JP2003531826A - ９−ジヒドロ−１３−アセチルバッカチンｉｉｉからの水溶性９−ジヒドロ−パクリタキセル誘導体の合成。 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 請求項１記載の式で示される化合物及びその製造方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明はパクリタキセル誘導体の半合成に関し、さらに詳細には、本発明は、
９−ジヒドロ−１３−アセチルバッカチンＩＩＩを開始化合物として用いる、９
−ジヒドロタキサンの半合成に関する。

【０００２】 （背景技術） パクリタキセル（タキソール）は、広範囲の癌に対する有効性を持つ周知の化
学療法剤である。卵巣癌および乳癌に対して臨床的に有効であることがわかって
おり、肝臓、腹膜、子宮頚、前立腺、大腸および食道などの他の種類の多くの癌
に対して有望な活性を示してきた。

【０００３】 従来、タキソールはセイヨウイチイ（Ｐａｃｉｆｉｃ Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖ
ｉｆｏｌｉａ）の樹皮からの抽出によって得られる。しかし、樹皮からタキソー
ルを単離することは、困難で、収率が低く、費用のかかる工程である。さらに、
イチイの不足が指摘されており、科学者は別の経路を探索している。

【０００４】 パクリタキセルは卵巣癌および乳癌治療の有望な薬剤であるが、パクリタキセ
ルの低い水溶性は問題となりうる。潜在的に高い溶解性を持つ新たな誘導体を捜
し求める中で、注目を集めている分子の部位の１つは、Ｃ−９位置のケトン官能
基、もしくはタキサン核のＣ−１０酢酸基の水酸基への変換である。

【０００５】 水溶性を向上させようとする以前の試みも、生理学的条件下でパクリタキセル
に変換される水溶性プロドラッグ、または新規薬剤調合物の調製に依存している
。

【０００６】 パクリタキセルの水溶性を向上させる別の方法は、水酸基の１つをアミノ基と
置換することである。つまり生じたアミンの塩は水溶性を向上させる。

【０００７】 別の解決法を探すうちに、幅広いスペクトルを持つ新たなタキソール誘導体の
発見により、インビボ活性の上昇、水溶性および安定性の向上が報告されている
。報告された化合物のうち、９−ジヒドロタキサン族に属する化合物が大きな可
能性を示している。これまで、９−ジヒドロタキソールおよび９−ジヒドロタキ
ソテールを含む、その族の限られた構成要素のみの合成が成功している。優れた
薬理学的性質を持つ、多数の９−ジヒドロタキサン化合物を合成する能力は、貴
重な財産となる。

【０００８】 （発明の開示） 本発明の１つの実施形態の一態様によって、９−ジヒドロタキサン化合物の改
良された合成方法が与えられる。

【０００９】 本発明の１つの実施形態の別の態様によって、以下の式を持つ化合物が与えら
れる： （式中、Ｒ_１はＡｃまたはＨであり；Ｒ_２はＯ−Ｓｉ（Ｃ_２Ｈ_５）_３、ＮＨ_２、
Ｏ−トシルまたはＮＨ〜ＮＨ_２であり；Ｒ_３はＣ_５Ｈ_１１またはフェニルであり
；Ｒ_４はＯＨまたはＮＨ_２である。）

【００１０】 本発明の１つの実施形態のさらに別の態様において、以下の式を持つ化合物が
与えられる： （式中、Ｒ_１はＡｃまたはＨであり、Ｒ_２はＯ−Ｓｉ（Ｃ_２Ｈ_５）３、ＮＨ_２、
Ｏ−トシルまたはＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２である。）

【００１１】 本発明の１つの実施形態のなお別の態様において、以下の式を持つ化合物が与
えられる： （式中、Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＯ−Ｓｉ（Ｃ_２Ｈ_５）_３、Ｏ−トシル、ＮＨ_２ またはＮＨ〜ＮＨ_２である。）

【００１２】 本発明の１つの実施形態のさらなる態様に関して、 （ａ）９−ジヒドロ−１３−アセチルバッカチンＩＩＩのＣ−７水酸基を適切な
保護基によって保護するステップ； （ｂ）Ｃ−１３位置でステップ（ａ）の生成物を脱アセチル化するステップ；及
び （ｃ）適切な側鎖をステップ（ｂ）で得られた生成物のＣ−１３位置に添加する
ステップ； を含む、９−ジヒドロタキサンの調製プロセスが与えられる。

【００１３】 本発明に従って合成されたタキサン誘導体は、以下の化学構造を特徴とする： ７−アミノ−９−ジヒドロタキソールＣ、式中、 Ｒ_１はＡｃであり、Ｒ_２はＮＨ_２であり、Ｒ_３はＣ_５Ｈ_１１であり、Ｒ_４はＯＨ
である。 ７−アミノ−１０−デアセチル−９−ジヒドロタキソールＣ、式中、 Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＮＨ_２であり、Ｒ_３はＣ_５Ｈ_１１であり、Ｒ_４はＯＨで
ある。 ２’−アミノ−９−ジヒドロタキソール、式中、 Ｒ_１はＡｃであり、Ｒ_２はＯＨであり、Ｒ_３はＣ_６Ｈ_５であり、Ｒ_４はＮＨ_２で
ある。 ２’−アミノ−１０−デアセチル−９−ジヒドロタキソール、式中、 Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＯＨであり、Ｒ_３はＣ_６Ｈ_５であり、Ｒ_４はＮＨ_２であ
る。 ７−アミノ−９−ジヒドロタキソール、式中、 Ｒ_１はＡｃであり、Ｒ_２はＮＨ_２であり、Ｒ_３はＣ_６Ｈ_５であり、Ｒ_４はＯＨで
ある。 ７−アミノ−１０−デアセチル−９−ジヒドロタキソール、式中、 Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＮＨ_２であり、Ｒ_３はＣ_６Ｈ_５であり、Ｒ_４はＯＨであ
る。 ７−アミノエチルアミノ−９−ジヒドロタキソール、式中、 Ｒ_１はＡｃであり、Ｒ_２はＮＨ ＮＨ_２であり、Ｒ_３はＣ_６Ｈ_５であり、Ｒ_４は
ＯＨである。 ９−ジヒドロ−１３−アセチルバッカチンＩＩＩは、上記の９−ジヒドロタキサ
ンの調製で開始物質として使用される。９−ジヒドロ−１３−アセチルバッカチ
ンＩＩＩは、イチイ種、好ましくはカナダイチイより抽出可能である。

【００１４】 概要において、幹および針葉などの植物物質を収集、粉砕し、メタノールで抽
出する。抽出は室温で２４時間継続し、濾過する。抽出物は、蒸発により、元の
体積の約１０％まで濃縮させ、濃縮物に等量の水を加える。水溶液をヘキサンで
数回抽出すると、水層および非水層が生じる。水層はクロロホルムまたはジクロ
ロメタンによって数回抽出する。クロロホルムまたはジクロロメタン抽出物は濃
縮して乾燥させ、残留物を、約１０：１：０．５の比でクロロホルム、メタノー
ルおよびアセトンの混合物に溶解させ、乾燥したカラムクロマトグラフィーで分
画し、タキソールおよび９−ジヒドロ−１３−アセチルバッカチンＩＩＩを含む
複数の画分を得る。画分を合わせ、メタノールで抽出する。メタノール抽出物は
濃縮して乾燥させ、残留物をメタノールに溶解させて、９−ジヒドロ−１３−ア
セチルバッカチンＩＩＩの結晶を析出させる。

【００１５】 本発明のプロセスは、以下のスキーム１〜４（ｂ）に示すように、 （ａ）９−ジヒドロ−１３−アセチルバッカチンＩＩＩのＣ−７水酸基を適切な
保護基で保護するステップ； （ｂ）Ｃ−１３位置でステップ（ａ）の生成物を脱アセチル化するステップ；及
び、 （ｃ）適切な側鎖をステップ（ｂ）で得られた生成物又はＣ−１３位置に添加す
るステップ、を含む。

【００１６】 プロセスはさらに、ステップ（ｃ）で得られた生成物の保護基を除去するステ
ップを含んでもよい。

【００１７】 スキーム１に関して、７−アミノ−９−ジヒドロタキソールＣは、適切な触媒
、好ましくはヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの置換アミンおよびジクロロ
メタンなどの非極性溶媒の存在下で、保護基、たとえば塩化トシルなどのトシル
基をＣ−７位置で９−ジヒドロ−１３−アセチルバッカチンＩＩＩに加えること
によって得ることができる。従来技術の方法と比較して、ヨウ化テトラブチルア
ンモニウム／ジクロロメタンの組合せによって、望ましい生成物の収率が向上す
ることがわかっている。反応時間の短縮、容易な生成物の精製、比較的少量の副
生成物の生成などの他の利点も注目された。有利なことに、上記の試薬は毒性が
より低く、このことは大規模生産には有益となりうる。混合物は反応が完了する
まで室温で撹拌し、その後、ジクロロメタンなどの非極性溶媒で抽出する。有機
相は真空中で濃縮して乾燥させ、クロマトグラフィー法、好ましくは通常のフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって、９７：３の比のジクロロメタンおよ
びメタノールなどの適切な溶媒系を用いて溶出させて精製し、中間体である７−
Ｏ−トシル−９−ジヒドロ−１３−アセチルバッカチンＩＩＩを得る。

【００１８】 ７−Ｏ−トシル−９−ジヒドロ−１３−アセチルバッカチンＩＩＩ中間体は、
アルキルリチウム、たとえばメチルリチウムを用いた反応によって、またはレッ
ドＡｌを用いて、Ｃ−１３位置で脱アセチル化する。生じた混合物は、炭酸水素
ナトリウム又は塩化アンモニウムなどの緩衝液およびジクロロメタンなどの非極
性溶媒からなる溶媒系で分配する。有機層は濃縮して乾燥させ、粗生成物は、た
とえば、９７：３の比のジクロロメタンおよびメタノールなどの溶媒系を用いて
、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体である７−Ｏ−
トシル−９−ジヒドロバッカチンＩＩＩを得る。

【００１９】 ７−Ｏ−トシル−９−ジヒドロバッカチンＩＩＩ中間体は、強求核試薬、たと
えばリチウムヘキサメチルジシルアジドなどのアルキルシリルリチウムの存在下
で、２’−エトキシエチル−Ｎ−ヘキサノイル−（２Ｒ、３Ｓ）−３−フェニル
−イソスクリンでさらに処理される。混合物は、ｐＨ７のリン酸などの緩衝液お
よびジクロロメタンなどの非極性溶媒の混合物またはＴＨＦなどの、適切な溶媒
によって失活させる。有機相は濃縮して乾燥させ、残留物は、たとえば、フラッ
シュカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルおよびヘキサン（６：４）
などの溶媒混合物を用いて溶出させて精製し、２’−エトキシエチル−７−Ｏ−
トシル−９−ジヒドロタキソールＣ中間体を得る。中間体をアジ化ナトリウムで
処理し、次にＰｄ／Ｃで処理して、中間体である２’−エトキシエチル−７−ア
ミノ−９−ジヒドロタキソールＣを得る。

【００２０】 ２’−エトキシエチル−７−アミノ−９−ジヒドロタキソールＣ中間体をさら
に、１％塩酸によって、０℃にて、エタノールなどのアルコール中で処理し、生
成物７−アミノ−９−ジヒドロタキソールＣを得る。

【００２１】 同様に、スキーム２（ａ）に示すように、７−アミノ−１０−デアセチル−９
−ジヒドロタキソールＣは、水素化ナトリウムの代わりにナトリウムメトキシド
などの求核試薬を用いて得られ、１３−アセチル−１０−デアセチル−９−ジヒ
ドロ−７−Ｏ−トシルバッカチンＩＩＩ中間体が生じる。ナトリウムメトキシド
／ジクロロメタンの組合せも、トリエチルアミン／ジクロロメタンの組合せの場
合と同様に、優れた結果を与えることがわかった。

【００２２】 スキーム２（ｂ）に関して、７−アミノ−１０−デアセチル−９−ジヒドロタ
キソールＣは、スキーム１で得られた中間体２’−エトキシエチル−７−アミノ
−９−ジヒドロタキソールＣに、ナトリウムメトキシドなどの求核試薬および１
％塩酸を加えることによっても得られる。

【００２３】 スキーム３に関して、２’−アミノ−９−ジヒドロタキソールは、ＣＨ_２Ｃｌ_２ 中のＥｔ_３Ｎおよび水素化ナトリウムなどの求核試薬などの溶媒混合物の存在
下で、保護基、好ましくはトリエチルシリルなどのシリル保護基を９−ジヒドロ
−１３−アセチルバッカチンＩＩＩのＣ−７位置に添加することによって得られ
る。混合物はｐＨ７のリン酸などの緩衝液およびジクロロメタンなどの非極性溶
媒の混合物によって失活させる。有機層は真空中で濃縮して乾燥させ、残留物は
クロマトグラフィー法、好ましくはフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て精製する。適切な溶出溶媒系、たとえばジクロロメタンおよびメタノール（９
６：４）を用いて、中間体１３−アセチル−９−ジヒドロ−７−トリエチルシリ
ルバッカチンＩＩＩを得る。

【００２４】 スキーム４に示すのと同様の方法で、２’−アミノ−１０−デアセチル−９−
ジヒドロタキソールが得られる。この場合、水素化ナトリウムの代わりに、ナト
リウムメトキシドを使用する。

【００２５】 トリエチルシリル保護基の存在によって、ジヒドロタキソール類似体がさらに
安定することがわかった。

【００２６】 本発明を説明するために、以下の実施例を参照する。 スキーム１ スキーム２（ａ） スキーム２（ｂ） スキーム２（ｃ） スキーム３ スキーム４（ａ） スキーム４（ｂ）

【００２７】 実施例１ ７−Ｏ−トリエチルシリル−９−ジヒドロ−１３−アセチルバッカチンＩＩＩ １．０ｇの９−ジヒドロ−１３−アセチルバッカチンＩＩＩを、２０ｍＬのジ
クロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）が入った１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。５
ｍＬのトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）、続いて、１．５モル当量の塩化トリエチ
ルシリル（（Ｃ_２Ｈ_５）_３ＳｉＣｌ）を混合物に加え、混合物を室温にて５時間
、磁気的に撹拌した。反応の進捗に続いて、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
を行った。ＴＬＣによって反応の完了が表示されたら、混合物を、７０ｍＬの水
が入った５００ｍＬの分液漏斗に入れて、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し
た。有機相を真空により濃縮して乾燥させ、濃縮物は、ジクロロメタンおよびメ
タノール（９７：３）の混合物で溶出させて、シリカゲル上で通常のフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによって精製し、０．７ｇの白色結晶が得られ、これ
は７−Ｏ−トリエチルシリル−９−ジヒドロ−１３−アセチルバッカチンＩＩＩ
と同定された。^１Ｈ−ＮＭＲデータは以下のとおりである。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．０６（ｄ，Ａｒ−Ｈ−２，
Ｈ−６），７．５７（ｔ，Ａ−Ｈ−４），７．４６（ｄｄ，Ａｒ−Ｈ−３，Ｈ−
５），６．１５（ｔ，Ｈ−１３），６．１４（ｄ，Ｈ−１０），５．７３（ｄ，
Ｈ−２），５．３４（ｄ，Ｈ−９），４．９２（ｄ，Ｈ−５），４．５５（ｄｄ
，Ｈ−７），４．３０（ｄ，Ｈ−２０ａ），４．１４（ｄ，Ｈ−２０ｂ），３．
０４（ｄ，Ｈ−３），２．５０（ｍ，Ｈ−６），２．２７（ｓ，ＣＨ_３Ｃ＝Ｏ）
，２．１９（ｓ，ＣＨ_３Ｃ＝Ｏ），２．１５（Ｈ−１４ａ），２．１１（ｓ，Ｃ
Ｈ_３Ｃ＝Ｏ），２．００（Ｈ−１４ｂ），１．９３（ｓ，ＣＨ_３），１．８０（
ｓ，ＣＨ_３），１．６９（ｓ，ＣＨ_３），１．２４（ｓ，ＣＨ_３），０．９９（
ｔ，９Ｈ，３ＣＨ_３），０．７４（ｑ，６Ｈ，３ＣＨ_２）ｐｐｍ

【００２８】 実施例２ ７−Ｏ−トリエチルシリル−９−ジヒドロバッカチンＩＩＩ 実施例１による１００ｍｇの７−Ｏ−トリエチルシリル−９−ジヒドロ−１３
−アセチルバッカチンＩＩＩを、−４４℃にて５ｍＬのＴＨＦが入った２５ｍＬ
の丸底フラスコに入れ、５モル当量のメチルリチウム（ＣＨ_３Ｌｉ）を滴下して
、７−Ｏ−トリエチルシリル−９−ジヒドロ−１３−アセチルバッカチンＩＩＩ
のＣ−１３位置でアセチル基を除去し、反応をＴＬＣで監視した。脱アセチル化
が完了したら、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）または塩化
アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）緩衝液およびジクロロメタンの間で分配した。有機
層を濃縮して乾燥させ、粗生成物は、ジクロロメタンおよびメタノール（９７：
３）の混合物で溶出させて、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し、６５ｍｇの７−Ｏ−トリエチルシリル−９−ジヒドロバッカ
チンＩＩＩを得た。

【００２９】 実施例３ ２’−アミノ−９−ジヒドロタキソール ステップ１ 実施例２から得た１００ｍｇの７−Ｏ−トリエチルシリル−９−ジヒドロバッ
カチンＩＩＩを−７８℃にて、１０ｍＬのＴＨＦおよび３モル当量のリチウムヘ
キサメチルジシルアジド（ＬｉＨＭＤＳ）の入った５０ｍＬ丸底フラスコに入れ
た。３モル当量の２’−アミノ−３−ベンゾイルアミノ−（２Ｒ，３Ｓ）−３−
フェニル−プロピオン酸を加え、混合物を５〜１０時間にわたって−２０℃に加
温した。混合物は２０ｍＬの炭酸水素ナトリウムまたは塩化アンモニウムおよび
３０ｍＬのジクロロメタンによって失活させた。有機層を濃縮して乾燥させ、２
’−アミノ−７−Ｏ−トリエチルシリル−９−ジヒドロタキソールを得た。

【００３０】 ステップ２ １０ｍＬのエタノール溶媒中の２’−アミノ−７−Ｏ−トリエチルシリル−９
−ジヒドロタキソールの濃縮物に５ｍｌの１％塩酸を０℃にて加え、トリエチル
シリル（ＴＥＳ）保護基を除去した。生じた混合物は、酢酸エチル：ヘキサン（
６：４）で溶出させて、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、７２ｍｇの白色固体結晶が得られ、これは２’−アミノ−９−ジ
ヒドロタキソールと同定された。

【００３１】 実施例４ １３−アセチル−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−７−Ｏ−トリエチルシリル
バッカチンＩＩＩ １．０ｇの９−ジヒドロ−１３−アセチルバッカチンＩＩＩを、２０ｍＬのジ
クロロメタンが入った１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。２モル当量のナトリ
ウムメトキシド（ＮａＯＣＨ_３）、続いて、１．５モル当量の塩化トリエチルシ
リルを混合物に加え、混合物を室温にて２時間または３時間、磁気的に撹拌した
。反応の進捗に続いて、ＴＬＣを行った。ＴＬＣによって反応の完了が表示され
たら、混合物を、７０ｍＬの水が入った５００ｍＬの分液漏斗に入れて、１００
ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機相を真空により濃縮して乾燥させた。濃
縮物は、酢酸エチルおよびヘキサン（５５：４５）の混合物で溶出させて、シリ
カゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、７５０ｍｇの
白色結晶が得られ、これは１３−アセチル−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−
７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩと同定された。

【００３２】 実施例５ １０−デアセチル−９−ジヒドロ−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ 実施例４による１００ｍｇの１３-アセチル−１０−デアセチル−９−ジヒド
ロ−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩを、−２０℃にて１０ｍＬのＴ
ＨＦが入った２５ｍＬの丸底フラスコに入れた。３モル当量のレッド−Ａｌを滴
下して、Ｃ−１３位置のアセチル基を除去した。反応はＴＬＣで監視した。脱ア
セチル化が完了したら、混合物を、ｐＨ７のリン酸およびジクロロメタンの混合
物間で分配した。有機層を濃縮して乾燥させ、粗生成物は、ジクロロメタンおよ
びメタノール（９７：３）の混合物で溶出させて、シリカゲル上でフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、６３ｍｇの１０−デアセチル−９−ジ
ヒドロ−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩを得た。

【００３３】 実施例６ ２’−アミノ−１０−デアセチル−９−ジヒドロタキソール ２’−アミノ−１０−デアセチル−９−ジヒドロタキソールは、以下の２つの
方法で合成できる。 方法１ ステップ１ 実施例５で得られた６５ｍｇの１０−デアセチル−９−ジヒドロ−７−Ｏ−ト
リエチルシリルバッカチンＩＩＩを室温にて、３ｍＬのアセトン／ジメトキシプ
ロパン（２：１）の入った２５ｍＬの丸底フラスコに入れた。５ｍｇのカンフル
スルホン酸（ＣＳＡ）を加え、反応が完了するまで（ＴＬＣで監視）混合物を窒
素下で撹拌した。完了および精製後、生じた生成物を−７８℃にて、５ｍＬのＴ
ＨＦおよび３モル当量のＬｉＨＭＤＳが入った２５ｍＬの丸底フラスコに入れた
。３モル当量の２−アミノ−３−ベンゾイルアミノ−（２Ｒ，３Ｓ）−３−ペニ
ルプロピオン酸を加え、混合物を５〜１０時間にわたって−２０℃に加温した。
混合物を２０ｍＬのｐＨ７のリン酸緩衝液によって失活させ、４０ｍＬのジクロ
ロメタンで抽出した。有機層を蒸発させて乾燥させ、中間体２’−アミノ−９−
１０−Ｏ−（プロパン−２，２−ジイル）−７−トリエチルシリル−９−ジヒド
ロタキソールを得た。

【００３４】 ステップ２ ７ｍＬの１％塩酸を０℃にて、１５ｍＬのエタノールの存在下で、２’−アミ
ノ−９，１０−Ｏ−（プロパン−２，２−ジイル）−７−Ｏ−トリエチルシリル
−９−ジヒドロタキソール濃縮物に加えて、アセトニドおよびＴＥＳ保護基を除
去した。混合物は酢酸エチルおよびヘキサン（６：４）で溶出させて、シリカゲ
ル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１５ｍｇの白色固
体結晶が得られ、これは２’−アミノ−１０−デアセチル−９−ジヒドロタキソ
ールと同定された。

【００３５】 方法２ 実施例３、ステップ１で得られた１００ｍｇの生成物を０℃にて、２０ｍＬの
ジクロロメタンの入った５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。３モル当量のナトリ
ウムメトキシドを加え、混合物は磁気的に撹拌した。反応はＴＬＣで監視した。
ＴＬＣにより反応の完了が表示されたら、混合物を、水（３０ｍＬ）およびジク
ロロメタン（５０ｍＬ）の混合物間で分配した。有機層を濃縮して乾燥させ、残
留物は、エタノールに溶解して、実施例３、ステップ２と同様の方法で１％塩酸
で処理し、５０ｍｇの２’−アミノ−１０−デアセチル−９−ジヒドロタキソー
ルを得た。

【００３６】 実施例７ ７−Ｏ−トシル−９−ジヒドロ−１３−アセチルバッカチンＩＩＩ １．０ｇの９−ジヒドロ−１３−アセチルバッカチンＩＩＩを、４５４ｍｇの
塩化ｐ−トルエン−スルホニルおよび７５ｍｇのヨウ化テトラブチルアンモニウ
ムの入った１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。混合物を２５ｍＬのジクロロメ
タンに溶解させ、室温で１０分間撹拌した。５〜７ｍｇの水素化ナトリウムを混
合物にゆっくり加え、次に室温で４時間撹拌し、次いで１００ｍＬの水を加えた
。混合物は７０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮して乾燥させ、
残留物はシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した
。溶出は、約４：６の比の酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を用いて行い、０
．９ｇの７−Ｏ−トシル−９−ジヒドロ−１３−アセチルバッカチンＩＩＩを得
た。

【００３７】 実施例８ ７−Ｏ−トシル−９−ジヒドロバッカチンＩＩＩ 実施例７で得られた１００ｍｇの生成物を、５０ｍＬの丸底フラスコ内で２０
ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた。次にフラスコを、−４４℃に維持した
コンテナ内に置いた。溶液を撹拌し、０．４ｍＬのメチルリチウムのヘキサン溶
液を５分間にわたって滴下して加えた。混合物は、温度を約０℃まで上昇させな
がら約３０分間撹拌し、混合物を緩衝液とジクロロメタンの間で分配した。有機
層は蒸発させて乾燥させた。残留物は、９７：３の比のジクロロメタンおよびメ
タノールを用いて、シリカゲル上で精製し、６８ｍｇの７−Ｏ−トシル−９−ジ
ヒドロバッカチンＩＩＩを得た。

【００３８】 実施例９ ２’−エトキシエチル−７−Ｏ−トシル−９−ジヒドロタキソールＣ ５０ｍｇの７−Ｏ−トシル−９−ジヒドロバッカチンＩＩＩを２５ｍＬの丸底
フラスコに入れ、５ｍＬのテトラヒドロフランによって溶解させ、６モル当量の
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ヘキサノイル−３−フェニルイソセリンおよび３モル当量
のリチウムヘキサメチルジシルアジド（ＬｉＨＭＤＳ）を加えた。

【００３９】 混合物は−７８℃にて約２０分間撹拌し、次に６時間にわたって、あるいはＴ
ＬＣ分析で確認されるように反応が完了するまでの間、０℃まで加温する。反応
が完了したら、３０ｍＬのｐＨ７緩衝液で混合物を失活させ、生成物をジクロロ
メタンで抽出し、乾燥させ、シリカゲルでの分取ＴＬＣによって精製し、３７ｍ
ｇの２’−エトキシエチル−７−Ｏ−トシル−９−ジヒドロタキソールＣを得た
。

【００４０】 実施例１０ ７−アミノ−９−ジヒドロタキソールＣ ステップ１：２’−エトキシエチル−７−アジド−９−ジヒドロタキソールＣ 実施例９で得られた３０ｍｇの生成物を５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、その
溶液に６ｍｇのアジ化ナトリウムを加えた。混合物は６０℃にて５時間撹拌した
。反応が完了したら、混合物を水および塩化メチレン間で分配し、ＭｇＳＯ_４に
よって乾燥させ、蒸発させた。生じた残留物は分取ＴＬＣによって精製し、１８
．５ｍｇの２’−エトキシエチル−７−アジド−９−ジヒドロタキソールＣを得
た。

【００４１】 ステップ２：２’−エトキシエチル−７−アミノ−９−ジヒドロタキソールＣ ５０ｍｇの２’−エトキシエチル−７−アジド−９−ジヒドロタキソールＣを
メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、その溶液に２０ｍｇのＰｄ／Ｃ触媒を加え
た。混合物を水素雰囲気下で、１０時間、または反応が完了するまで撹拌した。
触媒を濾過し、次に溶媒を真空中で蒸発させた。残留物はメタノール水溶液から
結晶化させ、２’−エトキシエチル−７−アミノ−９−ジヒドロタキソールＣを
白色粉末として得た。

【００４２】 ステップ３：７−アミノ−９−ジヒドロタキソールＣ ステップ２で得られた生成物は５ｍＬのエタノールに溶解させ、過剰の１％塩
酸を加えた。混合物は約５時間室温に維持した。次に反応を２０ｍＬの水で失活
させ、水およびＣＨ_２Ｃｌ_２間で分配した。有機層は蒸発させて乾燥させた。生
じた残留物は分取ＴＬＣによって精製した。７−アミノ−９−ジヒドロタキソー
ルＣは白色粉末として得られた。

【００４３】 実施例１１ ７−アミノエチルアミノ−９−ジヒドロタキソール ステップ１： ３００ｍｇの７−トシル−９−ジヒドロバッカチンＩＩＩおよび８５０ｍｇの
（２Ｒ、３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−Ｏ−（１−エトキシエチル）−３−フェニル
イソセリンをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。１００ｍｇのＮａＨを０〜５℃
の間の温度で混合物に加え、次に室温にて５時間、ＴＬＣで監視して反応が完了
するまで撹拌した。生成した混合物は次にｐＨ７の緩衝液で失活させ、５０ｍＬ
のＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液および水で洗浄した
。次にＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を真空下で濃縮して乾燥させ、残留物をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、２’−エトキシエチル−７−トシル−９−ジヒ
ドロタキソールを白色粉末として得た。

【００４４】 ステップ２： １００ｍｇのステップ１の生成物、２’−エトキシエチル−７−トシル−９−
ジヒドロタキソールを２５ｍＬの丸底フラスコに入れ、室温にて１０ｍＬのエタ
ノールに溶解させた。エタノール溶液に１０ｍＬのエチレンジアミンを加えた。
混合物を６０℃にて５時間撹拌し、次に室温にまで冷却した。過剰の１％塩酸を
加え、混合物を撹拌して、室温で３時間維持した。次に反応を水およびＣＨ_２Ｃ
ｌ_２で失活させた。有機層を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで
精製し、７３．５ｍｇの７−アミノエチルアミノ−９−ジヒドロタキソールを得
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： ［式中、Ｒ_４が、 式： を有する基、 （式中、Ｒ_１およびＲ_２は、水素、アルキル、アミノアルキルおよびアルカノ
   イルからなる群より独立に選択され、 Ｒ_３は水素またはアルカノイルであり； Ｒ_５は水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、アルコキシ、置換アルコキシ
   である）］を有する化合物。
2. 【請求項２】 式： ［式中、Ｒ_１が 式： を有する基、 （式中、Ｒ_２は水素、アルカノイルまたは置換アルカノイルであり； Ｒ_３は水素またはアミノアルカノイルであり； Ｒ_４はフェニル、置換フェニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換
   アルキルからなる群より選択され； Ｒ_５は水素、アルカノイル、アミノアルカノイルおよびアミノアルキルからなる
   群より選択される）]を有する化合物。
3. 【請求項３】 式： （式中、Ｒ_１はＡｃまたはＨであり； Ｒ_２はＨまたはアルカノイルであり； Ｒ_３はＯ−メシル、Ｏ−トシル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、ポリアミン
   および置換Ｏ−トシルからなる群より選択される）を有する化合物。
4. 【請求項４】 （ａ）９−ジヒドロ−１３−アセチルバッカチンＩＩＩのＣ
   −７水酸基を適切な保護基によって保護するステップ； （ｂ）ステップ（ａ）の生成物をＣ−１３位置で脱アセチル化するステップ； （ｃ）適切な側鎖をステップ（ｂ）で得られた生成物のＣ−１３位置に添加する
   ステップ； からなる、９−ジヒドロタキサンを調製するプロセス。
5. 【請求項５】 さらにステップ（ｃ）で得られた生成物の保護基を除去する
   ステップをさらに含む請求項４に記載のプロセス。
6. 【請求項６】 ステップ（ａ）が、トリエチルアミンおよびナトリウムメト
   キシドからなる群より選択される触媒の存在下で、トリエチルシリル保護基の添
   加によって実施される請求項４に記載のプロセス。
7. 【請求項７】 （ａ）９−ジヒドロ−１３−アセチルバッカチンＩＩＩのＣ
   −７水酸基を適切なフェニルスルホニルまたは置換フェニルスルホニル保護基に
   よって保護するステップ；及び （ｂ）適切な反応溶媒中でアミン、オリゴアミンまたはポリアミン官能基によっ
   て保護基を置換するステップ； からなる、７−アミン官能基化９−ジヒドロ−パクリタキセル誘導体を調製する
   プロセス。