KR101590106B1 - 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항균제로 유용한 1-옥사세팔로스포린의 합성용 중간체로써 1-옥사세팔로스포린 유도체의 신규한 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은 간단한 할로겐화제를 사용하여, 안정성이 우수하고, 반응공정이 단순하고 반응 컨트롤이 용이하며, 반응시간이 짧아 매우 효율적인 방법이며, 이로 인해 항균제로 유용한 1-옥사세팔로스포린의 제조 수율을 높이는 효과가 있다.

Description

1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조방법 {A method for preparing 1-Oxacephalosporin derivatives}
본 발명은 항균제로 유용한 1-옥사세팔로스포린의 합성용 중간체로써 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
라타목세프 또는 플로목세프와 같은 1-옥사세팔로스포린을 고효율로 공업적으로 제조할 때의 중요 중간체로서, 1-옥사세팔로스포린-7α-메톡시-3-클로로메틸 유도체는 이미 공지되어 있다.
이의 제조 방법으로서는, 원료인 3-엑소메틸렌 화합물에 Cl2 를 광조사에 의해 부가한 후 7α-메톡시화시키는 방법이 알려져 있다. 그러나, 광조사는 일반적으로 고가의 광반응 설비가 필요하다. 상기 방법은 3-엑소메틸렌 화합물로부터 7α-메톡시-3-클로로메틸 화합물을 수득하기 위해서, 중간체를 합성해서, 일단 단리시키며, 염기로서 퀴놀린 존재하에서 염소를 반응시켜 합성하지만, 수율은 낮은 한계점이 있다.
대한민국 공개특허 1981-0000713 (1981.06.25)
본 발명의 목적은 1-옥사세팔로스포린 유도체 화합물의 제조에 있어서 고체상태의 간단한 할로겐화제를 사용함으로써 반응공정이 단순하고 반응시간이 짧아 경제성이 있으면서 안정성이 우수하고 높은 수율을 가지는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 할로겐화제와 반응시킨 후 화학식 3과 환원제를 첨가하여 반응시켜 하기 화학식 1를 제조하는 단계;를 포함하는 하기 화학식 1의 1-옥사세팔로스포린 유도체의 개선된 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112013066193586-pat00001
[화학식 2]
Figure 112013066193586-pat00002
[화학식 3]
M-OR
[상기 화학식 1 내지 3에서,
R1 내지 R2은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬, (C6-C30)아릴, (C1-C10)알킬(C6-C30)아릴, (C6-C30)아르(C1-C10)알킬, 시아노, 니트로, 알데하이드, 히드록시 또는
Figure 112013066193586-pat00003
이며;
상기 R11 내지 R12는 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬 또는 (C6-C30)아릴이고;
X1은 할로겐이며;
R은 (C1-C10)알킬이고;
M은 Li, Na 또는 K이다.]
구체적으로 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 1로 나타낼 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112013066193586-pat00004
[반응식 1에서, R, R1, R2 및 X1은 상기 화학식 1에서의 R, R1, R2 및 X1의 정의와 동일하다.]
상세하게는 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법은,
(a) 상기 화학식 2의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 화학식 4의 화합물을 상기 화학식 3와 환원제를 첨가하여 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;를 포함한다.
[화학식 4]
Figure 112013066193586-pat00005
[상기 화학식 4에서,
R1 내지 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C1-C3)알킬(C6-C12)아릴, (C6-C12)아르(C1-C3)알킬 또는
Figure 112013066193586-pat00006
이며;
상기 R11 내지 R12는 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C6-C12)아릴이고;
X1 내지 X2는 서로 독립적으로 할로겐이다.]
본 발명은 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조, 특히 상기 화학식 2의 화합물을 상기 화학식 4의 화합물로 제조하는데 있어서 유해한 할로겐 기체를 직접 사용하지 않고 고체상태의 트리클로로이소시아누릭산, N-아이오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-플루오로숙신이미드 또는 이들의 혼합을 할로겐화제로 사용함으로써 제조단계의 안정성이 월등히 우수해지며, 최종물질 제조 시 수율이 높아짐을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명에 있어서 할로겐화제로 사용되는 상기 트리클로로이소시아누릭산, N-아이오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-플루오로숙신이미드 또는 이들의 혼합물은 상기 화학식 2의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 5몰을 투입하는 것이 반응 수율을 높이며, 안전성을 높이는 측면에서 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 3은 리튬메톡사이드(LiOCH3), 리튬에톡사이드, 리튬터트부톡사이드, 소듐메톡사이드(NaOCH3), 칼륨메톡사이드(KOCH3) 등을 들 수 있으며, 반응 효율면에서 바람직하게는 리튬메톡사이드(LiOCH3)일수 있으며, 상기 화학식 2의 화합물 1몰에 대하여 4 내지 5몰을 투입하는 것이 반응 수율 측면에서 바람직하다.
본 발명의 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법에 있어서 상기 환원제는 부분적으로 지나치게 할로겐화된 화합물을 반응 내에서 탈할로겐화시키는 목적이라면 제한 없이 사용 가능하지만, 본 발명의 일 실시예에 있어서는 아황산나트륨 또는 티오황산나트륨을 사용할 수 있고, 상기 화학식 4의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 5몰을 투입하여 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 상기 화학식 1의 1-옥사세팔로스포린 유도체 화합물은 항균제로 유용한 1-옥사세팔로스포린의 합성에 있어서 중요한 중간체로 사용된다.
또한 본 발명은 상기 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 상기 화학식 1의 1-옥사세팔로스포린 유도체 화합물을 출발물질로 하여 상이한 작용기를 가지는 1-옥사세팔로스포린 유도체를 제조할 수 있으며 그 일례의 하나는 하기 반응식 2로 나타낼 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112013066193586-pat00007
[상기 반응식 2에서, R, R1, R2 및 X1은 상기 반응식 1에서의 R, R1, R2 및 X1의 정의와 동일하다.]
구체적으로, 본 발명은 상기 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 상기 화학식 1의 1-옥사세팔로스포린 유도체 화합물을 출발물질로 하여 상이한 작용기를 가지는 1-옥사세팔로스포린 유도체를 합성하는 신규한 제조방법은,
(a) 상기 화학식 1의 화합물을 아민화시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및
(b) 상기 단계(a)에서 제조된 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;를 포함한다.
[화학식 5]
Figure 112013066193586-pat00008
[화학식 6]
Figure 112013066193586-pat00009
[화학식 7]
Figure 112013066193586-pat00010
[상기 화학식 5 또는 7에서,
R은 (C1-C10)알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬, (C6-C30)아릴, (C1-C10)알킬(C6-C30)아릴, (C6-C30)아르(C1-C10)알킬, 시아노, 니트로, 알데하이드, 히드록시 또는
Figure 112013066193586-pat00011
이며;
상기 R11 내지 R12는 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬 또는 (C6-C30)아릴이고;
X1은 할로겐이다.]
또한 본 발명은 상기 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 상기 화학식 1의 1-옥사세팔로스포린 유도체 화합물을 출발물질로 하여 상이한 작용기를 가지는 1-옥사세팔로스포린 유도체를 제조할 수 있으며 그 일례의 두번째는 하기 반응식 3으로 나타낼 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112013066193586-pat00012
[상기 반응식 3에서, R, R1, R2 및 X1은 상기 반응식 1에서의 R, R1, R2 및 X1의 정의와 동일하다.]
상세하게, 본 발명은 상기 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 상기 화학식 1의 1-옥사세팔로스포린 유도체 화합물을 출발물질로 하여 상이한 작용기를 가지는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 신규한 제조방법은 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계;를 포함한다.
[화학식 8]
Figure 112013066193586-pat00013
[화학식 9]
Figure 112013066193586-pat00014
[상기 화학식 9에서,
R은 (C1-C10)알킬이고;
R1 내지 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬, (C6-C30)아릴, (C1-C10)알킬(C6-C30)아릴, (C6-C30)아르(C1-C10)알킬, 시아노, 니트로, 알데하이드, 히드록시 또는
Figure 112013066193586-pat00015
이며;
상기 R11 내지 R12는 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬 또는 (C6-C30)아릴이다.]
본 발명에 따르는 상기 화학식 7로 표시되는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조는 -60 내지 50℃에서 수행되는 것을 특징으로 하며, 보다 상세하게 상기 화학식 2의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물의 제조하는 단계는 -60 내지 10℃의 온도에서 수행될 수 있고, 상기 화학식 4의 화합물을 상기 화학식 3과 유기용매내에서 반응시켜 상기 화학식 1의 화합물의 제조하는 단계는 -60 내지 0℃의 온도에서 수행될 수 있으며, 부분적으로 지나치게 할로겐화된 생성물은 환원제를 처리하여 탈할로겐화를 -20 내지 20℃에서 수행될 수 있으며, 하기 화학식 1의 화합물을 아민화하는 상기 화학식 5의 화합물의 제조는 -20 내지 50℃에서 수행될 수 있으며, 상기 화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물을 반응시키는 상기 화학식 7의 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조는 -50 내지 50℃에서 수행되는 것이 반응의 시간을 단축하고 반응의 수율을 높이는데 좋다.
상기 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 상기 화학식 7의 1-옥사세팔로스포린 유도체는 항균제로 유용한 플로목세프(flomoxef)의 제조에 있어서 매우 중요한 중간체로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조방법은 제조공정에서 사용되는 할로겐화제로는 모든 할로겐화제가 가능하나 특히 염소가스 등의 유해한 할로겐 기체를 직접 사용하지 않고 고체상태의 트리클로로이소시아누릭산, N-아이오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-플루오로숙신이미드 또는 이들의 혼합을 할로겐화제로 사용함으로 인해 그 원인은 알 수 없지만 최종물질인 상기 화학식 7 또는 9의 1-옥사세팔로스포린 유도체의 생성 수율을 월등히 높일 수 있는 효과를 가져올 수 있다. 또한, 할로겐화제의 투입에 있어서 정량적인 투입이 가능해짐으로 인해 반응 컨트롤이 용이하고 공정이 단순해지며 생산비용을 줄일 수 있는 효과를 가져올 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 1-옥사세팔로스포린 유도체는 제조 과정에 있어서 광조사 반응을 사용하지 않고, 바람직하게는 연속 반응, 더욱 바람직하게는 원-포트 반응을 통해 간단한 공정으로 고수율의 1-옥사세팔로스포린 유도체 화합물을 수득할 수 있는 효과를 가지게 된다.
본 발명은 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조에 있어서 단순한 할로겐화제 특히 염소가스 등의 유해한 할로겐 기체를 직접 사용하지 않고 고체상태의 트리클로로이소시아누릭산, N-아이오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-플루오로숙신이미드 또는 이들의 혼합물을 할로겐화제로 사용함으로써 할로겐화제 정량적인 투입이 가능해짐으로 인해 반응 컨트롤이 용이하고 공정이 단순해지며 생산비용을 줄일 수 있고, 제조단계의 안정성이 월등히 우수해지며, 수율이 높아지는 효과를 가져온다.
또한, 본 발명에 따른 1-옥사세팔로스포린 유도체는 제조 과정에 있어서 광조사 반응을 사용하지 않고, 바람직하게는 연속 반응, 더욱 바람직하게는 원-포트 반응을 통해 간단한 공정으로 고수율의 1-옥사세팔로스포린 유도체 화합물을 수득할 수 있다는 효과를 가지게 된다.
또한 본 발명에 따라 제조된 1-옥사세팔로스포린 유도체 화합물은 상이한 작용기를 가지는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조에 있어서 중간체로 사용할 수 있으며, 이러한 1-옥사세팔로스포린 유도체는 항균제로 유용한 플로목세프 또는 라타목세프의 제조에 있어서 매우 중요한 중간체로 사용될 수 있다.
이하에서, 본 발명의 상세한 이해를 위하여 본 발명의 대표 화합물을 실시예 를 들어 상세하게 설명하겠는바, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석 되어져서는 안된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해서 제공되어지는 것이다.
[실시예 1] (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(디플루오로메틸티오)아세트아미도)-3-(클로로메틸)-7- 메톡시-8-옥소-5옥사-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조
단계１. (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(N-클로로-4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트의 합성
디클로로메탄 1804 mL, (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 180.4 g 을 반응기에 가하고 반응용액을 -55 ℃ 로 냉각한 후 트리클로로이소시아누릭 산 122.7 g 를 적가하였다. 이때 반응용액의 온도를 - 55 ± 5 ℃ 에서 30분 반응 후 목적 화합물인 (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(N-클로로-4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트를 포함한 용액을 얻었다.
단계2. (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트의 합성
상기 단계 1에서 제조된 용액에 10% 리튬메톡사이드 596.2 g 를 적가하고, 이때 반응용액의 온도를 -46℃ 이하로 유지하여 - 48 ± 2 ℃ 에서 30분 반응 후 아세트산 40.8 mL, 35% 염산 123.4 mL, 10 % 아황산나트륨 1944 mL, 정제수 1804 mL를 차례로 가하고 -10 ℃ 에서 10 분 강하게 교반 후 생성된 고체를 celite 180.4 g 을 깔고 여과하고 디클로로메탄 360.8 mL로 세척하였다. 여과액을 층 분리하고 수층을 제거하였다. 유기 층에 정제수 1804 mL, 7 % 탄산수소나트륨 414.9 mL, 25% 염화 나트륨 180.4 mL 를 가하여 추출한 후 층 분리하고 수층을 제거하였다. 유기 층에 무수 황산마그네슘 180.4 g 을 가하고 20분 교반 후 여과하고 디클로로메탄 360.8 mL 로 세척하였다. 여과액을 감압 농축하여 미황색의 오일상인 (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트(190.9g, 100%)를 수득하였다.
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ: 2.369(3H, s, Ph-CH3), 3.512(3H, s, C7-OCH3), 4.478(2H, s, C3-CH2-Cl), 4.529-4.542(2H, d, C2-H), 5.196(1H, s, C6-H), 6.879(1H, s, CHPh2), 7.268-7.848(14H, m, C6H5), 9.307(1H, s, NH)
단계3. (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-아미도-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카프복실레이트의 합성
A : 디클로로메탄 451 mL, 인펜타염화물 101 g 을 반응기에 가하고 0 ℃ 로 냉각하였다. 피리딘 43.5 mL 를 적가하고 실온에서 20 분 교반하였다.
B : 단계 2의 (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 및 디클로로메탄 451mL를 포함한 용액을 반응기에 가하고 A 반응기의 반응용액을 가하였다. 반응 혼합 용액을 40 ℃에서 1 시간 교반하고 30 ℃로 냉각하였다.
C : 반응기에 메탄올 3157 mL를 가하고 -10 ℃ 로 냉각하였다. 30 ℃ 로 냉각된 B 반응기의 반응 용액을 가하고 0 ℃ 에서 90분간 반응시킨 후 -10 ℃ 로 냉각하였다.
D : 정제수 2706 mL, 7 % 탄산수소나트륨 수용액 176.8 mL, 25 % 디클로로메탄 270.6 mL를 C 반응기 반응용액에 가하고 0 ℃ 로 냉각하였다. -10 ℃ 로 냉각 된 C 반응기의 반응 용액을 pH 5.1 가 될 때까지 적가하고 이후부터는 20 % 탄산나트륨 수용액 595.3 g 을 동시에 적가하면서 pH 5.2 를 유지하였다. pH 조절용액을 0 ℃에서 10 분 교반하고 층 분리하였다. 유기 층에 정제수 2706 mL, 25% 염화나트륨 수용액 180.4 mL를 차례로 가한 후 5 ℃에서 10 분 교반하고 층 분리 후 수층은 제거하고 유기 층은 -10 ℃에서 1 시간 동안 냉각하여 목적 화합물인 (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-아미도-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카프복실레이트를 포함한 용액을 얻었다.
단계4. (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(디플루오로메틸티오)아세트아미도)-3-(클로로메틸)-7- 메톡시-8-옥소-5옥사-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트의 합성
디클로로메탄 451 mL, 2-(디플루오로메틸티오)아세트산 49.6 g, 피리딘 144.8 mL 를 반응기에 가하고 -40 ℃ 로 냉각하였다. 냉각된 (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-아미도-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 및 디클로로메탄 혼합용액 1080 mL를 반응기에 가하고 이때 -25 ℃를 유지하였다.
반응 용액을 -45 ℃ 이하로 냉각 후 포스포러스옥시클로라이드 42 mL 를 가하고 디클로로메탄 180.4 mL 로 세척하였다. -15 ℃ 에서 30 분간 교반하고 반응 종결 확인 후 정제수 1262.8 mL, 35% 염산 4.59 mL, 50% 테트라부틸암모늄브로마이드 2.7 mL를 차례로 적가하고 0 ℃에서 10 분간 교반하였다. 메탄올 1262.8 mL를 가하고 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 층 분리하였다. 유기층을 80 % 이상 농축 후 에탄올 902 mL 를 가하고 재 농축하였다.
에탄올 902 mL를 추가로 가하고 -10 ℃ 에서 2 시간 교반한 후 여과하고 에탄올 360.8 mL 로 세척하고 40 ℃에서 10 시간 진공 건조하여 흰색 또는 미황색의 결정성분말인 (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(디플루오로메틸티오)아세트아미도)-3-(클로로메틸)-7- 메톡시-8-옥소-5옥사-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트(146.7g, 76%)를 수득하였다.
m.p.: 180 - 181℃
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ: 3.555(3H, s, C7-OCH3), 3.568(2H, s, S-CH2), 4.476(2H, s, C2-H), 4.527-4.540(2H, d, C3-CH2), 5.121(1H, s, C6-H), 6.775-7.057(1H. t, S-CHF2), 6.937(1H, s, CHPh2), 7.273-7.548(11H, m, C6H5, NH)
[실시예 2] (7R)-벤즈히드릴-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)메틸)-7-(4-메틸벤즈아미도)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조
단계１. (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(N-클로로-4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트의 합성
디클로로메탄 1804 mL, (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 180.4 g 을 반응기에 가하고 반응용액을 -55 ℃ 로 냉각한 후 트리클로로이소시아누릭 산 122.7 g 를 적가하였다. 이때 반응용액의 온도를 - 50 ± 5 ℃ 에서 30분 반응 후 목적 화합물인 (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(N-클로로-4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트를 포함한 용액을 얻었다.
단계2. (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트의 합성
상기 단계 1에서 제조된 용액에 10% 리튬메톡사이드 596.2 g 를 적가하고, 이때 반응용액의 온도를 -46℃ 이하로 유지하여 - 48 ± 2 ℃ 에서 30분 반응 후 아세트산 40.8 mL, 35% 염산 123.4 mL, 10 % 아황산나트륨 1944 mL, 정제수 1804 mL를 차례로 가하고 -10 ℃ 에서 10 분 강하게 교반 후 생성된 고체를 celite 180.4 g 을 깔고 여과하고 디클로로메탄 360.8 mL로 세척하였다. 여과액을 층 분리하고 수층을 제거하였다. 유기 층에 정제수 1804 mL, 7 % 탄산수소나트륨 414.9 mL, 25% 염화 나트륨 180.4 mL 를 가하여 추출한 후 층 분리하고 수층을 제거하였다. 유기 층에 무수 황산마그네슘 180.4 g 을 가하고 20분 교반 후 여과하고 디클로로메탄 360.8 mL 로 세척하였다. 여과액을 감압 농축하여 미황색의 오일상인 (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트(190.9g, 100%)를 수득하였다.
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ: 2.369(3H, s, Ph-CH3), 3.512(3H, s, C7-OCH3), 4.478(2H, s, C3-CH2-Cl), 4.529-4.542(2H, d, C2-H), 5.196(1H, s, C6-H), 6.879(1H, s, CHPh2), 7.268-7.848(14H, m, C6H5), 9.307(1H, s, NH)
단계3. (7R)-벤즈히드릴-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)메틸)-7-(4-메틸벤즈아미도)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르볼실레이트의 합성
A: N,N-디메틸포름아미드 243 mL, 5-머캡토-1-메틸테트라졸 46.6g을 반응기에 가하고 0℃로 냉각시키고 30 % 소듐 메톡사이드를 적가 후 20 분 교반한다.
B : 단계 2의 (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 및 N,N-디메틸포름아미드 900 mL 를 가하고 -10 ℃로 냉각하고 A반응 용액을 적가하여 0℃에서 1시간 교반하였다.
반응이 종결되면 에틸아세테이트 1.8 L 와 15 % 암모늄클로라이드 수용액 1.8 L를 차례로 가하여 교반하고 층 분리 하여 유기 층을 수거하였다. 분리된 수 층을 에틸아세테이트 900 mL 로 추출하여 유기 층에 합하였다. 합한 유기 층을 10 % 염화나트륨 수용액 1.8 L 로 세척하고 마그네슘 설페이트 200 g을 가하여 30 분 교반하여 탈수하고 여과하였다.
추출액을 1.8 L 로 농축하고 cyclohexane 15.4 L, IPE 2.57 L 혼합용액에 -5 ~ -10 ℃에서 적가하고 -10 ℃에서 1시간 교반하였다.
생성된 고체를 여과하고 40 ℃에서 10 시간 진공 건조하여 흰색 또는 미황색의 결정성분말인 (7R)-벤즈히드릴-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)메틸)-7-(4-메틸벤즈아미도)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르볼실레이트(192 g, 88 %) 를 수득하였다.
m.p.: 180 - 181℃
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ: 2.369(3H, s, Ph-CH3), 3.512(3H, s, C7-OCH3), 3.668(3H, s, N-CH3), 4.301-4.170(2H, d, C3-CH2), 4.567(2H, s, C2-H), 5.195(1H. s, C6-H), 6.879(1H, s, CHPh2), 7.288-7.848(14H, m, C6H5), 9.306(1H, s, NH)

Claims (10)

  1. 염기 무존재하에서 하기 화학식 2의 화합물을 할로겐화제와 반응시킨 후 화학식 3의 화합물과 환원제를 첨가하여 반응시켜 하기 화학식 1를 제조하는 단계;를 포함하는 하기 화학식 1의 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure 112015066080606-pat00016

    [화학식 2]
    Figure 112015066080606-pat00017

    [화학식 3]
    M-OR
    [상기 화학식 1 내지 3에서,
    R1 내지 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬, (C6-C30)아릴, (C1-C10)알킬(C6-C30)아릴, (C6-C30)아르(C1-C10)알킬, 시아노, 니트로, 알데하이드, 히드록시 또는
    Figure 112015066080606-pat00018
    이며;
    상기 R11 내지 R12는 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬 또는 (C6-C30)아릴이고;
    X1은 할로겐이며;
    R은 (C1-C10)알킬이고;
    M은 Li, Na 또는 K이다.]
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 할로겐화제는 트리클로로이소시아누릭산, N-아이오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 및 N-플루오로숙신이미드로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합인 것을 특징으로 하는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 할로겐화제는 상기 화학식 2의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 5몰 사용되는 것을 특징으로 하는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1은
    (a) 염기 무존재하에서 상기 화학식 2의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 화학식 4의 화합물을 상기 화학식 3과 환원제를 첨가하여 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 하기 화학식 1의 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법.
    [화학식 4]
    Figure 112015066080606-pat00019

    [상기 화학식 4에서,
    R1 내지 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C1-C3)알킬(C6-C12)아릴, (C6-C12)아르(C1-C3)알킬 또는
    Figure 112015066080606-pat00020
    이며;
    상기 R11 내지 R12는 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C6-C12)아릴이고;
    X1 내지 X2는 서로 독립적으로 할로겐이다.]
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 화학식 3은 리튬메톡사이드, 소듐메톡사이드, 칼륨메톡사이드, 리튬에톡사이드 또는 리튬터트부톡사이드인 것을 특징으로 하는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법.
  6. 제 4항에 있어서,
    상기 환원제는 티오황산 나트륨 또는 아황산 나트륨인 것을 특징으로 하는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법.
  7. 제 4항에 있어서,
    상기 화학식 4의 화합물 및 화학식 3는 1 : 4 내지 5의 몰비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법.
  8. 제 6항에 있어서,
    상기 환원제는 상기 화학식 4의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 5몰을 투입하는 것을 특징으로 하는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법.
  9. (a) 염기 무존재하에서 하기 화학식 2의 화합물을 할로겐화제와 반응시킨 후 화학식 3의 화합물과 환원제를 첨가하여 반응시켜 하기 화학식 1를 제조하고 제조된 하기 화학식 1의 화합물을 아민화시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 단계(a)에서 제조된 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure 112015066080606-pat00021

    [화학식 2]
    Figure 112015066080606-pat00030

    [화학식 3]
    M-OR
    [화학식 5]
    Figure 112015066080606-pat00022

    [화학식 6]
    Figure 112015066080606-pat00023

    [화학식 7]
    Figure 112015066080606-pat00024

    [상기 화학식 1, 2, 3, 5 및 7에서,
    R은 (C1-C10)알킬이고;
    R1 내지 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬, (C6-C30)아릴, (C1-C10)알킬(C6-C30)아릴, (C6-C30)아르(C1-C10)알킬, 시아노, 니트로, 알데하이드, 히드록시 또는
    Figure 112015066080606-pat00025
    이며;
    상기 R11 내지 R12는 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬 또는 (C6-C30)아릴이고;
    X1은 할로겐이며;
    R은 (C1-C10)알킬이고;
    M은 Li, Na 또는 K이다.]
  10. 염기 무존재하에서 하기 화학식 2의 화합물을 할로겐화제와 반응시킨 후 화학식 3의 화합물과 환원제를 첨가하여 반응시켜 하기 화학식 1를 제조하고 제조된 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure 112015066080606-pat00026

    [화학식 2]
    Figure 112015066080606-pat00031

    [화학식 3]
    M-OR
    [화학식 8]
    Figure 112015066080606-pat00027

    [화학식 9]
    Figure 112015066080606-pat00028

    [상기 화학식 1, 2, 3, 8 및 9에서,
    R은 (C1-C10)알킬이고;
    R1 내지 R2은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬, (C6-C30)아릴, (C1-C10)알킬(C6-C30)아릴, (C6-C30)아르(C1-C10)알킬, 시아노, 니트로, 알데하이드, 히드록시 또는
    Figure 112015066080606-pat00029
    이며;
    상기 R11 내지 R12는 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬 또는 (C6-C30)아릴이고;
    X1은 할로겐이며;
    R은 (C1-C10)알킬이고;
    M은 Li, Na 또는 K이다.]
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