JP2001524476A - パクリタクセルおよびその類似体の半合成に有用な中間体ならびに方法 - Google Patents
パクリタクセルおよびその類似体の半合成に有用な中間体ならびに方法Info
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-
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Abstract
(57)【要約】
パクリタクセルおよびその類似体の半合成は、１０−デアセチルバカチンIIIの誘導体である新規な中間体を使用し、当該発明はこれらの誘導体の製造法も提供する。これらの新規な誘導体は７位にアルキルカーボネートまたはアルキルカルボニル置換基を有する。
Description
【０００１】
本発明は、１０−デアセチルバカチン(10-deacetyl-baccatine)IIIの誘導体で
ある新規な中間体を使用するパクリタクセル(paclitaxel)およびその類似体の半
合成、ならびにこれらの誘導体の製造法に関する。これらの新規な誘導体は、ｔ
−ブトキシカーボネートのような７位にカルボネート置換基を有する。
ある新規な中間体を使用するパクリタクセル(paclitaxel)およびその類似体の半
合成、ならびにこれらの誘導体の製造法に関する。これらの新規な誘導体は、ｔ
−ブトキシカーボネートのような７位にカルボネート置換基を有する。
【０００２】
広いスペクトルの抗腫瘍活性を有する周知の強力な抗腫瘍化合物であるパクリ
タクセルは、下式（Ｉ）：
タクセルは、下式（Ｉ）：
【０００３】
【化１６】
【０００４】 の構造を有する。
【０００５】 この化合物を含有する市販医薬品は、例えば、女性の卵巣癌および乳癌を治療
するのに利用できる。これらの理由のため、年々この化合物の供給が増大してい
る。パクリタクセルおよびバカチンIIIは抽出するのが困難であり、概して、種 々のTaxus 種の幹皮から低収量でしか抽出されない。したがって、この化合物の
代替の入手源が必要である。
するのに利用できる。これらの理由のため、年々この化合物の供給が増大してい
る。パクリタクセルおよびバカチンIIIは抽出するのが困難であり、概して、種 々のTaxus 種の幹皮から低収量でしか抽出されない。したがって、この化合物の
代替の入手源が必要である。
【０００６】 科学的および特許文献の双方中で幾つかの合成法が報告されている。米国再発
行特許第34,227号（米国特許第4,924,011号の再発行）は、具体的にトリエチル シリル（tri-ethyl-silyl:"TES"）として示されるトリアルキルシリル基で７位 が保護され、さらにアセチル基で１０位も保護されている１０−デアセチルバカ
チンIII誘導体を使用してパクリタクセルの半合成を開示する。このバカチンIII
誘導体は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）
−３−フェニル−イソセリン化合物と反応させてからこれらの保護基を除去し、
パクリタクセルを得る。
行特許第34,227号（米国特許第4,924,011号の再発行）は、具体的にトリエチル シリル（tri-ethyl-silyl:"TES"）として示されるトリアルキルシリル基で７位 が保護され、さらにアセチル基で１０位も保護されている１０−デアセチルバカ
チンIII誘導体を使用してパクリタクセルの半合成を開示する。このバカチンIII
誘導体は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）
−３−フェニル−イソセリン化合物と反応させてからこれらの保護基を除去し、
パクリタクセルを得る。
【０００７】 国際特許出願公開WO-93/06094号では、β−ラクタム化合物の側鎖前駆物質を ７−Ｏ−ＴＥＳバカチンIII誘導体と反応させ、7-TESバカチンIII反応生成物を 得ることによりパクリタクセルを製造した。穏やかな酸性反応後処理後、パクリ
タクセルを得た。
タクセルを得た。
【０００８】 米国特許第5,476,954号では、７位および１０位の双方に２，２，２−トリク ロロエトキシカルボニル（"TROC")保護基を含む保護済み１０−デアセチルバカ チンIII誘導体から出発してパクリタクセルの合成を行った。
【０００９】 パクリタクセルの半合成においてキーとなる重要な工程は、容易に脱離できる
脱離基で７位を選択的に保護することであることは周知である。これは、タキサ
ン構造のその位置におけるヒドロキシ基が１０または１３位のヒドロキシ基より
もより反応性であるためであり、合成しようとするパクリタクセルはその位置に
ヒドロキシ基を有する必要がある。しかし、現在まで、最も有用な保護基はTES であると考えられた。TESを用いた１０−デアセチルバカチンIIIの誘導化収率は
、２０モルの試薬を使用するとき典型的には約８５％である。５当量の塩化アセ
チルを使用するアセチル化工程は、ＰＣＴ特許出願公開WO-93/06094号およびそ の対応米国特許第5,574,156号のような米国特許の教示の通り約８５％の7-TES−
バカチンIIIを与える。しかし、パクリタクセルの重要性の見地から、新規で改 良された製造法が望まれる。
脱離基で７位を選択的に保護することであることは周知である。これは、タキサ
ン構造のその位置におけるヒドロキシ基が１０または１３位のヒドロキシ基より
もより反応性であるためであり、合成しようとするパクリタクセルはその位置に
ヒドロキシ基を有する必要がある。しかし、現在まで、最も有用な保護基はTES であると考えられた。TESを用いた１０−デアセチルバカチンIIIの誘導化収率は
、２０モルの試薬を使用するとき典型的には約８５％である。５当量の塩化アセ
チルを使用するアセチル化工程は、ＰＣＴ特許出願公開WO-93/06094号およびそ の対応米国特許第5,574,156号のような米国特許の教示の通り約８５％の7-TES−
バカチンIIIを与える。しかし、パクリタクセルの重要性の見地から、新規で改 良された製造法が望まれる。
【００１０】 本発明は、中間体として10-デアセチルバカチンIIIの新規な誘導体を原則とし
て使用するパクリタクセルおよびその類似体のかかる改良合成を与える。
て使用するパクリタクセルおよびその類似体のかかる改良合成を与える。
【００１１】
本発明はパクリタクセルの半合成に使用するための中間体に関し、当該中間体
は、式(II)：
は、式(II)：
【００１２】
【化１７】
【００１３】 （式中、Ａは
【００１４】
【化１８】
【００１５】 であり、Ｒ1はヒドロキシ保護基または水素原子であり、そしてＲ2はヒドロキシ
保護基または水素原子である。）の化合物を含む。
保護基または水素原子である。）の化合物を含む。
【００１６】 ヒドロキシ保護基の例にはＣ1-4カルボン酸アシル基（例えば、アセチル）、 各アルキル基が１〜３個の炭素原子を含有するトリアルキルシリル基、または上
で定義したＡ基（例えば、式
で定義したＡ基（例えば、式
【００１７】
【化１９】
【００１８】 ｔ−ブトキシカルボニル基）がある。
【００１９】 好ましくは、したがって、Ｒ1はＣ1-4カルボン酸アシル基（例えば、アセチル
）、各アルキル基が１〜３個の炭素原子を含有するトリアルキルシリル基、また
は上で定義したＡ基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基）である。
）、各アルキル基が１〜３個の炭素原子を含有するトリアルキルシリル基、また
は上で定義したＡ基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基）である。
【００２０】 Ｒ2はこれらの基のいずれでもよいが、１３−ヒドロキシ基は反応性が低いの で、保護は必須でなく、したがって、Ｒ2は水素であるのが都合良い。
【００２１】 パクリタクセルの半合成中、N-ベンゾイル(2R, 3S)-3-フェニルイソセリン基 が、適切に保護されたバカチンIII誘導体の１３位に導入される。得られる保護 済みパクリタクセル誘導体は、一般式(IIa)：
【００２２】
【化２０】
【００２３】 ［式中、Ａは
【００２４】
【化２１】
【００２５】 であり、Ｒ1はヒドロキシ保護基または水素原子であり、そしてＲ2aは、構造：
【００２６】
【化２２】
【００２７】 ｛式中、Ｒ3はＡ（上で定義したとおり）、メトキシメチル、1-エトキシエチル 、ベンジルオキシメチル、β-トリアルキルシリルエトキシメチル（各アルキル 基は１〜３個の炭素原子を含有する）、テトラヒドロピラニルもしくは2,2,2-ト
リクロロエトキシカルボニル基；または水素原子である。｝を有する(2R, 3S)-3
-フェニルイソセリン誘導体である。］を有する。
リクロロエトキシカルボニル基；または水素原子である。｝を有する(2R, 3S)-3
-フェニルイソセリン誘導体である。］を有する。
【００２８】 本発明は、さらに、式(IIa)の中間体化合物を形成し、ＡおよびＲ3基を除去し
てパクリタクセルを形成する工程によるパクリタクセルの製造法に関する。
てパクリタクセルを形成する工程によるパクリタクセルの製造法に関する。
【００２９】 Ｒがアセチルである場合、式IIおよびIIaの化合物の製造のために、本発明の 方法は、好ましくは、１０−デアセチルバカチンIIIとｔ−ブトキシカルボニル 基、例えばｔ−ブトキシピロカーボネートを導入できる試薬とを反応させて７−
ｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチルバカチンIIIを得ることによる中間 体化合物IIを形成することを含む。こうして得られた７−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１０−デアセチルバカチンIIIを、次いで、アセチル化し、７−ｔ−ブトキ シカルボニルバカチンIIIを得ることができる。
ｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチルバカチンIIIを得ることによる中間 体化合物IIを形成することを含む。こうして得られた７−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１０−デアセチルバカチンIIIを、次いで、アセチル化し、７−ｔ−ブトキ シカルボニルバカチンIIIを得ることができる。
【００３０】 １０−デアセチルバカチンIIIは殆どの一般的な溶媒に高度に不溶性であり、 したがって、溶媒の選択は、ｔ−ブトキシカルボニルが導入される反応が許容で
きる速度でしかも高収率で進行するのを確実にするために重要である。したがっ
て、例えば、１０−デアセチルはメチレンジクロリドに非常に溶けにくい。１０
−デアセチルバカチンとｔ−ブトキシピロカーボネートとの反応用の溶媒として
メチレンジクロリドを使用するとき（例えば、下記の実施例１を参照）、反応は
小規模では妥当な反応速度で進行するが、大規模で操業する時には、反応は許容
できないほど遅い可能性がある。
きる速度でしかも高収率で進行するのを確実にするために重要である。したがっ
て、例えば、１０−デアセチルはメチレンジクロリドに非常に溶けにくい。１０
−デアセチルバカチンとｔ−ブトキシピロカーボネートとの反応用の溶媒として
メチレンジクロリドを使用するとき（例えば、下記の実施例１を参照）、反応は
小規模では妥当な反応速度で進行するが、大規模で操業する時には、反応は許容
できないほど遅い可能性がある。
【００３１】 一方、ピリジンのような極性非プロトン性窒素含有溶媒が反応を実施するため
に使用される場合（下記実施例８参照）、その反応はより速く進行するが、副生
物として７，１０−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）バカチンの形成の結果として
収率が低くなる可能性がある。
に使用される場合（下記実施例８参照）、その反応はより速く進行するが、副生
物として７，１０−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）バカチンの形成の結果として
収率が低くなる可能性がある。
【００３２】 低収率に関して少しの不利益があるかもしれないが、溶媒としてピリジンを使
用することは反応速度がより高いという見地から工業的規模において利点を有す
る。さらに、プロセス中の次工程、すなわち、１０−位にアセチル基を導入、所
望の７−ｔ−ブトキシカルボニル１０−デアセチルバカチンを分離または精製す
ることなく、すなわち、ｔ−ブトキシカルボニル基を導入しアセチル化反応を１
容器で実施することができる反応、も行うことが可能である。
用することは反応速度がより高いという見地から工業的規模において利点を有す
る。さらに、プロセス中の次工程、すなわち、１０−位にアセチル基を導入、所
望の７−ｔ−ブトキシカルボニル１０−デアセチルバカチンを分離または精製す
ることなく、すなわち、ｔ−ブトキシカルボニル基を導入しアセチル化反応を１
容器で実施することができる反応、も行うことが可能である。
【００３３】 さらに、この出発物質が非晶質（無水）である場合、反応は、出発物質が結晶
半水和物の形態である場合よりも速く進行する。
半水和物の形態である場合よりも速く進行する。
【００３４】 次いで、７−ｔ−ブトキシカルボニルバカチンIIIの１３位のヒドロキシ基を 構造：
【００３５】
【化２３】
【００３６】 （式中、Ｒ3は水素である。）に、７−ｔ−ブトキシカルボニルバカチンIIIと、
式(III)：
式(III)：
【００３７】
【化２４】
【００３８】 （式中、Ｒ4はアリール基または１〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝 鎖アルキルもしくはアルケニル基であり、Ｒ5はＲ4またはｔ−ブトキシ基、そし
てＲ6およびＲ7はの各々はハロゲン化メチル基である。）のオキサゾリジン誘導
体との反応により変換できる。有利なことには、オキサゾリジン誘導体に関して
過剰量の７−ｔ−ブトキシカルボニルバカチンIII化合物を使用する。
てＲ6およびＲ7はの各々はハロゲン化メチル基である。）のオキサゾリジン誘導
体との反応により変換できる。有利なことには、オキサゾリジン誘導体に関して
過剰量の７−ｔ−ブトキシカルボニルバカチンIII化合物を使用する。
【００３９】 式(III)：
【００４０】
【化２５】
【００４１】 （式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記定義の通り）のオキサゾリジン誘導体は
本発明の別の態様を形成する。好ましくは、Ｒ4はフェニル、Ｒ5はフェニルまた
はｔ−ブトキシ基であり、そしてＲ6およびＲ7はの各々はＣｌＣＨ2−、ＢｒＣ Ｈ2−またはＦ3Ｃ−基である。
本発明の別の態様を形成する。好ましくは、Ｒ4はフェニル、Ｒ5はフェニルまた
はｔ−ブトキシ基であり、そしてＲ6およびＲ7はの各々はＣｌＣＨ2−、ＢｒＣ Ｈ2−またはＦ3Ｃ−基である。
【００４２】 式IIIのオキサゾリジン誘導体は式IV：
【００４３】
【化２６】
【００４４】 の化合物と式(V)：Ｒ6Ｒ7ＣＯのケトンとの反応により調製され得る。
【００４５】 式IVおよびV中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記定義の通りであり、Ｒ8はアル
コールＲ8ＯＨ（Ｒ8は、例えば、Ｃ1〜4アルキル基、例えば、メチル基である）
の残基である。
コールＲ8ＯＨ（Ｒ8は、例えば、Ｃ1〜4アルキル基、例えば、メチル基である）
の残基である。
【００４６】
本発明は、式(II)および(IIa)の新規な中間体の使用による上記一般式(I)のパ
クリタクセルの新規な半合成法を提供する。これらの新規な中間体は、ドセタク
セル(docetaxel)およびその他のパクリタクセル類似体の半合成のためにも使用 できる用途の広い中間体である。それらの製造法も記載する。
クリタクセルの新規な半合成法を提供する。これらの新規な中間体は、ドセタク
セル(docetaxel)およびその他のパクリタクセル類似体の半合成のためにも使用 できる用途の広い中間体である。それらの製造法も記載する。
【００４７】 驚いたことに、１０−デアセチルバカチンIIIまたは同じ基本構造を持つ類似 のタキサン誘導体の７位ヒドロキシ基を一定のカーボネート化合物で保護するこ
とはこのような誘導体からパクリタクセルの調製に促進を与える。
とはこのような誘導体からパクリタクセルの調製に促進を与える。
【００４８】 好適な保護基は、ｔ−ブトキシピロカーボネート（ＢＯＣ）：
【００４９】
【化２７】
【００５０】 である。この保護基は、７位、所望の場合、さらに１０位に置換されることがで
きる。
きる。
【００５１】 １０位は７位ほど反応性がないので、多くのその他の保護基を１０位に使用で
きる。特に、基ＯＲ1（式中、Ｒ1はヒドロキシ基保護基または水素原子である。
）を使用できる。広範囲のヒドロキシ保護基のいずれでも使用でき、その中には
、Ａのための上記カーボネート基、米国特許第５，５７８，７３９号もしくは第
５，６２１，１２１号の式IIIの化合物のＧ1基、米国特許第５，４７６，９５４
号の式IIIの化合物のＲ2基、または米国再発行特許第３４，２７７号の式IVの化
合物のＲ3置換基等がある。
きる。特に、基ＯＲ1（式中、Ｒ1はヒドロキシ基保護基または水素原子である。
）を使用できる。広範囲のヒドロキシ保護基のいずれでも使用でき、その中には
、Ａのための上記カーボネート基、米国特許第５，５７８，７３９号もしくは第
５，６２１，１２１号の式IIIの化合物のＧ1基、米国特許第５，４７６，９５４
号の式IIIの化合物のＲ2基、または米国再発行特許第３４，２７７号の式IVの化
合物のＲ3置換基等がある。
【００５２】 １０−デアセチルバカチンIIIから殆ど定量的な収率で７−ＢＯＣ−１０−デ アセチルバカチンIII誘導体を得ることができる。アルコールのための保護基と してＢＯＣの使用は文献中、特にタキサン構造に関して今までに先行して報告さ
れていない。この基は、触媒量の鉱酸または有機酸、好ましくはギ酸またはＦ3 Ｃ−ＣＯＯＨを使用して非常に穏やかな酸性条件中で容易にしかも選択的に除去
できる。
れていない。この基は、触媒量の鉱酸または有機酸、好ましくはギ酸またはＦ3 Ｃ−ＣＯＯＨを使用して非常に穏やかな酸性条件中で容易にしかも選択的に除去
できる。
【００５３】 共溶媒としてジメチルホルムアミドを使用するクロル化溶媒、好ましくは塩化
メチレン中で７−ＢＯＣ−１０−デアセチルバカチンIIIまたはその類似体の合 成を行うことができる。１．２当量のエチルジイソプロピルアミンおよび触媒量
の４−ジメチルアミノピリジンの共存下で１モルの１０−デアセチルバカチンII
Iまたは選択したタキサン類似体を１．２〜２．５当量のｔ−ターブトキシピロ カーボネートと反応させることができる。これらの条件下で殆ど定量的に７−Ｂ
ＯＣ誘導体を得ることができる。この化合物は、実施例に示したように塩化アセ
チル、臭化アセチルまたはジケテンを使用して７−ＢＯＣ−１０−アセチル誘導
体に変換することができる。
メチレン中で７−ＢＯＣ−１０−デアセチルバカチンIIIまたはその類似体の合 成を行うことができる。１．２当量のエチルジイソプロピルアミンおよび触媒量
の４−ジメチルアミノピリジンの共存下で１モルの１０−デアセチルバカチンII
Iまたは選択したタキサン類似体を１．２〜２．５当量のｔ−ターブトキシピロ カーボネートと反応させることができる。これらの条件下で殆ど定量的に７−Ｂ
ＯＣ誘導体を得ることができる。この化合物は、実施例に示したように塩化アセ
チル、臭化アセチルまたはジケテンを使用して７−ＢＯＣ−１０−アセチル誘導
体に変換することができる。
【００５４】 これらの誘導体は、次いで、式(III)：
【００５５】
【化２８】
【００５６】 （式中、Ｒ4はアリール基または１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖 アルキルもしくはアルケニル基であり、Ｒ5はＲ4もしくはｔ−ブトキシ基、そし
てＲ6およびＲ7の各々はハロゲン化メチル基である。）のオキサゾリジン誘導体
を用いて１３位のヒドロキシ基ををエステル化することにより生物学的に活性な
化合物に変換できる。
てＲ6およびＲ7の各々はハロゲン化メチル基である。）のオキサゾリジン誘導体
を用いて１３位のヒドロキシ基ををエステル化することにより生物学的に活性な
化合物に変換できる。
【００５７】 反応は、非プロトン性の溶媒、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロベンゼンまたはエチルベンゼン中で、好ましくは、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）のような縮合剤および触媒量のジアルキルアミノピリジン、
好ましくは４−ジメチルアミノピリジンのような塩基の共存下で、約５０℃〜１
００℃の範囲の温度、そして好ましくは７０℃で通常行う。
ロロベンゼンまたはエチルベンゼン中で、好ましくは、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）のような縮合剤および触媒量のジアルキルアミノピリジン、
好ましくは４−ジメチルアミノピリジンのような塩基の共存下で、約５０℃〜１
００℃の範囲の温度、そして好ましくは７０℃で通常行う。
【００５８】 好ましくは、所望の化合物を得るために、４モルの縮合剤および１．５モルの
オキサゾリジン誘導体を１モルの保護済みタキサンに対して使用する。反応副生
物および溶媒を除去した後、１３−エステルを粗生成物の形態で単離できる。次
いで、この化合物をメタノール中室温または約５℃〜１０℃の範囲内、好ましく
は０℃の温度で触媒量の無水ＨＣｌを用いて、濃厚ギ酸（９８％）と共に、７位
のＢＯＣ基と１３位側鎖のＲ3保護基との完全な脱保護が達成されるまで処理で きる。反応混合物をブラインで処理した後、水と混和しない溶媒、好ましくは酢
酸エチルを用いてタキサン誘導体を抽出できる。抽出溶媒を蒸留させた後、タキ
サン誘導体を、直接、適当な溶媒を用いて結晶化させるかまたはシリカゲルおよ
び溶出溶媒としてヘキサン／酢酸エチルを適当な比率で好ましくは構成されてな
る混合物を使用するクロマトグラフ法に付すことができる。
オキサゾリジン誘導体を１モルの保護済みタキサンに対して使用する。反応副生
物および溶媒を除去した後、１３−エステルを粗生成物の形態で単離できる。次
いで、この化合物をメタノール中室温または約５℃〜１０℃の範囲内、好ましく
は０℃の温度で触媒量の無水ＨＣｌを用いて、濃厚ギ酸（９８％）と共に、７位
のＢＯＣ基と１３位側鎖のＲ3保護基との完全な脱保護が達成されるまで処理で きる。反応混合物をブラインで処理した後、水と混和しない溶媒、好ましくは酢
酸エチルを用いてタキサン誘導体を抽出できる。抽出溶媒を蒸留させた後、タキ
サン誘導体を、直接、適当な溶媒を用いて結晶化させるかまたはシリカゲルおよ
び溶出溶媒としてヘキサン／酢酸エチルを適当な比率で好ましくは構成されてな
る混合物を使用するクロマトグラフ法に付すことができる。
【００５９】 あるいは、ＢＯＣにより２位にエステル化されているフェニルイソセリン鎖を
用いて保護済みバカチンをエステル化させることによりパクリタクセルおよびそ
の類似体を調製することができる。オキサゾリジン誘導体を使用する反応につい
て上述した反応条件を使用できる。
用いて保護済みバカチンをエステル化させることによりパクリタクセルおよびそ
の類似体を調製することができる。オキサゾリジン誘導体を使用する反応につい
て上述した反応条件を使用できる。
【００６０】 例えば、米国特許第５，５７８，７３９号、第５，５７４，１５６号、第５，
６２１，１２１号、第５，４７６，９５４号、第５，４７０，８６６号、第４，
８５７，６５３号、第４，８１４，４７０号、および再発行第３４，２７７号、
ならびに欧州特許出願第０，５２５，５８９号−Ａ１中に開示されている多くの
その他の方法で１３位のヒドロキシ基をエステル化することができる。本発明を
理解するのに必要な程度まで、本明細書の詳細な記述中で引用したすべての特許
を明示的に参照として本明細書に含める。
６２１，１２１号、第５，４７６，９５４号、第５，４７０，８６６号、第４，
８５７，６５３号、第４，８１４，４７０号、および再発行第３４，２７７号、
ならびに欧州特許出願第０，５２５，５８９号−Ａ１中に開示されている多くの
その他の方法で１３位のヒドロキシ基をエステル化することができる。本発明を
理解するのに必要な程度まで、本明細書の詳細な記述中で引用したすべての特許
を明示的に参照として本明細書に含める。
【００６１】
以下の実施例は、本発明をいかにして実施することができるかを示すために報
告するものであり、本発明を制限しようとするものではない。
告するものであり、本発明を制限しようとするものではない。
【００６２】 実施例１：７−ＢＯＣ−１０−デアセチルバカチンIIIの合成 ５００ｍｇの１０−デアセチルバカチンIII（０．９２ミリモル）の試料をＣ Ｈ2Ｃｌ2（５ミリリットル）およびエチルジイソプロピルアミン（１．１０ミリ
モル、１．２当量）中に懸濁させ、ｔ−ブトキシピロカーボネート（２４０ｍｇ
、１．１０ミリモル、１．２当量）およびＤＭＡＰ（４−ジメチルアミドピリジ
ン、２０ｍｇ）を加えた。
モル、１．２当量）中に懸濁させ、ｔ−ブトキシピロカーボネート（２４０ｍｇ
、１．１０ミリモル、１．２当量）およびＤＭＡＰ（４−ジメチルアミドピリジ
ン、２０ｍｇ）を加えた。
【００６３】 室温で４８時間反応物を撹拌し、次いで同量の試薬を加え、さらに４８時間撹
拌下で維持した。ＣＨ2Ｃｌ2を用いて希釈して反応を仕上げ、ＨＣｌおよびブラ
インで洗浄した。乾燥後、５８０ｍｇの７−Ｂｏｃ−１０−デアセチルバカチン
IIIを得、次の特性を有した。
拌下で維持した。ＣＨ2Ｃｌ2を用いて希釈して反応を仕上げ、ＨＣｌおよびブラ
インで洗浄した。乾燥後、５８０ｍｇの７−Ｂｏｃ−１０−デアセチルバカチン
IIIを得、次の特性を有した。
【００６４】
【数１】
【００６５】 実施例２：７−ＢＯＣ−１０−デアセチルバカチンIIIの合成 ５００ｍｇの１０−デアセチルバカチンIII（０．９２ミリモル）を１ｍｌの ジメチルホルムアミド中に溶解させ、４ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。実施例１
と同じ試薬と反応条件を与える。
と同じ試薬と反応条件を与える。
【００６６】 実施例３：７−ＢＯＣ−バカチンIIIの合成 実施例１または２にしたがって調製した６４４ｍｇ（１ミリモル）の７−Ｂｏ
ｃ−１０−デアセチルバカチンIIIを５ｍｌのピリジン中に溶解させ、０℃で撹 拌下、１．２ｇの塩化アセチル（１５ミリモル）を１５時間以内に加えた。反応
終了後、撹拌下ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、６０ｍｌの水で洗う。有機相を水で数回洗
い、ピリジンが除去されるまでＨＣｌで希釈する。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した溶媒
を真空下で蒸発させ、ヘキサン／アセトンから残留物を結晶化させる。６６０ｍ
ｇの７−Ｂｏｃ−バカチンIIIを得、次の特性を有した：
ｃ−１０−デアセチルバカチンIIIを５ｍｌのピリジン中に溶解させ、０℃で撹 拌下、１．２ｇの塩化アセチル（１５ミリモル）を１５時間以内に加えた。反応
終了後、撹拌下ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、６０ｍｌの水で洗う。有機相を水で数回洗
い、ピリジンが除去されるまでＨＣｌで希釈する。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した溶媒
を真空下で蒸発させ、ヘキサン／アセトンから残留物を結晶化させる。６６０ｍ
ｇの７−Ｂｏｃ−バカチンIIIを得、次の特性を有した：
【００６７】
【数２】
【００６８】 実施例４：パクリタクセルの合成 １．６５ｇの（４Ｓ，５Ｒ）−２，２−ジ（クロロメチル）−４−フェニル−
Ｎ−ベンゾイル−５−オキサゾリジン酸を０．６９ｇの７−Ｂｏｃ−バカチンII
Iとトルエン中、１．１当量のＤＣＣおよび６０ｍｇの４−ジメチルアミノピリ ジンの共存下で反応させた。反応混合物をアルゴン雰囲気中撹拌下１２時間６０
℃に維持した。
Ｎ−ベンゾイル−５−オキサゾリジン酸を０．６９ｇの７−Ｂｏｃ−バカチンII
Iとトルエン中、１．１当量のＤＣＣおよび６０ｍｇの４−ジメチルアミノピリ ジンの共存下で反応させた。反応混合物をアルゴン雰囲気中撹拌下１２時間６０
℃に維持した。
【００６９】 反応終了時（ＴＬＣ）、反応混合物を不溶性副生物から濾過して分離し、水で
溶媒を洗い、真空下蒸留した。残留物を０℃で１０ミリリットルの濃ギ酸中に溶
解させ、この条件で２時間保持した。反応混合物を１００ミリリットルの水で希
釈し、曇った溶液を３回５０ミリリットルのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＮ
ａＨＣＯ3の溶液で、次いで水で洗った。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた後、有機相 を真空下で濃縮した。エタノール／水から残留物を結晶化させ、文献中に報告さ
れた周知の特性を有する０．８１ｇのパクリタクセルを得た。
溶媒を洗い、真空下蒸留した。残留物を０℃で１０ミリリットルの濃ギ酸中に溶
解させ、この条件で２時間保持した。反応混合物を１００ミリリットルの水で希
釈し、曇った溶液を３回５０ミリリットルのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＮ
ａＨＣＯ3の溶液で、次いで水で洗った。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた後、有機相 を真空下で濃縮した。エタノール／水から残留物を結晶化させ、文献中に報告さ
れた周知の特性を有する０．８１ｇのパクリタクセルを得た。
【００７０】 実施例５：１０−デアセチルバカチンIIIとＢｏｃ−ピロカーボネートとの反 応 ５００ｍｇの１０−デアセチルバカチンIII試料（０．９２ミリモル）をＣＨ2 Ｃｌ2（５ｍｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（１９０μｌ、１．１０ミ リモル、１．２モル当量）中に懸濁させ、ＢＯＣ−ピロカーボネート（２４０ｍ
ｇ、１．１０ミリモル、１．２モル当量）およびＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノ
ピリジン、２０ｍｇ）を加えた。室温で４８時間反応物を撹拌し、次いで、さら
にＢＯＣ−ピロカーボネート（２４０ｍｇ、１．１０ミリモル、総計２．４モル
当量）およびエチルジイソプロピルアミン（１９０μｌ、１．１０ミリモル、総
計２．４モル当量）を加えた。さらに１２０時間撹拌後、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈する
ことにより反応を仕上げ、ＨＣｌおよびブラインで洗った。乾燥後、残査をカラ
ムクロマトグラフイー（約５ｇシリカゲル）により精製した。ヘキサン−ＥｔＯ
Ａｃ６：４による溶出により、３２７ｍｇのＢＯＣ ＤＡＢ（収率：５５％、変
換率：９２％）を得、ＥＴＯＡｃを用いる溶出により、１９５ｍｇのＤＡＢを回
収した。
ｇ、１．１０ミリモル、１．２モル当量）およびＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノ
ピリジン、２０ｍｇ）を加えた。室温で４８時間反応物を撹拌し、次いで、さら
にＢＯＣ−ピロカーボネート（２４０ｍｇ、１．１０ミリモル、総計２．４モル
当量）およびエチルジイソプロピルアミン（１９０μｌ、１．１０ミリモル、総
計２．４モル当量）を加えた。さらに１２０時間撹拌後、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈する
ことにより反応を仕上げ、ＨＣｌおよびブラインで洗った。乾燥後、残査をカラ
ムクロマトグラフイー（約５ｇシリカゲル）により精製した。ヘキサン−ＥｔＯ
Ａｃ６：４による溶出により、３２７ｍｇのＢＯＣ ＤＡＢ（収率：５５％、変
換率：９２％）を得、ＥＴＯＡｃを用いる溶出により、１９５ｍｇのＤＡＢを回
収した。
【００７１】 実施例６：１０−デアセチルバカチンIIIとＢＯＣ−ＯＮとの反応 １０−デアセチルバカチンIII（４００ｍｇ、０．７３ミリモル）のピリジン （３ミリリットル）溶液に、ＢＯＣ−ＯＮ［＝２−（tert-ブトキシカルボニル オキシミノ）２−フェニルアセトニトリル］（５４３ｍｇ、２．１９ミリモル、
３モル当量）および４−ジメチルアミノピリジン（９０ｍｇ、０．７３ミリモル
、１モル当量）を加えた。
３モル当量）および４−ジメチルアミノピリジン（９０ｍｇ、０．７３ミリモル
、１モル当量）を加えた。
【００７２】 反応後、ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＨ４：６、Ｒｆ出発物質：０．１；Ｒｆ
７−ＢＯＣ誘導体０．５０；Ｒｆ ７，１０−ジＢＯＣ誘導体：０．５６）を行
った。室温で１０日間撹拌後、水で希釈することにより反応を仕上げ、クロロホ
ルムで抽出した。飽和クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗った後、 溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、半固体残留物を得た（１．０７ｇ） 。この残留物を、1ＨＮＭＲ分光法（２００ＭＨｚ）により分析すると、８５： １５の比率で７−ＢＯＣおよび７，１０−ジＢＯＣ誘導体を含むことが判明した
。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ６：４）により精製すると
、２６５ｍｇの７−ＢＯＣ−１０−デアセチルバカチンIIIを得た（収率：５６ ％）。
７−ＢＯＣ誘導体０．５０；Ｒｆ ７，１０−ジＢＯＣ誘導体：０．５６）を行
った。室温で１０日間撹拌後、水で希釈することにより反応を仕上げ、クロロホ
ルムで抽出した。飽和クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗った後、 溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、半固体残留物を得た（１．０７ｇ） 。この残留物を、1ＨＮＭＲ分光法（２００ＭＨｚ）により分析すると、８５： １５の比率で７−ＢＯＣおよび７，１０−ジＢＯＣ誘導体を含むことが判明した
。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ６：４）により精製すると
、２６５ｍｇの７−ＢＯＣ−１０−デアセチルバカチンIIIを得た（収率：５６ ％）。
【００７３】 分析−７ＢＯＣ−１０−デアセチルバカチンIII 白色粉末、ｍｐ１６２℃
【００７４】
【数３】
【００７５】 分析−７−ＢＯＣ−バカチンIII 白色粉末、ｍｐ１９７℃
【００７６】
【数４】
【００７７】 実施例７：ジクロロオキサゾリジン誘導体IIIa（Ｒ4＝Ｒ5＝フェニル；Ｒ6＝ Ｒ7＝Ｃｌの式IIIの化合物のメチルエステル） ３０ミリリットルのテトラヒドロフラン／ベンゼン１：１混合物中の５００ｍ
ｇのＮ−ベンゾイルフェニルイソセリンメチルエステルを、分子篩（３Å）の存
在下で１ｇのジクロロアセトンおよび５０ｍｇのＰＴＳＡ（ピリジンｐ−トルエ
ンスルホネート）と反応させた。この反応混合物を加熱し、２日間還流した。反
応の終わりに、過剰のジクロロアセトンを除去するために残査をヘキサンで洗っ
た。
ｇのＮ−ベンゾイルフェニルイソセリンメチルエステルを、分子篩（３Å）の存
在下で１ｇのジクロロアセトンおよび５０ｍｇのＰＴＳＡ（ピリジンｐ−トルエ
ンスルホネート）と反応させた。この反応混合物を加熱し、２日間還流した。反
応の終わりに、過剰のジクロロアセトンを除去するために残査をヘキサンで洗っ
た。
【００７８】 ２０ミリリットルのメタノール中の残査を２０ミリリットルの水中の２２０ｍ
ｇのＫ2ＣＯ3と混合した。２時間後、真空下メタノールを蒸発させ、水相をＫＨ
ＳＯ4の５％溶液で酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。
ｇのＫ2ＣＯ3と混合した。２時間後、真空下メタノールを蒸発させ、水相をＫＨ
ＳＯ4の５％溶液で酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。
【００７９】 得られた酸を７−Ｂｏｃ−１０アセチルバカチンIIIのエステル化のために直 接使用した（実施例４を参照）。
【００８０】 実施例８：１０−デアセチルバカチンIIIとＢｏｃ−ピロカーボネートとの反 応 ＢＯＣ2Ｏ（８００ｍｇ、３７ミリモル、２モル当量）およびＤＭＡＰ（２２ ０ｍｇ、１８．５ミリモル、１モル当量）を１０−デアセチルバカチンIII（１ ．０ｇ、１８．５ミリモル）のピリジン（１５ミリリットル）溶液に加えた。反
応後、ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ４：６、Ｒｆ出発物質：０．１０；Ｒｆ
７−ＢＯＣ誘導体０．５０；Ｒｆ ７，１０−ジＢＯＣ誘導体：０．５６）を行
った。
応後、ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ４：６、Ｒｆ出発物質：０．１０；Ｒｆ
７−ＢＯＣ誘導体０．５０；Ｒｆ ７，１０−ジＢＯＣ誘導体：０．５６）を行
った。
【００８１】 撹拌（１６時間室温）後、反応混合物を０℃に冷却し、ＡｃＣｌ（２６１μｌ
、３７ミリモル、２モル当量）を加えた。反応後、ＴＬＣ（１，２−ジクロロエ
タン−ＥｔＯＨ−９６：４ｘ４）を行った。
、３７ミリモル、２モル当量）を加えた。反応後、ＴＬＣ（１，２−ジクロロエ
タン−ＥｔＯＨ−９６：４ｘ４）を行った。
【００８２】 ０℃で５時間撹拌後、さらに２当量のＡｃＣｌを加え、０℃で２時間さらに撹
拌を続けた。次いで、反応フラスコに水（約１５０ミリリットル）を加えること
により反応混合物を仕上げた。３０分後、水を反応フラスコからデカンテーショ
ンにより除き、フラスコ壁上の粘着性の沈殿物をＥｔＯＡｃ（３０ミリリットル
）中に採取し、希塩酸（１０ミリリットル）およびブライン（１０ミリリットル
）で洗った。乾燥（ＭｇＳＯ4）および溶媒の蒸発後、１．１８ｇの黄色粉末を 得る。ＮＭＲにより分析すると、生成物は７−ＢＯＣバカチンIIIおよび７，１ ０−ジＢＯＣバカチンIIIの８２：１８混合物だった。
拌を続けた。次いで、反応フラスコに水（約１５０ミリリットル）を加えること
により反応混合物を仕上げた。３０分後、水を反応フラスコからデカンテーショ
ンにより除き、フラスコ壁上の粘着性の沈殿物をＥｔＯＡｃ（３０ミリリットル
）中に採取し、希塩酸（１０ミリリットル）およびブライン（１０ミリリットル
）で洗った。乾燥（ＭｇＳＯ4）および溶媒の蒸発後、１．１８ｇの黄色粉末を 得る。ＮＭＲにより分析すると、生成物は７−ＢＯＣバカチンIIIおよび７，１ ０−ジＢＯＣバカチンIIIの８２：１８混合物だった。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年５月２２日（２０００．５．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、Ａは：
【化２】 であり、Ｒ1はヒドロキシ保護基または水素原子であり、Ｒ2はＣ1-4のカルボン 酸アシル基（例えば、アセチル基）、各アルキル基が１〜３個の炭素原子を有す
るトリアルキルシリル基、上記で定義したとおりのＡ基からなる群から選択され
るヒドロキシ保護基または水素原子である。）の構造の化合物を含む、パクリタ
クセルの半合成に使用するための中間体。
るトリアルキルシリル基、上記で定義したとおりのＡ基からなる群から選択され
るヒドロキシ保護基または水素原子である。）の構造の化合物を含む、パクリタ
クセルの半合成に使用するための中間体。
【化３】 （式中、Ｒ4はアリール基または１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝 鎖状アルキルもしくはアルケニル基であり、Ｒ5はＲ4またはｔ−ブトキシ基であ
り、Ｒ6およびＲ7の各々はハロゲン化メチル基である。）の化合物を含む、パク
リタクセルの半合成に使用するための中間体。
り、Ｒ6およびＲ7の各々はハロゲン化メチル基である。）の化合物を含む、パク
リタクセルの半合成に使用するための中間体。
【化４】 ［式中、Ｒ3は、ＢＯＣ、メトキシメチル、1-エトキシエチル、ベンジルオキシ メチル、β-トリアルキルシリルエトキシメチル（各アルキル基は１〜３個の炭 素原子を含有する）、テトラヒドロピラニルもしくは2,2,2-トリクロロエトキシ
カルボニル基のようなヒドロキシ保護基；または水素原子である。］を７−ｔ−
ブトキシカルボニルバカチンIIIの１３位に、式(III)：
カルボニル基のようなヒドロキシ保護基；または水素原子である。］を７−ｔ−
ブトキシカルボニルバカチンIIIの１３位に、式(III)：
【化５】 （式中、Ｒ4はフェニルであり、Ｒ5はＲ4またはｔ−ブトキシ基であり、Ｒ6およ
びＲ7の各々はハロゲン化メチル基である。）のオキサゾリジン誘導体を前記保 護済みバカチンIIIに反応させることにより導入し、そして (iv)鉱酸または有機酸を使用して穏やかな条件でＡおよびＲ3基を選択的に脱離 させる各工程を含むパクリタクセルの製造法。
びＲ7の各々はハロゲン化メチル基である。）のオキサゾリジン誘導体を前記保 護済みバカチンIIIに反応させることにより導入し、そして (iv)鉱酸または有機酸を使用して穏やかな条件でＡおよびＲ3基を選択的に脱離 させる各工程を含むパクリタクセルの製造法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
Claims (16)
- 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ａは： 【化２】 であり、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ1はヒドロキシ保護基または水素原子であ り、Ｒ2はヒドロキシ保護基または水素原子である。）の構造の化合物を含む、 パクリタクセルの半合成に使用するための中間体。
- 【請求項２】 Ｒ1がＡ、アセチル基または各アルキル基が１〜３個の炭素 原子を有するトリアルキルシリル基である請求項１に記載の中間体。
- 【請求項３】 式： 【化３】 ［式中、Ａは： 【化４】 であり、Ｒ1はヒドロキシ保護基または水素原子であり、そしてＲ2aは式： 【化５】 （式中Ｒ3はA（請求項１に定義したとおり）、ヒドロキシ保護基または水素原子
である。）の（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリン誘導体である。］の構造
の化合物を含む、パクリタクセルの半合成に使用するための中間体。 - 【請求項４】 Ｒ3が水素原子、Ａ（請求項１に定義したとおり）、または メトキシメチル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、各アルキル基が
１〜３個の炭素原子を有する（β−トリアルキルシリルエトキシ）メチルもしく
は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基である請求項３に記載の中間体
。 - 【請求項５】 Ｒ1がＡ、水素またはアセチル基であり、Ｒ2が構造： 【化６】 （式中、Ｒ3はＡまたは水素である。）を有する（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニル イソセリン誘導体である請求項１に記載の中間体。
- 【請求項６】 式(III)： 【化７】 （式中、Ｒ4はアリール基または１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝 鎖状アルキルもしくはアルケニル基であり、Ｒ5はＲ4またはｔ−ブトキシ基であ
り、Ｒ6およびＲ7の各々はハロゲン化メチル基である。）の化合物を含む、パク
リタクセルの半合成に使用するための中間体。 - 【請求項７】 Ｒ4がフェニルであり、Ｒ5がフェニルまたはｔ−ブトキシ基
であり、Ｒ6およびＲ7の各々はＣｌＣＨ2−、ＢｒＣＨ2−またはＦ3Ｃ−基であ る請求項６に記載の中間体。 - 【請求項８】 式： 【化８】 のパクリタクセルの製造法であって、式： 【化９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2aおよびＡは請求項３中で定義したとおりである。）の化合物 を脱保護化することを含む当該パクリタクセルの製造法。
- 【請求項９】 式： 【化１０】 の化合物は、基： 【化１１】 を、式： 【化１２】 の保護されたバカチンIII誘導体の１３位に導入することにより製造される請求 項８に記載の方法。
- 【請求項１０】 基： 【化１３】 を、保護されたバカチンIII誘導体と式： 【化１４】 のオキサゾリジン誘導体(III)とを反応させることにより導入する請求項９に記 載の方法。
- 【請求項１１】 Ｒ4がフェニルであり、Ｒ5がフェニルまたはｔ−ブトキシ
基であり、Ｒ6およびＲ7の各々がＣｌＣＨ2−もしくはＢｒＣＨ2−またはＦ3Ｃ 基である請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１２】 過剰の７−ｔ−ブトキシカルボニルバカチンIII化合物を 前記オキサゾリジン誘導体に関連して使用する請求項１０または１１に記載の方
法。 - 【請求項１３】 ｎが０でありＲ1がアセチル基である請求項８に記載の方 法。
- 【請求項１４】 １０デカアセチルバカチンIIIとｔ−ブトキシピロカルボ ネートとを反応させて７−ｔ−カルボニル１０−デアセチルバカチンIIIを得る ことにより中間体化合物(Ia)を形成し、７−ｔ−カルボニル１０−デアセチルバ
カチンIIIの１０位をアセチル化して７−ｔ−ブトキシカルボニルバカチンIIIを
得、そして７−ｔ−ブトキシカルボニルバカチンIIIの１３位のヒドロキシ基を 式(III)： 【化１５】 （式中、Ｒ4はアリール基または１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝 鎖状アルキルもしくはアルケニル基であり、Ｒ5はＲ4またはｔ−ブトキシ基であ
り、Ｒ6およびＲ7の各々はハロゲン化メチル基である。）のオキサゾリジン誘導
体でエステル化することを含む請求項８〜１３のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１５】 アセチルハロゲン化物またはジケテン化合物を使用してア
セチル化を行う請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１６】 鉱酸または有機酸を使用して穏やかな酸性条件下でＡおよ
びＲ3基を選択的に除去する請求項８〜１５のいずれかに記載の方法。
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|---|---|---|---|
| US08/975,804 US5917062A (en) | 1997-11-21 | 1997-11-21 | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
| US08/975,804 | 1997-11-21 | ||
| PCT/IB1998/001912 WO1999026939A1 (en) | 1997-11-21 | 1998-11-19 | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000522097A Expired - Fee Related JP3445973B2 (ja) | 1997-11-21 | 1998-11-19 | パクリタクセルおよびその類似体の半合成に有用な中間体ならびに方法 |
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|---|---|
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