WO2007043621A1

WO2007043621A1 - プラジエノライドｂ及びプラジエノライドｄの全合成方法

Info

Publication number: WO2007043621A1
Application number: PCT/JP2006/320405
Authority: WO
Inventors: Regina Mikie Kanada; Daisuke Ito; Takashi Sakai; Naoki Asai; Yoshihiko Kotake; Jun Niijima
Original assignee: Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority date: 2005-10-13
Filing date: 2006-10-12
Publication date: 2007-04-19
Also published as: JPWO2007043621A1; US20080021226A1; US20100204490A1; CN102010403A; CN101282967A; US7816401B2; EP1935893A1; CN101282967B; EP1935893A4; US7884128B2

Abstract

　式（１２）（式中、Ｐ７は水素原子又は水酸基の保護基を意味する；Ｒ１は水素原子又は水酸基を意味する）で表される化合物と、式（１３）（式中、Ｐ１は水素原子又は水酸基の保護基を意味する；Ｐ８は水素原子、アセチル基又は水酸基の保護基を意味する；Ｐ９は水素原子又は水酸基の保護基を意味する；また、Ｐ８及びＰ９は一緒になって、式（式中、Ｒ５はハロゲン原子を有していてもよいフェニル基を意味する）で表される基を形成してもよい）で表される化合物とを、触媒の存在下に反応させることを特徴とする、式（１１）（式中、Ｐ１、Ｐ７、Ｐ８、Ｐ９及びＲ１は前記定義と同意義を意味する）で表される化合物の製造方法。

Description

明細書

プラジェノライド B及びプラジェノライド Dの全合成方法

技術分野

[0001] 本発明は、優れた抗腫瘍活性を有するプラジェノライド B及びプラジェノライド D の全合成方法ならびに該方法における中間体に関する。

背景技術

[0002] 式（1 ' )

[化 1]

で表されるプラジェノライド B及び式（2 ' )

[化 2]

で表されるプラジェノライド Dは、酒井らによって、 Streptomyces sp. Mer- 11 107株の培養物から見出された 12員環マクロライド系化合物であり、優れた抗腫瘍活性を有することが知られている（特許文献 1参照）。

[0003] し力、しながら、プラジェノライド B及びプラジェノライド Dの全合成はこれまでに全く報告されておらず、前記培養物の精製がプラジェノライド B及びプラジェノライド Dの唯一の入手方法であった。また、発酵産物であるプラジェノライド B及びプラジエノライド Dそのもの力化学変換によって得られる誘導体の構造多様性には限界があるという問題もあった。さらに、プラジェノライド B及びプラジェノライド Dの絶対配置は未だ決定されておらず (特許文献 1参照）、その決定が課題となっていた。そこで、（1)プラジェノライド B及びプラジェノライド Dの化学合成による供給、（2)種々のプラジェノライド誘導体の合成、（3)プラジェノライド B及びプラジェノライド D の絶対配置の決定の観点から、プラジェノライド B及びプラジェノライド Dの全合成方法の確立が強く望まれてレ、た。

なお、プラジェノライド B及びプラジェノライド Dに構造上類似する化合物が、特許文献 1なレ、し 5に開示されてレ、るものの、該化合物の全合成にっレ、てはレ、ずれの文献にぉレ、ても開示されてレ、なレ、。

[0004] 特許文献 1：国際公開第 02/60890号パンフレット

特許文献 2：特開平 4 352783号公報

特許文献 3 :国際公開第 03/099813号パンフレット

特許文献 4：国際公開第 2004/011459号パンフレット

特許文献 5：国際公開第 2004/011611号パンフレット

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0005] 本発明は、優れた抗腫瘍活性を有するプラジェノライド B及びプラジェノライド D の効率的な全合成方法及び該方法における有用な中間体を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0006] 本発明者らは上記事情に鑑みて鋭意研究を行った結果、プラジェノライド B及びプラジェノライド Dの効率的な全合成方法及び該方法における有用な中間体を見出し、本発明を完成した。

[0007] すなわち本発明は、

〔1〕式 (2)

(式中、 P¹は水素原子又は水酸基の保護基を意味する； R¹は水素原子又は水酸基を意味する）で表される化合物とァセチル化剤とを、塩基の存在下に反応させることを特徴とする、式（1)

[化 4]

(式中、 P¹及び R¹は前記定義と同意義を意味する）で表される化合物の製造方法；〔2〕前記ァセチル化剤が無水酢酸である〔1〕記載の製造方法；

〔3〕前記塩基がトリェチルァミンと 4—ジメチルァミノピリジンとの組み合わせである〔1 〕又は〔2〕記載の製造方法；

〔4〕前記式（2)で表される化合物のうち、 P¹及び R¹が水素原子である化合物が、式 (

(式中、 P²は水酸基の保護基を意味する； P³は水酸基の保護基を意味する； R²は置換基を有していてもよいフエ二ル基を意味する）で表される化合物の 3位及び 21位の水酸基の保護基を除去して、式（5)

[化 6]

(式中、 R²は前記定義と同意義を意味する）で表される化合物とし、次いで化合物（5 )の 3位及び 21位の水酸基を保護して、式（4)

[化 7]

(式中、 P⁴及び P⁵は水酸基の保護基を意味する; R²は前記定義と同意義を意味する )で表される化合物とし、次レ、で化合物 (4)の 6位及び 7位の水酸基の保護基

を除去して、式（3)

[化 8]

(式中、 P⁴及び P⁵は前記定義と同意義を意味する)で表される化合物とし、次いで化合物（3)の 3位及び 21位の水酸基の保護基を除去することにより得られるものである〔1〕〜〔3〕のいずれか 1記載の製造方法；

〔5〕式 (7)

[化 9]

(式中、 P³は水酸基の保護基を意味する； Hetは 1—フエニル— 1H—テトラゾールー 5—ィル基を意味する）で表される化合物と、式 (8)

[化 10]

(式中、 P²は水酸基の保護基を意味する； R²は置換基を有していてもよいフエニル基を意味する）で表される化合物とを、塩基の存在下で反応させることを特徴とする、式 (6)

[化 11]

(式中、 P²、 P³及び R²は前記定義と同意義を意味する）で表される化合物の製造方法；

〔6〕前記塩基がカリウムビス（トリメチルシリル)アミドである〔5〕記載の製造方法；〔7〕式（10)

[化 12]

(式中、 P²は水酸基の保護基を意味する； R²は置換基を有していてもよいフエニル基を意味する； P⁶は水酸基の保護基を意味する）で表される化合物を、触媒の存在下で閉環させることを特徴とする、式 (9)

[化 13]

(式中、 P²、 P°及び R²は前記定義と同意義を意味する）で表される化合物の製造方法；

〔8〕前記触媒が [1, 3—ビス—（2， 4， 6—トリメチルフエニル）—2—イミダゾリジニリデン]ジクロロ（O—イソプロポキシフエニルメチレン)ルテニウムである〔7〕記載の製造方法；

〔9〕式 (12) [化 14]

(式中、 P⁷は水素原子又は水酸基の保護基を意味する； R¹は水素原子又は水酸基を意味する）で表される化合物と、式（13)

[化 15]

(式中、 P¹は水素原子又は水酸基の保護基を意味する； P⁸は水素原子、ァセチル基又は水酸基の保護基を意味する； P⁹は水素原子又は水酸基の保護基を意味する；また、 P⁸及び P⁹は一緒になつて、式

[化 16]

(式中、 R⁵は置換基を有していてもよいフエ二ル基を意味する）で表される基を形成してもよい）で表される化合物とを、触媒の存在下に反応させることを特徴とする、式（1 1)

[化 17]

(式中、 P\ P⁷、 P⁸、 P⁹及び R¹は前記定義と同意義を意味する）で表される化合物の製造方法；

〔10〕前記触媒が [1, 3—ビス一（2, 4, 6—トリメチルフエニル）一 2—イミダゾリジニリデン]ジクロロ（O—イソプロポキシフエニルメチレン）ルテニウム又はトリシクロへキシルホスフィン [1, 3—ビス（2, 4, 6—トリメチルフエ二ル）一 4, 5—ジヒドロイミダゾール — 2—イリデン] [ベンジリデン]ルテニウム (IV)ジクロリドである〔9〕記載の製造方法；〔11〕式（3— 1)

[化 18]

(式中、 P⁴¹及び P⁵¹は同一又は異なって水素原子又は水酸基の保護基を意味する；ただし、 p⁴¹及び p⁵¹の両者又は p⁴¹若しくは p⁵¹のいずれか一方は水酸基の保護基である）で表される化合物又はその塩；

〔12〕式（4, 5， 6 - 1)

(式中、 p²⁴¹は水素原子又は水酸基の保護基を意味する； p³⁵¹は水素原子又は水酸基の保護基を意味する； R²¹は置換基を有していてもよいフエ二ル基を意味する）で表される化合物又はその塩；

〔13〕式（7— 1)

[化 20]

(式中、は水素原子又は水酸基の保護基を意味する； Hetは 1—フエニル一 1 H ーテトラゾールー 5—ィル基を意味する）で表される化合物又はその塩；〔14〕式（8— 1)

[化 21]

(式中、 P²¹は水素原子又は水酸基の保護基を意味する; R²¹は置換基を有していてもよいフエ二ル基を意味する； R⁴¹はホルミル基又は式 _CH OP⁶¹ (式中、 P⁶¹は水素

2

原子又は水酸基の保護基を意味する）で表される基を意味する）で表される化合物又はその塩；

〔15〕式（10— 1)

[化 22]

(式中、 p ^lは水素原子又は水酸基の保護基を意味する； p^blは水素原子又は水酸基の保護基を意味する； R²¹は置換基を有していてもよいフエ二ル基を意味する）で表される化合物又はその塩；

〔16〕式（12— 1)

[化 23]

(式中、 P⁷¹は水素原子又は水酸基の保護基を意味する; R¹¹は水素原子又は水酸基を意味する）で表される化合物又はその塩；

〔17〕式（13— 1)

[化 24]

(式中、 P¹¹は水素原子又は水酸基の保護基を意味する； P^S1は水素原子、ァセチル基又は水酸基の保護基を意味する； P⁹¹は水素原子又は水酸基の保護基を意味する；また、 P⁸¹及び P⁹¹は一緒になつて、式

[化 25]

(式中、 R⁵¹は置換基を有していてもよいフエ二ル基を意味する）で表される基を形成してもょレ、）で表される化合物又はその塩；

〔18〕式（12' )

[化 26]

(式中、 R⁶は水素原子又は置換基を有していてもよい直鎖 C アルキル基を意味

1 - 10

する； R⁷は水素原子又はメチル基を意味する; R⁸は水素原子又は水酸基を意味する )で表される化合物と、式（13)

[化 27]

[化 28]

(式中、 R⁵は置換基を有していてもよいフエ二ル基を意味する）で表される基を形成してもよい）で表される化合物とを、触媒の存在下に反応させることを特徴とする、式（1 1，）

[化 29]

(式中、

P°、 P⁹、 R°、 R⁷及び R⁸は前記定義と同意義を意味する)で表される化合物の製造方法；

〔19〕式（14)

[化 30]

(式中、 P'¹¹は水素原子または水酸基の保護基を意味する; R¹¹¹は水素原子または水酸基を意味する; R^Aはホルミル基または式 CH OHで表される基を意味する）で

2

表される化合物またはその塩；

〔20〕式（15)

[化 31]

(式中、 P⁷¹²は水素原子または水酸基の保護基を意味する; R¹¹²は水素原子または水酸基を意味する）で表される化合物またはその塩；

〔21〕式（16)

[化 32]

(式中、 p²¹¹は水素原子または水酸基の保護基を意味する； p^S11は水素原子、ァセチル基又は水酸基の保護基を意味する； P⁹¹¹は水素原子又は水酸基の保護基を意味する； R⁴¹¹はホルミル基または式 _CH OP⁶¹¹ (式中、 P⁶¹¹は水素原子または水酸基

2

の保護基を意味する）で表される基を意味する）で表される化合物またはその塩；を提供する。

発明の効果

本発明に係るプラジェノライド B及びプラジェノライド Dの全合成方法及び該方法における有用な中間体を利用することにより、効率的にプラジェノライド B及びプラジェノライド Dならびに種々のプラジェノライド誘導体を合成することができる。発明を実施するための最良の形態

[0017] 以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。

[0018] 本発明に係る化合物又はその塩は無水物、水和物又は溶媒和物のいずれであつてもよい。

[0019] 化合物（2)から化合物（1)を製造する際に使用する「ァセチル化剤」としては、無水酢酸、ァセチルクロリド等が挙げられ、好ましくは無水酢酸である。

[0020] 化合物（2)から化合物（1)を製造する際に使用する「塩基」としては、トリェチルアミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の有機塩基又は前記有機塩基と 4—ジメチルァミノピリジンとの組み合わせが挙げられ、好ましくはトリエチルァミンと 4 ジメチルァミノピリジンとの組み合わせ、ジイソプロピルェチルァミンと 4ージメチルァミノピリジンとの組み合わせ又はピリジンと 4ージメチルァミノピリジンとの組み合わせであり、より好ましくはトリエチルァミンと 4ージメチルァミノピリジンとの組み合わせである。

[0021] 化合物（7)及び化合物（8)とから化合物（6)を製造する際に使用する「塩基」としては、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル)アミド等が挙げられ、好ましくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。

[0022] 化合物（10)を閉環させて化合物（9)を製造する際に使用する「触媒」としては、 [1 , 3 ビス一（2， 4, 6 トリメチルフエ二ル）一 2 イミダゾリジニリデン]ジクロロ（O— イソプロポキシフエニルメチレン）ルテニウム（下記式（_a) )、トリシクロへキシルホスフィン [1 , 3 _ビス（2, 4, 6 _トリメチノレフエ二ノレ）一 4, 5—ジヒドロイミダゾール一 2_イリデン] [ベンジリデン]ノレテニゥム（IV)ジクロリド（下記式 (b) )、 [1， 3 _ビス _ (2, 4， 6 —トリメチルフエニル） _ 2_イミダゾリジニリデン]ジクロロ（2 イソプロポキシ _ 5_二トロフエニルメチレン）ルテニウム（下記式（_c) )、 [1， 3 ビス一（2， 4， 6 _トリメチルフ工ニル） 2 イミダゾリジニリデン]ジクロロ（2 イソプロポキシ 3 フエエルフェ二ルメチレン）ルテニウム（下記式（d) )、 [1 , 3 ビス一（2, 4, 6 トリメチルフエニル） 2—イミダゾリジニリデン]ジクロロ（2, 2 '—ジイソプロポキシ 1 , 1，ービナフタレン —3—ィルメチレン）ルテニウム（下記式（e) )、 [1, 3 ビス一（2, 4, 6 トリメチルフェニル）ー2—イミダゾリジニリデン]ジクロロ（2—メトキシフエ二ルメチレン）ルテニウム (下記式（f))、 [1, 3—ビス—（2, 4, 6—トリメチルフエ二ル）— 2—イミダゾリジニリデン]ジクロロ（2, 4, 5—トリメトキシフエニルメチレン)ルテニウム（下記式 (g))、トリシク口へキシルホスフィン [1， 3—ビス（2, 4， 6—トリメチルフエ二ル）一 2， 3—ジヒドロイミダゾール一 2 _イリデン] [ベンジリデン]ノレテニゥム（IV)ジクロリド（下記式 (h))、ビストリシクロへキシルホスフィン [3, 3—ジフエニルプロプ _2_ェン一 1_イリデン]ルテニゥム（IV)ジクロリド（下記式（i))、ビス [3—ブロモピリジン] [1, 3_ビス（2, 4, 6—トリメチルフエニル） _2_イミダゾリジニリデン] [ベンジリデン]ノレテニゥム（IV)ジクロリド（下記式 (j))等が挙げられ、好ましくは [1， 3_ビス _(2， 4， 6_トリメチルフエニル ) _2_イミダゾリジニリデン]ジクロロ（0—イソプロポキシフエニルメチレン）ルテユウム（下記式 (a))である。

[化 33]

(d) (e) (f)

ϋ)

化合物（12)及び化合物（13)とから化合物（11)を製造する際、及び化合物（12' ) 及び化合物（13)とから化合物（11 ' )を製造する際に使用する「触媒」としては、 [1 , 3—ビス一（2, 4, 6—トリメチルフエ二ル）一 2—イミダゾリジニリデン]ジクロロ（Ο—ィソプロポキシフエニルメチレン）ルテニウム（下記式（_a) )、トリシクロへキシルホスフィン

[1 , 3—ビス（2, 4, 6—トリメチルフエ二ル）一 4, 5—ジヒドロイミダゾール一 2—イリデン] [ベンジリデン Ίノレテニゥム（IV)ジクロリド（下記式（b) )、 [1, 3—ビス一（2, 4, 6— トリメチルフエ二ル）一 2—イミダゾリジニリデン]ジクロロ（2—イソプロポキシ 5 ニト口フエニルメチレン）ルテニウム（下記式（c))、 [1, 3 ビス一（2, 4, 6 トリメチルフ工ニル） 2—イミダゾリジニリデン]ジクロロ（2—イソプロポキシ 3 フエエルフェ二ルメチレン）ノレテニゥム（下記式（d))、 [1, 3_ビス _(2, 4， 6_トリメチルフエニル） _2_イミダゾリジニリデン]ジクロロ（2, 2 '—ジイソプロポキシ一1, 1 '—ビナフタレン —3—ィルメチレン）ノレテニゥム（下記式（e))、 [1， 3—ビス一（2， 4， 6—トリメチルフヱニル） _2_イミダゾリジニリデン]ジクロロ（2—メトキシフエニルメチレン）ルテニウム (下記式（f))、 [1， 3_ビス _(2， 4， 6_トリメチルフエニル） _2_イミダゾリジニリデン]ジクロロ（2, 4, 5—トリメトキシフヱニルメチレン)ルテニウム（下記式 (g))、トリシク口へキシルホスフィン [1， 3—ビス（2, 4， 6—トリメチルフエ二ル）一 2， 3—ジヒドロイミダゾール一 2 _イリデン] [ベンジリデン]ノレテニゥム（IV)ジクロリド（下記式 (h))、ビストリシクロへキシルホスフィン [3, 3—ジフエニルプロプ _2_ェン一 1_イリデン]ルテニゥム（IV)ジクロリド（下記式（i))、ビス [3 ブロモピリジン] [1, 3 ビス（2, 4, 6 トリメチルフエニル） 2—イミダゾリジニリデン] [ベンジリデン]ノレテニゥム（IV)ジクロリド（下記式 (j) )、ビストリシクロへキシルホスフィン [ベンジリデン]ノレテニゥム（IV)ジクロリド（下記式（k))、 2,6 ジイソプロピルフエ二リミドネオフイリデンモリブデニゥムビス（へキサフルオロー tーブトキシド）（下記式 (1))等が挙げられ、好ましくは [1, 3— ビス一（2, 4, 6 トリメチルフエ二ル）一 2—イミダゾリジニリデン]ジクロロ（〇一イソプ口ポキシフエニルメチレン）ルテニウム（下記式（a))、トリシクロへキシルホスフィン [1, 3 ビス（2, 4, 6 トリメチルフエ二ル）一 4, 5 ジヒドロイミダゾール一 2—イリデン] [ ベンジリデン]ルテニウム（IV)ジクロリド（下記式 (b) )である。

[化 34]

0) (k) (I) 本明細書において使用する「水酸基の保護基」は、通常、有機合成上水酸基の保護基として用いられる基であればレ、かなる基でもよく特に限定されないが、具体的には例えば tert—ブチルジメチルシリル基、 tert—ブチルジフエニルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、トリメチルシリル基、ジェチルイソプロビルシリル基、ジメチルイソプロビルシリル基、ジー tert—ブチルメチルシリル基、ジフエ二ルメチノレシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、トリメチルシリルェチル基等のシリル系保護基、メトキシメチル基、 2—メトキシエトキシメチル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシメチノレ基、 1 エトキシェチル基、 1ーメチルー 1ーメトキシェチル基、テトラヒドロビラニル基等のアルコキシアルキル系保護基、ベンジル基、 4—メトキシベンジル基、 3, 4—ジメトキシベンジル基、 2, 5—ジメトキシベンジル基、 2， 3, 4—トリメトキシベンジノレ基、 3, 4， 5—トリメトキシベンジル基、 2_ニトロべンジル基、 4_ニトロベンジル基、 4_クロ口べンジル基、 2， 6—ジクロ口べンジル基、 4_シァノベンジル基、ジフエ二ノレメチノレ基、トリフエニルメチル基等のベンジル系保護基、ァセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、フルォロアセチル基、ジフルォロアセチル基、トリフルォロアセチル基、ブロモアセチル基、トリブロモアセチル基、メトキシァセチル基、ビバロイル基、ベンゾィル基等のァセチル系保護基、メトキシカルボ二ノレ基、 2, 2, 2 _トリクロ口エトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル系保護基等が挙げられる。

[0027] P¹及び P¹¹における「水酸基の保護基」の好適な例としては、例えば tert ブチノレジメチルシリル基、 tert ブチルジフエニルシリル基、トリエチノレシリル基、トリイソプロメチノレ基、 1 エトキシェチル基、テトラヒドロビラニル基、ベンジル基、ベンゾィル基等が挙げられ、より好ましくは tert プチルジメチルシリル基、トリェチルシリル基である。

[0028] P²、 P²¹及び P²¹¹における「水酸基の保護基」の好適な例としては、例えば tert ブチルジメチルシリル基、 tert ブチルジフエニルシリル基、トリエチノレシリル基、トリイソ

—エトキシェチル基等が挙げられ、より好ましくは tert—プチルジメチルシリル基である。

[0029] P³における「水酸基の保護基」の好適な例としては、例えば tert—プチルジメチルシリル基、 tert ブチルジフエニルシリル基、トリイソプロビルシリル基、ジェチルイソプロビルシリル基、ジメチルイソプロビルシリル基等が挙げられ、より好ましくは tert— 基であり、さらに好ましくはジェチルイソプロビルシリル基である。

[0030] P⁴及び P⁵における「水酸基の保護基」の好適な例としては、例えばクロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、フルォロアセチル基、ジフルォロアセチル基、トリフルォロアセチル基、ブロモアセチル基、トリブロモアセチル基等が挙げられ、より好ましくはジクロロアセチル基である。

[0031] P²⁴¹における「水酸基の保護基」の好適な例としては、例えば tert_ブチルジメチノレシリル基、 tert—ブチルジフヱニルシリル基、トリエチノレシリノレ基、トリイソプロビルシル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、フルォロアセチル基、ジフルォロアセチル基、トリフルォロアセチル基、ブロモアセチル基、トリブロモアセチル基等が挙げられ、より好ましくは tert—ブチルジメチルシリル基、ジクロロアセチル基である。

[0032] P³⁵¹における「水酸基の保護基」の好適な例としては、例えば tert—ブチルジメチノレシリル基、 tert—ブチルジフエニルシリル基、トリイソプロビルシリル基、ジェチルイソプロビルシリル基、ジメチルイソプロビルシリル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、フルォロアセチル基、ジフルォロアセチル基、トリフノレォロアセチル基、ブロモアセチル基、トリブロモアセチル基等が挙げられ、より好ましくは tert—ブチルジメチルシリル基、ジェチルイソプロビルシリル基、ジメチルイソプロビルシリル基、ジクロロアセチル基であり、さらに好ましくはジェチルイソプロピルシリル基、ジクロロアセチル基である。

[0033] P⁶、 P⁶¹及び P⁶¹¹における「水酸基の保護基」の好適な例としては、例えば 4—メトキシベンジル基、 3, 4—ジメトキシベンジル基、 2, 5—ジメトキシベンジル基、 2, 3, 4 —トリメトキシベンジル基、 3, 4, 5—トリメトキシベンジノレ基等が挙げられ、より好ましくは 4—メトキシベンジル基である。

[0034] P⁷、 P⁷¹、 P⁷¹¹及び P⁷¹²における「水酸基の保護基」の好適な例としては、例えば ter t—ブチルジメチルシリル基、 tert—ブチルジフエニルシリル基、トリイソプロピルシリル基等が挙げられ、好ましくは tert _ブチルジメチルシリル基、ジェチルイソプロピルリル基である。

[0035] P⁸、 P⁸¹及び P⁸¹¹における「水酸基の保護基」の好適な例としては、例えば tert ブチルジメチルシリル基、 tert ブチルジフエニルシリル基、トリエチノレシリル基、トリイソキシメチル基、 1 _エトキシェチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、ベンゾィル基等が挙げられる。

[0036] P⁹、 P⁹¹及び P⁹¹¹における「水酸基の保護基」の好適な例としては、例えばメトキシメチル基、 1 _エトキシェチル基等が挙げられる。

[0037] R²及び R⁵における「ノヽロゲン原子を有していてもよいフエニル基」の具体例としては

、フエニル基、 4—クロロフヱニル基、 4—ブロモフヱニル基等が挙げられ、好ましくはフエニル基である。

[0038] R²¹及び R⁵¹における「置換基を有していてもよいフヱニル基」の具体例としては、フェニル基、 4—クロ口フエニル基、 4—ブロモフエニル基、 4—ニトロフエニル基、 4—メトキシフエニル基、 2, 4—ジメトキシフエニル基、 3, 4—ジメトキシフエニル基等が挙げられ、好ましくはフエニル基である。

[0039] R⁶における「直鎖 C アルキル基」の具体例としては、メチル基、ェチル基、 1ープ

1 - 10

口ピル基、 1ーブチノレ基、 1 ペンチル基、 1一へキシル基、 1一へプチル基、 1ーォクチル基、 1ーノニノレ基、 1 デシル基が挙げられ、好ましくは 1一へプチル基である

[0040] R⁶における「置換基」の具体例としては、保護されていてもよい水酸基、エポキシ基、ォキソ基、メチル基、メトキシ基、フエニル基又はメチル基若しくは保護されていてもよい水酸基を有していてもよいテトラヒドロフリル基等が挙げられ、好ましくは水酸基、エポキシ基、メチノレ基である。

[0041] 「Het」は、上記式中では具体的に 1—フエニル—1H—テトラゾール _ 5_ィル基であるが、他にベンゾチアゾール _ 2_ィル基等であってもよぐ好ましくは 1—フエ二ル— 1H—テトラゾール _ 5—ィル基である。

[0042] 本明細書にぉレ、て使用する「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成するものであれば特に限定されず、例えば、無機塩基との塩等が挙げられ、中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。

無機塩基との塩の好適な例としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニゥム塩、アンモニゥム塩等が挙げられる。

[0043] 本発明に係る製造方法及び実施例を以下に詳述する。なお、製造方法及び実施例で使用される略号の一覧を以下に示す。

ぐ略号一覧 >

Bn：べンジノレ (benzyl)

Et：ェチル（ethyl)

DEIPS：ジェチノレイソプロピノレシリノレ（diethylisopropylsilyl)

DME : 1， 2—ジメトキシェタン（1,2-dimethoxyethane)

DMF： N, N—ジメチルホルムアミド（N,N- dimethylforaiamide)

Me：メチノレ（methyl)

Ph :フエニル（phenyl)

PMB：ノラメトキ、ンベンジノレ； 4—メトキシべンシノレ — methoxybenzyl； 4-methoxybenz yl)

TBS： tert—ブチノレジメチノレシリノレ (tert-butyldimethylsilyl)

TES：トリェチルシリル（triethylsilyl)

THF：テトラヒドロフラン（tetrahydrofuran)

Ts：ノヽ°ラトノレエンスノレホニノレ (p— toluenesulfonyl)

[0044] 製诰方法 1 ォレフィンメタセシスによる璟化反応を用いる、化合物（9)の製造方法

[化 35]

(10) (9) [0045] 本工程は、溶剤中、触媒存在下、試薬の存在下又は非存在下、化合物（10)を閉環させることにより化合物（9)を製造する工程である。

本工程は、文献（Handbook of Metathesis Vol.1-3， Grubbs, R. H. Ed., WILEY-VC H， 2003)などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例 [工程 8]に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。

本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下又は雰囲気下でも行うことができる。

[0046] 化合物（10)としては、後述の実施例記載の化合物（P16)又は購入可能な化合物力当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用レ、ることができる。

[0047] 上記溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トノレェン、キシレン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶剤、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、クロロホノレム、四塩ィ匕炭素等のハロゲンィ匕炭化水素系溶剤等を用いることができ、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶剤である。

[0048] 上記触媒とは、 [1 , 3—ビス一（2, 4, 6—トリメチルフエニル）ー2—イミダゾリジニリデン]ジクロロ（O—イソプロポキシフエニルメチレン）ルテニウム、トリシクロへキシルホスフイン [1, 3—ビス（2, 4, 6—トリメチルフエ二ル）一 4, 5—ジヒドロイミダゾール一 2 —イリデン] [ベンジリデン]ノレテニゥム（IV)ジクロリド、 [1 , 3—ビス一（2, 4, 6—トリメチルフヱニル） _ 2 _イミダゾリジニリデン]ジクロロ（ 2 _イソプロポキシ _ 5 _ニトロフェニルメチレン）ルテニウム、 [1， 3—ビス一（2, 4， 6—トリメチルフエ二ル）一 2—イミダゾリジニリデン]ジクロロ（2—イソプロポキシ _ 3—フエユルフェニルメチレン）ルテニゥム、 [1， 3—ビス一（2, 4， 6—トリメチルフエ二ル）一 2—イミダゾリジニリデン]ジクロ口（2, 2 '—ジイソプロポキシ一1 , 1 '—ビナフタレン一 3 _ィルメチレン）ルテニウム、 [ 1 , 3—ビス一（2, 4, 6—トリメチルフエ二ル）一 2—イミダゾリジニリデン]ジクロロ（2— メトキシフエニルメチレン）ルテニウム、 [1 , 3—ビス一（2, 4, 6 _トリメチノレフエ二ノレ） —2—イミダゾリジニリデン]ジクロロ（2, 4, 5—トリメトキシフエ二ルメチレン）ルテニゥム、トリシクロへキシルホスフィン [1 , 3—ビス（2, 4, 6—トリメチルフエ二ル）一 2, 3- ジヒドロイミダゾール一 2—イリデン] [ベンジリデン]ノレテニゥム（IV)ジクロリド、ビストリシクロへキシルホスフィン [ 3 , 3 _ジフエ二ルプロプ _ 2_ェン一 1 _イリデン]ルテユウム（IV)ジクロリド、ビス [3—ブロモピリジン] [1 , 3 _ビス（2, 4, 6—トリメチノレフエ二ノレ ) _ 2_イミダゾリジニリデン] [ベンジリデン]ルテニウム（IV)ジクロリド等を意味するが、好適には、 [1 , 3 _ビス _ (2, 4， 6 _トリメチルフエニル） _ 2_イミダゾリジニリデン ]ジクロ口（o_イソプロポキシフエニルメチレン）ルテニウムである。

上記触媒は、化合物（10)に対して 0. 00：!〜 1倍モル当量用いることができるが、好適には、 0. 01〜1倍モル当量用いることができる。

[0049] 上記試薬とは、 2, 6 _ジ— tert—ブチル _4_メチルフエノール（BHT)、 1， 4_ベンゾキノン、チタントリイソプロボキシド等を意味する。

[0050] 反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、 40°C〜還流温度（反応容器中の内温)であり、より好適には、 80°C〜還流温度（反応容器中の内温)であり、さらに好適には、還流温度（反応容器中の内温）である。

[0051] 反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によつて異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を 0. 5〜48時間撹拌するのが好適であり、：!〜 8時間撹拌するのがより好適であり、約 5時間攪拌するのがさらに好適である。

[0052] 製造方法 2 Tuliaカップリングを用いる、化合物（6)の製造方法

[化 36]

[0053] 本工程は、溶剤中、塩基存在下、化合物（7)と化合物（8)とを反応することにより化合物（6)を製造する工程である。

本工程は、文献（Blakemore, P. R. ； Cole, W. J. ； Kociensky, P. J. ； Morley , A. , Synlett, 1998, 26— 28)などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例 [工程 17]に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。

[0054] 本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下又は雰囲気下でも行うことができる。

[0055] 化合物（7)としては、後述の実施例記載の化合物（P35)又は購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用レ、ることができる。

化合物（8)としては、後述の実施例記載の化合物（P19)又は購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用レ、ることができる。

化合物（8)は、化合物（7)に対して 1〜3倍モル当量を用いることができる力好適には、：!〜 2倍モル当量を用いることができ、より好適には、 1. 5倍モル当量を用いること力 Sできる。

[0056] 上記溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等のエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶剤、 N, N—ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶剤又は上記溶剤とへキサメチルホスホラミド（HMPA)若しくは N, N '—ジメチルプロピレンゥレア (DMPU)との混合溶媒等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフラン、 1 , 2 - ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等のエーテル系溶剤である。

[0057] 上記塩基とは、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリノレ）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド等を意味するが、好適には、カリウムビス（トリメチルシリル)アミドである。

上記塩基は、化合物（7)に対して 1〜： 10倍モル当量を用いることができる力好適には、：!〜 3倍モル当量を用いることができ、より好適には、 2倍モル当量を用いることができる。

[0058] 反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、— 78°C〜― 60°C (反応容器中の内温)であり、より好適には、— 78°C (反応容器中の内温)である。

[0059] 反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によつて異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を 0. 5〜： 12時間撹拌するのが好適であり、約 1時間撹拌するのがより好適である。

[0060] 告 ¾3 ィ ) (6)からィ ? (2) (P¹及び R¹が子である合)への櫞

(a)化合物（6)から化合物（5)への変換

[化 37]

[0061] 本工程は、溶剤中、試薬存在下、化合物（6)の 3位及び 21位の水酸基の保護基を除去して化合物（5)を製造する工程である。

本ェ禾至 fま、文献 (Protective Groups in Organic Synthesis 3 Edition, Green, T. W. ； Wuts, P. G. M.， Wiley-interscience, 1999)などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例 [工程 17]に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。

[0062] 上記溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等のエーテル系溶剤、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶剤、ァセトニトリル、水等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等のエーテル系溶剤である。

[0063] 上記試薬としては、例えば、塩酸、硫酸、フッ化水素酸、過塩素酸等の無機酸、例えば、 p—トルエンスルホン酸、ピリジニゥム p—トルエンスルホン酸（PPTS)、トリフルォロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸、フッ化テトラー n—ブチルアンモニゥム、フッ化カリウム、フッ化セリウム、フッ化水素、フッ化水素一ピリジン等のフッ化イオン系試薬等を用いることができ、好適には、フッ化テトラ _n—ブチルアンモニゥム、フッ化カリウム、フッ化セリウム、フッ化水素、フッ化水素一ピリジン等のフッ化イオン系試薬である。

上記試薬は、化合物（6)に対して 2〜： 10倍モル当量を用いることができる力好適には、 2〜5倍モル当量を用いることができる。

[0064] 反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、 _ 20°C〜50°C (反応容器中の内温)であり、より好適には、 0°C〜40°C (反応容器中の内温)であり、さらに好適には、室温 (反応容器中の内温)である。

[0065] 反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によつて異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を 0. 5〜48時間撹拌するのが好適であり、 0. 5〜： 12時間攪拌するのがより好適であり、約 1時間撹拌するのがさらに好適である。

[0066] (b)化合物（5)から化合物（4)への変換

[化 38]

(5) (4)

[0067] 本工程は、溶剤中、試薬及び塩基存在下、化合物（5)の 3位及び 21位の水酸基を保護して化合物 (4)を製造する工程である。

本ェ禾呈 ί^、文献 (Protective Groups in Organic Synthesis 3^rdEdition, Green, T. W. ； Wuts, P. G. M.， Wiley-interscience, 1999)などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例 [工程 18]に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。

[0068] 上記溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジェチノレエーテノレ、 tert—ブチノレメチノレエーテノレ、シクロペンチノレメチノレエ一テルなどのエーテル系溶剤、ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶剤等を用いることができ、好適には、ジクロロメタン、 1，

2—ジクロロェタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶剤である。

[0069] 上記試薬としては、例えば、無水クロ口酢酸、無水ジクロロ酢酸、無水トリクロ口酢酸、無水ジフルォロ酢酸、無水トリフルォロ酢酸、無水ブロモ酢酸、クロロアセチルクロリド、ジクロロアセチルクロリド、トリクロロアセチルクロリド、フルォロアセチルクロリド、ジフルォロアセチルクロリド、トリフルォロアセチルクロリド、ブロモアセチルクロリド等を用いることができ、好適には、無水ジクロロ酢酸である。

上記試薬は、化合物（5)に対して 2〜： 10倍モル当量を用いることができる力好適には、 2〜5倍モル当量を用いることができる。

[0070] 上記塩基とは、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の有機塩基又は前記有機塩基と 4ージメチルァミノピリジンとの組み合わせを意味する力 S、好適にはトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン又はピリジンと 4—ジメチルァミノピリジンとの組み合わせであり、より好適にはトリエチルァミンと 4—ジメチルァミノピリジンとの組み合わせである。

上記塩基は、化合物（5)に対して 2〜： 10倍モル当量 (4ージメチルァミノピリジンを用いる場合は、 4ージメチルァミノピリジンを化合物（5)に対して 0. 01〜：!倍モル当量）を用いることができる力好適には、 2〜3倍モル当量 (4—ジメチルァミノピリジンの場合は、 0. 01〜0. 1倍モル当量）を用いることができる。

[0071] 反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、 _ 20°C〜_ 50°C (反応容器中の内温）であり、より好適には、 0°C〜40°C ( 反応容器中の内温)であり、さらに好適には、室温 (反応容器中の内温)である。

[0072] 反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によつて異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を 5分〜 24時間撹拌するのが好適であり、 0. 5〜3時間攪拌するのがより好適であり、：!〜 2時間撹拌するのがさらに好適である。

[0073] (c)化合物 (4)から化合物（3)への変換

[0074] [化 39]

[0075] 本工程は、溶剤中、試薬存在下、化合物（4)の 6位及び 7位の水酸基の保護基を除去して化合物（3)を製造する工程である。

[0076] 上記溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノーノレ、エタノーノレなどのァノレコール系溶剤、水等を用いることができ、好適には、メタノーノレ、エタノールなどのアルコール系溶剤である。

[0077] 上記試薬としては、例えば、塩酸、硫酸、フッ化水素酸、過塩素酸等の無機酸、例えば、 p—トルエンスルホン酸、ピリジニゥム p—トルエンスルホン酸（PPTS)、トリフルォロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸等を用いることができ、好適には、 p—トルエンスルホン酸（PPTS)である。

上記試薬は、化合物（4)に対して 0. 05〜20倍モル当量を用いることができるが、好適には、 0. 1〜： 10倍モル当量を用いることができ、より好適には、 1〜2倍モル当量を用いることができる。

[0078] 反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、 0°C〜50°C (反応容器中の内温)であり、より好適には、室温 (反応容器中の内温）である。

[0079] 反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によつて異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を 0. 5〜96時間撹拌するのが好適であり、約 48時間撹拌するのがより好適である。

[0080] (d)化合物（3)から化合物（2) (P¹及び R¹が水素原子である場合)への変換

[化 40]

(3) (2)

[0081] 本工程は、溶剤中、試薬存在下、化合物（3)の 3位及び 21位の水酸基の保護基を除去して化合物（2) (P¹及び R¹が水素原子である場合）を製造する工程である。本ェ禾至 fま、文献 (Protective Groups in Organic Synthesis 3 Edition, Green, T. W. ； Wuts, P. G. M" Wiley- interscience, 1999)などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例 [工程 18]に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。

[0082] 上記溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノーノレ、エタノーノレなどのァノレコール系溶剤、水等を用いることができ、好適には、メタノーノレ、エタノールなどのアルコール系溶剤である。

[0083] 上記試薬としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、力リウムエトキシド、ナトリウム tert—ブトキシド、カリウム tert—ブトキシド等の有機塩基等を用いることができ、好適には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基である。

上記試薬は、化合物（3)に対して 0. 01〜： 10倍モル当量を用いることができるが、好適には、 0.：!〜 2倍モル当量を用いることができ、より好適には、 1〜： 1. 5倍モル当量を用いることができる。

[0084] 反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、 _ 20°C〜70°C (反応容器中の内温)であり、より好適には、 0°C〜50°C (反応容器中の内温)であり、さらに好適には、室温 (反応容器中の内温)である。

[0085] 反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によつて異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を 5分〜 24時間撹拌するのが好適であり、 10分〜 12時間撹拌するのがより好適である。

[0086] 製诰方法 4 ァセチル化反用いる、化合物（1)の製诰方法

[化 41]

[0087] 本工程は、溶剤中、ァセチル化剤及び塩基存在下、化合物（2)の 7位の水酸基をァセチル化することにより化合物（1)を製造する工程である。

本工程は、一般に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例 [工程 19]に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。

[0088] 本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下又は雰囲気下でも行うことができる。

[0089] 上記溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジェチノレエーテノレ、 tert—ブチノレメチノレエーテノレ、シクロペンチノレメチノレエ一テルなどのエーテル系溶剤、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶剤等を用いることができ、好適には、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶剤である。 [0090] 上記ァセチル化剤とは、無水酢酸、ァセチルクロリドを意味するが、好適には、無水酢酸である。

上記ァセチル化剤は、化合物（2)に対して 1〜5倍モル当量を用いることができるが、好適には、 0. 5~1. 5倍モノレ当量を用レヽること力 Sでき、より好適には、 0. 8〜： 1. 2 倍モル当量を用いることができる。

[0091] 上記塩基とは、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の有機塩基又は前記有機塩基と 4—ジメチルァミノピリジンとの組み合わせを意味するが、好適にはトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン又はピリジンと 4—ジメチルァミノピリジンとの組み合わせであり、より好適にはトリエチルァミンと 4—ジメチルァミノピリジンとの組み合わせである。

上記塩基は、化合物（2)に対して 0. 5〜： 10倍モル当量 (4—ジメチルァミノピリジンを用いる場合は、 4—ジメチルァミノピリジンを化合物（2)に対して 0. 01〜：!倍モル当量）を用いることができる力好適には、 0. 5〜5倍モル当量 (4ージメチルアミノビリジンの場合、 0. 1〜1倍モル当量）を用いることができ、より好適には、 0. 8〜： 1. 2 倍モル当量 (4ージメチルァミノピリジンの場合、 0·：!〜 0· 5倍モル当量）を用いることができる。

[0092] 反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、—20°C〜室温 (反応容器中の内温)であり、より好適には、約 0°C (反応容器中の内温)である。

[0093] 反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によつて異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を 0. 5〜24時間撹拌するのが好適であり、 0. 5〜8時間撹拌するのがより好適であり、約 1時間撹拌するのがさらに好適である。

[0094] 製造方法 5 ォレフィンメタセシスによるクロスカップリング反応を用いる、化合物（11) びの 1¾告

[化 42]

[0095] 本工程は、溶剤中、触媒存在下、化合物（ 12)又は化合物（ 12 ' )と化合物（ 13)とを反応することにより化合物（11)又は化合物（11 ' )を製造する工程である。

本工程は、文献（Handbook of Metathesis Vol.1-3, Grubbs, R. H. Ed., WILEY-VC H， 2003)などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。また、本工程は、より具体的には、後述の実施例 [工程 D6]に記載された反応条件、反応後操作、精製方法などを参考にして行うことができる。

[0096] 化合物（12)としては、後述の実施例記載の化合物（Q9)又は購入可能な化合物力当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用レ、ることができる。

化合物（12' )としては、後述の実施例記載の化合物（Q14)、購入可能な化合物又は購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。

化合物（13)としては、後述の実施例記載の化合物（Q12)又は購入可能な化合物力当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。

化合物（ 12)又は化合物（ 12 ' )は、化合物（13)に対して 1〜 10倍モル当量を用レ、ること力 Sできる力好適には、 1. 5〜4倍モル当量を用いることができ、より好適には、 2〜3倍モル当量を用いることができる。

[0097] 上記溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トノレェン、キシレン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶剤、ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、クロロホノレム、四塩ィ匕炭素等のハロゲンィ匕炭化水素系溶剤、水、メタノール等を用いることができ、好適には、ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、クロロホノレム、四塩化炭素等のハロゲンィ匕炭化水素系溶剤である。

[0098] 上記触媒とは、 [1 , 3—ビス—（2， 4, 6 _トリメチルフエニル） _ 2_イミダゾリジニリデン]ジクロロ（O イソプロポキシフエニルメチレン）ノレテニゥム、トリシクロへキシルホスフイン [1， 3 ビス（2， 4， 6 トリメチルフエ二ル）一 4， 5 ジヒドロイミダゾール一 2 —イリデン] [ベンジリデン]ノレテニゥム（IV)ジクロリド、 [1 , 3_ビス _ (2, 4, 6—トリメチルフヱニル） _ 2 _イミダゾリジニリデン]ジクロロ（ 2 _イソプロポキシ _ 5 _ニトロフェニルメチレン）ルテニウム、 [1 , 3 ビス一（2, 4, 6 トリメチルフエ二ル）一 2 イミダゾリジニリデン]ジクロロ（2 イソプロポキシ 3 フエエルフェニルメチレン）ルテニゥム、 [1 , 3 ビス一（2, 4, 6 トリメチルフエ二ル）一 2—イミダゾリジニリデン]ジクロ口（2, 2 '—ジイソプロポキシ 1 , 1 ' ビナフタレン一 3—ィルメチレン）ルテニウム、 [ 1 , 3 ビス一（2, 4, 6 トリメチルフエ二ル）一 2—イミダゾリジニリデン]ジクロロ（2— メトキシフエニルメチレン）ルテニウム、 [1 , 3 ビス一（2, 4, 6 トリメチノレフエ二ノレ） —2—イミダゾリジニリデン]ジクロロ（2, 4, 5 トリメトキシフエ二ルメチレン）ルテニゥム、トリシクロへキシルホスフィン [1 , 3 ビス（2, 4, 6 トリメチルフエ二ル）一 2, 3- ジヒドロイミダゾール一 2—イリデン] [ベンジリデン]ノレテニゥム（IV)ジクロリド、ビストリシクロへキシルホスフィン [ 3 , 3 _ジフエ二ルプロプ _ 2_ェン一 1 _イリデン]ルテユウム（IV)ジクロリド、ビス [3 ブロモピリジン] [1 , 3 _ビス（2, 4, 6 トリメチノレフエ二ノレ ) _ 2_イミダゾリジニリデン] [ベンジリデン]ノレテニゥム（IV)ジクロリド、ビストリシクロへキシルホスフィン [ベンジリデン]ルテニウム（IV)ジクロリド、 2, 6—ジイソプロピルフヱ二リミドネオフイリデンモリブデニゥムビス（へキサフルオロー t—ブトキシド）等を意味する力 S、好適には、 [1 , 3 _ビス _ (2, 4， 6 _トリメチルフエニル） _ 2 _イミダゾリジユリデン]ジクロロ（〇一イソプロポキシフエニルメチレン）ノレテニゥム、トリシクロへキシルホスフィン [ 1 , 3—ビス（2, 4, 6—トリメチノレフエ二ノレ） 4, 5—ジヒドロイミダゾーノレ一 2—イリデン] [ベンジリデン]ノレテニゥム（IV)ジクロリドである。

上記触媒は、化合物（13)に対して 0. 001〜1倍モル当量用いることができるが、好適には、 0. 01〜0. 3倍モル当量用いることができる。

[0099] 反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、 20°C〜還流温度（反応容器中の内温)であり、より好適には、還流温度（反応容器中の内温)である。

[0100] 反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によつて異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を 0.：!〜 96時間撹拌するのが好適であり、 0. 5〜： 12時間撹拌するのがより好適であり、約 1時間攪拌するのがさらに好適である。

[0101] 上記各工程の反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従い、反応混合物から採取すること力 Sできる。

実施例

[0102] 以下に、本発明の理解を更に容易にするために実施例を掲げる力 S、本発明はこれに限定されるものでないことは言うまでもない。

[0103] [プラジェノライド Bの絶対立体配置の決定]

試験例 1. NMRによるプラジェノライド Bの相対立体配置の決定

[方法]

以下の条件で、相対立体配置の決定に必要な NMR情報結合定数、 -¹³じ遠隔結合定数及び N〇E相関）を得た。

使用装置： Unity INOVA 500MHz (Varian製）及び JNM a 600MHz (日本電子製）溶媒:重ピリジン

測定温度： 30°C

試料濃度：約 20mg/mL

測定法：¹ H— NMR, ¹³C-NMR, COSY, NOESY, HMQC, HMBC, HETLOC, J-resolve d-HMBC,

デカップリング [結果]

以下の表 1〜表 3に示す NMR情報が得られた。マクロラタトン環部分に存在する 5つの不斉炭素の相対立体配置は¹ H- 結合定数及び NOE相関から、（3R*， 6R*, 7S*, 1 OS*, 11S*)と決定した。また、側鎖部分に存在する 5つの不斉炭素の相対立体配置は結合定数、 -¹³じ遠隔結合定数及び NOE相関をもとに、 J-based configuration analysis (N. Matsumori et al， J. Org. Chem., 64, 866-876, 1999)による解析を行レヽ、（16S*， 18R*， 19R*， 20R*， 21S*)と決定した。

[0104] [化 43]

[0105] [表 1]

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'(o)WH '( )ΠΗ '(U)OIH o'li 'pjq ·9 πει £1

*AS30N ^iHOf

S0l70ZC/900Zdf/X3d 0 位置 δ₀ δ_Η ^JHH 多重度遠隔 ^Jcu, NOESY*

J=Hz J= z

6-CH₃ 24.8 1.46 s - H4a(m), Η4β(η)， H5a(s),

Η5β(η), H7(m), H8(n), 7-

COC¾(o)

7-COCHa 21.1 1.96 s - H7(w), H8(n), H9(n), 6-CH₃(o)

IO-CH3 16.6 0.87 d, 6.8 J H9/C10-Me<2, H8(n), H9(m), H10(s), Hll(s),

H13(w), 12-CH₃(w)

^Hll ClO-Me^

I2-CH3 12 1.8 brs ³J_H】_1/Ci_2-Me=4.5， H10(s), Hll(w), H13(w),

H14(s),H15(n),H27(w)

^H13/C12-Me~^-^

I6-CH3 21.2 1.09 d， 6.8 - H14(m), H15(m), H16(s),

H17a(w),H173(o), H18(w)

2O-CH3 10.8 1.15 d, 6.8 - H18(m), H19(s), H20(s),

H2ム1(w, H22a(m, H22b(m, 匕。ン- d5中で記録， 30°C, C₅D₄HN(H3)=7.22ppm, C₅D₅N(C3)=123.9ppm

： s:強； m:中； w:弱； n:検出されず； o:重なり合うシク "ナルのため不明瞭試験例 2.プラジェノライド Bの MTPAエステル化

プラジェノライド B(8mg、 14.9μΐηο1)のピリジン（3. Oml)溶液に、 4—ジメチルアミノビリジン（lmg、 8.1 mol)及び（S)- MTPAクロリド（25mg、 99.2 μ mol)を加え、室温にて 12時間放置した後、ピリジンを留去後、水（10ml)を加え、酢酸ェチノレ（10ml)にて抽出を行った。得られた有機層を濃縮後、 preparative HPLC Q's phere ODS M— 80、 20mml. D. x250mm、ァセトニトリノレ： 0.15⁰/₀トリフノレ才ロ酢酸水溶液 =80:20→100:0， 9. Oml/min)にて精製し、粗 ΜΤΡΑエステル画分を 1· 5mlまで濃縮した。濃縮された画分を preparative HPLC Q' sphere OD S M— 80、 20mml. D. x250mm、ァセトニトリル：7 = 60:40→100:0, 10. Oml /min)にて精製し、プラジェノライド Bの 3, 21—ジ一（R)— MTPAエステル（12· Omg、 14.0 μ mo 94.0%)を得た。

同様に、プラジェノライド B(8mg、 14.9/imol)のピリジン（3. Oml)溶液に、 4一ジメチルァミノピリジン（lmg、 8. l mol)及び（R)-MTPAクロリド（25mg、 99.2/i mol)を加え、室温にて 12時間放置した後、ピリジンを留去後、 H〇（10ml)をカロえ、

2

酢酸ェチル（10ml)にて抽出した。得られた有機層を濃縮後、 preparative HPLC (J 'sphere ODS M— 80、 20mml. D. x250mm、ァセトニトリノレ： 0.15%トリフルォロ酢酸水溶液 =80:20→100:0, 9. Oml/min)にて精製し、粗 MTP Aエステル画分を 1 · 5mlまで濃縮した。濃縮された画分を preparative HPLC Q ' sphere ODS M— 80、 20mml. D. x250mm、ァセ卜ニ卜リノレ：水 = 60 : 40→100 : 0, 10. Oml/min)にて精製し、プラジェノライド Bの 3, 21—ジ一（S)— MTPAエステル（ 10. Omg, 11. 6 μ mol, 82. 9%)を得た。

[0109] 試験例 3.改良 Mosher法によるプラジェノライド Bの絶対立体配置の決定

[方法]

以下の条件で、プラジェノライド Bの 3, 21—ジ一（R)—MTPAエステル及び 3, 2 1 _ジ—（S)—MTPAエステルの NMR測定を行った。

使用装置: JNMひ 600MHz (日本電子製）

溶媒：重クロ口ホルム

測定温度： 30°C

試料濃度：約 5mg/mL

測定法：¹ H-NMR, COSY

[結果]

プラジェノライド Bの 3, 21—ジ一（R)— MTPAエステル及び 3, 21—ジ一（S)— MTPAエステルにつレ、て、以下の表 4に示す¹ H-NMRシグナルの帰属情報が得られた結果、 3位不斉炭素の絶対立体配置は R配置、 21位不斉炭素の絶対立体配置は S配置であると決定した。前記結果及び試験例 1により決定された相対立体配置に関する結果から、プラジェノライド Bに存在する 10個の不斉炭素の絶対立体配置を（3 R, 6R, 7S, 10S, US, 16S, 18R, 19R, 20R, 21S)と決定した。

[0110] [化 44]

鬧 [τπο]

S0l70ZC/900Zdf/X3d 位置 5-MTPA エステル R -MTFA エステル Α δ

( δ _Η) ( δ _Η) (S-R )

2 2.64 2.68 -0.04

2 β 2.68 2.8 -0.12

3 5.12 5.08 0.04

4 α 1.71 1.64 0.07

4 β 1.54 1.5 0.04

5 1.7 1.46 0.24

5 β 1.7 1.7 ±0.00

7 5.08 5.04 0.04

8 5.65 5.63 0.02

9 5.69 5.68 0.01

10 2.52 2.52 ±0.00

11 5.05 5.06 -0.01

13 6.04 6.05 -0.01

14 6.22 6.22 ±0.00

15 5.58 5.56 0.02

16 2.43 2.41 0.02

17 α 1.46 1.4 0.06

17 β 1.53 1.5 0.03

18 2.66 2.63 0.03

19 2.41 2.27 0.14

20 1.54 1.48 0.06

21 5.12 5.17 -0.05

22 a 1.75 1.8 -0.05

22 β 1.66 1.7 -0.04

23 0.83 0.91 -0.08

6-CH₃ 1.22 1.17 0.05

IO-CH3 0.87 0.86 0.01

I2-CH3 1.71 1.72 -0.01

I6-CH3 1.06 1.06 ±0.00

2O-CH3 0.89 0.83 0.06

クロロホ /レム一 d,中で言己， 30°C, CHCl; ₅=7.27ppm

[プラジェノライド Dの絶対立体配置の決定]

試験例 4. NMRによるプラジェノライド Dの相対立体配置の決定

[方法]

以下の条件で、相対立体配置の決定に必要な NMR情報結合定数、及び N OE相関）を得た。

使用装置： AVANCE 600MHz (Bruker製）

溶媒:重ピリジン

測定温度： 30°C

試料濃度：約 20mg/mL

測定法：¹ H— NMR， ¹ C-NMR, COSY, NOESY, HMQC, HMBC

[結果]

以下の表 5及び表 6に示す NMR情報が得られた。得られた¹ H- 結合定数及び N〇 E相関のパターンは、プラジェノライド Bのものと同様であることから、プラジェノライド Dの相対立体配置を (3R*， 6R*， 7S*， 10S*, 11S*, 16R*, 18R*, 19R*, 20R*, 21S*)と決定した。

[0113] [化 45]

[0114] [表 5] [9挲] [9Π0]

-01 '(A) H'O)0lH'(u)6H

'(u)8H '(u)iH '(u) OT'(u) ZH ん '01 'P Π

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'(M)eH '(u) m'(u) ZH v 6'l I'll

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ZH=

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i0P0Z£/900Zdr/13d 9セ ΪΖ9ε戴 00Z OAV c H JHH 多重度 NOESY*

位置

J= Hz

3 131.4 6.45 brd, 11.1 H10(n), Hl l(w), H14(m),

H15(n), 10-CH₃(w), 12-CH₃(w)4 123.1 6.99 dd, 15.2, 11.1 Hl l(n), H13(m), H15(m), 12-

CH₃(s), 16-CH₃(m),

5 144.5 6.16 d, 15.2 H13(n), H14(m), H17 (n),

H17 (n), H18(w), 12-CH₃(n),

16-CH m)

6 72.3 -7 46.5 1.96 dd, 13.8, 6.5 H15(n), HI 7 (s), H18(w),

H19(m), 16-CH₃(m)

7 2.25 dd, 13.8, 5.2 H15(n), H17 (s), H18(m),

H19(m), 16-C¾(m)

8 55.3 3.38 ddd, 6.5, 5.2, 2.0 H15(w), H17 (w), HI 7 (m),

H19(w), H20(s), 16-CH₃(m),

20-CH,fm

9 62.2 3.12 dd, 7.6, 2.0 H15(n), H17 (m), H17 (m),

H18(w), H20(w), H21(m), 16-

CH₃(n), 20-CH₃(s)

0 42.3 1.58 m H17 (n), HI 7 (o), H18(s),

H19(w), H21(s), H22ab(o),

H23 (s), 20-CH₃(s)

1 74.1 3.99 m H18(n), H19(m), H20(s),

H22ab(ra), H23(s), 20-CH₃(w) 2ab 28.9 1.80 - m H19(n), H20(o), H21(m),

1.66 H23(s), 20-CH₃(m)

3 11.4 1.07 t, 7.4 H20(s), H21(s), H22ab(s), 20-

CH₃(o)

-CH₃ 25.2 1.46 s H4 (m), H4 (n), H5 (m),

H5 (n), H7(m), H8(n), 7-

COC¾(o)

-COCH3 170.6 - - -

7-COC¾ 21.5 1.96 s H7(w), H8(n), H9(n), 6-CH₃(o)

IO-CH3 17.1 0.87 d, 6.7 H8(n), H9(m), H10(s), Hl l(s),

H13(w), 12-CH₃(w)

I2-CH3 12.4 1.78 brs H10(s), Hl l(w), H13(w),

H14(s), H15(n), 10-CH₃(w)

I6-CH3 29.7 1.63 s H14(m), H15(m), H16(s),

H17 (m), HI 7 (m), H18(m)

2O-CH3 10.6 1.17 d, 7.0 H18(m), H19(s), H20(s),

H21fw), H22abfm), H23fo) ピン- d5中で記録， 30°C, C₅D4HN(H3)=7.22ppm, C₅D₅N(C3)=123.9ppm

* s :強； m:中; w:弱； n:検出されず ; 0 :重なり合うシク、 'ナルのため不明瞭 [0116] 試験例 5.プラジェノライド Dの MTPAエステ/レ化

プラジェノライド D (5. 24mg、 9. 48 μ mol)のピリジン溶液 (262 μ 1)溶液及び 4 —ジメチルァミノピリジン（82· 2mg、 0. 67mmol)のジクロロメタン溶液（2· Oml)を調製した。プラジェノライド Dのピリジン溶液の一部（100 μ 1、 3. 62 μ mol)をとり、 4—ジメチルァミノピリジンのジクロロメタン溶液（100 μ 1、 33. 5 μ mol)及び（S) _M 丁？八クロリド（1011^、 39. 7 μ mol)を加え室温にて 30分攪拌した後、さらに 4—ジメチノレアミノピリジン溶液（100 μ 1、 33. 5 11101)及び（3) _1^丁？八クロリド（1011^、 3 9. 7 μ mol)を追カロし、室温にて 30分攪拌した。ジクロロメタン（2. Oml)と水（2. Oml )をカ卩ぇ攪拌分配後、ジクロロメタン層を分取し濃縮した。濃縮物を NH_シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 3 : 1混合溶媒)で精製し、得られた MTPA画分を窒素ガス吹き付けにより濃縮後、さらに減圧乾燥し、プラジェノライド

Dの 3， 21—ジ一（R)—MTPAエステルを得た。

同様に、プラジェノライド Dのピリジン溶液の一部（100 β 1、 3. 62umol)をとり、 4 ージメチルァミノピリジンのジクロロメタン溶液（100 μ 1、 33. 5 μ mol)及び（R)—MT PAクロリド（10mg、 39. 7 μ mol)を加え室温にて 30分攪拌した後、さらに 4—ジメチノレアミノビリジン溶液（100 /i l、 33. 5 /i mol)及び（R)—MTPAクロリド（10mg、 39 . 7 /i mol)を追カロし、室温にて 30分攪拌した。ジクロロメタン（2· Oml)と水（2. Oml) を加え攪拌分配後、ジクロロメタン層を分取し濃縮した。濃縮物を NH—シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 3： 1混合溶媒)で精製し、得られた MTPA画分を窒素ガス吹き付けにより濃縮後、さらに減圧乾燥し、プラジェノライド Dの 3， 21—ジ一（S)— MTPAエステルを得た。

[0117] 試験例 6.改良 Mosher法によるプラジェノライド Dの絶対立体配置の決定

[方法]

以下の条件で、プラジェノライド Dの 3, 21—ジ一（R)—MTPAエステル及び 3, 21—ジ—（S)—MTPAエステルの NMR測定を行った。

使用装置： INOVA 500MHz (Varian製）

溶媒:重ァセトニトリル

測定温度： 30°C 測定法： H-NMR, COSY, TOCSY, ROESY

[結果]

プラジェノライド Dの 3, 21—ジ一（R)— MTPAエステル及び 3, 21—ジ一（S)— MTP Aエステルについて、以下の表 7に示す¹ H-NMRシグナルの帰属情報が得られた。これらの化学シフトより得られた各プロトンシグナルの Δ δ値（δ — δ )を解析した結果、 3位不斉炭素の絶対立体配置は R配置、 21位不斉炭素の絶対立体配置は S配置であると決定した。前記結果及び試験例 4により決定された相対立体配置に関する結果から、プラジェノライド Dに存在する 10個の不斉炭素の絶対立体配置を（3 R, 6R, 7S, 10S, US, 16R, 18R, 19R, 20R, 21S)と決定した。

[0118] [化 46]

[0119] [表 7]

位置 S-MTPAエステル ii-MTPAエステル

(δ_Η) (δ_Η) (S-R)

2.61 2.7 -0.09 β 2.67 2.71 -0.04

5.12 5.14 -0.02 α 1.54 1.49 0.05 β 1.66 1.49 0.17

1.42 1.38 0.04 β 1.61 1.59 0.02

4.99 4.93 0.06

5.67 5.67 ±0.00

5.52 5.51 0.01

10 2.57 2.57 ±0.00

11 4.91 4.94 -0.03

13 6.03 6.02 0.01

14 6.45 6.42 0.03

15 5.81 5.73 0.08

17α 1.57 1.45 0.12

17 β 1.78 1.75 0.03

18 2.83 2.77 0.06

19 2.41 2.14 0.27 0 1.52 1.4 0.12 1 5.08 5.11 -0.03 2 1.65 1.69 -0.04 3 0.77 0.88 -0.11 -CH₃ 1.14 1.1 0.04 -COC¾ 2.02 2.01 0.01

10-CH₃ 0.8 0.8 ±0.00

16-CH₃ 1.27 1.24 0.03 O-CしH r¾3 0 υ..8ο7/ 0 υ..7/6Ό 0.11 アセトントリル- d3中で記録， 30°C，CHD₂CN=1.93ppm

ジェノライド Bの全合成] [工程 1]

(4Z)— 6—「（4ーメトキシベンジル）ォキシ Ί 4 メチルへキ 4 ェナールの合成 [化 47]

(1)1- (ΙΓ(2Ζ) -3.7—ジメチルォクタ _2.6_ジェン _ 1—ィル Ίォキシ }メチノレ) _4—メトキシベンゼン（P1)の合成

窒素気流下、水素化ナトリウム（60。/。、 38.9g、 973mmol)の DMF(1.501)懸濁液にネロール（150g、 972mmol)を室温で滴下した。反応液を室温で 1時間攪拌したのち 0°Cに冷却した。反応液にヨウ化テトラ _n—ブチルアンモニゥム（35.9g、 97 .2mmol)を加えたのち、 4—メトキシベンジルクロリド（148g、 926mmol)を滴下した。反応液を 0°Cで 1時間攪拌したのち室温で 6時間攪拌した。反応液に水を加え、 n —ヘプタンで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名 Silica gel 60N、粒状、中性、0· 040mm- 0.100mm;n—ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 0→30： 1→25： 1)で精製することで標記化合物（246.7g)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)l.58 (s, 3H) , 1.67 (s, 3H) , 1.75 (d

3

, J=l.2Hz, 3H), 2.00-2. 12(m, 4H) , 3.80 (s, 3H) , 3.97(dd, J=l.0, 7.0Hz, 1H), 4.43 (s, 2H) , 5.04— 5.12(m, 1H), 5.40(dt, J=l.2, 6.8 Hz, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H) , 7.25— 7.28 (m, 2H);100MHz ¹³C— N MR(CDC1 ) δ (ppm)17, 49, 23.36, 25.56, 26.59, 32. 13, 55.06, 65.

3

96, 71.62, 113.59, 121.82, 123.79, 129.24, 130.55, 131.69, 140. 31, 159.00 ;IR (neat) 2964， 2913, 2855, 1612, 1512, 1247, 1093， 1067 , 1037, 819cm^_1;HRMS C H 〇（M + H+)理論値 275.2011,実測値 275 .2003.

[0122] [化 48]

P1 P2

[0123] (2) (4Z) -6-Γ(4-メトキシベンジル）ォキシ Ί _ 4 _メチルへキ _ 4 _ェナール（Ρ 2)の合成

1- ({[(2Ζ) -3, 7—ジメチルォクタ _ 2， 6_ジェン_1_ィル]ォキシ}メチル）_ 4 メトキシベンゼン（75.0g、 273mmol)をジクロロメタン（1.131)とピリジン（11.3 ml)の混合溶媒に溶解した。この反応液を _78°Cに冷却し、攪拌下、オゾン (流速 21 /min、電圧 90V)を 170分間吹き込んだ。反応液にジメチルスルフイド（80.3ml、 1.09mol)を加えたのち、室温に昇温して終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名 Silica gel 60 N、粒状、中性、 0.040mm— 0. 100mm;n—ヘプタン：酢酸ェチル =4: 1)で精製することで 1— ({[(2Z)— 3, 7 ジメチルォクタ一 2, 6 ジェン 1—ィル]ォキシ }メチル） 4ーメトキシベンゼン（14· lg)を回収するとともに標記化合物（36· 9g)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)l.75 (s, 3H) , 2.36 (t, J = 7.6Hz, 2

3

H), 2.47-2.55 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.98(d, J = 6.7Hz, 2H) , 4.43 ( s， 2H), 5.46(brt, J = 6.7Hz, 1H), 6.86— 6.90 (m， 2H) , 7.25-7.27( m， 2H), 9.75(t, J=l.2Hz, 1H) ;100MHz ¹³C_NMR(CDC1 ) δ (ppm) 2

3

2.99, 24.34, 42. 11， 55.09, 65.61， 71.82, 113.62, 122.97, 129.29 , 130.25, 138.43, 159.04, 201.63 ;IR (neat) 2935, 2835, 2727, 1722 , 1612, 1514, 1249, 1072, 1035, 819cm— ^HRMS C H Na〇 (M + Na

15 20 3

+)理論値 271. 1310，実測値 271.1322

[0124] [工程 2] メチル ( 3R, 6Z)— 3— ί ftert ブチル（ジメチル）シリル Ίォキシ } 8—「（4ーメトキシベンジル）ォキシ Ί 6—メチルオタター 6—エノエートの合成

[化 49]

( 1 ) (4R)— 3 ί (3R, 6Z)— 3 ヒドロキシー 8 -「（4 メトキシベンジル）ォキシ Ί - 6—メチルオタター 6—エノィル }ー4 イソプロピル 1 , 3—ォキサゾリジンー2—ォン (Ρ3)の合成

本 1禾呈は文献 (Fukuzawa, S. ； Matsuzawa, H. ； Yoshimitsu, S. ； J. Org. C hem. ， 2000, 65 (6)， 1702- 1706. )を参考にして行った。本工程で使用する（ R) _N—ブロモアセチル _4_イソプロピル— 2_ォキサゾリジノンも本文献記載の方法で調製した。

本工程では、使用直前に水素化リチウムアルミニウムで蒸留した無水 THFを用いた。

窒素雰囲気下、サマリウム粉末（45. 0g、 29911111101)の無水1¾? (2001111)懸濁液に室温でジョードメタン（1. 20ml, 14. 9mmol)を加えたのち、ジョードメタン（21. 0 ml、 261mmol)の無水 THF (700ml)溶液を 100分間かけて滴下した。滴下終了後、反応液を室温で 2時間攪拌したのち— 78°Cに冷却した。反応液に (4Z) -6 - [ (4 ーメトキシベンジル）ォキシ ]ー4 メチルへキサー4ーェナール（28· 4g, 115mmol )と、（R)—N ブロモアセチル 4—イソプロピル一 2 ォキサゾリジノン（30· lg, 1 20mmol)の無水 THF (280ml)溶液を、反応液温が 72°C以下を保つ速度で滴下した。反応液を— 78°Cで 1時間攪拌したのち、室温に昇温した。反応液に 0. 5N 塩酸（300ml)を加えて反応を停止した。反応液にさらに 0. 5N塩酸（700ml)を加えたのち、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5%亜硫酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (関東化学、商品名 Silica gel 60N、粒状、中性、 0. 040mm— 0. 100mm;n—ヘプタン：酢酸ェチル)で精製することで標記化合物（43. 4g, >98%de)を黄色油状物として得た。なお、光学純度は（DAICEL、商品名 CHIRALCEL OD;n—へキサン：イソプ口ピルアルコール =4： 1)を用いた HPLCによって決定した。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)O. 87(d, J = 7. 2Hz, 3H)， 0. 92 (d, J

3

=7. 2Hz, 3H)， 1. 56-1. 64 (m, 2H) , 1. 76 (s, 3H)， 2. 08— 2. 18 (m, IH ), 2. 30-2.40 (m, 2H) , 2. 98(dd, J = 9. 2, 16. 9Hz， IH), 3. 13(dd, J = 2 . 9, 16. 9Hz， IH) , 3. 26 (d, J = 4.4Hz， IH)， 3. 80 (s， 3H) , 3. 93 (dd, J = 7. 2, 10. 8Hz， IH), 4. 01—4. 08 (m， 2H) , 4. 21(dd, J = 3. 2, 9. 2Hz, IH ), 4. 27(t, J = 9. 2Hz, IH), 4.40— 4. 49 (m, IH), 4. 44 (s, 2H) , 5. 46 (br t, J = 6. 6Hz， 1H)， 6. 86-6. 89 (m, 2H) , 7. 26— 7. 29 (m, 2H) ;100MHz 1³C-NMR(CDC1 ) 5 (ppm) 14. 55, 17. 79, 23. 09, 27. 73, 28. 34, 34.

3

38, 42. 58, 55. 10, 58. 25, 63. 37, 65. 59, 66. 76, 71. 75, 113. 59, 122 . 02, 129. 39, 130. 26, 140. 64, 153. 95, 159. 01, 172. 18;IR(neat) 34 55, 2963, 1781, 1699, 1514, 1388, 1303, 1248, 1207, 1061, 1034cm" ^HRMS C H N Na〇（M + Na+)理論値 442· 2206,実測値 442. 2197;[

23 34 2 5

a] ²²— 60. 2(cl. 06, CHC1 )

D 3

[化 50]

(2)メチル（ 3R, 6Z)— 3 ί「tert ブチル（ジメチル）シリル Ίォキシ 8—「（4ーメトキシベンジル）ォキシ Ί -6-メチルォクタ一 6—エノエート（P4)の合成

(4R) _ 3 _ { (3R, 6Z) _ 3 _ヒドロキシ一 8 - [ (4—メトキシベンジル）ォキシ]― 6 -メチルォクタ一 6—エノィル } _ 4—イソプロピル _ 1， 3 _ォキサゾリジン一 2 _オン (14. 6g, 34. 8mmol)の THF (175ml)溶夜に無水水酸ィ匕リチウム（2. 50g, 104 mmol)と 30%過酸化水素水（11. 8ml)の水（43. Oml)溶液を 0°Cで加えた。反応液を室温で 13時間攪拌した。反応液にさらに無水水酸化リチウム（3. 75g, 156mm ol)と 30%過酸化水素水（17. 7ml)の水（20. Oml)溶液を加え、反応液を 2時間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム（21. 0g、 165mmol)を 0°Cで加えたのち室温で 5分間攪拌した。反応液に水をカ卩えてクロ口ホルムで洗浄した。水層に 2N塩酸を加えて酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を THF (220ml)—メタノーノレ（22. Oml)混合溶媒に溶解して 0°Cに冷却し、攪拌下、トリメチルシリルジァゾメタン 2M n—へキサン溶液（22. 6ml、45 . lmmol)をカ卩えた。反応液を 0°Cで 40分間攪拌したのち室温で 30分攪拌した。反応液に酢酸（1. 00ml)を加え、室温で 30分間攪拌した後、減圧濃縮した。

得られた残渣を DMF (80· Oml)に溶角早し、イミダゾーノレ（7· 09g、 104mmol)と te rtーブチルジメチルシリルクロリド（7· 85g、 52. lmmol)を加え、室温で 14時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名 S ilica gel 60N,粒状、中性、 0. 040mm— 0. 100mm ;n—ヘプタン：酢酸ェチル = 6 : 1)で精製することで標記化合物（12. 9g)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) O. 03 (s, 3H) , 0. 06 (s, 3H) , 0. 87 (s

3

, 9H) , 1. 51 - 1. 58 (m, 2H) , 1 , 74 (brs, 3H) , 1. 96— 2. 05 (m, 1H) , 2. 0 8- 2. 18 (m, 1H) , 2. 39 (dd, J = 5. 6， 14. 1Hz, 1H)， 2. 46 (dd, J = 7. 2, 14 . 4Hz, 1H)， 3. 66 (s, 3H)， 3. 80 (s， 3H)， 3. 96 (d, J = 6. 8Hz, 2H) , 4. 08 -4. 16 (m, 1H) , 4. 42 (s, 2H) , 5. 39 (brt, J = 6. 8Hz， 1H) , 6. 86— 6. 89 ( m， 2H) , 7. 24- 7. 28 (m, 2H) ; 100MHz ¹³C— NMR (CDC1 ) δ (ppm)— 4

3

. 95, -4. 63， 17. 85, 23. 38, 25. 65, 27. 50, 35. 97, 42. 11， 51. 36, 55 . 10, 65. 85, 69. 22, 71. 77, 113. 65, 121. 78, 129. 31 , 130. 45, 140. 2 4, 159. 06， 171. 94 ; IR (neat) 2952, 2930, 2856, 1740, 1514, 1250, 108 3, 1038, 836, 776cm"¹ ;HRMS C H O Si(M + H⁺)理論値 437. 2723,

24 41 5

実測値 437. 2731;[α] ²²— 11. l(cl. 04, CHC1 )

D 3

[0128] [工程 3]

メチノレ 6. 7_0_ベンジリデン一 3_〇_「tert_ブチル（ジメチル）シリル Ί_2. 4. 5 —トリデォキシ一 6_C_メチル _L—ァラビノ一ォクトネートの合成

[化 51]

[0129] (1)メチノレ 3_0_「tert_ブチル（ジメチル）シリル Ί—2. 4. 5_トリデォキシ一 8_ 0- (4—メトキシベンジル）_6_C_メチル一L—ァラビノーォクトネート（P5)の合成 tert—ブチルアルコール（700ml)—水（700ml)の混合溶液に AD_mix a (18 lg)とメタンスルホンアミド（12. 4g、 130mmol)を 0。Cで加え、 0。Cで 30分間攪拌した。反応液にメチル（3R， 6Z) _3_{[tert_ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }_8 _[(4—メトキシベンジル）ォキシ ]_6—メチルォクタ一 6_エノエート（56. 8g、 130 mmol)の tert—ブチルアルコール（150ml)—水（150ml)混合溶液を加え、 0°Cで 11時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム（197g、 1. 56mol)を反応液に加え、室温で攪拌した。反応液に水をカ卩えて希釈したのち、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名 Silica gel 60N、粒状、中性、 0. 040mm— 0. 100mm;ヘプタン：酢酸ェチル =3:1)で精製することで標記化合物（56· 3g, 76%de)を無色油状物として得た。なお、光学純度はキラルカラム（DAICEL、商品名 CHIRALCEL OD; n—へキサン：イソプロピルアルコール =95 :5)を用いた HPLCによって決定した。 400MHz 'H-NMRCCDCl ) (主生成物のデータ） δ (ppm)O. 04 (s, 3H) , 0.

3

06 (s, 3Η)， 0. 86 (s, 9Η)， 1. 17(s, 3H) , 1. 24— 1.40 (m, 1Η)， 1. 46— 1. 68 (m, 3H), 2.39(dd, J = 5.6, 14.8Hz, 1H), 2.45(dd, J = 6.8, 14.8Hz , 1H), 2.66 (s, 1H), 2.73 (d, J=4.8Hz, 1H), 3.54— 3.66 (m, 3H) , 3.6 6(s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.09— 4. 18 (m, 1H), 4.46 (d, J=ll.2Hz, 1H) , 4.50 (d, J=ll.2Hz, 1H), 6.87— 6.91 (m, 2H) , 7.23— 7.27 (m, 2H)； 100MHz ¹³C-NMR(CDC1 ) δ (ppm)— 4.99，一4.57, 17.85, 23.03, 2

3

5.66, 30.94, 32.86， 42.00, 51.40， 55.14, 69.40, 70.81， 73.24, 73 .39, 74.78, 113.81， 129.41, 129.50, 159.32, 172.02 ;IR (neat) 348 1, 2953, 2931, 1739, 1514, 1251, 1173, 1084， 1038, 835, 777cm— RMS C H NaO Si (M + Na+)理論ィ直 493.2598,実測ィ直 493.2556; [ひ] ²²

24 42 7 D

-18.5(c2.22, CHC1 )

3

[0130] [化 52]

P5 P6

[0131] (2)メチノレ 6 , 7— O べンジリデン 3 〇一「tert ブチル（ジメチル）シリル Ί 2.

4.5—トリデォキシ一 8—〇一（4—メトキシベンジル） 6— C メチノレ一 L ァラビノーォ外ネート (P6)の合成

メチル 3 〇一 [tert ブチル（ジメチル）シリル]— 2, 4, 5 トリデォキシ一 8—〇 _ (4—メトキシベンジル）_6_C_メチル一L—ァラビノーォクトネート（5.00g、 10 .6mmol)の無水ジクロロメタン（90ml)溶液にベンズアルデヒドジメチルァセタール（ 9.55ml, 63.6mmol)とピリジニゥム p_トノレエンスノレホネート（133mg、 0.53m mol)をカ卩えた。反応液を室温で 23時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけてジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名 Silica gel

60N、粒状、中性、 0.040mm -0.100mm;ヘプタン：酢酸ェチル =5: 1→2： 1 )で精製することで標記化合物（5.92g)を無色油状物として得た。 400MHz H— NMR(CDC1 ) (主生成物のデータ） δ (ppm)0. 00 (s, 3H) , 0.

3

01 (s, 3H), 0. 85(s, 9H), 1. 19— 1. 38 (m, IH), 1. 35(s, 3H) , 1. 56— 1. 73 (m, 3H), 2. 30(dd, J = 5. 2, 14. 5Hz, IH), 2. 40(dd, J = 7. 7, 14. 5Hz , IH), 3. 58(dd, J = 5. 0， 9. 9Hz, IH), 3. 64 (s, 3H) , 3. 68 (dd, J = 7. 1， 9 . 9Hz, 1H)， 3. 81 (s, 3H)， 4. 06 (dd, J = 5. 0, 7. 1Hz, 1H)， 4. 07— 4. 13( m， IH), 4. 46 (d, J=ll.4Hz， 1H)， 4. 56 (d, J=ll. 4Hz， 1H)， 5. 88 (s, 1 H), 6. 86-6. 90 (m, 2H) , 7. 25— 7. 28 (m, 2H) , 7. 33— 7. 37 (m, 3H)， 7 . 43-7. 47 (m, 2H) ;100MHz ¹³C— NMR(CDC1 ) δ (ppm) -5. 04, —4.

3

61, 17. 84, 22. 73, 25. 65, 30. 53, 31. 18, 42. 18， 51. 34, 55. 12, 67. 7 4, 69. 47, 73. 17, 81. 23, 84. 81， 102. 27, 113. 74, 126. 60, 128. 14, 1

29. 02, 129. 38, 129. 71, 137. 84, 159. 23, 172. 03 ;IR (neat) 2953, 29

30, 2857, 1739, 1514, 1250, 1092, 835， 776cm"¹ ;HRMS C H NaO

31 46 7

Si(M + Na⁺)理論値 581. 2911,実測値 581. 2905;[α] ²²+5. 55(cl. 35, C

D

HC1 )

3

[0132] [化 53]

[0133] (3)メチノレ 6. 7-Q—ベンジリデン _ 3 _〇 _「tert _ブチル（ジメチル）シリル Ί - 2.

4. 5_トリデォキシ一 6— C—メチル一L—ァラビノ一ォクトネート（P7)の合成

メチル 6， 7_〇一ベンジリデン一 3_0_[tert_ブチル（ジメチル）シリル ]_2， 4, 5—トリデォキシ一 8—〇一（4—メトキシベンジル）一 6— C—メチノレ一 L—ァラビノ —オタトネート（8. 80g、 15. 7mmol)のジクロロメタン（176ml)—水（17. 6ml)混合溶液に、 0°Cで 2, 3—ジクロロ一 5, 6—ジシァノ一 1, 4—ベンゾキノン（5. 38g、 23. 7mmol)をカ卩えた。反応液を 0°Cで 1時間攪拌した後、水（17. 6ml)を加えた。反応液を 2時間半攪拌したのち、 2, 3—ジクロロ一 5, 6—ジシァノ一 1, 4—ベンゾキノン（ 2. 70g、 11. 9mmol)を加えた。反応液を 0°Cでさらに 3時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名 Silica gel 60N、粒状、中性、 0.040mm— 0.100mm;n—ヘプタン：酢酸ェチル = 5： 1→4： 1→2： 1)で精製することで標記化合物（4.76g)を白色固体として得た。このものをさらに n—へキサンより再結晶することで標記化合物 (4.44g)の無色結晶を得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)O.02 (s， 3H)， 0.05 (s， 3H) , 0.86 (s

3

, 9H), 1.32-1.41 (m, IH), 1.38 (s, 3H) , 1.59— 1.82 (m, 3H) , 1.88 ( dd, J = 4.0， 8.4Hz, 1H)， 2.38(dd, J = 5.6， 14.6Hz, 1H)， 2.46 (dd, J = 7.2, 14.6Hz， IH), 3.65(s, 3H) , 3.73(dd, J = 3.6， 8.4, 11.8Hz， IH) , 3.84(ddd, J = 4.0, 7.6， 11.8Hz, IH), 3.98(dd, J=3.6， 7.6Hz, IH) , 4. 10-4.18 (m, IH), 5.91 (s, IH), 7.36— 7.40 (m, 3H) , 7.45— 7.4 9(m, 2H);100MHz ¹³C— NMR(CDC1 ) δ (ppm)— 4.94, —4.56, 17.91

3

, 22.66, 25.71, 30.71, 31.38, 42.25, 51.47, 61.42, 69.40, 81.33 , 86.38, 102.20, 126.60, 128.36, 129.29, 137.69, 172.07;IR(KBr) 3489, 2951, 2856, 1746, 1087, 1024, 836, 768, 704cm"¹ ;HRMS C H

23

Na〇 Si(M + Na+)理論値 461.2335,実測値 461.2368;[α] ²² 4.31 (cl

38 6 D

.21, CHC1 )

3

[工程 4]

(3R)— 3 i「tert ブチル（ジメチル）シリル Ίォキシ } 5—「（2S, 4R.5S)— 4 メチル _ 2 _フエニル -5-ビュル一1.3—ジォキソラン一 4 -ィル Ίペンタン酸の合成

[化 54]

P7 8 (1)メチル（3R)—3 i「tert ブチル（ジメチル）シリル Ίォキシ } 5—「（2S, 4R. 5S)—4—メチノレ一 2—フエ二ノレ一 5—ビニノレ一 1, 3—ジォキソラン一 4—ィノレ Ίペンタノエート (P8)の合成

メチル 6， 7_〇一ベンジリデン一 3_0_[tert_ブチル（ジメチル）シリル ]_2， 4, 5—トリデォキシ一 6— C—メチル一L—ァラビノ一ォクトネート（10.2g, 23.3m mol)のジクロロメタン（300ml)溶液に Dess— Martin試薬（12.8g， 30.3mmol) を加えた。反応液を室温で 1時間攪拌した。反応液をエーテルで希釈し、亜硫酸ナトリウムを含む飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を無水 THF (50. Oml)に溶解し、この溶液を、窒素雰囲気下、ヨウ化メチノレトリフエ二ノレホスホニゥム（10.4g、 25.7mmol)と n—ブチノレリチウム（2.59 M n—へキサン溶液 9.94ml, 25.7mmol)から常法により調製したメチレントリフェニルホスホランの無水 THF (100ml)溶液に 15°Cで滴下した。反応液を 15°C で 20分間攪拌したのち、室温で 30分攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名 Silica gel 6 ON、粒状、中性、 0· 040mm— 0. 100mm;n—ヘプタン：酢酸ェチル =19: 1→9： 1)で精製することで標記化合物（7.91g)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)O.00 (s, 3H) , 0.02 (s, 3H) , 0.85 (s

3

, 9H), 1.25-1.36 (m, IH), 1.35(s, 3H) , 1.55— 1.72(m, 3H) , 2.34 ( dd, J = 5.4， 14.6Hz, 1H)， 2.42(dd, J = 7.4, 14.6Hz， 1H)， 3.64(s, 3H ), 4.06-4.14 (m, 1H)， 4.28(ddd, J=l.2, 1.2, 6.8Hz， IH), 5.31 (dd d, J=l.2, 1.2, 10.6Hz, IH), 5.42(ddd, J=l.2, 1.2, 17.2Hz, 1H)， 5 .90(ddd, J = 6.8， 10.6， 17.2Hz, IH), 5.92(s, IH), 7.35-7.38 (m， 3 H), 7.46-7.50 (m, 2H) ;100MHz ¹³C— NMR(CDC1 ) δ (ppm)— 5.05,

3

-4.66, 17.81, 22.36， 25.63, 31.30， 31.93, 42.23, 51.28, 69.50, 82.14, 87.73, 102. 12, 118.69, 126.57, 128. 15, 128.99, 132.58, 1 37.90, 171.98 ;IR (neat) 2954, 2930, 2857, 1740, 1255, 1090, 1065, 1 006, 836, 776cm^_1;HRMS C H NaO Si(M + Na+)理論値 457.2386,実

24 38 5

測値 457.2394;[α] ²²— 11.5(c2.26, CHC1 )

[0136] [化 55]

[0137] (2) (3R) _3_i「tert_ブチル（ジメチル）シリル Ίォキシ }_5_「（2S.4R.5S) _

4 -メチル _ 2 _フエ二ノレ _ 5 _ビュル一1.3—ジォキソラン一 4 -ィル Ίペンタン酸 ( P9)の合成

メチル（3R)—3— {[tert—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }— 5—[(2S, 4R, 5 S)—4—メチノレ一 2—フエ二ノレ一 5—ビニノレ一 1, 3—ジォキソラン一 4—ィノレ]ペンタノエ一卜（14.6g、 33.6mmol)を TtiF(140ml)—メタノーノレ（140ml)— 7 (70.0 ml)混合溶液に溶解し、無水水酸化リチウム（4.02g, 168mmol)をカ卩えた。反応液を室温で 4時間半攪拌した。反応液を 0.5N塩酸にあけて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東ィ匕学、商品名 Silica gel 60N、粒状、中性、 0.040mm— 0.100 mm ;n_ヘプタン：酢酸ェチル =4： 1→2： 1)で精製することで標記化合物（14. lg )を無色油状物として得た。

400MHz ¹H_NMR(CDC1 ) δ (ppm)0.05 (s， 6H) , 0.87 (s, 9H) , 1.26-

3

1.34 (m, IH), 1.35(s, 3H)， 1.50— 1.68 (m, 2H) , 1.73— 1.79 (m, IH) , 2.44(dd, J = 5.4， 15.4Hz, IH), 2.48 (dd, J = 5.4， 15.4Hz, IH), 4.0 0-4.06 (m, IH), 4.29 (ddd, J=l.2, 1.2, 6.8Hz, 1H)， 5.32 (ddd, J=l .2, 1.2, 10.1Hz, 1H)， 5.44 (ddd, J=l.2, 1.2, 17.2Hz, 1H)， 5.88 (d dd, J = 6.8， 10.8， 17.2Hz, IH), 5.93(s, IH), 7.35-7.38 (m, 3H) , 7. 47— 7. 49 (m, 2H) ; 100MHz C— NMR (CDC1 ) δ (ppm)— 5. 00, —4. 63

3

, 17. 88, 22. 38, 25. 69, 31. 18, 32. 03, 41. 99, 69. 40, 82. 18, 87. 77 , 102. 17, 118. 88, 126. 59, 128. 25, 129. 10, 132. 51, 137. 90, 177. 3

9 ; IR (neat) 3036, 2956, 2930, 2886, 2857, 1712, 1254, 1090， 1065, 83 6, 776cm^{_ 1} ; HRMS C H Na〇 Si (M + Na+)理論値 443. 2230,実測値 44

23 36 5

3. 2212 ; [ひ] ²² + 4. 00 (cl . 09， CHC1 )

[工程 5]

(2Ε) -4- Γ (4-メトキシベンジル）ォキシ Ί - 2-メチルブタ _ 2 _ェナールの合成 [化 56]

ピルビンアルデヒドジメチルァセタール

(Pyruvic aldehyde dimethylacetal)

(1) 1— ( （2Ε)— 4, 4—ジメトキシ一 3 メチルブタ 2 ェン一 1—ィル Ίォキシ } メチル）_4—メトキシベンゼン（P10)の合成

窒素雰囲気下、トリェチルホスホノアセテート（2. 28g、 10. 2mmol)の無水 THF ( 20. Oml)溶 f夜に 0。Cで水素ィ匕ナトリウム（60%、 407mg、 10. 2mmol)をカロ免た。反応液を 0°Cで 15分間攪拌したのちピルビンアルデヒドジメチルァセタール（1. 00g、 8 . 47mmol)をカ卩えた。反応液を 0°Cで 30分間攪拌したのち室温で 10分間攪拌した。反応液を水にあけて n—へキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を無水 THF (32. Oml)に溶解し、窒素雰囲気下、 _ 78°Cに冷却した。この溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム 0. 95M トルエン溶液（21. 3ml， 20. 3mmol)を滴下した。反応液を— 78°Cで 10分間攪拌したのち室温で 30分間攪拌した。反応液を氷冷し、 20%R_OChell_e塩水溶液をカ卩えて 1時間、激しく攪拌したのち、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をジメトキシェタン（12. Oml)に溶解し、窒素雰囲気下、 0°Cに冷却した。この溶夜に水素ィ匕ナトリウム（60%, 394mg, 9.85mmol)をカロ免、 0^oCで 20分間攪拌したのち、 p—メトキシベンジルクロリド（1.00ml, 7.39mmol)とヨウィ匕ナトリゥム（1. llg, 7.39mmol)をカ卩えた。反応液を室温で 45分間攪拌したのち、水にあけて n -へキサンで抽出した。有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名 S ilica gel 60N、粒状、中性、 0.040mm— 0. 100mm;ヘプタン：酢酸ェチノレ =1 9： 1→9： 1→5： 1)で精製することで標記化合物（1.52g)を無色油状物として得た。標記化合物は¹ H— NMRにより E： Z= 18： 7の混合物と決定した。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)l.62(d, J = 0.8Hz, 2.16H)， 1.74 (

3

d, J=l.2Hz, 0.84H)， 3.30 (s, 1.68H), 3.31 (s, 4.32H), 3.81 (s, 2.1 6H), 3.82(s, 0.84H), 4.09(d, J = 6, 0Hz, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 4.49 (s, 0.72H), 4.87(s, 0.28H) , 5.66(brt, J = 6.6Hz, 0.28H) , 5.78(brt, J = 6.2Hz, 0.72H), 6.86— 6.91 (m, 2H) , 7.25— 7.28 (m, 2H) ;IR(neat)2 934, 2834, 1514, 1249, 1112, 1072, 1036, 820cm"¹ ;HRMS C H Ag

15 22

O (M+Ag+)理論値 373.0569,実測値 373.0552

4

[化 57]

P10 P11 ( 2) ( 2E) _ 4 _「（4 _メトキシベンジル）ォキシ Ί _ 2 _メチルブタ一 2—ェナール (P 11)の合成

1-({[(2Ε)-4, 4—ジメトキシ一 3—メチルブタ一 2—ェン一 1—ィル]ォキシ }メチル） 4—メトキシベンゼン（1.52g, 5.71mmol)をァセトニトリル（16· 0ml)に溶解し、 1N塩酸 (4.00ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。次いで、反応液に 2N塩酸 (4.00ml)を加えてさらに 4時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水にあけてジェチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮することで標記化合物（1.52g)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)l.73 (dt, J=l.2, 1.2Hz, 3H) , 3.8

3

2(s, 3H)， 4.32(dq, J=l.2, 5.6Hz， 2H) , 4.52(s, 2H) , 6.60(tq, J=l. 2, 5.6Hz， 1H)， 6.88— 6.92 (m, 2H) , 7.26— 7.30 (m, 2H) , 9.44 (s, 1 H) ;100MHz ¹³C-NMR(CDC1 ) δ (ppm)9.20, 54.94, 66. 17, 72.45,

3

113.63， 129.24, 129.32, 139.04, 149.47, 159. 18， 194.10;IR(neat )2837, 1688， 1612, 1512, 1249, 1074, 1033， 820cm— ^HRMS C H

13 16

NaO (M + Na⁺)理論値 243.0997,実測値 243. 1044

3

[工程 6]

(IS.3R.4S.5E)—4 i「tert ブチル（ジメチル）シリル Ίォキシ }ー7—「（4ーメトキシベンジル）ォキシ Ί— 1, 3, 5—トリメチル 2—ォキソヘプタ一 5—ェン一 1—ィノレべンゾエートの合成

[化 58]

Ρ11 Ρ12 (1) (IS.3R.4S.5Ε) _4—ヒドロキシ _7_「（4 メトキシベンジル）ォキシ Ί _ 1.

3.5 _トリメチル _ 2 _ォキソヘプタ一 5—ェン _1—ィルベンゾエート（P12)の合成本工程は文献（Paterson, I. ； Wallac, D. ； Cowden, C.J. ； Synthesis, 1998 , 639-652. )を参考にして行った。本工程で使用する（S)_ 2 _ベンゾィルォキシペンタン 3—オンは本文献記載の方法で調製した。

本工程では、使用直前に水素化リチウムアルミニウムから蒸留した無水ジェチルェ一テルを使用した。

市販のボロンモノクロリドーメチルスルフイド錯体から文献（Paterson, I. ； Temal— Laib, T. ;Org. Lett. , 2002, 4(15), 2473-2476. )記載の方法で調製したジシクロへキシルボロンクロリド（38.8ml, 177mmol)の無水ジェチルエーテル（500 ml)溶液に窒素雰囲気下、—78°Cで N, N—ジメチルェチルァミン（24.0ml, 221 mmol)を加え、 _78°Cで 15分間攪拌した。この反応液に（S) _2_ベンゾィルォキシペンタン _ 3 _オン（30.4g, 148mmol)の無水ジェチルエーテル（400ml)溶液を 35分間かけて滴下し、 _78°Cで 10分間攪拌したのち 0°Cで 2時間攪拌した。再び反応液を _78°Cに冷却し、（2£)_4_[(4_メトキシべンジル)ォキシ]_2_メチルブタ _2—ェナール（27.0g， 123mmol)の無水ジェチルエーテル（400ml)溶液を 20分間かけて滴下し、 _78°Cで 2時間攪拌したのち、 _26°Cで終夜攪拌した。反応液を 0°Cに昇温した後、メタノール (400ml)、リン酸緩衝液 (pH = 7、 400ml)及び 30%過酸化水素水（350ml)を順次加え、 0°Cで 1時間攪拌した。反応液を水にあけて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名 Silica gel 60N、粒状、中性、 0.040mm— 0.100mm;n—ヘプタン：酢酸ェチル =4: 1→2： 1)で精製した。得られた白色固体を再結晶（n—へキサン:酢酸ェチル)することにより標記化合物（42. 6g、 >99%de)を無色針状結晶として得た。なお、光学純度はキラルカラム（DAIC EL、商品名 CHIRALCEL OD ;n—へキサン：イソプロピルアルコール = 95： 5)を用レ、た HPLCによって決定した。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)l.07(d, J = 7.2Hz, 3H) , 1.57 (d, J

3

=7.2Hz, 3H), 1.63(s, 3H) , 2.02(d, J = 3.8Hz, 1H), 3.04(dq, J = 7.2 , 9.2Hz, 1H)， 3.81 (s， 3H)， 3.80— 4. 10 (m, 2H) , 4.24(dd, J = 3.8, 9. 2Hz, 1H), 4.44 (s, 2H) , 5.45 (q, J = 7.2Hz, 1H), 5.65(brt, J = 6.4Hz， 1H), 6.86-6.90 (m, 2H) , 7.24-7.28 (m, 2H) , 7.44— 7.47 (m, 2H) , 7.56-7.61 (m， 1H)， 8.07— 8. 10 (m, 2H) ;100MHz ¹³C— NMR(CDC1

3

) δ (ppm)ll.07, 14.46, 15.46， 45.38, 55.22, 65.75, 72.00, 75.06 , 79.48， 113.75, 126.06, 128.38， 129.36, 129.51, 129.74, 130.20 , 133.23, 138.19, 159.18, 165.83， 210.72;IR(KBr) 3466, 3050, 299 1, 2967, 2932, 2871, 2836, 1731, 1719, 1513, 1453, 1301, 1247, 112 1, 1072, 1038, 996, 711cm— HRMS C H Na〇（M + Na+)理論値 449·

25 30 6

1940,実測値 449.1951, [a] ²⁵ + 30.3(cl.00, CHC1 )

D 3

[0144] [化 59]

[0145] (2) (IS.3R.4S.5E) _4_ ί「tert_ブチル（ジメチル）シリル Ίォキシ } _ 7_「（4 —メトキシベンジル）ォキシ Ί_1.3.5_トリメチル _2_ォキソヘプタ一 5—ェン _1 —ィルベンゾエート（P13)の合成

窒素雰囲気下、（1S， 3R, 4S, 5£)_4_ヒドロキシ_7_[(4_メトキシべンジル）ォキシ ]_1， 3， 5 _トリメチル _ 2 _ォキソヘプタ一 5—ェン _1—ィルベンゾエート（ 70.0g、 164mmol)の無水ジクロロメタン（1.001)溶液に 78°Cで 2, 6—ルチジン (38.2ml、 328mmol)を加えた。反応液にトリフルォロメタンスルホン酸 tert ブチルジメチルシリルエステル（56.5ml、 246mmol)を 10分間で滴下した。反応液を — 78°Cで 1時間半攪拌したのち、—78°Cで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応液を室温に昇温し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名 S ilica gel 60N、粒状、中性、 0.040mm— 0. 100mm;n—ヘプタン：酢酸ェチル =8: 1)で精製することで標記化合物（89.0g)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)-O.02(s, 3H)， _0.01 (s， 3H) , 0.

3

82(s, 9H)， 0.97(d, J = 7.2Hz, 3H)， 1.54(d, J = 7.2Hz, 3H) , 1.58 (s, 3 H), 3.00(dq, J = 7.2, 9.6Hz， IH), 3.81 (s, 3H) , 4.04(d, J = 6. OHz, 2 H), 4.28 (d, J=9.6Hz， 1H)， 4.43 (s, 2H) , 5.43 (q, J = 7.2Hz, 1H)， 5. 59(brt, J = 6. OHz, IH), 6.86— 6.90 (m， 2H) , 7.24— 7.27 (m, 2H) , 7. 43-7.47 (m, 2H) , 7.56— 7.60 (m, IH), 8.07— 8.09 (m, 2H) ;100MH z C-NMR(CDC1 ) 5 (ppm)-5.17, —4.78, 10.79, 14.54, 15.17, 1

3

8.01, 25.75, 46. 17, 55.21, 65.83, 71.72, 75.20, 80.54, 113.75, 1 26.24, 128.36, 129.22, 129.66, 129.76, 130.35, 133.16, 138.11, 159.15, 165.68, 209.02;IR (neat) 2954, 2931, 2856, 1721, 1512, 145 3, 1301， 1250, 1117, 1070, 1040, 837, 778, 713cm— ^HRMS C H N

31 44 a〇 Si(M + Na+)理論ィ直 563.2805,実測ィ直 563.2786; [ひ] ²⁵ +12.6(cl.01

6 D

, CHC1 )

3

[0146] [工程 7]

(3S.4S.5E)_7_「（4 メトキシベンジル）ォキシ Ί—3.5—ジメチルヘプタ一 1. 5_ジェン _4_オールの合成

[化 60]

P13 P14

[0147] ( 1 ) tert ブチル（ ί ( 1 S , 2E)— 4一「（4ーメトキシベンジル）ォキシ， 2 メチル 1—「（1S)—1 メチルプロパー 2—ェンー1ーィル Ίブター 2—ェンー1ーィル }ォキ

(IS, 3R, 4S, 5£)_4_{[セ6 _ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ}_7_[(4_メトキシベンジル）ォキシ ]_1， 3， 5 _トリメチノレ一 2 _ォキソヘプタ一 5—ェン _1—ィルベンゾエート（1.00g、 1.85mmol)の無水 THF(10.0ml)溶液に、窒素雰囲気下、 _78°Cで水素化ホウ素リチウム 2M THF(18.5ml、 37. Ommol)溶液を加えた。反応液を室温に昇温しつつ終夜攪拌した。反応液を氷冷し、水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧濃縮することで白色固体（ 611mg)を得た。

得られた白色固体のうち 300mgを THF 水混合溶媒 (4:1, 6.00ml)に溶解した。反応液に過ヨウ素酸ナトリウム（438mg, 2.05mmol)を加えた。反応液を室温で 1 時間半攪拌したのち、水にあけて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧濃縮した。

得られた残渣を無水 THF (4.00ml)に溶解し、ヨウ化メチルトリフエニルホスホニゥム（415mg、 1.02mmol)と n—ブチノレリチウム 2.59M n—へキサン（397 μ 1、 1 .03mmol)溶液から常法により調製したメチレントリフエニルホスホランの無水 THF ( 4.00ml)溶液に、窒素雰囲気下、 _15°Cで滴下した。反応液を _ 15°Cで 1時間攪拌したのち、水にあけて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名 Silica gel 60N、粒状、中性、 0.040mm— 0. 100mm;n—ヘプタン：酢酸ェチノレ =19 ： 1)で精製することで標記化合物（258mg)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)-O.03 (s, 3H) , 0.02 (s, 3H) , 0.87

3

(d, J = 7.2Hz, 3H), 0.88 (s, 9H) , 1.58 (s, 3H) , 2.24— 2.33 (m, 1H), 3 .72(d, J = 7.2Hz, 1H), 3.81 (s, 3H) , 4.05(d, J = 6.4Hz, 2H) , 4.42 (s, 2H), 4.98(brd, J=10.4Hz, 1H), 4.99 (brd, J= 17.4Hz, 1H), 5.50 (bit , J = 6.4Hz, 1H), 5.84(ddd, J = 7.6, 10.4, 17.4Hz, 1H), 6.87— 6.89( m, 2H), 7.25-7.27 (m, 2H);100MHz ¹³C— NMR(CDC1 ) δ (ppm) - 5

3

.02, -4.55, 11.74, 16.65, 18. 16, 25.81, 42.07, 55.12, 65.84, 71 .32, 82.35, 113.68, 113.91, 123.76, 129.19, 130.55, 140.26, 141 .67, 159.07;IR (neat) 2956, 2929, 2856, 1514, 1249, 1065, 1040, 836 , 775cm^_1;HRMS C H Na〇 Si (M + Na+)理論値 413.2488,実測値 413

23 38 3

.2504; [ひ] ²⁶-2.26(cl.02, CHC1 )

D 3

[化 61]

P14 P15

[0149] (2) (3S.4S. 5E)— 7—「（4ーメトキシベンジル）ォキシ Ί 3, 5 ジメチルヘプター

1, 5 ジェン 4 オールの合成（P15)の合成

tert -ブチル（{(1S, 2E)— 4— [(4—メトキシベンジル）ォキシ ]— 2—メチル 1 _[(1S) _1_メチルプロパー 2_ェン一 1_ィル]ブタ _2—ェン _1—ィル }ォキシ )ジメチルシラン（41. 8g， 107mmol)のァセトニトリル（300ml)溶液に IN塩酸（10 0ml)を加えた。反応液を室温で 10時間半攪拌したのち、飽和食塩水にあけて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名 Silica gel 60N、粒状、中性、 0. 040mm_ 0. 100mm; n_ヘプタン：酢酸ェチル =4： 1→3:1→2:1)で精製し、標記化合物（ 26. 8g)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)0. 93(d, J = 6. 4Hz, 3H)， 1. 64 (s， 3

3

H), 1. 77(brs, 1H), 2. 28— 2. 39 (m, 1H), 3. 71(d, J = 8. 0Hz, 1H), 3. 8 l(s, 3H), 4. 07(d, J = 6. 4Hz, 2H) , 4. 45 (s, 2H) , 5. 15(brd, J=10.4Hz , 1H), 5. 16(brd, J=17. 1Hz, 1H), 5. 62 (bit, J = 6.4Hz, 1H), 5. 75(ddd , J = 8. 4, 10. 4, 17. 1Hz, 1H), 6. 86— 6. 90 (m, 2H) , 7. 25— 7. 29 (m, 2 H) ;100MHz ¹³C-NMR(CDC1 ) 5 (ppm)ll. 44, 16. 62, 41. 60, 55. 04

3

, 65. 74, 71. 58, 80. 52, 113. 59, 116. 10, 124. 73, 129. 19, 130. 24, 1 38. 94, 140. 67, 159. 00 ;IR (neat) 3443, 2962, 2931, 2862, 1613, 1513 , 1456, 1301, 1249, 1174, 1065, 1035, 913, 820cm— ^HRMS C H N

17 24 a〇（M + Na+)理論値 299. 1623,実測値 299. 1612;[α] ²⁶— 14. l(cl. 02,

3 D

CHC1 )

3

[0150] [工程 8] (2S. 3aS.4E. 6S. 7S. 13aR)— 11ー仃 tert ブチノレ（ジメチノレ）シリノレ 1才キシ } -7-ί(1Ε)-3-Γ(4ーメトキシベンジル）ォキシ Ί 1 メチルプロパ 1 ェンー 1 イノレ} 6, 13a ジメチノレー 2 フエニノレー 3a, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 13a— ォクタヒドロ _9Η_「1. 3Ίジォキソロ「4, 5_ίΊォキサシクロドデシン _9_オンの合成

[化 62]

Ρ16 (1) (IS. 2Ε) 4ー「（4ーメトキシべンジル）ォキシ，ー2 メチルー1ー「（15)—1 メチルプロパー 2 ェンー 1ーィル Ίブター 2—ェンー 1ーィノレ 3— tert ブチノレ（ジメチル）シリル Ίォキシ } 5—「（2S, 4R, 5S)—4ーメチルー 2 フエ二ルー 5 ービニノレー 1, 3—ジォキソラン 4-ィル Ίペンタノエートの合成（P16)の合成

本 IL禾呈は文献 (Inanaga, J. ； Hirata, K. ;¾aeki, H;Katsuki, T. ； Yamaguchi , M. ； Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52(7), 1989— 1993. )を参考にして行つ窒素雰囲気下、（3R)— 3— { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } 5— [ (2S , 4R, 5S)_4—メチノレ一 2_フエ二ノレ _5—ビニノレ一1, 3—ジォキソラン _4—ィノレ ]ペンタン酸（6. 50g、 15. 5mmol)の無水 THF(130ml)溶液にトリェチルァミン（2 . 80ml, 20. 2mmol)を加えて 0°Cに冷却した。反応液に 2, 4, 6 _トリクロ口べンゾィノレクロリド（2. 65ml, 17. Ommol)を加えた。反応液を 0°Cで 10分間攪拌したのち室温で 2時間攪拌した。反応液をセライトでろ過したのち、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣に、窒素雰囲気下、（3S, 4S, 5E)— 7— [(4ーメトキシベンジル)ォキシ]— 3, 5 ジメチルヘプター 1, 5 ジェン 4—オール（4· 71g、 17. Ommol)の無水卜ノレェン（130ml)溶 ί夜と 4ージメチノレアミノピリジン（2.46g、 20.2mmol)をカロえた。反応液を室温で 2時間攪拌したのち、 0.5N塩酸にあけて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名 Silica gel 6 ON、粒状、中性、 0.040mm-0. 100mm;n—ヘプタン：酢酸ェチル =10: 1→5： 1)で精製することで標記化合物（9.81g)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)O.01 (s， 3H)， 0.02 (s, 3H) , 0.86 (s

3

, 9H), 0.94(d, J = 6.8Hz， 3H) , 1.22-1.32 (m, 1H)， 1.32 (s, 3H) , 1.5 7-1.65 (m, 2H), 1.60 (s, 3H)， 1.65— 1.79 (m, IH), 2.32(dd, J = 6.0 , 15.2Hz, IH), 2.43(dd, J = 6.0, 15.2Hz, IH), 2.42— 2.52 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 4.02 (d, J=6.4Hz, 2H) , 4.01—4.08 (m, IH), 4.26 (dt, J =1.0, 7. OHz, IH), 4.40(s, 2H) , 4.96— 5.05 (m, 3H) , 5.29(ddd, J = 1.0, 1.6, 10.5Hz, IH), 5.41(dt, J=l.6, 17.5Hz, IH), 5.62(brt, J = 6.2Hz, IH), 5.69(ddd, J = 8.0, 10.4, 17.2Hz, IH), 5.88(ddd, J = 7. 0, 10.5, 17.5Hz, IH), 5.90(s, IH), 6.85— 6.89 (m, 2H) , 7.23— 7.2 6(m, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H) , 7.48— 7.52 (m, 2H) ;100MHz ¹³C— N MR(CDC1 ) δ (ppm) -4.83, —4.76, 12.65, 16.63, 17.85, 22.32, 25

3

.73, 31.21, 32.28, 39.94, 42.72, 55.09, 65.60, 69.21, 71.53, 81 .37, 82.18, 87.72, 102.16, 113.65, 115.17, 118.64, 126.03， 126. 67, 128.14, 129.00， 129.27, 130.25, 132.66, 135.33, 137.90， 139 .83, 159.08, 170.36 ;IR (neat) 2957, 2931, 2856, 1736, 1612, 1250, 1173, 1090， 1065, 1036， 836cm^_1;HRMS C H Na〇 Si(M + Na+)理論

40 58 7

値 701.3849，実測値 701.3824; [ひ] ²³_2.69 (cl.09， CHC1 )

D 3

[化 63]

P16 P17 (2) (2S.3aS.4E.6S.7S.13aR)— 11ー仃 tert ブチノレ（ジメチノレ）シリノレ 1才キシ} 7—{(1Ε)—3—「（4ーメトキシベンジル）ォキシ Ί 1 メチルプロパ 1ーェンー 1 イノレ} 6, 13a ジメチノレー 2 フエニノレー 3a, 6.7.10. 11.12.13.13 a—ォクタヒドロ _9Η_「1.3Ίジォキソロ「4.5_ίΊォキサシクロドデシン _9_オン（ P17)の合成

本工程では、使用直前に、アルゴン雰囲気下ベンゾフヱノンケチルカ蒸留した無水トルエンを使用した。

アルゴン雰囲気下、（1S， 2E) _4_[(4 メトキシベンジル）ォキシ ]_2_メチル _1_[(1S) _1—メチノレプロプ一 2—ェン _1—ィノレ]ブタ _2—ェン _1—ィノレ 3 _{[tert_ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }_5_[(2S， 4R, 5S)_4 メチノレ一 2 —フエニル一 5 ビニノレ一 1, 3 ジォキソラン一 4-ィル]ペンタノエート（1.10g、 1. 63mmol)と 2, 6_ジ一 tert ブチル _4_メチルフエノール（35.9mg、 0. 16mm ol)を無水トルエンに溶解した。反応液を 1時間加熱還流させた。反応液に第二世代 Hoveyda— Grubbs角虫媒； [1, 3 ヒ、'ス一（2, 4, 6 トリメチノレフエ二ノレ） 2 イミタ、、ゾリジニリデン]ジクロロ（O イシプロポキシフエニルメチレン）ルテニウム（102mg、 0 .16mmol)の無水トルエン（330ml)溶液をカ卩えた。反応液を 5時間加熱還流させたのち室温に冷却した。反応液をシリカゲル（Fuji Silysia,商品名 Chromatorex、 N H、 200— 350mesh)でろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名 Silica gel 60N、粒状、中性、 0.040m m-0.100mm; n ヘプタン：酢酸ェチル =8： 1)で精製することで標記化合物（4 86. lmg)を白色固体として得た。このものは再結晶（へキサン：酢酸ェチル）することで無色針状結晶として得られた。 400MHz H-NMR(CDC1 ) δ (ppm)0.07 (s, 3H) , 0.09 (s, 3H) , 0.88 (s

3

, 9H), 0.91(d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.38— 1.46 (m, IH), 1.4 8-1.56 (m, IH), 1.61 (s, 3H) , 1.62— 1.68 (m, IH), 1.99— 2.10 (m, IH), 2.31(dd, J=10.4， 14.7Hz, IH), 2.52-2.58 (m, IH), 2.58 (dd, J = 4.4, 14.7Hz, IH), 3.81 (s, 3H) , 3.92— 4.01 (m， IH), 4.04(d, J = 6 .4Hz, 2H), 4.19(d, J = 9.4Hz, 1H)4.42(s, 2H) , 4.97(d, J=10.8Hz， IH), 5.41 (dd, J = 9.8， 15.2Hz, IH), 5.63(dd, J = 9.4， 15.2Hz, IH),

5.74(brt, J = 6.4Hz, 1H)， 5.91 (s, 1H)， 6.87— 6.90 (m, 2H) , 7.24— 7 .26 (m, 2H), 7.36— 7.40 (m, 3H) , 7.49— 7.51 (m, 2H) ;100MHz ¹³C -NMR(CDC1 ) δ (ppm)— 4.73, —4.61， 11.50, 16.72, 17.80, 22.69

3

, 25.62, 31.44, 34.31， 39.97, 43.98, 55.02, 65.45, 71.51, 71.69 , 81.55, 83.44, 85.18， 101.07, 113.61, 126.62, 128.18, 128.41, 1 29.12, 129.21, 129.47, 130.05, 134.39, 137.55, 137.63, 159.05, 168.89;IR (neat) 2932, 2856, 1735, 1513, 1460, 1247, 1066, 1034, 10

06, 978, 836cm"¹ ;HRMS C H NaO Si(M + Na+)理論値 673.3536,実

38 54 7

測値 673.3505;[α] ²⁸— 14.8(cl.03, CHC1 )

D 3

[工程 9]

(2E)— 3—（（2S, 3aS.4E.6S.7S.13aR)— 11ー仃 tert ブチノレ（ジメチノレ）シリ/レ 1才キシ } 6, 13a ジメチノレー 9一才キソー 2 フエニノレー 6, 7.9.10.11.1 2.13. 13a ォクタヒドロー 3aH—「1, 3Ίジォキソロ「4, 5— ォキサシクロドデシン

ブター 2—ェナールの合成

[化 64]

(1) (2S.3aS.4E.6S.7S.13aR)—ll—仃 tert ブチル（ジメチル）シリル 1ォキシ} 7— { (1E)— 3 ヒドロキシ一 1—メチルプロパ一 1—ェン一 1—ィル } 6, 13a ージメチノレー 2 フエニノレー 3a, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 13a 才クタヒドロー 9 i— 「1.3Ίジォキソロ「4.5_ίΊォキサシクロドデシン _9_オン（P18)の合成

(2S, 3aS， 4E, 6S， 7S, 13aR)—11— {[tert—ブチノレ（ジメチノレ）シリノレ]才キシ } — 7— { (1E) 3— [ (4—メトキシベンジル）ォキシ ]— 1—メチルプロパ一 1—ェン一 1_イノレ}_6, 13a_ジメチノレ一 2_フエ二ノレ _3a, 6， 7, 10, 11， 12, 13, 13a- ォクタヒドロ _9H_[1, 3]ジォキソロ [4， 5_f]ォキサシクロドデシン _9_オン（71 0mg、 1.09mmol)をジクロロメタン（14.0ml)とリン酸緩衝夜（pH = 7, 1.40ml) に溶解した。反応液に 2, 3 ジクロロ一 5， 6 ジシァノ一 1， 4 ベンゾキノン（297 mg、 1.31mmol)を 0°Cで加え、 3時間攪拌した。 2, 3—ジクロ口 _ 5， 6—ジシァノ —1, 4_ベンゾキノン（74.3mg、 0.33mmol)を加え、 0°Cで 1時間半攪拌した。 2 , 3 ジクロロ一 5, 6 ジシァノー 1, 4 ベンゾキノン（74· 3mg、 0.33mmol)を加え、 0°Cでさらに 30分間攪拌したのち、反応液をシリカゲル (Fuji Silysia、商品名 C hromatorex, NH、 200— 350mesh)で濾過した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取したのち、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（関東化学、商品名 Silica gel 60N、粒状、中性、 0· 040mm -0 .100mm； n ヘプタン：酢酸ェチル = 4： 1→3： 1 )で精製することで標記化合物（4 60mg)を無色針状結晶として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)0.08 (s, 3H) , 0.09 (s, 3H) , 0.88 (s

3

, 9H), 0.90(d, J = 6.8Hz， 3H) , 1.25(t, J = 5.6Hz, IH), 1.38— 1.46 ( m， 2H), 1.39(s, 3H) , 1.60— 1.68 (m, IH), 1.65(s, 3H) , 2.00— 2.09 (m， IH), 2.32(dd, J=10.2, 14.6Hz， IH), 2.52-2.59 (m, 1H)， 2.59 (dd, J = 4.2, 14.6Hz, 1H)， 3.92— 4.01 (m, IH), 4.16— 4.27 (m, 3H) , 4.95(d, J=10.4Hz， 1H)， 5.41(dd, J = 9.8, 15.2Hz, 1H)， 5.64 (dd, J =9.6, 15.2Hz, IH), 5.75(brt, J = 5.8Hz, 1H)， 5.91 (s， 1H)， 7.36— 7 .41 (m, 3H), 7.49— 7.52 (m, 2H) ;100MHz ¹³C-NMR(CDC1 ) δ (ppm )-4. 67, -4. 56, 11. 24, 16. 69, 17. 88, 22. 75, 25.67, 31. 50, 34. 33 , 39. 92, 43. 98, 58.64, 71.49, 81.86, 83. 55, 85. 25, 101. 15, 126. 7 0, 128. 28, 129. 25, 129. 56, 130. 77, 133. 52, 137. 58, 169. 25;IR(K Br) 3232, 2937, 2858, 1730, 1243, 1107, 1082, 1067, 1007, 973, 836 , 776, 700cm^_1;HRMS C H Na〇 Si (M + Na+)理論値 553. 2961,実測

30 46 6

値 553. 2948; [ひ] 11. 5(cl.02, CHC1 )

D 3

[0156] [化 65]

P18 P19

[0157] (2) (2S. 3aS.4E. 6S. 7S. 13aR)— 11ー仃 tert ブチノレ（ジメチノレ）シリノレ 1才キシ} 7—「（E)— 2 ホルミル— 1—メチルエタ— 1—ェン— 1—ィル Ί— 6, 13a ジメチノレー 2 フエニノレー 3a, 6. 7. 10. 11. 12. 13. 13a 才クタヒドロー 9 i—「1, 3Ίジォキソロ「4, 5 ォキサシクロドデシン 9 オン（P19)の合成

(2S, 3aS, 4E, 6S, 7S, 13aR)— 11 {[tert ブチノレ（ジメチノレ）シリノレ]才キシ } — 7— { (1E)— 3 ヒドロキシ一 1—メチルプロプ一 1—ェン一 1—ィル }— 6, 13a- ジメチノレー 2 フエニノレー 3a, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 13a 才クタヒドロー 9H— [1 , 3]ジォキソロ [4， 5_f]ォキサシクロドデシン _9_オン（587mg， 1. llmmol)のジクロロメタン（12.0ml)溶液に Dess— Martin試薬（565mg, 1. 33mmol)をカロえた。反応液を室温で 30分間攪拌した。反応液をエーテルで希釈し、亜硫酸ナトリウムを含む飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取したのち、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名 Silica gel 60N、粒状、中性、 0.040mm-0. 100mm;n—ヘプタン：酢酸ェチル =10: 1→8： 1→6： 1)で精製することで、標記化合物（587mg)を白色固体として得た。このものは再結晶（へキサン:酢酸ェチル)することで無色結晶として得られた。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)0.09 (s, 3H) , 0.10 (s, 3H) , 0.89 (s

3

, 9H), 0.95(d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.38— 1.50 (m, 2H) , 1.40 (s, 3H) , 1.6 3-1.70 (m, IH), 1.96— 2.10 (m, IH), 2.17(d, J=l.2Hz, 3H) , 2.37( dd, J = 9.6， 14.4Hz, 1H)， 2.60 (dd, J = 4.0, 14.4Hz， 1H)， 2.61 (m， IH ), 3.93-4.03 (m, 1H)， 4.20 (d, J = 9.6Hz， 1H)， 4.92(d, J=10.4Hz, 1 H), 5.41 (dd, J = 9.2, 15.2Hz, IH), 5.69(dd, J = 9.6， 15.2Hz, IH), 5 .92(s, IH), 6.07(dd, J=l.2, 7.6Hz， IH), 7.34— 7.42 (m, 3H)， 7.48 -7.52 (m, 2H), 10.0(d， J = 7.6Hz, IH) ;100MHz ¹³C— NMR(CDC1 )

3 δ (ppm)-4.70, —4.60, 13.20, 16.31, 17.87, 22.66， 25.64, 31.46 , 34. 14， 40.40, 43.19， 71.13， 80.52, 83.52, 85.00, 101.22, 126.6 3, 128.28, 129.25, 129.84, 130.58, 136.19, 137.59, 155.92, 168. 80, 190.56;IR (KBr)2954, 2935, 2880, 2858, 2787, 2755, 1739, 1674 , 1461, 1401, 1240, 1224, 1101, 1004, 980, 830, 775, 698cm"¹ ;HRM S C H NaO Si(M + Na⁺)理論値 551.2805,実測値 551.2803;[α] ²⁷ + 4

30 44 6 D

.00 (cl.06, CHC1 )

3

[工程 10]

(3S)— 4 （ベンジルォキシ） 3—メチルブタン 1 オールの合成

[化 66]

P20

(1)メチル（2R)— 3 （ベンジルォキシ） 2 メチルプロパノエート（P20)の合成本反応は文献（Widmer, U. ； Synthesis, 1987, 568-570. )を参考にして行つに。

(R)—3 ヒドロキシ一イソブチル酸メチル（6.30g、 53.3mmol)をジクロロメタンーシクロへキサン（1:1)混合溶液（180ml)に溶解し、室温にてべンジル 2, 2, 2— トリクロロアセトイミデート（12· 0ml、 64.6mmol)を加えた。ここにトリフロロメタンスルホン酸（0.80ml, 5.40mmol)を滴下した後、反応液を室温にて 3時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈したのち、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過したのち、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60, 230_400mesh;へキサン：酢酸ェチル = 30:1)により精製し、標記化合物（9.79g)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)l.19(d, J = 7.2Hz,3H), 2.74-2.8

3

4(m, IH), 3.50(dd, J = 6.0， 9.2Hz, IH), 3.66(dd, J = 7.2, 9.2Hz, IH ), 3.69(s, 3H), 4.52(s, 2H) , 7.20-7.37 (m, 5H)； 100MHz ¹³C— NM R(CDC1 ) δ (ppm)13.91, 40.12, 51.65, 71.89, 73.02, 127.51, 127.

3

53, 128.28, 138.09, 175.24; IR (neat) 2977, 2946, 2862, 2362, 232 3, 1738, 1458, 1202cm"¹ ;HRMS C H NaO (M + Na⁺)理論値 231.099

12 16 3

7,実測値 231.0989;[α] ²⁸— 10.9(c2.10, CHC1 )

[0160] [化 67]

[0161] (2) 「（2S)— 4—メトキシー 2—メチルブター 3—ェンー1ーィル Ίォキシ }メチル）ベンゼン（P21)の合成

本反応は文献（Rich, D. H. ； Sun, E. T. ； Boparai, A. S. ； J. Org. Chem.， 1978, 43(18)3624-3626. Feng, X. ； Edstrom, E. D. , Tetrahedron Asy mmetry, 1999， 10(1), 99— 105. Gibson, S. E. ； Guillo, N. ； Middleton, R . J. ； Thuilliez, A. ； Tozer, M.J". ； J. Chem. Soc. Perkin Trans.， 1997, 1 , 447-455. )を参考にして行った。メチル（2R)— 3— (ベンジルォキシ） 2—メチルプロパノエート（0. 81g, 3. 88 mmol)のトルエン（32ml)溶液に 78°Cにて水素化ジイソブチルアルミニウム 1. 0 M トルエン溶液（3. 78ml)を滴下し、同温にて 1. 5時間撹拌した。反応液にメタノール（0. 5ml、 12. 3mmol)を加え、室温まで昇温した。反応液をさらに 2時間撹拌した。反応液をセライトを用いて濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧下溶媒を留去し、アルデヒド体を粗生成物として得た。

(メトキシメチル）トリフエニルホスホニゥムクロリド（2. 54g、 7. 40mmol)の THF (20 ml)溶液に、氷冷下、カリウム tert ブトキシド（0. 76g、 6. 76mmol)を加えた後、室温にて 30分間撹拌した。次いで、この反応液に上記アルデヒド体の THF (5ml)溶液を室温で滴下し、 12時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈したのち、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去したのち、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60、 230— 400mesh;へキサン：酢酸ェチル = 100 : 1)により精製し、標記化合物（0. 44g)を無色油状物として得た。標記化合物は¹ H— NMR により E： Z = 2： 1の混合物と決定した。

400MHz 'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) l . 01 (d, J = 6. 8Hz，0. 9H) , 1. 04 (

3

d, J = 6. 8Hz, 2. 1H) , 2. 36— 2. 47 (m, 0. 7H) , 2. 92— 3. 00 (m, 0. 3H) , 3. 22- 3. 37 (m, 2H) , 3. 50 (s, 2. 1H) , 3. 58 (s, 0. 9H) , 4. 23 (dd, J = 6. 4,9. 2Hz, 0. 3H) , 4. 52 (s, 2. OH) , 4. 65 (dd, J = 8. 0, 12. 8Hz, 0. 7H) , 5 . 89 (dd, J = 0. 8, 6. 4Hz, 0. 3H) , 6. 35 (dd, J = 0. 8, 12. 8Hz, 0. 7H) , 7.2 5- 7. 36 (m, 5H) ; 100MHz ¹³C— NMR (CDC1 ) δ (ppm) 17. 97, 18. 43, 2

3

9. 60, 33. 22, 55. 67, 59. 50, 72. 67, 72. 88, 75. 24, 76. 16， 105. 60, 1 09. 51， 127. 34, 127. 45, 127. 53, 128. 25, 128. 31， 138. 72, 138. 92, 146. 35, 147. 31 ; IR (neat) 3060, 3033， 2956, 2935, 2856, 1655, 1454 , 1207, 1098， 737cm^_1 ; HRMS C H NaO (M + Na+)理論値 229. 1204,

13 18 2

実測値 229. 1207.

[化 68]

(3) (3S)— 4 （ベンジルォキシ） 3 メチルブタン 1 オール（P22)の合成本反応は文献（Gibson, S. E. ； Guillo, N. ； Middleton, R.J. ； Thuilliez, A. ； Tozer, M.J. ； J. Chem. Soc. , Perkin Trans. , 1997, 1,447-455. )を参考にして行った。

({[(2S)— 4ーメトキシー 2 メチルブタ 3 ェン 1 ィル]ォキシ }メチル）ベンゼン（3.73g, 18mmol)に水（10ml)及びギ酸（lml)を加え、室温にて 10分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去したのち、減圧濃縮した。

得られた粗生成物のメタノール (40ml)溶液に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（ 0.68g, 18mmol)を加えた。同温にて 10分間撹拌したのち、反応液にアセトンを加えた。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、乾燥剤を濾去したのち、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60， 230_400mesh; へキサン：酢酸工チル = 5： 1)により精製し、標記化合物（3.30g)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)0.95(d, J = 7.2Hz, 3H) , 1.51— 1.

3

68 (m, 2H), 1.89— 1.99 (m, 1H), 3.31(dd, J = 7.6, 9.2Hz, 1H), 3.39 (dd, J=4.8, 9.2Hz, 1H), 3.61— 3.75 (m, 2H) , 4.52(s, 2H) , 7.26— 7 .37 (m, 5H);100MHz ¹³C— NMR(CDC1 ) δ (ppm)17.51, 31.18, 37.7

3

4, 60.88, 73.08, 75.96, 127.57, 127.58, 128.31, 137.99;IR(neat) 3389, 3086, 3058, 3030, 2951, 2929, 2872, 1454, 1363, 1205, 1095, 738, 698cm"¹ ;HRMS C H Na〇（M + Na+)理論値 217.1204,実測値 21

12 18 2

7.1190;[α] ²⁹—4.52(c2.41, CHC1 ) [工程 11]

5—仃（3S)— 4 （ベンジルォキシ） 3—メチルブチル Ίスルホ二ル} 1 フエニル 1H—テトラゾールの合成

[化 69]

(1) 5— （3S)— 4 （ベンジルォキシ） 3—メチルブチル Ίチォ } 1 フエニル 1H—テトラゾール（P23)の合成

本反応は文献（Mitsunobu, O. , Synthesis, 1981, 1 - 28. )を参考にして行つに。

(3S)—4 （ベンジノレ才キシ）ー3—メチノレブタンー1一才一ノレ（2. 76g、 14. 2m mol)の THF (60ml)溶液に氷冷下にて 5 メルカプト 1 フエ二ルテトラゾール（3 . 03g、 17mmol)、トリフエニルホスフィン（4· 47g、 17mmol)及びジェチルァゾジカルボキシレート 40%トルエン溶液（8. 04ml, 18mmol)を加えた。反応液を室温まで昇温し、 3時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica

Gel 60、 230_400mesh;へキサン：酢酸ェチル = 15 : 1→5 : 1)により精製し、標記化合物（5. 38g)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) 0. 99 (d, J = 6. 8Hz, 3H)， 1. 65— 1.

3

74 (m, 1H) , 1. 92- 2. 03 (m, 2H) , 3. 26— 3. 52 (m, 4H)， 4. 49 (s, 2H) , 7 . 21 - 7. 35 (m, 5H) , 7. 49— 7. 58 (m, 5H) ; 100MHz ¹³C— NMR (CDC1 )

3

5 (ppm) 16. 72, 31. 23, 32. 82, 33. 13, 73. 02, 75. 07, 123. 78, 127. 4 8, 128. 30, 129. 70, 129. 99, 133. 67, 138. 39, 154. 37 ; IR (neat) 3067 , 3036, 2956, 2925, 2858, 1598, 1499, 1386, 1092, 761, 696cm" ;HR MS C H N〇S(M + H+)理論値 355.1593,実測値 355.1583;[α] ²⁷— 2.

19 23 4 D

62(cl.56, CHC1 )

3

[化 70]

(2)5—仃（3S)— 4— (ベンジルォキ i

二ルー 1H—テトラゾール（P24)の合成

本反応は文献（Shultz, H. S. ； Freyermuth, H. B. ； Buc, S. R. , J. Org. Ch em. , 1963, 28(4), 1140— 1142. )を参考にして行った。

5-{[(3S) -4- (ベンジルォキシ） _ 3 _メチルブチル]チォ } _ 1 _フエ二ノレ一 1 H—テトラゾール（5.17g、 14.6mmol)のエタノール（20ml)溶液に、室温にて七モリブデン酸六アンモニゥム四水和物（1.80g， 1.46mmol)の約 30。/。過酸化水素水（16.5ml、 146mmol)溶液をカ卩えた。反応液を室温にて 24時間撹拌したのち、酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去したのち、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60、 230— 400mesh;へキサン：酢酸ェチル = 10： 1)により精製し、標記化合物（5.68g)を無色油状物として得た。 400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)0.98(d, J = 6.8Hz, 3H)， 1.83— 2.

3

13(m, 3H), 3.29(dd, J = 6.8, 9.6Hz, 1H), 3.40(dd, J = 4.8, 9.6Hz, 1 H), 3.74-3.87 (m, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 7.25— 7.36 (m, 5H) , 7.55— 7 .68 (m, 5H);100MHz ¹³C— NMR(CDC1 ) δ (ppm)16.72, 26.23, 32.4

3

9, 54.30, 73.11, 74.70, 125.05, 127.55, 127.62, 128.39, 129.63, 131.37, 132.99, 138.09, 153.38;HRMS C H N〇 S(M + H⁺)理論値 387.1491,実測値 387.1468;[α] —5.28(cl.00, CHC1 )

D 3

[工程 12]

(41 —4ーべンジルー3—「（21^, 35)—3—ヒドロキシー2—メチルぺンタノィルー1 .3_ォキサゾリジン _2_オンの合成

[化 71]

P26

P25

(1) (4R) _4_ベンジル— 3_プロピオニル—1.3_ォキサゾリジン— 2_オン（P2 6)の合成

本反応は文献（Gage, J. R. ； Evans, D. A. , Organic Synthesis, 1989， 68 , 83-91. Chan, P. C. _M. ； Chong. J. M. ； Kousha, K.， Tetrahedron, 1994, 150(9), 2703-2714. )を参考にして行った。

(R) _4_ベンジル一 2_ォキサゾリジノン（25.36g、 143mmol)の THF (400ml )溶液を— 78°Cにて攪拌下、 n—ブチルリチウム 1.57M へキサン溶液（96ml、 1 50mmol)をゆっくり滴下した。次いでプロピオニルクロリド（13· 7ml、 157mmol)を一度に加え、同温度にて 30分間撹拌した。反応液を 30分間かけて室温まで昇温したのち、酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去したのち、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60、 230— 400mesh;へブタン:酢酸ェチル =5:1)により精製し、標記化合物（36.58g)を白色固体として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)l.21 (t, J = 7.2Hz, 3H) , 2.77 (dd, J

3

=9.6, 13.2Hz, 1H), 2.88— 3.05 (m, 2H) , 3.31(dd, J = 3.2, 13.2Hz, 1H), 4. 11-4.23 (m, 2H) , 4.65—4.70 (m, 1H), 7.20— 7.36 (m, 5H)； 100MHz ¹³C-NMR(CDC1 ) δ (ppm)8.52, 29.42, 38.15, 55.39, 66.

3

44, 127.56, 129.17, 129.64, 135.55, 164.52, 174.30 ;IR(KBr) 3082 , 3026, 2984, 2942, 2872, 2360, 2338, 1787, 1702, 1496cm— ¹ ;HRMS

C H NNaO (M + Na )理論ィ直 256.0950，実測ィ直 256.0928; [ひ] -10

.20(cl.11, CH CH〇H)，[ひ」一63.9(cl.00， CHC1 )

[化 72]

(2) (4R) _4_ベンジル _3_「（2R.3S) _3—ヒドロキシ _2—メチルペンタノィル Ί -1.3_ォキサゾリジン _2_オン（P27)の合成

本反応は文献（Gage, J. R. ； Evans, D. A. , Organic Synthesis, 1989， 68 , 83-91. Chan, P. C. _M. ； Chong. J. M. ； Kousha, K.， Tetrahedron, 1994, 50(9), 2703-2714. Cane, D. E. ； Tan, W. ;Ott, W. R. , J. Am. Chem. Soc. , 1993, 115(2)527— 535. )を参考にして行った。

(4R)—4—ベンジル一 3—プロピオ二ルー 1, 3—ォキサゾリジン一 2—オン（17· 2 2g、 73.8mmol)のジクロロメタン（120ml)溶液に、氷冷下にてジブチルボロントリフレート 1M ジクロロメタン溶夜（150ml、 150mmol)及びトリエチノレアミン（24.4ml 、 179mmol)を滴下した。次いで、反応液を— 78°Cまで冷却し、プロピオアルデヒド（ 10.5ml、 145mmol)を 5分間かけて滴下した。反応液を同温にて 1時間撹拌した後、 0°Cにて 2時間撹拌した。反応液を再び氷冷し、リン酸緩衝液 (pH = 7)—蒸留水混液（1:3、 160ml)を加え、さらに一 10°Cに冷却した後、メタノール一 30%過酸化水素水混液（2:1、 120ml)を加え、 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮したのち、ジェチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した、乾燥剤を濾去したのち、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60 、 230— 400mesh;へキサン：酢酸ェチル =5: 1)により精製し、標記化合物（16· 4 g)を白色固体として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)O. 98(t, J = 7. 3Hz， 3H) , 1. 25 (d, J

3

=6. 9Hz, 3H)， 1. 40-1. 64 (m, 2H) , 2. 77(dd, J=9. 5, 13. 4Hz, IH), 2 . 88(brs, IH), 3. 25 (dd, 3. 1， 13. 4Hz, 1H)， 3. 80(dq, J = 2. 7, 6. 8Hz, IH), 3. 85-3. 89 (m, 1H)， 4. 17— 4. 25 (m, 2H) , 4. 68— 4. 74 (m, 1H)， 7. 19-7. 36 (m， 5H) ;100MHz ¹³C— NMR(CDC1 ) δ (ppm) 10. 24, 10. 4

3

1, 26. 72, 37. 75, 41. 64, 55. 07, 66. 13, 72. 93, 127. 39, 128. 93, 129 . 38, 134. 99, 152. 98， 177. 53 ;IR(KBr) 3654, 3526, 3375, 3086， 3030 , 2976, 2937, 2341, 1760, 1700, 1455, 1376, 1265, 1220, 1117, 1071 , 971, 930, 851, 767cm"¹ ;HRMS C H NNaO (M + Na⁺)理論値 314. 1

16 21 4

368,実測値 314. 1381 ²⁸— 52. 2(cl. 00, CHC1 )

[0172] [工程 13]

(2R. 3S)— 2—メチルー 3—「（トリェチルシリル）ォキシ 1ペンタナールの合成

[化 73]

P27 P28

[0173] (1) (2R. 3S) _N—メトキシ一 N. 2—ジメチル一 3_「（トリェチルシリル）ォキシ Ίペンタナミド (P28)の合成

本反応は文献（Nahm, S. ； Weinreb, S. M. ， Tetrahedron Lett. , 1981, 2 2(39), 3815-3818. Cane, D. E. ； Tan, W. ;Ott, W. R. , J. Am. Chem. So ， 1993, 115(2)527-535. DiBattista, J. P. ； Webster, F. X. , Bioor g. Med. Chem. , 1996, 4(3), 423—428. )を参考にして行った。

N, O ジメチルヒドロキシァミン塩酸塩（18· 3g、 187.6mmol)の THF(180ml) 溶液に、 10°Cにて攪拌下、トリメチルアルミン 2M トルエン溶液（90ml、 180m mol)をカ卩えた。 0°Cまで昇温し、 10分間撹拌したのち、室温まで昇温し、さらに 30分間撹拌した。反応液を再び— 10°Cまで冷却し、（4R)_4_ベンジノレ— 3_[(2R, 3 S) _3—ヒドロキシ _2 メチルペンタノィル 3_ォキサゾリジン一 2_オン（21 .85g、 7511111101)の1¾?_ジクロロメタン溶液（4:5、 180ml)を滴下した。反応液を 0°Cまで昇温し、 2時間撹拌したのち、 0°Cにてジクロロメタン一 0.5N塩酸混液（1:1 、 80ml)をゆっくり加えたのち、 1時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60；ヘプタン：酢酸ェチル =1.5:1)により精製し、（2R， 3S)_3—ヒドロキシ _N メトキシ一 N, 2—ジメチルペンタナミド（13. Og)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)0.96(t, J = 7.2Hz, 3H) , 1.16 (d, J

3

=7.2Hz, 3H), 1.34-1.45 (m, 1H), 1.53— 2.04 (m, 1H), 2.84— 2.9 4(m, 1H), 3. 19(s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 3.74— 3.80 (m, lH);100MHz ¹ ³C-NMR(CDC1 ) δ (ppm)10.08, 10.21, 26.64, 31.73, 38.09, 61.35

3

, 72.95, 177.21 ;IR (neat) 3433, 2971, 2943, 2881, 2361, 2337, 1638 , 1461, 993cm"¹ ;HRMS C H NNaO (M + Na+)理論値 198.1106,実測

8 17 3

値 198.1100;[α] ²⁵— 17.3(cl.11, CHC1 )

D 3

上記（2R, 3S)— 3 ヒドロキシ一 N—メトキシ一 N, 2 ジメチルペンタナミド（7.3 g、41.7mmol)をジクロロメタン（150ml)に溶解し、氷冷下にて 2， 6—ルチジン（10 .2ml、 87mmol)及びトリフルォロメタンスルホン酸トリェチルシリノレエステル（14. 1 ml、 62mmol)をカ卩え、 5時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去したのち、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60， 230_400mesh;へキサン：酢酸ェチル = 10： 1)により精製し、標記化合物（11.95g)を無色油状物として得た。 400MHz H-NMR(CDC1 ) δ (ppm)0.62(q, J = 8.0Hz, 6H) , 0.90 (t, J

3

=7.2Hz, 3H), 0.98(t, J = 8.0Hz, 9H) , 1.17(d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.40 -1.59 (m, 2H), 2.90— 3.08 (m, 1H), 3. 18(s, 3H) , 3.69(s, 3H) , 3.9 0(dt, J = 4.8, 8.4Hz， 1H) ;100MHz ¹³C— NMR(CDC1 ) δ (ppm)4.96, 6

3

.74, 8.60， 14.35, 28.25, 31.86， 40.21, 61.16， 74.50， 176.51;IR( neat) 3483, 2958, 2918, 2879, 1743, 1663， 1460, 1384, 1118， 1049, 1 007, 857, 741cm^_1;HRMS C H NO Si (M + H+)理論値 290.2151,実測

14 32 3

値 290.2150; [ひ] ²⁷-7.39(cl.04, CHC1 )

D 3

[0175] [化 74]

P28 P29

[0176] (2) (2R. 3S)— 2—メチルー 3—「（トリェチルシリル）ォキシ 1ペンタナール（P29)の本反応は文献（Nahm, S. ； Weinreb, S. M.， Tetrahedron Lett. , 1981, 2 2(39), 3815-3818. )を参考にして行った。

(2R, 3S)_N—メトキシ一Ν, 2—ジメチル一 3_ [(トリェチルシリル）ォキシ]ペンタナミド（1.06g、 3.66mmol)の丁 :HF(20ml)溶夜に、一 78。Cにて水素ィ匕ジイソブチルアルミニウム 1M トルエン溶液（18ml)を滴下し、同温度にて 1時間撹拌した。反応液に 5%塩ィ匕水素メタノール溶液（2ml)をカ卩え、室温まで昇温したのち、 1時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60、 230_400mesh;へキサン:酢酸ェチル =40:1)により精製し、標記化合物（0.75g)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCI ) δ (ppm)O.60(q, J = 8.0Hz, 6H) , 0.89 (t, J =7.2Hz, 3H), 0.94(t, J = 8.0Hz, 9H) , 1.06(d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.43 -1.62 (m, 2H), 2.40— 2.49 (m, 1H), 4.05 (ddd, J = 3.4, 6.4, 9.6Hz, 1H), 9.77(s, 1H) ;100MHz ¹³C— NMR(CDC1 ) δ (ppm)5.01, 6.74, 7.

3

43, 10.01， 27.47, 50.82, 73.33， 205.26 ;IR (neat) 3455, 2958, 2914 , 2872, 2715, 2356, 2341, 1726, 1460, 1239, 1011, 740cm^_1;HRMS C H NaO Si(M + Na+)理論ィ直 253.1600，実測ィ直 253.1596; [ひ] ²⁴_55.

12 26 2 D

3(cl.19, CHC1 )

3

[0177] [工程 14]

(2S.4E.6S.7S) -2.6_ジメチノレ一 7—「（卜リエチノレシリノレ）才キシ Ίノン一 4—ヱン一 1—ォーノレの合成

[化 75]

[0178] (1){「（1S.2S.3E.6S) _7_ (ベンジルォキシ） _ 1 _ェチル一2.6—ジメチルへプタ _ 3 _ェン一 1—ィル 1ォキシ } (トリエチル）シラン（P30)の合成

本反応は文献（Blakemore, P. R. ； Cole, W.J. ； Kociensky, P.J. ； Morley, A.， Synlett, 1998, 26-28. )を参考にして行った。

本工程では、使用直前に水素化リチウムアルミニウムから蒸留した THFを使用した

5-{[(3S) -4- (ベンジルォキシ）_ 3—メチルブチル]スルホ二ル} _1_フエ二ノレ一1H—テトラゾール（100mg、 0.244mmol)の 1¾ （21111)溶液に_78。〇にてカリウムビス（トリメチルシリル）アミド 15%トルエン溶液（0· 65ml)を滴下し、同温にて 1時間撹拌した。次いで— 78°Cにて（2R, 3S)— 2—メチルー 3— [(トリェチルシリル）ォキシ]ペンタナール（112mg、 0.49mmol)の THF(0.5ml)溶液を滴下し、 1時間撹拌した。反応液を室温まで昇温したのち、適量の水を加えた。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去したのち、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（Merck、商品名 Silica Gel 60、 230—400mesh;へキサン：ジェチルエーテル = 100： 1)により精製し、標記化合物（66mg)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)O.60(q, J = 8.0Hz, 6H)， 0.86 (t, J

3

=7.2Hz, 3H)， 0.91(d, J = 6.4Hz, 3H) , 0.94(d, J = 6.8Hz, 3H) , 0.96 (t, J = 8.0Hz， 9H)， 1.34-1.49 (m, 2H) , 1.78— 1.93 (m, 2H) , 2.11— 2.19(m, IH), 2.20— 2.27 (m, IH), 3.24(dd, J = 6.0， 8.8Hz, IH), 3. 33(dd, J = 6.0, 8.8Hz， 1H)， 3.42(dt, J = 5.2, 5.6Hz， IH), 4.49 (s, 2H ), 5.31-5.41 (m, 2H) , 7.26-7.36 (m， 5H) ;IR (neat) 3086, 3067, 303 3, 2958, 2903, 2879, 1500, 1456, 1102, 1011， 737cm"¹ ;HRMS C H

24 4

AgO Si(M+Ag⁺)理論値 497.2005,実測値 497.1981

2 2

100MHZ ¹³C-NMR(CDC1 ) δ (ppm)5.18, 6.97, 9.35, 16.15, 16.84

3

, 26.81, 33.80, 36.83, 41.73, 72.92, 75.33, 77.44, 127.34, 127.4 4, 127.48, 128.23, 134.81, 138.77;

[α] ²⁵— 16.07(cl.28, CHC1 ).

D 3

[化 76]

(2) (2S.4E.6S.7S)— 2, 6 ジメチノレー 7 「（トリェチノレシリノレ）ォキシ Ίノン 4 ェンー 1 オール（P31)の合成

本反応は文献（Shimshock, S. J. ； Waltermire, R. E. ； DeShong, P. , J. Am . Chem. Soc. , 1991, 113, 8791— 8796. )を参考にして行った。

ジ tert ブチルジフエニル（1.87g、 7.02mmol)の THF (25ml)溶液に氷冷下にてリチウム（39.4mg、 5.62mmol)を加え、室温にて 3時間撹拌した。攪拌中に反応液は濃い緑色になった。この溶液を、—78°Cに冷却した {[(IS, 2S, 3E, 6S) - 7—ベンジルォキシ 1—ェチル 2, 6 ジメチルヘプタ 3 ェン一 1—ィル]ォキシ } (トリェチル）シラン（500mg、 1. 28mmol)の THF(5ml)溶液に攪拌下、ゆつくりと（反応液の緑色が保たれる速度で)滴下した。反応液を同温にて 3時間撹拌したのち、飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液をカ卩え、室温まで昇温した。反応液を酢酸ェチルで希釈したのち、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去したのち、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60、 230_400mesh;へキサン：酢酸ェチル = 15： 1)により精製し、標記化合物（296mg)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)0. 60(q, J = 8. 0Hz, 6H)， 0. 87 (t, J

3

=7. 6Hz, 3H)， 0. 90(d, J = 6. 8Hz, 3H) , 0. 95(d, J = 7. 6Hz, 3H) , 0. 96 (t, J = 8. 0Hz， 9H)， 1. 34-1. 50 (m, 2H) , 1. 65— 1. 76 (m, 1H), 1. 87— 1. 94 (m, 1H), 2. 09(ddd, 5. 6， 5. 6, 14. 0Hz， 1H)， 2. 21-2. 29 (m, 1H ), 3. 42-3.48 (m, 2H) , 3. 51(dd, J = 6. 0, 10.4Hz, 1H), 5. 30— 5.46 ( m, 2H) ;IR (neat) 3342, 2958, 2916, 2877, 1459, 1415, 1380, 1013, 74 lcm^_1;HRMS C H AgO Si(M+Ag+)理論値 407. 1536,実測値 407. 15

17 36 2

12

100MHZ ¹³C-NMR(CDC1 ) δ (ppm)5. 11, 6. 90, 9. 39, 16. 05, 16. 37

3

, 26. 67, 35. 96, 36. 69, 41. 71, 67. 81, 77. 46, 127. 57, 134. 84; [α] ²⁵— 24. 74(cl. 36, CHC1 ).

D 3

[工程 15]

(3S.4S. 5E. 8S) -4. 8—ジメチルー 9—「（1—フエ二ルー 1H—テトラゾールー 5 —ィノレ）スノレホニノレ」ノン _ 5—ェン _ 3—ォーノレの合成

[化 77]

[0182] (1)5- ({ (2S.4E. 6S. 7S)— 2, 6 ジメチルー 7 「（トリェチルシリル）ォキシ Ίノンー4ーェンー1ーィル }チォ）ー1 フエ二ルー 1H—テトラゾール（P32)の合成本反応は文献（Mitsunobu, O. , Synthesis, 1981, 1-28. )を参考にして行つた。

(2S, 4E, 6S, 7S)-2, 6—ジメチノレ _7_ [(トリエチノレシリノレ）才キシ]ノン _4_ ェン一 1_オール（334mg、 1. llmmol)の THF(lOml)溶液に、室温にて 5 _メルカプト _1_フエ二ルテトラゾール（237mg、 1. 33mmol)及びトリフエニルホスフィン (350mg、 1. 33mmol)を加えた後、氷冷下にてジェチルァゾジカルボキシレート 40%トルエン溶液（0. 63ml, 1. 44mmol)を滴下した。反応液を室温にて 3時間撹拌したのち、酢酸ェチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去したのち、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60、 230_400me sh；へキサン：酢酸ェチル =40： 1)により精製し、標記化合物（457mg)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)O. 59(q, J = 8. 0Hz, 6H) , 0. 85 (t, J

3

=7. 6Hz, 3H), 0. 95(d, J = 6. 8Hz, 3H) , 0. 95(t, J = 8. 0Hz, 9H) , 1. 03( d, J = 6. 0Hz, 3H), 1. 32-1. 52 (m, 2H) , 1. 97— 2. 06 (m, 2H) , 2. 18— 2 . 29 (m, 2H), 3. 28 (dd, J=6.4, 12. 8Hz, 1H), 3.41— 3. 45 (m, 2H) , 5. 32-5. 39 (m, 1H), 5.45 (dd, J = 7. 2, 15. 2Hz, 1H), 7. 52— 7. 60 (m, 5 H) ;IR (neat) 2958, 2883, 1594, 1500, 1459, 1383, 1240, 1013, 742cm — HRMS C H N〇SSi(M + H+)理論値 461. 2770,実測値 461. 2787

24 41 4

100MHZ ¹³C-NMR(CDC1 ) δ (ppm)5. 09, 6. 90， 9. 40, 16. 05, 15. 86

3

, 18. 80， 26. 64, 33. 09， 38. 84, 39. 71, 41. 68， 77. 29, 123. 75, 126. 0 9, 129. 66, 129. 95, 133. 68, 135. 96, 154. 56;

[α] ²⁵-22. 0(cl. 51, CHC1 ).

D 3

[0183] [化 78]

(2) (3S.4S. 5E. 8S)— 4, 8 ジメチルー 9—「（1 フエ二ルー IH テトラゾール 5—ィノレ）スルホニル Ίノン 5—ェン 3—オール（P33)の合成

5- ({ (2S, 4E, 6S, 7S)-2, 6 ジメチルー 7 [(トリエチルシリル）ォキシ]ノン — 4 ェン一 1—ィル }チォ） 1—フエ二ルー 1H テトラゾール（444mg、 1. 14m mol)のエタノール（10ml)溶液に、室温にて七モリブデン酸六アンモニゥム四水和物（140mg、 0. 12mmol)の約 30%過酸化水素水（1. 29ml, 11.4mmol)溶液を加え、 24時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去したのち、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60 、 230_400mesh;へキサン：酢酸ェチル =5:：!〜 1： 1)により精製し、標記化合物（ 300mg)を無色油状物として得た。

(標記化合物はへキサン一酢酸ェチルより結晶化した。 )

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)0. 95(t, J = 7. 3Hz， 3H) , 1. 01 (d, J

3

=6. 8Hz, 3H)， 1. 16(d, J = 6. 6Hz, 3H) , 1. 31— 1. 42 (m, IH), 1. 42— 1 . 49 (m, IH), 1.49-1. 59 (m, IH), 2. 20(dd, J = 6. 2, 6. 4Hz, 2H) , 2. 2 3-2. 31 (m, IH), 2. 37-2. 47 (m, IH), 3. 34— 3. 42 (m, IH), 3. 53 (dd , J = 7. 4, 14. 5Hz, IH), 3. 88 (dd, J = 4. 8, 14. 5Hz, IH), 5. 39— 5. 47 ( m, IH), 5. 50(dd, J = 7. 2, 15. 6Hz, IH), 7. 57-7. 70 (m, 5H) ;100MHz 1³C-NMR(CDC1 ) 5 (ppm)10. 24, 14. 79, 19. 60, 26. 92, 28. 25, 39.

3

35, 42. 14, 60. 73, 76. 35, 125. 02, 126. 09, 129. 55, 131. 34, 132. 92 , 137. 02, 153. 88;IR(KBr)3384, 3351, 3316, 2961, 2939, 2879, 2356 , 2338, 1593, 1499, 1459, 1332, 1156, 1098, 1019, 967, 840, 768, 69 1, 633cm— HRMS C H N O S (M + H+)理論値 379· 1804,実測値 379.

18 27 4 3

1806;[α] ²³— 29.5(cl.20, CHC1 )

D 3

[工程 16]

5_ ({ (2S) _3_「（2R.3R)-3-((lS.2S) _2_ ί「ジェチル（イソプロピル）シリル Ίォキシ _] _ 1 _メチノレブチノレ)ォキシラン _ 2—ィノレ Ί - 2 _ 2 ^ルプロピノレ } ルホニル）一 1 _フエニル一 1H—テトラゾールの合成

[化 79]

(1) (2R.3S)— 2— Ci Ri 3Rl— 3— ί— (2S)——2—メチル 3— LQ—フエニル-

Η テトラゾールー 5—ィル）スルホ二ノレ Ίプロピル }ォキシラン 2 ィノレ）ペンタン 3—オール（Ρ34)の合成

本反応は文献（Wang, Z.， -X. ； Tu, Y. ； Frohn, M. ； Zhang, J. _R. ； Shi, Y. , J. Am. Chem. So ， 1997, 119， 11224-11235. Wang, Z. , —X. ； Tu, Y. ； Frohn, M. ； Zhang, J. — R. ； Shi, Y. , J. Org. Chem. , 1997, 62, 2 328-2329. )を参考にして行った。

(3S， 4S, 5E, 8S)-4, 8_ジメチノレ一 9_ [ (1 _フエ二ノレ _ 1H—テトラゾーノレ一 5—ィノレ）スルホ二ノレ]ノン一 5—ェン一 3—オール（190mg、 0.50mmol)をァセトニトリノレ（7.5ml)と 0.05M四ホウ酸ナトリウム十水和物一0.4mMエチレンジァミン四酢酸ニナトリウム塩水溶液（5ml)に溶解した。氷冷下にて 1， 2:4, 5—ジ _0_イソプロピリデン一 D エリス口一 2, 3 へキソジウロー 2, 6—ビラノース（450mg、 1.7 4mmol)を加えた。次いで、同温度にて炭酸カリウム（0.85mg、 6.16mmol)とォキソン（1.27g、 2.06mmol)の混合粉末を 1時間かけて加えた。反応液を同温にてさらに 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去したのち、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kanto、商品名 Silica Gel 60N、 4 0-100 μ m;ヘプタン：酢酸ェチル =3： 1)により精製し、標記化合物（160mg、 94 %ee)を無色油状物として得た。なお、光学純度はキラルカラム（DAICEL、商品名 CHIRALPAK AD； n へキサン：イソプロピルアルコール = 75： 25)を用いた HP LCによって決定した。

この油状物を _78°Cにてへキサンから結晶化し、さらにへキサン一酢酸ェチルの混合溶媒を用いて再結晶し、標記化合物（140mg、 >99%ee)を無色プリズム晶として得た。また、この工程の副生成物として (2S)— 2— ((2R, 3R)-3-{(2S)-2- メチル 3 [ ( 1—フエ二ノレ 1H—テトラゾールー 5—ィノレ）スルホ二ノレ]プロピル }ォキシラン一 2—ィル）ペンタン一 3—オン（P34b, 34mg)を無色油状物として得た。ィ匕合物 P34: 400MHz — NMR(CD〇D) δ (ppm)0.98(d, J = 7.1Hz, 3

3

H), 0.99(t, J = 7.3Hz, 3H) , 1.26(d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.29— 1.37 (m, 1H), 1.45-1.63 (m, 3H) , 1.89(ddd, J=4.6, 5.8, 14.3Hz, 1H), 2.4 5-2.57 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 2.2, 7.9Hz, 1H), 2.86(編， J = 2.2, 4. 6, 6.9Hz, 1H), 3.57 (dt, J = 4.6, 8.8Hz, 1H), 3.69(dd, J = 7.3, 14.8 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 5.2, 14.8Hz, 1H), 7.66— 7.77 (m, 5H) ; 100M HZ ¹³C-NMR(CD OD) δ (ppm)10.54, 10.87, 20.29, 28.32, 28.57,

3

39.26, 42.23, 56.63, 61.67, 62.23, 75.15, 126.94, 130.58, 132.5 4, 134.54, 155.41 ;IR(KBr) 3336, 3245, 2961, 2925, 2900, 2869, 177 9, 1594， 1460， 1334, 1154, 1109, 1071, 981， 955, 828, 765, 688, 634 , 524, 456cm^_1;HRMS C H N O S (M + H+)理論値 395.1753,実測値 3

18 27 4 4

95.1721; [ひ] ²⁰ + 21.0(cl.00， CH OH)

D 3

化合物 P34b: 400MHZ ¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm)l.03(t, J = 7.3Hz， 3 H), 1. 12(d, J=7.1Hz, 3H) , 1.28(d, J = 6.9Hz, 3H) , 1.56(ddd, J=7. 4, 7.4, 14.8Hz, IH), 1.96(ddd, J = 4.6, 5.8, 14.8Hz, IH), 2.31— 2 .45 (m, IH), 2.45— 2.65 (m, 3H) , 2.75— 2.83 (m, 2H) , 3.65(dd, J = 7 .1, 14.6Hz， IH), 3.93(dd, J = 5.3, 14.6Hz， IH), 7.56-7.71 (m, 5H ) ;100MHZ ¹³C-NMR(CD OD) δ (ppm)7.74, 12.93， 20.33, 28.30， 3

3

6.12, 39.00, 49.48， 56.62, 60.05, 62.22, 127.03, 130.62, 132.60 , 134.63， 155.47, 214.55;HRMS:C H N〇 S+理論値 393.1597, 実

18 25 4 4

測値 393.1601(Μ + Η) ⁺ ;[α] ²⁴ + 52.25 (c0.86, CH OH).

D 3

[化 80]

(2)5— ({ (2S) _3_「（2R.3R)-3-((lS.2S) _2_ ί「ジェチル（イソプロピル) シリル Ίォキシ } _ 1 _メチルブチル）ォキシラン _ 2—ィル Ί -2-メチルプロピル }スノレホニル） 1 フエ二ルー 1H—テトラゾール（Ρ35)の合成

(2R, 3S)— 2— ((2R, 3R)— 3— {(2S)— 2—メチル 3— [(1—フエニル一 1H —テトラゾールー 5—ィル）スルホ二ノレ]プロピル }ォキシラン一 2 -ィル）ペンタン一 3 ーォーノレ（200mg、 0.507mmol)の DMF(4ml)溶液に、室温にてイミダゾール（3 45mg、 5.07mmol)及びジェチノレイソプロピノレシリノレクロリド (418mg、 2.54mmol )を加え、同温にて 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kanto、商品名 Sili ca Gel 60Ν、 40— 100μ m;ヘプタン：酢酸ェチル =20: 1→10： 1)により精製し、標記化合物（265mg)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCD OD) δ (ppm)0.67— 0.74 (m, 4H) , 0.88 (t, J =

3

7.2Hz, 3H)， 0.95(d, J = 6.8Hz, 3H) , 0.90-0.98 (m, IH), 1.04 (t, J =7.6Hz, 3H), 1.05(t, J = 7.6Hz, 3H) , 1.06 (d, J = 5.6Hz, 6H) , 1.26 ( d, J = 6.8Hz, 3H), 1.32— 1.43 (m, IH), 1.52— 1.63 (m, 3H) , 1.92 (dd d, J=4.4, 6.0, 14.0Hz, IH), 2.45— 2.56 (m, IH), 2.71 (dd, J = 2.4, 7.6Hz, 1H)， 2.86(ddd, J = 2.4， 4.4, 6.8Hz， 1H)， 3.70 (dd, J = 7.6, 1 4.8Hz, 1H)， 3.80-3.86 (m, IH), 3.90(dd, J=5.2, 14.8Hz, IH), 7. 65-7.75 (m, 5H)； 100MHz ¹³C— NMR(CD OD) δ (ppm)5.00， 5.17,

3

7.65, 10.02, 10. 11， 14.40, 17.93， 20.31, 28.46, 28.64， 39.40, 40 .84, 57.28, 61.58, 62.28, 75.78, 126.99, 130.63, 132.58, 134.71 , 155.54;IR (neat) 2961, 2881, 1596, 1498， 1462, 1339， 1153, 1014, 8 23, 763, 723, 633cm— ^HRMS C H N〇 SSi(M + H+)理論値 523.277

25 43 4 4

4,実測値 523.2766; [ひ] ²³ +19.3(cl.09, CH OH)

D 3

[0188] [工程 17]

6.7— 0—「（S)—べンジリデン Ίプラジェノライド Αの合成

[化 81]

P19

[0189] (1)6.7-Q-r(S)—ベンジリデン Ί _3_ {「tert_プチル（ジメチル）シリル 1ォキシ

1-21-1「ジェチル（イソプロピル）シリル Ίォキシ }—プラジェノライド A (36)の合成

本工程では、使用直前に水素化リチウムアルミニウムから蒸留した THFを使用した 5- ({ (2S) -3-[(2R, 3R)-3-((lS, 2S)— 2 { [ジェチル（ィゾプロピル）シリル]ォキシ }— 1—メチルブチル）ォキシラン一 2—ィル] 2—メチルプロピル }スルホニル）一 1—フエニル一 1H—テトラゾール（62mg、 0.119mmol)の THF(lml )溶液に、— 78°Cにて攪拌下、カリウムビス（トリメチルシリル)アミド 15%トルエン溶液（0.317ml)を滴下したのち、同温度にて 30分間撹拌した。この反応液に、 (2 E)-3-((2S, 3aS， 4E， 6S, 7S, 13aR)—11— {[tert—ブチノレ（ジメチノレ）シリノレ]才キシ }_6, 13a_ジメチノレ _9_才キソ _2_フエ二ノレ一 6, 7, 9， 10， 11, 12 , 13, 13a—ォクタヒドロ一 3aH_[l， 3]ジォキソロ [4, 5_f]ォキサシクロドデシン _7_ィル）ブタ _2—ェナール（94mg、 0.179mmol)の THF(lml)溶液を一78 °Cにて滴下し、同温度にて 1時間撹拌した。反応液を室温に昇温し、適量の水を加えたのち、酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去したのち、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（Kanto, Silica Gel 60N, 40— 100 μ m;ヘプタン：酢酸ェチル = 25：：！〜 15： 1)により精製し、標記化合物（65mg)を無色油状物として得た。 400MHz 'H-NMRCCD OD) δ (ppm)0.15 (s, 3H) , 0.17 (s, 3H) , 0.66

3

— 0.75 (m, 4H), 0.86(t, J = 7.6Hz, 3H) , 0.90(d, J = 6.8Hz, 3H) , 0.9 3(d, J = 6.8Hz, 3H), 0.95 (s, 9H) , 0.94—1.03 (m, IH), 1.05(t, J = 8. 4Hz, 6H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 6H) , 1.12(d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.24— 1 .35 (m, IH), 1.38-1.50 (m, 3H) , 1.42(s, 3H) , 1.58(dq, J = 7.6, 14. 4 Hz, 2H), 1.69-1.78 (m, 2H) , 1.78 (s, 3H) , 1.96— 2.05 (m, IH), 2 .28 (dd, J=10.2, 14.8 Hz, IH), 2.44— 2.58 (m, IH), 2.64— 2.72 (m , 3H), 2.76 (dt, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H)， 3.80— 3.86 (m, 1H)， 4.05— 4. 13(m， IH), 4.28(d, J = 9.6Hz， 1H)， 4.96 (d, J=10.8Hz， 1H)， 5.50 (d d, J = 9.6, 15.2Hz, 1H)， 5.68 (dd, J = 9.6, 14.4 Hz, IH), 5.70 (dd, J =

9.6, 15.2 Hz, IH), 5.94(slH, ), 6.12(d, 10.8 Hz, 1H)， 6.36 (dd, J =

10.8, 14.4Hz， IH), 7.40— 7.44 (m, 3H)， 7.52— 7.54 (m, 2H) ;100M Hz ¹³C-NMR(CD COCD ) δ (ppm)—4.94, —4.85, 4.06, 4.24, 7.02 , 7.05, 9.44, 9.76, 11.17, 13.33, 16.70, 17.32, 17.92, 21.07, 22 .61, 25.64, 27.74, 31.69, 34.80, 35.51, 40.00, 40.08, 40.19, 44 .08, 56.95, 60.92, 71.89, 74.66, 82.34, 83.54, 85.35, 101.21, 12 4.75, 127.09, 128.24, 129.11, 130.29, 130.76, 131.79, 137.63， 1 39.00， 141.19, 168.35;IR( neat) =2959, 1732, 1462, 1376, 1276, 1 247, 1064， 1008, 971, 881， 836, 775, 760, 722, 564, 536, 463cm— RMS C H NaO Si (M + Na+)理論ィ直 847.5340,実測ィ直 847.5323. ； [α]

48 80 7 2

²⁶ +21.3(cl.09， CH CI )

D 2 2

[0190] [化 82]

[0191] (2)6.7_Q_「（S)—ベンジリデン Ίプラジェノライド A(P37)の合成

6, 7_〇_ [ (S)—ベンジリデン] _3_ {tert_ブチル（ジメチル）シリル }ォキシ } - 21 _{ [ジェチル（イソプロピル）シリル]ォキシ }—プラジェノライド A(191mg、 232 zmol)の THF(3.80ml)溶液にフッ化テトラ _n—ブチルアンモニゥム 1M THF 溶液（3.80ml, 696 zmol)を室温でカ卩えた。反応液を室温で 1時間半攪拌した。反応液を飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取した後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東ィ匕学、商品名 Silica gel 60N、粒状、中性、 0.040mm— 0.100mm;n—ヘプタン：酢酸ェチル =2: 1→1： 1)で精製することで標記化合物（135mg)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCD OD) δ (ppm)0.93(d, J = 7.2Hz, 3H) , 0.94 (d,

3

J = 7.2Hz, 3H), 0.98(t, J = 7.4Hz, 3H) , 1.13(d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.18 -1.29 (m, 1H), 1.44 (s, 3H) , 1.44—1.60 (m, 6H) , 1.64— 1.72(m, 1 H), 1.79(d, J=l.2Hz, 3H) , 2.00— 2. 10 (m, IH), 2.33(dd, J = 9.8, 1 4.6Hz, IH), 2.46-2.56 (m, IH), 2.62— 2.78 (m, 3H) , 3.55 (dt, J=4 .8, 8. OHz, IH), 3.93-4.01 (m, IH), 4.28(d, J = 9, 2Hz, IH), 4.97( d, J=10.4Hz, IH), 5.49 (dd, J = 9.6， 14.8Hz, 1H)， 5.69 (dd, J = 9.2, 14.8Hz, 2H), 5.94 (s, 1H)， 6.13(brd, J=ll. OHz, IH), 6.36 (dd, J=l

I.0, 14.8Hz， IH), 7.40— 7.43 (m， 3H)， 7.51— 7.34 (m, 2H) ;100MH z ¹³C-NMR(CD COCD ) δ (ppm) 10.20, 10.30， 11.26, 16.48, 20.8

3 3

7, 22.33， 27.88, 31.04， 34.09， 35.51, 39.80， 40.20, 41.53, 42.71 , 56.45, 61.31, 70.01， 73.62, 82.39, 83.66， 85.21, 101.20, 124.6 5, 127.09， 128.30, 129.14, 130.49， 130.86, 131.74, 137.37, 139.

II, 141.32, 169.85 ;IR (neat) 3502, 2965, 2931, 2874, 1711, 1456, 13 77, 1246, 1221, 1178, 1092, 1064, 971, 761cm"¹ ;HRMS C H Na〇 (

35 50 7

M + Na⁺)理論値 605.3454,実測値 605.3449;[α] ²⁴— 13.0(cl.05, CH

D 2

CI )

2

[0192] [工程 18]

プラジェノライド Aの合成

[化 83]

P38

[0193] (1)6.7— O—「（S)—ベンジリデン Ί— 3, 21—ビス（ジクロロアセチル）プラジェノライド A(P38)の合成 6, 7—〇一[(S)—べンジリデン]プラジェノライド A(144mg、 2.46mmol)の無水ジクロロメタン（7· 20ml)溶夜に、 0°Cで攪拌下、トリエチノレアミン（686 /il、 4.92 mmol)、ジクロ口酢酸無水物（375/il、 2.46mmol)及び 4ージメチルァミノピリジン (15mg、 123 zmol)をカロえた。反応液を 0°Cで 40分攪拌したのち、 4—ジメチルアミノピリジン（15mg、 123 zmol)をカ卩え、 0°Cでさらに 1時間半攪拌した。反応液を水にあけて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取したのち、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60, 23 0_400mesh;n—ヘプタン：酢酸ェチル =8： 1→6： 1→4： 1)で精製することで標記化合物（198mg)を黄色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)O.88(d, J = 6.8Hz, 3H)， 0.93 (t, J

3

=7.6Hz, 3H)， 0.95(d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.07(d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.41 (s, 3H), 1.46-1.60 (m, 3H) , 1.62— 1.68 (m, 1H), 1.68— 1.81(m, 4 H), 1.73 (s, 3H), 1, 94-2.05 (m, 1H), 2.40— 2.56 (m, 3H) , 2.56— 2 .78 (m, 2H), 2.83(dd, J=4.2, 15.0Hz, 1H), 4.21(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.92(d, J=10.4Hz, 1H), 5.02— 5.08 (m, 1H), 5.12— 5.22 (m, 1H), 5 .42(dd, J = 9.6, 15.2Hz, 1H), 5.62(dd, J = 8.4, 14.8Hz, 1H), 5.67(d d, J = 9.6, 15.2Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.93(s, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.0 9(d, J=10.8Hz, 1H), 6.24(dd, J=10.8, 14.8Hz, 1H), 7.37— 7.42 (m , 3H), 7.49-7.52 (m, 2H) ;100MHz ¹³C— NMR(CDC1 ) δ (ppm)9.62

3

, 10.96, 11.73, 16.48, 21.04, 22.62, 24.79, 27.87, 32.99, 35.31 , 38.87, 39.30, 39.55, 40.13， 56.41, 60.03， 64.14, 64.58, 75.78 , 80.54, 83.02, 83.19， 85.06， 101.26, 124.45, 126.61, 128.33, 12 9.31, 129.64, 130.86， 131.04, 137.44, 137.74, 141.03, 164.06， 1 67.56 ;IR (neat) 3015, 2972, 2931, 2877, 1759, 1739, 1576, 1457, 137 7, 1281, 1248, 1171, 1092, 1066, 1004, 968， 911, 816， 758, 699cm—¹ ； HRMS C H CI O Na(M + Na+)理論ィ直 825.2107,実測値 825.2120; [ひ

39 50 4 9

] 23+15.0(cl.02, CH CI ) [化 84]

P39

(2)3, 21—ビス (ジクロロアセチル)プラジェノライド A(24)の合成

6, 7—〇一 [(S)—ベンジリデン]— 3, 21—ビス（ジクロロアセチル）プラジェノライド A(112mg、 140/imol)のメタノール（4· 48ml)溶液にピリジニゥム p—トルェンスルホン酸（70· 5mg、 280μΐηο1)を室温でカロえた。反応液を室温にて 46時間攪拌した。反応液を飽和食塩水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取したのち、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60、 230_400mesh;n—ヘプタン：酢酸ェチル =8： 1→6： 1 →3:1→3:2→1:1)で精製することで、 6, 7_0_[(S)—ベンジリデン]— 3, 21- ビス（ジクロロアセチル）プラジェノライド A(55.9mg)を回収するとともに、標記化合物（32.2mg)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)0.90(d, J = 7.2Hz, 3H)， 0.93 (t, J

3

=7.2Hz, 3H)， 0.96(d, J = 7.2Hz, 3H) , 1.06 (d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.32 (s， 3H)， 1.43-1.62 (m, 5H) , 1.63— 1.69 (m, 2H) , 1.72(s, 3H) , 1.7 2— 1.79 (m, 2H), 2.00(brs, 1H), 2.41— 2.48 (m, 1H), 2.51— 2.58 (m , 3H), 2.61 (dd, J = 3.2, 15.2Hz, 1H), 2.66— 2.70 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 4.0, 15.2Hz, 1H), 3.80(dd, J = 2.6, 9.8Hz, 1H), 4.93—4.97 (m, 1H), 5.01-5.05 (m, 1H), 5.05(d, J=10.4Hz, 1H), 5.47(dd, J = 9.8 , 15.3Hz, 1H), 5.61(dd, J = 8.0, 15. 1Hz, 1H), 5.74(dd, J = 9.6, 15. 3Hz, 1H), 5.97(s, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.07(brd, J=10.4Hz, 1H), 6.2 4(dd, J=10.4, 15. lHz， 1H) ;100MHz ¹³C— NMR(CDC1 ) δ (ppm)9.6

3

8, 11.00， 11.77, 16.51, 21.08， 24.60, 24.83， 25.61, 34.76, 35.35 , 36. 17, 39.34, 39.61， 40.47, 56.48, 60.07, 64.27, 64.61， 73.28 , 74.59, 80.60, 83.08， 124.52, 129.71, 130.86， 131.11, 137.79, 1 41.06， 163.91, 164.17, 168.05 ;IR (neat) 3526, 2971, 2929, 1759, 1 745, 1456, 1377, 1281, 1217, 1171, 1092, 1008, 964, 927, 816, 757c m^_1;HRMS C H CI NaO (M + Na+)理論値 737.1794,実測値 737. 1778

32 46 4 9

； [a] ²⁷ + 22.5(cl.52, CHC1 )

D 3

[化 85]

(3)プラジェノライド Aの合成

3, 21—ビス（ジクロロアセチル）プラジェノライド Α(69· 9mg、 97.5/imol)のメタノ一ノレ（2.50ml)溶夜に炭酸カリウム（13.5mg、 97.5 μ mol)を室温でカロえた。反応液を室温で 20分攪拌したのち、飽和食塩水にあけて酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾取したのち、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名 Silica gel 60 N、粒状、中性、 0.040mm-0. 100mm;n—ヘプタン：アセトン =3: 2→1： 1)で精製することで標記化合物 (46.2mg)を無色油状物として得た。このものは HPLC( 資生堂、商品名 CAPCELL PAK C18 SG120；ァセトニトリル：水 = 37： 63)で精製した後、凍結乾燥を行うことにより白色アモルファスとして得られた。

600MHz 'H-NMRCCD OD) δ (ppm)0.95(d, J = 7. OHz, 3H) , 0.95 (d,

3

J = 6.7Hz, 3H)， 0.98(t, J = 7.4Hz, 3H)， 1.13(d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.24 (m， IH), 1.31 (s, 3H), 1.38 (m， 2H) , 1.50 (m， IH), 1.53 (m, 2H) , 1. 57 (m, IH), 1.61 (m, 1H)， 1.68(ddd, J = 5.5, 5.9, 14. OHz, 1H)， 1.79 (brs, 3H), 2.52 (m, 1H)， 2.56 (m， 2H) , 2.61(ddq, J = 7.0, 9.8， 10.7 Hz, IH), 2.70(dd, J = 2.2, 8.2Hz, IH), 2.77(ddd, J = 2.2, 5.9， 5.9H z, IH), 3.56(ddd, J = 4.5, 4.5, 8.7Hz, 1H)， 3.74(d, J = 9.8Hz, IH), 3.81 (m, IH), 5.07(d, J=10.7Hz, IH), 5.42(dd, J = 9.8， 15. OHz, IH ), 5.70(dd, J = 8.4, 15. OHz, IH), 5.76 (dd, J = 9.8， 15. OHz, IH), 6. 13(brd, J=10.8Hz, IH), 6.37 (dd, J=10.8, 15. OHz, IH) ;150MHz ¹³ C-NMR(CD OD) 5 (ppm)10.8, 10.9, 11.9, 17.1, 21.7, 24.4, 28.6

3

, 30.5, 36.7, 37.6, 40.1, 40.7, 1.8, 42.8, 58.5, 63.0, 70.7, 74.7 , 75.3, 78.2, 84.4, 125.9, 131.6, 132.1, 132.6, 137.7, 142.3, 17 1.9;IR(KBr) 3403, 2966, 2935, 2876, 1708, 1458, 1371, 1256, 1177, 1060, 1021, 977, 903, 789cm"¹ ;HRMS C H NaO (M + Na+)理論値 51

28 46 7

7.3141,実測値 517.3134;[α] ²⁷— 1.54(cl.02, MeOH)

D

[工程 19]

プラジェノライド Bの合成

[化 86]

プラジェノライド

(Pladienolide) B プラジェノライド Α(30· 5mg、 61. 6 /i mol)の無水ジクロロメタン（2· 00ml)溶液に、 0°Cにて携枠下、トリエチノレアミン（17. 2μ1、 123 zmmol)、無水醉酸（5. 83 μ 1、 616 zmmol)及び 4—ジメチノレアミノピリジン（1. 50mg、 12. 3 zmmol)をカロえた。反応液を 0°Cで 1時間攪拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取したのち、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名 Silica gel 60N、粒状、中性、 0. 040 mm-0. 100mm;n—ヘプタン：アセトン =3:1→2:1)で精製することで標記化合物（27. 2mg)を無色油状物として得た。このものは HPLC (資生堂、商品名 CAPC ELL PAK C18 SG120；ァセトニトリル：水 =45： 55)で精製した後、凍結乾燥を行うことにより白色アモルファスとして得られた。

600MHz 'H-NMRCCD OD) δ (ppm)0. 93(d, J = 6. 8Hz, 3H) , 0. 95 (d,

3

J = 7. 0Hz, 3H), 0. 98(t, J = 7. 4Hz, 3H) , 1. 13(d, J = 6. 8Hz3H), 1. 23 ( s, 3H), 1. 24 (m, 1H), 1. 41 (m, 1H), 1. 42(m, 1H), 1. 51 (m, 1H), 1. 5 3(m, 2H), 1. 61 (m, 1H), 1. 67 (m, 1H), 1. 68 (m, 1H), 1. 79(brs3H), 2 . 10(s, 3H), 2. 52 (m, 1H), 2. 57(m, 2H) , 2. 61(ddq, J = 6. 8, 9. 9, 10. 1Hz, 1H), 2. 70(dd, J = 2. 2, 8. 2Hz, 1H), 2. 77(ddd, J = 2. 2, 5. 9, 5. 9 Hz, 1H), 3. 55(ddd, J = 4. 5, 4. 5, 8. 7Hz, 1H), 3. 82 (m, 1H), 5. 09 (d, J = 9. 8Hz, 1H), 5. 09(d, J=10. 1Hz, 1H), 5. 61 (dd, J=9. 9, 15. 2Hz, 1 H), 5.70 (dd, J = 8.4, 15. OHz, 1H), 5.74 (dd, J = 9.8, 15.2 Hz, 1H), 6 .13(brd, J=10.8 Hz, 1H), 6.37 (dd, J=10.8, 15. OHz, 1H) ;150MHz ¹³C-NMR(CD OD) 5 (ppm)10.8, 10.9, 11.9, 16.9, 21.1, 21.7, 24.

3

2, 28.6， 30.4, 31.1， 36.7, 37.5, 40.1, 40.7, 41.7, 42.8, 58.5, 63 .0, 70.4， 74.1, 75.3, 80.3， 84.3, 125.8， 127.0, 132.2, 132.4, 14 1.6, 142.3, 171.8， 172.2;IR(KBr) 3447, 2966, 2935, 2875, 1735, 17 20, 1458, 1372, 1244, 1175, 1022, 978, 910， 551, 478cm^_1;HRMS C H NaO (M + Na+)理論ィ直 559.3247,実測ィ直 559.3227; [ひ] ²⁷ + 7.90 (c

30 48 8 D

1.10, MeOH)

プラジェノライド Bの類似化合物の合成

[化 87]

Q12

21—仃 tert—ブチル（ジメチル）シリル 1ォキシ }プラジェノライド B (R2)の合成本反応は文献（Gmbbs, R. H. 「Handbook of Metathesis] , Wiley— VCH , 2003, v.2, p246-292.；)を参考にして行った。

(i)ァノレゴン雰囲気下、 (2S, 3S, 4E, 6S, 7R, 10R) -7, 10—ジヒドロキシ _3， 7 —ジメチノレ _2_[(1E) _1—メチルブタ一1, 3_ジェン _1—ィル ]_12—ォキソォキサシクロドデカ _4—ェン _6—ィノレアセテート（11.0mg、 30.0 zmol)及び ter t_ブチル [((IS, 2S)_1_ェチル _2{(2R, 3R)_3_[(2S)_2—メチルブタ _3_ェン一 1_ィル]ォキシラン一 2 -ィル }プロピル）ォキシ]ジメチルシラン（24.0 mg、 76.8 /imol)を無水ジクロロメタン（lml)に溶解し、第二世代 Grubbs触媒； [1 , 3 ビス一（2, 4, 6 トリメチルフエ二ル）一 2—イミダゾリジニリデン]ジクロロ（フエ二ルメチレン）一トリシクロへキシルホスフィン）ルテニウム（2· Omg、 2.4 mol)を加えた。反応液を 3時間加熱還流した後に、室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残

商品名 Silica Gel 60N、 40— 10

O zm;ヘプタン:酢酸ェチル =1:1)により精製し、標記化合物（5. lmg)を無色ァモルファスとして得た。

400MHz 'H-NMRCCD OD) δ (ppm)0.12(s, 6H)， 0.86(t, J = 7.6Hz，

3

3H), 0.90(d, J = 7.2Hz, 3H)， 0.92(d, J = 7.6Hz， 3H)， 0.95(s， 9H)， 1 .12(d, J = 6.8Hz， 3H)， 1.23(s, 3H)， 1.22-1.78 (m, 9H)， 1.78 (s, 3H ), 2. 10(s, 3H), 2.46-2.64 (m, 4H) , 2.66(dd, J = 2.4, 8.8Hz， IH), 2 .76 (dt, J = 2.4， 6. OHz, IH), 3.78— 3.86 (m， 2H) , 5.00— 5.14 (m, 2H ), 5.52-5.80 (m, 3H) , 6.12(brd, J=10.8Hz, IH), 6.36(dd, J=10.8 , 15.2Hz, IH)； LRMS C H NaO Si(M + Na⁺)理論値 673.41,実測値 67

36 62 8

3.26.

[0202] [プラジェノライド Dの全合成]

[工程 D1]

メチルー（2E)—3 メチルー5—「（1ーフヱニルー1 H テトラゾルー5 ィル）スルフォニル 1ペンター 2 エノエート及びェチルー（2E)—3 メチルー 5—「（1 フエ二ルー 1—H テトラゾールー 5—ィル）チォ 1ペンター 2—エノエートの合成

[化 88]

メチル（2E) —5—ヒドロキシ一 3

Q1a

メチノレペンター 2—エノエート

[0203] 11-1 )_メチル -し 2E)— 3 メチル 5 K_l—フエニル 1— Η テ！^ゾール - 5 ィル）チォ Ίペンター 2—エノエート（Qla)の合成

氷冷下にてメチル一（2E)—5—ヒドロキシ一 3—メチルペンター 2—エノエート（1. 16g、 7. 31mmol)の THF(36. 8ml)溶液に 5—メルカプト一 1—フエ二ルテトラゾーノレ（2. 62g、 14. 60mmol)、トリフエ二ノレホスフィン（3. 83g、 14. 60mmol)及びジイソプロピノレアゾジカノレボキシレート（95%、 2. 96g、 14. 60mmol)をカロ免た。反応液を室温まで昇温し、 2時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck 、商口 ¾名 Silica Gel 60、 230_400mesh;へキサン：醉酸ェチノレ =5: 1) (こより精製し、標記化合物（2. 33g)を白色固体として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)2. 22(d, J=l. 2Hz, 3H)， 2. 70 (t, J

3

=7. 2Hz, 2H), 3. 54(t, J = 7. 2Hz, 2H) , 3. 70 (s, 3H)， 5. 70— 5. 74(q, J =1. 2Hz, 1H), 7. 52-7. 59 (m, 5H) ;100MHz ¹³C— NMR(CDC1 ) δ (pp

3 m)18. 41, 30. 75, 39. 68, 50. 94, 117. 30, 123. 73, 129. 81, 130. 18, 133. 46, 153. 79, 155. 84, 166. 49;IR(KBr) =3071, 2991, 2948, 1707 , 1648, 1593, 1499, 1437, 1412, 1380, 1226, 1153, 1057, 877, 761, 6 93, 559, 485, 407cm"¹; HRMS C H AgN O S (M+Ag⁺)理論値 411. 0

14 16 4 2

045, 実測値 411. 0073.

[0204] [化 89]

ェチル（2 E) — 5—ヒドロキシ

メチノレペンター 2—エノエート Q1b

[0205] 丄 1_2)_ェチノレ一（ £)_3_;^ル_5_111_フェニル_1_11_テ1^ゾール_5

—ィル）チォ Ίペンタ一 2_エノエート（Qlb)の合成

本反応は文献（Mitsunobu, O. , Synthesis, 1981， 1-28. )を参考にして行つた。

氷冷下にてェチルー（2E)— 5—ヒドロキシ一 3—メチルペンター 2—エノエート（13 .80g、 86.90mmol)の THF(410ml)溶液に 5—メルカプト一 1—フエニルテトラゾ一ノレ（16.30g、 91.20mmol)、トリフエ二ノレホスフィン（27.30g、 104mmol)及びジイソプロピルァゾジカルボキシレート（95%, 21. 10g、 104mmol)を加えた。反応液を室温まで昇温し、 4時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck 、商口 ¾名 Silica Gel 60， 230_400mesh;へキサン：醉酸ェチノレ =5: 1) (こより精製し、標記化合物（27.16g)を白色固体として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)l.26(t, J = 7.2Hz, 3H) , 2.22(s, 3

3

H), 2.70(t, J = 7.2Hz, 2H) , 3.54(t, J = 7.2Hz, 2H) , 4.15(q, J = 7.2Hz , 2H), 5.72(brs, 1H), 7.54— 7.59 (m, 5H) ;100MHz ¹³C— NMR(CDC1

3

) 5 (ppm) 14.05, 18.22, 30.59, 39.53, 59.48, 117.58, 123.57, 129 .61, 129.98, 133.33, 153.61, 155.24, 165.96;IR( KBr) =3064, 298 1, 2939, 2903, 2358, 2341, 1713, 1650, 1597, 1500, 1386, 1278, 122 2, 1145, 1054, 763, 694cm"¹; HRMS C H AgN〇 S (M+Ag+)理論値

15 18 4 2

425.0201, 実測値 425.0170.

[化 90]

(2— 1)メチル一（2E)_3—メチノレ一 5_「（1_フエニル一1—H—テトラゾーノレ _5 —ィル）スルホ二ノレ 1ペンタ一 2 _エノエート（Q2a)の合成

本反応は文献（Shultz, H. S. ； Freyermuth, H. B. ； Buc, S. R. , J. Org. Ch em. , 1963, 28(4), 1140— 1140. )を参考にして行った。

メチルー（2E)— 3—メチノレ一 5— [(1—フエ二ルー 1—H—テトラゾル一 5—ィル）チォ]ペンター 2—エノエート（7· 53g、 24.70mmol)のエタノール（150ml)溶液に、室温にて七モリブデン酸六アンモニゥム四水和物（2.91mg、 2.35mmol)の約 30 %過酸化水素水（26.7ml、 235mmol)溶液をカ卩えた。同温にて 12時間撹拌した後に反応液を酢酸ェチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60、 230_400me sh;へキサン:酢酸ェチル = 4:1)により精製し、標記化合物（8.24g)を白色固体として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)2.24(d, J=l.2Hz, 3H)， 2.79— 2.

3

83 (m, 2H), 3.71 (s, 3H) , 3.88— 3.92 (m, 2H) , 5.77-5.78(q, J=l.2 Hz, 1H), 7.60-7.71 (m, 5H);100MHz ¹³C— NMR(CDC1 ) δ (ppm)18.

3

25, 32.44, 50.90, 53.59, 117.67, 124.83, 129.51, 131.30, 132.66 , 152.97, 165.99;IR( KBr)=3102, 3075, 2952, 2913, 1703, 1651, 14 95, 1439, 1346, 1238, 1160, 1047, 998, 923, 882, 764, 689, 593, 550 , 507, 456, 420cm"¹; HRMS C H AgN O S (M+Ag⁺)理論値 442.994

14 16 4 4

3, 実測値 442.9929.

[化 91]

Q1b Q2b

(2— 2)ェチル一（2E)_3—メチノレ一 5_「（1_フエニル一1—H—テトラゾーノレ _5 —ィル）スルホニル 1ペンタ一 2 _エノエート（Q2b)の合成

ェチルー（2E) 3—メチルー 5 [(1 フエニノレー 1 H テトラゾールー 5—ィノレ )チォ]ペンター 2 エノエート（13· 31g、 41. 80mmol)のエタノール（200ml)溶液に、室温にて七モリブデン酸六アンモニゥム四水和物（542mg, 0.44mmol)の約 3 0%過酸化水素水（47. 4ml、 418. Ommol)溶液を加えた。同温にて 12時間撹拌した後に、反応液を酢酸ェチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60、 230— 40 Omesh;へキサン：酢酸ェチル = 4:1)により精製し、標記化合物（12. 65g)を白色固体として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)l. 29(t, J = 7. 2Hz, 3H) , 2. 24 (d, J

3

=1. 2Hz, 3H)， 2. 78-2. 82 (m, 2H) , 3. 88— 3. 92 (m, 2H) , 4. 17(q, J = 7. 2Hz, 2H), 5. 77(brs, 1H), 7. 59— 7. 71 (m, 5H) ;100MHz ¹³C— NMR (CDC1 ) δ (ppm) 14. 22, 18. 51, 32. 72, 53. 93, 59. 97, 118.44, 124. 9

3

5, 129. 77, 131. 55, 132. 88, 152. 56, 153. 19, 165. 81;IR( KBr)=307 7, 3008, 2991, 2906, 1698, 1660, 1495, 1342, 1235, 1158, 1045, 877 , 764, 689, 589, 550, 508, 454cm"¹; HRMS C H AgN O S(M+Ag⁺

15 18 4 4

)理論値 457. 0100, 実測値 457. 0133.

[工程 D2]

(2E. 5E. 7S. 8S)— 3, 7 ジメチルー 8 「（トリェチルシリル）ォキシ 1デカー 2, 5 ジェン 1 オールの合成

[化 92]

上 1— 1)メチル _ C2E._5E._7S」 8¾}_3」 7 -ジメチノレ _ 8 「（トリェチルシリル）ォキシ Ίデカー 2, 5—ジエノエート（Q3a)の合成

本反応は文献（Blakemore, P. R. ； Cole, W.J. ； Kociensky, P. J. ； Morley, A. , Synlett, 1998, 26— 28. )を参考にして行った。

なお、本反応で使用する THFは水素化リチウムアルミニウムから蒸留した。また、 D MEは水素化カルシウムから蒸留した。

メチル一（2E)_3_メチル _5_[(1—フヱニル一1—H—テトラゾル _5_ィル）スノレフォニノレ]ペンタ _2_エノエート（1.19g、 3.53mmol)の DME(40ml)溶液に _60。Cにてカリウムビス（トリメチルシリル）アミド 0.5Mトルエン溶液（8.48ml、 4 .24mmol)を滴下し、同温にて 30分間撹拌した。次いで— 78°Cにて（2R， 3S)-2 —メチル一 3_ [(トリエチルシリル）ォキシ]ペンタナール（1.63g、 7.06mmol)の T HF (5ml)溶液を滴下し、 2時間撹拌した。反応液を室温まで昇温した後に、蒸留水をカロえた。酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60、 230— 400mesh;へキサン：ジェチルエーテル =50:1)により精製し、標記化合物（1. 17g)を無色油状物として得た。標記化合物は¹ H— NMRにより E:Z=17:1の混合物と決定した。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)0.60(q, J = 8.0Hz, 6H) , 0.87 (t, J

3

=7.2Hz, 3H), 0.95(t, J = 8.0Hz, 9H) , 0.96 (d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.35 -1.50 (m, 2H), 2.14(d, J=l.2Hz, 3H) , 2.25— 2.31 (m, 1H), 2.82(d , J = 6.4Hz, 2H), 3.44-3.48 (m, 1H), 3.69 (s, 3H) , 5.36(編， J = 6.8 , 13.6, 15.6Hz, 1H), 5.51(dd, J = 7.6, 15.2Hz, 1H), 5.68(q, J=l.2H z, lH);100MHz ¹³C-NMR(CDC1 ) δ (ppm)5.04, 6.78, 9.35, 15.41，

3

18.57, 26.65, 41.50, 43.86, 50.48， 77.18, 115.38, 124.80， 136.8 4, 158.86， 166.97;IR( neat) =2958, 2879, 2352, 2330, 1723, 1651, 1435, 1219, 1147, 1013， 740cm—¹; HRMS C H Ag〇 Si(M+Ag+)理

19 36 3

論値 447.1485, 実測値 447.1461; [ひ] ²¹ -22. l(cl.10, CHC1 ).

D 3

[化 93]

Q2b P28 Q3b (1_2)ェチル _ (2E.5E.7S.8S)_3, 7—ジメチル _8_「（トリエチルシリル）ォキシ 1デ力一 2.5—ジエノエート（Q3b)の合成

ェチルー（2E) 3—メチルー 5 [(1 フエニノレー 1 H テトラゾルー 5—ィル）スルフォニノレ]ペンター 2 エノエート（9· 0g、 25.7mmol)の DME(280ml)溶液に — 60°Cにてカリウムビス（トリメチルシリル）アミド 0· 5Mトルエン溶液（64· 2ml)を滴下し、同温にて 30分間撹拌した。次いで— 78°Cにて（2R, 3S)— 2—メチル 3 [(トリエチルシリル）ォキシ]ペンタナール（12· 0g、 52.111111101)の1¾?(501111) 溶液を滴下し、 1時間撹拌した。反応液を室温まで昇温した後に、蒸留水をカ卩えた。酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60、 230—400mesh;へキサン：ジェチノレエ一テル = 100： 1)により精製し、標記化合物（8.92g)を無色油状物として得た。標記化合物は¹H_NMRにょりE:Z=18:1の混合物と決定した。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)0.60(q, J = 8. OHz, 6H)， 0.87 (t, J

3

=7.2Hz, 3H)， 0.95(d, J = 7.6Hz, 3H) , 0.96(t, J = 8. OHz, 9H)， 1.27( t, J = 7.2Hz, 3H)， 1.36-1.53 (m, 2H) , 2.13(d, J=l.2Hz, 3H) , 2.26 -2.32 (m, IH), 2.81(d, J = 6.8Hz, 2H) , 3.44— 3.48 (m, IH), 4.14 (q , J = 7.2Hz, 2H), 5.36(ddd, J = 6.8， 13.6， 15.2Hz, IH), 5.51(dd, J = 7 .6, 15.2Hz, IH), 5.67-5.68(m, lH);100MHz ¹³C— NMR(CDC1 ) δ ( ppm)5.05, 6.77, 9.35, 14.11, 15.37, 18.51, 26.67, 41.50, 43.89 , 59. 18, 77.20, 115.85, 124.88, 136.78, 158.38, 166.52;IR( neat) = 2958, 2879, 2362, 2345, 1719, 1650, 1460, 1218, 1144, 1050, 101 3, 740cm—¹; HRMS C H Ag〇 Si(M + Ag+)理論値 461.1641，実測値 4

20 38 3

61.1640; [ひ] ²² -19.0(c2.06, CHC1 ).

[化 94]

Q3a

(2-1) (2E.5E.7S.8S)— 3, 7 ジメチルー 8 「（トリェチルシリル）ォキシ 1デカ 2, 5 ジェン 1 オール（Q4)の合成

メチルー（2E, 5E, 7S, 8S)— 3, 7 ジメチルー 8 [(トリェチルシリル）ォキシ]デカー 2, 5 ジエノエート（0· 22g、0.64mmol)のトルエン（6ml)溶液に一 78°Cにて水素化ジイソブチルアルミニウム 1Mトルエン溶液（1.76ml, 1.76mmol)を滴下し、同温度にて 30分間撹拌した。反応液をジェチルエーテルで希釈し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液（1. Oml)をカ卩え、室温まで昇温し、 2時間撹拌した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60、 23 0_400mesh;へキサン：ジェチルエーテル =8:1)により精製し、標記化合物（150 mg)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm)O.60(q, J = 7.6Hz, 6H)， 0.87 (t, J

3

=7.6Hz, 3H)， 0.95(d, J=14.0Hz, 3H) , 0.96(t, J = 7.6Hz, 9H)， 1.3 5-1.50 (m, 2H), 1.65(brs, 3H)， 2.24-2.29 (m, 1H)， 2.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45(dd, J = 5.6Hz， 1H)， 4.16(d, J = 7.2Hz, 2H) , 5.32— 5. 48(m, 3H);100MHz ¹³C— NMR(CDC1 ) δ (ppm)5.08, 6.85, 9.37, 15.

3

73, 16.08, 26.72, 41.50, 42.82, 59.10, 77.39, 123.82, 126.73, 13 5.25, 138.53;IR( neat) =3330, 2959, 2875, 1671, 1459, 1419, 1009 , 740cm" ; HRMS C H Ag〇 Si (M+Ag )理論値 419. 1536, 実測値 41

18 36 2

9. 1572 ; [ α ] ²¹ — 23. 4(cl . 45, CHC1 )·

[0216] [化 95]

Q3b

[0217] (2- 2) (2E. 5E. 7S. 8S)— 3, 7 ジメチルー 8 「（トリェチルシリル）ォキシ 1デカ

2, 5-ジェン 1 オール（Q4)の合成

ェチルー（2E, 5E, 7S, 8S)— 3, 7 ジメチルー 8 [ (トリェチルシリル）ォキシ]デカー 2, 5-ジエノエート（8· 92g、 25. 20mmol)の無水ジェチルエーテル（37· 5ml )溶液に 78°Cにて水素化ジイソブチルアルミニウム 1Mトルエン溶液（52. 2ml、 52. 2mmol)を滴下し、同温度にて 1時間撹拌した。反応液にメタノール（lml)及び飽和酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液（9. 3ml)をカ卩え、室温まで昇温し、 2 時間撹拌した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60、 230_400mesh ;へキサン：ジェチルエーテル = 8 : 1)により精製し、標記化合物（3. 84g)を無色油状物として得た。（2_ 2)で得られた標記化合物の¹ H_N MRデータは（2— 1)で得られた標記化合物の¹ H NMRデータと完全に一致した。

[0218] [工程 D3]

I (2R. 3R) _ 3_「（2E. 4S. 5S) _ 5—ヒドロキシ一 4_メチルヘプタ一 2—ェン _ 1 ーィル Ί 3 メチルォキシラン 2—ィル }メチル 4 メチルベンゼンスルホネートの合成

[化 96]

Q4 Q5 (1) (2R. 3R) _ 3—メチノレ _ 3_ { (2E. 4S. 5S) _4—メチノレ _ 5_「（卜リエチノレシリノレ）ォキシ 1ヘプタ一 2—ェン _ 1—ィル }ォキシラン一 2_ィル）メタノール（Q5)の合成

本反応は文献（Katsuki, T. ； Sharpless, K. B. ， J. Am. Chem. So ， 1980 , 102, 5976 - 5978. Gao, Y. ； Hanson, R. M. H. ； Klunder, J. M. ； Ko， S. Y. ； Masamune, H. ； Sharpless, K. B. , ibid. , 1987, 109， 5765— 5780. ) を参考にして行った。

(i)アルゴン雰囲気下、活性化した粉末モレキュラーシーブ 4A (880mg)に蒸留した無水ジクロロメタン（22ml)を加えて— 30°Cに冷却した。次いで、反応液を撹拌しながら（一）一酒石酸ジェチル（2. 01ml, 11. 7mmol)とチタンテトライソプロポキシド（ 2. 32ml, 7. 89mmol)をカロえて 5分間撹拌した後、（2E, 5E, 7S, 8S)— 3, 7—ジメチル—8— [ (トリェチルシリル）ォキシ]デカ— 2, 5—ジェン—1—オール（1. 76g、 5. 63mmol)のジクロロメタン (4ml)溶液を滴下した。 30分間撹拌した後、 15分間かけて反応溶液に tert—ブチルヒドロ過酸化物 5Mデカン溶液（2. 26ml, 11. 20m mol)を滴下した。この後、反応液を同温にてさらに 1. 5時間撹拌した。反応液に蒸留水（5ml)を加えて、セライトを用いて濾過した。濾液を酢酸ェチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Kanto 、商品名 Silica Gel 60Ν、 40_ 100 μ m ;ヘプタン：酢酸ェチル = 5 : 1)により精製し、標記化合物（1. 69g、 90%de)を無色油状物として得た。なお、光学純度の測定は標記化合物を { (2R， 3R) - 3- [ (2E, 4S， 5S) _ 5—ヒドロキシ _4_メチルへプタ _ 2ェン一 1 _ィル] _ 3 _メチルォキシラン一 2 -ィル }メチル 4 -メチルベンゼンスルホネート（Q7)へ変換して、キラルカラム（DAICEL、商品名 CHIRALPAK AD— H、へキサン：イソプロピルアルコール =90: 10)を用いた HPLCによって決定した。

(ii)アルゴン雰囲気下、活性化した粉末モレキュラーシーブ 4A(500mg)に蒸留した無水ジクロロメタン（12ml)をカ卩えて _30°Cに冷却した。次いで、反応液を撹拌しながら（一）一酒石酸イソプロピル（0.202ml, 0.96mmol)とチタンテトライソプロポキシド（0.189ml、 0.640mmol)をカロえて 5分間撹拌した後、 (2E, 5E, 7S, 8S)_3 , 7—ジメチル一 8_ [(トリェチルシリル）ォキシ]デカ _2， 5_ジェン _1—ォーノレ（1 .0g、 3.20mmol)のジクロロメタン（3ml)溶液を滴下した。反応液を 30分間撹拌した後、 15分間かけて反応溶液に tert—プチルヒドロ過酸化物 5Mデカン溶液（1.2 8ml, 6.36mmol)を滴下した。この後、反応液を同温にてさらに 2時間撹拌した。反応液に蒸留水（5ml)をカ卩えて、セライトを用いて濾過した。濾液を酢酸ェチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ Kanto、商品名 Silica Gel 60N、 40— 100/i m;ヘプタン：酢酸ェチル =5: 1)により精製し、標記化合物（925mg、 82%de)を無色油状物として得た。なお、光学純度の測定は標記化合物を {(2R, 3R)— 3— [(2E, 4S, 5S)— 5 ヒドロキシー 4ーメチルヘプタ 2ェン 1 ィル] 3 メチルォキシラン 2 ィル }メチル 4ーメチルベンゼンスルホネート（Q7)へ変換して、キラルカラム（DAICEL、商品名 CHIRA LPAK AD— H、へキサン：イソプロピルアルコール =90 :10)を用いた HPLCによつて決定した。

400MHz 'H-NMRCCD OD) δ (ppm)0.67(q, J = 8.0Hz, 6H) , 0.93 (t, J

3

=7.6Hz, 3H)， 1.02(d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.03(t, J = 8.0Hz, 9H)， 1.29( s， 3H)， 1.45-1.58 (m, 2H) , 2.23-2.35 (m, 3H) , 2.97(dd, J = 4.8， 6 .4Hz, 1H)， 3.56 (dt, J = 5.6, 6.0Hz， 1H)， 3.63(dd, J = 6.0, 12.0Hz， 1H), 3.75 (dd, J = 4.8， 12.0Hz, 1H), 5. 13(dt, J = 7.2, 15.6Hz, 1H)， 5.57(dd, J = 7.6, 15.6Hz， 1H) ;100MHz ¹³C— NMR(CD OD) δ (ppm) 6

3

.14, 7.43， 9.85， 16.39, 17.05, 27.91, 42.79, 42.99, 61.68, 61.7 2, 63.68， 78.70, 125.23, 138. 18;IR( neat) =3422, 2959, 2877, 145 9, 1239, 1103, 1016, 740cm" ; HRMS C H Ag〇 Si(M+Ag )理論値

18 36 3

435.1485, 実測値 435.1492;[α] ²¹ —15. I(c2.14, MeOH) (90%de).

D

[0220] [化 97]

Q5 Q6

[0221] (2) (2R.3R)_3 メチノレ _3_{(2E.4S.5S) _4 メチノレ _5_「（卜リエチノレシリノレ）ォキシ 1ヘプタ 2 ェン 1 ィル }ォキシラン 2 ィル）メチル 4 メチルベンゼンスルホネート（Q6)の合成

(2R, 3R)— 3—メチル 3— {(2E, 4S, 5S)—4—メチノレ一 5 [(トリエチノレシリル )ォキシ]ヘプタ 2 ェン一 1—ィル }ォキシラン一 2 ィル）メタノーノレ（425mg、 1. 29mmol、 90%de)のジクロロメタン（9ml)溶液に室温にてトリエチルァミン（1.86m 1、 12.90mmol)、 4ージメチノレアミノピリジン（23.7mg、 0. 19mmol)及び p トノレエンスルホニルクロリド（493mg、 2.59mmol)を加えた。反応液を同温にて 2時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kanto、商品名 Silica Gel 60N、 40 -100 μ m;ヘプタン：酢酸ェチル = 15： 1)により精製し、標記化合物（641mg、 90 %de)を無色油状物として得た。なお、光学純度の測定は標記化合物を {(2R, 3R) -3-[(2E, 4S, 5S)_5—ヒドロキシ一 4_メチルヘプタ一 2—ェン _1—ィル ]_3 -メチルォキシラン一 2 -ィル }メチル 4 -メチルベンゼンスルホネート（Q 7)へ変換して、キラルカラム（DAICEL、商品名 CHIRALPAK AD— H、へキサン：イソプロピルアルコール =90 :10)を用いた HPLCによって決定した。

400MHz 'H-NMRCCD OD) δ (ppm)0.66(q, J = 8.0Hz, 6H) , 0.91 (t, J

3

=7.6Hz, 3H)， 0.99(d, J = 7.2Hz, 3H) , 1.02(t, J = 8. OHz, 9H)， 1.21 ( s, 3H), 1.40-1.56 (m, 2H) , 2.15— 2.35 (m, 3H) , 2.50(s, 3H) , 3.02 (dd, J=4. 8, 6. 8Hz, 1H), 3. 54 (dt, J = 5. 2, 6. OHz, 1H), 4. 10(dd, J = 6 . 8, 11. 2Hz, 1H), 4. 27(dd, J = 4. 8, 11. 2Hz, 1H), 5. 37(dt, J = 8. 0, 1

5. 6Hz, 1H), 5. 53(dd, J = 8. 0, 15. 6Hz, 1H), 7. 50 (ddd, J=l. 0, 2. 0,

6. 8Hz, 2H), 7. 85(dd, J=l. 6， 6. 8Hz, 2H) ;100MHz ¹³C— NMR(CD〇

3

D) δ (ppm)6. 11, 7. 51, 9. 90, 16.44， 17. 20, 21. 73, 27. 87, 42. 11, 4 2. 92, 59.45, 61. 85, 70. 33, 78. 54, 124. 60, 128. 97, 131. 07, 134. 1 9, 138. 53, 146. 44; [a] ²¹ +2. 70(c2. 10, MeOH).

D

[化 98]

Q6 07

(3) I (2R. 3R)_3_「（2E. 4S. 5S) _5—ヒドロキシ一 4_メチルヘプタ一 2—ェン 1 ィル Ί 3 メチルォキシラン 2 ィル }メチル 4 メチルベンゼンスルホネ一 MQ7)の合成

(i) (2R, 3R)—3—メチルー 3— {(2E, 4S, 5S)—4ーメチルー 5 [(トリェチルシリル）ォキシ]ヘプタ 2 ェン一 1—ィル }ォキシラン一 2 -ィル）メチル 4 -メチルベンゼンスルホネート（440mg、 0. 91mmol、 90%de)の THF(2ml)溶液に室温にて 1M塩酸水溶液（0. 1ml)をカ卩え、同温にて 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kanto、商品名 Silica Gel 60N、 40— 100μ m;ヘプタン：酢酸ェチル =2:1)により精製し、標記化合物（334mg、 90%de)を無色油状物として得た。なお、光学純度はキラルカラム（DAICEL、商品名 CHIRALPAK AD— H、へキサン：イソプロピルアルコール =90 :10)を用いた HPLCによって決定した。

(ii)標記化合物（{ (2R， 3R)-3-[(2E, 4S， 5S) _ 5—ヒドロキシ _4_メチルへプタ一 2_ェン一 1_ィル] _ 3 _メチルォキシラン一 2 -ィル }メチル 4 -メチルベンゼンスルホネート）（850mg、 82%de)を分取用キラルカラム（DAICEL、商品名 CH IRALPAK AD、 20X250mm、へキサン：イソプロピルアルコール =90: 10、流速 lOmL/min)を用いた HPLCで分取し、標記化合物（634mg、 >99%de)を無色油状物として得た。また、そのエポキシ異性体（38mg、 >99%de)を無色油状物として得た。

Q7: 400MHz ¹H-NMR(CD〇D) δ (ppm)O.97(t, J = 7.6Hz, 3H) , 1.04

3

(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.21 (s, 3H)， 1.29— 1.38 (m, IH), 1.53— 1.63 (m , IH), 2.14-2.30 (m， 3H) , 2.50(s, 3H) , 3.03 (dd, J = 4.4， 6.8Hz, 1 H), 3.25-3.29 (m, 1H)， 4.10(dd, J = 6.8, 11.2Hz, 1H)， 4.28 (dd, J = 4.4, 11.2Hz, IH), 5.38 (dt, J = 6.8， 15.6Hz, 1H)， 5.49 (dd, J = 8.0， 15.6Hz, 1H)， 7.50(dd, J=l.0, 8.4Hz, 2H) , 7.85(ddd, J = 2.0， 2.0, 8.4Hz, 2H) ;100MHz ¹³C— NMR(CD〇D) δ (ppm)10.64， 16.58, 17.

3

10, 21.62, 28.31, 41.96, 44.21, 59.51, 62.01， 70.43, 77.63， 124. 85, 129.00, 131.13, 134.15, 138.80, 146.65; IR( neat) =3386, 29 76, 2958, 2924, 2502, 1933, 1599, 1454, 1359, 1173, 1095, 967, 866 , 782, 667, 554cm"¹ ;HRMS C H NaO S (M + Na+)理論値 391.1555,

19 28 5

実測値 391.1550;[α] ²⁰ +2.82(cl.04, MeOH).

D

エポキシ体（Q7の異性体）： 400MHz H— NMR(CD OD) δ (ppm)O.98 (t,

3

J = 7.6Hz, 3H), 1.04(d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.21 (s, 3H) , 1.27— 1.42 (m , IH), 1.53-1.65(m, IH), 2. 13— 2.31 (m, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 3.03 ( dd, J=4.8, 6.8Hz, IH), 3.23— 3.31 (m, IH), 4.10(dd, J = 6.8, 11.6 Hz, IH), 4.28 (dd, J = 4.8, 11.6Hz, IH), 5.38(dt, J = 7.2, 15.6Hz, 1 H), 5.49(dd, J = 8.0, 15.6Hz， IH), 7.50(dd, J = 0.8， 8. OHz, 2H) , 7. 85 (m， 2H).

[工程 D4]

(1R)-1.2 アンヒドロ一 3.5 ジデォキシ一 1—「（1R.2S)— 2 ヒドロキシ一 1 -メチルブチル 1 -4-C-ビュル D エリトロ—ペンチト—ルの合成

[化 99]

Q7 Q8 (1) 5. 6 : 8. 9—ジアンヒドロ _ 1. 2. 4. 7—テトラデォキシ一4. 8_ジメチノレ一 10— O _「（4 _メチルフエニル）スルホニル 1—D—トレオ一 D—ガラキト一デシトール（Q8) の合成

本反応は文献（Wang, Z. , -X. ； Tu, Y. ； Frohn, M. ； Zhang, J. -R. ； Shi, Y. , J. Am. Chem. Soc. , 1997, 119, 11224—11235. Wang, Z. , —X. ； Tu, Y. ； Frohn, M. ； Zhang, J. R. ； Shi, Y. , J. Org. Chem. , 1997, 62, 2 328- 2329. )を参考にして行った。

(i) { (2R, 3R) - 3 - [ (2E, 4S, 5S)—5 ヒドロキシ一 4—メチルヘプタ一 2 ェン 1 ィル] 3—メチルォキシラン 2—ィル }メチル 4 メチルベンゼンスルホネート（2. 82g、 7. 64mmol, 89%de)をァセトニトリノレ（80. 8ml)と 0. 05Mナトリウムテトラボレートデカヒドレートの 0· 4mMエチレンジアミンテトラ酢酸ニナトリウム塩水溶液（53. 4ml)に溶解した。氷冷下にて 1 , 2 : 4, 5—ジ一〇一イソプロピリデン一 D—エリス口一 2， 3—へキソジゥ口一 2, 6—ピラノース（1. 97g、 7. 64mmol)を加えた。次いで、同温度にて炭酸カリウム（12. 70g、 91. 80mmol)とォキソン（14. 10g 、 22. 93mmol)の混合粉末を 4時間かけてカ卩えた。反応液を同温にてさらに 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kanto、商品名 Silica Gel 60N、 40— 10 0 z m;ヘプタン：酢酸ェチル = 3 : 1→2 : 1)により精製し、標記化合物（2. 57g、 81 %de)を無色油状物として得た。なお、標記化合物の光学純度はキラルカラム（DAI CEL、商品名 CHIRALPAK AD— H、へキサン：イソプロピルアルコール =80： 2 0)を用いた HPLCにより決定した。次いで、へキサンージェチルエーテル混合溶媒を用いて再結晶し、標記化合物（1. 52g)を単一物（> 99%de)の無色プリズム晶として得た。

(ii){(2R, 3R)-3-[(2E, 4S, 5S)—5 ヒドロキシ一 4—メチルヘプター 2 ェン 1 ィル] 3 メチルォキシラン 2 ィル }メチル 4 メチルベンゼンスルホネート（700mg、 1.90mmol、 >99%de)をァセトニトリノレ（20. 1ml)と 0.05Mナトリウムテトラボレートデカヒドレートの 0.4mMエチレンジアミンテトラ酢酸ニナトリウム塩水溶液（13.3ml)に溶解した。氷冷下にて 1, 2:4, 5 ジ—〇—イソプロピリデン —D—エリス口 _2， 3_へキソジウロー 2, 6—ピラノース（489mg、 1.90mmol)をカロえた。次いで、同温度にて炭酸カリウム（3. 15g、 22.8mmol)とォキソン（3.50g 、 5.71mmol)の混合粉末を 4時間かけてカ卩えた。反応液を同温にてさらに 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kanto、商品名 Silica Gel 60N、 40— 100 /i m;ヘプタン：酢酸ェチル = 3： 1→2： 1)により精製し、標記化合物（331mg、 88% de)を無色油状物として得た。なお、標記化合物の光学純度はキラルカラム（DAIC EL、商品名 CHIRALPAK AD— H、へキサン：イソプロピルアルコール =80： 20) を用レ、た HPLCにより決定した。

400MHz 'H-NMRCCD OD) δ (ppm)0.98(d, J = 7.2Hz, 3H) , 0.99 (t, J

3

=7.6Hz, 3H), 1.27-1.36 (m, 1H), 1.32(s, 3H) , 1.48— 1.61 (m, 2H ), 1.67(dd, J = 6.8, 14.4Hz, 1H), 1.80(dd, J = 4.8, 14.4Hz, 1H), 2. 50(s, 3H), 2.71(dd, J = 6.4, 8.0Hz, 1H), 2.85— 2.89 (m, 1H), 3.10( dd, J=4.4, 6.4Hz, 1H), 3.57 (dt, J = 4.8, 8.0Hz, 1H), 4.12(dd, J = 6 .4, 11.2Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 4.4, 11.6Hz， 1H), 7.44(dd, J=l.0, 8 .0Hz, 2H), 7.86 (dd, J = 2.0， 8.4Hz, 1H)， 7.87(dd, J = 2.0， 8.4Hz, 1 H)； 100MHz ¹³C-NMR(CD OD) δ (ppm) 10.55, 10.85, 17.41, 21.6

3

2, 28.55, 41.82, 42.36， 55.43, 60.18, 60.63， 61.63, 70.17, 75.15 , 129.00， 131.13, 134.04, 146.66; IR( KBr) =3389, 2976, 2957, 28 73, 1923, 1598, 1454, 1359, 1188, 1173, 1099, 969, 866, 815, 669, 5 57, 507cm"¹ ;HRMS C H AgO S (M + Ag+)理論値 491.0658, 実測値 4

(2) (1R) -1.2—アンハイド口一 3, 5—ジデォキシ一 1—「（1R, 2S)— 2—ヒドロキシ _1_メチルブチル 1— 4— C—ビュル— D—エリトロ—ペンチトール（Q9)の合成本反応は文献（Fujii, N. ； Habashita, H. ； Akaji, M. ； Nakai, K. ;Ibuka, T . ； ujiwara, M. ； Tamamura, H. ； ^amamoto, Y.， J. Chem. ¾oc. , Perkm

Trans.1， 1996, 865— 866. )を参考にして行った。

5, 6:8， 9—ジアンハイド口 _1， 2, 4, 7—テトラデォキシ _4， 8_ジメチノレ一10 — O— [ (4—メチルフエニル）スルホニル]— D—トレオ一 D—ガラキト一デシトール ( 3 50mg、 0.91mmol)のアセトン（17.5ml)と DMF(3.5ml)の混合溶液に溶解し、ヨウ化カリウム（528mg、 3.18mmol)をカ卩え、 2時間加熱還流した。反応液を 0°Cまで冷却化、 4_ (ジメチルァミノ）フエ二ルジフヱニルホスフィン（420mg、 1.37mmol )及びヨウ素（100mg、 0.45mmol)を加え、同温にて 15分間撹拌した。反応液に 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液（3ml)及び 5%炭酸チォ硫酸ナトリウム水溶液（2ml)を加え、同温にてさらに 10分間撹拌した。反応液に酢酸ェチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kanto、商品名 Silica Gel 60N、 40— 100μ m;ヘプタン：醉酸ェチノレ =2.5: 1) tこより精製し、標記化合物（186mg)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCD OD) δ (ppm)0.98(d, J = 7.2Hz, 3H) , 0.99 (t, J

3

=7.6Hz, 3H), 1.29-1.37 (m, 1H), 1.36 (s, 3H) , 1.48— 1.61 (m, 2H ), 1.73(dd, J = 6.0， 14.0Hz, 1H), 1.80(dd, J = 6.0， 14.0Hz, 1H), 2. 72(dd, J = 2.4, 7.6Hz, 1H), 2.95(dt, J = 2.4, 6.0Hz, 1H), 3.38 (s, 1H ), 3.58 (dt, J=4.8, 8. OHz, 1H), 5.08 (dd, J=l.6, 10.8Hz, 1H), 5.29 (dd, J=l.6, 17.6Hz, 1H), 6.02 (dd, J=10.8, 17.6Hz, 1H) ;100MHz ¹³C-NMR(CD OD) δ (ppm)10.28, 10.92, 27.88, 28.54, 42.39, 45.

3

54, 55.74, 62.10, 73.17, 75. 18， 112.21, 146.27; IR (neat) =3418， 3088, 2970, 2935, 2879, 1647, 1455, 1416， 925cm^_1;HRMS C H 〇

12 22 3

Ag(M+Ag+)理論値 321.0620, 実測値 321.0667; [ひ] ²⁴ +13.5(cl.67,

D

MeOH)(>99%de).

(2-1) (1R) -1.2_アンハイド口 _3.5—ジデォキシ _1_「（1R.2S)_2—ヒド口キシ— 1_メチルブチル Ί 4 C ビュル _D—エリトロ—ペンチトール（Q9)の合成の別法

本反応は文献 (Sarandeses, L. A. ； Mourino, A. ； Luche, J L. , J. Chem . Soc. , Chem. Commun. , 1991, 818— 820. )を参考にして行った。

5, 6:8, 9 ジアンハイド口一 1, 2, 4, 7 テトラデォキシ一 4, 8 ジメチル一 10 — O— [ (4—メチルフエニル）スルホ二ノレ] -D-トレオ D ガラキト一デシトール ( 2 00mg、 0.52mmol)のアセトン（5ml)と DMF(lml)の混合溶液に溶解し、ヨウ化力リウム（303mg、 1.83mmol)をカ卩え、 2時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却化、反応液に 5%炭酸水素ナトリウム水溶液（3ml)及び 5%炭酸チォ硫酸ナトリウム水溶液（2ml)を加え、同温にてさらに 10分間撹拌した。反応液に酢酸ェチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた粗生成物は次の反応に使った。

亜鉛粉末（102、 1.56mmol)のエタノール（0.5ml)と水（0.75ml)の混合溶液に溶解し、ヨウ化銅（99mg、 0.52mmol)を加え、室温にて超音波で 5分間撹拌した。この反応液に上記粗生成物のエタノール (0.5ml)溶液をカ卩え、同温にて 1.5時間超音波で撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、セライト濾過したのち、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kanto、商品名 Silica Gel 60Ν、 40_100μ m;ヘプタン：酢酸ェチル =2.5: 1)により精製し、標記化合物（llOmg)を無色油状物として得た。本別法で得られた標記化合物の¹ H— NMRは上記（2)で得られた標記化合物の¹ H— NMRデータと完全一致した

[0228] [工程 D5]

(2S.3S.4E.6S.7R. 10R)~7.10—ジヒドロキシ一3.7—ジメチノレ _2_「（1E ) _ 1 _メチルブタ一1.3—ジェン一 1―ィル Ί -12-ォキソォキサシクロドデカ _ 4 —ェン _6—ィノレアセテート及び（2S.3S.4E.6S.7R. 10R)_7—ヒドロキシ -3.7—ジメチル _2_「（1E)_1—メチルブタ一1.3_ジェン _1—ィル Ί— 12— ォキソ _ 10 _「（トリェチルシリノレ）ォキシ 1ォキサシクロドデク _4—ェン _ 6—ィノレァセテートの合成

[化 101]

P18 Q10

[0229] (1) (2S.3aS.4E.6S.7S.11R.13aR) _ 11 _ ί「tert—ブチノレ（ジメチノレ）シリノレ Ίォキシ }_6.13a—ジメチル _7_「（1E) _1—メチルブタ一1.3_ジェン _1—ィノレ Ί— 2—フエ二ノレ _3a.6.7.10.11.12, 13, 13a—才クタヒドロ一 9H_「1, 3Ί ジォキソロ「4.5_f ォキサシクロドデシン _9_オン（Q10)の合成

本反応は文献（Pine, S. H. ； Zahler, R. ； Evans, D. A. ； Grubbs, R. H. , J. Am. Chem. Soc. , 1980, 3270-3272. )を参考にして行った。

(2S, 3aS, 4E, 6S, 7S, 13aR)— 11 {[tert ブチノレ（ジメチノレ）シリノレ]才キシ } — 7— [ (E)— 2—ホノレミル 1—メチルエタ 1—ェン一 1—ィル]— 6 , 13a—ジメチノレ 2 フエニノレー 3a, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 13a 才クタヒドロー 9H— [1, 3]ジォキソロ [4, 5— f]ォキサシクロドデシンー9 オン（50mg、 0· 09mmol)の THF (0 .4ml)及びトルエン（2· 8ml)の混合溶媒に溶解し、— 40°Cに冷却化し、ピリジン (0 .38ml, 4.73mmol)及び Tebbe試薬（クロ口ビス（シクロペンタジェ二ル）一（ジメチルアルミニウム）一メチレンチタニウム）の 0· 5Mトルエン溶液（1.14ml, 0.57mmol )をカ卩えて同温にて 30分間攪拌した。室温まで昇温し、さらに 1時間攪拌した。反応液に蒸留水（lml)を加え、反応液を酢酸ェチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60 、 230-400mesh；へキサン：ジェチルエーテル =4： 1)により精製し、標記化合物（ 36.3mg)を無色アモルファスとして得た。

400MHz 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm)O.07 (s, 3H) , 0.09 (s, 3H) , 0.88

3

(s， 9H)， 0.89(d, J = 6. OHz, 3H)， 1.35— 1.47 (m, 2H) , 1.38 (s, 3H) , 1 .59-1.67 (m, 1H)， 1.74(d, J = 0.8Hz, 3H)， 2.01— 2.09 (m, IH), 2.3 l(dd, J=10.4, 14.4Hz, IH), 2.58 (dd, J=4.4, 14.4Hz, IH), 2.54— 2 .63 (m, IH), 3.94—4.02 (m, IH), 4. 19(d, J = 9.2Hz, IH), 4.97 (d, J = 10.4Hz, IH), 5.18(dd, J=l.6, 17.6Hz, IH), 5.27(dd, J=l.6, 17. 2Hz, IH), 5.40 (dd, J = 9.6, 15.2Hz, IH), 5.64 (dd, J=9.6, 15.2Hz, IH), 5.91 (s, IH), 6.13(d, J=10.8Hz, IH), 6.54 (dt, J=10.4, 17.2H z, IH), 7.34-7.41 (m, 3H) , 7.48— 7.52 (m, 2H) ;100MHz ¹³C— NM R(CDC1 ) δ (ppm) -4.63, —4.51, 11.63, 16.72, 17.93, 22.82, 25.7

3

2, 31.59, 34.42, 40.24, 44.11, 71.62, 82.07, 83.61, 85.32, 101.2 1, 118.83, 126.75, 128.32, 129.28, 129.57, 131.26, 131.87, 133. 41, 137.69, 137.76, 169.18; IR(KBr) =2957, 2931, 2857, 1735, 14 59, 1375, 1275, 1244, 1174, 1078, 1005, 975, 908, 877, 835, 775, 75 9, 698cm^_1;HRMS C H AgO Si (M+Ag+)理論値 633.2165 実測値 63

31 46 5

3.2189; [ひ] ²³ +19.5 (cO.90， CHC1 ).

D 3

[化 102]

Q10 Q11 (2) (4R.7R.8S.9E. US. 12S)~4.7.8—トリヒドロキシ _7. 11—ジメチノレ一 12-Γ(1Ε) -1-メチノレブタ一1.3—ジェン _1_ィル 1 -ォキサシクロドデカ _ 9 _ ェン _2_オン（Q11)の合成

(2S, 3aS， 4E, 6S， 7S, 11R, 13aR)—11— {[tert—ブチノレ（ジメチノレ）シリノレ] ォキシ }— 6, 13a ジメチル一 7— [(IE)— 1—メチルブタ一 1, 3 ジェン 1—ィノレ] 2 フエニノレー 3a, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 13a—才クタヒドロー 9ti [1, 3] ジォキソロ [4, 5— f]ォキサシクロドデシンー9 オン（36· Omg、 0.07mmol)のメタノーノレ（1.22ml)溶液にピリジニゥム p トルエンスルホネート（68· 2mg, 271 ol)を加え、室温にて 4日間攪拌した。反応液に蒸留水（lml)をカ卩え、反応液を酢酸ェチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60、 230—400mesh;へキサン：酢酸ェチノレ = 1:3)により精製し、標記化合物（18.3mg)を白色固体として得た。

400MHz 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm)0.92(d, J = 6.9Hz， 3H)， 1.24—1

3

.32 (m, IH), 1.31 (s, 3H)， 1.36— 1.72 (m, 3H) , 1.76 (d, J=l.0Hz, 3 H), 2.51-2.65 (m, 3H)， 3.72— 3.77 (m, 1H)， 3.82(d, J = 9.6Hz, IH ), 5. 17(d, J=10.8Hz， IH), 5.20 (d, J=ll.2Hz, 1H)， 5.28(dd, J=l.6 , 16.8Hz， 1H)， 5.43(dd, J=10.0, 15.2Hz, 1H)， 5.73(dd, J=10.0, 1 5.2Hz, 1H)， 6.12(d, J=ll.6Hz, IH), 6.55(dt, J=10.4, 16.8Hz， IH ) ;100MHz ¹³C-NMR(CDC1 ) δ (ppm)ll.75, 16.52, 24.45, 29.72, 3

3

5.57, 38.23, 40.66， 69.23, 73.39， 77.12, 82.45, 119. 17, 130.19, 131.61, 131.81, 132.94, 137.18, 172.16; IR(KBr) =3473, 3336, 2 960, 2928, 2872, 1729, 1604, 1580, 1460, 1274, 1122, 1028, 959, 74 3, 420cm^_1;HRMS C H AgO (M+Ag+)理論値 431.0988 実測値 431.

18 28 5

0960;[α] ²² +7.01 (cl.09, CHC1 ).

D 3

[0232] [化 103]

Q11 Q12

[0233] (3) (2S. 3S.4E. 6S. 7R. 10R)— 7, 10 ジヒドロキシー 3, 7 ジメチノレー 2—「( 1 E)— 1 メチルブタ 1, 3—ジェン 1 ィル Ί -12-ォキソォキサシクロドデカー 4ーェンー6—ィノレアセテート（Q12)の合成

(4R, 7R, 8S, 9E, 11S, 12S)— 4, 7, 8 トリヒドロキシ一 7, 11—ジメチノレ一 12 — [ ( 1E)— 1—メチルブタ 1, 3—ジェン 1—ィル]―ォキサシクロドデカ 9—ェンー2 オン（40· 0mg、 123 μΐηοΐ)の無水ジクロロメタン（2ml)溶液に、 0°Cにてトリエチノレアミン（35.6uU 246 zmmol)、無水酢酸（11. 6 μ 1、 123 μ mol)及び 4 —ジメチルァミノピリジン（3.0mg、 24. 6 zmol)をカロえ、同温度にて 1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、反応液を酢酸ェチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60、 230_400mesh;へキサン：酢酸ェチル =1： 2)により精製し、標記化合物（42mg)を白色固体として得た。

400MHz 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm)0. 90(d, J = 6. 8Hz， 3H)， 1. 21 (s,

3

3H), 1. 25-1.42 (m, 2H) , 1. 51— 1. 74 (m, 2H) , 1. 75(s, 3H)， 2.09 (s , 3H), 2. 16(s, 1H), 2.46— 2. 67 (m, 3H) , 3. 54(d, J=ll. 2Hz, 1H), 3. 70-3. 80 (m, 1H), 5.09(d, J = 8. 8Hz, 1H), 5. 17(d, J=10. 8Hz, 1H), 5.18(d, J=10.0Hz, 1H), 5.28(d, J=16.8Hz, 1H), 5.61(dd, J = 9.6, 15.2Hz, 1H), 5.68(dd, J = 9.6, 15.2Hz, 1H), 6.12(d, J=10.8Hz, 1H ), 6.55(dt, J=10.4, 16.8Hz, lH);100MHz ¹³C— NMR(CDC1 ) δ (ppm

3

)11.75, 16.40, 21.24, 24.57, 29.75, 35.15, 38.26, 40.71, 69.11, 73.35, 78.85, 82.39, 119.19, 125.57, 131.65, 131.79, 132.88, 14 0.39, 169.61, 172.00; IR(KBr) =3513, 3404, 2970, 2948, 2876, 17 34, 1705, 1454, 1429, 1405, 1361, 1248, 1175, 1051, 1023, 968, 921 , 652, 550, 508cm— ^HRMS C H 〇 Na (M + Na+)理論値 389.1940 実

20 30 6

測値 389.1927; [ひ] ²² +22.2 (cl.21, CHC1 ).

D 3

[0234] [化 104]

Q12 Q13

[0235] (4) (2S.3S.4E.6S.7R. 10R) _7—ヒドロキシ一3, 7—ジメチノレ _2_「（1E) _

1 -メチルブタ一1.3—ジェン一 1―ィル Ί -12-ォキソ _ 10 _「（トリェチルシリル）ォキシ 1ォキサシクロドデカ _4—ェン _6—ィルアセテート（Q13)の合成

(2S, 3S, 4E, 6S, 7R, 10R)_7, 10—ジヒドロキシ一3, 7—ジメチノレ _2_[(1 E) _ 1 _メチルブタ _ 1， 3 _ジェン一 1―ィル]— 12—ォキソォキサシク口ドデカ一 4 —ェン 6—ィノレアセテート（30· Omg、 0.082mmol)の無水ジクロロメタン（1.5 ml)溶 ί夜に、室温にてトリエチノレアミン（260 /il、 1.80mmol)、 4ージメチノレアミノピリジン（4.26mg、 0.349mmol)及びクロロトリエチノレシラン（48μ1、 0.286mmol) を加え、同温度にて 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kanto、商品名 Silica Gel 60N、 40— ΙΟΟμ m;ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 2)により精製し、標記化合物（33mg)を白色固体として得た。

400MHz 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm)0. 61 (q, J=8. 0Hz, 6H) , 0. 89 (d,

3

J = 6. 8Hz, 3H)， 0. 97(t, J = 8. 0Hz, 9H)， 1. 20 (s, 3H)， 1. 34—1. 50 (m, 3H), 1. 65-1. 70 (m, 1H)， 1. 72(d, J=l. 2Hz, 3H)， 2.09(s， 3H)， 2.41 (dd, J=l. 2, 14.0Hz, 1H)， 2.48 (dd, J = 3.6, 14. 0Hz， 1H)， 2.49— 2. 5 3(m， IH), 3. 80-3. 90 (m, 1H)， 4. 98(d, J=10.4Hz， 1H)， 5.07— 5. 09 (m， IH), 5. 15(d, J=10.0Hz， 1H)， 5. 24(dd, J=l. 6, 16.8Hz， 1H)， 5. 58-5. 70 (m, 2H) , 6. 14(d, J=10. 8Hz, IH), 6. 53(dt, J=10.4, 16. 8H z, IH) ;100MHz ¹³C-NMR(CDC1 ) δ (ppm)4. 70, 6. 80, 11.85, 16.47

3

, 21. 25, 24. 80, 30. 30， 35. 57, 40.48, 40. 70, 70. 16, 73. 58, 78. 99 , 82. 23, 118. 57, 125.09, 131. 16， 131. 99, 133. 58, 140. 73, 168. 67 , 169. 59; IR(neat) =3316, 2956, 2911, 2875, 1739, 1459, 1370, 124 0, 1170, 1089, 1020, 979, 908, 744cm"¹ ;HRMS C H AgO Si(M+Ag

26 44 6

+)理論値 587, 1958 実測値 587, 1915;[α] ²⁶ +34. 8(cl. 50, CHC1 ).

D 3

[0236] [工程 D6]

プラジェノライド D及びその類似化合物の合成

[化 105]

Q12

[0237] (1)プラジェノライド Dの合成本反応は文献（Gmbbs, R. H. 「Handbook of Metathesis] , Wiley— VCH , 2003, v.2, p246-292.；)を参考にして行った。

(i)ァノレゴン雰囲気下、（2S, 3S, 4E, 6S, 7R, 10R) -7, 10 ジヒドロキシ一 3, 7 —ジメチノレ _2_[(1E) _1—メチルブタ一1, 3_ジェン _1—ィル ]_12—ォキソォキサシクロドデカ _4—ェン _6—ィノレアセテート（10.0mg、 27.3 zmol)及び（1 R)— 1, 2—アンヒドロ一 3， 5—ジデォキシ一 1— [(1R， 2S)— 2—ヒドロキシ一 1—メチルブチノレ]— 4— C—ビュル一D—エリトロ一ペンチトール（17.6mg、81.9 μ mol )を無水ジクロロメタン（lml)に溶解し、第二世代 Hoveyda— Grubbs触媒； [1, 3_ ビス一（2， 4， 6—トリメチルフエ二ル）一 2—イミダゾリジニリデン]ジクロロ（〇一イソプ口ポキシフエニルメチレン）ルテニウム（0.85mg、 1.4 xmol)を加えた。反応液を 1 時間加熱還流した後に、室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kanto、商品名 Silica Gel 60Ν、 40_100μ m;ヘプタン：酢酸ェチル =2.5:1→1:2→0:1)により精製し、標記化合物（9.5mg)を白色アモルファスとして得た。

(ii)ァノレゴン雰囲気下、（2S, 3S, 4E, 6S, 7R, 10R)— 7, 10 ジヒドロキシ一 3, 7—ジメチルー 2— [(IE)—1—メチルブタ一 1, 3—ジェン 1—ィル]— 12—ォキソォキサシクロドデカー 4ーェンー6—ィノレアセテート（10· Omg, 27.3/imol)及び (1R)-1, 2—アンヒドロ一 3, 5—ジデォキシ一 1— [(1R, 2S)— 2—ヒドロキシ一 1 —メチルブチル]— 4— C—ビエル— D エリトロ—ペンチトール（11· 7mg、 54.6 /i mol)を無水ジクロロメタン（2· 5ml)に溶解し、第二世代 Grubbs触媒； [1, 3 ビス - (2, 4, 6 トリメチルフエ二ル）一 2—イミダゾリジニリデン]ジクロロ（フエニルメチレン）一トリシクロへキシルホスフィン）ルテニウム（1.16mg、 1.4 μ mol)をカ卩えた。反応液を 1時間加熱還流した後に、室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kanto、商品名 Silica Gel 60Ν、40_100μπι

；ヘプタン：酢酸ェチル =2.5:1→1:2→0:1)により精製し、標記化合物（9.5mg) を白色アモルファスとして得た。

600MHz 'H-NMRCCD OD) δ (ppm)0.93(d, J = 6.8Hz, 3H) , 0.94 (d,

3

J = 7.0Hz, 3H)， 0.98(t, J = 7.4Hz, 3H)， 1.23(s, 3H)， 1.30 (m, 1H), 1 .38 (s, 3H), 1.40 (m, IH), 1.42 (m, IH), 1.54 (m, 2H) , 1.62 (m, IH) , 1.66 (m, IH), 1.70(dd, J = 6.3, 14.1Hz, IH), 1.82(d, J = 0.9Hz, 3H ), 1.91 (dd, J = 5.5, 14. OHz, IH), 2. 10(s, 3H) , 2.57 (m, 2H) , 2.62(d dq, J = 6.8， 9.8, 10.6Hz， IH), 2.71 (dd, J = 2.2, 7.9Hz， IH), 2.93 (d dd, J = 2.2, 6.3, 6.3Hz， IH), 3.57(ddd, J = 4.5, 4.5, 8.3Hz, IH), 3. 83 (m, IH), 5.09(d, J = 9.8Hz， 1H)， 5. ll(d, J=10.6Hz， 1H)， 5.61 (d d, J = 9.9, 15.2Hz, 1H)， 5.75(dd, J = 9.8, 15.2Hz, IH), 5.92(d, J=l 5.3 Hz, 1H)， 6.18(d, J=ll.0 Hz, 1H)， 6.57 (dd, J=ll.0, 15.3Hz， 1 H) ; 150MHz ¹³C-NMR(CD OD) δ (ppm) 10.5, 10.8， 12.0, 16.9， 21

3

.1, 24.2, 28.6, 28.8, 30.5, 37.5, 40. 1， 41.8, 42.6， 46.0, 56.0， 6

2.5, 70.4， 73.1， 74.1, 75.3， 80.3, 84.2, 123.7, 127.1， 131.8, 13

3.8, 141.6, 143.2, 171.7, 172.2;IR(KBr) =3438, 2968, 2939, 2879 , 1733, 1720, 1458, 1371, 1244, 1176, 1021, 977, 832, 789, 747, 612 , 551, 474, 433, 420, 409cm"¹ ;HRMS : C H NaO (M + Na+),理論値 57

30 48 9

5.3196, 実測値 575.3168;[α] ²⁵ —14.7(cl.10, MeOH).

D

[0238] [化 106]

Q13

[0239] (2) 3—「（トリェチルシリル)ォキシ l—プラジェノライド Dの合成

本反応は文献（Gmbbs, R. H. 「Handbook of Metathesis] , Wiley— VCH , 2003, v.2, p246-292.；)を参考にして行った。ァノレゴン雰囲気下、（2S, 3S, 4E, 6S, 7R, 10R)— 7 ヒドロキシー 3, 7—ジメチノレ一 2— [(1E)— 1—メチルブタ一 1, 3 ジェン 1—ィル] 12 ォキソ 10— [( トリェチルシリル）ォキシ]ォキサシクロドデカー 4ーェンー6—ィルアセテート（8· 60 mg、 17. 9 zmol)及び（1R)— 1， 2 アンヒドロ一 3, 5 ジデォキシ一 1— [(1R， 2 S) _2—ヒドロキシ一 1_メチルブチル ]_4_C_ビュル _D—エリトロ一ペンチト一ル（8. 67mg、40. 5 μ mol)を無水ジクロロメタン（1. 8ml)に溶解し、第二世代 Gm bbs触媒； [1， 3_ビス _(2， 4, 6_トリメチルフエニル） _2_イミダゾリジニリデン]ジクロ口（フエニルメチレン）一トリシクロへキシルホスフィン）ノレテニゥム（0. 76mg、 0. 9 zmol)をカ卩えた。反応液を 1. 5時間加熱還流させたのち室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kanto、商品名 Silica Gel 60N、 40-100 μ m;ヘプタン：酢酸ェチル =3： 1→2 :1→1： 1→0： 1)により精製し、標記化合物（11. 9mg)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCD OD) δ (ppm)0. 68(q, J = 7. 6Hz, 6H) , 0. 93 (d,

3

J = 6. 8Hz, 3H), 0. 94(d, J = 7. 2Hz, 3H) , 0. 98(t, J = 7. 2Hz, 3H) , 1. 03 (t, J = 7. 6Hz, 9H), 1. 21 (s, 3H) , 1. 26— 1. 31 (m, IH), 1. 32— 1. 36 (m , 2H), 1. 38 (s, 3H), 1. 38— 1. 42 (m, IH), 1.46— 1. 60(m, 3H) , 1. 70 ( dd, J = 6.4, 14. 0Hz, IH), 1. 80(d, J=l. 2Hz, 3H) , 1. 91 (dd, J = 5. 6, 1 4. 4Hz, IH), 2. 10 (s, 3H) , 2. 43 (dd, J=4. 8, 14. 0Hz, IH), 2. 56 (dd, J =3. 2, 14. 0Hz, IH), 2. 58— 2. 66 (m, IH), 2. 71(dd, J = 2. 4, 8. 0Hz, 1 H), 2. 94 (dt, J = 2.4, 6. 4Hz, IH), 3. 57 (dt, J=4. 4, 8. 0Hz, IH), 3. 90 —4. 01 (m, IH), 4. 97(d, J=10. 8Hz, IH), 5. 06(d, J = 9. 6Hz, IH), 5. 61(dd, J=10. 0, 15. 2Hz, 1H)， 5. 75(dd, J = 9. 6, 15. 2Hz, 1H)， 5. 91 (d , J=15. 2 Hz, 1H)， 6. 18(dd, J=l. 2, 11. 2Hz, IH), 6. 57(dd, J=ll. 2, 15. 2Hz, IH)； HRMS： C H 〇 NaSi(M + Na+) ,理論値 689.4061，実測

36 62 9

値 689. 4044.

[化 107]

Q10b

(3) (3aS, 4E. 6S. 7S. 11R. 13aR)— 11ー仃 tert ブチノレ（ジメチノレ）シリノレ 1才キシ }_7_「（1E. 3E) _5—ヒドロキシ一1. 5—ジメチル一 7_フエニルヘプタ一 1. 3—ジェンー 1ーィノレ Ί一 6. 13a—ジメチノレー 2—フエニノレー 3a.6. 7. 10. 11. 12 . 13. 13a—ォクタヒドロ一 9Η_「1.3Ίジォキソロ「4, 5_ίΊォキサシクロドデシン一 9_オン（Q15)の合成

本反応は文献（Gmbbs, R. H. 「Handbook of Metathesis] , Wiley -VCH , 2003, v. 2, p246-292. )を参考にして行った。

ァノレゴン雰囲気下、（3aS, 4E, 6S, 7S, 11R, 13aR)—11— {[tert—ブチノレ（ジメチル）シリル]ォキシ }_ 6， 13a—ジメチル _7_[(1E)_1—メチルブタ _1， 3—ジェン一 1—ィノレ] _2_フエ二ノレ一 3a, 6， 7, 10, 11, 12, 13， 13a—才クタヒドロ _9 H-[l, 3]ジォキソロ [4, 5— f]ォキサシクロドデシンー9 オン（15· 0mg、 28. 5 /imol)及び 3—メチル 5 フエ二ルペンター 1—ェン一 3—オール（15· lmg、 85 . 5/imol)を無水ジクロロメタン（1.0ml)に溶解し、第二世代 Gmbbs触媒； [1, 3— ビス一（2, 4, 6 トリメチルフエ二ル）一 2—イミダゾリジニリデン]ジクロロ（フエニルメチレン）一トリシクロへキシルホスフィン）ルテニウム（2· 0mg、 2.4 mol)を加えた。反応液を室温にて 12時間攪拌した。さらに反応液を 5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ Merck、商品名 Silica Gel 60、 230—400mesh;ヘプタン：酢酸ェチル =6: 1→ 3: 1)により精製し、標記化合物（14. lmg)を無色油状物として得た。標記化合物は iH— NMRにより 1： 3の αベンジリデンァセタール及び βベンジリデンァセタールの混合物と決定した。

Q15 β： 400MHz 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm)0. 08 (s， 3H)， 0. 10 (s， 3H)

3

, 0. 89(s, 9H), 0. 93(d, J = 6. 8Hz， 3H) , 1. 24— 1. 28 (m, 1H)， 1. 35(s， 3H), 1. 37(s, 3H), 1. 39— 1. 47 (m, IH), 1. 69(t, J=ll. 6Hz, IH), 1. 7 8(s， 3H)， 1. 80-1. 94 (m, 2H) , 1. 99— 2. 04 (m, IH), 2. 32(dd, J = 6. 0 , 14. 4Hz， 1H)， 2. 56-2. 69 (m, 4H)， 3. 94— 4. 05 (m, IH), 4. 32(d, J = 10. OHz, 1H)， 5. 01 (d, J=10. 8Hz, 0. 6H)， 5. 02(d, J=10. 8Hz, 0. 4H) , 5. 46(dd, J = 9. 6， 15. 2Hz, IH), 5. 86(dd, J=15. 2Hz, 1H)， 5. 84— 5. 92 (m, IH), 6. 10(s, IH), 6. 15(d, J=10. 8Hz， IH), 6. 44— 6. 52 (m, 1 H), 7. 14-7. 20 (m, 3H) , 7. 20— 7. 27 (m, 3H) , 7. 30— 7. 39 (m, 2H) , 7 . 47— 7. 52 (m, 2H)； LRMS C H NaO Si(M + Na+)理論値 697· 39 実測

41 58 6

値 697. 44.

[参考例 1]

(3aS, 4E. 6S. 7S. 11R. 13aR)— 11ー仃 tert ブチノレ（ジメチノレ）シリノレ 1才キシ } -6, 13a ジメチル一 7—「（1E)— 1—メチルブタ一 1, 3 ジェン 1—ィル 1— 2— フエ二ノレ一 3a, 6. 7. 10. 11. 12. 13. 13a 才クタヒドロ一 9H—「1, 3Ίジ才キソロ「4, 5— ίΊォキサシクロドデシンー9 オン（QlOb)の合成

[化 108]

プラジェノライド

(Pladienolide) B 11)^ 21-ビス Hi ert

6)の合成プラジェノライド B(2. 18g、 2.44mmol, 60%の純度）の DMF(21.8ml)溶液に、室温にてイミダゾール（1.66g、 24.4mmol)及び tert—ブチルジメチルシリルクロリド（3.68g、 24.4mmol)をカ卩え、同温にて 2時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kanto、商品名 Silica Gel 60Ν、 40_100μ m;ヘプタン：酢酸ェチル = 4:1)により精製し、標記化合物（1.68g)を白色アモルファスとして得た。

LRMS C H NaO Si (M + Na+)理論値 787.50実測値 787.62.

42 76 8 2

[0244] [化 109]

[0245] (2)3.21—ビス仃 tert—ブチル（ジメチル）シリル 1ォキシ }ープラジェノライド A(Q1 7)の合成

3, 21—ビス {[tert—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }ープラジェノライド B(l.68 g、 2.20mmol)のメタノーノレ（25. Oml)溶 ί夜 ίこ炭酸カリウム（304mg、 2.20mmol) を室温でカ卩えた。反応液を室温で 1.5時間攪拌したのち、飽和食塩水にあけて酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾取したのち、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Kanto、商品名 Silica gel 60N、粒状、中性、 0.040mm— 0.100mm;ヘプタン：酢酸ェチノレ = 3： 1)で精製することで標記化合物（1.55g)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCD OD) δ (ppm)0.07(s, 12H), 0.81(t, J = 7.6Hz

3

, 3H), 0.85(d, J = 7.2Hz, 6H) , 0.91 (s, 18H), 1.08 (d, J = 6.4Hz, 3H) , 1.25 (s, 3H), 1.22-1.72 (m, 9H) , 1.73 (s, 3H) , 2.36 (dd, J = 4.8， 1 3.6Hz, 1H)， 2.40-2.50 (m, 1H), 2.50(dd, J=3.2, 13.6Hz, 1H), 2. 50-2.60 (m, IH), 2.61 (dd, J = 2.5, 8.4Hz, IH), 2.72(dt, J = 2.2, 6. 0Hz, IH), 3.68(d, J = 9.6Hz, IH), 3.68— 3.76 (m, IH), 3.85— 3.95( m, IH), 4.88 (d, J=12.4Hz, IH), 5.38 (dd, J=10.0, 15.2Hz, IH), 5. 62(dd, J = 8.4, 15.2Hz, 1H)， 5.71(dd, J=10.0, 15.2Hz, 1H)， 6.08 (b rd, J=10.8Hz, IH), 6.32(dd, J=10.8, 15.2Hz, IH)； LRMS C H Na

40 74

O Si (M + Na⁺)理論値 745.49，実測値 745.53.

7 2

[0246] [化 110]

[0247] (3)6.7— 0 べンジリデン 3, 21 ビス ί「tert ブチル（ジメチル）シリル Ίォキシ } ープラジェノライド A(Q18)の合成

3, 21—ビス {[tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }ープラジェノライド A(l.55 g、 2.14mmol)の無水ジクロロメタン（16ml)溶液にベンズアルデヒドジメチルァセタ一ノレ（3.21ml, 21.4mmol)とピリジニゥム p 卜ノレエンスノレホ才ヽ一卜（53.8mg、 0 .214mmol)を加えた。反応液を室温で 28時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけてジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kanto、商品名 Sili ca gel 60N、粒状、中性、 0.040mm— 0.100mm;ヘプタン：酢酸ェチノレ =20: 1→10:1)で精製することで標記化合物（1.60g)を白色アモルファスとして得た。標記化合物は¹ H NMRにより 1： 3.2のひベンジリデンァセタール及び βベンジリデンァセタールの混合物と決定した。

ィ匕合物 Q18j3： 400MHz ¹H-NMR(CD〇D) δ (ppm)0.08 (s, 6H) , 0. 11(

3

s， 3H), 0.13 (s， 3H), 0.82(t, J = 7.6Hz, 3H) , 0.86(t, J = 7.2Hz, 3H) , 0.91 (s， 18H), 0.92(d, J = 6.0Hz, 3H)， 1.08(d, J = 6.8Hz， 3H)， 1.21 — 1.31 (m, IH), 1.34 (s, 3H) , 1.35— 1.60 (m, 5H) , 1.64— 1.72(m, 1 H), 1.72-1.82 (m, IH), 1.76 (s, 3H) , 1.90— 2.00 (m, IH), 2.25 (dd , J=10.0, 14.8Hz, IH), 2.42— 2.54(m, IH), 2.58— 2.65 (m, 2H) , 2 .66-2.75 (m, 2H) , 3.70— 3.76 (m, 1H)， 4.00— 4.10 (m, IH), 4.37( d, J = 9.6Hz, IH), 4.96(d, J=10.4Hz, IH), 5.50(dd, J = 9.6， 15.2Hz , IH), 5.64 (dd, J = 9.6， 15.2Hz, IH), 6.00 (dd, J=10.0， 14.8 Hz, 1 H), 6.08 (s, IH, ), 6.09 (d, 9.6 Hz, IH), 6.33 (dd, J=10.4， 14.8Hz, IH), 7.32-7.40 (m, 3H)， 7.44-7.50 (m, 2H)； LRMS C H NaO Si

47 78 7 2

(M + Na+)理論値 833.52,実測値 833.61.

[化 111]

Q18 (4) (3aS.4Eュ 6S^ 7S 11R.— 13aR)— 11— i tert- キシ } 7 ί (IE, 5S)— 6—「（2R, 3R)— 3—（（IS, 2S)— 2—仃 tert ブチル（ジメチル）シリル 1ォキシ } 1ーメチルブチル）ォキシラン 2—ィル Ί 3, 4—ジヒドロキシ 1, 5—ジメチルへキサ 1ーェン 1ーィル }—6, 13a ジメチルー 2 フエ二ノレ _3a.6.7.10.11. 12, 13, 13a—才クタヒドロ一 9H_「1, 3Ίジ才キソロ「4. 5_ίΊォキサシクロドデシン _9_オン（Q19)の合成

6, 7_〇一ベンジリデン一3, 21—ビス {[tert—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }_ プラジェノライド A(l.60g、 1.97mmol)を THF(35ml)及び水（10ml)に溶解し、室温にて四酸化オスミウム（1.25ml, 0. 197mmol, 4%水溶液）及び 4_メチルモルホリン _4—ォキシド（0.4ml、 2.17mmol, 50%水溶液）を加え、同温にて 24 時間撹拌した。次いで、反応液に亜硫酸ナトリウム（0.498g、 3.94mmol)をカロえ、さらに同温にて 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kanto、商品名 Silica Gel 60N、 40— ΙΟΟμΐη;ヘプタン：酢酸ェチル =2:1)により精製し、標記化合物（1.46g)を無色油状物として得た。

LRMS C H NaO Si (M + Na+)理論値 867.52,実測値 868.68.

47 80 9 2

[化 112]

(5) (5R) -4.5_アンヒドロ一 5_ ( (IS.2S) _2_ ί「tert_ブチル（ジメチル）シリノレ Ίォキシ } _ 1 _メチルブチル） _ 2.3 _ジデォキシ _ 2 _メチル一L—エリトロ一ぺン卜ース（Q20)及て（3aS.4E.6S.7S.13aR) _ 11 _ ί「tert—ブチノレ（ジメチノレ）シリル 1ォキシ } -7-Γ(Ε) -2-ホルミル一 1 -メチノレエタ一 1—ェン一 1—ィル Ί - 6 .13a_ジメチノレ _2_フエ二ノレ一 3a.6.7.10.11, 12, 13.13a—才クタヒドロ一 9Η-Π.3Ίジォキソロ「4, 5_ίΊォキサシクロドデシン _9_オン（P18b)の合成

(3aS, 4E, 6S, 7S, 11R, 13aR)— 11 {[tert ブチノレ（ジメチノレ）シリノレ]才キシ} 7— {(IE, 5S)— 6— [(2R, 3R)— 3—（（IS, 2S)—2— {[tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } 1ーメチルブチル）ォキシラン 2—ィル] 3, 4—ジヒドロキシ一 1, 5 ジメチルへキサ一 1—ェン一 1—ィル }— 6, 13a ジメチルー 2 フエ二ノレ一 3a, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 13a ォクタヒドロ一 9H— [1, 3]ジォキソロ [4, 5 —f]ォキサシクロドデシンー9 オン（1.46g、 1.73mmol)を THF(30ml)及び水（ 7.5ml)に溶解し、室温にてメタ過ヨウ素酸ナトリウム（1. llg、 5.19mmol)を加え、同温にて 1.5時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kanto、商品名 Silica Gel 60N、 40-100 μ m;ヘプタン：酢酸ェチル = 10： 1→8： 1→5： 1)により精製し、標記化合物 Q20(0.485g)を無色油状物として得、標記化合物 P18b(0.803g )を無色油状物として得た。標記化合物 P18bは¹ H— NMRにより 1:3.2のひべンジリデンァセタール及び βベンジリデンァセタールの混合物と決定した。

ィ匕合物 Q20: 400MHz ¹H-NMR(CDC1 ) δ (ppm)O.06 (s, 6H)， 0.81 (t, J

3

=7.6Hz, 3H)， 0.87(t, J = 6.8Hz， 3H)， 0.89(s， 9H)， 1.20 (dd, J = 0.8 , 7.6Hz， 3H)， 1.28-1.39 (m, 1H)， 1.42— 1.56 (m, 3H) , 2.05(ddd, J =4.4, 8.0， 13.6Hz, 1H)， 2.52-2.63 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 2.4， 8.0 Hz, 1H), 2.72-2.80 (m， 1H), 3.67— 3.76 (m, 1H)， 9.67(d, J = 0.8H z, 1H)； LRMS C H NaO Si(M + H⁺)理論値 315.24,実測値 315.06.

17 35 3

ィ匕合物 Q18bi3： 400MHz 'H-NMRCCDCl ) 5 (ppm)O.09 (s, 3H) , 0.10 (

3

s, 3H), 0.89(s, 9H), 0.98(d, J = 6.8Hz, 3H) , 1.35(s, 3H) , 1.34—1. 50(m, 2H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.92— 2.04 (m, 1H), 2.18(brs, 3H) , 2.37(dd, J = 9.6, 14.8Hz, 1H), 2.60(dd, J = 4.0, 14.8Hz, 1H), 2.6 0-2.70 (m, 1H), 3.92— 4.02 (m, 1H), 4.31(d, J=10.0Hz, 1H), 4.94 (d, J=10.4Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 9.6, 15.2Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 9.6 , 15.2Hz, 1H), 6.07(dd, J=l.6, 7.6Hz, 1H), 6. ll(s, 1H), 7.31— 7. 42(m, 3H), 7.45— 7.54 (m, 2H), 10.05 (d, J = 7.6Hz, 1H)； LRMS C

30

H NaO Si(M + Na+)理論値 551.28,実測値 551.29.

44 6

[化 113]

P18b Q10b (6) (3aS. 4E. 6S. 7S. 11R. 13aR) {「tert—ブチノレ（ジメチノレ）シリノレ 1才キシ }— 6, 13a ジメチル一 7—「（1E)— 1—メチルブタ一 1, 3 ジェン 1—ィル 1 —2 フエ二ノレ一 3a, 6. 7. 10. 11. 12. 13. 13a 才クタヒドロ一 9H—「1, 3Ίジ才キソロ「4, 5— ォキサシクロドデシン 9 オン（Q 1 Ob)の合成

メチルトリフエニルホスホニゥムアイオダイド（100mg、 0. 247mmol)の無水 THF( 3ml)溶液に、室温にてカリウム tert ブトキシド（38· 2mg、 0. 341mmol)を加えた後、室温にて 30分間撹拌した。次いで、この反応液に（3aS, 4E, 6S, 7S, 13aR) — 11— { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } -7-[(E)— 2—ホルミノレー 1—メチルエタ一 1—ェン一 1—ィル]—6, 13a ジメチルー 2 フエ二ルー 3a, 6, 7, 10 , 11, 12, 13, 13a—才クタヒドロ一 9H— [1, 3]ジ才キソロ [4, 5— f]才キサシクロドデシン _9_オン（150mg、 0. 284mmol)の THF(3ml)溶液を室温で滴下し、 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kanto、商品名 Silica Gel 60N、 40_ 100 μ m；ヘプタン：酢酸ェチル = 20： 1)により精製し、標記化合物（44mg)を白色固体として得た。標記化合物は¹ H— NMRにより 1:3. 2のひベンジリデンァセタール及び /3ベンジリデンァセタールの混合物と決定した。

Q10bj3： 400MHz 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm)0. 08 (s, 3H)， 0. 10 (s， 3H

3

), 0. 89(s, 9H), 0. 92(d, J = 6. 8Hz， 3H) , 1. 28— 1. 50 (m, 2H) , 1. 34 (s , 3H), 1. 65-1. 74(m, 1H), 1. 75(brs, 3H) , 1. 98— 2. 08 (m, 1H), 2. 3 2(dd, J=10. 0, 14. 4Hz, 1H), 2. 58 (dd, J=4. 0, 14. 4Hz, 1H), 2. 58— 2 .70 (m, 1H), 3.92-4.02 (m, 1H), 4.32(d, J=10.0Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.8Hz, 1H), 5.18 (d, 10.0Hz, 1H), 5.27(d, J=16.8Hz, 1H), 5.4 6(dd, J = 9.6, 15.2Hz, 1H), 5.89(dd, J=10.0, 15.2Hz, 1H), 6.09(s, 1H), 6. 14(d, J=10.8Hz， 1H), 6.55(dt, J=10.8， 16.8Hz, 1H), 7.28 -7.41 (m, 3H), 7.44-7.53 (m, 2H)； LRMS C H NaO Si(M + Na⁺)

31 46 5

理論値 549.30，実測値 549.26.

(6-1) (3aS.4E.6S.7S.11R.13aR) {「tert—ブチノレ（ジメチノレ）シリノレ 1 ォキシ }_6.13a—ジメチル _7_「（1E)_1—メチルブタ一1.3_ジェン _1—ィノレ Ί_2_フエ二ノレ一 3a.6.7.10.11.12, 13, 13a—才クタヒドロ _9H_「1, 3Ί ジォキソロ「4.5_f ォキサシクロドデシン _9_オン（QlOb)の合成の別法

本反応 fま文献（Ager， D. J.， Synthesis, 1984， 384— 398. Hudrlik, P. F. ； Peterson, D. , J. Am. Chem. So ， 1975, 97, 1464— 1468. )を参考にして行った。

(2S, 3aS, 4E, 6S, 7S, 13aR)— 11 {[tert ブチノレ（ジメチノレ）シリノレ]才キシ } — 7 [ (E) 2 ホノレミル 1—メチルエタ 1—ェン一 1—ィル] 6 , 13a ジメチノレ 2 フエニノレー 3a, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 13a 才クタヒドロー 9H— [1, 3]ジォキソロ [4, 5— f]ォキサシクロドデシンー9 オン（510mg、 0· 965mmol)のジェチルエーテル（20ml)溶液に、 0°Cにて塩化トリメチルシリルメチルマグネシウム 1. 5Mジェチルエーテル溶液（1.33ml, 2.0mmol)を加えて同温にて 30分間攪拌した。反応液をジェチルエーテルで希釈し、水を加え、塩化アンモニゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去したのち、減圧濃縮した。

得られた粗生成物を THF( 15ml)に溶解し、室温にて硫酸（6滴）を加え、同温にて 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去したのち、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60, 2 30 - 400mesh；へキサン：酢酸ェチル = 30： 1 )により精製し、標記化合物（312mg )を無色油状物として得た。本別法で得られた標記化合物の¹ H— NMRは上記（6) で得られた標記化合物の¹ H— NMRデータと完全一致した。

[0254] [参考例 2]

[化 114]

[0255] (2S.3S.4E.6S.7R. 10R)—10— {「tert—ブチノレ（ジメチル）シリル 1ォキシ } _2

{(IE, 5S)— 6—「（2R, 3R)-3-((lS.2S)— 2 ί「tert ブチル（ジメチル）シリル 1ォキシ } 1ーメチルブチル）ォキシラン 2—ィル Ί 3, 4—ジヒドロキシー 1 , 5—ジメチルへキサ一 1—ェン一 1—ィル }— 7—ヒドロキシ一 3, 7—ジメチノレ一 12— ォキソォキサシクロドデカー 4ーェンー6—ィノレアセテート（R3)の合成

3, 21 ビス {[tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }ープラジェノライド B(60m g、 0.078mmol)を THF(lml)及び水（lml)に溶解し、室温にて四酸化オスミウム（ 0.199ml, 0.016mmol, 2%水溶液）及び 4 メチルモルホリンー4ーォキシド（18 /iml、 0.078mmol, 50%水溶液）を加え、同温にて 24時間撹拌した。次いで、反応液に亜硫酸ナトリウム（19.8mg、0. 156mmol)をカ卩え、さらに同温にて 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kanto、商品名 Silica Gel 60N、 40— 100 μ m;ヘプタン：酢酸ェチル = 1:1)により精製し、標記化合物（67.6mg)を無色油状物として得た。標記化合物は¹ H— NMRによりジァステレオ異性体の混合物（1： 3 )と決定した。

400MHz 'H-NMRCCD OD) δ (ppm)0.11 (s, 12H), 0.85— 0.89 (m, 3

3

H), 0.92-0.98 (m， 6H)， 0.95 (s， 9H) , 0.96 (s， 9H) , 0.99(d, J = 6. OH z, 0.75H), 1. ll(d, J = 6.0Hz, 2.25H), 1.21 (s, 3H) , 1.24—1.74 (m, 9.25H), 1.73 (s, 2.25H), 1.79(s, 0.75H), 1.84— 1.95 (m, 0.75H), 2.10(s, 3H), 2.36-2.45 (m, 1H), 2.51— 2.63 (m, 2H) , 2.61(dd, J = 2.0, 8.0Hz, 0.75H), 2.69(dd, J = 2.0, 8.0Hz, 0.25H), 2.72— 2.84 ( m, 1H), 3.28 (dd, J = 5.6, 5.6Hz, 0.75H), 3.45 (dd, J=2.8, 7.2Hz, 0 .25H), 3.74-3.82 (m, 1H), 3.90— 4.00 (m， 1H), 4.26— 4.39 (m, 1 H), 4.87-4.93(1H， covered with CD〇D)， 4.96 (d, J = 9.6Hz, 0.25

3

H), 5.06(d, J=9.6Hz， 0.75H), 5.54-5.68 (m, 2H) , 5.75(dd, J = 9. 6, 15.2Hz, 1H)， LRMS C H NaO Si (M + Na+)理論値 821.50,実測値

821.26.

[参考例 3]

[化 115]

R3 Q20 4

(5R)-4.5_アンヒドロ一 5_((1S.2S) _2_i「tert—ブ

ォキシ } 1 メチルブチル）—2, 3 ジデォキシ 2 メチル L—エリトローべース（Q20)と（2S, 3S.4E.6S.7R.10R)— 10 ί「tert ブチノレ（ジメチノレ）シリノレ 1ォキシ } 7 ヒドロキシ一 3, 7 ジメチル一 2—「（1E)— 1—メチル 3 ォキソプロプー 1ーェン 1ーィノレ Ί 12—ォキソォキサシクロドデカー 4ーェン 6—ィノレアセテート（R4)の合成

(2S, 3S, 4E, 6S, 7R, 10R)—10— {[tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } 2— {(IE, 5S)— 6— [(2R, 3R)— 3—（（IS, 2S)— 2— {[tert ブチル（ジメチル )シリル]ォキシ } - 1—メチルブチル）ォキシラン一 2—ィル]—3, 4—ジヒドロキシ一 1 , 5—ジメチルへキサ一 1—ェン一 1—ィル }— 7—ヒドロキシ一 3, 7—ジメチルー 12 —ォキソォキサシクロドデカ _4—ェン _6—ィノレアセテート（67.6mg、 0.0847m mol)を THF(1.5ml)及び水（1.5ml)に溶解し、室温にてメタ過ヨウ素酸ナトリウム (181mg、 0.847mmol)を加え、同温にて 1時間撹拌した。反応液を酢酸：希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（Kanto、商品名 Silica Gel 60N、 40 ΙΟΟμ m;ヘプタン：酢酸ェチノレ = 20： 1→2： 1)により精製し、標記化合物 R4 (36. Omg)を無色油状物として得、標記化合物 Q20(19. 3mg)を無色油状物として得た。

標記化合物 Q20の¹ H— NMRデータは参考例 1 (5)で得られた化合物 Q20の¹ H— NMRデータと完全一致した。

R4: 400MHz ¹H_NMR(CD〇D) δ (ppm)0. 12(s, 3H)， 0. 14(s, 3H) , 0

3

. 95(s， 9H), 1. 00(d, J = 6. 8Hz， 3H)， 1. 24 (s, 3H)， 1. 23— 1. 84 (m， 4H ), 2. 10(s, 3H), 2. 22(d, J=l. 2Hz, 3H) , 2. 44 (dd, J = 4. 8, 13. 6Hz， 1 H), 2. 55-2. 66 (m， 2H) , 3. 93— 4. 03 (m, 1H)， 4. 93(d, J=10. 8Hz, 1 H), 5. 06(d, J=9. 6， 1H)， 5. 64(dd, J=10. 0, 15. 2Hz, IH), 5. 80 (dd, J =9. 6, 15. 2Hz, IH), 6. 08(brd, J = 8. 0Hz, IH), 10. 06(d, J = 8. 0Hz, 1 H)； LRMS C C1H OSi(M + Cl_)理論値 517. 24,実測値 517. 09.

25 42

[参考例 4]

[化 116]

Q20 R5 tert ブチル「（（1S, 2S)— 1ーェチルー 2ί (2R, 3R)— 3—「（2S)— 2 メチルブター 3 ェン 1 ィル Ίォキシラン 2 ィル }プロピル）ォキシ Ίジメチルシラン（R5 )の合成

本反応は文献 (Matsubara, S. ； Sugihara, M. ； Utimoto, K. , Synlett, 199 8, 97, 313-315. )を参考にして行った。

Nysted試薬（[シクロ一ジブ口モジ一 μ—メチレン一テトラヒドロフラン）トリ亜鉛] )の 20%wtテトラヒドロフラン懸濁液（4· 56g、 2. Ommol)の THF (6ml)溶液に、 0 °Cにて三フッ化ホウ素ジメチルエーテル錯体（71mg、 0. 5mmol)を加え、同温にて 5分間撹拌した。反応液に（（5R)— 4, 5 アンヒドロ 5— ((IS, 2S)— 2— {[tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } 1ーメチルブチル） 2, 3 ジデォキシー 2—メチル—L—エリトロ—ペントース（315mg、 0. lOmmol)の THF溶液（2ml)を加え、室温まで昇温したのち、 3時間撹拌した。反応液に塩酸 1M水溶液（3ml)を加え、反応液をへキサンで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kanto、商品名 Silica Gel 60N、 40— 100 z m;ヘプタン：酢酸ェチル = 50 :1→5:1)により精製し、標記化合物（77mg)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCD OD) δ (ppm)0. 13 (s, 6H)， 0.88 (t, J = 7. 6Hz，

3

3H), 0. 94(d, J = 7.6Hz， 3H)， 0. 96 (s， 9H) , 1. 10(d, J = 6.8Hz， 3H)， 1 . 30-1.42 (m, 1H), 1.48— 1. 64 (m, 4H) , 2. 34— 2. 50 (m, 1H), 2. 72( dd, J = 2.4, 8.0Hz, 1H), 2. 75— 2. 85 (m, 1H), 3.69— 3. 82 (m, 1H), 5 .01(brd, J=10.8Hz, 1H), 5. 08(brd, J=17. 2Hz, 1H), 5. 72— 5. 86 (m , 1H)； LRMS C H Na〇 Si (M + Na+)理論値 335. 24,実測値 335.05.

18 36 2

[参考例 5]

[化 117]

R4 R6 (2S. 3S.4E. 6S. 7R. 10R) _7—ヒドロキシ一3, 7—ジメチノレ _2_「（1E) _1_ メチルブタ _ 1. 3 _ジェン _ 1 _ィル Ί -12-ォキソ _ 10 _ ί「tert _ブチル（ジメチノレ）シリル 1ォキシ }ォキサシクロドデカ _4—ェン _6—ィルアセテート（R6)の合成本反応は文献（Pine, S. H. ； Zahler, R. ； Evans, D. A. ； Grubbs, R. H. , J. Am. Chem. Soc. , 1980, 3270-3272. )を参考にして行った。

(2S, 3S, 4E, 6S, 7R, 10R)—10— {[tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } 7—ヒドロキシー 3, 7—ジメチルー 2— [(IE)—1—メチル 3—ォキソプロパー 1— ェン一 1—ィノレ] _ 12—ォキソォキサシクロドデカ _4—ェン _ 6—ィノレアセテート（ 86. 9mg 0. 18mmol)の THF(0. 8ml)及びトルエン（6. 1ml)の混合溶媒に溶解し、 _40Cに冷去ロイ匕し、ピリジン（0. 15ml, 1. 89mmol)及び Tebbe試薬（クロロビス（シクロペンタジェニル）一（ジメチルアルミニウム）一メチレンチタニウム）の 0. 5Mトルェン溶液（1. 40ml, 0. 70mmol)を加えて同温にて 30分間攪拌した。— 20°Cまで昇温し、さらに 30分間攪拌した。反応液に蒸留水（2ml)をカ卩え、反応液を酢酸ェチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60 230_400mesh;へキサン：ジェチルエーテル =4: 1)により精製し、標記化合物（41mg)を無色アモルファスとして得た。 400MHz 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm)0. 06 (s, 3H) , 0. 07 (s, 3H) , 0. 89

3

(d, J = 6. 4Hz, 3H), 0. 97(s, 9H) , 1. 21 (s, 3H) , 1. 28— 1. 50 (m, 3H) , 1 . 62-1. 70 (m, 1H), 1. 72(brs, 3H) , 2. 10(s, 3H) , 2. 39 (dd, J=4. 4, 14 . 0Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 3. 6, 14. 0Hz, 1H), 2. 44— 2. 55 (m, 1H), 3. 8 0-3. 90 (m, 1H), 4. 97(d, J=10. 8Hz, 1H), 5. 07— 5. 09 (m, 1H), 5. 15 (dd, J=l. 6, 10. 0Hz, 1H), 5. 24(dd, J=l. 6, 16. 8Hz, 1H), 5. 56— 5. 7 2(m, 2H), 6. 14 (d, J=10. 8Hz, 1H), 6. 53 (dt, J=10. 0, 16. 8Hz, 1H)； LRMS C H NaO Si (M + Na+)理論値 503. 28,実測値 503. 21.

[参考例 6]

[化 118]

[0263] 4.5 アンヒドロ一 3, 6.8.9 テトラデォキシ一 6 メチル 2 C メチル 2, 7 —ビス〇一（トリェチルシリル） L グリセ口一 D—ダルコ一ノノース（R8)の合成 3, 16, 21—トリス一 [(トリェチルシリル）ォキシ]—プラジェノライド D(50mg、 55. 9 μ mol;国際公開第 03/099813号パンフレットの実施例 46)をジクロロメタンに溶解した。この反応液を _78°Cに冷却し、攪拌下、オゾン (流速 2lZmin、電圧 90V) を 10分間吹き込んだ。反応液にジメチルスルフイド（10.4mg、 0.168mmol)をカロえたのち、室温に昇温して 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名 Silica gel 60N、粒状、中性、 0.040mm-0.100mm;n—ヘプタン：酢酸ェチル =30: 1)で精製し、標記化合物（18.5mg)を無色油状物として得た。

400MHz 'H-NMRCCD OD) δ (ppm)0.64— 0.76 (m, 12H), 0.88 (t, J

3

=7.6Hz, 3H)， 0.94(d, J = 7.6Hz, 3H) , 0.99(t, J = 7.6Hz, 9H)， 1.00 ( t, J = 7.6Hz, 9H), 1.28-1.39 (m, 1H), 1.42 (s, 3H) , 1.52— 1.63 (m, 2H), 1.81-1.94 (m, 2H) , 2.70 (dd, J = 2.2, 8.0Hz, 1H), 2.92 (dt, J = 2.2, 8.0Hz, 1H), 3.80(dt, J = 3.2, 6.0Hz, 1H), 9.61 (s, 1H).

[0264] [参考例 7]

[化 119]

R9 R10 R11 12

[0265] 5.6_アンヒドロ _1.2.4.7—テトラデォキシ一 4_メチル _8_C_メチル _3.8 —ビス _〇_ (トリェチノレシリノレ）一L—グリセ口一D—ガラクト一ノニトール（R9)、（1 R)-l.2—アンヒドロ一 3, 5—ジデォキシ一 4— C—「（1E)— 3—ヒドロキシプロパー 1—ェン一 1—ィル 1 1— ids.2S) - 1ーメチルー 2—「（トリエチルシリル)ォキシ 1 ブチル }ー4一〇一（トリエチルシリル）—D—エリトローペンチトール（RIO)、 (2S.3 S, 4E, 6S, 7R, 10R)— 7 ヒドロキシ一 2—「（1E)— 3 ヒドロキシ一 1—メチルプ口パー 1—ェン一 1—ィル， 3, 7—ジメチルー 12—ォキソ 10—「（トリェチルシリル )ォキシ 1ォキサシクロドデカ _4—ェン _6—ィルアセテート（R11)及び（2S.3S. 4E.6S.7R.10R)_7—ヒドロキシ一 2_「（ヒドロキシェチル）_3.7—ジメチル _1 2 -ォキソ _ 10 _「（トリェチルシリノレ）ォキシ 1ォキサシクロドデカ _4—ェン _6—ィノレアセテート（R12)の合成

3, 16， 21—トリス一 [(トリェチルシリル）ォキシ]—プラジェノライド D(210mg、0. 235mmol)をジクロロメタン（25ml)とメタノール（25ml)の混合溶媒に溶解した。この反応液を _78°Cに冷却し、攪拌下、オゾン (流速 2lZmin、電圧 90V)を 3分間吹き込んだ。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（88.9mg、 2.35mmol)を加えたのち、 0°Cに昇温して 1.5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去したのち、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck、商品名 Silica Gel 60, 230—400mesh;へキサン：酢酸ェチル = 10： 1→3:2→1： 2)により精製した。標記化合物 R9(77.3mg)を無色油状物として得、標記化合物 R10 (17.3mg)を無色油状物として得、標記化合物 R11 (38.5mg)を無色油状物として得、標記化合物 R12(49. lmg)を無色油状物として得た。

R9: 400MHz 'H-NMRCCD〇D) δ (ppm)O.64— 0.76 (m, 12H), 0.89 (t

3

, J = 7.2Hz, 3H), 0.98(d, J = 7.6Hz, 3H) , 0.95(t, J = 8. OHz, 9H) , 1.0 0(t, J = 8. OHz, 9H), 1.26 (s, 3H) , 1.28— 1.40 (m, IH), 1.52— 1.65( m， 2H), 1.68(dd, J = 6.4, 14.4Hz， IH), 1.77(dd, J = 5.2, 14.4Hz， IH ), 2.71 (dd, J = 2.4， 8. OHz, IH), 2.95— 3.02 (m, 1H)， 3.48 (d, J = 9.6 Hz, IH), 3.55 (d, J = 9.6Hz， IH), 3.79 (dt, J = 3.2, 6.4Hz, IH)； LRM S C H NaO Si (M + Na+)理論値 469.31,実測値 469. 16.

23 50 4 2

R10:400MHz 'H-NMRCCD〇D) δ (ppm)O.69(q, J = 8. OHz, 6H)， 0.7

3

0(q, J = 8. OHz, 6H), 0.89(t, J = 7.6Hz, 3H)， 0.96 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 1.02(t, J = 8. OHz, 9H), 1.03(t, J = 8. OHz, 9H) , 1.28— 1.40 (m, IH), 1.46 (s, 3H), 1.52-1.66 (m, 2H) , 1.70— 1.84 (m, 2H) , 2.69 (dd, J = 2.4, 8.4Hz, IH), 2.95 (dt, J = 2.4, 5.6Hz, IH), 3.81 (dt, J = 3.2, 6.4 Hz, IH), 4.12(d, J=4. OHz, 2H), 5.78— 5.88(m, 2H) ;LRMS C H

25 52

NaO Si (M + Na⁺)理論値 495.33,実測値 495.31.

4 2

R11:LRMS C H NaO Si (M + Na+)理論値 507.28実測値 507.27.

25 44 7

Rl 2: 400MHz — NMR(CD〇D) δ (ppm)O.66(q, J = 8. OHz, 6H)， 1.0

3

2(t, J = 8. OHz, 9H)， 1. ll(d, J = 6.8Hz, 3H)， 1.16(d, J = 6.4Hz, 3H) , 1.24 (s, 3H), 1.34-1.72 (m, 4H)， 2.13(s， 3H) , 2.45-2.68 (m, 2H) , 2.73-2.85 (m, 1H)， 3.85— 3.95 (m, 1H)， 3.98— 4. 12(m, 1H)， 4.7 7(d, J=10.4Hz, 1H)， 5.13(d, J = 9.2, IH), 5.64— 5.80 (m, 2H)； LRM S C H NaO Si(M + Na⁺)理論値 481.26,実測値 481.22.

23 42 7

産業上の利用可能性

本発明に係るプラジェノライド B及びプラジェノライド Dの全合成方法及び該方法における有用な中間体を利用することにより、効率的にプラジェノライド B及びプラジェノライド Dならびに種々のプラジェノライド誘導体を合成することができる。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (2)

[化 1]

[化 2]

(式中、 P¹及び R¹は前記定義と同意義を意味する）で表される化合物の製造方法。

[2] 前記ァセチル化剤が無水酢酸である請求項 1記載の製造方法。

[3] 前記塩基がトリェチルァミンと 4—ジメチルァミノピリジンとの組み合わせである請求項 1又は 2記載の製造方法。

[4] 前記式（2)で表される化合物のうち、 P¹及び R¹が水素原子である化合物が、式 (6)

[化 3]

(式中、 P²は水酸基の保護基を意味する; P³は水酸基の保護基を意味する; R²は置換基を有していてもよいフエ二ル基を意味する）で表される化合物の 3位及び 21位の水酸基の保護基を除去して、式（5)

[化 4]

(式中、 ITは前記定義と同意義を意味する）で表される化合物とし、次いで化合物（5 )の 3位及び 21位の水酸基を保護して、式 (4)

[化 5]

を除去して、式（3)

[化 6]

(式中、 P⁴及び P⁵は前記定義と同意義を意味する）で表される化合物とし、次いで化合物（3)の 3位及び 21位の水酸基の保護基を除去することにより得られるものである請求項:!〜 3のいずれか 1項記載の製造方法。

[5] 式 (7)

[化 7]

(式中、 P³は水酸基の保護基を意味する； Hetは 1—フエニル— 1H—テトラゾール— 5—ィル基を意味する）で表される化合物と、式

(8)

[化 9]

(式中、 P²、 P³及び R²は前記定義と同意義を意味する）で表される化合物の製造方法。

[6] 前記塩基がカリウムビス（トリメチルシリル)アミドである請求項 5記載の製造方法。

[7] 式 (10)

[化 10]

(式中、 P²は水酸基の保護基を意味する； R²は置換基を有していてもよいフエニル基を意味する； P⁶は水酸基の保護基を意味する）で表される化合物を、触媒の存在下で閉環させることを特徴とする、式（9)

[化 11]

(式中、 P²、 P。及び R²は前記定義と同意義を意味する）で表される化合物の製造方法。

[8] 前記触媒が [1, 3 ビス一（2, 4, 6 トリメチルフエニル） 2 イミダゾリジニリデン ]ジクロ口（O—イソプロポキシフエニルメチレン）ルテニウムである請求項 7記載の製造方法。

[9] 式 (12)

[化 12]

[化 13]

[化 14]

[化 15]

式（3— 1 )

(式中、

P⁷、 P⁸、 P⁹及び R¹は前記定義と同意義を意味する）で表される化合物の製造方法。

[10] 前記触媒が [1， 3—ビス一（2， 4， 6 _トリメチルフエニル） _ 2 _イミダゾリジニリデン ]ジクロ口（o _イソプロポキシフエニルメチレン）ルテニウム又はトリシクロへキシルホスフィン [1， 3_ビス（2， 4， 6 _トリメチノレフエ二ノレ）一 4， 5—ジヒドロイミダゾール一 2_ イリデン] [ベンジリデン]ルテニウム (IV)ジクロリドである請求項 9記載の製造方法。

[11] 式（3— 1)

[化 16]