの追加の官能化を示し、ＰＧは本明細書において定義される酸素保護基である。ある態様において、トラップされたエノラートは、式ＬＧ−ＰＧの試薬を用いて保護されたエノールエーテルとしてトラップされ、ＬＧは脱離基であり、ＰＧは本明細書において定義される保護基である。ある態様において、保護されたエノールエーテルまたはエノラートは、式Ｒ２３−ＣＨＯのアルデヒドとのアルドール縮合反応を実施するために用いられ得る。その代わりに、保護されたエノールエーテルは好適な条件下でイミニウム塩と接触させられて、アミノ置換生成物を与え得る。この方法によって作られたアミンは脱離して環外アルケンを提供し得る。
基Ｇ１およびＲ１１
本明細書において一般的に定義される通り、Ｇ１は−ＯＲ１２または−ＮＲ１３Ｒ１４である。
ある態様においてＧ１は−ＯＲ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は式−Ｃ（＝Ｏ）−の基として連結されて環式カーボネートを提供する。
ある態様においてＧ１は−ＯＲ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は連結されて環式カーボネートを形成しない。その場合は、ある態様において、Ｒ１１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、Ｒ１２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基、または本明細書において定義される式
の基である。
ある態様においてＲ１２は水素でなく、Ｒ１２は本明細書において定義される式Ｒ２３の非水素基によって任意置換される。
ある態様においてＧ１は−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１およびＲ１３は式−Ｃ（＝Ｏ）−の基として連結されて、環式カルバメートを提供する。
ある態様においてＧ１は−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１およびＲ１３は連結されて環式カルバメートを形成しない。その場合には、ある態様において、Ｒ１１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、Ｒ１３は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。
ある態様においてＲ１３は水素でなく、Ｒ１３は本明細書において定義される式Ｒ２３の非水素基によって任意置換される。
ある態様においてＧ１は−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１４は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、窒素保護基、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、または本明細書において定義される式
の基である。
ある態様においてＲ１４は水素でなく、Ｒ１４は本明細書において定義される式Ｒ２３の非水素基によって任意置換される。
ある態様においてＧ１は−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１３およびＲ１４は連結されて任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する。ある態様において、Ｒ１３およびＲ１４を連結することから形成されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系は、本明細書において定義される式Ｒ２３の非水素基によって任意置換される。
基Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂ
本明細書において一般的に定義される通り、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、カルボニル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１ａおよびＲ１ｂもしくはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、
を形成し得る。
ある態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂが結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。
ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは水素である。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂは両方とも水素である。
ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つはハロゲン、例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂは両方ともハロゲン、例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩである。
ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つはカルボニルである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つはカルボン酸である。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つはケトンである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つはアルデヒド（−ＣＨＯ）である。
ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは−ＣＨ３である。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの両方は−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは、１つまたは２つ以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル（例えば任意置換ハロアルキル、例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＦ２Ｈ）である。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは−ＣＨ２ＣＨＯである。
ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つはビニル、アリル、またはプレニルである。
ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは任意置換シクロプロピルである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは無置換シクロプロピルである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは任意置換シクロブチルである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは無置換シクロブチルである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは任意置換シクロペンチルである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは無置換シクロペンチルである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは任意置換シクロヘキシルである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは無置換シクロヘキシルである。
ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルなどである。
ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは一緒になって、
を形成する。
ある態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。
ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは水素である。ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂは両方とも水素である。
ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つはハロゲン、例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩである。ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂは両方ともハロゲン、例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩである。
ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つはカルボニルである。ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つはカルボン酸である。ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つはケトンである。ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つはアルデヒド（−ＣＨＯ）である。
ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは−ＣＨ３である。ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの両方は−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは、１つまたは２つ以上のハロゲン原子によって任意置換されるアルキル（例えば任意置換ハロアルキル、例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＦ２Ｈ）である。ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは−ＣＨ２ＣＨＯである。
ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つはビニル、アリル、またはプレニルである。
ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、
を形成する。
基Ｌ３および基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１
本明細書において一般的に定義される通り、Ｌ３は式
の基であり、
は単または二重結合を表し、
Ｒ３は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、酸素保護基、または式
の基であり、
Ｒ４は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１８およびＲ１９のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、カルボニルであるか、またはＲ２０およびＲ２１が連結されて任意置換シクロプロピルもしくはオキシラニル環を形成する。
ある態様において、Ｒ３が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様において、Ｒ３が結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。
ある態様においてＲ３は水素である。
ある態様においてＲ３は任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある態様においてＲ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は−ＣＨ２ＣＨＯである。ある態様においてＲ３は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２のそれぞれは独立して水素または任意置換アルキルである。ある態様においてＲ３は−ＣＨ２ＮＨ（Ｒ２２）である。ある態様においてＲ３は−ＣH2ＮＨ２である。ある態様においてＲ３は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２４であり、Ｒ２４は水素、任意置換アルキル、または任意置換アリールである。ある態様においてＲ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。ある態様においてＲ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２３であり、Ｒ２３は本明細書において定義される通りである。
ある態様においてＲ３は任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある態様においてＲ３はビニル、アリル、またはプレニルである。ある態様においてＲ３は任意置換アリル（例えば置換アリル、例えば、
、Ｒ２３は本明細書において定義される通りである）または無置換アリル
である。ある態様においてＲ３は任意置換ビニル（例えば置換ビニル、例えば、
、Ｒ２３は本明細書において定義される通りである）または無置換ビニル
である。
ある態様においてＲ３は任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
ある態様においてＲ３は任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
ある態様においてＲ３は任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
ある態様においてＲ３は任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
ある態様においてＲ３は任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリールである。
ある態様においてＲ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、または酸素保護基である。
ある態様において、Ｒ３は式
の基であり、ＬＣ１、ＬＧ、Ａ１、Ａ、ＬＣ２、およびＲ２３は本明細書において定義される通りである。
ある態様において、Ｒ４が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様において、Ｒ４が結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。
ある態様においてＲ４は水素である。
ある態様においてＲ４は任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある態様においてＲ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨＯである。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２のそれぞれは独立して水素または任意置換アルキルである。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＮＨ（Ｒ２２）である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＮＨ２である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２４であり、Ｒ２４は水素、任意置換アルキル、または任意置換アリールである。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２３であり、Ｒ２３は本明細書において定義される通りである。
ある態様においてＲ４は任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある態様においてＲ４は任意置換アリル、例えば置換アリル（例えば、
、Ｒ２３は本明細書において定義される通りである）または無置換アリル
である。ある態様において、Ｒ４は任意置換ビニル、例えば置換ビニル（例えば
、Ｒ２３は本明細書において定義される通りである）または無置換ビニル
である。
Ｒ４およびＲ２１の種々の組み合わせが本明細書においては考えられる。例えば、ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ２１は水素である。ある態様においてＲ３は−ＣＨ２ＣＨＯ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２４、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２３であり、Ｒ２１は水素である。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ２−３アルケニルであり、Ｒ２１は水素である。ある態様において、Ｒ４は、
であり、Ｒ２１は水素である。
ある態様においてＲ４は任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
ある態様において、Ｒ４は任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
ある態様においてＲ４は任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
ある態様においてＲ４は任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
ある態様においてＲ４は任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ１８およびＲ１９のそれぞれは独立して水素または任意置換アルキル、例えば水素または−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１８およびＲ１９が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様において、Ｒ１８およびＲ１９が結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。
ある態様において、Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれは独立して水素、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンであるか、またはＲ２０およびＲ２１が連結されて任意置換シクロプロピルもしくはオキシラニル環を形成する。ある態様においてＲ２０およびＲ２１は互いにｓｙｎである。ある態様においてＲ２０およびＲ２１は互いにａｎｔｉである。
ある態様において、Ｌ３は、
である。
ある態様において、Ｌ３は、
であり、ＬＣ１およびＡ１は本明細書において定義される通りである。
ある態様において、Ｌ３は式
であり、ＬＣ１、Ａ、ＬＣ２、およびＲ２３は本明細書において定義される通りである。
基Ｒ５ａおよびＲ５ｂ
本明細書において一般的に定義される通り、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、シリル、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルである。
ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの１つは水素であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのもう一方は非水素基である。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは水素である。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは非水素基、例えばハロゲン、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルである。
ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。
ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは−ＣＨ３である。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの両方は−ＣＨ３である。
ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つはハロゲン、例えばブロモ、ヨード、クロロ、またはフルオロである。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つはフルオロである。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの両方はフルオロである。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの１つは水素であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのもう一方はフルオロである。
ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つはシリルである。
基Ｒ６およびＲ１０
本明細書において一般的に定義される通り、Ｒ６および／またはＲ１０は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、任意置換ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、シリル、またはハロゲンである。
ある態様において、Ｒ６および／またはＲ１０は水素である。ある態様においてＲ６は水素である。ある態様においてＲ１０は水素である。ある態様においてＲ６は水素であり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６およびＲ１０の両方は非水素基である。
ある態様において、Ｒ６およびＲ１０が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様において、Ｒ６およびＲ１０が結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。
ある態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つは−ＣＨ３である。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは−ＣＨ３である。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは−ＣＨ２ＣＮである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３であり、Ｒ３２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル（carbocycyl）、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールである。ある態様においてＲ３２は任意置換アルキル、例えばＣ１−６アルキルである。ある態様においてＲ３２は無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲ３２はメチル、エチル、またはプロピルである。ある態様においてＲ３２は置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲ３２は水素である。
ある態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは置換もしくは無置換アリルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは置換もしくは無置換ビニルである。かかる基は大環化ステップ後に考えられ、例えばマクロライドのエノラートから変換され、Ｒ６および／またはＲ１０は水素である。
ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。かかる基は大環化ステップ後に考えられ、例えばマクロライドのエノラートから変換され、Ｒ６および／またはＲ１０は水素である。
ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換アラルキル、例えば任意置換ベンジルである。
ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリールである。
ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換ヘテロアラルキル、例えば任意置換ピラゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、オキサゾリルアルキル、ピリジニルアルキル、ピリミジニルアルキル、またはピラジニルアルキルである。
ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、または置換アミノである。かかる基は大環化ステップ後に考えられ、例えばＲ６および／またはＲ１０がハロゲンである場合から変換される。
ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはカルボニル、例えばアセチルである。
ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはシリルである。ある態様において、Ｒ６は大環化前にはシリルであるが、マクロライドが形成された後には除かれて、例えば水素によって置き換えられる。
ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはハロゲン、例えばフルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードである。
基Ｒ７およびＲ８
本明細書において一般的に定義される通り、Ｒ７は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
ある態様においてＲ７は水素である。しかしながら、ある態様においてＲ７は非水素基であり、Ｒ７が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様においてＲ７は非水素基であり、Ｒ７が結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。
ある態様においてＲ７は任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある態様においてＲ７は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
ある態様においてＲ７は任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある態様において、Ｒ７はビニル、アリル、またはプレニルである。
ある態様においてＲ７は任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
ある態様においてＲ７は任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
ある態様においてＲ７は任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
ある態様においてＲ７は任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
ある態様においてＲ７は任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリールである。
本明細書において一般的に定義される通り、Ｒ８は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
ある態様においてＲ８は水素である。
ある態様においてＲ８は任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある態様においてＲ８は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
ある態様においてＲ８は任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある態様においてＲ８はビニル、アリル、またはプレニルである。
ある態様においてＲ８は任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
ある態様においてＲ８は任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
ある態様においてＲ８は任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
ある態様においてＲ８は任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
ある態様においてＲ８は任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリールである。
基ＲＺａおよびＲＺｂ
本明細書において一般的に定義される通り、ＲＺａおよびＲＺｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、チオール、置換チオール、カルボニル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
ある態様において、ＲＺａおよびＲＺｂが結合した２つの炭素間の結合
は二重結合を表し、ＲＺａおよびＲＺｂはそれぞれ独立して水素である。
ある態様において、ＲＺａおよびＲＺｂが結合した２つの炭素間の結合
は単結合（例えば二重結合の水素化によって提供される）を表し、ＲＺａおよびＲＺｂはそれぞれ独立して水素である。
ある態様において、ＲＺａおよびＲＺｂの少なくとも１つは水素であり、ＲＺａおよびＲＺｂの少なくとも１つは非水素基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、チオール、置換チオール、カルボニル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある態様においてＲＺａは水素であり、ＲＺｂは非水素基である。ある態様においてＲＺａは非水素基であり、ＲＺｂは水素である。ある態様においてＲＺａおよびＲＺｂの両方は非水素基である。上の場合のいずれかにおいて、ある態様において、ＲＺａおよびＲＺｂが結合した２つの炭素間の結合
は単結合を表す。その代わりに、上の場合のいずれかにおいて、ある態様において、ＲＺａおよびＲＺｂが結合した２つの炭素間の結合
は二重結合を表す。
ある態様（embodments）においてＲＺａは水素であり、ＲＺｂは水素であり、ＲＺａおよびＲＺｂが結合した２つの炭素間の結合
は二重結合を表す。
ある態様においてＲＺａはハロゲン（例えばフルオロ）または任意置換アルキル（例えばメチル）であり、ＲＺｂは水素であり、ＲＺａおよびＲＺｂが結合した２つの炭素間の結合
は単結合を表す。
ある態様において、ＲＺａおよびＲＺｂが結合した２つの炭素間の結合
は二重結合を表し、ＲＺａおよびＲＺｂはシス立体配置にある。ある態様において、ＲＺａおよびＲＺｂが結合した２つの炭素間の結合
は二重結合を表し、ＲＺａおよびＲＺｂはトランス立体配置にある。
基ＲＺ２、ＲＺ３、およびＲＺ４
本明細書において一般的に定義される通り、ＲＺ２のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、もしくは窒素保護基であるか、または２つのＲＺ２基が連結されて任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）もしくは任意置換ヘテロアリール環を形成する。
ある態様においてＲＺ２は水素である。
ある態様においてＲＺ２は任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある態様においてＲＺ２は−ＣＨ３である。
ある態様においてＲＺ２は任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。
ある態様においてＲＺ２は任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
ある態様においてＲＺ２は任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
ある態様においてＲＺ２は任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
ある態様においてＲＺ２は任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
ある態様においてＲＺ２は任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリールである。
ある態様においてＲＺ２はヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、または置換アミノである。
ある態様においてＲＺ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２である。
ある態様においてＲＺ２は窒素保護基である。
ある態様において、２つのＲＺ２基が連結されて任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
本明細書において一般的に定義される通り、ＲＺ３は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
ある態様においてＲＺ３は水素である。
ある態様においてＲＺ３は任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨＯである。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２である。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２４である。ある態様において、ＲＺ３は１つまたは２つ以上のハロゲン原子によって任意置換されるアルキル（例えば任意置換ハロアルキル、例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＦ２Ｈ）である。ある態様においてＲＺ３は−ＣＦ３である。
ある態様においてＲＺ３は任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換ビニルである。ある態様においてＲＺ３は無置換ビニルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換アリルである。ある態様においてＲＺ３は無置換アリルである。
ある態様においてＲＺ３は任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
ある態様においてＲＺ３は任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換シクロプロピルである。ある態様においてＲＺ３は無置換シクロプロピルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換シクロブチルである。ある態様においてＲＺ３は無置換シクロブチルである。
ある態様においてＲＺ３は任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
ある態様においてＲＺ３は任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
ある態様においてＲＺ３は任意置換アラルキルである。ある態様においてＲＺ３は無置換アラルキルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換ベンジルである。ある態様においてＲＺ３は、
であり、Ｘはハロゲンである。ある態様においてＲＺ３は無置換ベンジルである。
ある態様においてＲＺ３は任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリールである。
ある態様においてＲＺ３は任意置換ヘテロアラルキルである。ある態様においてＲＺ３は無置換ヘテロアラルキルである。
本明細書において一般的に定義される通り、ＲＺ４は任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
ある態様においてＲＺ４は任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある態様においてＲＺ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲＺ４は１つまたは２つ以上のハロゲン原子によって任意置換されるアルキル（例えば任意置換ハロアルキル、例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＦ２Ｈ）である。
ある態様においてＲＺ４は任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。
ある態様においてＲＺ４は任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
ある態様においてＲＺ４は任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
ある態様においてＲＺ４は任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
ある態様においてＲＺ４は任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
ある態様においてＲＺ４は任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリールである。
ある態様においてＲＺ３およびＲＺ４は一緒になって、
を形成する。
基Ｒ９および、Ｒ１７、ＲＹ１、ＲＹ２
本明細書において一般的に定義される通り、ＲＹ１は−ＯＲ１７でありＲＹ２は水素であるか、またはＲＹ１がハロゲンでありＲＹ２が水素であるか、またはＲＹ１がハロゲンでありＲＹ２がハロゲンであるか、またはＲＹ１およびＲＹ２が連結されてオキソ（＝Ｏ）基を形成する。
ある態様においてＲＹ１およびＲＹ２は連結されてオキソ（＝Ｏ）基を形成する。
ある態様においてＲＹ１は−ＯＲ１７であり、ＲＹ２は水素である。
ある態様（embodments）においてＲＹ１はハロゲン（例えばフルオロ）であり、ＲＹ２は水素である。
ある態様（embodments）においてＲＹ１はハロゲン（例えばフルオロ）であり、ＲＹ２はハロゲン（例えばフルオロ）である。
本明細書において一般的に定義される通り、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、酸素保護基、もしくは炭水化物であり、ＲＺ８のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、もしくは任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＺ８基が連結されて任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）もしくは任意置換ヘテロアリール環を形成する。
ある態様において、Ｒ９が結合した炭素は（Ｒ）立体配置である。ある態様において、Ｒ９が結合した炭素は（Ｓ）立体配置である。
ある態様において、Ｒ１７が結合した炭素は（Ｒ）立体配置である。ある態様において、Ｒ１７が結合した炭素は（Ｓ）立体配置である。
ある態様においてＲ９は水素である。ある態様においてＲ１７は水素である。
ある態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキル、例えば−ＣＨ３である。
ある態様において、Ｒ９は、
であり、ＲＳ１、ＲＳ２ａ、ＲＳ２ｂ、ＲＳ３ａ、およびＲＳ３ｂは本明細書において定義されている。ある態様において、Ｒ９は、
である。ある態様において、Ｒ９は、
である。ある態様において、Ｒ９は、
である。
ある態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して任意置換アルケニル、例えば置換もしくは無置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルケニル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルケニルである。
ある態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して任意置換アルキニル、例えば置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキニル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキニルである。
ある態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して任意置換カルボシクリル、例えば置換もしくは無置換Ｃ３−６カルボシクリル、置換もしくは無置換Ｃ３−４カルボシクリル、置換もしくは無置換Ｃ４−５カルボシクリル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
ある態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
ある態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
ある態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２である。例えば、ある態様においてＲ１７は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８であり、ＲＺ８は任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある態様においてＲ１７は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８であり、ＲＺ８は任意置換アラルキルまたは任意置換ヘテロアラルキルである。
ある態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して酸素保護基である。
ある態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して炭水化物である。
ある態様において、Ｒ９および／またはＲ１７は式（ｓ−１）の基であり、これは炭水化物を包含するが、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）
もまた包含し、
ＲＳ１、ＲＳ２ａ、ＲＳ２ｂ、ＲＳ３ａ、ＲＳ３ｂ、ＲＳ４ａ、ＲＳ４ｂ、ＲＳ５ａ、およびＲＳ５ｂのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ、−Ｎ（ＲＳＮ）２であるか、またはＲＳ２ａもしくはＲＳ２ｂがＲＳ３ａもしくはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ヘテロ環式環を形成し得、
ＲＳＯのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基であり、
ＲＳＮのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、もしくは窒素保護基であるか、または任意に２つのＲＳＮが介在原子と一緒になってヘテロ環式環を形成する。
本明細書において一般的に定義される通り、ＲＳ１のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ、または−Ｎ（ＲＳＮ）２である。
ある態様においてＲＳ１は水素である。
ある態様においてＲＳ１は任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳ１は置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ１は無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ１はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。ある態様においてＲＳ１はイソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある態様においてＲＳ１はイソブチルである。ある態様においてＲＳ１はｔｅｒｔ−ブチルである。
ある態様においてＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基である。ある態様においてＲＳ１は−ＯＨである。ある態様においてＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳ１は−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、または−Ｏ−プロピルである。ある態様においてＲＳ１は任意置換−Ｏ−アルキル−アリールである。ある態様においてＲＳ１は−Ｏ−Ｂｚである。ある態様においてＲＳ１は任意置換−Ｏ−アルキル−ヘテロアリールである。ある態様においてＲＳ１は任意置換−Ｏ−アルケニル−アリールである。ある態様においてＲＳ１は任意置換−Ｏ−アルケニル−ヘテロアリールである。ある態様においてＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
である。ある態様においてＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
である。ある態様においてＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
である。ある態様においてＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは酸素保護基である。ある態様においてＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはカルボニルである。ある態様においてＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはアセチルである。ある態様においてＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換ヘテロシクリルである。
ある態様においてＲＳ１は−Ｎ（ＲＳＮ）２である。いくつかの態様においてＲＳ１はＮ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは同じである。いくつかの態様においてＲＳ１は−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは異なる。
ある態様においてＲＳ１は−ＮＨ２である。
ある態様においてＲＳ１は−ＮＨＲＳＮである。ある態様においてＲＳ１は−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ１は−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ１は−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ１は−ＮＨ−ベンジルである。
ある態様においてＲＳ１は−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは窒素保護基である。ある態様においてＲＳ１は−ＮＨＦｍｏｃである。ある態様においてＲＳ１は−ＮＨＢｏｃである。
ある態様においてＲＳ１は−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ１は−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ１は−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ１は−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ１は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ１は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ１は−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立してメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソアミル、およびベンジルからなる群から選択される。
いくつかの態様においてＲＳ１は−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、２つのＲＳＮ基が介在原子と一緒になって任意置換ヘテロ環式環を形成する。例えば、ある態様においてＲＳ１は式
であり、Ｒｓｑは本明細書において定義される通りであり、ｓｎは０、１、２、または３である。
上で一般的に定義された通り、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ、または−Ｎ（ＲＳＮ）２である。
ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは水素である。
ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つはイソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つはイソブチルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つはｔｅｒｔ−ブチルである。
ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基である。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＯＨである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、または−Ｏ−プロピルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは任意置換−Ｏ−アルキル−アリールである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｏ−Ｂｚである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｏ−アルキル−ヘテロアリールである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは任意置換−Ｏ−アルケニル−アリールである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは任意置換−Ｏ−アルケニル−ヘテロアリールである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
であり、Arylは任意置換アリール基である。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
であり、Heteroarylは任意置換ヘテロアリール基である。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
である。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは酸素保護基である。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはカルボニルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはアセチルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換ヘテロシクリルである。
ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２である。いくつかの態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは同じである。いくつかの態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは異なる。
ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＮＨ２である。
ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＮＨ−ベンジルである。
ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは窒素保護基である。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＮＨＦｍｏｃである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＮＨＢｏｃである。
ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立してメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソアミル、およびベンジルからなる群から選択される。
いくつかの態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、２つのＲＳＮ基が介在原子と一緒になって任意置換ヘテロ環式環を形成する。例えば、ある態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは、式
であり、Ｒｓｑは本明細書において定義される通りであり、ｓｎは０、１、２、または３である。
上で一般的に定義された通り、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ、または−Ｎ（ＲＳＮ）２である。
ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは水素である。
ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つはイソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つはイソブチルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つはｔｅｒｔ−ブチルである。
ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基である。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＯＨである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、または−Ｏ−プロピルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは任意置換−Ｏ−アルキル−アリールである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｏ−Ｂｚである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｏ−アルキル−ヘテロアリールである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは任意置換−Ｏ−アルケニル−アリールである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは任意置換−Ｏ−アルケニル−ヘテロアリールである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
であり、Arylは任意置換アリール基である。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
であり、Heteroarylは任意置換ヘテロアリール基である。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
である。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは酸素保護基である。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはカルボニルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはアセチルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換ヘテロシクリルである。
ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２である。いくつかの態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは同じである。いくつかの態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは異なる。
ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＮＨ２である。
ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＮＨ−ベンジルである。
ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは窒素保護基である。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＮＨＦｍｏｃである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＮＨＢｏｃである。
ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立してメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソアミル、およびベンジルからなる群から選択される。
いくつかの態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、２つのＲＳＮ基は介在原子と一緒になって任意置換ヘテロ環式環を形成する。例えばある態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは、式
であり、Ｒｓｑは本明細書において定義される通りであり、ｓｎは０、１、２、または３である。
ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ヘテロ環式環を形成する。ある態様においてＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって任意置換縮合ヘテロ環式環を形成する。ある態様においてＲＳ２ｂはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ヘテロ環式環を形成する。ある態様においてＲＳ２ａはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ヘテロ環式環を形成する。ある態様においてＲＳ２ｂはＲＳ３ａと一緒になって任意置換縮合ヘテロ環式環を形成する。
ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピロリジンを形成する。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペリジンを形成する。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペリジノンを形成する。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペラジンを形成する。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペラジノンを形成する。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合モルホリンを形成する。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合モルホリノンを形成する。
ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピロリジンを形成し、ＲＳＮはメチルである。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペリジンを形成し、ＲＳＮはメチルである。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペリジノンを形成し、ＲＳＮはメチルである。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペラジンを形成し、ＲＳＮはメチルである。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペラジノンを形成し、ＲＳＮはメチルである。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合モルホリンを形成し、ＲＳＮはメチルである。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合モルホリノンを形成し、ＲＳＮはメチルである。
ある態様においてＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって、
を形成する。
ある態様においてＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって、
を形成する。
ある態様においてＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって、
を形成する。
ある態様においてＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって、
を形成する。
ある態様においてＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって、
を形成し、ＲＳＮはメチルである。
ある態様においてＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって、
を形成し、ＲＳＮはメチルである。
ある態様においてＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって、
を形成し、ＲＳＮはメチルである。
ある態様においてＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって、
を形成し、ＲＳＮはメチルである。
上で一般的に定義された通り、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ、または−Ｎ（ＲＳＮ）２である。
ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは水素である。
ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つはイソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つはイソブチルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つはｔｅｒｔ−ブチルである。
ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基である。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＯＨである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、または−Ｏ−プロピルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは任意置換−Ｏ−アルキル−アリールである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｏ−Ｂｚである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
であり、Arylは任意置換アリール基である。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
であり、Heteroarylは任意置換ヘテロアリール基である。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
である。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは酸素保護基である。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはカルボニルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはアセチルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換ヘテロシクリルである。
ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２である。いくつかの態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは同じである。いくつかの態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは異なる。
ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＮＨ２である。
ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＮＨ−ベンジルである。
ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは窒素保護基である。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＮＨＦｍｏｃである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＮＨＢｏｃである。
ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立してメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソアミル、およびベンジルからなる群から選択される。
いくつかの態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、２つのＲＳＮ基は介在原子と一緒になって任意置換ヘテロ環式環を形成する。例えば、ある態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは、式
であり、Ｒｓｑは本明細書において定義される通りであり、ｓｎは０、１、２、または３である。
上で一般的に定義された通り、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ、または−Ｎ（ＲＳＮ）２である。
ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは水素である。
ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つはイソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つはイソブチルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つはｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つはアルコキシアルキル、例えば−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、または−ＣＨ２ＯＢｎである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＣＨ２ＯＨである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＣＨ２ＯＢｚである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＣＨ２ＯＰＧであり、ＰＧは酸素保護基である。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つはアミノアルキル、例えば−ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＭｅ２、または−ＣＨ２ＮＨＢｎである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＣＨ２ＮＨ２である。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＣＨ２ＮＨＰＧであり、ＰＧは窒素保護基である。
ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基である。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＯＨである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、または−Ｏ−プロピルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは任意置換−Ｏ−アルキル−アリールである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｏ−Ｂｚである。ある態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
であり、Arylは任意置換アリール基である。ある態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
であり、Heteroarylは任意置換ヘテロアリール基である。ある態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
である。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは酸素保護基である。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはカルボニルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはアセチルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換ヘテロシクリルである。
ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２である。いくつかの態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは同じである。いくつかの態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは異なる。
ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＮＨ２である。
ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＮＨ−ベンジルである。
ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは窒素保護基である。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＮＨＦｍｏｃである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＮＨＢｏｃである。
ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立してメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソアミル、およびベンジルからなる群から選択される。
いくつかの態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、２つのＲＳＮ基は介在原子と一緒になって任意置換ヘテロ環式環を形成する。例えば、ある態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは、式
であり、Ｒｓｑは本明細書において定義される通りであり、ｓｎは０、１、２、または３である。
本明細書において用いられる場合、Ｒｓｑのそれぞれは独立してハロゲン、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ１、または−Ｎ（ＲＳＮ１）２であり、ＲＳＯ１は独立して水素、任意置換アルキル、もしくは酸素保護基であり、ＲＳＮ１は独立して水素、任意置換アルキル、もしくは窒素保護基であるか、または任意に２つのＲＳＮ１は介在原子と一緒になって任意置換ヘテロ環式環を形成する。
本明細書において一般的に定義される通り、ＲＳＯのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、カルボニル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基である。
ある態様においてＲＳＯは水素である。ある態様においてＲＳＯは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳＯは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳＯはメチル、エチル、またはプロピルである。ある態様においてＲＳＯは任意置換アラルキル、例えば任意置換ベンジル（Ｂｎ）である。ある態様においてＲＳＯは任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＳＯはカルボニルである。ある態様においてＲＳＯは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル、Ａｃ）である。ある態様においてＲＳＯは−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、Ｂｚ）である。ある態様において、ＲＳＯは、
であり、Arylは任意置換アリール基である。ある態様において、ＲＳＯは、
であり、Heteroarylは任意置換ヘテロアリール基である。ある態様において、ＲＳＯは、
である。ある態様においてＲＳＯは酸素保護基である。
本明細書において一般的に定義される通り、ＲＳＮのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換ヘテロシクリル、もしくは窒素保護基であるか、または任意に２つのＲＳＮが介在原子と一緒になって任意置換ヘテロ環式環を形成する。ある態様においてＲＳＮは水素である。ある態様においてＲＳＮは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳＮは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳＮはメチル、エチル、またはプロピルである。ある態様においてＲＳＮは置換アラルキル、例えば任意置換ベンジル（Ｂｎ）である。ある態様においてＲＳＮは任意置換ヘテロシクリルである。ある態様においてＲＳＮはカルボニルである。ある態様においてＲＳＮはカルボニルである。ある態様においてＲＳＮは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル、Ａｃ）である。ある態様においてＲＳＮは−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、Ｂｚ）である。ある態様においてＲＳＮは窒素保護基である。
ある態様においてＲ９および／またはＲ１７は式（ｓ−２）である。
ある態様においてＲ９および／またはＲ１７は式（ｓ−２ａ）である。
ある態様においてＲ９および／またはＲ１７は次の式の１つである。
ある態様においてＲ９および／またはＲ１７は式（ｓ−２b）である。
ある態様においてＲ９および／またはＲ１７は次の式の１つである。
ある態様においてＲ９および／またはＲ１７は式（ｓ−３）である。
ある態様においてＲ９および／またはＲ１７は式（ｓ−３a）である。
ある態様においてＲ９および／またはＲ１７は次の式の１つである。
ある態様においてＲＳＯは任意置換ヘテロシクリル（heterocycyl）である。
例えば、ある態様においてＲＳＯは式
である。
ある態様においてＲＳＯは式
である。
ある態様においてＲＳＯは式
である。
ある態様においてＲＳＯは式
である。
ある態様においてＲ９および／またはＲ１７は式
である。
ある態様においてＲ９および／またはＲ１７は次の式の１つである。
基Ａ１、Ａ２、およびＡ
上の開示から一般的に理解される通り、ある態様においてＲ１２、Ｒ１４、および／またはＲ３は式（ＬＣ１−ｉ）の基であり、ＬＧは本明細書において定義される脱離基である。ある態様において、脱離基の求核置換は式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を提供する。スキームＡ１参照。Ａ１が式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物のＡ２と反応性の基であり、２つの半分間の反応が式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供するということは一般的に理解される。スキームＡ１参照。（ＬＣ１−ｉ）から（ＬＣ１−ｉｉ）および（ＬＣ１−ｉｉ）から（ＬＣ１−ｉｉｉ）へのそれらの反応は、合成のいずれかの段階において（例えば、右もしくは左半分の構築中、右もしくは左半分のカップリング後、または大環化ステップ後に）行われることが考えられる。
ある態様において、（ＬＣ１−ｉｉ）から（ＬＣ１−ｉｉｉ）へのカップリング反応は、典型的には「クリックケミストリー」と言われる反応を含む。クリックケミストリーはSharplessによって２００１年に導入された化学手法であり、小単位同士を一緒に連結することによって物質を短時間に確実に作り出すように仕立てられた化学を言う。例えばKolb, Finn and Sharpless Angewandte Chemie International Edition (2001) 40: 2004-2021、Evans, Australian Journal of Chemistry (2007) 60: 384-395)参照。例示的なカップリング反応（そのいくつかは「クリックケミストリー」に分類され得る）は、活性化した酸またはアシルハライドからのエステル、チオエステル、アミドの形成（例えばペプチドカップリングなど）、求核置換反応（例えば、ハロゲン化物の求核置換またはひずみ環系の開環など）、アジド−アルキンのヒュスゲン付加環化、チオール−イン付加、イミン形成、およびマイケル付加（例えばマレイミド付加）を含むが、それらに限定されない。
一般的に、基（ＬＣ１−ｉｉ）について、基（ＬＣ１−ｉｉｉ）を形成するためにはＡ１は基Ａ２と相補的（complimentary）で反応性であるべきである。例えばＡ２−ＬＣ２−Ｒ２３の基Ａ２が求核性の基である場合には、基Ａ１は求電子性の基でなければならない。同様に、Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の基Ａ２が求電子性の基である場合には、基Ａ１は求核性の基でなければならない。Ａ１およびＡ２は本発明において同じく定義されるが、それゆえにかかる基同士は対の相補物であるということが理解される。
本明細書において一般的に（genererally）定義される通り、Ａ１およびＡ２は脱離基（ＬＧ）、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ３、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、
からなる群から選択され得、
ＲＸ１は水素、脱離基、または−ＯＲＸ２であり、ＲＸ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基であり、
脱離基（ＬＧ）は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＬＧ、または−Ｏ（ＳＯ）２ＲＬＧであり、ＲＬＧは任意置換アルキル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１であり、
ＲＷ１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
ＲＷ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＷ２基が連結されて任意置換環式部分を形成する。
ある態様においてＡ２は−ＳＨである。ある態様においてＡ１は−ＳＨである。
ある態様においてＡ２は−ＯＨである。ある態様においてＡ１は−ＯＨである。
ある態様においてＡ２は−ＮＨ２である。ある態様においてＡ１は−ＮＨ２である。
ある態様においてＡ２は−ＮＨ−ＮＨ２である。ある態様においてＡ１は−ＮＨ−ＮＨ２である。
ある態様においてＡ２は−Ｏ−ＮＨ２である。ある態様においてＡ１は−Ｏ−ＮＨ２である。
ある態様においてＡ２は−Ｎ３である。ある態様においてＡ１は−Ｎ３である。
ある態様においてＡ２は脱離基、例えば−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。ある態様においてＡ１は脱離基、例えば−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
ある態様においてＡ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は水素であり、すなわちＡ２をアルデヒド−ＣＨＯとして提供する。ある態様においてＡ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は水素であり、すなわちＡ１をアルデヒド−ＣＨＯとして提供する。
ある態様においてＡ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は脱離基（ＬＧ）である。
ある態様においてＡ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は脱離基（ＬＧ）である。
ある態様においてＡ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は−ＯＲＸ２であり、ＲＸ２は水素であり、すなわちＡ２をカルボン酸−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨとして提供する。
ある態様においてＡ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は−ＯＲＸ２であり、ＲＸ２は水素であり、すなわちＡ１をカルボン酸−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨとして提供する。
ある態様においてＡ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は−ＯＲＸ２であり、ＲＸ２は非水素基であり、すなわちＡ２をエステル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ２として提供する。
ある態様においてＡ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は−ＯＲＸ２であり、ＲＸ２は非水素基であり、すなわちＡ１をエステル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ２として提供する。
ある態様においてＡ２は式
のオキシラニル、チオレニル、またはアジルジニル基であり、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１である。ある態様においてＷはＯである。ある態様においてＷはＳである。ある態様においてＷはＮＲＷ１である。
ある態様においてＡ１は式
のオキシラニル、チオレニル、またはアジルジニル基であり、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１である。ある態様においてＷはＯである。ある態様においてＷはＳである。ある態様においてＷはＮＲＷ１である。
ある態様においてＡ１またはＡ２はエチニル
である。
ある態様においてＡ１またはＡ２はエテニルまたはプロペニル
である。
ある態様においてＡ１またはＡ２はα,β−不飽和カルボニル
である。
ある態様においてＡ１またはＡ２はマレイミド基
である。
ある態様においてＡ１またはＡ２は基
であり、ＲＷ２はアルキル、例えばメチルである。
ある態様においてＡ１またはＡ２は基
である。
さらに、本明細書において一般的に定義される通り、Ａ１またはＡ２は一緒に反応して基Ａを形成し、Ａは式−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ο−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、
の基であり、
Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ο−ΝΗ−、−ΝΗ−Ο−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり、
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１であり、
ＲＷ１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
ＲＷ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＷ２基が連結されて任意置換環式部分を形成する。
ある態様においてＡは−ＮＨ−である。
ある態様においてＡは−ＮＨ−ＮＨ−である。
ある態様においてＡは−Ｓ−である。
ある態様においてＡは−Ｏ−である。
ある態様においてＡはジスルフィド基
である。
ある態様においてＡは
であり、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ο−ΝΗ−、−ΝΗ−Ο−、−Ｓ−、−Ｏ−である。
例えばある態様においてＱは−ＮＨ−であり、Ａは式
のアミド基である。
ある態様においてＱは−ＮＨ−ＮＨ−であり、Ａは式
のアミドヒドラジド基である。
ある態様においてＱは−Ｓ−であり、Ａは式
のチオエステル基である。
ある態様においてＱは−Ｏ−であり、Ａは式
のエステル基である。
ある態様においてＡは、
である。ある態様においてＲＷ２はアルキル、例えばメチルである。
ある態様においてＡは、
である。ある態様においてＲＷ２はアルキル、例えばメチルである。ある態様においてＲＷ１は水素である。
ある態様においてＡは、
である。ある態様においてＲＷ２はアルキル、例えばメチルである。
ある態様においてＡは、
である。
ある態様においてＡは、
であり、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１であり、ＲＷ１は水素、任意置換アルキル、またはアミノ保護基であり、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−である。ある態様においてＷはＯである。ある態様においてＷはＳである。ある態様においてＷはＮＲＷ１である。ある態様においてＱは−ＮＨ−である。ある態様においてＱは−ＮＨ−ＮＨ−である。ある態様においてＱは−Ｓ−である。ある態様においてＱは−Ｏ−である。
ある態様においてＡは、
であり、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−である。ある態様においてＱは−ＮＨ−である。ある態様においてＱは−ＮＨ−ＮＨ−である。ある態様においてＱは−Ｓ−である。ある態様においてＱは−Ｏ−である。
ある態様においてＡは、
であり、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−である。ある態様においてＱは−ＮＨ−である。ある態様においてＱは−ＮＨ−ＮＨ−である。ある態様においてＱは−Ｓ−である。ある態様においてＱは−Ｏ−である。
ある態様においてＡは、
であり、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−である。ある態様においてＱは−ＮＨ−である。ある態様においてＱは−ＮＨ−ＮＨ−である。ある態様においてＱは−Ｓ−である。ある態様においてＱは−Ｏ−である。
ある態様において、方法は、式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は脱離基（ＬＧ）または−ＯＲＸ２であり、Ａ１およびＡ２のもう一方は−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＨ−ＮＨ２であり、部分Ａを提供し、Ａはアミド、チオエステル、またはエステル基である。例えばスキームＡ２および表Ａ１参照。
ある態様において、方法は、式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つは脱離基（ＬＧ）であり、Ａ１およびＡ２のもう一方は−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＨ−ＮＨ２であり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供し、Ａはそれぞれ−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＮＨ−である。例えばスキームＡ３および表Ａ２参照。
ある態様において、方法は、式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つは、
であり、Ａ１およびＡ２のもう一方は−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＨ−ＮＨ２であり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供する。例えばスキームＡ４および表Ａ３参照。
ある態様において、方法は、式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つは、
であり、Ａ１およびＡ２のもう一方は−Ｎ３であり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供する。例えばスキームＡ５および表Ａ４参照。
ある態様において、方法は、式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つは、
であり、Ａ１およびＡ２のもう一方は−ＳＨであり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供する。例えばスキームＡ６および表Ａ５参照。
ある態様において、方法は、式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つはアルデヒド−ＣＨＯまたはケトンであり、Ａ１およびＡ２のもう一方は−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、または−Ｏ−ＮＨ２であり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供する。例えばスキームＡ７および表Ａ６参照。
ある態様において、方法は、式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つはα，β−不飽和カルボニルであり、Ａ１およびＡ２のもう一方は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、または−Ｏ−ＮＨ２であり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供する。例えばスキームＡ８および表Ａ７参照。
ある態様において、方法は、式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つはマレイミド基であり、Ａ１およびＡ２のもう一方は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、または−Ｏ−ＮＨ２であり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供する。例えばスキームＡ９および表Ａ８参照。
ある態様において、方法は、式（ＬＣ１−ｉｉ）の基の式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とのカップリング（例えば、パラジウムによって触媒されるカップリング）を含み、Ａ１およびＡ２の１つはプロペニル基であり、Ａ１およびＡ２の１つは脱離基であり、パラジウム触媒による処理によって式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供する。例えば表Ａ９参照。
ある態様において、方法は、式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つは−ＳＨであり、酸化剤による処理によって式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供し、Ａはジスルフィド結合である。例えばスキームＡ８参照。
ある好ましい態様においてＡ１は−Ｎ３であり、Ａ２は
であり、したがって式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物は式
であり、Ａ１およびＡ２−ＬＣ２−Ｒ２３は一緒に反応して式
の基を提供する。
ある好ましい態様において、Ａ１は
であり、Ａ２は脱離基であり、Ａ１およびＡ２−ＬＣ２−Ｒ２３は一緒に反応して（例えばパラジウム触媒による）、式
の基を提供する。
さらに、本明細書に記載される通り、Ａを形成するためのＡ１およびＡ２の反応を伴わない、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を付加する多くのやり方が存在する。例えば、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基は、基−ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、および／または−ＯＲ３（Ｒ１２、Ｒ１４、および／またはＲ３は水素である）と式（ＬＣ１−ｖｉｉ）の化合物との反応（例えば求核置換による）によって取り付けられて、Ｒ１２、Ｒ１４、および／またはＲ３が式（ＬＣ１−ｉｉｉ）である基を提供し得る。例えばスキームＡ９参照。
それゆえに、ある態様において、Ａは上で定義されたいずれかの基であり得、さらに、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるいずれかの環式部分であり得る。
ある態様においてＡは任意置換ヘテロアリール、例えば５〜６員任意置換ヘテロアリールである。
ある態様においてＡは５員任意置換ヘテロアリールであり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基は式（ＬＣ１−ｖ）であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のそれぞれは独立してＣＲＹ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲＹであり、ＲＹは水素または任意置換アルキルである。
ある態様においてＡは５員ヘテロアリールであり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基は、
から選択される。
ＬＣ１、ＬＣ２、および基Ｒ２３
上で一般的に定義された通り、ＬＣ１およびＬＣ２のそれぞれは独立して結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、およびその組み合わせからなる群から選択される連結基である。
ある態様においてＬＣ１は結合である。ＬＣ１が結合である場合には、本明細書に記載される通り、基−ＬＧ、−Ａ１、または−Ａ−ＬＣ２−Ｒ２３は親部分（例えばマクロライドまたは中間体化合物）に直接的に結合するということは一般的に理解される。さらに、ある態様においてＬＣ２は結合である。ＬＣ２が結合である場合には、本明細書に記載される通り、基Ｒ２３はＡに直接的に結合するということは一般的に理解される。
その代わりに、ある態様においてＬＣ１は連結基である。ある態様においてＬＣ２は連結基である。
ある態様において、ＬＣ１およびＬＣ２はそれぞれ任意に独立して任意置換アルキレンの少なくとも１つ（例えば置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ３−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ４−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−５アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−４アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ１アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ３アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ４アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ５アルキレン、または置換もしくは無置換Ｃ６アルキレン）を含む連結基である。ある態様において、ＬＣ１およびＬＣ２はそれぞれ任意に独立して式−（ＣＨ２）ｎ−のアルキレン連結基であり、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
ある態様において、ＬＣ１およびＬＣ２はそれぞれ任意に独立して置換もしくは無置換アルケニレンの少なくとも１つ（例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ３−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ４−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ５−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−５アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−４アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ３アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ４アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ５アルケニレン、または置換もしくは無置換Ｃ６アルケニレン）を含む連結基である。
ある態様において、ＬＣ１およびＬＣ２はそれぞれ任意に独立して置換もしくは無置換アルキニレンの少なくとも１つ（例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ３−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ４−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−５アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−４アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ３アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ４アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ５アルキニレン、または置換もしくは無置換Ｃ６アルキニレン）を含む連結基である。
ある態様において、ＬＣ１およびＬＣ２はそれぞれ任意に独立して置換もしくは無置換ヘテロアルキレンの少なくとも１つ（例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ１−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−５アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−４アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ１アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５アルキレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ６アルキレン）を含む連結基である。
ある態様において、ＬＣ１およびＬＣ２はそれぞれ任意に独立して置換もしくは無置換ヘテロアルケニレンの少なくとも１つ（例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−５アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−４アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５アルケニレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ６アルケニレン）を含む連結基である。
ある態様において、ＬＣ１およびＬＣ２はそれぞれ任意に独立して置換もしくは無置換ヘテロアルキニレンの少なくとも１つ（例えば置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−５アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−４アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５アルキニレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ６アルキニレン）を含む連結基である。
ある態様においてＬＣ１は任意置換アルキレンであり、ＬＣ２は結合である。例えばＬＣ１は式−（ＣＨ２）ｎ−の任意置換アルキレンであり、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ＬＣ２は本明細書に記載される式（ＬＣ１−ｖ）または（ＬＣ１−ｖｉｉｉ）の基中の結合である。
他の態様においてＬＣ１およびＬＣ２の両方は結合である。例えば、ＬＣ１およびＬＣ２の両方は、本明細書に記載される式（ＬＣ１−ｖｉ）の基中の結合である。
さらに、Ｒ２３は非環式部分、または任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択される環式部分であり得るということもまた一般的に理解される。
例えば、ある態様においてＲ２３は任意置換アルキル、任意置換アルケニル、および任意置換アルキニルからなる群から選択される非環式部分である。
ある態様においてＲ２３は任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。例示的なＲ２３のＣ１−６アルキル基は、任意置換メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）を含むが、それらに限定されない。
ある態様においてＲ２３は任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。
ある態様においてＲ２３は任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
ある態様においてＲ２３は任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択される環式部分である。
ある態様においてＲ２３は任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
ある態様においてＲ２３は任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
ある態様においてＲ２３は任意置換アリール、例えば任意置換単環式アリール、任意置換５，６縮合二環式アリール、または任意置換６，６縮合アリールである。ある態様においてＲ２３は任意置換フェニルである。ある態様においてＲ２３は任意置換ナフチルである。
ある態様においてＲ２３は任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換単環式ヘテロアリールまたは任意置換二環式ヘテロアリール（例えば任意置換５〜６員ヘテロアリール、任意置換５，６縮合二環式ヘテロアリール、または任意置換６，６縮合二環式ヘテロアリール）である。
具体的なアリールおよびヘテロアリールのＲ２３基が本明細書においてはさらに考えられる。例えばある態様において、Ｒ２３は式
のアリールまたはヘテロアリール環系であり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のそれぞれは、原子価が許す限り独立してＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ２３Ｎ、Ｃ、またはＣＲ２３Ｃであり得、
Ｒ２３Ｎは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アリール、または窒素保護基であり、
Ｒ２３Ｃは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、チオール、置換チオール、またはカルボニルである。
ある態様においてＶ１はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ１はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ１はＯである。ある態様においてＶ１はＳである。
ある態様においてＶ２はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ２はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ２はＯである。ある態様においてＶ２はＳである。
ある態様においてＶ３はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ３はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ３はＯである。ある態様においてＶ３はＳである。
ある態様においてＶ４はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ４はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ４はＯである。ある態様においてＶ４はＳである。
ある態様においてＶ５はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ５はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ５はＯである。ある態様においてＶ５はＳである。
ある態様においてＶ６はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ６はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ６はＯである。ある態様においてＶ６はＳである。
ある態様においてＶ７はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ７はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ７はＯである。ある態様においてＶ７はＳである。
ある態様においてＶ８はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ８はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ８はＯである。ある態様においてＶ８はＳである。
ある態様においてＶ９はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ９はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ９はＯである。ある態様においてＶ９はＳである。
ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の１つのみは、ＮおよびＮＲ２３Ｎからなる群から選択される。ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の１つのみはＯである。ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の１つのみはＳである。上の場合のいずれかにおいて、ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の残りは、原子価が許す限り独立してＣまたはＣＲ２３Ｃである。
ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の２つのみはそれぞれ独立してＮおよびＮＲ２３Ｎからなる群から選択される。ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の２つのみはそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＮＲ２３Ｎからなる群から選択される。ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の２つのみはそれぞれ独立してＳ、Ｎ、およびＮＲ２３Ｎからなる群から選択される。上の場合のいずれかにおいて、ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の残りは、原子価が許す限り独立してＣまたはＣＲ２３Ｃである。
ある態様において、全てのＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９は、原子価が許す限り独立してＣまたはＣＲ２３Ｃである。
ある態様においてＲ２３Ｃは水素、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、または置換アミノである。
ある態様において、Ｒ２３Ｎは独立して水素または任意置換アルキル（例えば−ＣＨ３）である。
ある態様において、Ｒ２３は次のアリールまたはヘテロアリール環系のいずれか１つから選択され、
Ｒ２３Ｃは本明細書において定義される通りであり、ｘは０、１、または２である。
ある態様においてＲ２３は次のアリールまたはヘテロアリール環系のいずれか１つから選択される。
発明のさらなる態様
上に記載された態様の種々の組み合わせが本明細書においてはさらに考えられる。例えば、ある態様においてＧ１は−ＮＲ１３ＮＲ１４であり、式
の化合物もしくはマクロライドまたはその塩を提供する。
ある態様においてＧ１は−ＮＲ１３ＮＲ１４であり、Ｒ１３およびＲ１１が連結されてカルバメート基を形成し、式
の化合物もしくはマクロライドまたはその塩を提供する。
ある態様においてＧ１は−ＮＲ１３ＮＲ１４であり、Ｒ１３およびＲ１１が連結されてカルバメート基を形成し、次の立体化学を有する化合物もしくはマクロライド、
またはその塩を提供する。
種々の態様が、本明細書に示されるいずれかの式（例えば上に示された式（Ｃ−１−Ａ）〜（Ｃ−５６７−Ｃ’）のいずれかなど）との組み合わせでさらに考えられる。
例えば、上の式のいずれかのある態様において、Ｚは式
であり、
ｚ１およびｚ２は１であり、Ｌ１およびＬ２は両方とも結合であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、Ｌ３は式
の基であり、Ｒ１８およびＲ１９は両方とも水素である。
上の式のいずれかのある態様において、Ｚは式
であり、ｚ１は１であり、ｚ２は０であり、Ｌ１およびＬ２は両方とも結合であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、Ｌ３は式
の基であり、Ｒ１８は水素である。
上の式のいずれかのある態様において、Ｚは式
であり、ｚ１は１であり、ｚ２は２であり、Ｌ１およびＬ２は両方とも結合であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、Ｌ３は式
の基であり、Ｒ１８およびＲ１９は両方とも水素である。
上の式のいずれかのある態様において、Ｚは式
であり、ｚ１およびｚ２は１であり、Ｌ１およびＬ２は両方とも結合であり、Ｚ４は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、Ｌ３は式
の基であり、Ｒ１８は水素である。
上の式のいずれかのある態様において、Ｚは式
であり、ｚ１は０であり、ｚ２は１であり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は−ＣＨ２−であり、Ｚ４は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、Ｌ３は式
の基であり、Ｒ１８は水素である。
上の式のいずれかのある態様において、Ｚは式
であり、ｚ１およびｚ２は１であり、Ｌ１およびＬ２は両方とも結合であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、Ｌ３は式
の基であり、Ｒ１８は水素である。
上の式のいずれかのある態様において、Ｚは式
であり、ｚ１は０であり、ｚ２は１であり、Ｌ１およびＬ２は両方とも結合であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、Ｌ３は式
の基であり、Ｒ１８は水素である。
本明細書において示される式（例えば上に示された式（Ｃ−１−Ａ）〜（Ｃ−５６７−Ｃ’）のいずれかなど）のある側面において、さらなる具体的な組み合わせが、下に提供される通り考えられる。
例えばある態様において、ＲＺ３は水素である。ある態様においてＲＺ３は水素ではない。ある態様において、ＲＺ３が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様において、ＲＺ３が結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。ある態様においてＲＺ３は任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換Ｃ１−２アルキルである。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲＺ３は任意置換ハロアルキルである。ある態様においてＲＺ３は−ＣＦ３である。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２である。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２である。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２である。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ２２は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ２２は、
である。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ２２は、
である。ある態様においてＲＺ３は任意置換アラルキルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換ベンジルである。ある態様においてＲＺ３は無置換ベンジルである。ある態様においてＲＺ３は置換ベンジルである。ある態様においてＲＺ３は一置換ベンジルである。ある態様においてＲＺ３はハロゲンの１つによって置換されたベンジルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換Ｃ２−６アルケニルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換ビニルである。ある態様においてＲＺ３は無置換ビニルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換アリルである。ある態様においてＲＺ３は無置換アリルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換カルボシクリルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換Ｃ３−６カルボシクリルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換シクロプロピルである。ある態様においてＲＺ３は無置換シクロプロピルである。
ある態様においてＲＺ２は水素である。ある態様においてＲＺ２は任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＺ２は任意置換Ｃ１−２アルキルである。ある態様においてＲＺ２は−ＣＨ３である。ある態様においてＲＺ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８であり、ＲＺ８は任意置換アルキルである。ある態様においてＲＺ２はアセチルである。ある態様においてＲＺ２は窒素保護基である。
ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは水素である。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂは両方とも水素である。ある態様においてはＲ１ａもＲ１ｂも水素ではない。ある態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。ある態様においてＲ１ａは任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは−ＣＨ３であり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂは両方とも−ＣＨ３である。ある態様においてＲ１ａは任意置換ハロアルキルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは−ＣＦ３であり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２は−ＣＨ３であり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ２２は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ２２は、
であり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ２２は、
であり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは任意置換アラルキルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは任意置換ベンジルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは無置換ベンジルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは置換ベンジルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは一置換ベンジルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａはハロゲンの１つによって置換されたベンジルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは任意置換Ｃ２−６アルケニルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは任意置換ビニルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは無置換ビニルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは任意置換アリルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは無置換アリルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは任意置換カルボシクリルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは任意置換Ｃ３−６カルボシクリルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは任意置換シクロプロピルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは無置換シクロプロピルであり、Ｒ１ｂは水素である。
ある態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは水素である。ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂは両方とも水素である。ある態様においてはＲ２ａもＲ２ｂも水素ではない。ある態様においてＲ２ａは任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２ｂは水素である。ある態様においてＲ２ａは任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ２ｂは水素である。ある態様においてＲ２ａは−ＣＨ３であり、Ｒ２ｂは水素である。ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂは両方とも−ＣＨ３である。ある態様においてＲ２ａは任意置換ハロアルキルであり、Ｒ２ｂは水素である。ある態様においてＲ２ａは−ＣＦ３であり、Ｒ２ｂは水素である。ある態様においてＲ２ａはハロゲンであり、Ｒ２ｂは水素である。ある態様においてＲ２ａは−Ｆであり、Ｒ２ｂは水素である。ある態様においてＲ２ａはハロゲンであり、Ｒ２ｂはＣ１−６アルキルである。ある態様においてＲ２ａは−Ｆであり、Ｒ２ｂはＣ１−６アルキルである。ある態様においてＲ２ａはハロゲンであり、Ｒ２ｂは−ＣＨ３である。ある態様においてＲ２ａは−Ｆであり、Ｒ２ｂは−ＣＨ３である。
ある態様において、Ｒ４が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様において、Ｒ４が結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。ある態様においてＲ３は水素であり、Ｒ４は水素ではない。ある態様においてはＲ３もＲ４も水素ではない。ある態様においてＲ３は水素である。ある態様においてＲ３は任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲ３は任意置換Ｃ１−２アルキルである。ある態様においてＲ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は任意置換Ｃ２−６アルケニルである。ある態様においてＲ３は任意置換アリルである。ある態様においてＲ３は無置換アリルである。ある態様において、Ｒ３は１つの任意置換ヘテロアリール環によって置換されたアリルである。ある態様において、Ｒ３は１つの任意置換キノリン環によって置換されたアリルである。ある態様においてＲ３は水素であり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は任意置換Ｃ２−６アルケニルであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は任意置換アリルであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は無置換アリルであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は１つの任意置換ヘテロアリール環によって置換されたアリルであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は１つの任意置換キノリン環によって置換されたアリルであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ１−２アルキルである。ある態様においてＲ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ２−６アルケニルである。ある態様においてＲ４は任意置換アリルである。ある態様においてＲ４は無置換アリルである。ある態様においてＲ４は１つの任意置換ヘテロアリール環によって置換されたアリルである。ある態様においてＲ４は１つの任意置換キノリン環によって置換されたアリルである。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨＯである。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ２−６アルケニルであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は任意置換アリルであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は無置換アリルであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ４は１つの任意置換ヘテロアリール環によって置換されたアリルであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ４は１つの任意置換キノリン環によって置換されたアリルであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨＯであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ３は水素である。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ３は水素である。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ２−６アルケニルであり、Ｒ３は水素である。ある態様においてＲ４は任意置換アリルであり、Ｒ３は水素である。ある態様においてＲ４は無置換アリルであり、Ｒ３は水素である。ある態様において、Ｒ４は１つの任意置換ヘテロアリール環によって置換されたアリルであり、Ｒ３は水素である。ある態様において、Ｒ４は１つの任意置換キノリン環によって置換されたアリルであり、Ｒ３は水素である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３は水素である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ３は水素である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２は−ＣＨ３であり、Ｒ３は水素である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨＯであり、Ｒ３は水素である。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２１は水素である。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ２１は水素である。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ２−６アルケニルであり、Ｒ２１は水素である。ある態様においてＲ４は任意置換アリルであり、Ｒ２１は水素である。ある態様においてＲ４は無置換アリルであり、Ｒ２１は水素である。ある態様において、Ｒ４は１つの任意置換ヘテロアリール環によって置換されたアリルであり、Ｒ２１は水素である。ある態様において、Ｒ４は１つの任意置換キノリン環によって置換されたアリルであり、Ｒ２１は水素である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２１は水素である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２１は水素である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２は−ＣＨ３であり、Ｒ２１は水素である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨＯであり、Ｒ２１は水素である。
ある態様においてＲ９は水素である。ある態様においてＲ９は水素ではない。ある態様においてＲ９は酸素保護基である。ある態様において、Ｒ９は、
である。ある態様においてＲＳＯは水素である。ある態様においてＲＳＯは酸素保護基である。ある態様においてＲ９はメチルカーボネートである。ある態様において少なくとも１つのＲＳＮは水素である。ある態様において少なくとも１つのＲＳＮは−ＣＨ３である。ある態様において１つのＲＳＮは−ＣＨ３であり、第２のＲＳＮは水素である。ある態様において両方のＲＳＮ基は−ＣＨ３である。ある態様においてＲＳ４ｂは水素である。ある態様においてＲＳ４ｂは水素ではない。ある態様においてＲＳ４ｂは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは水素である。ある態様においてＲＳ４ｂは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは酸素保護基である。ある態様においてＲＳ５ａは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａはアルコキシアルキルである。ある態様においてＲＳ５ａは−ＣＨ２ＯＨである。ある態様においてＲＳ５ａは−ＣＨ２ＯＢｚである。ある態様においてＲＳ５ａはアミノアルキルである。ある態様においてＲＳ５ａはＣＨ２ＮＨ２である。ある態様においてＲ９は、
である。ある態様においてＲ９は、
である。ある態様においてＲ９は、
である。ある態様においてＲ９は、
である。ある態様においてＲ９は、
である。
ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは水素である。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂは両方とも水素である。ある態様においてはＲ５ａもＲ５ｂも水素ではない。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは任意置換アルキルである。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは任意置換Ｃ１−２アルキルである。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは無置換Ｃ１−２アルキルである。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは−ＣＨ３である。ある態様においてＲ５ａは任意置換アルキルであり、Ｒ５ｂは水素である。ある態様においてＲ５ａは任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ５ｂは水素である。ある態様においてＲ５ａは任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ５ｂは水素である。ある態様においてＲ５ａは無置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ５ｂは水素である。ある態様においてＲ５ａは−ＣＨ３であり、Ｒ５ｂは水素である。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの両方は−ＣＨ３である。ある態様においてはＲ５ａもＲ５ｂも−ＣＨ３ではない。
ある態様においてＲ１７は水素である。ある態様においてＲ１７は水素ではない。ある態様においてＲ１７は酸素保護基である。ある態様においてＲ１７は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８である。
ある態様において、Ｒ６およびＲ１０が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様において、Ｒ６およびＲ１０が結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは水素である。ある態様においてＲ６およびＲ１０は両方とも水素である。ある態様においてはＲ６もＲ１０も水素ではない。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換アルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換Ｃ１−２アルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは−ＣＨ３である。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは−ＣＨ２ＣＮである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２であり、Ｒ３２は任意置換アルキルまたは水素である。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換ヘテロアラルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換ピラゾリルアルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはイミダゾリルアルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはチアゾリルアルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはオキサゾリルアルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはピリジニルアルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはピリミジニルアルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはピラジニルアルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換アルケニルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換アリルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは無置換アリルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換アラルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換ベンジルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは無置換ベンジルである。ある態様においてＲ６は任意置換アルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は−ＣＨ３であり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は−ＣＨ２ＣＮであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２であり、Ｒ３２は任意置換アルキルまたは水素であり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は任意置換ヘテロアラルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は任意置換ピラゾリルアルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６はイミダゾリルアルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６はチアゾリルアルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６はオキサゾリルアルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６はピリジニルアルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６はピリミジニルアルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６はピラジニルアルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は任意置換アルケニルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は任意置換アリルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は無置換アリルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は任意置換アラルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は任意置換ベンジルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は無置換ベンジルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはハロゲンである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはフッ素である。ある態様においてＲ６およびＲ１０は両方ともハロゲンである。ある態様においてＲ６およびＲ１０は両方ともフッ素である。ある態様においてＲ６は任意置換アルキルであり、Ｒ１０はハロゲンである。ある態様においてＲ６は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１０はハロゲンである。ある態様においてＲ６は任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ１０はハロゲンである。ある態様においてＲ６は−ＣＨ３であり、Ｒ１０はハロゲンである。ある態様においてＲ６は任意置換アルキルであり、Ｒ１０はフッ素である。ある態様においてＲ６は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１０はフッ素である。ある態様においてＲ６は任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ１０はフッ素である。ある態様においてＲ６は−ＣＨ３であり、Ｒ１０はフッ素である。
ある態様においてＲ１４は水素である。ある態様においてＲ１４は水素ではない。ある態様において、Ｒ１４は、
であり、Ａ１は−Ｎ３である。ある態様において、Ｒ１４は、
であり、ＬＣ２は結合である。ある態様において、ＬＣ１は、任意置換アルキレンの少なくとも１つを含む連結基である。ある態様においてＬＣ１は、置換もしくは無置換Ｃ３−６アルキレンの少なくとも１つを含む連結基である。ある態様においてＬＣ１は式−（ＣＨ２）ｎ−のアルキレン連結基であり、ｎは３、４、または５である。ある態様において、ＬＣ１は任意置換アルケニレンの少なくとも１つを含む連結基である。ある態様において、ＬＣ１は置換もしくは無置換Ｃ３−６アルケニレンの少なくとも１つを含む連結基である。ある態様において、ＬＣ１は任意置換アルキニレンの少なくとも１つを含む連結基である。ある態様において、ＬＣ１は置換もしくは無置換Ｃ３−６アルキニレンの少なくとも１つを含む連結基である。ある態様においてＲ２３は任意置換アリールである。ある態様においてＲ２３は任意置換フェニルである。ある態様においてＲ２３は任意置換５〜６員ヘテロアリールである。ある態様においてＲ２３は任意置換アニリンである。ある態様においてＲ２３は任意置換ピリジジン（pyridizine）である。ある態様においてＲ２３は任意置換ピリジンである。ある態様においてＲ２３は任意置換アミノピリジンである。ある態様においてＲ２３は任意置換チアゾールである。ある態様においてＲ２３は任意置換アミノチアゾールである。ある態様においてＲ２３は任意置換チアジアゾールである。ある態様においてＲ２３は任意置換アミノチアジアゾールである。ある態様においてＲ２３は任意置換５，６縮合二環式ヘテロアリールである。ある態様においてＲ２３は任意置換ベンゾチアゾールである。
ある態様において、公知のマクロライド（例えば、図１に開示されているマクロライド）は具体的に除外される。本発明の例示的な新規のマクロライドは、表Ａ〜Ｌにおいて提供されている次のマクロライドおよびその塩のいずれか１つを含むが、それらに限定されない。
医薬組成物および投与
本発明は、本明細書に記載されるマクロライドまたはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
医薬的に許容される添加剤は、いずれかおよび全ての溶媒、希釈剤、または他の液体基剤、分散、懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘または乳化剤、保存料、固体結合剤、滑剤、および同様のものを、所望の具体的な投与量に適するように含む。医薬組成物、剤の製剤および／または製造における一般的な考慮事項は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)に見いだされ得る。
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の分野において公知のいずれかの方法によって調製され得る。一般的に、かかる調製方法は、本発明のマクロライドを担体および／または１つもしくは２つ以上の他の補助的な成分と結びつけるステップ、次に、必要であるおよび／または望ましい場合には、生成物を所望の単一または複数用量単位に成形および／または容器詰めするステップを含む。
医薬組成物は、バルクで、単一の単位用量として、および／または複数の単一の単位用量として調製、容器詰め、および／または販売され得る。本明細書において用いられる場合、「単位用量」は、本発明のマクロライドの所定量を含む医薬組成物の独立した量である。マクロライドの量は、対象に投与されるマクロライドの投与量および／またはかかる投与量の便利な画分、例えばかかる投与量の１／２または１／３と一般的には等しい。
本発明の医薬組成物中におけるマクロライド、医薬的に許容される添加剤、および／またはいずれかの追加の成分の相対量は、治療される対象の素性、サイズ、および／または状態に依存して、さらに組成物が投与される経路に依存して変わるであろう。例えば、組成物は０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）のマクロライドを含み得る。
提供される医薬組成物の製造に用いられる医薬的に許容される添加剤は、不活性な希釈剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、滑剤、ならびに／または油を含む。ココアバターおよび座薬ワックス、着色料、コーティング剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤などの添加剤もまた組成物中に存在し得る。
例示的な希釈剤は炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、コーンスターチ、粉糖、およびその混合物を含む。
例示的な造粒および／または分散剤は、馬鈴薯澱粉、コーンスターチ、タピオカ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材生成物、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、カルボキシメチル澱粉ナトリウム（澱粉グリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、糊化澱粉（スターチ１５００）、微結晶澱粉、水不溶性澱粉、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム）、ラウリル硫酸ナトリウム、第４級アンモニウム化合物、およびその混合物を含む。
例示的な界面活性剤および／または乳化剤は、天然の乳化剤（例えばアカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、ウールファット、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状粘土（例えばベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびビーガム（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ−２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ−６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ−４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ−６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ−６５）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ−８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレン（Ｍｙｒｊ−４５）、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、およびソルトール）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばクレモフォア（商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ−３０））、ポリビニルピロリドン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニックＦ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはその混合物を含む。
例示的な結合剤は、澱粉（例えばコーンスターチおよび澱粉糊）、ゼラチン、糖（例えばスクロース、グルコース、ブドウ糖、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ガム（例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスエキス、パンワール（panwar）ガム、ガティガム、イサポル（isapol）殻粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギン酸、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはその混合物を含む。
例示的な保存料は、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物保存料、抗真菌保存料、アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料を含む。
例示的な抗酸化剤は、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル（acorbyl）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを含む。
例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム、および同様のもの）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えばクエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、酒石酸ならびにその塩および水和物を含む。例示的な抗微生物保存料は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを含む。
例示的な抗真菌保存料は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を含む。
例示的なアルコール保存料は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールを含む。
例示的な酸性保存料は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を含む。
他の保存料は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロオキシム（deteroxime）メシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエンド（toluened）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、およびEuxylを含む。ある態様において保存料は抗酸化剤である。他の態様において保存料はキレート剤である。
例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質不含水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびその混合物を含む。
例示的な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸（behanate）グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物を含む。
例示的な天然油は、アーモンド、アンズ核、アボカド、ババス、ベルガモット、クロスグリ種子、ルリジサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、葡萄種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、ヤシ、パーム核、ピーチ核、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、セイヨウアブラナ、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、ビャクダン、サザンカ、キダチハッカ、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、椿、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽油を含む。例示的な合成油は、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、ミネラルオイル、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーンオイル、およびその混合物を含むが、それらに限定されない。
経口および非経口投与のための液体剤形は、医薬的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップ、およびエリキシル剤を含む。マクロライドに加えて、液体剤形は、当分野において一般に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含み得る。不活性な希釈剤以外に、経口組成物は補助剤、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤を含み得る。非経口投与のためのある態様において、本発明の複合体は、可溶化剤、例えばクレモフォール、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびその混合物と混合される。
注射剤調製物、例えば無菌の注射剤の水性または油性懸濁物は、公知技術に従って、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤され得る。無菌の注射剤調製物は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての無菌の注射剤溶液、懸濁物、またはエマルションであり得る。用いられ得る許容される基剤および溶媒には、水、リンゲル液（ＵＳＰ）、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来用いられている。この目的のためには、合成モノまたはジグリセリドを含むいずれかの無刺激性の不揮発性油が用いられ得る。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射剤の調製に用いられる。
注射剤製剤は、例えば、細菌リテーナフィルタによる濾過によって、あるいは、無菌化剤を無菌の固体組成物の形態（これは、使用前に無菌の水または他の無菌の注射剤媒体中に溶解または分散され得る）で組み込むことによって、無菌化され得る。
薬物の効果を延ばすためには、多くの場合に、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を減速させることが望ましい。これは、不十分な水可溶性を有する結晶または非結晶物質の液体懸濁物の使用によって達成され得る。次に、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは翻って結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。その代わりに、薬物を油性基剤中に溶解または懸濁することによって、非経口的に投与される薬物形態の遅延型吸収が達成される。
直腸または膣内投与のための組成物は典型的には座薬であり、常温で固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔において融けてマクロライドを放出する好適な非刺激性の添加剤または担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、もしくは座薬ワックス）と本発明の複合体を混合することによって調製され得る。
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒剤を含む。かかる固体剤形において、マクロライドは少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される添加剤または担体と混合される。それらは例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに／あるいは（ａ）充填剤または増量剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア、（ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに（ｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物である。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合には、剤形は緩衝剤を含み得る。
類似の型の固体組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いられ得、ラクトースまたは乳糖、さらには高分子量ポリエチレングリコールおよび同様のものなどの添加剤を用いる。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸薬、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティングによって調製され得る。それらは任意に乳白剤を含み得、マクロライド（単数または複数）を、専らまたは優先的に腸管のある部位において、任意に遅延型様式で放出する組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。類似の型の固体組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いられ得、ラクトースまたは乳糖、さらには高分子量ポリエチレン（polethylene）グリコールおよび同様のものなどの添加剤を用いる。
マクロライドは、上に記載した１つまたは２つ以上の添加剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸薬、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野において周知の他のコーティングによって調製され得る。かかる固体剤形において、マクロライドは、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えばスクロース、ラクトース、または澱粉と混合され得る。かかる剤形は、正常な慣業として、不活性な希釈剤よりも他の追加の物質、例えば錠剤化滑剤および他の錠剤化助剤、かかるステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合には、剤形は緩衝剤を含み得る。それらは任意に乳白剤を含み得、マクロライド（単数または複数）を、専らまたは優先的に腸管のある部位において、任意に遅延型様式で放出する組成であり得る。用いられ得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
本発明のマクロライドの外用および／または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、および／またはパッチを含み得る。一般的に、マクロライドは、無菌の条件において、医薬的に許容される担体および／またはいずれかの必要とされる保存料および／または緩衝剤と、要求され得る通りに混合され得る。加えて、本発明は経皮パッチの使用を考え、これは多くの場合に、体へのマクロライドの制御された送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、例えばマクロライドを適切な媒体中に溶解および／または調合することによって調製され得る。その代わりにまたは加えて、速度は、速度制御膜を提供することによってならびに／またはマクロライドをポリマーマトリックスおよび／もしくはゲル中に分散することによって制御され得る。
本明細書に記載される皮内医薬組成物を送達する際の使用のための好適なデバイスは、短針デバイス、例えば米国特許4,886,499、5,190,521、5,328,483、5,527,288、4,270,537、5,015,235、5,141,496、および5,417,662に記載されているものを含む。皮内組成物は、皮膚中への針の有効挿入長を限定するデバイス、例えばＰＣＴ公開WO99/34850に記載されているものおよびその機能上の均等物によって投与され得る。液体噴射注射器によっておよび／または角質層を貫いて真皮に達する噴射を作る針によって、液体ワクチンを真皮に送達する噴射注射デバイスが好適である。噴射注射デバイスは例えば米国特許5,480,381、5,599,302、5,334,144、5,993,412、5,649,912、5,569,189、5,704,911、5,383,851、5,893,397、5,466,220、5,339,163、5,312,335、5,503,627、5,064,413、5,520,639、4,596,556、4,790,824、4,941,880、4,940,460、ならびにＰＣＴ公開WO97/37705およびWO97/13537に記載されている。圧縮気体を用いて粉末形態のワクチンを加速させ、皮膚の外層を通して真皮に至らせるバリスティックな粉末／粒子送達デバイスが好適である。その代わりにまたは加えて、従来のシリンジが皮内投与の古典的なマントゥー法に用いられ得る。
外用投与に好適な製剤は、液体および／または半液体調製物、例えばリニメント剤、ローション、水中油および／または油中水エマルション、例えばクリーム、軟膏、および／またはペースト剤、および／または溶液および／または懸濁物を含むが、それらに限定されない。外用投与可能な製剤は例えば約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）のマクロライドを含み得るが、マクロライドの濃度は溶媒中へのマクロライドの可溶性限度まで高くあり得る。外用投与のための製剤は、本明細書に記載される追加の成分の１つまたは２つ以上をさらに含み得る。
本発明の医薬組成物は、口腔からの肺投与に好適な製剤として調製、容器詰め、および／または販売され得る。かかる製剤は、マクロライドを含んで約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。かかる組成物は、便利には、乾燥粉末レザーバ（これには噴射剤流が導かれて粉末を分散し得る）を含むデバイスを用いるおよび／または自己噴射性溶媒／粉末ディスペンサー容器（例えば、密閉容器中の低沸点噴射剤中に溶解および／または懸濁されたマクロライドを含むデバイス）を用いる投与のための乾燥粉末の形態である。かかる粉末は、重量による粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートルよりも大きい直径を有し、個数による粒子の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。その代わりに、重量による粒子の少なくとも９５％が１ナノメートルよりも大きい直径を有し、個数による粒子の少なくとも９０％が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は固体微粉末希釈剤、例えば糖を含み得、便利には単位剤形で提供される。
低沸点噴射剤は、一般的に、大気圧において華氏６５度未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般的に、噴射剤は組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し得、マクロライドは組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成し得る。噴射剤は、追加の成分、例えば液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性剤および／または固体希釈剤（これは、マクロライドを含む粒子と同じオーダーの粒径を有し得る）をさらに含み得る。
肺送達のために製剤された本発明の医薬組成物は、溶液および／または懸濁物の液滴の形態のマクロライドを提供し得る。かかる製剤は、マクロライドを含む水性のおよび／または希アルコール性の任意に無菌の溶液および／または懸濁物として調製、容器詰め、および／または販売され得、便利にはいずれかのネブライゼーションおよび／または霧化デバイスを用いて投与され得る。かかる製剤は１つまたは２つ以上の追加の成分をさらに含み得、それらは香料（例えばサッカリンナトリウム）、揮発油、緩衝剤、界面活性剤、および／または保存料（例えばメチルヒドロキシ安息香酸）を含むが、それらに限定されない。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
経肺送達に有用だとして本明細書に記載される製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の製剤は粗粒粉末であり、マクロライドを含み、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する。かかる製剤は、鼻孔の近くに保持された粉末の容器からの鼻腔による急速な吸入によって投与される。
鼻腔投与のための製剤は、例えば約０．１％（ｗ／ｗ）ほど少し〜１００％（ｗ／ｗ）ほど多くのマクロライドを含み得、本明細書に記載される追加の成分の１つまたは２つ以上を含み得る。医薬組成物は、口腔内投与のための製剤として調製、容器詰め、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば従来の方法を用いて作られた錠剤および／またはロゼンジの形態であり得、例えば０．１〜２０％（ｗ／ｗ）のマクロライドを含み得、残部は経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物、および任意に本明細書に記載される追加の成分の１つまたは２つ以上を含む。その代わりに、口腔内投与のための製剤は、マクロライドを含む粉末ならびに／またはエアロゾル化および／もしくは霧化溶液および／もしくは懸濁物を含み得る。かかる粉末化、エアロゾル化および／またはエアロゾル化製剤は、分散されたときに約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒径および／または液滴サイズを有し得、本明細書に記載の追加の成分の１つまたは２つ以上をさらに含み得る。
医薬組成物は、眼投与のための製剤として調製、容器詰め、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば点眼薬の形態であり得、例えば水性または油性液体担体中のマクロライドの０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁物を含む。かかる点薬は、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載される追加の成分の１つもしくは２つ以上の他のものをさらに含み得る。有用な他の眼投与可能な製剤は、マクロライドを微結晶形態でおよび／またはリポソーム調製物中に含むものを含む。点耳薬および／または点眼薬は本発明の範囲内であると考えられる。
本明細書において提供される医薬組成物の記載は、ヒトへの投与に好適な医薬組成物に主として関するが、当業者には当然のことながら、かかる組成物は、一般的に全ての種類の動物への投与に好適である。組成物を種々の動物への投与にとって好適にするための、ヒトへの投与に好適な医薬組成物の改変は周知である。通常の獣医薬理学者は、通常の実験によって、かかる改変を設計および／または実施し得る。
本明細書において提供されるマクロライドは、典型的には、投与の容易さおよび投与量の統一性のために単位剤形で製剤される。しかしながら、当然のことながら、マクロライドの合計の１日量は、担当医によって正しい医学的判断の範囲内において判断されるであろう。いずれかの具体的な対象のための具体的な治療有効用量レベルは、種々の因子に依存するであろう。それらは、治療される疾患、障害、または状態、および障害の深刻さ、用いられる具体的なマクロライドの活性、用いられる具体的な組成物、対象の年齢、体重、一般的な健康、性別、および食事、用いられる具体的なマクロライドの投与時間、投与経路、および排泄速度、治療の長さ、具体的なマクロライドと組み合わせでまたは同時に用いられる薬物、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む。
本明細書において提供されるマクロライドおよび組成物はいずれかの経路によって投与され得る。それらは、経腸（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、脊髄内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、外用（例えば、粉末、軟膏、クリーム、および／もしくは点薬による）、粘膜、鼻腔、バッカル（bucal）、舌下、気管内点滴、気管支内点滴、および／もしくは吸入による、ならびに／または経口スプレー、鼻腔スプレー、および／またはエアロゾルとして、を含む。一般的に、最も適切な投与経路は種々の因子に依存するであろう。それらは剤の性質、治療レジメン、および／または対象の状態を含む。経口投与は投与の好ましい様式である。しかしながら、ある態様において、対象は経口投与を忍容する状態にはないかもしれず、それゆえに静脈内、筋肉内、および／または直腸投与もまた投与（adminsitration）の好ましい代替的な（altermative）様式である。
有効量を達成するのに要求されるマクロライドの正確な量は、例えば対象の種、年齢、および一般的な状態、副作用または障害の深刻さ、具体的なマクロライド（単数または複数）の素性、投与の様式、ならびに同様のものに依存して対象毎に変わるであろう。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、毎週、２週毎、３週毎、または４週毎に送達され得る。ある態様において、所望の投与量は、複数の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５以上の投与）を用いて送達され得る。
ある態様において、７０ｋｇの成人への１日１または２回以上の投与のためのマクロライドの有効量は、約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのマクロライド／単位剤形を含み得る。
ある態様において、本発明のマクロライドは、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ対象の体重／日を１日１または２回以上送達して、所望の治療効果を得るのに十分な投与量レベルで投与され得る。
当然のことながら、本明細書に記載されるマクロライドまたは組成物は、１つまたは２つ以上の追加の治療活性剤との組み合わせで投与され得る。マクロライドまたは組成物は、１つまたは２つ以上の追加の治療活性剤と同時に、その前に、またはそれに続いて投与され得る。一般的に、各剤は、その剤について決定された用量および／またはタイムスケジュールで投与される。さらに、当然のことながら、この組み合わせに用いられる追加の治療活性剤は単一の組成物中で一緒に投与され得るか、または異なる組成物中で別々に投与され得る。レジメンに用いる具体的な組み合わせは、本発明のマクロライドと追加の治療活性剤との適合性および／または達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れることになろう。一般的に、組み合わせで用いられる追加の治療活性剤は、それらが単体で用いられるレベルを超えないレベルで用いられるということが予想される。いくつかの態様において、組み合わせに用いられるレベルは単体で用いられるものよりも低いであろう。
上に記載された方法のいずれかにおいて、１つまたは２つ以上の追加の治療剤（「剤」とも言われる）は、本明細書に記載される通り、本発明のマクロライドと同時に、その前に、またはそれに続いて投与され得る。剤は、本発明のマクロライドと同時に追加され得（同時投与）、本発明のマクロライドの投与前もしくは後に追加され得（連続投与）、またはいずれかのその組み合わせで追加され得る。例えば、ある態様において、剤は第１に投与され、次に剤と本発明のマクロライドとの同時投与を行う。ある態様において、本発明のマクロライドは第１に投与され、次に剤と本発明のマクロライドとの同時投与を行う。上の態様のいずれかにおいて、剤または本発明のマクロライドは同時投与後に単独でさらに投与され得る。
例示的な追加の治療活性剤は、抗生物質、抗ウィルス剤、麻酔薬、抗凝固薬、酵素の阻害剤、ステロイド剤、ステロイド性もしくは非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン薬、免疫抑制剤、抗原、ワクチン、抗体、充血除去剤、鎮静剤、オピオイド、鎮痛剤（pain-relieving agent）、鎮痛剤（analgesic）、解熱剤、ホルモン、およびプロスタグランジンを含むが、それらに限定されない。治療活性剤は、小有機分子、例えば薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）において提供される米国食品医薬品局によって認可された化合物）、ペプチド、蛋白質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核蛋白質、ムコ蛋白質、リポ蛋白質、合成ポリペプチドまたは蛋白質、蛋白質に連結された小分子、糖蛋白質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞を含む。
ある態様において、追加の治療剤は抗生物質である。例示的な抗生物質はペニシリン（例えばペニシリン、アモキシシリン）、セファロスポリン（例えばセファレキシン）、マクロライド（例えばエリスロマイシン、クラリスロマイシン（clarithormycin）、アジスロマイシン、トロレアンドマイシン）、フルオロキノロン（例えばシプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン）、スルホンアミド（例えばコ・トリモキサゾール、トリメトプリム）、テトラサイクリン（例えばテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、ドキシサイクリン（doxycline）、オーレオマイシン、テラマイシン、ミノサイクリン、６−デオキシテトラサイクリン、ライムサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ロリテトラサイクリン、およびグリシルサイクリン抗生物質（例えばチゲサイクリン））、アミノグリコシド（例えばゲンタマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン）、アミノシクリトール（例えばスペクチノマイシン）、クロラムフェニコール、スパルソマイシン、およびキヌプリスチン／ダルホプリスチン（Syndercid（商標））を含むが、それらに限定されない。
本発明には、キット（例えば医薬パック）もまた包含される。提供されるキットは本発明の医薬組成物またはマクロライドと容器（例えばバイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／もしくはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）とを含み得る。いくつかの態様において、提供されるキットは任意に第２の容器をさらに含み得、これは本発明の医薬組成物またはマクロライドの希釈または懸濁のための医薬添加剤を含む。いくつかの態様において、容器中に提供される本発明の医薬組成物またはマクロライドと第２の容器とが組み合わされて、１単位の剤形を形成する。
治療の方法
本発明は、本発明のマクロライドを感染性疾患（例えば真菌、細菌、ウィルス、または寄生虫感染）の治療のためおよび炎症状態の治療のために用いることを考える。マクロライドは抗細菌活性、さらには抗寄生虫活性を示すことが公知である。例えばClark et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2000) 10:815-819（抗細菌活性）およびLee et al., J. Med. Chem. (2011) 54:2792-2804（抗細菌および抗寄生虫活性）参照。マクロライドは抗炎症効果を示すこともまた公知である。例えばAmsden, Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 55: 10-21（慢性肺炎症症候群）参照。
それゆえに、本明細書において一般的に記載される通り、感染性疾患を治療する方法が提供され、本発明のマクロライドまたはその医薬的に許容される塩の有効量をその必要がある対象に投与することを含む。かかる方法はインビボで（すなわち対象への投与によって）またはインビトロで（例えば、病原体、組織、または細胞の培養体との接触によって）行われ得る。治療することは、本明細書において用いられる場合、治療および予防的治療を包含する。
ある態様において有効量は治療有効量である。例えば、ある態様において、方法は対象の感染性疾患の進行を減速させる。ある態様において、方法は感染性疾患に罹患している対象の状態を改善する。ある態様において、対象は疑診または確診された感染性疾患を有する。
ある態様において有効量は予防有効量である。例えばある態様において、方法は感染性疾患を予防するかまたは感染性疾患の可能性を減らす。例えばある態様において、方法は、感染性疾患を予防するかまたは感染性疾患の可能性を減らすのに十分な量で、本発明のマクロライドをその必要がある対象に投与することを含む。ある態様において、対象は感染性疾患のリスクがある（例えば、疑診または確診された感染性疾患を有する別の対象に曝露されたか、または病原体に曝露されたかもしくは曝露されたと考えられる）。
別の側面において、病原体増殖を阻害するインビトロの方法が提供され、本発明のマクロライドの有効量を細胞の培養体中の病原体（例えば細菌、ウィルス、真菌、または寄生虫）と接触させることを含む。
本明細書において用いられる場合、「感染性疾患」および「微生物感染」は交換可能に用いられ、病原体（例えば真菌、細菌、ウィルス、または寄生虫）による感染を指す。ある態様において、感染性疾患は他の治療に対して耐性の病原体によって引き起こされる。ある態様において、感染性疾患は、多剤寛容または耐性である病原体によって引き起こされる。例えば、感染性疾患は、他の治療の存在下でまたは他の治療の結果として増殖も死滅もしない病原体によって引き起こされる。
ある態様において感染性疾患は細菌感染である。例えばある態様において、細菌感染を治療する方法が提供され、本発明のマクロライドまたはその医薬的に許容される塩の有効量をその必要がある対象に投与することを含む。
ある態様において、マクロライドは、５０μｇ／ｍＬ未満、２５μｇ／ｍＬ未満、２０μｇ／ｍＬ未満、１０μｇ／ｍＬ未満、５μｇ／ｍＬ未満、または１μｇ／ｍＬ未満という平均阻害濃度（ＭＩＣ）を具体的な細菌に関して有する。
ある態様において、細菌は公知の市販マクロライド（例えばアジスロマイシン、クリンダマイシン、テリスロマイシン、エリスロマイシン、スピラマイシン、および同様のもの）に対して感受性である（例えば応答する）かまたは耐性である。公知のマクロライドの一覧は図１もまた参照。ある態様において細菌（bactera）は公知のマクロライドに対して耐性である。例えば、ある態様において細菌はエリスロマイシン耐性（ＥＲ）である。
ある態様において、細菌感染は他の抗生物質（例えば、非マクロライド）療法に対して耐性である。例えば、ある態様において病原体はバンコマイシン耐性（ＶＲ）である。ある態様において病原体はメチシリン耐性（ＭＲ）である。例えば、ある態様において細菌感染はメチシリン耐性S.aureus感染（ＭＲＳＡ感染）である。
ある態様において細菌は排出（例えば、ｍｅｆ、ｍｓｒ）遺伝子型を有する。ある態様において細菌はメチラーゼ（例えばｅｒｍ）遺伝子型を有する。ある態様において細菌は構成的な遺伝子型を有する。ある態様において細菌は誘導性の遺伝子型を有する。
例示的な細菌感染は、グラム陽性細菌（例えば、Actinobacteria門、Firmicutes門、またはTenericutes門）、グラム陰性細菌（例えば、Aquificae門、Deinococcus-Thermus門、Fibrobacteres／Chlorobi／Bacteroidetes（FCB）門、Fusobacteria門、Gemmatimonadest門、Ntrospirae門、Planctomycetes／Verrucomicrobia／Chlamydiae（PVC）門、Proteobacteria門、Spirochaetes門、またはSynergistetes門）、または他の細菌（例えば、Acidobacteria門、Chlroflexi門、Chrystiogenetes門、Cyanobacteria門、Deferrubacteres門、Dictyoglomi門、Thermodesulfobacteria門、またはThermotogae門）による感染を含むが、それらに限定されない。
ある態様において細菌感染はグラム陽性細菌による感染である。
ある態様においてグラム陽性細菌はFirmicutes門の細菌である。
ある態様において細菌はFirmicutes門およびEnterococcus属のメンバーである。すなわち、細菌感染はEnterococcus感染である。例示的なEnterococci細菌はE.avium、E.durans、E.faecalis、E.faecium、E.gallinarum、E.solitarius、E.casseliflavus、およびE.raffinosusを含むが、それらに限定されない。
ある態様において細菌はFirmicutes門およびStaphylococcus属のメンバーである。すなわち、細菌感染はStaphylococcus感染である。例示的なStaphylococci細菌は、S.arlettae、S.aureus、S.auricularis、S.capitis、S.caprae、S.carnous、S.chromogenes、S.cohii、S.condimenti、S.croceolyticus、S.delphini、S.devriesei、S.epidermis、S.equorum、S.felis、S.fluroettii、S.gallinarum、S.haemolyticus、S.hominis、S.hyicus、S.intermedius、S.kloosii、S.leei、S.lenus、S.lugdunesis、S.lutrae、S.lyticans、S.massiliensis、S.microti、S.muscae、S.nepalensis、S.pasteuri、S.penttenkoferi、S.piscifermentans、S.psuedointermedius、S.psudolugdensis、S.pulvereri、S.rostri、S.saccharolyticus、S.saprophyticus、S.schleiferi、S.sciuri、S.simiae、S.simulans、S.stepanovicii、S.succinus、S.vitulinus、S.warneri、およびS.xylosusを含むが、それらに限定されない。ある態様においてStaphylococcus感染はS.aureus感染である。ある態様においてS.aureusは排出（例えば、ｍｅｆ、ｍｓｒ）遺伝子型を有する。ある態様においてS.aureusはメチラーゼ（例えばｅｒｍ）遺伝子型を有する。
ある態様において細菌はFirmicutes門およびBacillus属のメンバーである。すなわち、細菌感染はBacillus感染である。例示的なBacillus細菌はB.alcalophilus、B.alvei、B.aminovorans、B.amyloliquefaciens、B.aneurinolyticus、B.anthracis、B.aquaemaris、B.atrophaeus、B.boroniphilus、B.brevis、B.caldolyticus、B.centrosporus、B.cereus、B.circulans、B.coagulans、B.firmus、B.flavothermus、B.fusiformis、B.globigii、B.infernus、B.larvae、B.laterosporus、B.lentus、B.licheniformis、B.megaterium、B.mesentericus、B.mucilaginosus、B.mycoides、B.natto、B.pantothenticus、B.polymyxa、B.pseudoanthracis、B.pumilus、B.schlegelii、B.sphaericus、B.sporothermodurans、B.stearothermophilus、B.subtilis、B.thermoglucosidasius、B.thuringiensis、B.vulgatis、およびB.weihenstephanensisを含むが、それらに限定されない。ある態様においてBacillus感染はB.subtilis感染である。ある態様においてB.subtilisは排出（例えばｍｅｆ、ｍｓｒ）遺伝子型を有する。ある態様においてB.subtilisはメチラーゼ（例えばｅｒｍ）遺伝子型を有する。
ある態様において細菌はFirmicutes門およびStrepococcus属のメンバーである。すなわち細菌感染はStrepococcus感染である。例示的なStrepococcus細菌はS.agalactiae、S.anginosus、S.bovis、S.canis、S.constellatus、S.dysgalactiae、S.equinus、S.iniae、S.intermedius、S.mitis、S.mutans、S.oralis、S.parasanguinis、S.peroris、S.pneumoniae、S.pyogenes、S.ratti、S.salivarius、S.thermophilus、S.sanguinis、S.sobrinus、S.suis、S.uberis、S.vestibularis、S.viridans、およびS.zooepidemicusを含むが、それらに限定されない。ある態様においてStrepococcus感染はS.pyogenes感染である。ある態様においてStrepococcus感染はS.pneumoniae感染である。ある態様においてS.pneumoniaeは排出（例えば、ｍｅｆ、ｍｓｒ）遺伝子型を有する。ある態様においてS.pneumoniaeはメチラーゼ（例えばｅｒｍ）遺伝子型を有する。
ある態様において、細菌感染はグラム陰性細菌による感染である。
ある態様において、グラム陰性（negtive）細菌はProteobacteria門およびEscherichia属の細菌である。すなわち細菌感染はEscherichia感染である。例示的なEscherichia細菌はE.albertii、E.blattae、E.coli、E.fergusonii、E.hermannii、およびE.vulnerisを含むが、それらに限定されない。ある態様においてEscherichia感染はE.coli感染である。
ある態様において、グラム陰性細菌はProteobacteria門およびHaemophilus属の細菌である。すなわち、細菌感染はHaemophilus感染である。例示的なHaemophilus細菌はH.aegyptius、H.aphrophilus、H.avium、H.ducreyi、H.felis、H.haemolyticus、H.influenzae、H.parainfluenzae、H.paracuniculus、H.parahaemolyticus、H.pittmaniae、Haemophilus segnis、およびH.somnusを含むが、それらに限定されない。ある態様において、Escherichia感染はH.influenzae感染である。
ある態様において、感染性疾患は寄生虫感染による感染である。それゆえに、ある態様において、寄生虫感染を治療する方法が提供され、本発明のマクロライドまたはその医薬的に許容される塩の有効量をその必要がある対象に投与することを含む。
ある態様において、マクロライドは、５０μＭ未満、２５μＭ未満、２０μＭ未満、１０μＭ未満、５μＭ未満、または１μＭ未満というＩＣ５０（μＭ）を具体的な寄生虫に関して有する。
例示的な寄生虫はTrypanosoma種（例えばTrypanosoma cruzi、Trypansosoma brucei）、Leishmania種、Giardia種、Trichomonas種、Entamoeba種、Naegleria種、Acanthamoeba種、Schistosoma種、Plasmodium種（例えばP.flaciparum）、Crytosporidium種、Isospora種、Balantidium種、Loa Loa、Ascaris lumbricoides、Dirofilaria immitis、およびToxoplasma ssp.（例えばT.gondii）を含むが、それらに限定されない。
本明細書において一般的に記載される通り、本発明は炎症状態を治療する方法を促進し、本発明のマクロライドまたはその医薬的に許容される塩の有効量をその必要がある対象に投与することを含む。かかる方法はインビボで（すなわち対象への投与によって）またはインビトロで（例えば、病原体、組織、または培養細胞との接触によって）行われ得る。治療することは、本明細書において用いられる場合、治療および予防的治療を包含する。
ある態様において有効量は治療有効量である。例えば、ある態様において、方法は対象の炎症状態の進行を減速させる。ある態様において、方法は炎症状態に罹患している対象の状態を改善する。ある態様において対象は疑診または確診された炎症状態を有する。
ある態様において有効量は予防有効量である。例えばある態様において、方法は炎症状態を予防するかまたは炎症状態の可能性を減らす。例えばある態様において、方法は、炎症状態を予防するかまたは炎症状態の可能性を減らすのに十分な量で、本発明のマクロライドをその必要がある対象に投与することを含む。ある態様において対象は炎症状態のリスクがある。
別の側面において、炎症状態を治療するインビトロの方法が提供され、本発明のマクロライドの有効量を炎症細胞の培養体と接触させることを含む。
用語「炎症状態」は、疼痛（ｄｏｌｏｒ。有害物質の生成および神経の刺激による）、熱（ｃａｌｏｒ。血管拡張による）、発赤（ｒｕｂｏｒ。血管拡張および血流増加による）、腫脹（ｔｕｍｏｒ。液の過剰な流入または限られた流出による）、および／または機能喪失（ｆｕｎｃｔｉｏ ｌａｅｓａ。部分的または完全、一過性または持続性であり得る）の兆候によって特徴づけられる疾患、障害、または状態を指す。炎症は多くの形態をとり、急性、癒着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬変性、びまん性、散在性、滲出性、線維素性、線維性（fibrosing）、限局性、肉芽腫性、過形成性、肥厚性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、線維性（plastic）、増殖性（productive）、増殖性（proliferous）、偽膜性、化膿性、硬化性、漿液性・線維性、漿液性、単純性、特異性、亜急性、化膿性、毒性、外傷性、および／または潰瘍性の炎症を含むが、それらに限定されない。
例示的な炎症状態は、にきびと結びついた炎症、貧血（例えば再生不良性貧血、溶血性自己免疫性貧血）、慢性肺炎症症候群（例えばびまん性汎細気管支炎、嚢胞性線維症、喘息、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患）、動脈炎（例えば多発動脈炎、側頭動脈炎、結節性多発動脈炎、高安動脈炎）、関節炎（例えば結晶性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、およびライターの関節炎）、強直性脊椎炎、穀粉症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、アレルギーまたはアレルギー性反応、動脈硬化、気管支炎、滑液包炎、慢性前立腺炎、結膜炎、シャーガス病、皮膚筋炎（cermatomyositis）、憩室炎、糖尿病（例えば１型糖尿病、２型糖尿病）、皮膚の状態（例えば乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、そう痒（疥癬））、子宮内膜症、ギラン・バレー症候群、感染、虚血性心疾患、川崎病、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、頭痛（例えば偏頭痛、緊張型頭痛）、イレウス（例えば、術後イレウスおよび敗血症中のイレウス）、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎（膀胱痛症候群）、胃腸管障害（例えば、消化性潰瘍、局所性腸炎、憩室炎、胃腸管出血、好酸球性消化管障害（例えば好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ、またはその同意語ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎、ベーチェット病、分類不能大腸炎）、および炎症性腸症候群（ＩＢＳ）から選択される）、狼瘡、多発性硬化症、モルフェア、重症筋無力症（myeasthenia gravis）、心筋虚血、ネフローゼ症候群、尋常性天疱瘡、悪性貧血（pernicious aneaemia）、消化性潰瘍、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、脳障害（例えばパーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病）に結びついた神経炎症、前立腺炎、頭蓋放射線傷害に結びついた慢性炎症、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、局所性腸炎、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス、強皮症（schleroderma）、全身性進行性硬化症（scierodoma）、サルコイドーシス、脊椎関節症（spondyloarthopathies）、シェーグレン症候群、甲状腺炎、移植拒絶、腱炎、外傷または損傷（例えば凍傷、刺激性薬剤、毒素、創傷、熱傷、物理的損傷）、血管炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症を含むが、それらに限定されない。
ある態様において炎症状態は急性炎症状態（例えば、感染からもたらされる炎症など）である。ある態様において炎症状態は慢性炎症状態である。ある態様において、炎症状態は癌と結びついた炎症である。
ジアステレオ選択的なアルドール法
左半分（Ａ）の構築中に、シュードエファナミン（ephanamine）グリシンアミドがアルデヒドおよびケトンへの高度に選択的な付加を受け、高いジアステレオ選択性を有する生成物をシングルステップで作り出すということが発見された。例えばスキームＷ１参照。かかる反応は、他のキラル補助剤（例えばシュードエフェドリングリシンアミド）を様々なアルデヒドおよびケトンとの組み合わせで用いて幅広く適用可能だと考えられる。
Ｒ２５は任意置換アルキル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
Ｒ２６およびＲ２７はそれぞれ独立して任意置換アルキル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｐ２は水素、任意置換アルキル、または酸素保護基であり、
Ｒ２９は任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル（carbocycyl）、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ８は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ８およびＲ２９が一緒になって任意置換カルボシクリルまたは任意置換ヘテロシクリル環を形成し得、
Ｇ１は−ＯＲ１２または−ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ１２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール，酸素保護基であり、
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、もしくは窒素保護基であるか、またはＲ１３およびＲ１４が連結されて環式部分を形成する。
ある態様においてＲ２５は任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲ２５は無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲ２５はメチルである。ある態様においてＲ２５はエチルである。ある態様においてＲ２５は窒素保護基である。
ある態様においてＲ２６およびＲ２７はそれぞれ独立して任意置換アルキルである。ある態様においてＲ２６およびＲ２７の少なくとも１つは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲ２６およびＲ２７の少なくとも１つは無置換アルキルである。ある態様においてＲ２６およびＲ２７の少なくとも１つはメチルである。ある態様においてＲ２６およびＲ２７の少なくとも１つはエチルである。
ある態様においてＲ２６およびＲ２７はそれぞれ独立して任意置換アリールである。ある態様においてＲ２６およびＲ２７の少なくとも１つは独立して任意置換アリールである。ある態様においてＲ２６およびＲ２７の少なくとも１つは独立して任意置換フェニルである。ある態様においてＲ２６およびＲ２７の少なくとも１つは独立して無置換フェニルである。ある態様においてＲ２６およびＲ２７は両方とも任意置換フェニルである。ある態様においてＲ２６およびＲ２７は両方とも無置換フェニルである。ある態様においてＲ２６は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２７は任意置換アリールである。ある態様においてＲ２６は無置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２７は任意置換フェニルである。ある態様においてＲ２６はメチルであり、Ｒ２７はフェニルである。
ある態様においてＲ２６およびＲ２７はそれぞれ独立して任意置換ヘテロアリール、例えばピリジニルである。ある態様においてＲ２６およびＲ２７の少なくとも１つは独立して任意置換ヘテロアリールである。ある態様においてＲ２６およびＲ２７は両方とも任意置換ヘテロアリールである。ある態様においてＲ２６は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２７は任意置換ヘテロアリールである。
本明細書において用いられる場合、Ｇ１はＯＲ１２または−ＮＲ１４Ｒ１３であり、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は上で定義されている通りである。ある態様においてＧ１は−ＮＨ２である。ある態様においてＧ１は−ＯＨである。
ある態様においてＰ２は水素である。ある態様においてＰ２は任意置換アルキル、例えばＣ１−６アルキルである。ある態様においてＰ２は無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＰ２は酸素保護基である。
ある態様においてＲ８およびＲ２９は異なる。ある態様において、Ｒ２９はＲ８よりも（立体化学的に）大きい基である。
ある態様においてＲ８およびＲ２９の少なくとも１つは任意置換アルキル、例えばＣ１−１０アルキルである。ある態様においてＲ８およびＲ２９の少なくとも１つは無置換Ｃ１−１０アルキルである。ある態様においてＲ８およびＲ２９の少なくとも１つは置換Ｃ１−１０アルキルである。
ある態様においてＲ８は水素である。ある態様においてＲ８は水素であり、Ｒ２９は任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル（carbocycyl）、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある態様においてＲ８は水素であり、Ｒ２９は任意置換アルキル、例えばＣ１−１０アルキルである。ある態様においてＲ８は水素であり、Ｒ２９は任意置換アリール、例えばフェニルである。
ある態様においてＲ８は任意置換アルキル、例えばメチルである。ある態様においてＲ８は任意置換アルキルであり、Ｒ２９は任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル（carbocycyl）、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある態様においてＲ８は任意置換アルキルであり、Ｒ２９は任意置換アルキル、例えばＣ１−１０アルキルである。ある態様においてＲ８は任意置換アルキルであり、Ｒ２９は任意置換アリール、例えばフェニルである。
ある態様において、Ｒ８およびＲ２９は一緒になって任意置換カルボシクリル環（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。ある態様において、Ｒ８およびＲ２９は一緒になって任意置換ヘテロシクリル環（例えばオキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピラン、ジオキソラン、ピペリジン、ピペリジン、またはモルホリン）を形成する。
ある態様において、式（Ａ−１）の化合物は式
である。
ある態様において、有機塩基がスキームＷ１のアルドール（adol）反応中に存在する。ある態様において、有機塩基はＩＡ族またはＩＩＡ族水酸化物もしくはアルコキシド、有機リチウム、有機ナトリウム、または有機マグネシウムである。ある態様において塩基は有機リチウムである。ある態様において塩基はＬＤＡである。ある態様において塩基はＬｉＨＭＤＳである。ある態様において塩基はＮａＨＭＤＳである。ある態様において、ＩＡ族またはＩＩＡ族ハロゲン化物塩がスキームＷ１のアルドール（adol）反応中に存在する。ある態様において、ＩＡ族またはＩＩＡ族ハロゲン化物塩は有機塩基と一緒にスキームＷ１のアルドール（adol）反応中に存在する。ある態様において、ハロゲン化物塩はハロゲン化リチウムである。ある態様において、ハロゲン化物塩はＬｉＣｌである。
スキームＷ１に示されている通り、ジアステレオ選択的なアルドール反応は、２つの新たなステレオジェニック中心の形成によって４つまでのジアステレオマー生成物を提供し得る。それらの生成物は、典型的には、式Ａ−２０に示されている立体異性体が全ての他の立体異性体よりも濃縮されている。ある態様において、スキームＷ１のアルドール反応は、約１：１〜約１００：１という式Ａ−２０の立体異性体対全ての他の立体異性体の比を提供する。ある態様において、スキームＷ１のアルドール反応は、約１：１〜約１０：１という式Ａ−２０の立体異性体対全ての他の立体異性体の比を提供する。ある態様において、スキームＷ１のアルドール反応は、約５：１〜約１０：１という式Ａ−２０の立体異性体対全ての他の立体異性体の比を提供する。ある態様において、スキームＷ１のアルドール反応は、約１０：１〜約１００：１という式Ａ−２０の立体異性体対全ての他の立体異性体の比を提供する。ある態様において、スキームＷ１のアルドール反応は、約３０：１〜約１００：１という式Ａ−２０の立体異性体対全ての他の立体異性体の比を提供する。ある態様において、スキームＷ１のアルドール反応は、約５０：１〜約１００：１という式Ａ−２０の立体異性体対全ての他の立体異性体の比を提供する。ある態様において、スキームＷ１のアルドール反応は、約８０：１〜約１００：１という式Ａ−２０の立体異性体対全ての他の立体異性体の比を提供する。ある態様において、スキームＷ１のアルドール反応は、約９０：１〜約１００：１という式Ａ−２０の立体異性体対全ての他の立体異性体の比を提供する。
アルドール反応生成物の式（Ａ−２０）はさらなる変換を受けて、スキームＷ２に示されている異なる官能基を組み込み得る。本明細書において用いられる場合、Ｒ３０は任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル（carbocycyl）、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、または置換アミノである。ある態様においてＲ３０は任意置換アルキルである。ある態様においてＲ３０はヒドロキシルである。ある態様においてＲ３０は置換ヒドロキシルである。ある態様においてＲ３０はアミノである。ある態様においてＲ３０は置換アミノである。ある態様において、式（Ａ−２０）の化合物を炭素−金属結合を有する有機金属錯体によって処理することは、式（Ａ−２１）の化合物をケトンとして提供し、金属はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＺｎである。ある態様において有機金属錯体は有機リチウムである。ある態様において有機金属錯体はアルキルリチウム（例えばメチルリチウム、エチルリチウム）である。ある態様において有機金属錯体はグリニャール試薬（例えばＭｅＭｇＣｌ、ＥｔＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ）である。
ある態様において、式（Ａ−２０）の化合物を高プロトン条件下で加熱することは、Ｗ３に示されている通り、式（Ａ−２２）の化合物をカルボン酸またはエステルとして提供する。
本明細書において用いられる用語「高プロトン条件」は、プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒とプロトン源との混合物を指す。例示的なプロトン性溶媒はＨ２Ｏ、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、および同様のものを含むが、それらに限定されない。プロトン源は無機酸または有機酸であり得る。例示的な無機酸は臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸、およびリン酸を含むが、それらに限定されない。例示的な有機酸はスルホン酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸）、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ムチン酸、パモ酸、パントテン酸、シュウ酸、およびマレイン酸を含むが、それらに限定されない。ある態様において、高プロトン条件は非プロトン性溶媒と硫酸との混合物である。
本明細書において用いられる場合、Ｒ３１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル（carbocycyl）、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールである。ある態様においてＲ３１は任意置換アルキル、例えばＣ１−６アルキルである。ある態様においてＲ３１は無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲ３１はメチル、エチル、またはプロピルである。ある態様においてＲ３１は置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲ３１は水素である。
ある態様において、式（Ａ−２０）の化合物は還元剤によって処理されて、Ｗ４に示されている式（Ａ−２３）の化合物をアルデヒドとして提供する。スキームＷ４に用いられる還元剤の例は金属水素化物を含む。ある態様において、還元剤は水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、または水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。用いられる還元剤の量は、式（Ａ−２０）の化合物と相対的に等量〜過剰量の範囲で適切に選択され得る。
ある態様において式（Ａ−２０）の化合物は還元剤によって処理されて、スキームＷ５に示されている式（Ａ−２４）の化合物をアルコールとして提供する。スキームＷ５に用いられる還元剤の例は金属水素化物を含む。ある態様において、還元剤は水素化アミノホウ素リチウム（lithium amino boronhydride）、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、または水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。用いられる還元剤の量は、式（Ａ−２０）の化合物と相対的に等量〜過剰量の範囲で適切に選択され得る。ある態様において、スキームＷ４の反応は不活性気体、例えば窒素またはアルゴン下で行われる。
ある態様において式（Ａ−２０）の化合物は還元剤によって処理されて、スキームＷ６に示されている式（Ａ−２５）の化合物をアミンとして提供する。スキームＷ６に用いられる還元剤の例は金属水素化物を含む。ある態様において、還元剤は水素化アミノホウ素リチウム（lithium amino boronhydride）、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、または水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。用いられる還元剤の量は、式（Ａ−２０）の化合物と相対的に等量〜過剰量の範囲で適切に選択され得る。ある態様において、スキームＷ４の反応は不活性気体、例えば窒素またはアルゴン下で行われる。
ある態様において式（Ａ−２１）または式（Ａ−２６）の化合物はホスフィンによって処理されて、スキームＷ７に示されている通り、それぞれ式（Ａ−２７）または式（Ａ−２８）の化合物を提供する。ある態様において、有機アミンがスキームＷ７の反応中に存在する。ある態様において有機アミンは第３級アミンである。ある態様において第３級アミンはＥｔ２ ｉＰｒＮである。
左半分の構築
本発明のマクロライドの調製に用いられる左半分（Ａ）の構築（下に示されている描かれている２つの異なるやり方）は、本明細書に記載される本発明のジアステレオ選択的なアルドール法を用いて考えられる。しかしながら、このアルドール法を用いて左半分を合成する下の記載は、左半分を調製する多くのやり方の１つであり、本発明を全体として限定するものではない。
ある態様において、左半分の合成は塩基による（Ａ−１）またはその塩の処理によって進み、次に式（Ａ−２）の化合物またはその塩との接触を行って、スキームＷ−８に示されている式（Ａ−３）のアルドール生成物またはその塩を提供し、
Ｒ８、Ｒ７、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｇ１、Ｇ３、およびＰ３は本明細書において定義される通りである。
ある態様において塩基はＬｉＨＭＤＳである。ある態様において塩基はＬＤＡである。ある態様において、反応はＬｉＣｌなどの添加物をさらに含む。
ある態様においてＧ１は−ＮＨ２であり、反応が進んでスキームＷ−９に示されているアルドール生成物またはそのその塩を提供する。
ある態様においてＧ１は−ＮＨ２であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、反応は、スキームＷ−１０に示されているアルドール生成物またはその塩、またはその塩を提供する。
ある態様においてＧ１は−ＯＨであり、反応は、スキームＷ−１１に示されているアルドール生成物またはその塩、またはその塩を提供する。
ある態様においてＧ１は−ＯＨであり、Ｇ３は−Ｏ−であり、反応は、スキームＷ−１２に示されているアルドール生成物またはその塩、またはその塩を提供する。
ある態様において、Ｇ１は−ＯＲ１２、−ＮＨＲ１３、−ＮＨＲ１４、または−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は本明細書に記載される非水素基であり、式（Ａ−３）またはその塩の自由なヒドロキシルの保護は、スキームＷ−１３に示されている式（Ａ−４）の化合物またはその塩を提供し、Ｒ１１は本明細書において定義される通りである。
その代わりに、Ｇ１が−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、または−ＮＨＲ１４であり、アミノ基を第１に保護し、次にアルコールの保護を行って、スキームＷ−１４に示されている式（Ａ−４）の化合物またはその塩を提供し、Ｇ１は−ＮＨＲ１３、−ＮＨＲ１４、または−ＮＲ１３Ｒ１４である。
その代わりに、ある態様においてＧ１は−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−ＮＨＲ１４、または−ＯＨであり、アミノおよびヒドロキシル基はスキームＷ−１５に示されている環式カルバメートもしくは環式カーボネートまたはその塩として、例えばホスゲンによる処理によって同時に保護される。
ある態様において、式（Ａ−４）の化合物（Ｒ１１およびＧ１は本明細書において定義される通りであり、カーボネートまたはカルバメートとして連結されるか、または連結されない）を求核性のＲ１ａ試薬、例えばＲ１ａＭ（Ｍはアニオン、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、またはＭｇＸであり、Ｘはハロゲンである）によって処理することは、スキームＷ−１６に示されている式（Ａ−５）の切断生成物またはその塩を提供する。もたらされる化合物は、さらなる多様化、例えばケトン部分からアルコールへの還元、次に脱離基（ＬＧ）への変換、任意に次にニトロ部分への変換、アミンまたはイミンへのアミノ化、または第３級アルコールもしくはアミンを提供するための求核性のＲ１ｂ試薬（例えばＲ１ｂＭ。Ｍはアニオン、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、またはＭｇＸであり、Ｘはハロゲンである）によるケトンまたはイミン部分の追加の求核攻撃にとって好適な足がかりとなる。Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｇ３、Ｐ２、およびＰ３は本明細書において定義される通りである。
ある態様において、式（Ａ−４）の化合物（Ｒ１１およびＧ１は本明細書において定義される通りであり、カーボネートまたはカルバメートとして連結されるか、または連結されない）を還元することは、スキームＷ−１７に示されているアルコールまたはその塩を提供する。もたらされる化合物は、さらなる多様化、例えばアルデヒドへの酸化または脱離基への変換（これは任意にニトロ化合物またはアミンに変換される）にとっての好適な足がかりとなる。ＬＧ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｇ１、Ｇ３、Ｐ２、およびＰ３は本明細書において定義される通りである。
ある態様において、スキームＷ−１６に示されているアルデヒドまたはケトンは、スキームＷ−１８に示されている経路を用いて置換アミンに変換され得る。エルマンスルフィンイミドの形成、次にＲ１ｂに由来する求核剤試薬（例えばグリニャールまたは有機リチウム試薬）の付加および補助剤の続いての脱保護は、どちらかの相対的な立体化学を有する所望の置換アミンを作る。
ある態様において、式（Ａ−４）の化合物（Ｒ１１およびＧ１は本明細書において定義される通りである）またはその塩は、酸、エステル、活性化した酸もしくはアシルハライド、ケトン、ヨウ化ビニル、エポキシド、または１炭素増炭されたケトンもしくはアルデヒドに、スキームＷ−１８に示されている通り変換され得る。Ｘ、Ｒ１ａ、ＲＺ３、ＬＧ、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｇ１、Ｇ３、Ｐ２、およびＰ３は本明細書において定義される通りである。
ある態様において、左断片のホスホン酸エステルまたはリンイリドが調製されて、不飽和ケトン結合による右半分のカルボニル部分への結合を可能にし得る（スキームＷ−２０参照）。エステル基は増炭されて、反応性のリン部分を含有する炭素求核剤の付加を可能にする中間体になり得る。
右半分の構築
本発明のマクロライドの調製に用いられる右半分（Ｂ）の構築が、本明細書にさらに記載される。しかしながら、右半分を合成する下の記載は、右半分を調製する多くのやり方の１つであり、本発明を全体として限定するものではない。
右半分（Ｂ）は本明細書に一般的に記載されており、式
の基Ｌ３を含み、それぞれ式
の化合物を提供し、
、ｚ２、Ｙ２、Ｌ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｇ２、およびＲ９は本明細書において定義される通りである。
右半分は式（Ｌ３−ｉ）、（Ｌ３−ｉｉ）、および（Ｌ３−ｉｉｉ）のかかる官能基を包含するということと、この官能基は出発物質中に存在し得るか、または右半分コンポーネントの合成のいずれかの段階で操作され得るということとは一般的に理解される。例えば、上および本明細書に記載される通り、（Ｌ３−ｉ）基は−ＯＲ３基の脱離および二重結合の還元または官能化によって変換されて（Ｌ３−ｉｉ）および（Ｌ３−ｉｉｉ）になり得る。
ある態様において、右半分の調製は、任意に塩基の存在下で、本明細書において定義されるＧ２試薬によるアルデヒド（Ａ−１）またはその塩からのＧ２基の取り付けを含み、スキームＥ−１に示されている式（Ａ−２）の化合物またはその塩を提供する。
Ｌ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびｚ２は本明細書において定義される通りであり、
Ｇ２試薬は式
の化合物であり、
Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは本明細書において定義される通りであり、
ＸＧ２のそれぞれは−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、または−Ｎ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ１５のそれぞれは独立してシリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲ１５基が一緒になって任意置換ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環を形成し得、
Ｐ３およびＰ６のそれぞれは独立してシリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であるか、
あるいは２つのＲ１５基が式−Ｃ（Ｒ１６ａ）２−の基として連結されて、式
のＧ２基を提供するか、
あるいはＰ６およびＲ１５が式−Ｓｉ（Ｒ１６ｂ）２−の基として連結されて、式
のＧ２基を提供し、
Ｒ１６ａのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１６ｂのそれぞれは独立して任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
したがって式
のＧ２試薬による反応は、式
のＧ２基を提供し、
したがって式
のＧ２試薬による反応は、式
のＧ２基を提供し、
したがって式
のＧ２試薬による反応は、式
のＧ２基を提供し、
したがって式
のＧ２試薬による反応は、式
のＧ２基を提供する。
式Ｒ９−ＬＧの化合物（ＬＧは本明細書において定義される脱離基である）を用いるかまたはチオグリコシド化合物Ｒ９−ＳＡｒ（Ｒ９は本明細書において定義される炭水化物であり、Ａｒは任意置換アリールまたは任意置換ヘテロアリールである）を用いるＲ９基によるアルコールの保護（Ｒ９は本明細書において定義される通りである）は、スキームＥ−２に示されている式（Ａ−３）の保護されたアルコールを提供し、Ｇ２、Ｌ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびｚ２は本明細書において定義される通りである。
（Ａ−３）のＰ３の脱保護はアルコール（Ａ−４）を提供し、これはさらなる合成操作にとっての足がかりとなる。例えばスキームＥ−３参照。例えば、アルコールは酸化されてアルデヒドまたは酸になり得、酸はさらに変換されてエステルまたは活性化した酸もしくはアシルハライドになり得る。アルデヒドは、還元的アミノ化によってアミンに、または求核性のＲＺ４試薬、例えばＲＺ４Ｍ（Ｍはアニオン、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、またはＭｇＸであり、Ｘはハロゲンである）による付加、次に酸化によってケトンに変換され得る。アルコールは本明細書において定義される脱離基にもまた変換され得、これは翻ってニトロ化合物またはアミンに変換され得る。
アルデヒド（Ａ−１）の代替として式（Ａ−５）のアルデヒドまたはその塩がさらに考えられ、これは先の（proceeding）スキームに記載された合成操作と類似に、種々の化合物に変換され得る。例えばスキームＥ−４参照。
さらに、アルデヒド（Ａ−１）および（Ａ−５）の代替として式（Ａ−９）のアルケニル化合物またはその塩がさらに考えられ、これは先の（proceeding）スキームに記載された合成操作と類似に、種々の化合物に変換され得る。例えばスキームＥ−５参照。
アルデヒドまたはケトン（例えばスキームＥ−５に記載されているもの）が改変されて、置換アミン（例えばスキームＥ−６に記載されているもの）を作り得る。キラルｔ−ブチルスルフィンイミドの形成、次にＲＺ４（例えばグリニャールまたは有機リチウム試薬）の求核付加は、Ｃ−３７またはＣ−３８などの中間体をどちらかの立体化学的な立体配置で作る。キラル補助剤の脱保護は所望のアミンＣ−３９およびＣ−４０をもたらし、それらは続いての大環化反応に用いられる。
アルデヒド（例えばスキームＥ−５に記載されたもの）はスキームＥ−７に示されている条件下でさらに改変されて、誘導体化（derivitization）または大環化のための他の有用な中間体に至り得る。式Ｃ−４２のものなどのホスホニウム塩またはホスホン酸エステル誘導体（ＲＰ１、ＲＰ２、およびＲＰ３はそれぞれ独立して任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル（carbocycyl）、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである）は、対応するカルボニル含有有機化合物によるアルケン形成によって増炭するために用いられ得る。
より大きい環のサイズ（例えば１６員環）を入手するするための大環の右半分の拡大が、本明細書に描かれている通り達成され得る（スキームＥ−８）。アルコキシホスホニウム塩またはホスホン酸エステル試薬によるアルデヒドの処理は、ビニルエーテルＣ−１２またはＣ−１３を提供する。酸性条件下での加水分解は増炭されたアルデヒド前駆体Ｃ−１４またはＣ−１５を与える。
ある態様においてＬ２はＣＨ２であり、右半分のアルデヒド中間体のハロゲン化は、スキームＥ−９にまとめられているツーステップシークエンスを用いて達成され得る。エノールエーテルＣ−１６またはＣ−１７（ＰＧは本明細書において定義される酸素保護基である）は、塩基および酸素保護基試薬（例えば、トリメチルシリルトリフレートまたは塩化トリメチルシリル）を用いて調製され得る。中間体シリルエノールエーテルは求電子性のハロゲン源を用いてハロゲン化され得る。ある態様において求電子性のハロゲンはフッ素である。ある態様においてハロゲン化試薬はSelectFluorである。
本発明のこれらおよび他の側面は、次の実施例の考慮によってさらに認められるであろう。それらは本発明のある具体的な態様を例示することが意図されているが、特許請求の範囲によって定義されるその範囲を限定することは意図されていない。
マクロライドの結合および耐性
マクロライド抗生物質は、図１に示されているマクロライドを例とし、細菌リボソーム中の脱出トンネルを通る新生ペプチドの通過を妨害することによってペプチド合成を阻害する。全ての１３〜１６員マクロライド抗生物質はほぼ全く同じマクロラクトン（またはアザラクトン）立体配座によって結合し、分子の疎水性面（いくつかのメチル基および１つのエチル基を含む）はペプチジル脱出トンネルの壁と係合し、分子の親水性面（４つのＣ−ＯおよびＣ＝Ｏ基を含む）はトンネルの疎水性の内部に対して曝露される（図２。ソリスロマイシンの周りの１２Å範囲を示す）。例えばBulkley et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010, 107, 17158-17163、Tu et al., Cell (Cambridge, MA, U. S.) 2005, 121, 257-270、Hansen et al., J. Mol. Biol. 2003, 330, 1061-1075、Llano-Sotelo et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 4961-4970参照。重要な水素結合相互作用はデソサミン糖とリボソームとの間で起こる。これは、ヒト使用がＦＤＡによって認可された全てのマクロライドに存在している（動物用抗生物質のタイロシンでは改変されている）この残基が結合に重要であるという見方と矛盾しない。テリスロマイシンおよびソリスロマイシンの側鎖は、Ａ７５２−Ｕ２６０９の塩基対とのπスタッキング相互作用に関与して、リボソームとの結合を増強すると信じられている。例えばMankin, Curr. Opin. Microbiol. 2008, 11, 414-421、Douthwaite et al., Mol. Microbiol. 2000, 36, 183-192、Hansen et al., Mol. Microbiol. 1999, 31, 623-631参照。ソリスロマイシンの３−アミノフェニル置換基は、水素結合によってＡ７５２およびＧ７４８と接触することがＸ線結晶解析によって示されている。これは、テリスロマイシンと相対的にソリスロマイシンのより高い結合親和性を一部は説明し得る。例えばLlano-Sotelo et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 4961-4970参照。ソリスロマイシンの位置Ｃ２のフッ素原子はＣ２６１１と疎水性の接触をし、非フッ素化分子と比べてグラム陽性細菌のパネルに対する活性の４〜１６倍の増大を説明すると信じられる。例えばLlano-Sotelo et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 4961-4970参照。
マクロライド結合ポケットの改変は、病原性細菌の耐性の主要な形態の１つである。これは、塩基修飾（例えば、ｅｒｍ遺伝子によるＡ２０５８ジメチル化）、塩基変異（例えば、Ａ２０５８Ｇ、Ａ２０５９Ｇ、Ｃ２６１１Ｇ）、またはリボソームの遠位変異（例えばＬ４リボソームペプチドの改変）によって引き起こされる結合ポケットのより微妙な変更の形態をとり得る。例えばLeclercq et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 1273-1276、Leclercq et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 1267-1272、Weisblum, Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 577-585、Vester et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2001, 45, 1-12、Tu et al., Cell (Cambridge, MA, U. S.) 2005, 121, 257-270参照。マクロライドの半合成的な改変は単にいくつかの位置に限られているが、結合部位との追加の接触によって大いに増大した結合をもたらした。本発明者は、未検討の他の位置の改変がさらなる抗生物質開発の大きな可能性を提供すると信ずる。
本発明の収束的合成法
過去１０年は、その構造および機能の両方に関してリボソームの理解の目覚ましい進歩を見た。古細菌および最近では病原性細菌のいくつかの種のリボソームに結合したマクロライド抗生物質の高分解度Ｘ線結晶構造は、マクロライド結合の性質の重要な知見を提供した。細菌リボソームおよび特にE.coliなどの病原体生物のリボソームに結合したエリスロマイシンおよび他のマクロライド抗生物質の高度に詳細なモデルが、結晶学者らによってわずか過去３年間に達成された。例えばDunkle et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. (2010) 107: 17152-17157、Llano-Sotelo et al., Antimicrob. Agents Chemother. (2010) 54:4961-4970参照。半世紀の生化学および臨床データと組み合わされて、マクロライド骨格による合理的な薬物設計の基盤は今や極めて十分な情報を有しており、このクラスの新規の抗生物質候補の設計および合成を特に時宜に適ったものとしており、本発明者は大きな可能性を信ずる。
マクロライドの結合に寄与する構造特徴の理解はかつてなく多大であるが、マクロライド骨格の大多数の位置は改変されたことがないので（これは半合成の内在的な制約の結果である）、多くが分からないままである。マクロライド骨格への本発明の合成経路は、半合成的手法を用いては見込みがない多くの位置の改変を可能にする。本発明者は、疎水性結合ポケットとの相互作用がマクロラクトンのアルキル置換基の変形によって増強され得ると信ずる。アルキル、フルオロ、および／またはフルオロアルキルなどの疎水性基が本明細書においては考えられる。マクロライドのＣ４位の改変は耐性株の改変されたリボソームとの増強された結合をもたらし得、本発明の合成法は、この位置、さらには他の簡単な変形を可能にする。例えばTu et al., Cell (Cambridge, MA, U. S.) (2005) 121:257-270、Hansen et al., Mol. Cell (2002) 10: 117-128参照。本発明の合成法は、大環のサイズおよびヘテロ原子組成の容易な変形を可能にする。デソサミン残基の変形もまた本発明の合成法を用いて容易に達成され、いくつかのアナログの検討を許す。それらは、ｅｒｍメチラーゼと結びついた、糖とジメチル化されたＡ２０５８との間の不都合な相互作用によって特徴づけられる耐性を可能性として克服し得る。例えばRomero et al., Tetrahedron Lett (2005) 46: 1483-1487、Liang et al., Medicinal Chemistry Letters (2005) 15: 1307-1310参照。
マクロライド抗生物質への全合成経路の本発明の設計に際してはいくつかの指針に従った。第１に、手法はコンポーネントに基づく収束的な設計によっており、したがってアナログの倍数的な拡大が各コンポーネントの化学的変形によって可能である。第２に、化学的変換は大規模化可能であるように選択された。したがって、いずれかの候補抗生物質の十分量は、ＭＩＣスクリーニング、動物試験、および究極的には製造にまで利用可能になり得る。
ジオキソレノンまたはβ−ケトエステルの一般的な熱によって誘導されるマクロラクトン化が考えられ、アシルケテン中間体を経て進み、手の込んだ保護基またはカップリング試薬の必要なしにマクロラクトンを生ずる。ジオキソレノン法はBoeckman et al.によって中サイズのマクロラクトンの調製について開拓された。例えば Boeckman, et al., J. Am. Chem. Soc. (1989) 111:8286-8288参照。β−ケトエステル法はWitzemanによって詳細に検討された。例えばWitzeman, et al., J. Org. Chem. (1991) 56: 1713-1718参照。
本明細書で論じられる結果は、ジオキソレノンまたはβ−ケトエステルを用いるマクロラクトン化が多様な骨格置換について見事に機能するということを証明している。大環化前駆体はほぼ同等の複雑さの２つの半分（左および右半分）から作り出され、それらは翻って多様化可能なビルディングブロックに由来し得る。本発明の収束的なビルディングブロック戦略は各コンポーネントの独立した発生（合成経路、構造構成）を可能にする。
本発明者は、５０個よりも多い新規の１５員アザライド抗生物質の候補を、マクロライド骨格の５つの右半分と６つの左半分との種々の組み合わせから合成した。それらの全ては新規の化学的実体であり、いずれも半合成によっては調製され得なかった。それらの候補のいくつかを種々の病原体（例えばS.aureus、S.pneumoniae、E.coli、およびH.influenzae、中でもいくつものマクロライド耐性株）に対してスクリーニングした。新たなマクロライドのいくつかは、アジスロマイシンよりも高い活性をマクロライド感受性およびマクロライド耐性細菌の両方に対して有することが見いだされた。
Ｉ．右半分の合成
実施例Ｉ−１．アリルエノールエーテル出発物質の合成
Boeckman et al., J. Am. Chem. Soc. (1989) 111:8286-8288参照。
実施例Ｉ−２．アルコールＣ４デスメチルからのＹ２アルデヒドの形成
本発明者が上首尾に合成したジオキソレノンアシルケテン前駆体を有する右半分の代表的な見本を本明細書に示す。それぞれは、ヨウ化アルキル（２５または３９）とメチルケトン２６の容易に大規模化されるカップリングから直線的な７ステップで進む。Ｏ−メチル化は２８を優れた収率で与えた。酸化的切断はアルデヒド２９を曝露し、これは臭化マグネシウムエーテラートの存在下でシリルエノールエーテル３０との高度にジアステレオ選択的な向山アルドール縮合を受けて、第２級カルビノール３１を優れた収率で提供した。喜ばしいことに、銀（Ｉ）トリフレート存在下でのチオピリミジルデソサミン３２によるウッドワード条件下のグリコシル化は良好な収率で進み、３３を単一のアノマーとして生じた。例えばWoodward et al., J. Am. Chem. Soc. (1981) 103:3213-3215、Woodward et al., J. Am. Chem. Soc. (1981) 103:3210-3213、Woodward et al., J. Am. Chem. Soc. (1981) 103:3215-3217参照。シリル脱保護およびデス・マーチン・ペルヨージナンによる酸化は、完全なＣ４デスメチルの右半分のアルデヒド３４を、グラム量で、２５および２６から７ステップおよび５５％の全体の収率で与えた。金属−ハロゲン交換後に、ルーシェ条件（ＣｅＣｌ３）の使用によって、ケトン基質への付加後にＣ６第３級（teriary）カルビノールのエピマーを提供する。
実施例Ｉ−３．アルコールからのＣ４デスメチルを有するＹ２アルデヒドの形成（両方のＣ６エピマー）
実施例Ｉ−４．アルコールからのどちらかのエピマーＣ４メチルを有するＹ２アルデヒドの形成
下に示されている通り、エリスロマイシン中に存在するＣ４メチル基を組み込んだ右半分が、メチル化されたジオキソレノンビルディングブロックを用いることによって入手され、Ｃ４の天然およびエピマーの立体化学的な立体配置を両方とも提供し得る。
実施例Ｉ−５．Ｃ６デスメトキシおよびＣ４メチルを有するＹ２アルデヒドの形成
実施例Ｉ−６．アルコールからのＣ６アリルおよびＣ４メチルを有するＹ２アルデヒドの形成
実施例Ｉ−７．アルコールからのＣ６デスメトキシアリルを有するＹ２アルデヒドの形成
実施例Ｉ−８．第３級アルコールからのＣ６Ｏ−アリルを有するＹ２アルデヒドの形成
実施例Ｉ−９．Ｃ６Ｏ−アリルＣ２デスメチルを有するＹ２アルデヒドの形成
実施例Ｉ−１０．アルコールからのＹ２アルデヒドの形成
実施例Ｉ−１１．アルコールＣ４ジメチルからのＹ２アルデヒドの形成
実施例Ｉ−１２．アルコールＣ２デスメチルからのＹ２アルデヒドの形成
実施例Ｉ−１３．脱離によるＹ２短縮アルデヒドの形成
実施例Ｉ−１４．アルケンの酸化的切断によるＹ２アルデヒドの形成
実施例Ｉ−１５．アルケンの酸化的切断によるＹ２ケトンの形成
実施例Ｉ−１６．アルケンの酸化的切断によるＹ２アルデヒドの形成
（Ａ）酸化的切断
（Ｂ）酸化的切断およびＯＲ３の脱離
（Ｃ）ジオールの酸化的切断
実施例Ｉ−１７．ビニル基酸化によるＹ２短縮アルデヒドの形成
実施例Ｉ−１８．ヨード中間体からのＹ２−ＣＨ２ＮＯ２の形成
実施例Ｉ−１９．Ｙ２増炭アルデヒドの形成
実施例Ｉ−２０．Ｙ２カルボン酸への酸化
実施例Ｉ−２１．Ｙ２アミンの形成
実施例Ｉ−２２．Ｙ２アルデヒドへの付加
実施例Ｉ−２３．Ｙ２アルデヒドのフッ素化
実施例Ｉ−２４．Ｙ２アルデヒドの改変のためのクロスメタセシス
例示的な右半分の合成手順
ジオキソレノンによるＣ２メチルを有する右半分
エーテル（５１２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨード−２−メチルプロポキシ）ジフェニルシラン（７４．１ｇ、１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．５２Ｍ、２２２ｍＬ、３３８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。もたらされた微濁懸濁物を３０ｍｉｎ撹拌した。この時点で、ＴＬＣ（１００％ヘキサン）によって完全なハロゲン−リチウム交換が指示された。３：１のエーテル：ベンゼン（１２３ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）中のＭｇＢｒ２の１．５Ｍ溶液（Nakatsuka, M.; Ragan, J. A.; Sammakia, T.; Smith, D. B.; Uehling, D. E.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5583-5601.）を滴下した。もたらされた懸濁物を３０ｍｉｎ、−７８℃で撹拌し、手短に０℃まで温め（５ｍｉｎ）、透明溶液を与えた。再度−７８℃まで冷却した後に、エーテル（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタノン（２２．１５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の溶液（Leyes, A. E.; Poulter, C. D. Org. Lett. 1999, 1, 1067-1070.）をカニューラによって上のグリニャール溶液に滴下した。もたらされた白色混合物を２ｈ、−７８℃で撹拌した。ＴＬＣ（３０％酢酸エチル−ヘキサン）によって完全な変換が示された。反応を半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）によってクエンチした。層を分割し、水性層をエーテル（３×３００ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過して濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（１０〜１５％エーテル、ヘキサン中）、生成物を無色油として与えた（６３．０ｇ、９０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.66 (m, 4H), 7.48 - 7.36 (m, 6H), 4.03 - 3.86 (m, 3H), 3.55 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 14.5, 6.3 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.33 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 135.66, 135.61, 133.31, 133.27, 129.68, 127.68, 127.65, 109.17, 82.02, 71.46, 70.08, 65.12, 43.02, 30.83, 26.87, 26.36, 25.39, 22.49, 19.45, 19.16. FTIR (未希釈), cm-1: 3450 (br), 2957(m), 1369 (s), 1211 (s), 1111 (s), 1066 (s), 823 (s), 738 (s), 702 (s); HRMS (ESI): (C27H40O4Si + H)+計算: 457.2769; 実測: 457.2775.
エーテル（８３ｍＬ）中のＫＨ（３５％分散物、ミネラルオイル中。６．６７ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の懸濁物に、（２Ｒ，４Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−４−メチルペンタン−２−オール（１９ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（８３ｍＬ）を０℃で滴下した。移し替えはエーテル（２×５ｍＬ）によって定量化した。もたらされた懸濁物を１ｈ撹拌した。ヨウ化メチル（直前に塩基性アルミナに通した。２６．０ｍＬ、４１６ｍｍｏｌ）を追加し、混合物をｒｔまで温めた。２ｈ後に、ＴＬＣによって完全な反応が指示された。反応混合物を１００ｍＬの半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中にゆっくり注加し、１００ｍＬのエーテルによって希釈した。層を分離し、水性層をエーテル（２×５０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィーによって精製して（１２％〜２０％エーテル、ヘキサン中）、生成物を無色油として与えた（１９．５ｇ、９９％）。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.64 (m, 4H), 7.45 - 7.34 (m, 6H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 14.9, 4.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.23 (dd, J = 15.0, 7.8 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (d, J = 2.8 Hz, 9H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 135.63, 135.59, 133.87, 129.56, 129.54, 127.59, 109.21, 80.14, 77.12, 69.60, 65.51, 49.92, 36.84, 31.28, 26.90, 26.23, 25.02, 19.26, 18.92, 18.50. FTIR (未希釈), cm-1: 2957(m), 1471 (s), 1369 (s), 1211 (s), 1155 (s), 1107 (s), 1066 (s), 823 (s), 738 (s), 700 (s); HRMS (ESI): (C28H43O4Si + H)+ 計算: 471.2925; 実測: 471.2944.
ｔｅｒｔ−ブチル（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−４−メトキシ−２−メチルペンチル）オキシ）ジフェニルシラン（１９．５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１３８ｍＬ）中に溶解し、次に過ヨウ素酸（１８．８９ｇ、８３ｍｍｏｌ）を一度に追加した。混合物を１ｈ激しく撹拌した。反応をヘキサン（１３８ｍＬ）によって希釈した。懸濁物をシリカの短いパッドに通し、５０％酢酸エチル／ヘキサン（３００ｍＬ）によって溶出した。濾液を濃縮して、生成物を無色油として与えた（１６．８ｇ、９９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 3.48 (dd, J = 9.9, 5.7 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 204.68, 135.62, 135.60, 133.80, 133.79, 129.55, 127.59, 82.41, 68.97, 51.51, 37.91, 31.31, 26.88, 19.28, 18.58, 17.69. FTIR (未希釈), cm-1: 2958(m), 1735 (s), 1427 (s), 1105 (s), 1080 (s), 823 (s), 738 (s), 700 (s); HRMS (ESI): (C24H34O3Si + H)+ 計算: 399.2350; 実測: 399.2360.
ＣＨ２Ｃｌ２（１０５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メトキシ−２，４−ジメチルペンタナール（１０．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃まで冷却し、臭化マグネシウムジエチルエーテラート（２０．４１ｇ、７９ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物をこの温度で１０ｍｉｎ撹拌し、−７８℃まで冷却した。（Ｚ）−（（４−エチリデン−２，２，５−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−６−イル）オキシ）トリメチルシラン（１３．４４ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）を上の溶液に滴下した。混合物を−７８℃で１２ｈ撹拌し、この時点でＴＬＣ分析（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって完全な変換が指示された。反応をエーテル（２００ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）の追加によってクエンチした。層を分離し、水性層をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。２つのカラムが純粋なｓｙｎジアステレオマーを得るために必要であった。第１のカラムでは１５：１５：７０のエーテル／酢酸エチル／ヘキサンによって溶出して、生成物が８：１のジアステレオマー混合物として得られた。第２のカラムではジクロロメタン中の１〜３％アセトンによって溶出して、ｓｙｎジアステレオマー（１１．５ｇ、７７％）、次にａｎｔｉジアステレオマー（１．２ｇ、８％）が得られた。主異性体（ｓｙｎ）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.62 (m, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 9.8, 6.3 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 1H), 2.96 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.74 (dd, J = 14.3, 3.7 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.33 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.22, 162.87, 135.59, 135.55, 133.76, 133.72, 129.60, 129.58, 127.61, 104.80, 99.04, 79.57, 73.86, 69.44, 49.08, 36.89, 35.98, 31.44, 26.87, 26.41, 23.62, 19.33, 19.26, 18.90, 14.14, 9.88. FTIR (未希釈), cm-1: 3500 (br), 2931 (m), 1722 (s), 1637 (s), 1388 (s), 1356 (s), 1111 (s), 1072 (s), 702 (s), 613 (s); HRMS (ESI): (C33H45O6Si + H)+ 計算: 569.3293; 実測: 569.3304. 副異性体（ａｎｔｉ）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 7.50 - 7.35 (m, 6H), 3.55 -3.47 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 9.8, 6.6 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.44 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.23, 162.88, 135.60, 135.57, 133.78, 133.74, 129.62, 129.59, 127.62, 104.82, 99.06, 79.58, 73.88, 69.45, 49.09, 36.90, 35.99, 31.46, 26.88, 26.43, 23.63, 19.34, 19.28, 18.91, 14.15, 9.89. FTIR (未希釈), cm-1: 3483 (br), 2955 (m), 1720 (s), 1639 (s), 1466 (s), 1388 (s), 1359 (s), 1111 (s), 1074 (s), 702 (s), 615 (s); HRMS (ESI): (C33H45O6Si + H)+ 計算: 569.3293; 実測: 569.3292.
乾燥した２００ｍＬフラスコに、粉末化した乾燥４Åモレキュラーシーブ（１０．０ｇ）、トルエン（４１．８ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（４１．８ｍＬ）を仕込んだ。別のフラスコ中で、６−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−４，６−ジメチルヘプタン−２−イル）−２，２，５−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（９．５ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−６−メチル−２−（ピリミジン−２−イルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチルカーボネート（１６．４０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の混合物（Velvadapu, V.; Andrade, R. B.; Carbohydr. Res. 2008, 343, 145-150.）をベンゼンによって３回共沸乾燥した。次に、残さをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を上のモレキュラーシーブ懸濁物にカニューラによって追加した。懸濁物を０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（２１．４６ｇ，８４ｍｍｏｌ）を一度に追加した。混合物を１ｈ、０℃で撹拌した。この時点で、ＴＬＣ分析（５０％酢酸エチル、ヘキサン中）によって出発物質の完全な消費が指示された。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０．０ｍＬ）によってクエンチし、５ｍｉｎ撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を追加した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）によって濯ぎ、濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過して濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（７０％酢酸エチル、ヘキサン中）、生成物を白色泡状物として与えた（９．０ｇ、７０％）。1H NMR (500 MHz, ベンゼン) δ 7.86 - 7.79 (m, 4H), 7.26 - 7.17 (m, 6H), 4.70 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 10.5, 5.3 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.52 (td, J = 12.1, 4.5 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 12.9 Hz, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.85 (dd, J = 14.3, 7.0 Hz, 1H), 1.62 (dt, J = 18.6, 6.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.18 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.94, 163.00, 155.17, 135.62, 134.26, 134.21, 129.38, 129.36, 127.47, 104.40, 99.83, 99.61, 79.02, 75.52, 69.16, 69.12, 63.11, 54.64, 49.40, 40.70, 36.40, 33.94, 31.12, 30.86, 26.87, 25.68, 24.38, 20.98, 20.20, 19.79, 19.34, 12.86, 9.77. FTIR (未希釈), cm-1: 2935(m), 1755 (s), 1724 (s), 1641 (s), 1456 (s), 1377 (s), 1265 (s), 1106 (s), 1053 (s), 704 (s), 613 (s); HRMS (ESI): (C43H65NO10Si + H)+ 計算: 784.4451; 実測: 784.4467.
プラスチックバイアル中で、ＴＢＤＰＳ−ＯＣＨ３−ＥＨ（９．０ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５７．４ｍＬ）中に溶解し、フッ化水素酸（４８％ａｑ、９．９０ｍＬ、５７４ｍｍｏｌ）をプラスチックシリンジによって追加した。混合物を次に室温で１２ｈ撹拌し、この時点でＴＬＣ分析（１０％メタノール、酢酸エチル中）によって出発物質の完全な消費が指示された。反応溶液を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）を含有するエルレンマイヤー（Erlenmyer）にゆっくり追加した。気体の発生がおさまった後に、混合物をエーテル（３×１００ｍＬ）によって抽出した。有機層を組み合わせて、１ＮのＨＣｌ（３×２５ｍＬ）によって抽出した。エーテル層は捨てた。酸性の層を組み合わせて、これに固体ＮａＨＣＯ３をゆっくり追加して、ｐＨを８に調節した。この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）によって抽出した。組み合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥して濾過して濃縮し、生成物を白色泡状物として与えた（５．５８ｇ、８９％）。1H NMR (500 MHz, ベンゼン) δ 4.85 (dd, J = 10.5, 7.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J = 11.3, 7.2, 4.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.56 (td, J = 12.0, 4.3 Hz, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.87 (s, 3H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 1.74 (dd, J = 14.5, 3.1 Hz, 1H), 1.57 (dd, J = 14.4, 9.1 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.11 - 1.04 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.34, 162.79, 155.25, 104.54, 99.84, 79.79, 76.37, 75.48, 69.27, 68.42, 63.05, 54.71, 49.56, 40.69, 38.69, 33.83, 31.07, 30.83, 25.89, 24.19, 20.99, 19.92, 19.86, 13.00, 9.89. FTIR (未希釈), cm-1: 3437 (br), 2939 (m), 1753 (s), 1724 (s), 1641 (s), 1454 (s), 1379 (s), 1267 (s), 1109 (s), 1053 (s), 732 (s); HRMS (ESI): (C27H47NO10 + H)+ 計算: 546.3272; 実測: 546.3280.
ＣＨ２Ｃｌ２（３．８５ｍＬ）中のアルコール（２．１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．４４８ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）および水（７．７μＬ、２μＬ／ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）を追加した。もたらされた乳白色懸濁物を０．５ｈ、ｒｔで撹拌した。反応をエーテル（５０ｍＬ）、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）によって希釈した。もたらされた混合物を３０ｍｉｎ激しく撹拌し、層を分離した。水性層をエーテル（３×２０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濾過して濃縮し、生成物を白色泡状物として与えた（２．１ｇ、１００％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 3.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.37 (qd, J = 7.3, 3.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.47 (ddd, J = 10.9, 7.7, 3.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.86 (s, 3H), 1.81 (dd, J = 14.0, 11.1 Hz, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (dd, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 2.6 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, ベンゼン) δ 202.57, 166.45, 161.71, 155.83, 104.17, 100.60, 100.46, 78.64, 78.26, 75.43, 69.23, 63.64, 54.18, 49.19, 42.02, 40.51, 37.52, 34.08, 30.22, 25.66, 24.02, 20.84, 20.33, 15.42, 13.14, 10.03. FTIR (未希釈), cm-1: 2937 (m), 1753 (s), 1724 (s), 1643 (s), 1442 (s), 1377 (s), 1265 (s), 1109 (s), 1053 (s); HRMS (ESI): (C27H45NO10 + H)+ 計算: 544.3116; 実測: 544.3139.
リチウムジイソプロピルアミド（１．０Ｍ溶液、ＴＨＦ中。ジイソプロピルアミンおよびｎＢｕＬｉから直前に調製。２．４１５ｍＬ、２．４１５ｍｍｏｌ）をフレームドライしたフラスコに仕込んだ。ＴＨＦ（６．９ｍＬ）を追加して体積を補って９．３ｍＬにし、溶液を−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート（０．２６２ｍＬ、２．４１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。もたらされた溶液を−７８℃で１５ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（９．３ｍＬ）中のアルデヒド（１．０１ｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）の溶液をカニューラによって滴下し、反応を３０ｍｉｎ、−７８℃で撹拌した。この時点でＴＬＣ（１０％メタノール、酢酸エチル中）によってアルデヒドの完全な消費が指示された。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）の追加によって−７８℃でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）によって希釈した。混合物をｒｔまで温め、層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濃縮した。粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．１８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を一度に追加し、次に水（１０μＬ、２μＬ／ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）。反応をｒｔで１ｈ撹拌した。この時点で、ＴＬＣ（１０％メタノール、酢酸エチル中）によって、より極性でない化合物への完全な変換が指示された。反応混合物に、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、および飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）を追加した。混合物を３０ｍｉｎ激しく撹拌した。層を分離し、水性層をＥｔ２Ｏによって抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層をブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜３％メタノール＋０．２％飽和ＮＨ４ＯＨ）、生成物を白色泡状物として与えた（０．９０ｇ、７３％）。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.57 - 4.46 (m, 2H), 3.84 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 3.7 Hz, 3H), 3.74 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.42 (dtd, J = 11.9, 5.9, 4.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 22.0, 14.7 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 21.0, 14.7 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.92 (dd, J = 14.1, 10.5 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.64 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 205.81 (d, J = 6.2 Hz), 167.20, 162.75, 155.17, 104.39, 99.91, 99.84, 78.41, 76.52, 75.40, 69.23, 62.97, 54.66, 52.75, 52.74, 49.47, 42.19, 42.17, 40.62, 40.37, 39.31, 33.92, 30.75, 25.79, 24.17, 20.92, 19.78, 18.43, 13.04, 9.64. FTIR (未希釈), cm-1: 2937 (m), 1753 (s), 1716 (s), 1643 (s), 1456 (s), 1377 (s), 1265 (s), 1109 (s), 1053 (s), 731 (s); HRMS (ESI): (C30H52NO13P + H)+ 計算: 666.3249; 実測: 666.3266.
アルデヒド（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．６２ｍＬ）中に溶解し、塩化スズ（ＩＩ）（６．９８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を追加した。溶液をｒｔで５ｍｉｎ撹拌した後、ジメチル（ジアゾメチル）ホスホネート（５５．２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）をシリンジによって追加した。反応を次に４０℃まで温めた。１２ｈ後に、ＴＬＣ（１０％メタノール、酢酸エチル中）によってアルデヒドの完全な消費が指示された。反応を酢酸エチル（１０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）によって希釈し、激しく撹拌した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥して濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜３％メタノール＋０．２％飽和ＮＨ４ＯＨ）、生成物を白色泡状物として与えた（７５ｍｇ、６３％）。
β−ケト−ｔ−ブチルエステルによるＣ２メチルを有さない右半分
アルデヒド（５７５ｍｇ、１．４４３ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）を共沸蒸留（ベンゼン）によって乾燥し、次にジクロロメタン（１１ｍＬ）中に溶解した。臭化マグネシウムエチルエーテラート（１．８６ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑｕｉｖ）をこの溶液に一度に追加し、もたらされた混合物を−７８℃まで冷却した。ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の１，３−ビストリメチルシリルジエノールエーテル（１．３７ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ。調製についてはTakai, K.; Nawate, Y.; Okabayashi, T.;Nakatsuji, H.; Iida, A.; Tanabe, Y. Tetrahedron 2009, 65, 5596-5607参照）の溶液を、シリンジによって５ｍｉｎかけてアルデヒド混合物に−７８℃で滴下した。反応混合物をこの温度で３ｈ撹拌し、次に飽和水性塩化アンモニウム溶液（１２ｍＬ）を追加した。冷却浴を除き、反応フラスコを２３℃まで温まらせた。水（４０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を追加し、相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）によって抽出した。有機抽出物を組み合わせて、組み合わせた溶液を無水硫酸ナトリウムによって乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。粗製アルドール混合物を次にメタノール（１２ｍＬ）中に溶解し、もたらされた溶液を０℃まで冷却した。炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．１ｅｑｕｉｖ）を粗製生成物溶液に一度に追加した。０℃での６ｍｉｎの撹拌後に、水性リン酸カリウム緩衝溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、２５ｍＬ）を反応溶液に追加した。冷却浴を除き、反応フラスコを２３℃まで温まらせた。水（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（６０ｍＬ）を追加し、相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×６０ｍＬ）によって抽出した。有機抽出物を組み合わせて、組み合わせた溶液を無水硫酸ナトリウムによって乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（１０％酢酸エチル−ヘキサン。１２％まで段階的に変化）、アルドール生成物をジアステレオマー的に純粋な形態で提供した（４９０ｍｇ、６０％）。副アルドールジアステレオマーをジアステレオマー的に純粋な形態で別に単離した（９７ｍｇ、１２％）。注：アルドール生成物のエノール互変異性体（＜１０％）に対応する明らかに区別可能なピークは非整数階積分によって報告する。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, 4H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.42-7.36 (m, 6H), 4.96 (s, 0.07H), 3.86 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 3.53 (dd, 1H, J = 9.8, 5.9 Hz), 3.41 (AB quartet, 2H), 3.40 (dd, 1H, J = 9.8, 5.9 Hz), 3.12 (s, 0.21H), 3.00 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.24 (brs, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.63 (dd, 1H, J = 14.2, 4.9 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.36 (dd, 1H, J = 14.2, 6.3 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.09 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 1.02 (d, 3H, J = 6.3 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 205.6, 166.6, 135.6, 135.6, 133.9, 129.5, 127.6, 81.5, 79.1, 75.1, 69.4, 49.9, 49.1, 47.0, 36.9, 31.5, 27.9, 26.9, 19.9, 19.2, 19.0, 12.9; FTIR (未希釈薄膜), 3487 (w), 2932 (w), 1732 (m), 1707 (m), 1107 (s), 1071 (s), 700 (s) cm-1; HRMS-ESI (m/z): [M+Na]+ C33H50O6SiNa計算, 593.3269; 実測, 593.3278.
アルドール生成物の混合物（１．５５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）および２−ピリミジニルチオグリコシド（１．７８ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）の混合物を、共沸蒸留（ベンゼン、２×２０ｍＬ）によって乾燥した。乾燥した混合物をジクロロメタン（４．０ｍＬ）中に溶解し、トルエン（６．５ｍＬ）、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）、および活性化した４Åモレキュラーシーブ（１．５ｇ）の混合物を含有するフラスコにシリンジによって移し替えた。ジクロロメタンの追加分（１．０ｍＬ）を用いて、反応フラスコへの完全な移し替えを確実にした。もたらされた混合物を２３℃で１５ｍｉｎ撹拌し、次に０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（４．１９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、６．０ｅｑｕｉｖ）を、氷冷の撹拌反応混合物に一度に追加した。０℃での９０ｍｉｎの撹拌後に、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）によって希釈し、次に飽和水性塩化アンモニウム溶液（１．５ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２．５ｍＬ）の連続的な滴下によってクエンチした。もたらされた混合物を２３℃まで温まらせ、次にセライトの厚いパッドに通して濾過した。セライトパッドをジクロロメタン（１００ｍＬ）によって洗浄し、もたらされた濾液を濃縮し、橙茶色泡状物を提供した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（４０％酢酸エチル−ヘキサン。７０％まで段階的に変化）、グリコシル化生成物＊＊を白色泡状物として与えた（１．０９ｇ、５１％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 4H, J = 6.3 Hz), 7.42-7.34 (m, 6H), 4.52 (dd, 1H, J = 10.2, 7.8 Hz), 4.40 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.67 (dd, 1H, J = 9.8, 4.4 Hz), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.34 (AB quartet, 2H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.89- 1.82 (m, 1H), 1.74 (brd, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.35- 1.30 (m, 2H), 1.26- 1.23 (m, 1H), 1.22 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.14 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.06 (s, 9H), 1.04 (d, 3H, J = 7.8 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 204.6, 166.7, 155.1, 135.6, 134.2, 134.2, 129.4, 127.5, 101.2, 81.3, 80.8, 78.8, 75.5, 69.3, 69.0, 63.1, 54.7, 50.6, 49.4, 46.2, 40.7, 37.4, 31.4, 30.6, 28.0, 26.9, 20.9, 20.0, 19.6, 19.3, 13.7; FTIR (未希釈薄膜), 2932 (w), 1755 (m), 1709 (w), 1263 (s), 1055 (s), 702 (s) cm-1; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C43H68NO10Si計算, 786.4607; 実測, 786.4619.
濃水性フッ化水素酸溶液（４８％、２．００ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ、４０ｅｑｕｉｖ）を、２３℃のポリプロピレン反応容器中のアセトニトリル（１２ｍＬ）中のグリコシル化生成物（１．００ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の溶液に、シリンジによって滴下した。反応溶液を２３℃で１５ｈ激しく撹拌し、次にプラスチックピペットによって飽和水性重炭酸ナトリウムの氷冷溶液（６０ｍＬ）に滴下した。もたらされた混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）によって抽出した。有機抽出物を組み合わせて、組み合わせた溶液を無水硫酸ナトリウムによって乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（６５％酢酸エチル−ヘキサン。７５％まで段階的に変化）、脱保護生成物を白色泡状物として与えた（４３５ｍｇ、６２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.52 (dd, 1H, J = 10.7, 7.8 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.09 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.85- 1.80 (brm, 1H), 1.73 (dd, 1H, J = 12.7, 2.4 Hz), 1.55- 1.45 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35- 1.28 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 204.5, 166.5, 155.2, 101.2, 81.6, 79.7, 79.5, 75.5, 69.1, 68.2, 62.9, 54.7, 50.4, 49.7, 46.1, 40.6, 38.7, 31.1, 30.6, 27.9, 20.9, 20.0, 19.7, 13.8; FTIR (未希釈薄膜), 2936 (w), 1751 (m), 1709 (m), 1263 (s), 1051 (s) cm-1; HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C27H50NO10計算, 548.3429; 実測, 548.3435.
重炭酸ナトリウム（５５７ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１０ｅｑｕｉｖ）およびデス・マーチン・ペルヨージナン（６１８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２．２ｅｑｕｉｖ）を、０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（２０μＬ）中のアルコール（３６３ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の撹拌溶液に連続的に追加した。もたらされた混合物を２３℃まで温まらせた。この温度での１ｈの撹拌後に、反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）によって希釈した。飽和水性チオ硫酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（７ｍＬ）、および飽和水性塩化ナトリウム溶液（７ｍｌ）を連続して追加し、もたらされた混合物を激しく１０ｍｉｎ撹拌した。相を次に分離し、水性相をジエチルエチル（３×３０ｍＬ）によって抽出した。有機抽出物を組み合わせて、組み合わせた溶液を飽和水性チオ硫酸ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）によって連続的に洗浄した。もたらされた有機溶液を次に無水硫酸ナトリウムによって乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。もたらされた黄色固体を直接的に次のステップ（還元的アミノ化）にさらなる精製なしに用いた（粗製アルデヒドは１Ｈ−ＮＭＲ分析によって＞９０％純度）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 4.52 (dd, 1H, J = 10.7, 7.8 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.01 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.41 (AB quartet, 2H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.91 (dd, 1H, J = 14.6, 11.2 Hz), 1.76- 1.72 (m, 1H), 1.60 (dd, 1H, J = 14.6, 3.4 Hz), 1.47 (s, 9H), 1.37-1.28 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.06 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 204.4, 204.1, 166.6, 155.2, 101.3, 81.5, 81.1, 78.3, 75.4, 69.1, 63.0, 54.7, 50.6, 49.5, 46.0, 41.9, 40.5, 38.0, 30.5, 27.9, 20.8, 19.9, 15.5, 13.8; FTIR (未希釈薄膜), 2974 (w), 1753 (m), 1724 (m), 1711 (m), 1263 (s), 1053 (m) cm-1; HRMS-ESI (m/z): [M+Na]+ C27H47NNaO10計算, 568.3092; 実測, 568.3094.
Ｃ６アリル誘導体の合成
氷水浴中で冷却されたＤＭＦ（２２ｍＬ）中のヒューニッヒ塩基（１０．４８ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ペンタ−４−エン酸（２．０４１ｍｌ、２０．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．０６ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（４．２２ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）を連続的に追加した。溶液を０℃で５分間撹拌した。この間ずっと浅橙色スラリーのままである。（Ｒ，Ｒ）−シュードエフェナミン（５ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）（直前に粉砕した）を一度に追加し、容器を２３℃まで温まらせた。５分後に、一部の生成物はＴＬＣによって可視であった（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、＋１％ＮＨ４ＯＨ）。２０分後に溶液は完全に均質になった。１ｈ後に、変換は＞５０％であった。１９ｈでは、進行は変化していなかった。混合物を水（２００ｍＬ）によって希釈し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）によって抽出した。有機層を組み合わせて、もたらされた浅黄色溶液を水（２×１００ｍＬ）、ｓａｔ ａｑ ＮａＣｌ（１×７５ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムのパッドに通して乾燥し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（３０％〜５０％酢酸エチル対ヘキサン）、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−メチルペンタ−４−エンアミドを与えた（５．３２ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ、８６％の収率）。
塩化リチウム（３．２９ｇ、７８ｍｍｏｌ）を撹拌子を備えた２００ｍＬ丸底フラスコに追加し、全体を減圧（０．１ｍｍＨｇ）下で２分間弱火に曝露した。容器およびその内容物を２３℃まで放冷し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（４．１６ｍｌ、２９．２ｍｍｏｌ）を追加した。容器を−７８℃まで冷却し、ＢｕＬｉ（１２．０６ｍｌ、２８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃まで温まらせ、５分間この温度で撹拌し、−７８℃まで再冷却した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ＋５ｍＬの洗浄）中の（Ｒ，Ｒ）−シュードエフェナミンペンタ−４−エンアミド（４ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）の溶液をカニューラによって滴下し、混合物を３０ｍｉｎ、−７８℃で撹拌し、２３℃まで温まらせ、５分間この温度で撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨード−２−メチルプロポキシ）ジフェニルシラン（６．８０ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）の溶液を追加し、移し替えはＴＨＦ（２×２．５ｍＬ）によって定量化した。３ｈ後に変換は＜５０％であった。４１ｈ後に、半ｓａｔ．ａｑ．塩化アンモニウム（２００ｍＬ）を追加し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムのパッドに通して乾燥し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（２０％〜２５％酢酸エチル対ヘキサン）、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−メチルペンタ−４−エンアミドを与えた（５．８６ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、７３．１％の収率）。
ＢｕＬｉ（１２．６１ｍｌ、２９．９ｍｍｏｌ）を、−７８℃のＴＨＦ（３２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４．５９ｍｌ、３２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシリンジによって追加した。容器を氷水浴に移し替え、０℃まで温まらせた。ボラン−アンモニア錯体（１．０５１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を一度に追加し、気体の激しい発生が観察された。混合物を３分間０℃で撹拌し、次に２３℃まで温まらせ、この温度で１５分間撹拌した。容器を０℃まで再冷却し、ＴＨＦ（３２ｍＬ＋５ｍＬの洗浄）中の（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−メチルペンタ−４−エンアミド（４．７５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の溶液をカニューラによって追加した。反応容器を次に２３℃まで温まらせた（１１：５０ＡＭ）。３ｈ後に、出発物質は完全に消費されていた。容器を氷水浴中で冷却し、激しい撹拌をしながら３Ｍ塩化水素酸（９０ｍＬ）を慎重に追加した。混合物を０〜１０℃で３０分間撹拌し、次にエーテル（４×１００ｍＬ）によって抽出した。組み合わせたエーテル抽出物を３ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）、２ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）、ｓａｔ ａｑ ＮａＣｌ（１００ｍＬ）によって洗浄した。洗浄した有機溶液を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。第１の酸性の水性層を２ＭのＮａＯＨ（〜２００ｍＬ）によってｐＨ１４まで処理して、もたらされた懸濁物をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）によって抽出して、シュードエフェナミン（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１，２−ジフェニルエタノール（１．６１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、９２％の収率）を回収した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製（purifed）して（２５％エーテル対ヘキサン）、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）ペンタ−４−エン−１−オールを与えた（２．９９ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、９８％の収率）。ジクロロメタン（２５ｍＬ、０．１Ｍ）中の（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）ペンタ−４−エン−１−オール（１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に水（０．０４５ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を激しく撹拌した。容器を２３℃水浴中に浸漬し、ＤＭＰ（２．１３９ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を追加した。１０分後に、ｓａｔ．ａｑ．重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．チオ硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）を反応混合物に追加し、もたらされた二相の濁った溶液を、各層が均質になるまで（〜３０分）急速に撹拌した。層を分離し、水性層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（５％エーテル対ヘキサン）、生成物を与えた（〜８５０ｍｇ）。
ジクロロメタン（３．５ｍＬ。ケトイミドの出発濃度０．２Ｍ、最終濃度０．１Ｍ）を、磁気撹拌子を備えたフレームドライした２５ｍＬ丸底フラスコに追加した。容器を０℃まで冷却し、ＴｉＣｌ４（５３５μｌ、０．５３５ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ溶液）、次にチタン（ＩＶ）テトライソプロポキシド（５２．１μｌ、０．１７８ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を１５分間この温度で撹拌し、この時点でＤＣＭ（１．２ｍＬ＋０．６ｍＬの洗浄）中の（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−メチルペンタン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）の溶液を追加した。もたらされた黄色溶液にトリエチルアミン（１０３μｌ、０．７３７ｍｍｏｌ）を追加し、暗赤色溶液がもたらされた。撹拌を０℃で１ｈ継続し、その時点で容器をドライアイス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却し、ＤＣＭ（１．２ｍＬ＋０．６ｍＬの洗浄）中の（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）ペンタ−４−エナール（１８２ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。２ｈ後に、ｓａｔ．ａｑ．塩化アンモニウムを追加し（１０ｍＬ）、混合物を激しい撹拌をしながら常温まで温まらせた。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）によって抽出した。有機層を組み合わせて、もたらされた溶液を硫酸ナトリウムのパッドに通して濾過し、クリーム色の濾液を濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（３３％〜４０％エーテル対ヘキサンの第１カラム、ＤＣＭ、次に５％エーテル対ＤＣＭの第２カラム）、生成物（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−５−ヒドロキシ−２，４−ジメチルノン−８−エン−１，３−ジオンを与えた（２２９ｍｇ、＞１０：１のｄｒ、０．３３５ｍｍｏｌ、７２．７％の収率）。
ベンゼン（２．５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−５−ヒドロキシ−２，４−ジメチルノン−８−エン−１，３−ジオン（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化したデソサミン（desosmaine）（４７．９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を含有する１０ｍＬ丸底フラスコに追加し、もたらされた溶液を減圧下で蒸発させた。残さを強い減圧（０．１Ｔｏｒｒ）に１０分間曝露し、容器にアルゴンを再充填し、撹拌子およびセプタムを備えさせた。４Åモレキュラーシーブ、次にトルエン（２４４μｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２４４μｌ）を追加した。溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（６５．７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を一度に追加した。もたらされた懸濁物は、最初の５分間に粒状沈殿物から微粉状沈殿物へと可視的に変化する。１．５ｈ後に、ジクロロメタン（２ｍＬ）、次にｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）を追加した。層を５分間激しく混合し、ｓａｔ．ａｑ．重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を追加し、層を激しく混合した。もたらされたエマルションを焼結ガラス漏斗によって濾過し、もたらされた二相混合物を激しく混合して分離した。水性層をジクロロメタン（５ｍＬ）によって抽出し、有機相を組み合わせて、もたらされた溶液を硫酸ナトリウムのパッドに通して乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（１００％酢酸エチル）、生成物の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（（４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−９−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−４−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−６，８−ジメチル−７，９−ジオキソノン（dioxonon）−１−エン−５−イル）オキシ）−４−（ジメチルアミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチルカーボネートを与えた（４３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、６５．４％の収率）。
ＨＦ（８０μｌ、２．２２４ｍｍｏｌ）（４８％、水性）を、室温のテフロン（登録商標）チューブ中のアセトニトリル（４４５μｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（（４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−９−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−４−（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−６，８−ジメチル−７，９−ジオキソノン（dioxonon）−１−エン−５−イル）オキシ）−４−（ジメチルアミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチルカーボネート（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。２０ｈ後に、混合物をｓａｔ．ａｑ．重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）によって慎重にクエンチし、全てのバブリングが終わるまで激しく撹拌した。懸濁物をエーテル（３×２ｍＬ）によって抽出した。有機層を組み合わせて、もたらされた有機溶液を１ＭのＨＣｌ（２×１ｍＬ）によって抽出した。酸性の水性層をｓａｔ．ａｑ．重炭酸ナトリウム（〜５ｍＬ）によって塩基性化し、もたらされた懸濁物をジクロロメタン（３×２ｍＬ）によって抽出した。ジクロロメタン抽出物を組み合わせて、もたらされた透明な無色溶液を硫酸ナトリウムのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成物の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（（４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−９−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６，８−ジメチル−７，９−ジオキソノン（dioxonon）−１−エン−５−イル）オキシ）−４−（ジメチルアミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチルカーボネートを無色油として提供した（２４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、８２％の収率）。
ＤＭＰ（３２．１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、室温の水浴に浸漬した５ｍＬ丸底フラスコ中の水飽和ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（（４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−９−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６，８−ジメチル−７，９−ジオキソノン（dioxonon）−１−エン−５−イル）オキシ）−４−（ジメチルアミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチルカーボネート（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。１５分後に、ＤＣＭ（１ｍＬ）、ｓａｔ．ａｑ．重炭酸ナトリウム（１ｍＬ）、およびｓａｔ．チオ硫酸ナトリウム（１ｍＬ）を追加し、溶液を１０分間激しく撹拌した。層を分離し、水性層をジクロロメタン（２×１ｍＬ）によって抽出した。有機層を組み合わせて、もたらされた溶液を硫酸ナトリウムのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮した。−１５℃の９：１のメタノール：酢酸（０．３ｍＬ）中の左半分のアミン（１０．４５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．４９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、９：１のメタノール：酢酸（０．２ｍＬ＋０．１ｍＬの洗浄）中の粗製アルデヒド（２３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を追加した。１５分後にシアノ水素化ホウ素ナトリウムの第２の分量（５．４９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を追加した。１ｈ後に、混合物を０℃の氷浴に移し替えた。４ｈ後に、混合物を一晩ゆっくり常温まで温めた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２％〜３％〜４％〜５％のＭｅＯＨ対ＤＣＭ。０．２％〜０．５％のＮＨ４ＯＨ添加物）によって精製して、所望の生成物を与えた（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、６０．８％の収率）。
右半分のビルディングブロックの合成
（Ｚ）−（（４−エチリデン−２，２，５−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−６−イル）オキシ）トリメチルシラン：
ステップ１：プロピオン酸フェニル
フェノール（２５ｇ、２６６ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（７０ｍＬ、７９７ｍｍｏｌ）を、０℃のアセトニトリル（１Ｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸（５．８８ｍＬ、６６．４ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。もたらされた混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。氷水（１Ｌ）およびジエチルエーテル（５００ｍＬ）を混合物に追加した。有機層を分離し、有機層を１Ｍ塩化水素（１Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、減圧下で濃縮した。残さをシリカのカラムに通して（ｎ−ペンタン／ジエチルエーテル、１０：１）、プロピオン酸フェニル（３５．９ｇ、９０％）を無色油として提供した。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ = 7.38 (t, 2H, J = 7.8 Hz, CH of Ph), 7.22 (t, 1H, J = 7.8 Hz, CH of Ph), 7.08 (d, 2H, J = 7.8 Hz, CH of Ph), 2.60 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2), 1.27 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3).
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−オキソペンタノアート
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５８Ｍ溶液（７１．０ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）およびヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．４１Ｍ溶液（３３．２ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中のヘキサメチルジシラザン（５８．４ｍＬ、２７５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、混合物を０℃で４５ｍｉｎ撹拌して、リチウムヘキサメチルジシラジドを（ヘキサンおよびＴＨＦ溶液として）調製した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．４２Ｍ溶液（６９．０ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）およびヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．４１Ｍ溶液（３７．８ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を、−７８℃のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３６．３ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。もたらされた混合物を０℃まで温め、１０ｍｉｎ撹拌し、−７８℃まで再冷却した。ＴＨＦ（９０ｍＬ＋３５ｍＬ×２の洗浄）中のプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の溶液を上のリチウムジイソプロピルアミド溶液に追加した。もたらされた混合物を−７８℃で１５ｍｉｎ撹拌した。ヘキサンおよびＴＨＦ（３２３ｍＬ、ＴＨＦによる３０ｍＬ×２の洗浄）中のリチウムヘキサメチルジシラジドの直前に調製した溶液を追加し、次に５ｍｉｎ後にＴＨＦ（５０ｍＬ＋２５ｍＬ×２の洗浄）中のプロピオン酸フェニル（３９．４ｇ、２６３ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に−７８℃で追加した。もたらされた混合物を−７８℃で撹拌した。１ｈ後に、−７８℃の飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）および水（６００ｍＬ）を混合物にｒｔで追加した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥した。水性層をジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥した。有機抽出物を減圧下で濃縮した。残さをシリカのカラムに通して（ｎ−ペンタン／ジエチルエーテル、４０：１〜２：１）、プロピオン酸フェニル、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−オキソペンタノアート、およびフェノールの混合物を提供した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中の混合物の溶液に追加し、もたらされた溶液をｒｔで１．５ｈ撹拌した。有機層を分離し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥した。有機抽出物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−オキソペンタノアート（４０．４ｇ、８７％）を無色油として提供した。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ = 3.42 (q, 2H, J = 7.3 Hz, CH2 of Et), 2.64-2.46 (m, 1H, CH), 1.45 (s, 9H, (CH3)3), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, CH3 of Me), 1.08 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3 of Et).
ステップ３：６−エチル−２，２，５−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン
無水酢酸（５５．３ｍＬ、５８６ｍｍｏｌ）および硫酸（１０．４ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−オキソペンタノアート（３６．４ｇ、１９５ｍｍｏｌ）およびアセトン（２８．７ｍＬ、３９１ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で追加し、もたらされた混合物をｒｔで５ｈ撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１Ｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１．６Ｌ）中で希釈した。混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ×２）、ブライン（１Ｌ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、減圧下で濃縮して６−エチル−２，２，５−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（３２．８ｇ、９９％）を無色油として提供した。生成物を蒸留によって減圧下で精製した（７０℃、５２０ｍＴｏｒｒ）。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ = 2.30 (q, 2H, J = 7.6 Hz, CH2 of Et), 1.82 (s, 3H, CH3 of 5-Me), 1.65 (s, 6H, (CH3)2 of 2-Me), 1.12 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3 of Et).
（Ｚ）−（（４−エチリデン−２，２，５−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−６−イル）オキシ）トリメチルシラン：
−７８℃のＴＨＦ（２１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２５．１ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（７６ｍＬ、ヘキサン中２．３２Ｍ、１７６ｍｍｏｌ）を滴下した。もたらされた溶液を０℃まで温め、１５ｍｉｎ撹拌した。溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ＋６ｍＬの濯ぎ）中の６−エチル−２，２，５−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オンの溶液をカニューラによって滴下した。１ｈの−７８℃での撹拌後に、直前に蒸留したＴＭＳＣｌを滴下し、混合物を３ｈ、−７８℃で撹拌した。混合物をｒ．ｔ．まで温め、溶媒を減圧下で除いた。残さを乾燥ペンタン（１００ｍＬ）によって希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。粗製物質を減圧蒸留によって精製した（〜２００ｍＴｏｒｒ、６３〜６７℃）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.40 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 0.24 (s, 9H).
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ−３−ヨード−２−メチルプロパン：
ステップ１：（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ−２−メチルプロパン−１−オール
酢酸ビニル（２８６ｍＬ、３．１１ｍｏｌ）およびリパーゼＡＫ「アマノ」（１７．１ｇ）を、クロロホルム（１．５Ｌ）中の２−メチル−１，３−プロパンジオール（７０ｇ、７７７ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。もたらされた混合物をｒｔで２０ｈ撹拌した。リパーゼを濾過によって除き、酢酸エチルによって洗浄した。次に濾液を濃縮して、酢酸（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル（＞９９％ｅｅ）および１，３−ジアセトキシ−２−メチルプロパンの混合物を提供した。混合物を次の反応ステップに分離なしに用いた。ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（７９ｍＬ、３０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアセテートおよび１，３−ジアセトキシ−２−メチルプロパン（１４０ｇ、粗製）の混合物ならびにイミダゾール（４１．３ｇ）に滴下した。もたらされた混合物をｒｔで２１ｈ撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１Ｌ）によって希釈し、水（２×１Ｌ）およびブラインによって洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥し、減圧下で濃縮した。メタノール（６１ｍＬ）中のナトリウムメトキシドの２５％溶液を、０℃のメタノール（１Ｌ）中の（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ−２−メチルプロピルアセテートおよび１，３−ジアセトキシ−２−メチルプロパンの混合物（１９４ｍｇ、粗製）の溶液に追加した。もたらされた混合物をｒｔで２４ｈ撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１Ｌ）およびｎ−ペンタン（１Ｌ）によって希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）、水（２×１Ｌ）、およびブライン（１Ｌ）によって洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥し、減圧下で濃縮した。残さをシリカのカラムに通して（ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル、４０：１〜２０：１〜４：１）、（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ−２−メチルプロパン−１−オール（６０．９ｇ）を無色油として提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.69-7.67 (m, 4H, CH of Ph), 7.46-7.38 (m, 6H, CH of Ph), 3.75-3.57 (m, 4H, CH2OTBDPS, CH2OH), 2.03-1.96 (m, 1H, CH2CH(CH3)CH2), 1.06 (s, 9H, (CH3)3), 0.83 (d, 3H, J = 10.8 Hz, CH2CH(CH3)CH2)
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ−３−ヨード−２−メチルプロパン
イミダゾール（１２．４ｇ、１８３ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ）およびヨウ素（２３．２ｇ、９１ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）を、ジクロロメタン（１８０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２４．０ｇ、９１ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の撹拌された溶液に追加した。ジクロロメタン（dicholomethane）（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ−２−メチルプロパン−１−オール（３０．０ｇ、９１ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に０℃で追加した。もたらされた混合物をｒｔで５ｈ撹拌した。少量のヨウ素を追加して、反応混合物の色が淡黄色になるまでトリフェニルホスフィンを「滴定」した。溶媒を減圧下で除いた。シリカ（siliga）ゲル（７５ｇ）およびヘキサン（３００ｍＬ）を残さに追加した。懸濁物を２０ｍｉｎ撹拌して、トリフェニルホスフィンオキシドおよび塩をシリカに吸着した。次に、混合物をシリカの短いパッドに通して濾過して（ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル、９５：５）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシロキシ−３−ヨード−２−メチルプロパン（３５．９ｇ、９０％）を無色油として提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.69-7.65 (m, 4H, CH of Ph), 7.46-7.36 (m, 6H, CH of Ph), 3.61-3.31 (m, 4H, CH20, CH2I), 1.78-1.68 (m, 1H, CH2CH(CH3)CH2), 1.06 (s, 9H, (CH3)3), 0.96 (d, 3H, J = 10.2 Hz, CH2CH(CH3)CH2).
ＩＩ．左半分の合成
実施例ＩＩ−１．Ｙ１アミノの形成
ハイブリッドの「アザケトライド」の左半分への本発明の目下の経路は、シュードエフェナミングリシンアミド（７）およびα−シロキシケトン１８の際立った（且つ新規の）アルドールカップリングから直線的な単なる７ステップで進み、α−アミノ−β−ヒドロキシアミド１９を単一のジアステレオマーとしてほぼ定量的な収率で与える。この生成物はアザライドの位置Ｃ１０〜Ｏ１４に完璧に対応している。この方法は、トレオニンとの立体化学的な相同性を有する１，２−アミノアルコール誘導体の強力な構築を提供するが、ただしアルキル側鎖（トレオニンのメチル）の幅広い改変の可能性がある。
ヒューニッヒ塩基の存在下のホスゲンに対するアルドール生成物１９の曝露は、環式カルバメート２０を提供した。メチルリチウムによって誘導される補助剤切断はメチルケトン２１を供給した（補助剤はこの段階で回収し得る）。尚、重要なことに、新規のＣ１０置換の入手が、種々の有機リチウム求核剤を用いること（例えば、アリール有機リチウム、分岐アルキル有機リチウム、およびヘテロアリール有機リチウム求核剤を用いること）によって利用可能である。この位置はエリスロマイシン（１）においてはメチル基を有しており、半合成的な方法によっては直ちに改変され得ない。アジド−アルキル側鎖（３〜５つのメチレン単位からなる）の導入は２ステップで円滑に進み、多様化可能な中間体２３ａ〜ｃを提供し、それらは還元的アミノ化条件（酢酸アンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）を７２〜７３％の収率で受け、同時に〜１５％の副ジアステレオマーを生じた（示されていない）。シリルエーテルの切断は左半分２４ａ〜ｃ（これらはマクロライド骨格の４つの隣接した立体中心を含有する）を合計７ステップで、３１〜４３％の収率（マルチグラムスケール）で、７および１８から提供した。
実施例ＩＩ−２．補助剤切断前のアルキル化、Ｙ１アルコールおよびケトンの形成
実施例ＩＩ−３．Ｙ１アミノおよびケトンの形成
実施例ＩＩ−４．Ｙ１酸の形成
実施例ＩＩ−５．Ｙ１ケトンの形成
実施例ＩＩ−６．Ｙ１脱離基（ＬＧ）の形成
実施例ＩＩ−７．アルドール生成物の予備アルキル化、次にカルバメート形成
実施例ＩＩ−８．補助剤切断前のアルキル化
実施例ＩＩ−９．アジドへのアルケンリンカーを形成するための臭化ジアリルのアルキル化
実施例ＩＩ−１０．Ｃ１０アリルを有するＹ１アミンの形成
実施例ＩＩ−１１．Ｃ１０ベンジルを有するＹ１アミンの形成
実施例ＩＩ−１２．Ｃ１０シクロプロピル基を有するＹ１アミンの形成
実施例ＩＩ−１３．Ｃ１０ビニルを有するＹ１アミンの形成
実施例ＩＩ−１４．Ｃ１０ＣＨ基を有するＹ１アミンの形成
実施例ＩＩ−１５．Ｙ１増炭アルデヒド前駆体の形成
実施例ＩＩ−１６．ＨＷＥまたはウィッティヒ反応のＹ１アルデヒド前駆体の形成
実施例ＩＩ−１７．Ｙ１ヨウ化ビニル前駆体の形成
例示的な左半分の合成手順
氷水浴によって冷却したアルゴン下の１Ｌ丸底フラスコ中のｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−モルホリノ−２−フェニルエタノール（２．０６５ｇ、７．１３ｍｍｏｌ。W. A. Nugent: Org. Lett. 2002, 4, 2133-2136によって公開された手順に従って調製した）の懸濁物に、受け側のフラスコに弱い減圧を適用することによって、カニューラによってジエチル亜鉛（２８５ｍｌ、２８５ｍｍｏｌ、Aldrich。１．０Ｍ溶液、ヘキサン中）を追加した。移し替え中の受け側のフラスコ中には大量の白煙が存在する。溶液を３０分間この温度で撹拌させ、次にメタクロレイン（１１．８１ｍｌ、１４３ｍｍｏｌ。使用直前に蒸留してポリマーおよび安定化剤を除いた）を１５分かけて滴下し、淡黄色の均質溶液をもたらした。追加の５分後のＴＬＣ（２０％ＥＡ／Ｈ、生成物と比較、ＫＭｎＯ４によって染色）は、所望の生成物および触媒のみを示した。しかしながら、尚、メタクロレインは６９℃で沸騰し、その消失を監視することは非常に困難である。１５分後には発色は薄まり、溶液は透明で無色となった。３時間後に、２ＭのＨＣｌを慎重に追加した。白色沈殿物が沈降するが、溶液がｐＨ１に達すると再溶解する（〜５００ｍＬのＨＣｌ）。二相混合物を分液漏斗に移し替えて、層を分離した。水性層をジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）によってさらに抽出し、組み合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥して濾過し、濾液を減圧（〜４０Ｔｏｒｒ）下で０℃で濃縮した。もたらされた透明な油を１００ｍ丸底フラスコに移し替え、移し替えはエーテル（２×５ｍＬ）によって定量化した。溶媒を、短経路の蒸留ヘッドによって９０℃油浴を用いて常圧で留去した。容器を冷却し、圧力を〜４０Ｔｏｒｒまで減らした。バブリングが止まったら、系に空気を再充填し、受け側のフラスコを新たなものに交換し、圧力を再度４０Ｔｏｒｒまで減らした。受け側のフラスコを０℃氷浴中に浸漬し、９０℃油浴を用いて蒸留を再開した。生成物は、〜４０Ｔｏｒｒにおいて６７℃という一定の沸点を有する透明な液体として蒸留する。収率：１０．０４ｇ（７０％）。ｅｅはこの段階では決定しなかったが、後の中間体については測定した。１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲデータは文献値と一致した（Paterson, I.; Perkins, M. V.Tetrahedron 1996, 52, 1811-1834、Cossy, J.; Bauer, D.; Bellosta, V. Tetrahedron 2002, 58, 5909-5922）。抽出からの酸性の水性層を組み合わせて、もたらされた溶液をｐＨが１４になるまで２ＭのＮａＯＨによって塩基性化し、白色固体が沈殿した。もたらされた懸濁物をジクロロメタンによって抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥して濃縮した。残さをヘキサンによって再結晶化して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−モルホリノ−２−フェニルエタノールを提供した（１．４４ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、６９．７％の回収率）。
ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチルペンタ−１−エン−３−オール（８ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１０．８８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、次にＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（２６．７ｍｌ、１０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を２３℃で１８時間撹拌し、その時点後にＴＬＣ（２０％のＥＡ／Ｈ）によって出発物質が消費されたことが指示された。反応溶液をヘキサン（２００ｍＬ）と水（７５０ｍＬ）との間で分割し、激しい混合後に層を分離した。水性層をヘキサン（２×２００ｍＬ）によってさらに抽出し、組み合わせた有機層を水（２×３００ｍＬ）によって洗浄した。洗浄した溶液を、ヘキサンによってスラリー充填されたシリカゲルパッド（直径４”、長さ５”）に装填した。パッドをヘキサン（合計４０００ｍＬ）によって５００ｍＬ画分ずつ溶出し、生成物を含有する画分（５〜８）を組み合わせて、減圧下で濃縮し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−メチルペンタ−１−エン−３−イル）オキシ）ジフェニルシラン（２５．３３ｇ、７４．８ｍｍｏｌ、９４％の収率）を無色油として提供した。TLC (ヘキサン): Rf = 0.24 (UV, KMnO4), 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.73 - 7.65 (m, 4H), 7.46 - 7.33 (m, 6H), 4.78 - 4.74 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 6.8, 5.6 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 0.68 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 146.0, 136.0, 135.9, 134.8, 134.2, 129.4, 129.4, 127.4, 127.3, 111.6, 78.4, 28.0, 27.0, 19.4, 17.2, 9.0. FTIR (未希釈), cm-1: 2963, 2932, 1728, 1427, 1109, 1063, 714. ＥＳＩ−ＴＯＦの不十分なイオン化が原因で、ＨＲＭＳは得られなかった。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（２−メチルペンタ−１−エン−３−イル）オキシ）ジフェニルシラン（１３．６５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１２ｍＬ）および水（５６ｍＬ）中に懸濁し、白色スラリーがもたらされた。２，６−ルチジン（９．３９ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）、次に過ヨウ素酸ナトリウム（３４．５ｇ、１６１ｍｍｏｌ）およびオスミウム酸カリウム二水和物（０．１４９ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を追加し、溶液を激しく撹拌した。２６ｈ後に、濃い白色スラリーを水（４００ｍＬ）によって希釈し、ヘキサン（３×１２５ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム（２×２５０ｍＬ）および飽和硫酸銅（２×２５０ｍＬ）によって洗浄し、洗浄した溶液を硫酸ナトリウムのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン−２−オンを無色油として提供した（１３．７５ｇ、１００％）。TLC (5%エーテル、ヘキサン中): Rf = 0.16 (UV, KMnO4). 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.67 - 7.60 (m, 4H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 4H), 4.09 (dd, J = 6.5, 5.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.71 - 1.52 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 211.3, 135.8, 135.8, 133.5, 133.1, 129.9, 129.9, 127.7, 127.6, 80.2, 27.7, 27.00, 25.8, 19.3, 8.7. FTIR (未希釈), cm-1: 2965, 2934, 2859, 1717, 1427, 1111, 1018, 713. HRMS (ESI): (C21H28O2Si + Na)+ 計算: 363.1751 ; 実測: 363.1763.
生成物のｅｅは、純粋なヘキサンを溶出剤として用いるキラル固定相OD-Hカラムによる分析によって、１６８〜２１８ｎｍの検出により、１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速で、９９％だと決定された。
０℃のＴＨＦ（５４ｍＬ）中のヘキサメチルジシラジン（disilazine）（３０．２ｍｌ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（２．６２Ｍ溶液、ヘキサン中。５２．３ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。リチウムヘキサメチルジシラザンのもたらされた溶液を、使用前に３０分間この温度で撹拌した。塩化リチウム（２９．８ｇ、７０３ｍｍｏｌ）を、非常に大きいフットボール型撹拌子を有しフレームドライされた２Ｌ丸底フラスコに２分かけて強い減圧（vaccuum）下で穏やかに追加した。フラスコが室温まで冷えた後に、（Ｒ，Ｒ）−シュードエフェナミングリシンアミド（２０ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）を追加し、フラスコを排気し、アルゴンを再充填した。乾燥ＴＨＦ（８３３ｍＬ）を追加し、もたらされた懸濁物を５分間撹拌し（グリシンアミドは溶解するが、一部の塩化リチウムは溶解しない）、次にフラスコを０℃まで冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジドの溶液を次にカニューラによって１０分かけて追加し、浅黄色溶液をもたらした。溶液を３０分間この温度で撹拌させた。ＴＨＦ（８０ｍＬ＋２０ｍＬの濯ぎ）中の（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン−２−オン（１８．４２ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、次にカニューラによって１０分かけてグリシンアミドエノラートの撹拌された溶液に移し替えた。移し替え後に、溶液は僅かに増粘した。３０分後に、黄色溶液を水（７５０ｍＬ）によって希釈し、混合物を分液漏斗に移し替えた。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層を水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）によって洗浄し、洗浄した溶液を硫酸ナトリウムによって乾燥し、フリットガラス漏斗によって濾過し、濾液を濃縮した。残さをシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して（２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン、０．２％水酸化アンモニウム）、生成物を白色泡状物として提供した（３２．９７ｇ、９８％）。Mp = 56-60 ℃. TLC (5%メタノール-ジクロロメタン + 0.5%飽和水性水酸化アンモニウム溶液): Rf = 0.30 (UV, PMA). 1H NMR (回転異性体の比15:1; 主回転異性体を報告. 500 MHz, CDCl3), δ: 7.77 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.42-7.35 (m, 8H), 7.27-7.18 (m, 8H), 6.03 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.31 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.91 (br s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.84 (dd, 1H, J = 5.9, 4.9 Hz), 2.94 (s, 3H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 1H), 1.10 (s, 3 H), 0.98 (s, 9H). 0.58 (t, 3H, J = 7.8 Hz). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 177.8, 141.1, 136.6, 135.9, 135.7, 134.4, 133.1, 129.8, 129.5, 128.5, 128.5, 128.4, 127.8, 127.7, 127.7, 127.4, 127.1, 76.4, 76.1, 72.7, 62.5, 52.6, 32.6, 27.0, 25.0, 19.5, 19.3, 12.1. FTIR (未希釈), cm-1: 3372 (br), 3071 (m), 2934 (s), 2857 (s), 1608 (s), 1105 (m), 909 (s), 698 (s); HRMS (ESI): (C38H48N2O4Si + Na)+ 計算: 647.3276; 実測: 647.3278.
ジイソプロピルエチルアミン（２３．７ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ）を、２Ｌ丸底フラスコ中のジクロロメタン（８５０ｍＬ）中の出発のアルドール付加物（２８．３ｇ、４５．３ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の溶液に追加した。反応容器をドライアイス−アセトン冷却浴中で−７８℃まで冷却し、トルエン中のホスゲンの溶液（１５％ｗ／ｗ、３７．２ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑｕｉｖ）を滴下した。反応の進行は、ＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール＋１％飽和水性水酸化アンモニウム溶液）によって、出発物質の消費によって監視した。３０ｍｉｎ後に、半飽和塩化アンモニウム溶液（８００ｍＬ）を追加し、激しい撹拌をしながら反応容器を２３℃まで温まらせた。層を分離し、水性層をジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層を１Ｍ水性塩化水素酸溶液（２×５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）によって連続的に洗浄した。洗浄した有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、乾燥した有機相を濾過した。濾液を濃縮して、カルバメート生成物を白色固体として提供した（２９．５ｇ、１００％）。M.p.: 128-130 ℃. TLC (5% メタノール-ジクロロメタン): Rf = 0.28 (UV, PMA). 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.71-7.66 (m, 4H), 7.43-7.32 (m, 8H), 7.23-7.14 (m, 8H), 6.13 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 6.02 (br s, 1H), 5.25 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 4.74 (s, 1H), 4.16 (br s, 1 H), 3.81 (dd, 1H, J= 6.4, 4.1 Hz), 2.83 (s, 3H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.15 (s, 3 H), 1.03 (s, 9H). 0.60 (t, 3H, J = 7.3 Hz). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 171.1, 159.4, 141.0, 136.1, 135.8, 135.7, 133.8, 132.4, 129.9, 129.7, 129.1, 128.3, 127.8, 127.7, 127.5, 87.2, 78.3, 71.9, 63.0, 57.7, 30.7, 27.0, 25.7, 19.6, 16.9, 11.3. FTIR (未希釈), cm-1: 3341 (br), 3070, 2940, 2859, 1759, 1633, 1103, 700; HRMS (ESI): (C39H46N2O5SiO + H)+ 計算: 651.3249; 実測: 651.3244.
アルドールカルバメート（２９．５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）、次にジクロロメタン／ヘキサン（１：１、４００ｍＬ）によって共沸して、膨らんだ白色固体を作り、これを強い減圧に１４ｈ曝露した。容器にアルゴンを再充填し、撹拌子、次にテトラヒドロフラン（２８０ｍＬ、最終濃度０．１Ｍ）を追加し、溶液を完全な溶解まで撹拌し、次に−７８℃への冷却を行った。イソプロピルマグネシウムクロリド（５６．６ｍｌ、１１３ｍｍｏｌ）をカニューラによって５分かけて反応混合物に移し替え、黄灰色溶液をもたらした。５分後に、メチルリチウム（５７．５ｍｌ、９０．５ｍｍｏｌ）（５７．５ｍＬ）を追加し、反応容器を浴から除き、０℃まで温まらせた（〜２０分）。この時点でメチルリチウムの第２の分量（５７．５ｍｌ、９０．５ｍｍｏｌ、１．５７Ｍ）を追加し、溶液を２３℃まで温まらせた。５分後のＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０．５％ＮＨ４ＯＨ）によって、所望の生成物への非常に低い変換が指示された。２時間後には白色沈殿物が現れており、ＴＬＣによって＞５０％の変換が指示された。合計２４ｈ後には、反応溶液をカニューラによって塩化水素酸の激しく撹拌された１Ｍ溶液（７５０ｍＬ）に移し替えた。層を分離し、水性層をジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（５００ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）によって洗浄した。洗浄した溶液を硫酸ナトリウムによって乾燥して濾過し、濾液を濃縮した。残さをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（２５％〜３３％酢酸エチル、ヘキサン中）、メチルケトンを白色泡状物として提供した（１５．１ｇ、７６％）。TLC (33%酢酸エチル, ヘキサン中): Rf = 0.22 (UV, PMA), 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.77 - 7.68 (m, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.62 (ddd, J = 14.9, 7.5, 5.7 Hz, 1H), 1.45 (ddd, J = 14.8, 7.5, 4.8 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.05 (s, 9H), 0.52 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 207.6, 159.1, 136.0, 135.7, 133.9, 132.3, 129.9, 129.7, 127.7, 127.5, 87.6, 79.0, 64.4, 28.8, 26.9, 25.4, 19.5, 18.3, 11.3. FTIR (未希釈), cm-1: 3308 (br), 2963, 2934, 2859, 1757, 1720, 1109, 714. HRMS (ESI): (C25H33NO4Si + H)+ 計算: 440.2252; 実測: 440.2253.
（Ｒ，Ｒ）−シュードエフェナミンの回収。抽出からの水および塩化水素酸の層を組み合わせて、３ＭのＮａＯＨ（５００ｍＬ）によってｐＨ１４に調節し、もたらされたスラリーを酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮した。もたらされた結晶質固体は淡黄色、ＮＭＲによれば〜９０％の純度であり、文献のデータと一致した（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 4568-4571）。
（４Ｓ，５Ｓ）−４−アセチル−５−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（１１．５５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）をベンゼン（２００ｍＬ）によって共沸し、５００ｍＬ丸底フラスコ中で強い減圧（〜０．１Ｔｏｒｒ）に１時間曝露した。フラスコにアルゴンを再充填し、テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）を追加した。固体が完全に溶解した後、混合物を−７８℃まで冷却した。ＮａＨＭＤＳ（２６．３ｍｌ、２６．３ｍｍｏｌ）（１．０Ｍ溶液）を滴下して黄色溶液をもたらし、これを３０分間−７８℃で撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモブチル（１１．２３ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の溶液として追加した。５ｍｉｎ後に、容器を０℃まで１５分かけて温まらせた。０℃での別の１５分後に、出発物質はＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）によれば完全に消費されていた。反応溶液を半飽和塩化アンモニウム（５００ｍＬ）に注加した。混合物をエーテル（３×１５０ｍＬ）によって抽出し、有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥して濾過した。濾液を濃縮し、残さをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して（１５％〜２５％酢酸エチル、ヘキサン中）、粘稠無色油を提供した。これは強い減圧（〜０．１Ｔｏｒｒ）下で３６ｈかけて撹拌しながらさらに乾燥させた。収率: 13.83 g (92%). TLC (33% EtOAc, ヘキサン中): Rf = 0.46 (UV, PMA), 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.73 (dt, J = 6.1, 1.5 Hz, 2H), 7.67 (dt, J = 6.7, 1.5 Hz, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 6H), 4.41 (s, 1H), 3.61 (dd, J = 6.2, 4.6 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 14.1, 9.4, 6.7 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.81 (ddd, J = 14.3, 9.3, 5.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.77 (dq, J = 8.8, 6.1 Hz, 2H), 1.68 (ddd, J = 14.0, 7.5, 6.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.41 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.55 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 205.9, 156.9, 136.1, 135.7, 133.8, 132.3, 130.2, 129.9, 127.9, 127.6, 83.5, 78.5, 68.6, 42.7, 32.7, 29.5, 28.8, 27.0, 26.0, 25.7, 19.5, 16.7, 11.4. FTIR (未希釈), cm-1: 2936, 2861, 2359, 1759, 1720, 1427, 1111, 705. HRMS (ESI): (C29H40BrNO4Si + H)+ 計算: 574.1983; 実測: 574.1989.
いくつかの他の求電子剤は、トリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモブチルの代わりに先の手順に用いられ得る。例えば、次の求電子剤は上首尾に実施された。トリフルオロメタンスルホン酸５−ブロモペンチル、トリフルオロメタンスルホン酸２−ブロモプロピル、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン−１−イル、およびトリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモブタ−２−イン−１−イル。
アジ化ナトリウム（１．７２１ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（７３ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｓ）−４−アセチル−３−（４−ブロモブチル）−５−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（１３．８３ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に追加し、混合物を大気下で急速に撹拌した。反応の進行は薄層クロマトグラフィーによって監視した（溶出剤としてジクロロメタン中の５％酢酸エチル。溶出前のＤＭＦのストリーキングを減らすための強い減圧に対する各ＴＬＣプレートの手短な曝露）。２．５時間後に出発物質は完全に消費された。反応溶液を水（７５０ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）によって希釈し、もたらされたスラリーをジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）によって抽出した。有機層を組み合わせて、水（２×３００ｍＬ）、ブライン（１×３００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィーによって精製して（２５％酢酸エチル、ヘキサン中）、生成物を無色粘稠油として提供した（１２．４ｇ、９６％）。TLC (33% EtOAc, ヘキサン中): Rf = 0.44 (UV, PMA), 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 4H), 4.38 (s, 1H), 3.61 (dd, J = 6.2, 4.6 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 13.9, 9.1, 6.6 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.81 (ddd, J = 14.1, 9.1, 5.3 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.54 - 1.35 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.55 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 205.9, 156.9, 136.0, 135.7, 133.8, 132.3, 130.1, 129.9, 127.9, 127.6, 83.5, 78.5, 68.7, 50.7, 43.1, 28.7, 26.9, 26.0, 25.7, 24.7, 19.5, 16.7, 11.4. FTIR (未希釈), cm-1: 3707, 2938, 2864, 2097, 1761, 1720, 1111, 1056, 1040, 704. HRMS (ESI): (C29H40N4O4Si + H)+ 計算: 537.2892; 実測: 537.2898.
（４Ｓ，５Ｓ）−４−アセチル−３−（４−アジドブチル）−５−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（１０．５ｇ、１９．５６ｍｍｏｌ）に、酢酸アンモニウム（１５．０８ｇ、１９６ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（出発物質ｗ／ｗに対して１：１）、次にメタノール（１００ｍＬ、０．２Ｍ）を追加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．４５９ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を固体として追加し、混合物をアルゴン下で２００ｍＬ丸底フラスコ中で５０℃で撹拌した。４８ｈ後に撹拌子を除き、混合物を蒸発させて、スラリーを与えた。スラリーを酢酸エチル（２００ｍＬ）によって希釈し、焼成ガラス漏斗によって濾過した。濾液を１Ｍ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）によって洗浄し、水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン中の２％メタノール＋０．２％ＮＨ４ＯＨ）、２つの生成物を別の画分として提供した。（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−３−（４−アジドブチル）−５−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（主ジアステレオマー、６．９ｇ、６６％）。外見：無色油。TLC (ジクロロメタン中の10% MeOH, +1% NH4OH): Rf = 0.66 (UV, PMA). 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.50 -7.35 (m, 6H), 3.50 (s, 1H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 3H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.55 - 1.32 (m, 4H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 1.08 - 1.03 (m, 12H), 0.93 (br s, 2H), 0.68 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 157.1, 135.9, 135.8, 133.5, 133.1, 130.0, 129.9, 127.8, 127.6, 83.5, 78.8, 65.4, 50.7, 47.7, 43.3, 27.0, 26.0, 25.3, 24.2, 19.5, 17.3, 14.0, 11.7. FTIR (未希釈), cm-1: 2279, 3318, 2934, 2860, 2095, 1748, 1427, 1240, 1109, 1057, 702. HRMS (ESI): (C29H43N503Si + H)+ 計算: 538.3208; 実測: 538.3215. （４Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−３−（４−アジドブチル）−５−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（副ジアステレオマー、１．７５ｇ、１７％）。外見：無色油。TLC (ジクロロメタン中の10% MeOH, +1% NH4OH): Rf = 0.63 (UV, PMA). 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.49 -7.35 (m, 6H), 3.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.24 -3.18 (m, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.53 - 1.38 (m, 4H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.66 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 157.39, 135.93, 135.73, 133.74, 132.76, 130.01, 129.81, 127.82, 127.46, 84.63, 78.58, 65.09, 50.62, 46.91, 44.01, 26.94, 25.96, 25.37, 24.27, 23.54, 19.38, 14.12, 11.74. FTIR (未希釈), cm-1: 3696, 2936, 2862, 2097, 1748, 1427, 1267, 1111, 1055, 1034, 704. HRMS (ESI): (C29H43N503Si + H)+ 計算: 538.3208; 実測: 538.3221.
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、テトラヒドロフラン中。１５．４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を、２３℃のテトラヒドロフラン（６４ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−３−（４−アジドブチル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（６．９ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。１６ｈ後に、出発物質はＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、＋０．５％ＮＨ４ＯＨ）によれば完全に消費された。撹拌子を除き、溶液を濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン中の５％〜７．５％メタノール＋０．５％ＮＨ４ＯＨ）、生成物を透明な粘稠油として提供した（３．５３ｇ、９２％）。TLC (10% ジクロロメタン中のMeOH, +1% NH4OH): Rf = 0.49 (PMA). 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 3.63 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 14.1, 8.8, 6.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.21 (m, 5H), 2.26 (br s, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 157.94, 83.83, 77.77, 63.92, 50.87, 47.02, 43.26, 25.94, 23.90, 23.34, 19.10, 15.99, 10.88. FTIR (未希釈), cm-1: 3680, 3370 (br), 2967, 2938, 2874, 2097, 1720, 1454, 1263, 1053, 1034. HRMS (ESI): (C13H25N503 + Na)+ 計算: 322.1850; 実測: 322.1863.
−７８℃のＴＨＦ（９０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１０．５１ｍｌ、７３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ溶液、ヘキサン中。２８．８ｍｌ、７１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。容器を氷水浴に移し替えることによって反応溶液を０℃まで温め、アンモニア−ボラン錯体（２．２７６ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）を一度に追加した。バブリングがおさまった後に、溶液を２３℃まで温まらせ、１５分間この温度で撹拌した後に０℃まで再冷却した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルエチル）−Ｎ，５−ジメチル−２−オキソオキサゾリジン−４−カルボキサミド（６ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）の溶液をカニューラによって追加し、移し替えはＴＨＦの２×３．０ｍＬの濯ぎによって定量化した。０℃での１０分後に、容器を２３℃まで温まらせた。１．５時間後に、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１％ＮＨ４ＯＨ。必要な場合は２回行う）によって出発物質の完全な消費が指示された。混合物を氷水浴中で冷却し、４ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）を非常に慎重に追加した（注意：気体発生！）。混合物を常温まで温まらせ、激しく３０分間撹拌し（気体発生は１０〜２０分間継続した）、ジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層を２ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＣｌ（１００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムのパッドに通して乾燥し、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィーによって精製し（５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）、生成物を白色固体として提供した（２．８８ｇ、７３％）。TLC(50% EtOAc, ヘキサン中): Rf = 0.1 (UV, PMA). 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.77 - 7.70 (m, 4H), 7.47 - 7.37 (m, 6H), 6.82 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 6.6, 4.1 Hz, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 3H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.59 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 159.4, 135.9, 135.7, 133.9, 132.5, 129.8, 129.6, 127.6, 127.4, 86.8, 78.9, 62.0, 58.3, 26.9, 25.3, 19.5, 15.8, 11.2. FTIR (未希釈), cm-1: 3333 (br), 2936, 2959, 1744, 1427, 1109, 702. HRMS (ESI): (C20H33N04Si + H)+ 計算: 428.2252; 実測: 428.2250.
シュードエフェナミンの回収：抽出からの水性層を６ＭのＮａＯＨによって（ｐＨ１４に）塩基性化し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）によって抽出した。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥して濾過し、濾液を濃縮した。もたらされた結晶質固体は淡黄色であり、ＮＭＲによって〜９０％がシュードエフェナミンであった（１．８８ｇ、９０％）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは文献のデータと一致した（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 4568-4571）。
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（２．８５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＭＤＳ（４．１９ｍｌ、１９．９９ｍｍｏｌ）を追加した。懸濁物を常温で撹拌した。１時間かけて白色沈殿物は徐々に溶解し、無色の均質溶液をもたらした。３時間後に溶媒を蒸発させ、透明な無色油を強い減圧に曝露した。１時間以内に残さは固化し、固体をスパチュラによって粉末化し、強い減圧に１８ｈ曝露した。乾燥した固体を次にテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中に溶解し、もたらされた溶液を−７８℃まで冷却した。ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ溶液、ＴＨＦ中。５．２５ｍｌ、５．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を３０分間この温度で撹拌し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモブチル（２．１３９ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の溶液を追加した。容器を氷水浴に移し替えた。０℃に達した３分後に、ＴＬＣによって、より極性でないスポットへの完全な変換が指示された（２０％ＥＡ／Ｈ）。飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を追加し、混合物を０℃で５分間撹拌した。層を分離し、水性層をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムのパッドに通して乾燥し、濃縮した。残さをＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、アジ化ナトリウム（０．９７５ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を一度に追加した。２．５時間後に混合物を水（２００ｍＬ）によって希釈し、もたらされた懸濁物をジエチルエーテルによって抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムのパッドに通して乾燥し、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）によって精製して、（４Ｒ，５Ｓ）−３−（４−アジドブチル）−５−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オンを白色固体として提供した（２．５ｇ、９５％）。TLC (50% EtOAc, ヘキサン中): Rf = 0.41 (UV, PMA). 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.72 - 7.64 (m, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.59 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.36 (dt, J = 14.4, 7.5 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.57 - 1.35 (m, 5H), 1.46 (s, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.59 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 157.5, 135.9, 135.6, 133.8, 132.5, 129.8, 129.6, 127.6, 127.3, 83.7, 78.9, 60.9, 59.8, 50.7, 41.9, 26.8, 25.9, 25.3, 24.6, 19.3, 15.3, 11.4. FTIR (未希釈), cm-1: 3425 (br), 2936, 2877, 2097, 1726, 1111, 1057, 702. HRMS (ESI): (C28H40N4O4Si + H)+ 計算: 525.2892; 実測: 525.2896.
２３℃水浴中の、水によって飽和したジクロロメタン（９ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｓ）−３−（４−アジドブチル）−５−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（５１０ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（８２４ｍｇ、１．９４４ｍｍｏｌ）を追加した。４５分後に、ＴＬＣによって、より極性でないスポットへの完全な変換が指示された（５０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）。反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）によって希釈し、もたらされたスラリーを１０％水性重炭酸ナトリウムおよびｓａｔチオ硫酸（体積で１：１、３０ｍＬ）によって洗浄した。水性層をジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機層を重炭酸ナトリウム（２×１０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムのパッドに通して乾燥し、濃縮して粗製アルデヒドを提供し、これをさらなる精製なしに用いた。粗製アルデヒドをＴＨＦ（５．０ｍＬ）中に溶解し、容器を室温の水浴中に置いた。テトラエトキシチタン（０．５０９ｍｌ、１．９４４ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下し、次に固体（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１１８ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を追加した。１７ｈ後に、混合物を飽和水性塩化ナトリウム（５ｍＬ）を含有する５０ｍＬ反応容器に移し替え、濃い白色スラリーをもたらした。移し替えは酢酸エチル（２×５ｍＬ）によって定量化し、スラリーは激しく１５分間撹拌した。層を分離し、有機層をセライトによって濾過した。ケーキを酢酸エチル（２×５ｍＬ）によって洗浄し、濾液をｓａｔ．ａｑ．ＮａＣｌ（１０ｍＬ）によって洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムのパッドに通して乾燥し、濃縮した。粗製物のＮＭＲによって、所望のスルフィンイミンへの〜９５％の変換が明らかとなった。これは粗製物を用いてさらなる精製なしに行われた。この中間体は、いくつかのグリニャール試薬または類似の求核剤に対する求電子剤として用いられ得る。その代わりに、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドは逆の（Ｒ）−スルフィンイミンを作るために用いられ得、これはトリフルオロメチル化され得る。
ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（（４Ｒ，５Ｓ）−３−（４−アジドブチル）−５−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトン／ドライアイス浴中で−７８℃まで冷却した。臭化アリルマグネシウム（エーテル中の１．０Ｍ溶液、３．２０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物をこの温度で２ｈ撹拌した。半飽和水性塩化アンモニウム（３０ｍＬ）を追加し、混合物を激しく撹拌し、常温まで温まらせた。酢酸エチル（３０ｍＬ）を追加し、層を激しく混合し、分離した。水性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムのパッドに通して乾燥し、濃縮した。透明な油状残さをメタノール（８ｍＬ）中に溶解し、塩化水素酸（４．０Ｍ溶液、ジオキサン中。１．６ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）を追加した。４５分後に、混合物を濃縮し、残さを酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）によって洗浄した。水性層を酢酸エチル（１×２０ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機層をｓａｔ ａｑ ＮａＣｌ（２０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムのパッドに通して、濃縮した。残さをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン中の２％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ）、（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−アミノブタ−３−エン−１−イル）−３−（４−アジドブチル）−５−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オンを無色油として提供した（８４３ｍｇ、９４％）。TLC (EtOAc): Rf = 0.55 (UV, PMA). 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.69 - 7.66 (m, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 7H), 5.71 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.50 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J = 14.0, 9.8, 6.0 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 10.0, 4.2 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 14.2, 10.1, 4.5 Hz, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.53 - 1.37 (m, 4H), 1.35 - 1.29 (m, 1H), 1.16 (br s, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.66 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 157.4, 135.9, 135.7, 135.2, 133.7, 132.8, 130.0, 129.8, 127.8, 127.5, 118.0, 84.7, 78.8, 64.1, 51.3, 50.6, 43.9, 42.3, 27.0, 26.0, 25.5, 24.4, 19.4, 14.2, 11.8. FTIR (未希釈), cm-1: 3364, 2938, 2877, 2097, 1724, 1267, 1111, 1059. HRMS (ESI): (C31H45N5O3 + Na)+ 計算: 586.3184; 実測: 586.3179.上首尾に実施された他のグリニャール試薬は、臭化ベンジルマグネシウム、臭化３−ブロモベンジルマグネシウム、臭化ビニルマグネシウム、および塩化シクロプロピルマグネシウムを含む。
ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−アミノブタ−３−エン−１−イル）−３−（４−アジドブチル）−５−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（８４３ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（２．２４ｍＬ、２．２４３ｍｍｏｌ）を追加した。１８ｈ後に、混合物を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン中の２〜４％ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ）、生成物を浅黄色油として提供した。TLC (EtOAc): Rf = 0.20 (PMA). 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 5.82 - 5.69 (m, 1H), 5.18 -5.10 (m, 2H), 3.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.39 (dt, J = 10.5, 1.8 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.24 -2.13 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.35 - 1.22 (m, 1H), 1.05 - 0.96 (m, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ: 158.1, 135.1, 118.3, 84.6, 78.1, 61.6, 50.9, 50.6, 43.6, 41.5, 26.0, 24.0, 23.4, 16.4, 10.9. FTIR (未希釈), cm-1: 3412 (br), 2972, 2942, 2876, 2098, 1724, 1456, 1261, 1047, 918. HRMS (ESI): (C15H27N5O3 + Na)+ 計算: 348.2006; 実測: 348.2019.
フレームドライした２５ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（（４Ｒ，５Ｓ）−３−（４−アジドブチル）−５−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）、テトラブチル（bultyl）アンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（９５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）、および３ｍＬのＴＨＦを追加した。透明な淡黄色溶液を、ドライアイスによって冷却されたアセトン浴中で−５０℃まで冷却した。この時点で白色沈殿物が形成した。次に、この懸濁物に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（２８．４μＬ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を１ｍＬのＴＨＦ中の溶液として追加した。１ｈ後に溶液は再度透明になった。しかしながら、ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、わずか５０％の変換が指示された。反応を室温まで温まらせ、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケートの別の分量（９５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を追加した。溶液を次に−５０℃まで再冷却し、トリフルオロメチルトリメチルシラン（２８．４μＬ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の別の分量を１ｍＬのＴＨＦ中の溶液として追加した。別の３０ｍｉｎ．後に、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（７ｍＬ）を追加した。スラリーを激しい撹拌をしながら２３℃まで温まらせ、酢酸エチル（１０ｍＬ）を追加し、層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）によってさらに抽出し、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残さをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して（８〜１０〜３０％アセトン／ヘキサン勾配溶出）、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（４Ｒ，５Ｓ）−３−（４−アジドブチル）−５−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを白色泡状物として与えた（９９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、単一のジアステレオマー、８９％）。TLC (30% EtOAc, ヘキサン中): Rf = 0.1 (UV, CAM). 1H NMR (399 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (d, J=6.63 Hz, 2H), 7.61 (d, J=6.63 Hz, 2H), 7.53 - 7.34 (m, 6H), 4.09 (s, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.21 (t, J=6.63 Hz, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.52 - 1.47 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 3H), 1.31 (d, J=5.85 Hz, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.03 (s, 9H), 0.61 (t, J=7.61 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 157.01, 135.88 (2C), 135.68 (2C), 133.62, 132.10, 130.31, 129.94, 128.00 (2C), 127.55 (2C), 124.44 (d, J=285.25 Hz), 84.86, 78.24, 59.23, 58.25 (d, J=29.91 Hz), 57.85, 50.54, 43.33, 26.81 (3C), 25.91, 25.62, 24.39, 22.55 (3C), 19.26, 14.13, 11.79. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: -70.13 (d, J=7.89 Hz, 3F); FTIR (未希釈) 2934, 2860, 2097, 1759, 1463, 1113, 704, 449 cm-1; HRMS (ESI): (C33H48F3N5O4SSi + H)+ 計算: 696.3221 ; 実測: 696.3226.
フレームドライした５ｍＬ丸底フラスコに、（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（４−アジドブチル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン（３２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および５００μＬ無水メタノールを追加した。氷酢酸（２５．９μｌ、０．４５３ｍｍｏｌ、５ｅｑｕｉｖ）、次に（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−メトキシ−４，６−ジメチル−７−オキソ−２−（２，２，５−トリメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ジオキシン−６−イル）ヘプタン−３−イル）オキシ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチルカーボネート（４９．２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）を固体として追加した。溶液をアルゴン下で２３℃で２時間撹拌させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７．０７ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ）を溶液に追加した。３０ｍｉｎ．後に、ｓａｔ．ａｑ．重炭酸ナトリウム（１ｍＬ）を追加した。ジクロロメタン（２ｍＬ）を追加し、層を激しく撹拌した。層を次に分離し、水性層をジクロロメタン（２×３ｍＬ）によってさらに抽出した。組み合わせた有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＣｌ（５ｍＬ）によって洗浄し、次に硫酸ナトリウムのパッドに通して乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残さをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して（９０％酢酸エチル／ヘキサン／１％トリエチルアミン添加物）、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−７−（（（Ｓ）−１−（（４Ｒ，５Ｓ）−３−（４−アジドブチル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４−メトキシ−４，６−ジメチル−２−（２，２，５−トリメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ジオキシン−６−イル）ヘプタン−３−イル）オキシ）−４−（ジメチルアミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチルカーボネートを透明な無色油として与えた（４２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、単一のジアステレオマー、５３％）。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 4.61 - 4.53 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.85 (d, J=2.93 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.34 (qd, J=7.63, 2.93 Hz, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 3.12 (quin, J=8.20 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.02 (dd, J=8.80, 5.28 Hz, 1H), 2.88 (dt, J=10.42, 5.06 Hz, 1H), 2.73 (t, J=10.56 Hz, 1H), 2.45 (ddd, J=10.56, 8.22, 6.46 Hz, 1H), 2.30 (s, 6 H), 2.18 (d, J=4.11 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.63 - 1.52 (m, 6H), 1.43 (s, 3H), 1.39 - 1.28 (m, 4H), 1.25 (d, J=5.87 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.03 (t, J=7.60 Hz, 3H), 1.02 (d, J=7.60 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.46 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 167.84, 162.97, 157.93, 155.25, 126.69 (d, J=286.3), 104.51, 99.85, 99.53, 83.86, 79.16, 77.95, 76.71, 75.52, 69.19, 63.03, 59.63 (q, J=25.9 Hz), 56.13, 55.21, 54.70, 50.93, 49.50, 43.10, 40.68 (2C), 39.08, 33.76, 30.83, 29.41, 25.97, 25.75, 24.28, 23.64, 23.28, 21.21, 20.98, 20.20, 16.27, 12.81, 10.82, 9.86; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ: -70.36 (d, J=7.89 Hz, 3F); FTIR (未希釈): 2959, 2864, 2361, 2342, 2099, 1751, 1269 cm-1; HRMS (ESI): (C40H67F3N6O12 + H)+ 計算: 881.4842; 実測: 881.4872.
ＩＩＩ．左および右半分のカップリングおよび大環化
還元的アミノ化
実施例ＩＩＩ−１Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
３つの左半分（２４ａ〜ｃ）および４つの右半分（３４、３７、３８、４２）への効率的な経路が手に入ったところで、２つの半分のカップリングおよび大環化が対応すべき次の最も重要な課題となった。還元的アミノ化条件は一般的に堅牢で信頼できるが、大環化反応にはむらがあり、高度に基質依存的であることが公知である。例えばPaterson et al., Tetrahedron (1985) 41:3569-3624、Nakata, T; Masamune, S, et al., J. Am. Chem Soc. (1981) 103: 1568参照。アシルケテン法の魅力は大きく、マクロラクトンを安定な前駆体から試薬不含の熱条件下で提供し、（アセトン以外は）副生成物がない。例えばBoeckman et al., J. Am. Chem. Soc. (1989) 111:8286-8288、Reber et al., Chem. Soc. Rev. (2009) 38:3022-3034参照。
３つの左半分（２４ａ〜ｃ）および４つの右半分（３４、３７、３８、４２）への効率的な経路が手に入ったところで、２つの半分のカップリングおよび大環化が対応すべき次の最も重要な課題となった。還元的アミノ化条件は一般的に堅牢で信頼できるが、大環化反応にはむらがあり、高度に基質依存的であることが公知である。例えばPaterson et al., Tetrahedron (1985) 41:3569-3624、Nakata, T; Masamune, S, et al., J. Am. Chem Soc. (1981) 103: 1568参照。アシルケテン法の魅力は大きく、マクロラクトンを安定な前駆体から試薬不含の熱条件下で提供し、（アセトン以外は）副生成物がない。例えばBoeckman et al., J. Am. Chem. Soc. (1989) 111:8286-8288、Reber et al., Chem. Soc. Rev. (2009) 38:3022-3034参照。
この新たな戦略による第１の全合成アザケトライド抗生物質の調製は下にまとめられており、全合成の右および左半分のいくつかの異なる可能な組み合わせの単に１つとして、左半分２４ｂおよびＣ４の天然の右半分３７を用いている。２４ｂおよび３７をカップリングするための還元的アミノ化は、円滑に進んで４３を提供した。大いに喜ばしいことに、４３をトルエン中で加熱したときには大環化が起こり、４４を８０％の収率で単一のＣ２立体異性体として生じた。入手された大環を用いて、メタノールによるメチルカーボネート保護基の除去、次に銅によって触媒されるアジド−アルキンのカップリングは、一連のアリールアナログ４５を提供した。その代わりに、大環４４がＮ−フルオロスルホンイミドによってＣ２をフッ素化され、ならびに／または蟻酸およびホルムアルデヒドによってＮ−メチル化され、Ｃ２−Ｈ／ＦおよびＮ９ａ−Ｈ／ＣＨ３（４６〜４９）のいずれかの組み合わせを生じ得た。これらの中間体のそれぞれを、銅（Ｉ）によって触媒されるカップリングによってさらに多様化して、種々のアリールアルキン５０〜５２を与えた。
実施例ＩＩＩ−２Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−３Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−４Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−５Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−６Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−７Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−８Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−９Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−１０Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−１１Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−１２Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−１３Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−１４Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−１５Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−１６Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−１７Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−１８Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−１９Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−２０Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−２１Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−２２Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−２３Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−２４Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−２５Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−２６Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−２７Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−２８Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−２９Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−３０Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
実施例ＩＩＩ−３１Ａ．還元的アミノ化によるカップリング
イミン形成
実施例ＩＩＩ−１Ｂ．イミン形成によるカップリング、次にイミンのアルキル化
求核置換
実施例ＩＩＩ−１Ｃ．求核置換によるカップリング
実施例ＩＩＩ−２Ｃ．求核置換によるカップリング
実施例ＩＩＩ−３Ｃ．求核置換によるカップリング
求核１，２−付加
実施例ＩＩＩ−Ｄ．エステル形成によるカップリング
実施例ＩＩＩ−２Ｄ．エステル形成によるカップリング
実施例ＩＩＩ−３Ｄ．アミド形成によるカップリング
実施例ＩＩＩ−４Ｄ．アミド形成によるカップリング
実施例ＩＩＩ−５Ｄ．アミド形成によるカップリング
実施例ＩＩＩ−６Ｄ．アミド形成によるカップリング
ニトロアルドール
実施例ＩＩＩ−１Ｅ．
ウィッティヒまたはホーナー・ワズワース・エモンズ
実施例ＩＩＩ−１Ｆ．
実施例ＩＩＩ−２Ｆ．
ＩＶ．大環化後の改変
３つの多様性を作り出す変換（Ｃ２フッ素化／アルキル化、Ｎ−アルキル化、アジド−アルキンカップリング）を本発明の経路の最後に戦略的に置くことによって、右および左半分に組み込まれた変形を超えてプラットホームを急速に拡大することが可能である。
実施例ＩＶ−１．Ｃ１１のアミノテザーへのアルキル化／カップリング
実施例ＩＶ−２．第２級アミンの保護
（Ａ）ＣＨＯ保護
（Ｂ）Ｂｏｃ保護
（Ｃ）Ｍｅ保護
（Ｄ）Ｎ−アセチル化
（Ｅ）アミナールとしてのホルミル保護
実施例ＩＶ−３．Ｃ６のＯＲ３置換基へのアルキル化／カップリングおよび脱保護
実施例ＩＶ−４．二重結合の官能化
実施例ＩＶ−５．Ｃ２アニオン形成による官能化
実施例ＩＶ−６．Ｃ１０の改変
実施例ＩＶ−７．Ｃ３の改変
実施例ＩＶ−８．Ｃ６の改変
カップリングおよびマクロライド形成の例示的な合成手順
第３部：収束的なカップリング、大環化、および全合成マクロライドの合成
第３部ａ：Ｃ２メチル基を有するアザケトライド
アミン（２６４ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を９：１メタノール：酢酸（３．０ｍＬ）中に溶解し、溶液を−１５℃まで冷却した（氷／塩）。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１１ｍｇ、１．７６６ｍｍｏｌ）を追加した。アルデヒド（４８０ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬの９：１メタノール：酢酸中の溶液として追加した。移し替えは２×０．５ｍＬの同じ溶媒によって定量化した。反応の進行はＴＬＣ（１０％メタノール、酢酸エチル中）によって監視した。アルデヒドの完全な消費（〜１ｈ）に際して、反応混合物を濃縮し、残さをジクロロメタン（１０ｍＬ）によって希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）によって洗浄した。層を分離し、水性相をジクロロメタン（２×５ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機相を水（５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムのパッドに通して乾燥し、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィーによって精製して（３〜５％メタノール、ＣＨ２Ｃｌ２中）、生成物を白色泡状物として与えた（６３０ｍｇ、８６％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.59 - 4.46 (m, 2H), 3.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 3H), 3.36 (dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.26 (dd, J = 7.2, 4.7 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.50 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.84 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 3H), 1.70 - 1.66 (m, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.63 - 1.53 (m, 5H), 1.41 - 1.32 (m, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.83, 163.15, 157.94, 155.14, 104.50, 100.30, 98.95, 83.32, 79.30, 78.01, 77.45, 75.47, 69.18, 63.06, 61.85, 54.66, 54.46, 54.29, 50.96, 49.67, 43.34, 40.62, 40.42, 37.78, 34.41, 30.65, 28.70, 26.08, 26.03, 24.04, 23.74, 23.53, 23.17, 21.13, 20.91, 19.87, 16.60, 15.64, 13.34, 10.97, 9.83. FTIR (未希釈), cm-1: 3430 (br), 2937 (m), 2096 (s), 1749(s), 1724 (s), 1641 (s), 1442 (s), 1265 (s), 1109 (s), 1051 (s), 995 (s), 734 (s); HRMS (ESI): (C40H70N6O12 + H)+ 計算: 827.5124; 実測: 827.5107.
カップリングされた遊離アルコール（１０２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、ベンゼンによって１００ｍＬフラスコ中で共沸乾燥した。次にフラスコに乾燥還流コンデンサーをはめた。トルエン（３１ｍＬ）をコンデンサーによって追加した。溶液は、アルゴンを２２ゲージ針によって５ｍｉｎバブリングすることによって脱気した。次にコンデンサーの頂部にセプタムをはめ、アルゴンラインを結合した。溶液を加熱して４０ｈ還流させた。ＴＬＣ分析（１０％メタノール、酢酸エチル中）によって完全な変換が指示された。反応混合物を室温まで冷却して濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィーによって精製して（２〜３％メタノール、ＣＨ２Ｃｌ２中）、生成物を白色泡状物として与えた（８７ｍｇ、９２％）。生成物はＣ２エピマーの７：１混合物として存在する。大環化は還流するクロロベンゼン中でもまた行われ得、その場合には反応は一般的に１６ｈ以内に完全になる。1H NMR (C2エピマーの比7:1. 主エピマーを報告. 500 MHz, CDCl3) δ 4.94 (dd, J = 10.9, 2.1 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 10.5, 7.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.83 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68 - 3.55 (m, 3H), 3.40 (s, 1H), 3.37 - 3.24 (m, 2H), 3.03 (dd, J = 7.9, 3.0 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.84 - 2.70 (m, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.02 (br, 1H), 2.00 -1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.52 (m, 9H), 1.45 (dd, J = 14.5, 3.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.08 (dd, J = 14.7, 8.8 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 205.59, 171.56, 156.82, 155.07, 100.29, 80.95, 78.36, 75.45, 74.60, 68.98, 65.37, 63.22, 59.10, 58.10, 54.68, 50.90, 49.92, 49.80, 44.94, 43.01, 40.73, 40.60, 30.44, 27.60, 26.18, 24.13, 21.78, 21.63, 21.01, 18.85, 14.20, 14.08, 14.02, 13.82, 10.31. FTIR (未希釈), cm-1: 3300 (s), 2937 (m), 2096(s), 1724 (s), 1643 (s), 1440 (s), 1377 (s), 1263 (s), 1109 (s), 1051 (s); HRMS (ESI): (C37H64N6O11 + H)+ 計算: 769.4706; 実測: 769.4721.
マクロライド（４０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。もたらされた溶液を２４ｈ室温で静置し、この時点でＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノール＋１％飽和ＮＨ４ＯＨ）によって出発物質の完全な消費が指示された。溶液を濃縮し、生成物を純粋な形態で与えた（３７ｍｇ、〜ｑｕａｎｔ．）。1H NMR (C2エピマーの比11:1. 主エピマーを報告. 600 MHz, CDCl3) δ 4.92 (dd, J = 10.9, 2.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 3H), 3.39 (s, 1H), 3.36 - 3.22 (m, 3H), 3.19 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J = 15.2, 7.6, 3.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.48 (ddd, J = 12.3, 10.2, 3.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 6H), 1.94 (tdd, J = 15.0, 7.5, 2.2 Hz, 1H), 1.75 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.71 - 1.52 (m, 8H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.26 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.22 - 1.15 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 205.83, 171.43, 156.85, 102.83, 81.00, 78.49, 78.34, 75.43, 70.17, 69.38, 65.94, 65.25, 59.17, 57.91, 50.93, 50.04, 49.88, 45.75, 43.04, 41.00, 40.26, 28.50, 27.79, 26.20, 24.13, 21.76, 21.67, 21.26, 18.98, 14.55, 14.42, 14.34, 14.12, 10.37. FTIR (未希釈), cm-1: 3470(br), 3300 (s), 2941 (m), 2096(s), 1739 (s), 1716(s), 1070 (s), 729 (s); HRMS (ESI): (C35H62N6O9 + H)+ 計算: 711.4651; 実測: 711.4630.
マクロライド（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をＣＤＣｌ３（０．２ｍＬ）中に溶解した。パラホルムアルデヒド（２．５３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および蟻酸（５．４０μｌ、０．１４１ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を７０℃浴中で１．５ｈ加熱した。この時点で、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノール＋１％飽和ＮＨ４ＯＨ）によって出発物質の完全な消費が指示された。反応をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）によって希釈した。混合物を激しく撹拌し、層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥し、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の３〜４％メタノール＋０．３％飽和ＮＨ４ＯＨ溶液）、生成物を純粋な形態で与えた（１０ｍｇ、９８％）。生成物はＣ２エピマーの３：１混合物として存在する。1H NMR (C2エピマーの比3:1. 主エピマーを報告. 500 MHz, ベンゼン) δ 4.92 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.36 (m, 1H), 4.08 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.62 (ddd, J = 14.4, 8.7, 7.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.84 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.81 - 2.62 (m, 3H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.74 (s, 6H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.55 - 1.40 (m, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.33 - 1.25 (m, 1H), 1.23 - 1.08 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.03 - 0.94 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H). FTIR (未希釈), cm-1: 3470 (br), 2939 (m), 2096(s), 1755 (s), 1716(s), 1070 (s), 991 (s); HRMS (ESI): (C36H64N6O9 + H)+ 計算: 725.4813; 実測: 725.4799.
マクロライド（３１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に溶解した。溶液を−７８℃まで冷却し、ＫＯｔＢｕ（１．０Ｍ溶液、ＴＨＦ中。４０．３μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）を滴下した。もたらされた混合物を−７８℃で１５ｍｉｎ、０℃で１ｍｉｎ撹拌し、−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１２．７１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジによって反応混合物に追加し、０．１ｍＬのＴＨＦによって定量化した。反応を−７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した。この時点でＴＬＣ分析（１０％メタノール、酢酸エチル中）によって完全な変換が指示された。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）の追加によってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）によって希釈して、激しく撹拌した。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層を水（５ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥して濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィーによって精製して（２〜３％メタノール、ＣＨ２Ｃｌ２中）、生成物を白色泡状物として与えた（２５ｍｇ、７９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.99 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 10.2, 7.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.09 (br, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.78 (td, J = 12.1, 4.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.85 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 1.81 - 1.51 (m, 8H), 1.47 (br s, 3H), 1.45 - 1.39 (m, 3H), 1.40 - 1.32 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C37H63FN6O11 + H)+ 計算: 787.4617; 実測: 787.4625.
マクロライド（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。もたらされた溶液を２４ｈ、室温で静置した。この時点でＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノール＋１％飽和ＮＨ４ＯＨ）によって出発物質の完全な消費が指示された。溶液を濃縮して、生成物を純粋な形態で与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.95 (dd, J = 10.9, 1.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 4H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.49 (ddd, J = 12.3, 10.4, 3.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.85 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.73 -1.57 (m, 9H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.24 - 1.21 (m, 1H), 0.95 - 0.85 (m, 9H).
HRMS (ESI): (C35H61FN6O9 + H)+ 計算: 729.4557; 実測: 729.4548.
マクロライド（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、０．２ｍＬ）中に溶解した。３−エチニルアニリン（９．８９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、次にアスコルビン酸ナトリウム（０．１Ｍ、水中。５６．３μＬ、５．６３μｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４（０．１Ｍ、水中。１１．２５μＬ、１．１２５μｍｏｌ）を追加した。混合物をｒｔでアルゴン下で撹拌した。１６ｈ後に、ＬＣ−ＭＳによって完全な変換が指示された。１ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３を追加し、もたらされた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥し、濃縮した。残さをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中２〜３％メタノール＋０．２％飽和ＮＨ４ＯＨ）、生成物を淡黄色固体として与えた（１５ｍｇ、６４％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 3H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 2H), 4.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 4H), 3.42 (s, 1H), 3.24 (dd, J = 10.0, 7.5 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 11.0, 6.3 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.09 -1.92 (m, 3H), 1.82 - 1.48 (m, 7H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ205.74, 171.70, 157.00, 147.81, 146.87, 131.63, 129.65, 119.60, 116.03, 114.73, 112.21, 102.85, 81.12, 78.49, 78.41, 75.29, 70.17, 69.43, 65.88, 65.49, 59.10, 57.89, 50.10, 49.88, 49.67, 45.73, 42.74, 40.91, 40.23, 28.40, 27.73, 27.52, 24.11, 21.73, 21.66, 21.25, 18.95, 14.54, 14.39, 14.32, 14.08, 10.44. FTIR (未希釈), cm-1: 3452 (m), 2939 (m), 2096 (w), 1739 (s), 1456 (s), 1070 (s), 991 (s), 729 (s); HRMS (ESI):(C43H69N7O9 + H)+ 計算: 828.5230; 実測: 828.5216.
第３部ｂ：Ｃ２メチル基を有さないアザケトライド：大環化およびＣ２官能化
大環前駆体アルコール（３０１ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）を共沸蒸留（ベンゼン、２０ｍＬ）によって乾燥した。乾燥した基質をベンゼン（４０ｍＬ）中に溶解した。もたらされた溶液を、長い大径金属針を用いる２０ｍｉｎの乾燥アルゴンのバブリングによって脱気した。針を除き、反応フラスコに還流コンデンサーをはめた。反応溶液を還流しながら１２ｈ加熱した。もたらされた溶液を放冷し、次に減圧下で濃縮して淡黄色泡状物を与えた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（３０％アセトン−ヘキサン）、Ｃ２デスメチル大環を白色泡状物として提供した（２３０ｍｇ、８４％）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 4.93 (dd, 1H, J = 10.7, 2.4 Hz), 4.54-4.49 (m, 2H), 4.15 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.39-3.29 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H, J = 11.2, 4.9 Hz), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.61 (dd, 1H, J = 10.3, 3.9 Hz), 2.29 (s, 6H), 1.96 (app t, 1H, J = 10.2, 10.2 Hz), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 7H), 1.48 (s, 3H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 1.23 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 0.96 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.95 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.91 (t, 3H, J = 7.3 Hz); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 204.0, 169.1, 159.0, 156.9, 103.0, 83.4, 80.5, 80.2, 79.1, 76.7, 70.3, 65.9, 63.9, 59.9, 57.6, 55.4, 52.0, 51.4, 44.0, 42.4, 40.7, 31.4, 29.3, 27.3, 25.2, 22.5, 22.5, 21.2, 20.0, 14.7, 14.4, 14.2; FTIR (未希釈薄膜), 2938 (w), 2097 (w), 1751 (s), 1715 (m), 1263 (s), 1055 (s) cm-1; HRMS-ESI (m/z): [M+Na]+ C36H62N6NaO11計算, 777.4369; 実測, 777.4351.
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０Ｍ、テトラヒドロフラン中。２１．９μＬ、０．０４４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）の溶液を、−４０℃のテトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）中のＣ２デスメチル大環（３０．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の溶液にシリンジによって滴下した。この温度での３０ｍｉｎの撹拌後に、ヨウ化アリル（４．０μＬ、０．０４４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）を反応溶液に−４０℃で追加した。もたらされた溶液を２３℃まで１．５ｈかけてゆっくり温まらせ、次に２３℃でさらなる３ｈ撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液（０．５ｍＬ）の追加によってクエンチした。ジクロロメタン（１０ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を連続して追加し、相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）によって抽出した。有機抽出物を組み合わせて、組み合わせた溶液を無水硫酸ナトリウムによって乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（２０％アセトン−ヘキサン。２５％まで段階的に変化）、Ｃ２アリル大環をＣ２エピマーの５：１混合物として提供した（１９．５ｍｇ、６２％）。注：副Ｃ２エピマーに対応する明らかに区別可能なピークは、非整数階積分によって報告する。全ての他の多重ピークの積分は最も近い整数に丸める。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.78-5.70 (m, 1H), 5.14 (dd, 1H, J = 17.1, 1.5 Hz), 5.08-5.06 (m, 1H), 4.93 (dd, 1H, J = 9.8, 2.4 Hz), 4.56-4.52 (m, 2H), 4.41 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.18 (d, 0.2H, J = 7.3 Hz), 3.91 (d, 0.2H, J = 2.4 Hz), 3.81 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 3.78 (s, 0.6 H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (dd, 0.2 H, J = 8.8, 5.9 Hz), 3.66-3.56 (m, 4H), 3.41-3.25 (m, 5H), 3.00 (s, 3H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 5H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.29 (s, 1.2H), 2.28 (s, 6H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.78-1.61 (m, 9H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.46 (dd, 1H, J = 14.6, 3.9 Hz), 1.41 (s, 3H), 1.35 (app t, 1H, J = 12.7, 11.2 Hz), 1.29-1.25 (m, 11H), 1.18 (d, 3H, J = 7.8 Hz), 1.12-1.07 (m, 2H), 0.96 (app t, 6H, J = 7.3, 5.9 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 0.84 (t, 0.6H, J = 7.3 Hz); HRMS-ESI (m/z): [M+H]+ C39H67N6O11計算, 795.4862; 実測, 795.4840.
第３部ｃ：ケトライド
撹拌子を備えた２５ｍＬフラスコに無水ＬｉＣｌ（０．１５３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。容器を弱火によって減圧下（０．１ｍｍＨｇ）で２ｍｉｎ加熱した。ホスホネート（２．０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５．０２ｍＬ）中の溶液として、次にジイソプロピルエチルアミン（０．６３０ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を追加した。懸濁物をｒｔで５ｍｉｎ撹拌した。（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタナール（０．７４０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を未希釈で滴下した。もたらされた懸濁物を次に３０℃で撹拌した。１２ｈ後に、ＴＬＣ（１０％メタノール、酢酸エチル中）によってホスホネートの完全な消費が指示された。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）によって希釈し、激しく撹拌した。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜３％メタノール＋０．２％飽和ＮＨ４ＯＨ）、生成物を白色泡状物として与えた（１．８０ｇ、７６％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 2H), 3.82 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 5.8, 4.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.12 (dd, J = 14.1, 10.2 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.07 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.90 (t, J = 2.8 Hz, 3H), 0.10 (d, J = 1.9 Hz, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 203.61, 167.58, 162.99, 155.24, 147.02, 125.97, 104.34, 99.94, 99.78, 79.32, 78.24, 77.40, 75.63, 75.49, 69.22, 63.04, 54.69, 49.40, 40.67, 39.82, 37.99, 34.12, 30.85, 26.16, 25.95, 25.89, 25.73, 24.32, 20.95, 20.09, 18.93, 18.20, 13.00, 10.75, 9.69, -3.88, -4.43. FTIR (未希釈), cm-1: 3470(br), 2937 (m), 1751 (s), 1716(s), 1639 (s), 1267 (s), 1055 (s), 910 (s); HRMS (ESI): (C40H71NO12Si + H)+ 計算: 786.4818; 実測: 786.4824.
不飽和ケトン（１９８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中に溶解した。１−アジド−４−イソシアナートブタン（isocyanatobutane）（１７６ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）、次にジラウリル酸ジブチルスズ（１５０μｌ、０．２５２ｍｍｏｌ）を追加した。反応を８０℃で撹拌した。６ｈ後に、ＬＣ−ＭＳによって出発物質の完全な消費が指示された。溶媒を除き、残さをＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。ＤＢＵ（０．０３８ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を追加した。もたらされた溶液をｒｔでｌｈ撹拌し、この時点でＬＣ−ＭＳによって出発物質の完全な消費が指示された。反応混合物をエーテル（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）によって希釈し、１５ｍｉｎ激しく撹拌した。層を分離し、水性層をエーテル（２×５ｍＬ）によって抽出した。組み合わせたエーテル層をブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｃ１１のｄ．ｒ．〜１０：１を有する環化したカルバメート（比は１Ｈ−ＮＭＲによって決定した）を与えた。粗製生成物をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ溶液、ＴＨＦ中。０．３７８ｍＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）を追加した。２０ｍｉｎで、ＴＬＣ（１０％メタノール、酢酸エチル中）によって、僅かにより極性の化合物への完全な変換が指示された。反応混合物を直接的に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜３％メタノール＋０．２％飽和ＮＨ４ＯＨ）、生成物を白色泡状物として与えた（１２０ｍｇ、５９％）。1H NMR (C11エピマーの比10:1. 主エピマーを報告. 500 MHz, CDCl3) δ 4.60 - 4.50 (m, 2H), 4.27 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.51 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.25 (qd, J = 7.2, 3.4 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.71(m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.02 (dd, J = 14.1, 10.7 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.63 - 1.51 (m, 5H), 1.45 (dd, J = 14.2, 1.9 Hz, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 3H), 1.33 - 1.27 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 212.38, 167.16, 162.69, 156.89, 155.22, 104.51, 100.00, 99.58, 83.44, 78.67, 78.25, 75.41, 69.27, 62.94, 54.67, 54.45, 50.89, 49.62, 41.48, 41.29, 40.68, 40.61, 38.35, 34.02, 30.75, 25.94, 24.12, 23.99, 23.44, 20.92, 20.01, 19.06, 16.50, 13.08, 10.79, 9.72. FTIR (未希釈), cm-1: 3443(br), 2939 (m), 2096 (s), 1747 (s), 1720 (s), 1641 (s), 1265 (s), 1053 (s), 731 (s); HRMS (ESI): (C39H65N5O13 + H)+ 計算: 812.4652; 実測: 812.4666.
環式カルバメート（１１０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をベンゼンによって共沸乾燥し、５０ｍＬフラスコ中のクロロベンゼン（１３．５ｍＬ）中に溶解した。フラスコに乾燥還流コンデンサーをはめ、装置を凍結−ポンプ−融解のサイクルによって脱気した。溶液を次に加熱して還流させた。１６ｈ後に、反応を冷却して濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜３％メタノール＋０．２％飽和ＮＨ４ＯＨ）、生成物を白色泡状物として与えた（７８ｍｇ、７６％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.94 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.81 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.37 - 3.25 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 18.0, 9.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 4H), 1.66 - 1.47 (m, 5H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.28 - 1.24 (m, 1H), 1.22 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 209.98, 203.32, 168.76, 156.80, 155.18, 101.78, 81.62, 81.09, 79.65, 78.57, 75.56, 69.18, 63.24, 59.95, 54.80, 51.52, 51.02, 49.70, 48.45, 43.69, 42.92, 40.72, 40.61, 36.60, 30.17, 26.09, 25.22, 23.52, 20.85, 19.15, 18.20, 18.00, 15.35, 14.83, 10.47.
FTIR (未希釈), cm-1: 2939 (m), 2096 (s), 1751 (s), 1712 (s), 1265 (s), 1053 (s), 993 (s), 731 (s); HRMS (ESI): (C36H59N5O12 + H)+ 計算: 754.4233; 実測: 754.4257.
大環（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をベンゼンによって共沸乾燥し、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解した。溶液を−７８℃まで冷却し、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．０４４ｍＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）を滴下した。もたらされた溶液を−７８℃で３０ｍｉｎ撹拌し、−２０℃まで５ｍｉｎ温め、−７８℃まで再冷却した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１２．５５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジによって上のエノラート溶液に追加した。２０ｍｉｎ後に、ＬＣ−ＭＳによって出発物質の完全な消費が示された。反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）を追加することによって−７８℃でクエンチした。混合物を激しく撹拌し、層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥して濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜３％メタノール＋０．２％飽和ＮＨ４ＯＨ）、生成物を与えた（２２ｍｇ、７２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.94 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 10.5, 7.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 3.06 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.75 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.70 - 1.48 (m, 7H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.27 - 1.24 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
HRMS (ESI): (C36H58FN5O12 + H)+ 計算: 772.4139; 実測: 772.4155.
デスメチル−Ｃ２−フルオロ−大環（８ｍｇ、１０．３６μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、２４ｈ静置した。この時点でＬＣ−ＭＳによって出発物質の完全な消費が指示された。反応混合物を直接的に濃縮して生成物を与えた（７ｍｇ、〜ｑｕａｎｔ．）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.94 (dd, J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.37 - 3.23 (m, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.09 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 18.7, 9.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.75 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.72 - 1.46 (m, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HRMS (ESI): (C34H56FN5O10 + H)+ 計算: 714.4084; 実測: 714.4101.
Ｃ１０−デスメチル−Ｃ２−フルオロ−ケトライド（７ｍｇ、９．８１μｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、０．２ｍＬ）中に溶解した。３−エチニルアニリン（３．４５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、次にアスコルビン酸ナトリウム（０．１Ｍ、水中。１９．６１μｌ、１．９６１μｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４（０．１Ｍ、水中。４．９０μｌ、０．４９０μｍｏｌ）を追加した。混合物をｒｔでアルゴン下で撹拌した。１６ｈ後に、ＬＣ−ＭＳによって完全な変換が指示され、１ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３を追加し、もたらされた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥し、濃縮した。残さをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜３％メタノール＋０．２％飽和ＮＨ４ＯＨ）、生成物を淡黄色固体として与えた（４．３ｍｇ、５３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 7.4, 6.2 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (dd, J = 18.7, 9.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.09 - 1.81 (m, 5H), 1.77 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.74 - 1.54 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.28 - 1.26 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 210.78, 202.42 (d, J = 29.1 Hz), 165.28 (d, J = 23.4 Hz), 157.08, 147.79, 146.83, 131.61, 129.66, 119.72, 116.03, 114.78, 112.21, 104.30, 96.39 (d, J = 207.0 Hz),83.06, 81.30, 81.18, 79.02, 70.29, 69.55, 65.81, 60.66, 49.75, 48.90, 43.63, 42.68, 40.64, 40.22, 39.20, 36.22, 28.24, 27.48, 25.96 (d, J = 23.2 Hz), 25.04, 23.87, 21.12, 18.79, 17.87, 16.10, 15.25, 10.67. FTIR (未希釈), cm-1: 3381(br), 2974 (s), 2098 (s), 1753 (s), 1712 (s), 1267 (s), 1053 (s), 731 (s); HRMS (ESI): (C42H63FN6O10 + H)+ 計算: 831.4662; 実測: 831.4668.
全合成マクロライドの特徴づけデータ
Ｖ．糖修飾
改変されたデソサミン残基を有するいくつかのマクロライドは、いくつかの重要なエリスロマイシン耐性病原体に対して強い活性を示す。しかしながら、デソサミン残基の改変は半合成的手法には非実用的である。マクロライド骨格への全合成的手法は、いずれかの糖が直線的なステップ数の変化なしに加えられることを可能にする。新規のマクロライド抗生物質の候補の実用的な合成に適用可能な、右半分の合成のための改変されたデソサミングリコシルドナー（doner）および重要な中間体の合成のための取り組みを実施した。
実施例Ｖ−１．６−アリルオキシカルボニルアミノ−Ｄ−デソサミンドナー１ｖの合成
実施例Ｖ−２．４，６−ジヒドロキシ−Ｄ−デソサミンドナー２ｖの合成
糖の例示的な合成法
Ｄ−デソサミンドナー１ｖの合成
塩化スルフリル（１６．７ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ、８．０ｅｑｕｉｖ）を、ピリジン（３０ｍＬ）およびクロロホルム（３０ｍＬ）中のメチルα−Ｄ−グルコピラノシド（５．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で１ｈかけて滴下した。黄色懸濁物を−７８℃で２ｈ撹拌し、ｒｔまで温めた。反応混合物を５０℃まで加熱し、４０ｈ撹拌した。ｒｔへの冷却後に、溶液をメタノール（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）によって希釈し、続いて固体炭酸ナトリウムのゆっくりとした追加によって中和した。水（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（１．９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に追加し、混合物を追加の１０ｍｉｎ撹拌した。もたらされた混合物を濾過して不溶性物質を除き、クロロホルム（５０ｍＬ）によって洗浄した。濾液を２層に分離し、水性層をクロロホルムの５つの２５ｍＬ分量によって抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残さをクロロホルムによって再結晶化して、メチル４，６−ジデオキシ−４，６−ジクロロ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（３．５５ｇ、６０％）を無色固体として提供した。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ = 4.85 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 4.53 (d, 1H, J = 3.1 Hz, H-4), 4.14 (t, 1H, J = 6.5 Hz, H-5), 3.99 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 3.1 Hz, H-3), 3.85 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 3.8 Hz, H-2), 3.67 (d, 2H, J = 6.5 Hz, H-6), 3.48 (s, 3H, OCH3); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ = 99.4, 70.0, 69.8, 69.4, 62.6, 55.9, 42.8; HRMS (ESI) C7H12Cl2NaO4 [M+Na]+ 計算: 253.0010. 実測: 253.0020.
水素化トリブチルスズ（９８．０ｍＬ、３６４ｍｍｏｌ、４．８ｅｑｕｉｖ）を、トルエン（６１３ｍＬ）中のメチル４，６−ジデオキシ−４，６−ジクロロ−α−Ｄ−グルコピラノシド（１７．５ｇ、７６ｍｍｏｌ）および２，２'−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（３７３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑｕｉｖ）の溶液に滴下した。反応混合物を１２ｈ還流した。ｒｔへの冷却後に、溶液をアセトニトリルによって希釈し、ｎ−ヘキサンの５つの２５０ｍＬ分量によって洗浄した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残さを水中に溶解し、ジエチルエーテルの５つの２５０ｍＬ分量によって洗浄した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残さをシリカのカラムに通して（ジクロロメタン／アセトン、１０：１〜３：１）、メチル４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシドおよびメチル６−クロロ−４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシドの混合物（１３．２ｇ、ｑｕａｎｔ、３０：７０）を無色固体として提供した。混合物を次の反応ステップに分離なしに用いた。メチル４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 4.72 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1), 3.91-3.78 (m, 2H, H-3, H-5), 3.38 (s, 3H, OCH3), 3.42-3.35 (m, 1H, H-2), 1.96 (ddd, J = 12.3 Hz, 4.8 Hz, 1.6 Hz, H-4α), 1.34 (q, 1H, J = 12.3 Hz, H-4β), 1.19 (d, 3H, J = 6.8 Hz, H-6); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ = 99.9, 74.4, 68.7, 64.1, 55.1, 39.9, 20.8; HRMS (ESI) C7H14NaO4 [M+Na]+計算: 185.0790. 実測: 185.0767. メチル６−クロロ−４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 4.80 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1), 3.97-3.83 (m, 2H, H-3, H-5), 3.53 (d, 2H, J = 5.2 Hz, H-6), 3.40 (s, 3H, OCH3), 3.42-3.39 (m, 1H, H-2), 2.05 (dd, J = 12.1 Hz, 3.6 Hz, H-4α), 1.47 (q, 1H, J = 12.1 Hz, H-4β); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ = 99.8, 74.1, 68.2, 67.9, 55.3, 46.5, 35.7; HRMS (ESI) C7H13ClNaO4 [M+Na]+ 計算: 219.0400. 実測: 219.0397.
アジ化ナトリウム（２６．０ｇ、４００ｍｍｏｌ、メチル６−クロロ−４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシドの５．０ｅｑｕｉｖ）およびテトラメチル尿素（３．９５ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７５０ｍＬ）中のメチル４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシドおよびメチル６−クロロ−４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシドの混合物（２２．２ｇ、１：２）の溶液に追加した。反応混合物を１４０℃で１８ｈ撹拌した。ｒｔへの冷却後に、懸濁物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残さをシリカのカラムに通して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、１：１〜０：１、ジクロロメタン／アセトン、３：１）、メチル４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシドおよびメチル６−アジド−４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシドの混合物を提供した（２２．８ｇ、ｑｕａｎｔ）。塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（７１．９ｇ、４７７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑｕｉｖ）を、ＤＭＦ（１８６ｍＬ）中のメチル４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシドおよびメチル６−アジド−４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシドの混合物（２２．８ｇ）ならびにイミダゾール（６４．９ｇ、９５４ｍｍｏｌ、８．０ｅｑｕｉｖ）の溶液に滴下した。反応混合物を６０℃で１０ｈ撹拌した。ｒｔへの冷却後に、溶液を酢酸エチルによって希釈し、水の５つの２００ｍＬ分量によって洗浄した。組み合わせた有機層をブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、減圧下で濃縮した。残さをシリカのカラムに通して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、２００：１〜８０：１）、メチル２，３−ジ（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシドおよびメチル６−アジド−２，３−ジ（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシドの混合物を提供した（４９．９ｇ、ｑｕａｎｔ）。
撹拌子を有する２Ｌ丸底フラスコに、メチル２，３−ジ（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシドおよびメチル６−アジド−２，３−ジ（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシドの混合物（４９．９ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（６．９ｇ、２０ｗｔ％のメチル６−アジド−４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド）、およびＴＨＦ（４７０ｍＬ）を追加し、系をセプタムによって密封した。内部の空気を５サイクルの減圧／アルゴンによって水素（バルーン）によって置き換え、混合物をｒｔで１８ｈ撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＴＨＦによって洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残さをシリカのカラムに通して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、４０：１〜２：１、酢酸エチル／メタノール、２：１）、メチル２，３−ジ（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（１５．５ｇ、ｑｕａｎｔ）およびメチル６−アミノ−２，３−ジ（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（２８．２ｇ、８８％）を提供した。
クロロ蟻酸アリル（１１．１ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）を、アセトニトリル（２５０ｍＬ）およびメタノール（２５０ｍＬ）中のメチル６−アミノ−２，３−ジ（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（２８．２ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．５ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物をｒｔで１０ｈ撹拌した。トリエチルアミン（４．８ｍＬ、３５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑｕｉｖ）およびクロロ蟻酸アリル（３．７ｍＬ、３５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑｕｉｖ）を反応混合物に０℃で滴下した。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除いた後、残さをジクロロメタンおよび水によって希釈した。もたらされた混合物を２層に分離し、水性層をジクロロメタンの３つの５０ｍＬ分量によって抽出した。組み合わせた有機層をブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、減圧下で濃縮した。残さをシリカのカラムに通して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、２５：１〜５：１）、メチル６−アリルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジ（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（３４．０ｇ、ｑｕａｎｔ）を無色油として提供した。
撹拌子を有する１Ｌ丸底フラスコに、メチル６−アリルオキシカルボニルアミノ−２，３−ビス−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（３４．０ｇ）およびＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１．０Ｍ溶液（２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、２．９ｅｑｕｉｖ）を追加した。もたらされた混合物をｒｔで１２ｈ撹拌した。炭酸カルシウム（４５．０ｇ）、DOWEX 50WX8-400（１３５ｇ。精製および活性化なし）、およびメタノール（３２４ｍＬ）を反応混合物に追加し、懸濁物をｒｔで２ｈ撹拌した。反応混合物をセライトパッドによって濾過し、メタノールによって洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残さをシリカのカラムに通して（ジクロロメタン／アセトン、５：１〜２：１）、メチル６−アリルオキシカルボニルアミノ−４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（１７．１ｇ、９４％）を無色固体として提供した。
mp: 115-117 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 5.95-5.85 (m, 1H, OCH2CH=CH2), 5.29 (d, 1H, J = 17.2 Hz, OCH2CH=CH2α), 5.20 (d, 1H, J = 10.4 Hz, OCH2CH=CH2β), 4.75 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1), 4.56 (d, 2H, J = 4.8 Hz, OCH2CH=CH2), 3.87-3.80 (m, 2H, H-2, H-5), 3.43-3.32 (m, 2H, H-3, H-6α), 3.37 (s, 3H, OCH3), 3.19-3.12 (m, 1H, H-6β), 1.97-1.93 (m, 1H, H-4α), 1.38 (q, 1H, J = 12.0 Hz, H-4β); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ = 156.3, 132.7, 117.7, 99.7, 74.3, 68.4, 67.1, 65.6, 55.2, 44.7, 35.1; HRMS (ESI) C11H19NNaO6 [M+Na]+ 計算: 284.1110. 実測: 284.1146.
トルエン（４２．３ｍＬ、９８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）中のアゾジカルボン酸ジエチルの４０％溶液を、ベンゼン（６５０ｍＬ）中のメチル６−アリルオキシカルボニルアミノ−４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（１７．１ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５．８ｇ、９８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）、ＭＳ４Ａ（１７．３ｇ）の溶液に滴下した。反応混合物を１８ｈ還流した。ｒｔへの冷却後に、溶液を減圧下で濃縮した。残さをシリカのカラムに通して（ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル、５：１〜０：１）、メチル２，３−アンヒドロ−４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−アロピラノシド（３５．０ｇ、粗製）を提供した。
水中のジメチルアミンの４０％溶液（２７０ｍＬ、２．４１ｍｏｌ、３６．７ｅｑｕｉｖ）を、エタノール（３１０ｍＬ）中のメチル２，３−アンヒドロ−４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−アロピラノシド（３５．０ｇ、粗製）の溶液に追加した。反応混合物をｒｔで４０ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除いた後、残さをエタノール（３１０ｍＬ）中に溶解し、水中のジメチルアミンの４０％溶液（２７０ｍＬ、２．４１ｍｏｌ、３６．７ｅｑｕｉｖ）を反応混合物に追加した。反応混合物をｒｔで４０ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除いた後、残さをシリカのカラムに通して（ジクロロメタン／アセトン、２０：１、ジクロロメタン／メタノール、２０：１〜５：１）、メチル６−アリルオキシカルボニルアミノ−α−Ｄ−デソサミニド（１０．２ｇ、５４％）を無色油として提供した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 5.95-5.88 (m, 1H, OCH2CH=CH2), 5.30 (d, 1H, J = 17.2 Hz, OCH2CH=CH2α), 5.22 (d, 1H, J = 10.4 Hz, OCH2CH=CH2β), 4.86 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1), 4.58 (d, 2H, J = 3.6 Hz, OCH2CH=CH2), 3.88-3.85 (m, 1H, H-5), 3.61 (dd, 1H, J = 7.0 Hz, 2.2 Hz, H-2), 3.44-3.34 (m, 4H, H-6α, OCH3), 3.20-3.11 (m, 2H, H-3, H-6β), 2.42 (s, 6H, N(CH3)2), 1.84 (d, 1H, J = 8.2 Hz, H-4α), 1.36 (q, 1H, J = 8.2 Hz, H-4β); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ = 156.2, 132.6, 117.4, 99.3, 68.3, 67.7, 65.3, 59.8, 54.8, 44.8, 39.6, 24.3; HRMS (ESI) C13H25N2O5 [M+H]+ 計算: 289.1763. 実測: 289.1764.
塩化アセチル（１９２μＬ、２．７１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑｕｉｖ）をメチル６−アリルオキシカルボニルアミノ−α−ｄ−デソサミニド（１５６ｍｇ、５４１μｍｏｌ）、ピリジン（１．２ｍＬ）の溶液に追加した。もたらされた混合物をｒｔで４８ｈ撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（１２ｍＬ）および酢酸エチル（６ｍＬ）を追加し、もたらされた混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。混合物を２層に分離し、水性層を酢酸エチルの３つの１０ｍＬ分量によって抽出した。組み合わせた有機層をブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、減圧下で濃縮した。残さをシリカのカラムに通して（ジクロロメタン／メタノール、１：０〜２０：１〜１０：１）、メチル２−Ｏ−アセチル−６−アリルオキシカルボニルアミノ−ａ−ｄ−デソサミニド（１７１ｍｇ、９６％）を淡黄色油として提供した。1H NMR (アセトン-d6, 600 MHz) δ = 5.95-5.89 (m, 1H, OCH2CH=CH2), 5.28 (dd, 1H, J = 17.7 Hz, 1.4 Hz, OCH2CH=CH2α), 5.14 (dd, 1H, J = 10.8 Hz, 1.4 Hz, OCH2CH=CH2β), 4.80 (dd, 1H, J = 10.5 Hz, 3.8 Hz, H-2), 4.73 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 4.51 (d, 2H, J = 2.4 Hz, OCH2CH=CH2), 3.87-3.83 (m, 1H, H-5), 3.31 (s, 3H, OCH3), 3.28-3.08 (m, 3H, H-3, H-6α, H-6β), 2.23 (s, 6H, N(CH3)2), 2.00 (s, 3H, COCH3), 1.82 (ddd, 1H, J = 12.7 Hz, 4.2 Hz, 2.4 Hz, H-4α), 1.40 (q, 1H, J = 12.7 Hz, H-4β); 13C NMR (アセトン- d6, 100 MHz) δ = 170.5, 157.1 , 134.7, 116.9, 98.6, 71.3, 68.0, 65.4, 58.3, 54.9, 45.8, 40.7, 28.4, 21.0; HRMS (ESI) C15H27N2O6 [M+H]+ 計算: 331.1869. 実測: 331.1864.
メチル２−Ｏ−アセチル−６−アリルオキシカルボニルアミノ−α−Ｄ−デソサミニド（７３６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、無水酢酸、酢酸、および硫酸の溶液（８：２：０．１。前日に調製）（３７ｍＬ）中に０℃で溶解した。混合物を０℃で３０ｍｉｎ、次にｒｔで２４ｈ撹拌した。酢酸ナトリウム（２９６ｍｇ）および水（３７ｍＬ）の追加後に、反応混合物をｒｔで３ｈ撹拌し、過剰な無水酢酸を分解した。溶媒を減圧下で除いた後、残さを酢酸エチルによって希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を混合物に追加し、有機層を分離した。水性層を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、減圧下で濃縮して、６−アリルオキシカルボニルアミノ−１，２−Ｏ−ジアセチル−Ｄ−デソサミン（α：β＝５：１、７８７ｍｇ、９９％）を淡黄色油として提供した。1H NMR (アセトン-d6, 600 MHz) 主 (α): δ = 6.14 (d, 1H, J = 4.2 Hz, H- 1), 6.04-5.98 (m, 1H, OCH2CH=CH2), 5.42-5.39 (m, 1H, OCH2CH=CH2α), 5.28-5.26 (m, 1H, OCH2CH=CH2β), 4.94 (dd, 1H, J = 10.8 Hz, 3.6 Hz, H-2), 4.72-4.71 (m, 2H, OCH2CH=CH2), 4.16-4.11 (m, 1H, H-5), 3.93-3.78 (m, 2H, H-6α, H-6β), 3.11 (dt, 1H, J = 11.8 Hz, 4.0 Hz, H-3), 2.42 (s, 6H, N(CH3) 2), 2.26 (s, 3H, COCH3), 2.06 (s, 3H, COCH3), 1.89-1.86 (m, 1H, H-4α), 1.47 (q, 1H, J = 12.4 Hz, H-4β); 副 (β): δ = 6.04-5.98 (m, 1H, OCH2CH=CH2), 5.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H- 1), 5.42-5.39 (m, 1H, OCH2CH=CH2α), 5.28-5.26 (m, 1H, OCH2CH=CH2β), 4.82 (dd, 1H, J = 10.8 Hz, 8.4 Hz, H-2), 4.70-4.68 (m, 2H, OCH2CH=CH2), 4.16-4.11 (m, 1H, H-5), 3.98-3.82 (m, 2H, H-6α, H-6β), 2.91-2.87 (m, 1H, H-3), 2.41 (s, 6H, N(CH3)2), 2.24 (s, 3H, COCH3), 1.97 (s, 3H, COCH3), 1.86-1.83 (m, 1H, H-4α), 1.42 (q, 1H, J = 12.4 Hz, H-4β); 13C NMR (アセトン- d6, 100 MHz) 主 (α): δ = 170.3, 169.7, 155.0, 133.0, 118.5, 90.9, 69.9, 69.6, 67.8, 58.4, 47.8, 40.7, 28.4, 26.5, 20.8; HRMS (ESI) C16H27N2O7 [M+H]+ 計算: 359.1818. 実測: 359.1824.
炭酸カリウム（４６．１ｍｇ、３３４μｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）を、メタノール（４．７ｍＬ）中の６−アリルオキシカルボニルアミノ−１，２−Ｏ−ジアセチル−Ｄ−デソサミン（９９．７ｍｇ、２７８μｍｏｌ）の溶液に０℃で追加した。混合物を０℃で２８ｈ撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌによって酸性化し（ｐＨ＝ｃａ．６）、減圧下で濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を残さに追加して、塩基性化した（ｐＨ＝ｃａ．９）。混合物を濃縮し、もたらされた不溶性物質を濾過によって除き、エタノールによって洗浄した。濾液を濃縮し、エタノールによって数回、ジクロロメタンによって数回共沸した。残さをジクロロメタンによって溶解し、不溶性物質を濾過によって除き、ジクロロメタンによって洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、６−アリルオキシカルボニルアミノ−Ｄ−デソサミン（７５．８ｍｇ、ｑｕａｎｔ）を淡赤色泡状物として提供した。HRMS (ESI) C12H23N2O5 [M+H]+ 計算: 275.1607. 実測: 275.1609.
トルエン（２．５０ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）中のアゾジカルボン酸ジエチルの４０％溶液を、トルエン（４３ｍＬ）中のトリブチルホスフィン（１．４１ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）の溶液に−１５℃で１０ｍｉｎかけて滴下した。２０ｍｉｎの撹拌後、ジクロロメタン（７．２ｍＬ＋３．６ｍＬ×２の洗浄）中の６−アリルオキシカルボニルアミノ−Ｄ−デソサミン（１．３１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の懸濁物を、同じ温度で混合物に追加した。４５ｍｉｎの撹拌後、２−メルカプトピリミジン（６４３ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を追加した。もたらされた混合物をｒｔで２４ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残さをシリカのカラムに通して（ジクロロメタン／メタノール、２０：１〜５：１）、６−アリルオキシカルボニルアミノ−１−（２−ピリミジンチオ）−Ｄ−デソサミン（α：β＝１：７、９０５ｍｇ、５１％）を淡黄色泡状物として提供した。
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) 主 (β): δ = 8.51 (d, 2H, J = 4.8 Hz, CH of Pym), 6.99 (t, 1H, J = 4.8 Hz, CH of Pym), 5.92-5.85 (m, 1H, OCH2CH=CH2), 5.52 (d, 1H, J = 9.5 Hz, H- 1), 5.26 (d, 1H, J = 17.4 Hz, OCH2CH=CH2α), 5.18 (d, 1H, J = 10.2 Hz, OCH2CH=CH2β), 4.56-4.51 (m, 2H, OCH2CH=CH2), 3.72-3.69 (m, 1H, H-5), 3.53-3.45 (m, 2H, H-6α, H-2), 3.12-3.08 (m, 1H, H-6β), 2.73-2.67 (m, 1H, H-3), 2.31 (s, 6H, N(CH3)2), 1.81-1.78 (m, 1H, H-4α), 1.41 (q, 1H, J = 12.2 Hz, H-4β); 副 (α): δ = 8.54 (d, 2H, J = 4.8 Hz, CH of Pym), 7.00 (t, 1H, J = 4.8 Hz, CH of Pym), 6.68 (d, 1H, J = 5.4 Hz, H- 1), 5.92-5.85 (m, 1H, OCH2CH=CH2), 5.26 (d, 1H, J = 17.4 Hz, OCH2CH=CH2α), 5.18 (d, 1H, J = 10.2 Hz, OCH2CH=CH2β), 4.48 (d, 2H, J = 3.6 Hz, OCH2CH=CH2), 3.91 (dd, 1H, J = 5.4 Hz, 4.5 Hz, H-2), 3.40-3.36 (m, 1H, H-6α), 3.22-3.17 (m, 1H, H-6β), 2.77-2.73 (m, 1H, H-3), 2.30 (s, 6H, N(CH3)2), 1.81-1.78 (m, 1H, H-4α), 1.45-1.36 (m, 1H, H-4β); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 主 (β): δ = 170.5, 157.4, 156.3, 132.8, 117.4, 117.2, 84.9, 76.9, 67.9, 67.4, 65.5, 45.1 , 40.3, 24.0; HRMS (ESI) C16H25N4O4S [M+H]+ 計算: 369.1597. 実測: 369.1552
ステップ９：６−アリルオキシカルボニルアミノ−２−Ｏ−メトキシカルボニル−１−（２−ピリミジンチオ）−Ｄ−デソサミン
クロロ蟻酸メチル（９２μＬ、１．１９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を、ＴＨＦ（１．１ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）中の１−（２−ピリミジンチオ）−６−アリルオキシカルボニルアミノ−Ｄ−デソサミン（１４６ｍｇ、３９６μｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物をｒｔで３ｈ撹拌した。混合物をアセトンによって希釈し、減圧下で濃縮して混合物中の水を減らした。残さをシリカのカラムに通して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン、５：４：１）、６−アリルオキシカルボニルアミノ−２−Ｏ−メトキシカルボニル−１−（２−ピリミジンチオ）−Ｄ−デソサミン（１４９ｍｇ、８８％）を無色泡状物として提供した。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 主 (β): δ = 8.52 (d, 2H, J = 5.0 Hz, CH of Pym), 7.01 (t, 1H, J = 5.0 Hz, CH of Pym), 5.94-5.86 (m, 1H, OCH2CH=CH2), 5.60 (d, 1H, J = 5.3 Hz, H- 1), 5.28 (d, 1H, J = 17.0 Hz, OCH2CH=CH2α), 5.20 (d, 1H, J = 10.0 Hz, OCH2CH=CH2β), 4.84 (t, J = 5.3 Hz, H-2), 4.59-4.52 (m, 2H, OCH2CH=CH2), 3.79 (s, 3H, OCOCH3), 3.73-3.69 (m, 1H, H-5), 3.52-3.47 (m, 1H, H-6α), 3.14-3.09 (m, 1H, H-6β), 2.97-2.92 (m, 1H, H-3), 2.32 (s, 6H, N(CH3)2), 1.89-1.85 (m, 1H, H-4α), 1.53 (q, 1H, J = 12.3 Hz, H-4β); 副 (α): δ = 8.54 (d, 2H, J = 5.0 Hz, CH of Pym), 7.01 (t, 1H, J = 5.0 Hz, CH of Pym), 6.72 (d, 1H, J = 5.2 Hz, H- 1), 5.94-5.86 (m, 1H, OCH2CH=CH2), 5.28 (d, 1H, J = 17.0 Hz, OCH2CH=CH2α), 5.19-5.17 (m, 1H, OCH2CH=CH2β), 5.05 (dd, 1H, J = 10.8 Hz, 5.2 Hz, H-2), 4.51-4.49 (m, 2H, OCH2CH=CH2), 3.81-3.76 (m, 1H, H-5), 3.75 (s, 3H, OCOCH3), 3.47-3.39 (m, 1H, H-6α), 3.23-3.18 (m, 1H, H-6β), 3.06-3.00 (m, 1H, H-3), 2.32 (s, 6H, N(CH3)2), 1.89-1.85 (m, 1H, H-4α), 1.53 (q, 1H, J = 12.3 Hz, H-4β); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) 主 (β): δ = 170.1, 157.4, 156.3, 155.0, 132.9, 117.4, 117.3, 83.1, 76.6, 72.0, 65.5, 64.7, 55.1 , 44.9, 40.6, 26.1 ; HRMS (ESI) C18H27N4O6S [M+H]+ 計算: 427.1651. 実測: 427.1645
Ｄ−デソサミンドナー２ｖの合成
ｐ−アニスアルデヒドジメチルアセタール（５０ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ、１．１４ｅｑｕｉｖ）を、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のメチルα−Ｄ−グルコピラノシド（５０ｇ、２５７ｍｍｏｌ）およびＤ−カンファースルホン酸（１．７９ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑｕｉｖ）の混合物の懸濁物に追加した。反応混合物を６０℃で２１ｈ撹拌した。ｒｔへの冷却後に、溶液を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を残さに追加して、もたらされた混合物を１ｈ撹拌した。沈殿物を濾過し、冷水性飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）によって洗浄して、メチル４，６−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（７８．５ｇ、９８％）を無色固体として提供した。mp: 192-194 ℃; 1H NMR (CD3OD, 600 MHz) δ = 7.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz, CH of Ar), 6.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz, CH of Ar), 5.51 (s, 1H, ArCH), 4.71 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H- 1), 4.18 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 3.3 Hz, H-6α), 3.81-3.78 (m, 1H, H-4), 3.78 (s, 3H, OCH3 of An), 3.74-3.68 (m, 2H, H-3, H-6β), 3.50 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, 3.8 Hz, H-2), 3.43-3.40 (m, 1H, H-5), 3.42 (s, 3H, OCH3); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ = 161.6, 131.5, 128.8, 114.3, 103.0, 102.0, 82.9, 74.1, 72.0, 70.0, 63.9, 55.8, 55.7; HRMS (ESI) C15H21O7 [M+H]+ 計算: 313.1287. 実測: 313.1308.
塩化メタンスルホニル（Methansulfonyl）（２．２３ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を、ピリジン（２０ｍＬ）中のメチル４，６−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシド（３．０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物をｒｔで２１ｈ撹拌した。反応混合物を酢酸エチルによって希釈し、水の１００ｍＬ分量によって洗浄した。有機層をブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、減圧下で濃縮した。残さは次の反応ステップにさらなる精製なしに用いた。水酸化カリウム（１．６２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を、メタノール（４８ｍＬ）およびＴＨＦ（３２ｍＬ）中の残さの懸濁物に追加した。反応混合物を４５ｈ還流した。次に水を追加し、反応混合物を酢酸エチルによって希釈し、水の２０ｍＬ分量によって洗浄した。組み合わせた有機層をブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、減圧下で濃縮した。残さを酢酸メチルによって再結晶化し、メチル２，３−アンヒドロ−４，６−Ｏ−（４−メトキシ）ベンジリデン−α−Ｄ−アロピラノシド（１．５０ｇ、５３％）を無色固体として提供した。
mp: 193-195 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.42 (d, 2H, J = 8.6 Hz, CH of Ar), 6.91 (d, 2H, J = 8.6 Hz, CH of Ar), 5.53 (s, 1H, ArCH), 4.90 (s, 1H, H-1), 4.24 (dd, 1H, J = 16.0 Hz, 10.4 Hz, H-4), 3.81 (s, 3H, OCH3 of An), 3.75-3.64 (m, 3H, H-5, H-6), 3.52 (s, 3H, OCH3), 3.47 (d, 1H, J = 3.0 Hz, H-2), 3.17 (d, 1H, J = 3.0 Hz, H-3); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ = 160.2, 129.6, 127.6, 113.7, 102.7, 95.3, 77.8, 68.9, 60.0, 55.9, 55.3, 53.1 , 50.8; HRMS (ESI) C15H19O6 [M+H]+ 計算: 295.1182. 実測: 295.1184.
撹拌子を有する２５ｍＬ丸底フラスコに、メチル２，３−アンヒドロ−４，６−Ｏ−（４−メトキシ）−ベンジリデン−α−Ｄ−アロピラノシド（４．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ、４０ｗｔ％のメチル６−アジド−４，６−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコｏピラノシド）、エタノール（３０ｍＬ）、およびＴＨＦ（９０ｍＬ）を追加した。系をセプタムによって密封した。内部の空気を５サイクルの減圧／アルゴンによって水素（バルーン）によって置き換え、混合物をｒｔで１８ｈ撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＴＨＦおよびエタノールによって洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残さをアセトン中に溶解し、沈殿物を濾過によって集めて、メチルα−Ｄ−グルコピラノシドを与えた（５６３ｍｇ、２１％）。濾液を減圧下で濃縮した。残さをシリカのカラムに通して（ジクロロメタン／アセトン、２０：１〜３：１）、メチル２，３−アンヒドロ−α−Ｄ−アロピラノシド（１．６７ｇ、７０％）を無色固体として提供した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 4.91 (s, 1H, H- 1), 3.88 (s, 1H, H-4), 3.84-3.74 (m, 2H, H-6), 3.58-3.52 (m, 1H, H-5), 3.46 (s, 3H, OCH3), 3.31 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-2), 3.13 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-3); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ = 96.0, 68.9, 62.6, 62.2, 55.7, 55.5, 49.9; HRMS (ESI) C7H12NaO5 [M+Na]+ 計算: 199.0582. 実測: 199.0580.
水中のジメチルアミンの４０％溶液（３２．９ｍＬ、２９２ｍｍｏｌ、３６．７ｅｑｕｉｖ）を、エタノール（３７．４ｍＬ）中のメチル２，３−アンヒドロ−α−Ｄ−アロピラノシド（１．４０ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。反応混合物をｒｔで３１０ｈ撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、ベンゼンによって３回共沸して、メチル６−ヒドロキシ−α−Ｄ−マイカミノシドを提供した（１．７６ｇ、粗製物）。
塩化ベンゾイル（４．６２ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）をピリジン（１７ｍＬ）中のメチル６−ヒドロキシ−α−Ｄ−マイカミノシド（１．７６ｇ、粗製）の溶液に追加した。もたらされた混合物をｒｔで３８ｈ撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１７０ｍＬ）および酢酸エチル（８５ｍＬ）を追加し、もたらされた混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。混合物を２層に分離し、水性層を酢酸エチルの３つの１０ｍＬ分量によって抽出した。組み合わせた有機層をブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、減圧下で濃縮した。残さをシリカのカラムに通して（ジクロロメタン／メタノール、１：０〜５０：１）、メチル６−ヒドロキシ−２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−マイカミノシド（３．９２ｇ、９２％）を淡赤色泡状物として提供した。
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ = 8.12-8.09 (m, 6H, CH of Ph), 7.62-7.57 (m, 3H, CH of Ph), 7.50-7.45 (m, 6H, CH of Ph), 5.73 (d, 1H, J = 2.7 Hz, H-2), 5.71 (dd, J = 6.6 Hz, 3.0 Hz, H-4), 4.90 (d, 1H, J = 2.1 Hz, H- 1), 4.75 (dd, 1H, J = 11.6 Hz, 5.7 Hz, H-6α), 4.65 (dd, 1H, J = 11.6 Hz, 4.2 Hz, H-6β), 4.33-4.31 (m, 1H, H-5), 3.41 (s, 3H, OCH3), 3.38 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, 3.0 Hz, H-3), 2.45 (s, 6H, N(CH3)2); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ = 166.2, 165.9, 165.6, 133.4, 133.2, 133.2, 129.9, 129.8, 129.7, 129.7, 129.7, 128.6, 128.5, 128.4, 102.8, 72.9, 71.2, 69.8, 64.3, 61.1 , 55.9, 42.6; HRMS (ESI) C30H32NO8 [M+H]+ 計算: 532.2128. 実測: 532.2146.
ステップ５：１−Ｏ−アセチル（Aacetyl）−６−ヒドロキシ−２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−マイカミノース
メチル６−ヒドロキシ−２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−マイカミノシド（１．３１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、無水酢酸、酢酸、および硫酸（８：２：０．１。前日に調製）（４１ｍＬ）の溶液中に０℃で溶解した。混合物を０℃で３０ｍｉｎ、次にｒｔで２４ｈ撹拌した。酢酸ナトリウム（３２７ｍｇ）および水（４１ｍＬ）の追加後に、反応混合物をｒｔで３ｈ撹拌して、過剰な無水酢酸を分解した。溶媒を減圧下で除いた後に、残さを酢酸エチルによって希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を混合物に追加して、有機層を分離した。水性層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、減圧下で濃縮して、１−Ｏ−アセチル−６−ヒドロキシ−２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−マイカミノース（α：β＝２：３、１．１７ｇ、８５％）を淡赤色泡状物として提供した。HRMS (ESI) C31H32NO9 [M+H]+ 計算: 562.2077. 実測: 562.2083.
ベンゼン（０．４ｍＬ＋０．５ｍＬ×２の洗浄）中のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１４５μＬ、８００μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１２μＬ、８００μｍｏｌ）の溶液を、ベンゼン（５ｍＬ）中の２−メルカプトピリミジン（７２ｍｇ、６４０μｍｏｌ）の懸濁物に滴下した。混合物をｒｔで１ｈ撹拌し、５０℃まで加熱した。５０℃での２４ｈの撹拌後に、ｒｔまで冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＭＳ４Ａ（２００ｍｇ）およびジクロロメタン（１．２ｍＬ）を残さに追加した。１−Ｏ−アセチル−６−ヒドロキシ−２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−マイカミノース（３６ｍｇ、６４μｍｏｌ）を混合物に０℃で追加し、もたらされた混合物を−７８℃で１０ｍｉｎ撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（５８μＬ、３２０μｍｏｌ）を混合物に−７８℃で滴下し、もたらされた混合物を−７８℃で撹拌した。３０分後に、反応混合物を温め、０℃で撹拌した。３０分後に、反応混合物をｒｔまで温め、ｒｔで４０ｈ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を混合物に追加した。もたらされた混合物を綿をはめたMONSTR-PETTEに通して濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）によって洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、減圧下で濃縮した。残さをシリカのカラムに通して（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、３：１〜２：１）、６−ヒドロキシ−１−（２−ピリミジンチオ）−２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−マイカミノース（２３ｍｇ、５９％）を淡黄色泡状物として提供した。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ = 8.51 (d, 2H, J = 4.8 Hz, CH of Pym), 8.15 (dd, 2H, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, CH of Ph), 8.05 (dd, 2H, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, CH of Ph), 8.02 (dd, 2H, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, CH of Ph), 7.62-7.58 (m, 2H, CH of Ph), 7.57-7.53 (m, 1H, CH of Ph), 7.46 (dt, 4H, J = 7.9 Hz, 3.0 Hz, CH of Ph), 7.39 (t, 2H, J = 7.9 Hz, CH of Ph), 6.96 (t, 1H, J = 4.8 Hz, CH of Pym), 6.70 (d, 1H, J = 2.8 Hz, H-1), 6.01 (dd, J = 6.8 Hz, 2.8 Hz, H-4), 5.91 (dd, 1H, J = 6.3 Hz, 2.8 Hz, H-2), 4.86-4.83 (m, 1H, H-5), 4.65 (t, 2H, J = 3.8 Hz, H-6), 3.36-3.35 (m, 1H, H-3), 2.54 (s, 6H, N(CH3)2); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ = 166.1, 165.5, 165.3, 157.5, 133.5, 133.4, 133.0, 130.0, 129.8, 129.8, 129.7, 128.7, 128.5, 128.3, 117.2, 81.6, 71.7, 69.9, 63.8, 62.3, 43.9; HRMS (ESI) C33H32N3O7S [M+H]+ 計算: 614.1961. 実測: 614.2010
糖合成の参照物
1. Velvadapu, V.; Andrade, R. B. Carbohydr. Res. 2008, 343, 145-150.
2. van Summeren, R. P.; Feringa, B. L.; Minnaard, A. J. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 2524-2533.
3. Oh, H.-S.; Xuan, R.; Kang, H.-Y. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 4458-4463.
4. Wang, L.-X; Lee, Y. C. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1996, 581-591.
5. Rodriguez-Perez, T.; Lavandera, I.; Fernandez, S.; Sanghvi, Y. S.; Ferrero, M.; Gotor, V. Eur. J. Org. Chem. 2007, 2769-2778.
6. Peri, F.; Marinzi, C.; Barath, M.; Granucci, F.; Urbano, M.; Nicotra, F. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 190-199.
7. Walvoort, M. T. C.; Moggre, G.-J.; Lodder, G.; Overkleeft, H. S.; Codee, J. D. C.; van der Marel, G. A. J. Org. Chem. 2011, 76, 7301-7315.
8. Rehnberg, N.; Magnusson, G. J. Org. Chem. 1990, 55, 5467-5476.
一般的なアルドール法
本明細書において一般的に記載される通り、左半分の構築において、シュードエファナミン（ephanamine）グリシンアミドがアルデヒドおよびケトンへの高度に選択的な付加を受け、高いジアステレオ選択性を有する生成物をシングルステップで作り出すということが発見された（Ｒ２９はＲ８よりも立体化学的に大きい基である）。図３は、下の表Ｚ１において提供されているエントリー５について、この観察されたジアステレオ選択性のジマーマン・トラックスラーおよびフェルキン・アーンのモデルを示している。表Ｚ２はジアステレオ選択的なアルドール法のさらなる例を示しており、ジアステレオマー比は主異性体（描かれている）対全ての他の副ジアステレオマーの合計の比として表されている。
スキームＥＸ−１は、中間体アルドール生成物からのキラル補助剤の加水分解の例を示している。スキームＥＸ−２は、キラル補助剤の加水分解の代替的な経路の例を示している。スキームＥＸ−３は、キラル補助剤の加水分解後の窒素基保護の例を示している。
生物学的スクリーニング
このプラットホームから作られた合計で５０個の新規のマクロライドについて、マクロライド耐性機構（上記参照）に特段の焦点を当てて、B.subtilis、E.coli、S.aureus、S.pneumoniae、およびH.influenzaeの２１個超の固有株（いくつかの多剤耐性株を含む）に対するＭＩＣデータを集めた。アジスロマイシンは対照のマクロライドとして含まれた。培地希釈ＭＩＣ決定のためのＣＬＳＩ標準手順を用いた。現在までに作ったより興味深いアナログのいくつかの試用を表Ｍ１〜Ｍ８に示す。あるアナログは、アジスロマイシンよりも高い活性を、細菌の全ての株において、特に排出（ｍｅｆ、ｍｓｒ）およびメチラーゼ（ｅｒｍ）遺伝子型（これらは、米国および欧州においてマクロライドに対する耐性の２つの最も普遍的な形態である）を有するS.aureusおよびS.pneumoniaeに対して示す（ｅｒｍＡ／Ｂ＝リボソームメチル化、ｍｅｆＡ、ｍｓｒＡ＝マクロライド排出）。これらの遺伝子型は構成的または誘導性であり得る。「アザケトライド」マクロライドクラスのＣ４エピ（非天然）異性体がＣ４天然異性体と相対的に増強された活性を有するという発見は、非常に刺激的である。
将来的には、全ての全合成マクロライドを２段系によって評価し、これはS.aureusおよびS.pneumoniaeのマクロライド感受性株に対する最初の自前スクリーニングを伴う。それらの細菌株に対して閾値活性（４μｇ／ｍＬまたはそれよりも低いＭＩＣ）を有することが見いだされたマクロライドは、次に完全なパネル（１６株。マクロライド耐性株を含むグラム陽性およびグラム陰性生物）に対する２次分析を受けさせる。最適化のさらなるラウンド（合成、ＭＩＣ決定）後に、高度に有望な抗微生物活性を特に耐性株に対して示すマクロライドは、感染のげっ歯類モデルによるさらなる評価を受け得る。
他の態様
特許請求の範囲において、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、逆に指示されていないかまたは文脈から別様に明らかでない限り、１つまたは１つよりも多くを意味し得る。「または」を群の１つまたは２つ以上のメンバー間に含む請求項または記載は、群のメンバーの１つ、１つより多く、または全てが所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、用いられる、または別様に関係する場合には、逆に指示されていないかまたは文脈から別様に明らかでない限り満たされていると考えられる。本発明は、所与の生成物またはプロセスにおいて群の正確に１つのメンバーが存在する、用いられる、または別様に関係する態様を含む。本発明は、所与の生成物またはプロセスにおいて群のメンバーの１つより多くまたは全てが存在する、用いられる、または別様に関係する態様を含む。
さらに、本発明は、挙げられる請求項の１つまたは２つ以上からの１つまたは２つ以上の限定、要素、節、および説明の用語が別の請求項に導入されている、全ての変形、組み合わせ、および入れ替えを包含する。例えば、別の請求項に依存するいずれかの請求項は、同じ元の請求項に依存するいずれかの他の請求項に見いだされる１つまたは２つ以上の限定を含むように改変され得る。例えばマーカッシュ群形式において、要素が一覧として示されている場合には、要素の各下位群もまた開示されており、いずれかの要素（単数または複数）は群から除かれ得る。当然のことながら、一般的に、本発明または本発明の側面が具体的な要素および／または特徴を含むと言う場合には、本発明のある態様または本発明のある側面は、かかる要素および／もしくは特徴からなるか、または本質的になる。簡単の目的のために、それらの態様は本明細書において一々具体的に示さなかった。また、用語「を含む」および「を含有する」は開放的であることが意図されており、追加の要素またはステップの包含を許容する。範囲が与えられている場合には、エンドポイントが含まれる。さらに、別様に指示されていないかまたは文脈および当業者の理解から別様に明らかでない限り、範囲として表現されている値は、文脈が明らかに別様に指示しない限り、本発明の異なる態様において、記載された範囲内のいずれかの具体的な値または部分範囲を、範囲の下限の単位の１／１０までとり得る。
本願は、種々の登録済み特許、公開済み特許願、雑誌記事、および他の公開を参照しているが、それらの全ては参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれた参照物のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合には、本明細書が制御するものとする。加えて、従来技術に属する本発明のいずれかの具体的な態様は、請求項のいずれか１つまたは２つ以上から明示的に除外され得る。かかる態様は当業者に公知であると見なされるので、その除外が本明細書において明示的に示されていない場合であっても除外され得る。本発明のいずれかの具体的な態様は、従来技術に関連するか否かにかかわらず、いずれかの請求項からいずれかの理由で除外され得る。
当業者は、本明細書に記載される具体的な態様の多くの均等物を認識するか、またはごく通常の実験を用いて確認することが可能であろう。本明細書に記載される本発明の態様の範囲は、上の明細書に限定されることは意図されておらず、正しくは添付された特許請求の範囲において示される通りとする。当業者には当然のことながら、本明細書に対する種々の変化および改変が、次の特許請求の範囲において定義される本発明の趣旨または範囲から逸脱することなしになされ得る。

Claims (72)

  1. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、カルボニル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂまたはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、


    を形成し得、
    ＲＺ２は、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、または窒素保護基であり、
    ＲＺ３は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
    Ｌ３は式

    の基であり、
    Ｒ３は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、酸素保護基、または式

    の基であり、
    Ｒ４は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ１８およびＲ１９のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、カルボニルであるか、またはＲ２０およびＲ２１が連結されて任意置換シクロプロピルもしくはオキシラニル環を形成し、
    Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、シリル、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルであり、
    Ｒ６は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、任意置換ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、シリル、またはハロゲンであり、
    Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ９は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、酸素保護基、または炭水化物であり、
    Ｒ１０は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、シリル、およびハロゲンであり、
    Ｇ３は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（ＲＧ１）−であり、ＲＧ１は水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり、
    Ｇ１は−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１およびＲ１３は式−Ｃ（＝Ｏ）−の基として連結されて環式カルバメートを提供し、
    Ｒ１４は水素、または式

    の基であり、
    ＬＣ１およびＬＣ２のそれぞれは独立して結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、およびその組み合わせからなる群から選択される連結基であり、
    Ａ１のそれぞれは独立して脱離基（ＬＧ）、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ３、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、
    であり、
    Ａは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、
    であり、
    Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−であり、
    ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１であり、
    ＲＷ１は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
    ＲＷ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、もしくは任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＷ２基が連結されて任意置換環式部分を形成し、
    ＲＸ１は水素、ハロゲン、または−ＯＲＸ２であり、ＲＸ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、
    Ｒ２３は任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
    ＲＺ８のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＺ８基が連結されて任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）または任意置換ヘテロアリール環を形成し、
    あるいは、Ａは任意置換カルボシクリルからなる群から選択される環式部分である、
    式

    の化合物またはその塩。
  2. 化合物が式

    である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. Ｌ３が式

    の基である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  4. Ｌ３が式


    の基であり、Ｒ２１が水素である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ３が式
    の基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  6. Ａ１が、

    である、請求項５に記載の化合物またはその塩。
  7. Ａが、

    である、請求項５に記載の化合物またはその塩。
  8. Ｒ２３が

    であり、
    Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のそれぞれは、原子価が許す限り独立してＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ２３Ｎ、Ｃ、またはＣＲ２３Ｃであり得、
    Ｒ２３Ｎは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アリール、または窒素保護基であり、
    Ｒ２３Ｃは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、チオール、置換チオール、またはカルボニルである、
    請求項５に記載の化合物またはその塩。
  9. Ｒ２３が式

    であり、ｘが０、１、または２である、請求項８に記載の化合物あるいはその塩。
  10. Ｒ４が水素、任意置換Ｃ１−６アルキル、または任意置換Ｃ２−６アルケニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  11. Ｒ４が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）＝Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ２２のそれぞれが独立して水素または任意置換アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  12. Ｒ４が任意置換アリルまたは無置換アリルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  13. Ｒ４が水素、任意置換Ｃ１−６アルキル、または任意置換Ｃ２−６アルケニルであり、Ｒ２１が水素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  14. Ｒ４は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）＝Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、
    Ｒ２２のそれぞれは独立して水素または任意置換アルキルであり、Ｒ２１は水素である、
    請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  15. Ｒ４は任意置換アリルまたは無置換アリルであり、Ｒ２１は水素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  16. Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれが独立して水素、任意置換アルキル、またはハロゲンである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  17. Ｒ５ａおよびＲ５ｂが両方とも水素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  18. Ｒ５ａが−ＣＨ３であり、Ｒ５ｂが水素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  19. Ｒ６が任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アラルキル、または任意置換ヘテロアラルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその塩。
  20. Ｒ６は任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アラルキル、または任意置換ヘテロアラルキルであり、Ｒ１０はフッ素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  21. Ｒ６が任意置換ピラゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、オキサゾリルアルキル、ピリジニルアルキル、ピリミジニルアルキル、またはピラジニルアルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその塩。
  22. Ｒ６が任意置換ピラゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、オキサゾリルアルキル、ピリジニルアルキル、ピリミジニルアルキル、またはピラジニルアルキルであり、Ｒ１０がフッ素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  23. Ｒ６ が任意置換アリル、または任意置換ベンジルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  24. Ｒ６ が任意置換アリル、または任意置換ベンジルであり、Ｒ１０がフッ素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  25. Ｒ６が−ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２であり、Ｒ３２が水素または任意置換アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  26. Ｒ７が任意置換アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  27. Ｒ７が−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  28. Ｒ８が任意置換アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  29. Ｒ８が−ＣＨ３である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  30. Ｒ１８およびＲ１９が水素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  31. Ｒ９が式
    の基であり、
    ＲＳ１、ＲＳ２ａ、ＲＳ２ｂ、ＲＳ３ａ、ＲＳ３ｂ、ＲＳ４ａ、ＲＳ４ｂ、ＲＳ５ａ、およびＲＳ５ｂのそれぞれが独立して水素、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ、−Ｎ（ＲＳＮ）２であるか、またはＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂがＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ヘテロ環式環を形成し得、
    ＲＳＯのそれぞれが独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基であり、
    ＲＳＮのそれぞれが独立して水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意に２つのＲＳＮが介在原子と一緒になってヘテロ環式環を形成する、
    請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  32. Ｒ９が式

    の基である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  33. Ｒ１４が水素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  34. Ｒ１ａまたはＲＺ３が任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換ハロアルキル、任意置換アラルキル、任意置換Ｃ２−６アルケニル、または任意置換Ｃ３−６カルボシクリルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  35. Ｒ１ａまたはＲＺ３が−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）＝Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  36. Ｒ１ａまたはＲＺ３が任意置換ビニルまたは任意置換アリルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  37. Ｒ１ａまたはＲＺ３が無置換ビニルまたは無置換アリルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  38. Ｒ１ａまたはＲＺ３が任意置換ベンジルまたは無置換ベンジルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  39. Ｒ１ａまたはＲＺ３が一置換ベンジルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  40. Ｒ１ａまたはＲＺ３が、ハロゲンの１つによって置換されたベンジルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  41. Ｒ１ａまたはＲＺ３が任意置換シクロプロピルまたは無置換シクロプロピルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  42. Ｒ１ａまたはＲＺ３が−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ２２のそれぞれが独立して水素、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、

    である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  43. Ｒ１ａおよびＲ２ａが一緒になって、

    を形成する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  44. Ｒ２ａが任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換ハロアルキル、またはハロゲンである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  45. Ｒ２ａが−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−Ｆである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  46. Ｒ１４が式

    の基である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物あるいはその塩。
  47. Ａ１が−Ｎ３である、請求項４６に記載の化合物あるいはその塩。
  48. Ａが、

    である、請求項４６に記載の化合物あるいはその塩。
  49. Ｒ２３が式

    であり、
    Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のそれぞれは、原子価が許す限り独立してＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ２３Ｎ、Ｃ、またはＣＲ２３Ｃであり得、
    Ｒ２３Ｎは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アリール、または窒素保護基であり、
    Ｒ２３Ｃは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、チオール、置換チオール、またはカルボニルである、
    請求項４６に記載の化合物あるいはその塩。
  50. Ｒ２３が、式

    であり、ｘが０、１、または２である、請求項４９に記載の化合物あるいはその塩。
  51. 化合物が、
    である、請求項１に記載の化合物あるいはその塩。
  52. 請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
  53. その必要がある対象において感染性疾患を治療するための、請求項１および３〜５１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  54. 感染性疾患が細菌感染である、請求項５３に記載の医薬組成物。
  55. 細菌感染がグラム陽性細菌による感染である、請求項５４に記載の医薬組成物。
  56. 細菌感染がグラム陰性細菌による感染である、請求項５４に記載の医薬組成物。
  57. 細菌感染がStaphylococcus感染、Bacillus感染、Strepococcus感染、Escherichia感染、またはHaemophilus感染である、請求項５４に記載の医薬組成物。
  58. 感染性疾患が寄生虫感染である、請求項５３に記載の医薬組成物。
  59. その必要がある対象において、炎症状態を治療するための、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
  60. 炎症状態が慢性肺炎症症候群である、請求項５９に記載の医薬組成物。
  61. 式（Ｃ−１−ｉｉｉａ）
    式中
    Ｒ Ｚ２ 、ＲＺ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｇ１、Ｇ３、Ｒ１１、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ９、およびＬ３は請求項１において定義された通りであり、
    Ｐ１は水素、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくはチオール保護基であり、
    Ｇ２は式
    の基であり、
    ＸＧ２のそれぞれは−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、または−Ｎ（Ｒ１５）２であり、
    Ｒ１５のそれぞれは独立してシリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲ１５基が一緒になって任意置換ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環を形成し得、
    Ｒ１６ａのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
    の化合物またはその塩。
  62. Ｒ Ｚ２ 、ＲＺ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｇ１、Ｇ３、Ｒ１１、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ９、およびＬ３は請求項１において定義された通りであり、
    方法が、式（Ｃ−１−ｉｉｉａ）の化合物、
    またはその塩を環化することを含み、
    Ｐ１は水素、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくはチオール保護基であり、
    Ｇ２は式
    の基であり、
    ＸＧ２のそれぞれが−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、または−Ｎ（Ｒ１５）２であり、
    Ｒ１５のそれぞれが独立してシリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲ１５基が一緒になって任意置換ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環を形成し得、
    Ｒ１６ａのそれぞれが独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり；およびＲ ６ は請求項１において定義された通りである、
    式（Ｃ−２−ｉｉｉａ）の化合物、

    またはその塩を調製する方法。
  63. 式（Ｃ−２−ｉｉｉａ）の化合物またはその塩を還元および任意に保護して、式（Ｃ−４−ｉｉｉａ）の化合物、
    またはその塩を提供することをさらに含み、
    Ｒ１７は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、酸素保護基、または炭水化物であり；Ｒ Ｚ８ は請求項１において定義された通りである、
    請求項６２に記載の方法。
  64. 式（Ｃ−２−ｉｉｉａ）の化合物またはその塩をハロゲン化して、式（Ｃ−６ａ）の化合物、
    またはその塩を提供することをさらに含み、
    Ｚは、式
    Ｌ１およびＬ２はそれぞれ結合であり、
    ｚ１およびｚ２はそれぞれ１であり、
    Ｒ Ｚ２ 、ＲＺ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは請求項１において定義した通りであり、
    Ｘはハロゲンである、
    請求項６２に記載の方法。
  65. 式（Ｃ−４−ｉｉｉａ）の化合物またはその塩をハロゲン化して、式（Ｃ−７ａ）の化合物、
    またはその塩を提供することをさらに含み、
    Ｚは、式
    Ｌ１およびＬ２はそれぞれ結合であり、
    ｚ１およびｚ２はそれぞれ１であり、
    Ｒ Ｚ２ 、ＲＺ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは請求項１において定義した通りであり、
    Ｘがハロゲンである、
    請求項６３に記載の方法。
  66. 式（Ｃ−２−ｉｉｉａ）の化合物またはその塩を塩基およびアルキル化剤、Ｒ１０−ＬＧ、またはハロゲン化剤によって処理し、式（Ｃ−３−ｉｉｉａ）の化合物、
    またはその塩を提供することをさらに含み、
    Ｒ１０がハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルであり；ＬＧは脱離基である、
    請求項６２に記載の方法。
  67. 式（Ｃ−３−ｉｉｉａ）の化合物またはその塩をハロゲン化して、式（Ｃ−６ｂ）の化合物、
    またはその塩を提供することをさらに含み、
    Ｒ１０が請求項６６において定義された通りであり、
    Ｚは、式
    Ｌ１およびＬ２はそれぞれ結合であり、
    ｚ１およびｚ２はそれぞれ１であり、
    Ｒ Ｚ２ 、ＲＺ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは請求項１において定義した通りであり、
    Χがハロゲンである、
    請求項６６に記載の方法。
  68. ΧＧ２が−ＯＲ１５である、請求項６２に記載の方法。
  69. 式（Ｃ−３−ｉｉｉａ）の化合物
    式中、Ｒ Ｚ２ 、ＲＺ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｇ１、Ｇ３、Ｒ１１、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ９、およびＬ３は請求項１において定義された通りであるまたはその塩を調製する方法であって、
    方法が、式（Ｃ−１−ｉｉｉａ）の化合物、
    またはその塩を環化することを含み、
    Ｐ１は水素、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくはチオール保護基であり、
    Ｇ２は式
    の基であり、
    ΧＧ２のそれぞれは−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、または−Ｎ（Ｒ１５）２であり、
    Ｒ１５のそれぞれは独立してシリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲ１５基が一緒になって任意置換ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環を形成し得、Ｒ ６ およびＲ １０ は請求項１において定義した通りである、
    前記方法。
  70. 式（Ｃ−３−ｉｉｉａ）の化合物またはその塩を還元および任意に保護して、式（Ｃ−５−ｉｉｉａ）の化合物、
    またはその塩を提供することをさらに含み、
    Ｒ１７は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、酸素保護基、または炭水化物であり；Ｒ Ｚ８ は請求項１において定義された通りである、
    請求項６９に記載の方法。
  71. 式（Ｃ−５）の化合物またはその塩をハロゲン化して、式（Ｃ−７ｂ）の化合物、
    またはその塩を提供することをさらに含み、

    Ｚは、式
    Ｌ１およびＬ２はそれぞれ結合であり、
    ｚ１およびｚ２はそれぞれ１であり、
    Ｒ Ｚ２ 、ＲＺ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは請求項１において定義した通りであり、 Ｘがハロゲンである、
    請求項７０に記載の方法。
  72. ＸＧ２が−ＯＲ１５である、請求項６９に記載の方法。
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