CN113710674B - 制备含硫醇或二硫化物的美登素酯及其中间体的非对映选择性方法 - Google Patents
制备含硫醇或二硫化物的美登素酯及其中间体的非对映选择性方法 Download PDFInfo
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Classifications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract
本发明公开了制备含硫醇或二硫化物基团的式(I)美登素酯的方法，其中R1、R4和R5以及星号如说明书中的定义，通过使美登醇与对映体纯α‑叠氮酸反应，随后使叠氮基还原，并使所得氨基酯与式(IX)化合物反应，(IX)R3‑S‑S‑X‑COOH，其中，X和R3如说明书中所定义，或与其反应性衍生物反应，并任选地还原所获得的含有二硫化物的美登素酯以得到美登素酯，其中R1为‑X‑SH基团。
Description
发明领域
本发明涉及用于制备美登素酯的非对映选择性方法，尤其是用于制备C-3侧链中含硫醇或二硫化物基团的美登素酯的非对映选择性方法。
发明背景
美登素类化合物是天然大环化合物(也称为“安莎大环内酯类，，)，具有细胞毒性活性。特别是，美登素类是抗有丝分裂化合物和微管蛋白聚合抑制剂(Ballantone等人，Drugs 2013 73 755-765)，可结合β-微管蛋白上的特定位点(Prota等人，PNAS 2014 111(38)13817-13821)。
这些大环内酯类药物的先导物美登素的结构式如下：
其中C-3羟基与N-酰基-N-甲基丙氨酸酯化，于1972年首次从非洲灌木Maytenusovatus中分离出来(Kupchan S.M.等人，J.Am.Chem.Soc.，1972，94(4)，第1354页)。随后的研究使美登木素更好地分离和表征，并鉴定出C-3侧链中与美登素不同的其他美登素类化合物。例如，从Maytenus buchananii(Kupchan S.M.等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1972(19)1065；US 3896111)、马鞭草(Putterlickia verrucosa)(Kupchan S.M.等人，J.Am.Chem.Soc.，1975，97(18)，5294)、齿叶美登木(Maytenus serrata)(Kupchan S.M.等人，J.Org.Chem.1977 42 14 2349)、Maytenus rothiana(MylIymaki R.W.等人，J.Nat.Prod.，1981，44(3)，第340-347页)，刺叶美登木(Maytenus ilicifolia)(AmhedM.S.等人，Journal of Chromatography A 1981，213(2)，340-344)，多叶美登木(Maytenusdiversifolia)(Lee.K.H.等人，Journal of Natural Products(1982)，45(4)，509-10)中分离出其他美登素类。
进一步的研究发现，也可以通过发酵法制备美登素类，大多数使用的微生物属于诺卡氏菌物种(Nocardia spp.)(US 4151042；Asai M.等人：Tetrahedron 1979 35 91079；Nakahama K.等人J.Antibiot.1981，34(5)489；US 4,162,940；US 4,225,494；US 4,320,200；US 4,360,462；美国专利第4,356,265号；Hatano K.等人，Agr.Biol.Chem.198448(7)1721；US 6,573,074；US 6,790,954；US 7,192,750)。
然而，在抗体-药物结合物(ADC)缀合物出现之前，即使在纳摩尔浓度下，美登素类化合物发挥细胞毒活性的能力限制了其作为抗癌药物的治疗用途(Chiari R.V.J.等人，J.Med.Chem.2006，49，4392)。
为了与抗体缀合，美登木素(maytansine)的C-3 N-酰基-N-甲基-L-丙氨酰酯侧链转化为含硫醇或二硫化物的N-酰基-N-甲基-L-丙氨酰酯侧链，结构式如下：
其中X为直链或支链亚烷基，R为氢或-S-R′，其中R′为直链或支链低级烷基，波浪线表示美登木素结构式的其余部分未指定。所得化合物(以下称“含硫醇或二硫化物的美坦素酯”)随后与抗体缀合。
含硫醇的美登素酯的实例为美登素MD1，其结构式为：
和MD4，其结构式为：
制备含硫醇或二硫化物的美登素酯(US 5,208,020、US 5,416,064；US 6,333,410；US 7,276,497)的第一种合成方法起始于下式美登醇(maytansinol)：
例如，可从US4,151,042和US7,411,063公开的天然美登素类化合物中获得。
根据该方法，在活化剂[二环己基碳二亚胺(DCC)]和路易斯酸(ZnCl2)存在下，将美登醇与含N-甲基-L-丙氨酸二硫化物的化合物酯化；在反应完成时，得到相应的含有美登素酯的二硫化物。通过二硫苏糖醇(DTT)还原，可将含二硫化物的美登素酯转化为相应的含硫醇的美登素酯。这种合成方法的主要缺点是含有N-甲基-L-丙氨酸二硫化物的化合物的α-碳的差向异构化；事实上，即使将对映体纯的化合物用于与美登醇的酯化反应，也可获得美登素酯的非对映体混合物。只有在耗时且昂贵的色谱分离过程后才能获得所需的L-非对映体美登素酯，由于美登素酯的极端毒性，必须在高包容环境中进行色谱分离。
为克服该问题，已提出(US 7,301,019)使美登醇与含有N-甲基-L-丙氨酸酐的二硫化物反应，例如与下式的酸酐反应：
后者又是由下面含有N-甲基-L-丙氨酸二硫化物的衍生物制备：
然后，该酸酐与通过用Zn(NSiMe3)2(锌双[双(三甲基硅基)酰胺]处理美登醇生成的美登醇阴离子反应，以提供下式美登醇酯：
然而，这种方法的缺点是，含有N-甲基-L-丙氨酸二硫化物的衍生物的一半被浪费在合成对称酸酐上。
根据US 7,301,019，首先将含有二硫化物的氨基酸活化为酰基氟化物，然后与美登醇阴离子反应以提供相应的美登素酯。尽管转化率的提高有利于所需的美登素酯，但该方法仍受到与酰基氟化物制备相关的问题的影响，例如危险、有毒和腐蚀性试剂的管理，这些试剂存在不稳定性和/或副反应(Schoenebeck F.等人，Org.Lett.2017，195740-5743)。
另一种制备美登素酯的方法可避免N-甲基-L-丙氨酸侧链的完全或几乎完全α-差向异构化，由两步工艺组成：第一步是美登醇与下式的环酸酐的酰化：
其中V是氢或直链或支链烷基，
得到下式美登素的α-氨基酯：
其中V如上文所定义。
第二步是在存在脱水剂的情况下，使上述美登素α-氨基酯与适当的含二硫化物的羧酸反应。在第一步中，美登醇的转化率为50％，有利于所需L-美登素α-氨基酯，和5％的不需要的D-美登素α-氨基酯；剩下的45％是未反应的原料。在第二步中，得到的产物是95∶5的混合物，有利于含有L-二硫化物的美登素酯，该酯在色谱纯化后得到单一非对映异构体。
在该方法的第一项改进中(US 7,598,375)，在第一个反应步骤中添加路易斯酸可将美登醇转化为相应的L-α-氨基美登素酯，转化率高达71％。在第二项改进(US 9,012,629)中，在第一步中添加干燥剂(如分子筛)可使转化率达到80％。
尽管到目前为止已经取得了所有的改进，但由于阴离子对湿度的极端敏感性，通过美登醇阴离子进行美登醇酰化仍然是一个具有挑战性的放大过程。因此，仍然需要开发新的、稳健的和易于重复的方法来非对映选择性地制备美登素酯，从而避免所述侧链中手性中心的差向异构化，同时避免使用美登醇离子作为试剂。
发明详述
现已发现，在合成包含式(MO-I)的一部分的类美登素酯时，在美登素环的C-3碳原子上手性中心的差向异构化问题：
(MO-I)
其中*表示L或D构型中的手性碳原子
可通过使美登醇或其类似物与对映体纯α-叠氮酸反应、然后还原叠氮基方便地克服。美登醇或其类似物与α-叠氮酸的反应提供了含有式(MO-II)部分的美登素衍生物(以下简称“美登素α-叠氮酯”)：
(MO-II)
其在美登素类化合物环的C-3碳原子上，而α-叠氮酯的还原提供了含有式(MO-III)部分的美登素衍生物(下文称“美登素α-氨基酯”)
(MO-III)
其在美登素环的C-3碳原子上。
为免生疑问，波浪线(或波形线)表示美登素类化合物结构式的未指定部分。
此外，为免生疑问，在本说明书中，“对映体纯”或“对映体纯”α-叠氮酸是其中对映体过量％(L/D或D/L，指式MO-II部分中的手性碳原子)等于或高于95％，优选等于或高于96％，更优选等于或高于97％，甚至更优选等于或高于98％，最优选等于或高于99％。根据优选实施方案，所述对映体纯α-叠氮酸是其中L对映体优于D对映体。且对映体过量％等于或高于95％、优选等于或高于96％、更优选等于或高于97％、甚至更优选等于或高于98％的对映体，最优选等于或高于99％。
在本说明书中，美登醇类似物是其中位置20处的甲氧基被羟基、烷氧基、杂(芳酰基)、芳酰基、烷酰基、酰氧基、(杂)芳酰基取代的美登醇衍生物。
第一方面，本发明涉及制备式(V)的美登素酯的方法：
其中：
R为氢或直链或支链C1-C5烷基、芳基、杂芳基、直链或支链C1-C5烷酰基、芳酰基或杂芳酰基；
R4为C1-C5直链或支链烷基；且
R5为氢或直链或支链C1-C5烷基；
且星号表示所述碳原子为L构型或D构型，优选为L构型
所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)的化合物
其中R如上文所定义，
与式(III)的α-叠氮酸发生反应，
其中R4和星号如上文所定义，以获得式(IV)的美登素α-叠氮酯化合物
其中：
R、R4和星号如上文所定义；
b)还原式(IV)的美登素α叠氮酯中的叠氮基，以提供式(V)的美登素α-氨基酯。
在一方面，在式(III)、(IV)和(V)中，R4优选为甲基，而在式(V)中，R5优选为C1-C5烷基，更优选为甲基。
为免生疑问，在本说明书中报告的所有结构式中，星号表示碳原子为L-构型或D-构型，对映体过量百分比(L/D或D/L)等于或高于95％，优选等于或高于96％，更优选等于或高于97％，甚至更优选等于或高于98％，最优选等于或高于99％。根据优选实施方案，碳原子为L构型，其中对映体过量％等于或高于95％，优选等于或高于96％，更优选等于或高于97％，甚至更优选等于或高于98％，最优选等于或高于99％。
在第二方面，本发明涉及将类美登素α-氨基酯(V)转化为式(I)的含二硫化物或硫醇的美登素酯的方法：
其中：
R、R4和R5以及星号如上所定义；且
R1为-X-S-R2，其中X为直链或支链C1-C5亚烷基，R2为氢、直链或支链烷基，优选氢，或-S-R3，其中R3为氢或直链或支链烷基，优选甲基。
式(IV)的美登素α-叠氮酯和式(V)的美登素α-氨基酯为本发明的另一方面。优选地，在式(IV)的美登素α-叠氮酯和式(V)的美登素α-氨基酯中，C-3侧链上的手性碳原子为L构型，其对映体纯度％等于或高于95％，包括上文所定义的优选纯度范围。
根据本发明，通过使式(II)化合物
其中R如上文所定义，
在脱水剂、路易斯酸和有机溶剂存在下与式(III)的α-叠氮酸反应
其中R4和星号如上文所定义，
获得美登素α-叠氮酯(IV)。
根据优选的方面，式(II)化合物为美登醇，即R为甲基的式(II)化合物。根据优选的方面，叠氮化物是式(III)的对映体纯叠氮化物，其中R4为甲基，即叠氮丙氨酸，最优选L-叠氮丙氨酸。根据本发明的特别优选的方面，将美登醇与L-叠氮丙氨酸反应以提供式(IV)化合物，其中R和R4均为甲基，且叠氮丙氨酸残基的手性碳具有L构型。式(II)化合物与式(III)叠氮化物之间的摩尔比通常为1∶1至1∶10，优选为1∶1至1∶6；更优选地，所述摩尔比为1∶4。
所述路易斯酸可选自ZnCl2、ZnTfO2、ScTfO3、FeCl3、InCl3、InTfO3、AlCl3、TiCl4和CuTfO3；根据优选的方面，路易斯酸为ZnCl2。
所述有机溶剂通常选自二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-Me-THF)、乙酸甲酯(AcOMe)、乙酸乙酯(AcOEt)；根据优选的方面，所述有机溶剂为二氯甲烷(CH2Cl2)。
所述反应在环境温度和压力下进行。在本申请中，环境温度指20℃-25℃，环境压力指90kPa-110kPa。
反应进展通常通过薄层色谱法(优选使用CH2CI2∶MeOH 9∶1作为展开剂)进行监测。在反应完成时(通常为4-18小时)，通常通过添加合适的有机溶剂(通常为二氯甲烷(CH2Cl2))使终止反应，然后过滤，用NaHCO3和盐水洗涤，并干燥。可根据本领域已知的方法(通常通过柱色谱法)对反应粗品进行纯化。特别是，R和R4均为甲基的式(IV)化合物，可通过使用甲醇(MeOH)和二氯甲烷(CH2Cl2)作为洗脱剂的硅胶柱色谱分离。然而，根据本发明的一个特别方便的方面，如下文所述，美登素α-叠氮酯不进行纯化，而是直接转化为式(V)的美登素α-氨基酯。
根据本发明，式(V)的美登素α-氨基酯的制备包括式(IV)的美登素α-叠氮酯中叠氮基的还原。因此，根据本发明，用于制备式(V)的美登素α-氨基酯的方法包括以下步骤：
a)使如上文所定义的式(II)化合物与如上文所定义的式(III)α叠氮酸反应，以获得如上所定义的式(IV)美登素α-叠氮酯；和
b)还原式(IV)的美登素α-叠氮酯中的叠氮基，以提供式(V)的美登素α-氨基酯。
为了制备R5为氢的式(V)化合物，步骤b)可通过根据本领域已知方法使式(IV)化合物氢化或使式(V)化合物进行Staudinger反应来完成。方便地，步骤a)中获得的式(IV)α-叠氮酯未纯化，但直接进行步骤b)；最方便的是，步骤a)和b)在一锅中进行，即α-叠氮酯不从实施步骤a)的反应容器中取出，并且将用于进行步骤b)的试剂添加到同一容器中。更详细地说，为了完成Staudinger反应，将式(IV)化合物溶解在极性非质子有机溶剂中，优选四氢呋喃(THF)，然后添加摩尔量为1∶1-1∶5、优选1∶2的三苯基膦(PPh3)和水(优选地，相对于THF的体积，水的体积为7％-8％)，并在环境温度和压力下保持搅拌，直到反应完成(通常为24-48小时)；反应可通过薄层色谱法进行监测，通常使用CH2Cl2和MeOH作为洗脱液，CH2Cl2/MeOH体积比为9∶1，然后在减压下蒸发反应混合物，并通过硅胶柱色谱法使用甲醇(MeOH)和二氯甲烷(CH2Cl2)作为洗脱液进行纯化。
为了制备R5为C1-C5直链或支链烷基的式(V)化合物，可通过使式(IV)化合物在式(VI)醛存在下进行氮杂-维蒂希反应来完成步骤b)
R6CHO (VI)
其中R6为氢或直链或支链C1-C4烷基，
或与式(VII)的R7C(O)R8的酮反应
其中R7和R8彼此独立为直链或支链C1-C4烷基。
根据优选的方面，使用醛进行步骤b)；更优选地，使用甲醛作为式(VI)的醛来进行步骤b)。更详细地说，将在步骤a)中获得的式(IV)的美登素α-叠氮酯溶解在有机溶剂中，该有机溶剂通常选自二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-Me-THF)、乙酸甲酯(AcOMe)、乙酸乙酯(AcOEt)，优选二氯甲烷(CH2Cl2)，加入三苯基膦(PPh3)，摩尔量为1∶1-1∶5，优选为1∶2，并在环境温度和压力下搅拌过夜。此后，以通常在2∶1-10∶1范围内的摩尔量添加醛(VI)，相对于式(IV)化合物优选5∶1，并且在环境温度和压力下搅拌反应混合物，直到完全消耗式(IV)化合物(反应通常通过薄层色谱法进行监测，以CH2Cl2和MeOH为展开剂，CH2Cl2/MeOH体积比为9∶1)。然后将反应混合物冷却至0℃，并加入还原剂，通常为NaBH4，溶解在适当的溶剂中，通常为甲醇(MeOH)。当所述还原反应完成时(通常在约1-2小时内)，通常通过加入Na2CO3水溶液并用水洗涤来进行反应混合物的后处理，然后干燥所得有机相，并根据已知方法纯化所得残留物，通常通过硅胶柱层析得到美登素α-氨基酯(V)。
或者，为了制备其中R5为C1-C5直链或支链烷基的式(V)的美登素α-氨基酯，步骤b)通过根据已知的方法使其中R5为氢的式(V)的美登素α-氨基酯与式(VIII)化合物反应而完成：
(VIII) R5-L
其中R5如上文所定义，L表示离去基团。
通常，离开基团L为烷基磺酰基或芳基磺酰基，优选被卤素原子取代，最优选被氟原子取代。优选的离开基团L，尤其是当R5为甲基时，为三氟甲基磺酰基(三氟磺酸酯)。
作为替代方案，为了制备R5为甲基的式(V)美登素α-氨基酯，所述烷基化反应可使用以下任一化合物：MeI、Me2SO4、(Me3O)BF4，按照Lebleu等人，Chem.Common.2014，501836中公开的方法进行。
根据本发明，美登素α-氨基酯向C-3侧链中的包含二硫化物基团的美登素α-氨基酯(V)的转化可通过美登素α-氨基酯(V)与羧酸或包含二硫化物部分的其反应性衍生物反应来实现。具体而言，可通过化合物(V)与式(IX)的羧酸反应实现转化为其中R1为-X-S-S-R3基团(其中X和R3如上文所定义)的美登素酯(I)；
(IX) R3-S-S-X-COOH
其中X和R3如上文所定义或具有其反应性衍生物。
式(IX)的优选酸包括式(IXa)和式(IXb)的化合物：
(IXa) R3-S-S-CH2CH2COOH
(IXb) R3-S-S-(CH3)2CCH2CH2COOH
其中R3如上文所定义
及其反应性衍生物。
方便地，在式(IX)的酸中，R3是甲基。
因此，根据本发明，其中R1为a-X-S-S-R3部分其中X、R3如上文所定义的美登素酯(I)的制造方法包括以下步骤：
a)使如上所定义的式(II)化合物与如上所定义的式(III)α叠氮酸反应，以获得如上所定义的式(IV)美登素α-叠氮酯；
b)还原式(IV)的美登素α-叠氮酯中的叠氮基，以提供式(V)的美登素α-氨基酯；和
c)使式(V)的美登素α-氨基酯与式(IX)的羧酸或其反应性衍生物反应。
在本说明书中，式(IX)羧酸的“反应性衍生物”为卤化物，优选氟化物或氯化物、酸酐或尿素。
步骤c)通常通过使美登素α-氨基酯(V)与式(IX)的酸以1∶1-1∶5的摩尔比，优选1∶2的摩尔比在有机溶剂存在下反应来进行，有机溶剂优选选自四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-Me-THF)、乙酸甲酯(AcOMe)、乙酸乙酯(AcOEt)和二氯甲烷(CH2Cl2)，在环境温度和压力下以及在脱水剂存在的情况下最优选二氯甲烷(CH2Cl2)。分子筛可以方便地用作脱水剂，因为它们允许在温和的条件下进行反应。
反应完成后，可根据本领域已知的方法进行反应混合物的后处理，以分离所需的含有美登素酯(I)的二硫化物，其也可通过色谱法(例如通过制备型TLC或柱色谱法)进行纯化。
根据本发明，根据已知方法，可通过还原其中R1为上文所定义的-X-S-S-R3基团的美登素酯(I)来实现将美登素α-氨基酯(V)转化为美登素酯(I)，其中R1为-X-SH，其中X如上文所定义。
因此，根据本发明，用于生产包含硫醇基的美登素酯(I)的方法包括以下步骤：
a)使如上文所定义的式(II)化合物与如上文所定义的式(III)α-叠氮酸反应，以获得如上文所定义的式(IV)美登素α-叠氮酯；
b)还原式(IV)的美登素α-叠氮酯中的叠氮基，以提供式(V)的美登素α-氨基酯；
c)使式(V)的美登素α-氨基酯与式(IX)的羧酸或与其反应性衍生物反应以获得美登素酯(I)，其中R1为上文所定义的-X-S-S-R3基团；和
d)还原含有二硫键的美登素酯(I)以获得美登素酯(I)，其中R1为-X-SH基团，其中X如上文所定义。
以下实施例更详细地公开了本发明。
试验部分
材料和方法
根据Chari等人，J.Med.Chem，2006，49，4392中公开的方法，通过还原市售安莎美登素(ansamitocin)P3(BrightGene Bio Medical Technology Co.，Ltd.)获得美登醇(II)。
根据Goddard Borger等人，Org.Lett.，2007，9，19，3797公开的方法，从市售L-丙氨酸(Honeywell Fluka)开始制备L-叠氮丙氨酸。
所述分子筛(颗粒状，1.6mm)购自Aldrich。
核磁共振谱在Bruker 400光谱仪上记录，所用氘化溶剂购自Aldrich。
HPLC分析在VARIAN PROSTAR 325 HPLC系统上进行，该系统使用INERTSIL ODS-3V柱(4.6X250mm，5μm)。
实施例
实施例1：3-O-(2′S-叠氮丙酰基)-美登醇的制备
在圆底烧瓶中，将在干燥二氯甲烷CH2Cl2(5mL)和1.9M ZnCl2在2-Me-THF(0.76mL，1.44mmol)中的二环己基碳二亚胺DCC(2700mg，13mmol)滴加至美登醇(680mg，1.20mmol)和2-(S)-叠氮丙酸(1350mg，12mmol)在干燥二氯甲烷(15mL)中的溶液中。搅拌过夜后，用乙酸乙酯(AcOEt)稀释反应混合物并过滤。用饱和NaHCO3和盐水洗涤得到的澄清溶液。收集的有机相在硫酸钠Na2SO4上干燥，真空去除溶剂。通过硅胶色谱法(MeOH∶CH2Cl2 98∶2)纯化粗品，得到白色固体的3-O-(2’S-叠氮丙酰基)-美登醇(370mg，0.56mmol，Y＝66％，考虑残余15％的美登醇)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(s，1H)，6.82(s，1H)，6.42(dd，J＝15.3，11.1Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.19(d，J＝10.8Hz，1H)，5.44(dd，J＝15.3，8.8Hz，1H)，5.30(s，1H)，4.95(dd，J＝11.9，2.6Hz，1H)，4.19(t，J＝10.6Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.94-3.81(m，2H)，3.50(m，4H)，3.34(s，3H)，3.16(s，3H)，2.82(d，J＝9.7Hz，1H)，2.57(dd，J＝14.0，12.1Hz，1H)，2.20(dd，J＝14.1，2.5Hz，1H)，1.90(d，J＝9.7Hz，2H)，1.77(d，J＝13.2Hz，3H)，1.66(s，5H)，1.54(d，J＝6.8Hz，4H)，1.25(d，J＝6.4Hz，3H)，0.83(s，3H)。
粗品的HPLC分析(C18柱，用MeCN:H2O线性梯度55％-62％在45分钟内洗脱)显示几乎全部为标题化合物，非对映异构体过量95％(97.5∶2.5d.r.)。
Rt＝12.91分钟。
实施例2：N-甲基-L-丙氨酸美登醇酯的制备
在圆底烧瓶中，用三苯基膦PPh3(25mg，0.09mmol)处理干二氯甲烷(1mL)中的3-O-(2’S-叠氮丙酰基)-美登醇(30mg，0.04mmol)。搅拌过夜后，加入低聚甲醛(7mg，0.23mmol)并搅拌混合物，直到起始物料完全转化(TLC法监测)，然后将其冷却至0℃，并用甲醇(MeOH，0.5mL)和NaBH4(9mg，0.24mmol)处理。还原完成后，用饱和NaHCO3停止反应，并用二氯甲烷(CH2Cl2)稀释。收集有机相并用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。通过硅胶色谱法(线性梯度0-10％MeOH:CH2Cl2)纯化粗品，得到N-甲基-L-丙氨酸美登醇酯(7mg，0.01mmol，Y＝27％)和L-丙氨酸美登醇酯(17mg，0.03mmol，Y＝67％)。N-甲基-L-丙氨酸美登醇酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.87(s，1H)，6.83(s，1H)，6.43(dd，J＝15.1，11.1Hz，1H)，6.25(d，J＝11.9Hz，1H)，6.16(d，J＝10.9Hz，1H)，5.49(dd，J＝15.6，9.0Hz，1H)，5.00-4.91(m，1H)，4.24(t，J＝10.9Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.34(s，3H)，3.13(s，3H)，2.84(d，J＝9.7Hz，1H)，2.63-2.51(m，1H)，2.40(s，3H)，2.23(d，J＝11.7Hz，1H)，1.86(s，3H)，1.67(s，3H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H)，1.28(d，J＝6.3Hz，3H)，0.84(s，3H)。
L-丙氨酸美登醇酯
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，6.79(s，1H)，6.40(dd，J＝18.4，7.9Hz，2H)，6.16(d，J＝10.9Hz，1H)，5.52(dd，J＝15.4，8.9Hz，1H)，4.92(dd，J＝11.9，3.0Hz，1H)，4.28(t，J＝11.1Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.66(m，1H)，3.54-3.41(m，4H)，3.32(s，3H)，3.14(s，3H)，2.86(d，J＝9.6Hz，1H)，2.57(dd，J＝14.0，12.1Hz，1H)，2.21(dd，J＝14.1，2.9Hz，1H)，1.65(s，3H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.26(d，J＝6.3Hz，3H)，0.83(s，3H)。
粗品的HPLC分析(C18柱InertsilTM ODS-3v，250mm x 5μm，MeCN:H2O，45分钟内线性梯度55％-75％湿示甲基氨基衍生物的Rt＝4.34分钟，且相应伯胺的Rt＝6.08分钟。
实施例3：3-O-(2′-叠氮丙酰基)-美登醇的Staudinger还原
在圆底烧瓶中，在水(0.03mL)存在下，用三苯基膦(PPh3，20mg，0.08mmol)处理THF(1mL)中的3-O-(2’S-叠氮丙酰基)-美登醇(28mg，0.04mmol)。将混合物搅拌约24-48小时，然后在减压下蒸发。用硅胶色谱法纯化粗品(1∶9MeOH∶CH2Cl2)生成L-丙氨酸美登醇酯(20mg，0.03mmol，Y＝87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.83(s，1H)，6.79(s，1H)，6.40(dd，J＝18.4，7.9Hz，2H)，6.16(d，J＝10.9Hz，1H)，5.52(dd，J＝15.4，8.9Hz，1H)，4.92(dd，J＝11.9，3.0Hz，1H)，4.28(t，J＝11.1Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.66(m，1H)，3.54-3.41(m，4H)，3.32(s，3H)，3.14(s，3H)，2.86(d，J＝9.6Hz，1H)，2.57(dd，J＝14.0，12.1Hz，1H)，2.21(dd，J＝14.1，2.9Hz，1H)，1.65(s，3H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.26(d，J＝6.3Hz，3H)，0.83(s，3H)。
实施例4：N-甲基-L-丙氨酸美登醇酯的制备
在0℃下，将三氟甲磺酸甲酯MeOTf(10μL，0.09mmol)逐滴加至L-丙氨酸美登醇酯(40mg，0.063mmol)在1，1，1-3，3，3-六氟-2-丙醇(HFIP；1mL)中的溶液中。搅拌反应混合物50分钟，保持温度稳定。然后，加入乙醇(60μL，0.13mmol)中的2.0M NH3以终止反应，并在真空下干燥混合物。通过硅胶色谱(线性梯度0-10％MeOH:CH2Cl2)纯化粗品，提供N-甲基-L-丙氨酸美登醇酯(21mg，0.03mmol，Y＝51％)。副产物为N，N-二甲基-L-丙氨酸美登醇。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.87(s，1H)，6.83(s，1H)，6.43(dd，J＝15.1，11.1Hz，1H)，6.25(d，J＝11.9Hz，1H)，6.16(d，J＝10.9Hz，1H)，5.49(dd，J＝15.6，9.0Hz，1H)，5.00-4.91(m，1H)，4.24(t，J＝10.9Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.34(s，3H)，3.13(s，3H)，2.84(d，J＝9.7Hz，1H)，2.63-2.51(m，1H)，2.40(s，3H)，2.23(d，J＝11.7Hz，1H)，1.86(s，3H)，1.67(s，3H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H)，1.28(d，J＝6.3Hz，3H)，0.84(s，3H)。
实施例5：N-甲基-L-丙氨酸美登醇酯(DM1 SMe)的制备
在分子筛(4A)存在下，将S-甲基丙酸二硫化物(11mg，0.046mmol)加至N-甲基-L-丙氨酸美登醇酯(15mg，0.023mmol)在干二氯甲烷CH2Cl2(2ml)中的溶液中。向搅拌过夜的混合物中加入EDC HCl(5mg，0.025mmol)。反应完成时，用二氯甲烷CH2Cl2稀释混合物，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。收集的有机相用硫酸钠Na2SO4上干燥，并在压力下蒸发。未经进一步纯化即可获得DM1-SMe。
粗品的HPLC分析(C18柱；CH3CN:H2O线性梯度在30分钟内为55％-80％)。
Rt＝13.27分钟。
1H-NMR(CDCl3)δ6.85(d，J＝1.5Hz，1H)，6.77(d，J＝11Hz，1H)，6.67(d，J＝1.5Hz，1H)，6.47(dd，J＝15，11Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.69(dd，J＝15，9Hz，1H)，5.45(q，J＝7Hz，1H)，4.82(dd，J＝12，3Hz，1H)，4.31(t，J＝11Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.72(d，J＝13Hz，1H)，3.54(d，J＝9Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.28(s，3H)，3.14(d，J＝12Hz，1H)，3.08(d，J＝9Hz，1H)，3.03-2.92(m，2H)，2.90(s，3H)，2.86-2.73(m，2H)，2.65(dd，J＝15，12Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.24(dd，J＝15，12Hz，1H)，1.97(d，J＝9Hz，1H)，1.68(s，3H)，1.52-1.46(m，1H)，1.35(d，J＝6Hz，3H)，1.31(d，J＝6Hz，3H)，1.23-1.11(m，1H)，0.84(s，3H)。
Claims (8)
1.式(V)的美登素酯的制备方法
其中：
R为氢或直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1-C5烷酰基；
R4为氢或C1-C5直链或支链烷基；
R5为氢或直链或支链C1-C5烷基；
且星号表示碳原子是L构型或是D构型；
所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)化合物与式(III)的α-叠氮酸发生反应获得式(IV)的美登素α-叠氮酯
其中R如上文所定义，
与式(III)的α-叠氮酸发生反应
其中R4和星号如上文所定义，
获得式(IV)的美登素α-叠氮酯
其中R、R4和星号如上文所定义；
b)还原式(IV)的美登素α-叠氮酯中的叠氮基，以提供式(V)的美登素-α氨基酯。
2.根据权利要求1的方法，其中R为甲基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中R4为甲基。
4.根据权利要求1或2的方法，其中R5为甲基。
5.根据权利要求1或2的方法，其中R4和R5为氢。
6.根据权利要求1或2的方法，其中步骤a)在脱水剂、路易斯酸和有机溶剂存在下进行。
7.式(I)美登素酯的制备方法
其中：
R为氢或直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1-C5烷酰基；
R4为氢或C1-C5直链或支链烷基；
R5为氢或直链或支链C1-C5烷基；
且星号表示碳原子是L构型或是D构型；且
R1为-X-S-R2，其中X为直链或支链C1-C5亚烷基，且R2为氢，或者R1为-X-S-S-R3，其中R3为甲基；
所述方法包括根据权利要求1-6的任一项所述的方法制备式(V)美登素α-氨基酯，使式(V)美登素α-氨基酯
其中R、R4、R5和星号如上文所定义
与式(IX)羧酸的反应
(IX) R3-S-S-X-COOH
其中X和R3如上文所定义，或与式(IX)的卤化物反应，
获得其中R1为上文所定义的-X-S-S-R3基团的美登素酯(I)；
以及任选地还原含二硫化合物的美登素酯(I)以获得含硫醇的美登素酯(I)，其中R1为-X-SR2基团，其中X和R2如上文所定义。
8.式(IV)的美登素-α叠氮酯：
其中R为直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1-C5烷酰基；
R4为C1-C5直链或支链烷基，且星号表示碳原子为L-构型或D-构型。
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