CN104163803B - 一种头孢洛林酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种头孢洛林酯的合成方法。该方法是以(Z)‑2‑(5‑氨基‑1，2，4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑乙氧亚胺基乙酸(式II)为原料，经过氨基保护、卤代、酰胺缩合、脱保护、氨基磷酰化以及与羧酸成盐合成头孢洛林酯(式I)。本发明提供的方法反应周期短，操作简便，生产成本低，产品质量好，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种头孢洛林酯的合成方法。
背景技术
头孢洛林酯(Ceftaroline Fosamil，商品名为Teflaro)，化学名称为：(6R，7R)-7-{(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-{[5-(磷酰胺基)-1，2，4-噻二唑-3-基]-乙酰胺基}-3-{[4-(1-甲基-4-吡啶)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸醋酸盐一水化物；英文名称为：(6R，7R)-7-{(2Z)-2-(ethoxyimino)-2-{[5-(phosphonoamino)-1，2，4-thiadiazol-3-yl]-acetamido}-3-{[4-(1-methylpyri din-l-ium-4-yl)-1，3-thiazol-2-yl]sulfanyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylatemonacetate monohydrate；分子式为：C22H21N8O8PS4·C2H4O2·H2O；分子量：762.75；CAS登记号：866021-48-9；结构式为式I所示：
该药由日本武田制药(Takeda Pharmaceutical)公司开发，美国ForestLaboratories公司获得市场授权并于2010年10月29日经美国药品食品管理局批准上市。主要用于治疗社区获得性细胞性肺炎(CABP)和急性细菌性皮肤及皮肤组织感染(ABSSSI)，包括耐甲氧西林金葡菌(MRSA)感染。实验表明头孢洛林酯不与其他合用药物出现抗拮，可以与第二种抗菌药合用，具有良好的发展前景。
文献Bioorg.Med.Chem，2003，2427～2437报道了一种头孢洛林酯非水合物前体药的合成方法，以(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸为原料，先与PCl5反应，合成(Z)-2-(5-二氯磷酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氯，其次将该化合物与7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸化合物反应，最后经水解，与醋酸成盐得到头孢洛林酯前体药物，其合成路线如下：
专利WO 0214333以及WO 2013034718 A1在此基础上分别公开了合成头孢洛林酯的新方法。该两种方法中，在以(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸为原料的之后合成步骤与以上合成路线类似。这种合成方法尽管合成路线较短，但是由于(Z)-2-(5-二氯磷酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氯中的二氯磷酸酯的活性较强，能在碱性条件下与伯胺发生反应，从而使得获得的化合物3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-7β-[2-(5-膦酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的副产物较多，进而导致产率降低，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供几种合成头孢洛林酯所需的新的药物中间体化合物及其合成方法。
本发明的目的还在于克服现有技术的不足，提供一种操作简便、副反应少、生产成本低以及产品质量高的合成头孢洛林酯的新方法。
一种合成头孢洛林酯的中间体化合物式III(Z)-2-(5-取代氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸，其结构式如下所示：
其中，R1选自三氟乙酰基、三氟丙酰基、三氟甲磺酰基、三氯乙酰基、叔丁氧羰基、乙酰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、对甲氧苄基、三苯甲基或苄基；优选地，R1选自三氟乙酰基、三氟丙酰基或三氟甲磺酰基。
其合成方法为：以化合物(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸(式II)为原料与酸/氯化亚砜在三乙胺作用下反应得到，其反应式如下所示：
优选地，酸选自三氟乙酸、三氟丙酸、三氟甲磺酸、三氯乙酸、叔丁氧碳酸、乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
一种合成头孢洛林酯的中间体化合物式IV(Z)-2-(5-取代氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰卤，其结构式如下所示：
其中，R1选自三氟乙酰基、三氟丙酰基、三氟甲磺酰基、叔丁氧羰基、乙酰基、对甲苯磺酰基或甲磺酰基，优选为三氟乙酰基、三氟丙酰基或三氟甲磺酰基；X为Cl、Br或I，优选为Cl或Br。
其合成方法为：以化合物式III为原料在甲苯中与卤代试剂反应得到的，其反应式如下：
卤代试剂选自氯化亚砜、溴化亚砜、五氯化磷、三氯化磷、三溴化磷或N-碘代丁二酰亚胺，优选为氯化亚砜或溴化亚砜。
一种合成头孢洛林酯的中间体化合物式VI(6R，7R)-7-{(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-{[5-(取代胺基)-1，2，4-噻二唑-3-基]-乙酰胺基}-3-{[4-(1-甲基-4-吡啶)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯，其结构式如下所示：
其中，R1选自三氟乙酰基、三氟丙酰基、三氟甲磺酰基、三氯乙酰基、叔丁氧羰基、乙酰基、对甲苯磺酰基或甲磺酰基，优选为三氟乙酰基、三氟丙酰基或三氟甲磺酰基。
其合成方法为：以化合物式IV为原料与7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸(式V)在四氢呋喃溶剂中反应得到的，其反应式如下：
本发明进一步公开了化合物IV与式V反应的物质的量比为1∶0.9～1.8，优选为1∶1～1.5。
本发明还提供了一种头孢洛林酯的合成方法，所述的方法是以(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸(式II)为原料，先与酸/氯化亚砜在三乙胺作用下反应得到化合物式III，其次化合物式III与卤代试剂在甲苯中反应得到化合物式IV，化合物式IV再与式V在三乙胺作用下于四氢呋喃中反应得到化合物式VI，化合物式VI在碱的作用下脱保护得到化合物式VII，化合物式VII在乙酸乙酯中与PCl5反应，产物经过水解反应得到化合物式VIII，最后化合物式VIII与水、醋酸钠反应，在硫酸与醋酸中成盐得头孢洛林酯(式I)，其合成路线如下所示：
本发明进一步公开了化合物式VI合成化合物式VII过程中所述的碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、正丁基锂、氢化钠、氢化钾或氢氧化钠，优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾。
本发明进一步公开了化合物式VII合成化合物式VIII过程中化合物式VII与PCl5反应的物质的量比为1∶1～5，优选为1∶1～2.5。
本发明进一步公开了步骤化合物式VIII合成化合物式I过程中所述的硫酸的物质的量浓度为1～4M，优选为1～2.5M。
本发明提供了一种特别优选的合成头孢洛林酯的方法，与现有技术相比，其显著优点：(1)化合物式III、IV、VI是新化合物。(2)本发明提供的以化合物式II为原料合成化合物式VIII的方法与前期已公开报道的合成化合物式VIII的方法完全不同，避免了在合成化合物式VIII时产生的副产物，该方法具有合成产率高、副产物少、产品纯度好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点。
具体实施方式
为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正。
实施例1
化合物式III的合成
向一100mL三口瓶中加入三氟乙酸(10.5g，0.092mol)，50mL甲苯，磁力搅拌下，加入氯化亚砜(11.0g，0.092mol)，70℃反应3h，冰水浴降温至0℃，滴加三乙胺(9.34g，0.092mol)，滴毕，加入5g(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙酸(式II，5g，0.023mol)，室温反应4h，冰水浴降温至0℃，滴加50mL水，滴毕，静置分液，水相继续用50mL甲苯萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠10g干燥半小时，抽滤，滤液旋干得棕色固体化合物式III 6.28g，收率：87％。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.10(3H，t，J＝7Hz)，3.57(2H，q，J＝7Hz)，9.15(1H，s)，11.0(1H，brs).
实施例2
化合物式IV的合成
向一100mL三口瓶中加入化合物式III(5g，0.016mol)，50mL甲苯，磁力搅拌下，加入氯化亚砜(11.0g，0.048mol)，80℃反应3h，将反应液旋干，得棕色固体化合物式IV 5.1g，收率96％。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.10(3H，t，J＝7Hz)，3.57(2H，q，J＝7Hz)，9.15(1H，s).
实施例3
化合物式VI的合成
向一100mL三口瓶中加入化合物式IV(5g，0.015mol)，50mL四氢呋喃，磁力搅拌，冰水浴降温，滴加三乙胺(1.53g，0.015mol)，滴毕，加入化合物式V(7.24g，0.015mol)，室温反应5h，将反应液旋干，得棕黄色固体化合物式VI10.62g，收率85％。1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.23(3H，t，J＝7Hz)，3.58-3.94(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，4.33(3H，)，5.32(1H，d，J＝7Hz)，5.90(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，8.51(2H，d，J＝6Hz)，8.99(3H，m)，9.30(1H，m)，9.70(1H，s).
实施例4
按实施例3的操作，将化合物式V的量替换为10.86g(0.023mol)，得黄色固体化合物式VI 11.62g，其收率为93％。
实施例5
化合物式VII的合成
向一100mL三口瓶中加入化合物式VI(8g，0.011mol)，24mL甲醇，24mL水，磁力搅拌，加入碳酸氢钠1.92g，室温搅拌2h，蒸除甲醇，用3*24mL二氯甲烷萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠7.2g干燥0.5h，抽滤，滤液旋干，45℃鼓风干燥12h，得黄色固体化合物式VII6.42g，收率93％。1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.23(3H，t，J＝7Hz)，3.58-3.94(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，4.33(3H，s)，5.32(1H，d，J＝7Hz)，5.90(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，6.99(2H，s)，8.51(2H，d，J＝6Hz)，8.99(3H，m)，9.30(1H，m).
实施例6
化合物式VIII的合成
向一100mL三口瓶中加入五氯化磷(4.33g，0.021mol)，20mL乙酸乙酯，冰水浴降温至0℃，加入化合物式VII(5g，0.0083mol)，5℃反应0.5h，冰盐浴降温至-5℃，滴加饱和食盐水40mL，滴毕，蒸除乙酸乙酯，水相用浓盐酸调pH为0.5，加入100mL无水乙醇，有黄色固体析出，抽滤，滤饼45℃鼓风干燥12h，得黄色固体化合物式VIII 5.15g，收率91％。1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.23(3H，t，J＝7Hz)，1.91(3H，s)，3.58-3.95(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，4.34(3H，s)，5.32(1H，d，J＝5Hz)，5.92(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，8.51(2H，d，J＝6Hz)，8.99(3H，m)，9.30(1H，m)，9.70(1H，d，J＝8Hz).
实施例7
按实施例6的实验操作，将五氯化磷的量替换为1.71g(0.0083mol)，用pH为0.5的浓盐酸处理后，有白色固体析出，抽滤，滤饼45℃鼓风干燥12h，得白色固体化合物式VIII4.41g，收率78％。
实施例8
化合物式I的合成
向一100mL三口瓶中加入化合物式VIII(4g，0.0058mol)，12mL水，磁力搅拌，加入6mL 2M醋酸钠溶液，固体全溶，加入24mL醋酸、6mL 1M硫酸，室温搅拌反应3h，抽滤，滤饼用少量水淋洗，45℃鼓风干燥12h，得白色固体化合物式I 4.01g，收率90％。1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.23(3H，t，J＝7Hz)，2.28(3H，s)，1.91(3H，s)，3.3(2H，brs)，3.58-3.95(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，4.34(3H，s)，5.32(1H，d，J＝5Hz)，5.92(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，8.51(2H，d，J＝6Hz)，8.99(3H，m)，9.30(1H，m)，9.70(1H，d，J＝8Hz)，11.0(1H，s).
实施例9
按实施例8的实验操作，将硫酸的物质的量浓度替换为2.5M，反应结束后，抽滤，滤饼用少量水淋洗，45℃鼓风干燥12h，得浅黄色固体化合物式I 4.23g，收率95％。
Claims (6)
1.一种合成头孢洛林酯的中间体化合物式IV，其特征在于：所述的化合物为(Z)-2-(5-取代氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰卤，其结构式如下所示：
其中，R1为三氟乙酰基、三氟丙酰基、三氟甲磺酰基、三氯乙酰基、乙酰基、对甲苯磺酰基或甲磺酰基；X为Cl、Br或I。
2.一种头孢洛林酯的中间体化合物式IV的合成方法，其特征在于：采用化合物式III为原料在甲苯中与卤代试剂反应得到的，其反应式如下所示：
其中，卤代试剂为氯化亚砜或溴化亚砜，R1为三氟乙酰基、三氟丙酰基、三氟甲磺酰基、三氯乙酰基、叔丁氧羰基、乙酰基、对甲苯磺酰基或甲磺酰基；X为Cl或Br。
3.一种头孢洛林酯的合成方法，其特征在于：所述的方法是以(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸(式II)为原料，先与酸/氯化亚砜在三乙胺作用下反应得到化合物式III，其次化合物式III与卤代试剂在甲苯中反应得到化合物式IV，化合物式IV再与式V在三乙胺作用下于四氢呋喃中反应得到化合物式VI，化合物式VI在碱的作用下脱保护得到化合物式VII，化合物式VII在乙酸乙酯中与PCl5反应，产物经过水解反应得到化合物式VIII，最后化合物式VIII与水、醋酸钠反应，在硫酸与醋酸中成盐得头孢洛林酯(式I)，其反应路线如下所示：
其中，R1为三氟乙酰基、三氟丙酰基、三氟甲磺酰基、三氯乙酰基、叔丁氧羰基、乙酰基、对甲苯磺酰基或甲磺酰基。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：合成化合物式VII中所述的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：合成化合物式VIII中所述的化合物式VII与PCl5反应的物质的量比为1:1～2.5。
6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：合成化合物式I中所述的硫酸的物质的量浓度为1～2.5M。
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