CN105585579A - 一种化合物及其制备方法以及美登素dm1的制备方法 - Google Patents

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徐俊
张彬彬
吴胜星
李海泓
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

本发明涉及一种化合物，其化学结构式如下：其中R选自乙基、叔丁基、甲氧基酰基甲基、-(CH2)nOH(n＝1，2，3，4)中的任意一种。本发明还涉及该化合物的制备方法及以该化合物为中间体制备美登素DM1的方法。本发明的方法反应条件温和，美登素DM1产率高达91％。

Description

一种化合物及其制备方法以及美登素DM1的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及美登素DM1的制备方法以及制备美登素DM1的中间体化合物的制备方法。
背景技术
Kadcyla(ado-trastuzumabemtansine，(I))，是罗氏制药开发的抗体药物偶联物，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂美登素DM1(II)偶联而成，用于治疗HER-2阳性晚期转移性乳腺癌。
US6333410公开了一种以安斯菌素P3(简称AP3)为起始原料制备美登素DM1的方法。该方法第一步通过还原化水解反应得到美登醇；第二步经由美登醇与双巯基基N-甲基丙氨酸发生酯化反应得到100％差向异构化的双巯基基中间体；第三步为柱层析得到C3为S构型的双巯基中间体；第四步再进行还原得到美登素DM1。步骤一中以安斯菌素P3还原水解得到美登醇，最优选的反应条件需要在氮气保护下，-37℃到-45℃之间控温三小时以上，这对于中试合成造成很大的不便，提升了生产成本，限制了该方法在生产上的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件温和的美登素DM1的制备方法以及美登素DM1的中间体化合物及其制备方法。
一种化合物，其化学结构式如下：
其中R选自乙基、叔丁基、甲氧基酰基甲基、-(CH2)nOH(n＝1，2，3，4)中的任意一种。
一种制备化合物的方法，其以AP3为原料，以LiAl(t-Bu)3H为还原剂制得美登醇，然后美登醇与谷氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐(NCA)发生酯化反应，在缩合剂存在条件下与化合物COOH(CH2)2SSR反应制得下述化合物1，其中R选自乙基、叔丁基、甲氧基酰基甲基、-(CH2)nOH(n＝1，2，3，4)中的任意一种，其反应式为：
一种美登素DM1的制备方法，由下述化合物1经还原反应制得，
其中R选自乙基、叔丁基、甲氧基酰基甲基、-(CH2)nOH(n＝1，2，3，4)的任意一种。
本发明的制备美登素DM1的方法中，以AP3为原料，以LiAl(t-Bu)3H为还原剂制得美登醇，使得生成美登醇的反应过程更加温和，美登素DM1的产率高达91％。
具体实施方式
下面结和具体实施方式对本发明的美登素DM1的制备方法以及美登素DM1的中间体化合物及其制备方法作进一步详细说明。
下述具体实施方式中，核磁共振由BrukerAMX-400型和INVOA-600型核磁共振仪测定，其中以TMS为内标，化学位移单位为ppm；柱层析用青岛海洋化工厂生产的200-300目硅胶；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板；石油醚沸程为60－90℃。
一种用于制备美登素DM1的方法，其包括以下步骤：
步骤一：以AP3为原料制备美登醇。向配有温度计和滴液漏斗的反应瓶中加入100gAP3，然后将500ml无水四氢呋喃加入到反应瓶中，在-10℃到10℃氮气保护下，滴加浓℃为1mol/L的LiAl(t-Bu)3H四氢呋喃溶液。待LiAl(t-Bu)3H四氢呋喃溶液滴加完毕，反应液控制在-10℃到10℃，搅拌2到5小时，反应液进一步冷却到0℃到4℃，滴加150ml水。水滴加完后，反应液在-10℃到10℃的温度条件下，搅拌30分钟，然后加入200ml含有质量分数为1％甲酸的乙酸乙酯溶液，待充分反应后，经过滤除去白色沉淀物，将滤液浓缩得白色泡沫固体，然后在甲醇/二氯甲烷1％到4％梯度下进行柱层析，得到白色固体状的66g美登醇，产率为87％。
步骤二：制备美登素中间体化合物1。美登醇与NCA发生酯化反应，在缩合剂存在条件下与化合物R取代的3-双巯基丙酸(反应得到化合物I，其中R选自乙基、叔丁基、甲氧基酰基甲基、-(CH2)nOH(n＝1，2，3，4)，其反应式为：
具体地，将由步骤一的方法制得的120g美登醇溶解在120ml无水四氢呋喃和6mL无水DMF中，然后再加入22mlN，N-二异丙基乙胺(DIPEA),14gNCA和200g三氟甲磺酸锌。上述混合物在室温、氮气保护的条件下搅拌15到40小时，然后加入1L乙酸乙酯和1L饱和的NaHCO3水溶液；分液；用饱和NaCl溶液洗涤以去除乙酸乙酯，然后再用无水MgSO4干燥，浓缩得150g粗产品；将39g3-(叔丁基二巯基)丙酸溶解在600mL无水DMF中，将上述150g粗产品和25g缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)加入上述600mL无水DMF溶液中，反应液在室温下搅拌2到4小时，加入适量乙酸乙酯和水进行分液，有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，再用10％的柠檬酸水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，拉干，粗产品在甲醇/二氯甲烷0％到4％梯度下进行柱层析纯化，得到27g结构式如下式化合物1(R＝叔丁基)的白色固体产物。该白色固体产物为美登素中间体化合物，其核磁数据为：
1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)dppm0.81(s,3H)1.22(s,9H)1.26-1.35(m,7H)1.43-1.52(m,1H)1.56(d,J＝13.45Hz,1H)1.65(s,3H)2.14-2.22(m,1H)2.57-2.70(m,2H)2.72-3.00(m,6H)3.01-3.14(m,2H)3.26(s,3H)3.37(s,3H)3.45(brs,1H)3.41-3.54(m,1H)3.68(d,J＝12.72Hz,1H)3.99(s,3H)4.28(t,J＝10.51Hz,1H)4.78(dd,J＝11.98,2.93Hz,1H)5.43(d,J＝6.85Hz,1H)5.66(dd,J＝15.28,8.93Hz,1H)6.36(s,1H)6.44(dd,J＝15.28,11.13Hz,1H)6.65(s,1H)6.75(d,J＝11.00Hz,1H)6.79-6.87(m,1H)。
具体地，将步骤二中的缩合剂EDCI改为N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)，将3-(叔丁基二巯基)丙酸改为3-(甲氧基酰基甲基二巯基)丙酸进行缩合，得到结构为下式的化合物1的美登素中间体化合物，其核磁数据为：
1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)dppm0.81(s,3H)1.28-1.35(m,10H)1.44-1.52(m,1H)1.58(d,J＝13.20Hz,1H)1.66(s3H)2.20(dd,J＝14.55,3.06Hz,1H)2.80-3.07(m,10H)3.25(s,2H)3.34-3.43(m,4H)3.50(s,3H)3.61-3.78(m,2H)4.0(s,3H)4.13-4.22(m,2H)4.25-4.34(m,1H)4.73-4.89(m,1H)5.38-5.50(m,1H)5.61-5.72(m,1H)6.44(dd,J＝15.41,11.25Hz,1H)6.56-6.78(m,3H)6.84(s,1H)。
另外，在不改变缩合剂EDCI的条件下，将3-(叔丁基二巯基)丙酸改成3-(乙基二巯基)丙酸可制得R为乙基的化合物1，将3-(叔丁基二巯基)丙酸改成3-(羟甲基二巯基)丙酸可制得R为羟甲基的化合物1，相应地可以制得R为(CH2)nOH的化合物1。
步骤三：将8.6gTris[2-羧乙基]盐酸膦(TCEP·HCl)溶解在50mL的0.1M/L的磷酸钾缓冲溶液中(pH＝7.4)，将上一步得到的50g化合物I(R＝叔丁基)溶解在150mL三氟乙醇中，加入上述磷酸钾缓冲溶液，反应液搅拌15到45分钟，然后浓缩掉大部分三氟乙醇溶液，剩余反应液加入200mL乙酸乙酯，再用饱和NaCl溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，拉干，得白色固体，在甲醇/二氯甲烷0％到4％梯度下柱层析纯化，得到42g美登素DM1，美登素DM1产率为91％。
本发明以AP3为原料，以LiAl(t-Bu)3H为还原剂制得美登醇，使得生成美登醇的反应过程更加温和，美登素DM1的产率高达91％。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种化合物，其化学结构式如下：
其中R选自乙基、叔丁基、甲氧基酰基甲基、-(CH2)nOH(n＝1，2，3，4)中的任意一种。
2.一种制备化合物的方法，其以AP3为原料，以LiAl(t-Bu)3H为还原剂制得美登醇，然后美登醇与谷氨酸5-苄酯N-羧基环内酸酐(NCA)发生酯化反应，在缩合剂存在条件下与化合物COOH(CH2)2SSR反应制得下述化合物1，其中R选自乙基、叔丁基、甲氧基酰基甲基、-(CH2)nOH(n＝n＝1，2，3，4)中的任意一种，其反应式为：
3.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于：滴加LiAl(t-Bu)3H的过程中，反应温度为-10℃到10℃。
4.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于：所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，其中R选自乙基、叔丁基、-(CH2)nOH(n＝1，2，3，4)中的任意一种。
5.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于：所述缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)，其中R选自乙基、叔丁基、-(CH2)nOH(n＝1，2，3，4)中的任意一种。
6.一种美登素DM1的制备方法，由下述化合物1经还原反应制得，
其中R选自乙基、叔丁基、甲氧基酰基甲基、-(CH2)nOH(n＝n＝1，2，3，4)的任意一种。
7.如权利要求6所述的美登素DM1的制备方法，其特征在于：以AP3为原料，以LiAl(t-Bu)3H为还原剂制得美登醇，然后美登醇与(S)-3,4-dimethyloxazolidine-2,5-dione(NCA)发生酯化反应，在缩合剂存在条件下与化合物COOH(CH2)2SSR反应制得下述化合物1，其中R选自乙基、叔丁基、甲氧基酰基甲基、-(CH2)nOH(n＝1，2，3，4)中的任意一种，其反应式为：
8.如权利要求7所述的美登素DM1的制备方法，其特征在于：所述缩合剂为所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，其中R选自乙基、叔丁基、-(CH2)nOH(n＝1，2，3，4)中的任意一种。
9.如权利要求7所述的美登素DM1的制备方法，其特征与：所述缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)，R为甲氧基酰基甲基。
10.如权利要求7所述的美登素DM1的制备方法，其特征在于：滴加LiAl(t-Bu)3H的过程中，反应温度为-10℃到10℃。
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