KR20030009347A - 9-디히드로-13-아세틸박카틴 ⅲ로 부터 수용성9-디히드로-펙리탁셀 유도체의 합성 - Google Patents

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Abstract

9-디히드로-13-아세틸박카틴Ⅲ로 부터 얻은 수용성 9-디히드로-펙리탁셀 유도체와 이들의 제조방법

Description

9-디히드로-13-아세틸박카틴 Ⅲ로 부터 수용성 9-디히드로-펙리탁셀 유도체의 합성{SYNTHESIS OF WATERSOLUBLE 9-DIHYDRO-PACLITAXEL DERIVATIVES FROM 9-DIHYDRO-13-ACETYLBACCATIN Ⅲ}
펙리탁셀은 광범위한 암들에 대해 효능을 가지는 화학치료제로서 잘 알려져 있다. 난소암과 유방암에 임상적으로 효과를 나타내고 있으며, 간, 복막, 경부, 전립선, 결장, 및 식도같은 수많은 다른 타입의 암에 유망한 활성을 나타내고 있다.
통상적으로,탁솔은 퍼시픽 탁써스 브레비폴리아(Pacific Taxus brevifolia)의 껍질로부터 추출해서 얻어진다. 그러나, 나무껍질에서 탁솔의 분리는 어렵고, 저생산성이고, 값비싼 공정이다. 더구나, 주목(朱木)의 부족은 과학자들을 다른경로를 찾도록 격려하고 있다.
펙리탁셀이 난소암과 유방암의 치료에 유망한 약제이지만, 펙리탁셀의 낮은 수용성이 문제가 된다. 잠재적으로 향상된 용해성을 가진 새로운 유도체에 대한 탐구에서, 주목되고 있는 분자 상의 부위들 중 하나는 C-9 위치에서 케톤기능이거나탁산 핵상의 C-10 아세테이트기에서 히드록실기로의 전환이다.
수용성을 개선하려는 앞서의 시도들은 물리적 조건하에서 펙리탁셀로 전환되는 수용성 약제들 또는 신규 약제 배합물의 제조에 의지한다.
펙리탁셀의 수용성을 증가시키기 위한 대안적인 방법은 히드록실기들 중 하나를 아미노기로 치환할수 있고; 결과의 아민 염이 개선된 수용성을 가질 수 있다.
대안적 용액에 대한 연구에서, 넓은 스펙트럼, 향상된 생체내 활성 및 개선된 수용성을 갖는 새로운 탁솔 유도체의 발견을 보고하고 있다. 보고된 화합물들 중에서 9-디히드로탁산 종에 속하는 것들이 매우 유망하다. 그래서, 9-디히드로탁솔 및 9-디히드로탁소테르를 포함하는 이들의 제한된 멤버만 성공적으로 합성되고 있다. 뛰어난 약리학적 성질을 갖는 많은 수의 9-디히드로탁산 화합물을 합성하는 능력이 가치있게 평가되고 있다.
본 발명은 펙리탁셀 유도체의 반합성에 관한 것이고, 보다 상세하게는, 본 발명은 초기 화합물로서 9-디히드로-13-아세틸박카틴Ⅲ를 사용하는 9-디히드로탁산들의 반합성에 관한 것이다.
본 발명의 구체예에 따라서, 9-디히드로탁산 화합물을 합성하는 개선된 방법이 제공된다.
본 발명의 구체예에 따라서, 하기 일반식을 갖는 화합물이 제공된다:
상기식에서, R1은 Ac 또는 H이고; R2는 O-Si(C2H5)3, NH2, O-토실 또는이고; R3는 C5H11또는 페닐이며; 및 R4는 OH 또는 NH2이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따라서, 하기 일반식을 갖는 화합물이 제공된다:
상기식에서, R1은 Ac 또는 H이고, R2는 O-Si(C2H5)3, NH2, O-토실 또는 NHCH2CH2NH2이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따라서, 하기 일반식을 갖는 화합물이 제공된다:
상기식에서, R1은 H이고; R2는 O-Si(C2H5)3, O-토실, NH2, 또는이다.
본 발명의 또 다른 한가지 구체예에서, 하기 단계들로 구성되는 9-디히드로탁산을 제조하는 방법을 제공한다:
(a) 9-디히드로-13-아세틸박카틴 Ⅲ의 C-7 히드록시기를 적당한 보호기로 보호하고;
(b) 단계 (a)의 생성물을 C-13위치에서 탈아세틸화하고,
(c) 단계(b)에서 얻어진 생성물의 C-13위치에 적당한 곁사슬을 첨가한다.
본 발명에 따라 합성된 탁산 유도체는 하기 화학 구조식을 특징으로한다:
7-아미노-9-디히드로탁솔 C, 이때
R1은Ac 이고, R2는NH2이고,R3는 C5H11이고,R4는 OH이다.
7-아미노-10-데아세틸-9-디히드로탁솔 C, 이때
R1은H 이고, R2는NH2이고,R3는 C5H11이고,R4는 OH이다.
2'-아미노-9-디히드로탁솔, 이때
R1은Ac 이고, R2는 OH이고,R3는 C5H5이고,R4는NH2이다.
2'-아미노-10-데아세틸-9-디히드로탁솔, 이때
R1은H 이고, R2는 OH이고,R3는 C5H5이고,R4는NH2이다.
7-아미노-9-디히드로탁솔, 이때
R1은Ac 이고, R2는NH2이고,R3는 C5H5이고,R4는 OH이다.
7-아미노-10-데아세틸-9-디히드로탁솔, 이때
R1은 H 이고, R2는NH2이고,R3는 C5H5이고,R4는 OH이다.
7-아미노에틸아미노-9-디히드로탁솔, 이때
R1은Ac 이고, R2는 NHNH2이고,R3는 C5H5이고,R4는 OH이다.
9-디히드로-13-아세틸박카틴 Ⅲ를 상기 9-디히드로탁산들의 제조에서 출발 물질로서 사용한다. 9-디히드로-13-아세틸박카틴 Ⅲ를 탁써스 종 바람직하게는 탁써스 카나덴시스(Taxus canadensis)로 부터 추출할 수 있다.
개략적으로, 줄기 또는 침엽수 잎 같은 식물재료를 수집하고, 분쇄하고, 메탄올로 추출한다. 추출을 실온에서 24시간 동안 계속하고, 여과한다. 추출물을 증발에 의해 본래 부피의 약 10 %로 농축하고, 같은 양의 물을 농축물에 첨가한다. 이 수용액을 헥산으로 여러번 추출하여 수성층과 비수성층을 제공한다. 수성층을 클로로포름 또는 디크롤로메탄으로 여러번 추출한다. 클로로포름 또는 디크롤로메탄 추출물을 건조도로 농축하고, 잔여물을 대략 10:1:0.5 비율의 클로로포름, 메탄올 및 아세톤의 혼합물에 용해시키고, 건조 칼럼 크로마토그라피에 의해 분별하여 탁솔과 9-디히드로-13-아세틸박카틴 Ⅲ를 함유하는 몇개의 부분을 얻는다. 상기 부분들을 합하여 메탄올로 추출한다. 메탄올 추출물을 건조도로 농축하고, 잔여물을 메탄올에 용해시켜서 9-디히드로-13-아세틸박카틴 Ⅲ을 결정화 한다.
반응체계 1-4(b)에서 하기하는 바, 본 발명의 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 9-디히드로-13-아세틸박카틴 Ⅲ의 C-7 히드록시기를 적당한 보호기로 보호하고;
(b) 단계 (a)의 생성물을 C-13위치에서 탈아세틸화하고,
(c) 단계(b)에서 얻어진 생성물의 C-13위치에 적당한 곁사슬을 첨가한다.
또한 본 발명은 단계(c)에서 얻어진 생성물의 보호기를 제거하는 단계를 더 포함한다.
반응체계 1을 언급하면, 7-아미노-9-디히드로탁솔 C를 적당한 촉매, 바람직하게는, 테트라부틸암모늄 요오다이드와 같은 치환된 아민, 및 디클로로메탄과 같은 비-극성 용매 존재하에 C-7 위치에서 9-디히드로-13-아세틸박카틴 Ⅲ에 보호기 ,예를들어, 토실 클로라이드 같은 토실기를 첨가하여 얻을 수 있다. 종래 방법과 비교하여, 테트라부틸암모늄 요오다이드/디클로로메탄 조합물이 원하는 생성물의 산율을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 짧은 반응시간, 생성물의 쉬운 정제화 및 비교적 소량의 부산물 생성과 같은 다른 잇점들도 주목된다. 이롭게는, 상기 시약들이 독성이 적어서, 대량 생산에 유리할 수 있다. 이 혼합물을 반응이 완결될 때까지 실온에서 휘젓고, 이후에 디크로로메탄과 같은 비-극성 용매로 추출한다. 유기상을 진공하에 건조도로 농축하고, 97:3 비율의 디클로로메탄과 메탄올 같은 용매계로 용출하는 크로마토그라피 방법, 바람직하게는 정상의 플래쉬 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 중간체인 7-O-토실-9-디히드로-13-아세틸박카틴 Ⅲ을 생산한다.
7-O-토실-9-디히드로-13-아세틸박카틴 Ⅲ 중간체를 Red-Al을 사용하거나 알킬리튬 , 예를들어, 메틸 리튬과 반응시켜 C- 13 위치에서 탈아세틸화 한다. 결과 혼합물을 디클로로메탄 같은 비극성 용매와 염화 암모늄의 탄산수소 나트륨과 같은 완충액으로 구성되는 용매계사이로 분류한다. 유기층을 건조도로 농축시키고, 조(粗) 생성물을 97:3의 비율의 디클로로메탄과 메탄올과 같은 용매계를 사용하여, 예를들면 플래쉬 칼럼 크로마토그라피에 의해,정제하여 중간체인 7-0-토실-9-디히드로박카틴 Ⅲ을 생산한다.
또한 7-0-토실-9-디히드로박카틴Ⅲ 중간체를 강한 친핵성 시약, 예를들면, 리튬 헥사메틸디실라지드와 같은 알킬실릴 리튬의 존재하에 2'-에톡시에틸-N-헥사노일-(2R,3S)-3-페닐-이소세린으로 처리한다. 혼합물을 디클로로메탄 또는 THF 와 같은 비-극성 용매와 pH 7 인산과 같은 완충액 혼합물과 같은 적당한 용매로 급냉한다. 유기상을 건조도로 농축시키고, 잔여물을 아세테이트와 헥산(6:4)과 같은 용매 혼합물로 용출하는 크로마토그라피 방법, 바람직하게는 플래쉬 칼럼 크로마토그라피로 정제하여,2'-에톡시에틸-7-0-토실-9-디히드로탁솔 C 중간체를 제공한다. 중간체를 나트륨 아지드로 이어서 Pd/C로 처리하여 중간체인 2'-에톡시에틸-7-아미노-9-디히드로탁솔 C를 생산한다.
2'-에톡시에틸-7-아미노-9-디히드로박카틴 C 중간체를 에탄올과 같은 알코올에서 0 ℃에서 1 % 염산으로 또한 처리하여 생성물 7-아미노-9-디히드로탁솔 C를 생산한다.
유사하게, 반응체계 2(a)에서 나타내는바, 7-아미노-10-데아세틸-9-디히드로탁솔 C를 나트륨 수소화물 대신에 나트륨 메톡사이드와 같은 친핵성 시약을 사용하여 13-아세틸-10-데아세틸-9-디히드로-7-O-토실박카틴Ⅲ 중간체를 생산함으로써 얻을 수 있다. 나트륨 메톡사이드/디크로로메탄 조합물이 트리에틸아민/디클로로메탄 조합물의 경우보다 탁월한 결과를 제공하는것이 또한 밝혀졌다.
반응체계 2(b)를 언급하면, 7-아미노-10-데아세틸-9-디히드로탁솔 C를 또한 반응체계 1에서 얻어진 2'-에톡시에틸-7-아미노-9-디히드로탁솔 C 중간체에 1 % 염산과 나트륨 메톡사이드와 같은 친핵성 시약을 첨가하여 얻을 수 있다.
반응체계 3을 언급하면, 2'-아미노-9-디히드로탁솔을 CH2Cl2내 나트륨 수소화물과 같은 친핵성 시약과 Et3N과 같은 용매 혼합물 존재하에 9-디히드로-13-아세틸박카틴Ⅲ의 7-위치에 보호기,바람직하게는 트리에틸실릴과 같은 실릴 보호기를 첨가하여 얻을 수 있다. 혼합물을 디클로로메탄과 같은 비-극성 용매와 pH 7 인산과 같은 완충액의 혼합물에서 급냉한다. 유기층을 진공 하에 건조도로 농축하고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그라피 방법으로 정제한다, 바람직하게는 플래쉬 칼럼 크로마토그라피 이다. 적당한 용출 용매계, 예를들어 디클로로메탄과 메탄올(96:4)을 사용하여 중간체인 13- 아세틸-9-디히드로-7-트리에틸실릴박카틴Ⅲ를 생산한다.
반응체계 4에서 나타내는 바와 유사하게, 2'-아미노-10-데아세틸-9-디히드로탁솔을 얻을 수 있다. 이 경우에, 나트륨 메톡사이드를 나트륨 수소화물 대신에 사용한다.
트리에틸실릴 보호기의 존재가 디히드로탁솔 유사체를 보다 더 안정적이도록하는 것이 밝혀졌다.
본발명을 설명하는바, 하기 실시예들을 참고로 한다.
실시예 1
7-0-트리에틸실릴-9-디히드로-13-아세틸박카틴 Ⅲ
1.0 g 의 9-디히드로-13-아세틸박카틴 Ⅲ를 20 ml의 디클로로메탄(CH2Cl2)를 갖는 100 ml 의 둥근바닥 플라스크에 두었다. 5 ml의 트리에틸아민(Et3N), 이어서 1.5 몰 당량의 트리에틸실릴 염화물((C2H5)3SiCl)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 자기적으로 휘저었다. 반응 후에 박막 크로마토그라피(TLC)했다. TLC가 반응이 완결했음을 지시할때, 혼합물을 70 ml의 물을 함유하는 500 ml의 분리 깔대기에 쏟아붓고 100 ml의 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 진공에 의해 건조도로 농축시키고, 농축물을 디클로로메탄과 메탄올(97:3)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상의 정상 크로마토그라프에 의해 정제하여 0.7 g의 결정체를 생산하며, 이는 7-0-트리에틸실릴-9-디히드로-13-아세틸박카틴 Ⅲ로 확인되었다.1H-NMR 자료는 하기와 같다:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3); 8.06(d,Ar-H-2,H-6), 7.57(l,A-H-4), 7.46(dd,Ar-H-3,H-5), 6.15(t,H-13), 6.14(d,H-10), 5.73(d, H-2), 5.34(d,H-9), 4.92(d,H-5), 4.55(dd,H-7), 4.30(d,H-20a), 4.14(d,H-20b), 3.04(d,H-3), 2.50(m,H-6), 2.27(s,CH3C=O), 2.19(s,CH3C=O), 2.15(H-14a), 2.11(s,CH3C=0), 2.00(H-14b), 1.93(s,CH3), 1.80(s,CH3), 1.69(s,CH3), 1.24(s,CH3), 0.99(l,9H,3CH3), 0.74(q,6H,3CH2)ppm.
실시예2
7-0-트리에틸실릴-9-디히드로박카틴 Ⅲ
실시예 1로 부터의 7-0-트리에틸실릴-9-디히드로-13-아세틸박카틴 Ⅲ 100 mg을 -44 ℃에서, 5 ml의 THF를 갖는 25 ml의 둥근바닥 플라스크에 두고, 5 몰 당량의 메틸 리튬(CH3Li)을 적가하여, 7-0-트리에틸실릴-9-디히드로-13-아세틸박카틴 Ⅲ의 13-위치에서 아세틸기를 제거하고, 반응을 TLC로 모니터했다. 탈아세틸화가 완료되었을때, 혼합물을 디클로로메탄과 포화 탄산수소 나트륨 (NaHCO3) 또는 염화 암모늄(NH4Cl) 완충액의 혼합물 사이로 분류했다. 유기층을 건조도로 농축하고,조 생성물을 디클로로메탄과 메탄올(97:3)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상의 플래쉬크로마토그라프에 의해 정제하여 65 mg의 7-0-트리에틸실릴-9-디히드로박카틴 Ⅲ를 생산했다.
실시예3
2'-아미노-9-디히드로탁솔
단계 1
실시예 2로 부터 얻어진 100 mg의 7-0-트리에틸실릴-9-디히드로박카틴 Ⅲ를 -78 ℃에서 10 ml의 THF와 3 몰 당량의 리튬 헥사메틸디실라지드(LiHMDS)를 갖는 50 ml의 둥근바닥 플라스크에 두었다. 3 몰 당량의 2'-아미노-3-벤조일아미노-(2R,3S)-3-페닐-피요피온산을 첨가하고, 혼합물을 5-10시간 동안 -20℃ 로 데웠다.혼합물을 20 ml의 탄산수소 나트륨 또는 염화 암모늄 및 30 ml의 디클로로메탄으로 급냉했다. 유기층을 건조도로 농축하여 2'- 아미노-7-0-트리에틸실릴-9-디히드로탁솔을 제공했다.
단계 2
5 ml의 1 % 염산을 0 ℃에서 10 ml의 에탄올 용매내 2'-아미노-7-0-트리에틸실릴-9-디히드로탁솔 농축물에 첨가하여, 트리에틸실릴(TES)보호기를 제거했다. 결과 혼합물을 에틸 아세테이트:헥산(6:4)으로 용출시키는 실리카겔 상의 플래쉬 칼럼크로마토그라피에 의해 정제하여, 72 mg의 흰색 고형 결정체을 생산하고, 이를 2'-아미노-9-디히드로탁솔로 확인했다.
실시예4
13-아세틸-10-데아세틸-9-디히드로-7-0-트리에틸실릴박카틴 Ⅲ
1.0 g 의 9-디히드로-13-아세틸박카틴 Ⅲ를 20 ml의 디클로로메탄을 갖는 100 ml 의 둥근바닥 플라스크에 두었다. 2 몰 당량의 나트륨 메톡사이드(NaOCH3), 이어서 1.5 몰 당량의 트리에틸실릴 염화물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2-3시간 동안 자기적으로 휘저었다. 반응후에 TLC 했다. TLC가 반응이 완결했음을 지시할때, 혼합물을 70 ml의 물을 함유하는 500 ml의 분리 깔대기에 쏟아붓고, 100 ml의 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 진공에 의해 건조도로 농축시키고, 농축물을 에틸아세테이트와 헥산(55:45)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그라프에 의해 정제하여 750 mg의 결정체를 생산하며, 이는 13-아세틸-10-데아세틸-9-디히드로-7-0-트리에틸실릴박카틴 Ⅲ로 확인되었다.
실시예5
10-데아세틸-9-디히드로-7-0-트리에틸실릴박카틴 Ⅲ
실시예 4로 부터의 13-아세틸-10-데아세틸-9-디히드로-7-0-트리에틸실릴박카틴 Ⅲ 100 mg을 -20 ℃에서, 10 ml의 THF를 갖는 25 ml의 둥근바닥 플라스크에 두었다. 3 몰 당량의 Red-Al을 적가하여, 13-위치에서 아세틸기를 제거했다. 반응 프로그램을 TLC로 모니터했다. 탈아세틸화가 완료되었을때, 혼합물을 디클로로메탄과 pH 7 인산의 혼합물 사이로 분류했다. 유기층을 건조도로 농축하고, 조 생성물을 디클로로메탄과 메탄올(97:3)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그라프에 의해 정제하여 63 mg의 10-데아세틸-9-디히드로-7-0-트리에틸실릴박카틴 Ⅲ를 생산했다.
실시예6
2'-아미노-10-데아세틸-9-디히드로탁솔
2'-아미노-10-데아세틸-9-디히드로탁솔을 하기 두가지 방법으로 합성할 수 있다.
방법 1
단계 1
실시예5로 부터 얻어진 65 mg의 10-데아세틸-9-디히드로-7-0-트리에틸실릴박카틴 Ⅲ를 실온에서 3 ml의 아세톤/디메톡시프로판(2:1)을 갖는 25 ml의 둥근바닥 플라스크에 두었다. 5 mg의 캄포르설폰산(CSA)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지(TLC로 모니터함) 질소 하에 휘젓는다. 작업을 마치고 정제화한 후, 결과 생성물을 -78 ℃에서, 5 ml 의 THF와 3 몰 당량의 LiHMDS를 갖는 25 ml의 둥근바닥 플라스크에 두었다. 3 몰 당량의 2-아미노-3-벤조일아미노-(2R,3S)-3-페닐프로피온산을 첨가하고, 혼합물을 5-10시간 동안 -20℃로 데웠다. 혼합물을 20 ml의 pH 7 인산 완충액으로 급냉하고, 40 ml의 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 건조도로 증발시켜서 중간체인 2'-아미노-9,10-0-(프로판-2,2-디일)-7-0-트리에틸실릴-9-디히드로탁솔을 제공했다.
단계 2
7 ml의 1 % 염산을 0 ℃ 에서 15 ml의 에탄올 존재하에 2'-아미노-9,10-0-(프로판-2,2-디일)-7-0-트리에틸실릴-9-디히드로탁솔 농축물에 첨가하여 아세토니드와 TES 보호기를 제거했다. 혼합물을 에틸아세테이트:헥산(6:4)로 용출시키는 실리카겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그라프에 의해 정제하여 15 mg의 흰색 고형 결정체를 생산하며, 이는 2'- 아미노-10-데아세틸-9-디히드로탁솔로 확인되었다.
방법 2
실시예 3, 단계 1로 부터 얻어진 100 mg의 생성물을 0 ℃에서, 20 ml의 디클로메탄을 함유하는 50 ml의 둥근바닥 플라스크에 두었다. 3 몰 당량의 나트륨 메톡사이드를 첨가하고,혼합물을 자기적으로 휘저었다. 반응을 TLC로 모니터했다. TLC가 반응이 완료 되었음을 지시할 때, 혼합물을 물(30 ml)와 디클로로메탄(50 ml)의 혼합물 사이로 분류했다. 유기층을 건조도로 농축하고 잔여물을 에탄올에 용해시키고, 실시예 3, 단계 2에서와 같은 방식으로 1 % 염산으로 처리하여 50 mg의 2'-아미노-10-데아세틸-9-디히드로탁솔을 생산했다.
실시예7
7-0-토실-9-디히로-13-아세틸박카틴 Ⅲ
1.0 g의 9-디히로-13-아세틸박카틴 Ⅲ를 454 mg의 p-톨루엔-설포닐 염화물과 75 mg의 테트라부틸암모늄 요오다이드를 갖는 100 ml의 둥근바닥 플라스크에 두었다. 혼합물을 25 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 실온에서 10분 동안 휘저었다. 5-7 mg 의 나트륨 수소화물을 혼합물에 서서히 첨가한 후 실온에서 4시간 동안 휘젓고, 100 ml의 물을 첨가했다. 혼합물을 70 ml의 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 건조도로 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그라피로 정제했다. 대략 4:6 비율의 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용해서 용출하여, 0.9 g의 7-0-토실-9-디히로-13-아세틸박카틴 Ⅲ을 생산했다.
실시예8
7-0-토실-9-디히드로박카틴 Ⅲ
실시예 7에서 얻어진 100 mg의 생성물을 50 ml의 둥근바닥 플라스크내 20 ml의 테트라히드로퓨란에 용해시켰다. 플라스크를 -44℃로 유지된 용기에 두었다. 용액을 휘젓고, 0.4 ml의 헥산내 메틸리튬을 5분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 대략 0 ℃까지 상승시키면서, 대략 30분 동안 휘저었다. 혼합물을 완충액과 디클로로메탄 사이로 분류했다. 유기층을 건조도로 증발시켰다. 잔여물을 97:3의 비율로 디클로로메탄과 메탄올을 사용하여 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 68 mg의 7-0-토실-9-디히드로박카틴 Ⅲ를 제공했다.
실시예 9
2'-에톡시에틸-7-0-토실-9-디히드로탁솔 C
50 mg의 7-0-토실-9-디히드로박카틴 Ⅲ를 25 ml의 둥근바닥 플라스크에 두고, 5 ml의 테트라히드로푸란으로 용해시키고 , 6 몰 당량의 (2R,3S)-N-헥사노일-3-페닐이소세린과 3 몰 당량의 리튬 헥사메틸디실라지드(LiHMDS)를 첨가했다.
혼합물을 -78 ℃에서 대략 20분 동안 휘젓고, 0 ℃까지 6시간 동안 또는 반응이 TLC 분석에 의해 확인하여 완결될 때까지 데웠다. 반응이 완결되면, 혼합물을 30 ml의 pH 7 완충액으로 급냉하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조하고, 실리카겔 상의 제조 TLC에 의해 정제하여 37 mg의 2'-에톡시에틸-7-0-토실-9-디히드로탁솔 C를 생산했다.
실시예 10
7-아미노-9-디히드로탁솔 C
단계 1:2'-에톡시에틸-7-아지드-9-디히드로탁솔 C
실시예 9로 부터 얻어진 30 mg의 생성물을 5 ml의 건조DMF에 용해시키고, 용액에 6 mg의 나트륨 아지드를 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 휘저었다. 반응이 완결되면, 혼합물을 물과 메틸렌 염화물사이로 분류하고 MgSO4로 건조하고, 증발시켰다. 결과 잔여물을 제조 TLC에 의해 정제하여 18.5 mg의 2'-에톡시에틸-7-아지드-9-디히드로탁솔 C를 생산했다.
단계 2: 2'-에톡시에틸-7-아미노-9-디히드로탁솔 C
50 mg 의 2'-에톡시에틸-7-아지드-9-디히드로탁솔 C를 메탄올(10 ml)에 용해시키고, 20 mg의 Pd/C 촉매를 용액에 첨가했다. 혼합물을 수소 분위기 하에서 10시간 동안 또는 반응이 완결될 때까지 휘저었다. 촉매를 여과한 후, 용매를 진공하에 증발 시키고, 잔여물을 수성 메탄올로 부터 결정화하여, 흰색 분말로서 2'-에톡시에틸-7-아미노-9-디히드로탁솔 C를 생산했다.
단계 3:7-아미노-9-디히드로탁솔 C
단계 2로 부터 얻어진 생성물을 5 ml의 에탄올에 용해시키고, 과량의 1 % 염산을 첨가했다. 혼합물을 대략 5시간 동안 실온에서 유지시켰다. 반응을 20 ml의 물로 급냉시키고, 물과 CH2Cl2사이로 분류했다. 유기층을 건조도로 증발시켰다. 결과 잔여물을 제조 TLC에 의해 정제했다. 7-아미노-9- 디히드로탁솔 C를 흰색 분말로서 얻었다.
실시예 11
7-아미노에틸-9-디히드로탁솔
단계 1
300 mg의 7-토실-9-디히드로박카틴 Ⅲ와 850 mg의 (2R,3S)-N-벤조일-0-(1-에톡시에틸-3-페닐이소세린을 THF(20 ml)에 용해시켰다. 100 mg의 NaH를 0-5 ℃의 온도에서 혼합물에 첨가하고, TLC로 모니터해서 반응이 완결될 때까지 5시간 동안 실온에서 휘저었다. 결과 혼합물을 pH 7완충액으로 급냉하고, 50 ml의 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 NaHCO3과 물의 포화 용액으로 세척했다. CH2Cl2용액을 진공하에 건조도로 농축시키고, 잔여물을 플래쉬 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 2'-에톡시에틸-7-토실-9-디히드로탁솔을 흰색 분말로서 생산했다.
단계2
100 mg의 단계2의 생성물 2'-에톡시에틸-7-토실-9-디히드로탁솔을 25 ml의 둥근바닥 플라스크에 두고 실온에서 10 ml의 에탄올에 용해시켰다. 에탄올 용액에 10 ml의 에틸렌디아민을 첨가했다. 혼합믈을 60 ℃에서 5시간 동안 휘젓고, 실온으로 냉각시켰다. 과량의 1 % 염산을 첨가하고, 혼합물을 휘젓고, 실온에서 3시간 동안 유지했다. 반응을 물과 CH2Cl2로 급냉시키고 유기층을 건조도로 증발시키고, 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 73.5 mg의 7-아미노에틸아미노-9-디히드로탁솔을 생산했다.

Claims (7)

  1. 하기 일반식을 갖는 화합물:
    상기식에서,R4는 하기 일반식을 갖는 기이고:
    이때, R1및 R2는 수소, 알킬, 아미노알킬 및 알카노일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R3는 수소 또는 알카노일이며;
    R5는 수소, 알킬, 페닐, 치환페닐, 알콕시, 치환 알콕시로 구성되는군으로 부터 선택된다.
  2. 하기 일반식을 갖는 화합물:
    상기식에서,R1은 하기 일반식을 갖는 기이고:
    이때, R2는 수소, 알카노일 또는 치환 알카노일이고;
    R3는 수소 또는 아미노알카노일이고;
    R4는 페닐, 치환페닐, 알콕시, 치환 알콕시, 알킬, 치환 알킬로 구성되는군으로 부터 선택되며;
    R5는 수소, 알카노일, 아미노알카노일, 및 아미노 알킬로 구성되는 군으로 부터 선택된다.
  3. 하기 일반식을 갖는 화합물:
    상기식에서, R1은 Ac 또는 H이고;
    R2는 H 또는 알카노일이며;
    R3는 0-메실, 0-토실, 아지드, 아미노, 알킬아미노, 폴리아민, 및 치환 0-토실로 구성되는 군으로부터 선택된다.
  4. 하기 단계들로 구성되는 9-디히드로탁산을 제조하는 방법:
    (a) 9-디히드로-13-아세틸박카틴 Ⅲ의 C-7 히드록시기를 적당한 보호기로 보호하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 생성물을 C-13위치에서 탈아세틸화하는 단계;
    (c) 단계(b)에서 얻어진 생성물의 C-13위치에 적당한 곁사슬을 첨가하는 단계.
  5. 제 4 항에 있어서, 단계(c)에서 얻어진 생성물의 보호기를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 단계(a)를 트리에틸아민 및 나트륨 메톡사이드로 구성되는 군으로부터 선택된 촉매 존재하에 트리에틸실릴 보호기를 첨가하여 성취하는 방법.
  7. 하기 단계들로 구성되는 7-아민 기능 9-디히드로-펙리탁셀 유도체를 제조하는 방법:
    a) 9-디히드로-13-아세틸박카틴 Ⅲ의 C-7 히드록실기를 적당한 페닐-설포닐 또는 치환 페닐-설포닐 보호기로 보호하는 단계; 및
    b) 보호기를 적당한 반응 매질내에서 아민, 올리고아민 또는 폴리아민기능기로 데체하는 단계.
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