CN105294700B - 一种2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents

一种2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及2‑氧代‑3,8‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑8‑羧酸叔丁酯的制备方法，主要解决现有的合成工艺中产率低，反应不易于控制，实验操作不便等技术问题，本发明以叔丁氧羰基焦谷氨酸甲酯为起始原料，经过五步反应制备2‑氧代‑3,8‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑8‑羧酸叔丁酯。本发明获得的2‑氧代‑3,8‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑8‑羧酸叔丁酯为许多药物合成的有用中间体或产品。

Description

一种2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的 制备方法
技术领域
本发明涉及2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯（CAS: 417727-40-3)的合成方法。
背景技术
2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有重要应用，有极好前景。目前叔丁基二氧基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成文献中对该化合物的合成方法鲜有报道。其合成路线（PCT int.Appl.,2002032901）如下：
以较难得到的亚胺醚为原料，再通过硝基甲烷反应，基本得不到下步产物。该文献公开的叔丁基二氧基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷合成难度大。
因此，开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法极具意义。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，可以放大，收率较高的2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成方法。主要解决现有的合成工艺中产率低，反应不易于控制，实验操作不便等技术问题。
本发明的技术方案：2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：采用5步法合成，第一步以常规工业原料焦谷氨酸甲酯为起始原料通过4-二甲氨基吡啶催化与BOC酸酐反应得到叔丁氧羰基焦谷氨酸甲酯；第二步，叔丁氧羰基焦谷氨酸甲酯与三乙基硼氢化钠或二异丁基氢化铝还原得到N-叔丁氧羰基-5-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯；第三步反应在三氟化硼乙醚的存在下，N-叔丁氧羰基-5-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯与三甲基硅氰在二氯甲烷中搅拌反应即可得到N-叔丁氧羰基-5-氰基吡咯烷-2-羧酸甲酯，第四步反应在雷尼镍做催化剂条件下，N-叔丁氧羰基-5-氰基吡咯烷-2-羧酸甲酯以甲醇为溶剂反应得到N-叔丁氧羰基-5-胺甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯，最后一步反应用N-叔丁氧羰基-5-胺甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯在碱性条件下室温（20-40 ℃）反应得到2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯；反应式如下：
上述工艺中，第一步反应所用溶剂为二氯甲烷，反应温度为室温；第二步反应温度为零摄氏度；第三步反应温度-20～-70℃；优选-60℃；第四步反应温度为65-75℃。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料—叔丁氧羰基焦谷氨酸甲酯，通过五步合成了叔丁基二氧基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷，节约了合成成本，并可大规模进行生产。
具体实施方式
叔丁氧羰基焦谷氨酸甲酯的合成
将218克BOC酸酐加入到叔丁氧羰基焦谷氨酸甲酯143克与4-二甲氨基吡啶122 克的500毫升二氯甲烷溶液，室温反应搅拌12小时。反应结束后，反应液用稀盐酸洗2次，饱和食盐水洗一次，干燥得到产品，产率：75％。
1H-NMR (CDCl3): 4.59 (s，1H)，3.7 (s，3H)，2.6 (m，1H)，2.5 (m，1H)，2.3 (m，1H) ，2.0 (m，1H)，1.49（s,9H）。
叔丁氧羰基-5-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯
将5 g三乙基硼氢化钠在零摄氏度条件下加入到溶有10克叔丁氧羰基焦谷氨酸甲酯的乙醇溶液中，反应2个小时，零摄氏度条件下加饱和碳酸氢钠水溶液，升温到室温，再加双氧水2毫升，搅拌30分钟。旋干反应液，二氯甲烷萃取，干燥得到粗产品，产率：85％。
叔丁氧羰基-5-氰基吡咯烷-2-羧酸甲酯
将10克叔丁基-5-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯溶解于500毫升二氯甲烷溶液中，-60摄氏度条件下加入三甲基硅氰10.5 克，再加入三氟化硼乙醚15 克，反应1小时。加入碳酸氢钠水溶液，萃取干燥得产品，产率：92％。
1H-NMR (CDCl3): 4.67-4.55 (s，1H)，4.39-4.26 (s，1H)，3.76 (s，3H)，2.46-2.25(m，4H),1.49（s,9H）。
叔丁氧羰基-5-胺甲基吡咯烷-2-酸酸甲酯
将48克叔丁基-5-氰基吡咯烷-2-羧酸甲酯与雷尼镍5克溶解于1000毫升甲醇溶液中，在70psi氢气压力下，65-75摄氏度反应。反应结束后，减压旋蒸得到白色固体，结晶得到产品，产率：95％。
1H-NMR (CDCl3): 6.24 (bs，1H), 4.61-4.39 (s，2H)，3.73-3.69 (s，1H)，3.03-3.00 (s，1H)，2.21-2.14(m，4H), 1.81-1.79(m，1H),1.45（s,9H）。
氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将50叔丁基-5胺甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯与乙醇钠20 克溶解于500毫升乙醇溶液中，室温反应过夜。反应完成后，减压旋蒸得到白色固体，经过常规一般处理得到产品，产率：85％。
1H-NMR (CDCl3): 4.46-4.39 (m, 2H), 3.71-3.70-4.39 (m, 2H), 2.22-2.18(m, 3H), 1.80-1.79 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。

Claims (5)

1.一种2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是包括以下步骤：第一步以常规工业原料焦谷氨酸甲酯为起始原料通过4-二甲氨基吡啶催化与BOC酸酐反应得到叔丁氧羰基焦谷氨酸甲酯；第二步，叔丁氧羰基焦谷氨酸甲酯与三乙基硼氢化钠或二异丁基氢化铝还原得到N-叔丁氧羰基-5-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯；第三步反应在三氟化硼乙醚的存在下，N-叔丁氧羰基-5-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯与三甲基硅氰在二氯甲烷中搅拌反应即可得到N-叔丁氧羰基-5-氰基吡咯烷-2-羧酸甲酯，第四步反应在雷尼镍做催化剂条件下，N-叔丁氧羰基-5-氰基吡咯烷-2-羧酸甲酯以甲醇为溶剂反应得到N-叔丁氧羰基-5-胺甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯，最后一步反应用N-叔丁氧羰基-5-胺甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯在碱性条件下室温反应得到2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的一种2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是第一步所用溶剂为二氯甲烷，反应温度为室温。
3.根据权利要求1所述的一种2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是第二步反应温度是零摄氏度。
4.根据权利要求1所述的一种2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是第三步反应温度-20～-70℃。
5.根据权利要求1所述的一种2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是第四步反应温度65-75℃。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6518299B1 (en) * 2000-10-20 2003-02-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidine compounds useful as neuraminidase inhibitors
WO2004002405A2 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Amino-bicyclic pyrazinones and pyridinones
CN1471534A (zh) * 2000-10-19 2004-01-28 �Ʒ� 桥(连)哌嗪衍生物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1471534A (zh) * 2000-10-19 2004-01-28 �Ʒ� 桥(连)哌嗪衍生物
US6518299B1 (en) * 2000-10-20 2003-02-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidine compounds useful as neuraminidase inhibitors
WO2004002405A2 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Amino-bicyclic pyrazinones and pyridinones

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Formation of Medium-Sized Nitrogen Heterocycles from γ-Silyloxy-γ-Lactams;Nicholas M. Leonard等;《J. Org. Chem.》;20090813;第6915-6923页
Nucleophilic Additions to Cyclic Nitrones en Route to Iminocyclitols - Total Syntheses of DMDP, 6-deoxy-DMDP, DAB-1, CYB-3, Nectrisine, and Radicamine B;Pedro Merino等;《Eur. J. Org. Chem.》;20080429;第2929-2947页

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