JP3445973B2 - パクリタクセルおよびその類似体の半合成に有用な中間体ならびに方法 - Google Patents
パクリタクセルおよびその類似体の半合成に有用な中間体ならびに方法Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Description
【０００１】
【技術分野】本発明は、１０−デアセチルバカチン(10-
deacetyl-baccatine)IIIの誘導体である新規な中間体を
使用するパクリタクセル(paclitaxel)およびその類似体
の半合成、ならびにこれらの誘導体の製造法に関する。
これらの新規な誘導体は、ｔ−ブトキシカーボネートの
ような７位にカルボネート置換基を有する。
deacetyl-baccatine)IIIの誘導体である新規な中間体を
使用するパクリタクセル(paclitaxel)およびその類似体
の半合成、ならびにこれらの誘導体の製造法に関する。
これらの新規な誘導体は、ｔ−ブトキシカーボネートの
ような７位にカルボネート置換基を有する。
【０００２】
【背景技術】広いスペクトルの抗腫瘍活性を有する周知
の強力な抗腫瘍化合物であるパクリタクセルは、下式
（Ｉ）：
の強力な抗腫瘍化合物であるパクリタクセルは、下式
（Ｉ）：
【０００３】
【化１６】
【０００４】の構造を有する。
【０００５】この化合物を含有する市販医薬品は、例え
ば、女性の卵巣癌および乳癌を治療するのに利用でき
る。これらの理由のため、年々この化合物の供給が増大
している。パクリタクセルおよびバカチンIIIは抽出す
るのが困難であり、概して、種々のTaxus 種の幹皮から
低収量でしか抽出されない。したがって、この化合物の
代替の入手源が必要である。
ば、女性の卵巣癌および乳癌を治療するのに利用でき
る。これらの理由のため、年々この化合物の供給が増大
している。パクリタクセルおよびバカチンIIIは抽出す
るのが困難であり、概して、種々のTaxus 種の幹皮から
低収量でしか抽出されない。したがって、この化合物の
代替の入手源が必要である。
【０００６】科学的および特許文献の双方中で幾つかの
合成法が報告されている。米国再発行特許第34,227号
（米国特許第4,924,011号の再発行）は、具体的にトリ
エチルシリル（tri-ethyl-silyl:"TES"）として示され
るトリアルキルシリル基で７位が保護され、さらにアセ
チル基で１０位も保護されている１０−デアセチルバカ
チンIII誘導体を使用してパクリタクセルの半合成を開
示する。このバカチンIII誘導体は、（２Ｒ，３Ｓ）−
Ｎ−ベンゾイル−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）−３
−フェニル−イソセリン化合物と反応させてからこれら
の保護基を除去し、パクリタクセルを得る。
合成法が報告されている。米国再発行特許第34,227号
（米国特許第4,924,011号の再発行）は、具体的にトリ
エチルシリル（tri-ethyl-silyl:"TES"）として示され
るトリアルキルシリル基で７位が保護され、さらにアセ
チル基で１０位も保護されている１０−デアセチルバカ
チンIII誘導体を使用してパクリタクセルの半合成を開
示する。このバカチンIII誘導体は、（２Ｒ，３Ｓ）−
Ｎ−ベンゾイル−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）−３
−フェニル−イソセリン化合物と反応させてからこれら
の保護基を除去し、パクリタクセルを得る。
【０００７】国際特許出願公開WO-93/06094号では、β
−ラクタム化合物の側鎖前駆物質を７−Ｏ−ＴＥＳバカ
チンIII誘導体と反応させ、7-TESバカチンIII反応生成
物を得ることによりパクリタクセルを製造した。穏やか
な酸性反応後処理後、パクリタクセルを得た。
−ラクタム化合物の側鎖前駆物質を７−Ｏ−ＴＥＳバカ
チンIII誘導体と反応させ、7-TESバカチンIII反応生成
物を得ることによりパクリタクセルを製造した。穏やか
な酸性反応後処理後、パクリタクセルを得た。
【０００８】米国特許第5,476,954号では、７位および
１０位の双方に２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニル（"TROC")保護基を含む保護済み１０−デアセチル
バカチンIII誘導体から出発してパクリタクセルの合成
を行った。
１０位の双方に２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニル（"TROC")保護基を含む保護済み１０−デアセチル
バカチンIII誘導体から出発してパクリタクセルの合成
を行った。
【０００９】パクリタクセルの半合成においてキーとな
る重要な工程は、容易に脱離できる脱離基で７位を選択
的に保護することであることは周知である。これは、タ
キサン構造のその位置におけるヒドロキシ基が１０また
は１３位のヒドロキシ基よりもより反応性であるためで
あり、合成しようとするパクリタクセルはその位置にヒ
ドロキシ基を有する必要がある。しかし、現在まで、最
も有用な保護基はTESであると考えられた。TESを用いた
１０−デアセチルバカチンIIIの誘導化収率は、２０モ
ルの試薬を使用するとき典型的には約８５％である。５
当量の塩化アセチルを使用するアセチル化工程は、ＰＣ
Ｔ特許出願公開WO-93/06094号およびその対応米国特許
第5,574,156号のような米国特許の教示の通り約８５％
の7-TES−バカチンIIIを与える。しかし、パクリタクセ
ルの重要性の見地から、新規で改良された製造法が望ま
れる。
る重要な工程は、容易に脱離できる脱離基で７位を選択
的に保護することであることは周知である。これは、タ
キサン構造のその位置におけるヒドロキシ基が１０また
は１３位のヒドロキシ基よりもより反応性であるためで
あり、合成しようとするパクリタクセルはその位置にヒ
ドロキシ基を有する必要がある。しかし、現在まで、最
も有用な保護基はTESであると考えられた。TESを用いた
１０−デアセチルバカチンIIIの誘導化収率は、２０モ
ルの試薬を使用するとき典型的には約８５％である。５
当量の塩化アセチルを使用するアセチル化工程は、ＰＣ
Ｔ特許出願公開WO-93/06094号およびその対応米国特許
第5,574,156号のような米国特許の教示の通り約８５％
の7-TES−バカチンIIIを与える。しかし、パクリタクセ
ルの重要性の見地から、新規で改良された製造法が望ま
れる。
【００１０】本発明は、中間体として10-デアセチルバ
カチンIIIの新規な誘導体を原則として使用するパクリ
タクセルおよびその類似体のかかる改良合成を与える。
カチンIIIの新規な誘導体を原則として使用するパクリ
タクセルおよびその類似体のかかる改良合成を与える。
【００１１】
【発明の概要】本発明はパクリタクセルの半合成に使用
するための中間体に関し、当該中間体は、式(II)：
するための中間体に関し、当該中間体は、式(II)：
【００１２】
【化１７】
【００１３】（式中、Ａは
【００１４】
【化１８】
【００１５】であり、Ｒ1はヒドロキシ保護基または水
素原子であり、そしてＲ2はヒドロキシ保護基または水
素原子である。）の化合物を含む。
素原子であり、そしてＲ2はヒドロキシ保護基または水
素原子である。）の化合物を含む。
【００１６】ヒドロキシ保護基の例にはＣ1-4カルボン
酸アシル基（例えば、アセチル）、各アルキル基が１〜
３個の炭素原子を含有するトリアルキルシリル基、また
は上で定義したＡ基（例えば、式
酸アシル基（例えば、アセチル）、各アルキル基が１〜
３個の炭素原子を含有するトリアルキルシリル基、また
は上で定義したＡ基（例えば、式
【００１７】
【化１９】
【００１８】ｔ−ブトキシカルボニル基）がある。
【００１９】好ましくは、したがって、Ｒ1はＣ1-4カル
ボン酸アシル基（例えば、アセチル）、各アルキル基が
１〜３個の炭素原子を含有するトリアルキルシリル基、
または上で定義したＡ基（例えば、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基）である。
ボン酸アシル基（例えば、アセチル）、各アルキル基が
１〜３個の炭素原子を含有するトリアルキルシリル基、
または上で定義したＡ基（例えば、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基）である。
【００２０】Ｒ2はこれらの基のいずれでもよいが、１
３−ヒドロキシ基は反応性が低いので、保護は必須でな
く、したがって、Ｒ2は水素であるのが都合良い。
３−ヒドロキシ基は反応性が低いので、保護は必須でな
く、したがって、Ｒ2は水素であるのが都合良い。
【００２１】パクリタクセルの半合成中、N-ベンゾイル
(2R, 3S)-3-フェニルイソセリン基が、適切に保護され
たバカチンIII誘導体の１３位に導入される。得られる
保護済みパクリタクセル誘導体は、一般式(IIa)：
(2R, 3S)-3-フェニルイソセリン基が、適切に保護され
たバカチンIII誘導体の１３位に導入される。得られる
保護済みパクリタクセル誘導体は、一般式(IIa)：
【００２２】
【化２０】
【００２３】［式中、Ａは
【００２４】
【化２１】
【００２５】であり、Ｒ1はヒドロキシ保護基または水
素原子であり、そしてＲ2aは、構造：
素原子であり、そしてＲ2aは、構造：
【００２６】
【化２２】
【００２７】｛式中、Ｒ3はＡ（上で定義したとお
り）、メトキシメチル、1-エトキシエチル、ベンジルオ
キシメチル、β-トリアルキルシリルエトキシメチル
（各アルキル基は１〜３個の炭素原子を含有する）、テ
トラヒドロピラニルもしくは2,2,2-トリクロロエトキシ
カルボニル基；または水素原子である。｝を有する(2R,
3S)-3-フェニルイソセリン誘導体である。］を有す
る。
り）、メトキシメチル、1-エトキシエチル、ベンジルオ
キシメチル、β-トリアルキルシリルエトキシメチル
（各アルキル基は１〜３個の炭素原子を含有する）、テ
トラヒドロピラニルもしくは2,2,2-トリクロロエトキシ
カルボニル基；または水素原子である。｝を有する(2R,
3S)-3-フェニルイソセリン誘導体である。］を有す
る。
【００２８】本発明は、さらに、式(IIa)の中間体化合
物を形成し、ＡおよびＲ3基を除去してパクリタクセル
を形成する工程によるパクリタクセルの製造法に関す
る。
物を形成し、ＡおよびＲ3基を除去してパクリタクセル
を形成する工程によるパクリタクセルの製造法に関す
る。
【００２９】Ｒがアセチルである場合、式IIおよびIIa
の化合物の製造のために、本発明の方法は、好ましく
は、１０−デアセチルバカチンIIIとｔ−ブトキシカル
ボニル基、例えばｔ−ブトキシピロカーボネートを導入
できる試薬とを反応させて７−ｔ−ブトキシカルボニル
−１０−デアセチルバカチンIIIを得ることによる中間
体化合物IIを形成することを含む。こうして得られた７
−ｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチルバカチン
IIIを、次いで、アセチル化し、７−ｔ−ブトキシカル
ボニルバカチンIIIを得ることができる。
の化合物の製造のために、本発明の方法は、好ましく
は、１０−デアセチルバカチンIIIとｔ−ブトキシカル
ボニル基、例えばｔ−ブトキシピロカーボネートを導入
できる試薬とを反応させて７−ｔ−ブトキシカルボニル
−１０−デアセチルバカチンIIIを得ることによる中間
体化合物IIを形成することを含む。こうして得られた７
−ｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチルバカチン
IIIを、次いで、アセチル化し、７−ｔ−ブトキシカル
ボニルバカチンIIIを得ることができる。
【００３０】１０−デアセチルバカチンIIIは殆どの一
般的な溶媒に高度に不溶性であり、したがって、溶媒の
選択は、ｔ−ブトキシカルボニルが導入される反応が許
容できる速度でしかも高収率で進行するのを確実にする
ために重要である。したがって、例えば、１０−デアセ
チルはメチレンジクロリドに非常に溶けにくい。１０−
デアセチルバカチンとｔ−ブトキシピロカーボネートと
の反応用の溶媒としてメチレンジクロリドを使用すると
き（例えば、下記の実施例１を参照）、反応は小規模で
は妥当な反応速度で進行するが、大規模で操業する時に
は、反応は許容できないほど遅い可能性がある。
般的な溶媒に高度に不溶性であり、したがって、溶媒の
選択は、ｔ−ブトキシカルボニルが導入される反応が許
容できる速度でしかも高収率で進行するのを確実にする
ために重要である。したがって、例えば、１０−デアセ
チルはメチレンジクロリドに非常に溶けにくい。１０−
デアセチルバカチンとｔ−ブトキシピロカーボネートと
の反応用の溶媒としてメチレンジクロリドを使用すると
き（例えば、下記の実施例１を参照）、反応は小規模で
は妥当な反応速度で進行するが、大規模で操業する時に
は、反応は許容できないほど遅い可能性がある。
【００３１】一方、ピリジンのような極性非プロトン性
窒素含有溶媒が反応を実施するために使用される場合
（下記実施例８参照）、その反応はより速く進行する
が、副生物として７，１０−ジ（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）バカチンの形成の結果として収率が低くなる可能性
がある。
窒素含有溶媒が反応を実施するために使用される場合
（下記実施例８参照）、その反応はより速く進行する
が、副生物として７，１０−ジ（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）バカチンの形成の結果として収率が低くなる可能性
がある。
【００３２】低収率に関して少しの不利益があるかもし
れないが、溶媒としてピリジンを使用することは反応速
度がより高いという見地から工業的規模において利点を
有する。さらに、プロセス中の次工程、すなわち、１０
−位にアセチル基を導入、所望の７−ｔ−ブトキシカル
ボニル１０−デアセチルバカチンを分離または精製する
ことなく、すなわち、ｔ−ブトキシカルボニル基を導入
しアセチル化反応を１容器で実施することができる反
応、も行うことが可能である。
れないが、溶媒としてピリジンを使用することは反応速
度がより高いという見地から工業的規模において利点を
有する。さらに、プロセス中の次工程、すなわち、１０
−位にアセチル基を導入、所望の７−ｔ−ブトキシカル
ボニル１０−デアセチルバカチンを分離または精製する
ことなく、すなわち、ｔ−ブトキシカルボニル基を導入
しアセチル化反応を１容器で実施することができる反
応、も行うことが可能である。
【００３３】さらに、この出発物質が非晶質（無水）で
ある場合、反応は、出発物質が結晶半水和物の形態であ
る場合よりも速く進行する。
ある場合、反応は、出発物質が結晶半水和物の形態であ
る場合よりも速く進行する。
【００３４】次いで、７−ｔ−ブトキシカルボニルバカ
チンIIIの１３位のヒドロキシ基を構造：
チンIIIの１３位のヒドロキシ基を構造：
【００３５】
【化２３】
【００３６】（式中、Ｒ3は水素である。）に、７−ｔ
−ブトキシカルボニルバカチンIIIと、式(III)：
−ブトキシカルボニルバカチンIIIと、式(III)：
【００３７】
【化２４】
【００３８】（式中、Ｒ4はアリール基または１〜５個
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしく
はアルケニル基であり、Ｒ5はＲ4またはｔ−ブトキシ
基、そしてＲ6およびＲ7はの各々はハロゲン化メチル基
である。）のオキサゾリジン誘導体との反応により変換
できる。有利なことには、オキサゾリジン誘導体に関し
て過剰量の７−ｔ−ブトキシカルボニルバカチンIII化
合物を使用する。
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしく
はアルケニル基であり、Ｒ5はＲ4またはｔ−ブトキシ
基、そしてＲ6およびＲ7はの各々はハロゲン化メチル基
である。）のオキサゾリジン誘導体との反応により変換
できる。有利なことには、オキサゾリジン誘導体に関し
て過剰量の７−ｔ−ブトキシカルボニルバカチンIII化
合物を使用する。
【００３９】式(III)：
【００４０】
【化２５】
【００４１】（式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記定
義の通り）のオキサゾリジン誘導体は本発明の別の態様
を形成する。好ましくは、Ｒ4はフェニル、Ｒ5はフェニ
ルまたはｔ−ブトキシ基であり、そしてＲ6およびＲ7は
の各々はＣｌＣＨ2−、ＢｒＣＨ2−またはＦ3Ｃ−基で
ある。
義の通り）のオキサゾリジン誘導体は本発明の別の態様
を形成する。好ましくは、Ｒ4はフェニル、Ｒ5はフェニ
ルまたはｔ−ブトキシ基であり、そしてＲ6およびＲ7は
の各々はＣｌＣＨ2−、ＢｒＣＨ2−またはＦ3Ｃ−基で
ある。
【００４２】式IIIのオキサゾリジン誘導体は式IV：
【００４３】
【化２６】
【００４４】の化合物と式(V)：Ｒ6Ｒ7ＣＯのケトンと
の反応により調製され得る。
の反応により調製され得る。
【００４５】式IVおよびV中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7
は上記定義の通りであり、Ｒ8はアルコールＲ8ＯＨ（Ｒ
8は、例えば、Ｃ1〜4アルキル基、例えば、メチル基で
ある）の残基である。
は上記定義の通りであり、Ｒ8はアルコールＲ8ＯＨ（Ｒ
8は、例えば、Ｃ1〜4アルキル基、例えば、メチル基で
ある）の残基である。
【００４６】
【発明の詳細な記述】本発明は、式(II)および(IIa)の
新規な中間体の使用による上記一般式(I)のパクリタク
セルの新規な半合成法を提供する。これらの新規な中間
体は、ドセタクセル(docetaxel)およびその他のパクリ
タクセル類似体の半合成のためにも使用できる用途の広
い中間体である。それらの製造法も記載する。
新規な中間体の使用による上記一般式(I)のパクリタク
セルの新規な半合成法を提供する。これらの新規な中間
体は、ドセタクセル(docetaxel)およびその他のパクリ
タクセル類似体の半合成のためにも使用できる用途の広
い中間体である。それらの製造法も記載する。
【００４７】驚いたことに、１０−デアセチルバカチン
IIIまたは同じ基本構造を持つ類似のタキサン誘導体の
７位ヒドロキシ基を一定のカーボネート化合物で保護す
ることはこのような誘導体からパクリタクセルの調製に
促進を与える。
IIIまたは同じ基本構造を持つ類似のタキサン誘導体の
７位ヒドロキシ基を一定のカーボネート化合物で保護す
ることはこのような誘導体からパクリタクセルの調製に
促進を与える。
【００４８】好適な保護基は、ｔ−ブトキシピロカーボ
ネート（ＢＯＣ）：
ネート（ＢＯＣ）：
【００４９】
【化２７】
【００５０】である。この保護基は、７位、所望の場
合、さらに１０位に置換されることができる。
合、さらに１０位に置換されることができる。
【００５１】１０位は７位ほど反応性がないので、多く
のその他の保護基を１０位に使用できる。特に、基ＯＲ
1（式中、Ｒ1はヒドロキシ基保護基または水素原子であ
る。）を使用できる。広範囲のヒドロキシ保護基のいず
れでも使用でき、その中には、Ａのための上記カーボネ
ート基、米国特許第５，５７８，７３９号もしくは第
５，６２１，１２１号の式IIIの化合物のＧ1基、米国特
許第５，４７６，９５４号の式IIIの化合物のＲ2基、ま
たは米国再発行特許第３４，２７７号の式IVの化合物の
Ｒ3置換基等がある。
のその他の保護基を１０位に使用できる。特に、基ＯＲ
1（式中、Ｒ1はヒドロキシ基保護基または水素原子であ
る。）を使用できる。広範囲のヒドロキシ保護基のいず
れでも使用でき、その中には、Ａのための上記カーボネ
ート基、米国特許第５，５７８，７３９号もしくは第
５，６２１，１２１号の式IIIの化合物のＧ1基、米国特
許第５，４７６，９５４号の式IIIの化合物のＲ2基、ま
たは米国再発行特許第３４，２７７号の式IVの化合物の
Ｒ3置換基等がある。
【００５２】１０−デアセチルバカチンIIIから殆ど定
量的な収率で７−ＢＯＣ−１０−デアセチルバカチンII
I誘導体を得ることができる。アルコールのための保護
基としてＢＯＣの使用は文献中、特にタキサン構造に関
して今までに先行して報告されていない。この基は、触
媒量の鉱酸または有機酸、好ましくはギ酸またはＦ3Ｃ
−ＣＯＯＨを使用して非常に穏やかな酸性条件中で容易
にしかも選択的に除去できる。
量的な収率で７−ＢＯＣ−１０−デアセチルバカチンII
I誘導体を得ることができる。アルコールのための保護
基としてＢＯＣの使用は文献中、特にタキサン構造に関
して今までに先行して報告されていない。この基は、触
媒量の鉱酸または有機酸、好ましくはギ酸またはＦ3Ｃ
−ＣＯＯＨを使用して非常に穏やかな酸性条件中で容易
にしかも選択的に除去できる。
【００５３】共溶媒としてジメチルホルムアミドを使用
するクロル化溶媒、好ましくは塩化メチレン中で７−Ｂ
ＯＣ−１０−デアセチルバカチンIIIまたはその類似体
の合成を行うことができる。１．２当量のエチルジイソ
プロピルアミンおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリ
ジンの共存下で１モルの１０−デアセチルバカチンIII
または選択したタキサン類似体を１．２〜２．５当量の
ｔ−ターブトキシピロカーボネートと反応させることが
できる。これらの条件下で殆ど定量的に７−ＢＯＣ誘導
体を得ることができる。この化合物は、実施例に示した
ように塩化アセチル、臭化アセチルまたはジケテンを使
用して７−ＢＯＣ−１０−アセチル誘導体に変換するこ
とができる。
するクロル化溶媒、好ましくは塩化メチレン中で７−Ｂ
ＯＣ−１０−デアセチルバカチンIIIまたはその類似体
の合成を行うことができる。１．２当量のエチルジイソ
プロピルアミンおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリ
ジンの共存下で１モルの１０−デアセチルバカチンIII
または選択したタキサン類似体を１．２〜２．５当量の
ｔ−ターブトキシピロカーボネートと反応させることが
できる。これらの条件下で殆ど定量的に７−ＢＯＣ誘導
体を得ることができる。この化合物は、実施例に示した
ように塩化アセチル、臭化アセチルまたはジケテンを使
用して７−ＢＯＣ−１０−アセチル誘導体に変換するこ
とができる。
【００５４】これらの誘導体は、次いで、式(III)：
【００５５】
【化２８】
【００５６】（式中、Ｒ4はアリール基または１〜５個
の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルもしくは
アルケニル基であり、Ｒ5はＲ4もしくはｔ−ブトキシ
基、そしてＲ6およびＲ7の各々はハロゲン化メチル基で
ある。）のオキサゾリジン誘導体を用いて１３位のヒド
ロキシ基ををエステル化することにより生物学的に活性
な化合物に変換できる。
の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルもしくは
アルケニル基であり、Ｒ5はＲ4もしくはｔ−ブトキシ
基、そしてＲ6およびＲ7の各々はハロゲン化メチル基で
ある。）のオキサゾリジン誘導体を用いて１３位のヒド
ロキシ基ををエステル化することにより生物学的に活性
な化合物に変換できる。
【００５７】反応は、非プロトン性の溶媒、好ましくは
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたは
エチルベンゼン中で、好ましくは、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）のような縮合剤および触媒量の
ジアルキルアミノピリジン、好ましくは４−ジメチルア
ミノピリジンのような塩基の共存下で、約５０℃〜１０
０℃の範囲の温度、そして好ましくは７０℃で通常行
う。
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたは
エチルベンゼン中で、好ましくは、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）のような縮合剤および触媒量の
ジアルキルアミノピリジン、好ましくは４−ジメチルア
ミノピリジンのような塩基の共存下で、約５０℃〜１０
０℃の範囲の温度、そして好ましくは７０℃で通常行
う。
【００５８】好ましくは、所望の化合物を得るために、
４モルの縮合剤および１．５モルのオキサゾリジン誘導
体を１モルの保護済みタキサンに対して使用する。反応
副生物および溶媒を除去した後、１３−エステルを粗生
成物の形態で単離できる。次いで、この化合物をメタノ
ール中室温または約５℃〜１０℃の範囲内、好ましくは
０℃の温度で触媒量の無水ＨＣｌを用いて、濃厚ギ酸
（９８％）と共に、７位のＢＯＣ基と１３位側鎖のＲ3
保護基との完全な脱保護が達成されるまで処理できる。
反応混合物をブラインで処理した後、水と混和しない溶
媒、好ましくは酢酸エチルを用いてタキサン誘導体を抽
出できる。抽出溶媒を蒸留させた後、タキサン誘導体
を、直接、適当な溶媒を用いて結晶化させるかまたはシ
リカゲルおよび溶出溶媒としてヘキサン／酢酸エチルを
適当な比率で好ましくは構成されてなる混合物を使用す
るクロマトグラフ法に付すことができる。
４モルの縮合剤および１．５モルのオキサゾリジン誘導
体を１モルの保護済みタキサンに対して使用する。反応
副生物および溶媒を除去した後、１３−エステルを粗生
成物の形態で単離できる。次いで、この化合物をメタノ
ール中室温または約５℃〜１０℃の範囲内、好ましくは
０℃の温度で触媒量の無水ＨＣｌを用いて、濃厚ギ酸
（９８％）と共に、７位のＢＯＣ基と１３位側鎖のＲ3
保護基との完全な脱保護が達成されるまで処理できる。
反応混合物をブラインで処理した後、水と混和しない溶
媒、好ましくは酢酸エチルを用いてタキサン誘導体を抽
出できる。抽出溶媒を蒸留させた後、タキサン誘導体
を、直接、適当な溶媒を用いて結晶化させるかまたはシ
リカゲルおよび溶出溶媒としてヘキサン／酢酸エチルを
適当な比率で好ましくは構成されてなる混合物を使用す
るクロマトグラフ法に付すことができる。
【００５９】あるいは、ＢＯＣにより２位にエステル化
されているフェニルイソセリン鎖を用いて保護済みバカ
チンをエステル化させることによりパクリタクセルおよ
びその類似体を調製することができる。オキサゾリジン
誘導体を使用する反応について上述した反応条件を使用
できる。
されているフェニルイソセリン鎖を用いて保護済みバカ
チンをエステル化させることによりパクリタクセルおよ
びその類似体を調製することができる。オキサゾリジン
誘導体を使用する反応について上述した反応条件を使用
できる。
【００６０】例えば、米国特許第５，５７８，７３９
号、第５，５７４，１５６号、第５，６２１，１２１
号、第５，４７６，９５４号、第５，４７０，８６６
号、第４，８５７，６５３号、第４，８１４，４７０
号、および再発行第３４，２７７号、ならびに欧州特許
出願第０，５２５，５８９号−Ａ１中に開示されている
多くのその他の方法で１３位のヒドロキシ基をエステル
化することができる。本発明を理解するのに必要な程度
まで、本明細書の詳細な記述中で引用したすべての特許
を明示的に参照として本明細書に含める。
号、第５，５７４，１５６号、第５，６２１，１２１
号、第５，４７６，９５４号、第５，４７０，８６６
号、第４，８５７，６５３号、第４，８１４，４７０
号、および再発行第３４，２７７号、ならびに欧州特許
出願第０，５２５，５８９号−Ａ１中に開示されている
多くのその他の方法で１３位のヒドロキシ基をエステル
化することができる。本発明を理解するのに必要な程度
まで、本明細書の詳細な記述中で引用したすべての特許
を明示的に参照として本明細書に含める。
【００６１】
【実施例】以下の実施例は、本発明をいかにして実施す
ることができるかを示すために報告するものであり、本
発明を制限しようとするものではない。
ることができるかを示すために報告するものであり、本
発明を制限しようとするものではない。
【００６２】実施例１：７−ＢＯＣ−１０−デアセチル
バカチンIIIの合成 ５００ｍｇの１０−デアセチルバカチンIII（０．９２
ミリモル）の試料をＣＨ2Ｃｌ2（５ミリリットル）およ
びエチルジイソプロピルアミン（１．１０ミリモル、
１．２当量）中に懸濁させ、ｔ−ブトキシピロカーボネ
ート（２４０ｍｇ、１．１０ミリモル、１．２当量）お
よびＤＭＡＰ（４−ジメチルアミドピリジン、２０ｍ
ｇ）を加えた。
バカチンIIIの合成 ５００ｍｇの１０−デアセチルバカチンIII（０．９２
ミリモル）の試料をＣＨ2Ｃｌ2（５ミリリットル）およ
びエチルジイソプロピルアミン（１．１０ミリモル、
１．２当量）中に懸濁させ、ｔ−ブトキシピロカーボネ
ート（２４０ｍｇ、１．１０ミリモル、１．２当量）お
よびＤＭＡＰ（４−ジメチルアミドピリジン、２０ｍ
ｇ）を加えた。
【００６３】室温で４８時間反応物を撹拌し、次いで同
量の試薬を加え、さらに４８時間撹拌下で維持した。Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2を用いて希釈して反応を仕上げ、ＨＣｌおよび
ブラインで洗浄した。乾燥後、５８０ｍｇの７−Ｂｏｃ
−１０−デアセチルバカチンIIIを得、次の特性を有し
た。
量の試薬を加え、さらに４８時間撹拌下で維持した。Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2を用いて希釈して反応を仕上げ、ＨＣｌおよび
ブラインで洗浄した。乾燥後、５８０ｍｇの７−Ｂｏｃ
−１０−デアセチルバカチンIIIを得、次の特性を有し
た。
【００６４】
【数１】
【００６５】実施例２：７−ＢＯＣ−１０−デアセチル
バカチンIIIの合成 ５００ｍｇの１０−デアセチルバカチンIII（０．９２
ミリモル）を１ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解さ
せ、４ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。実施例１と同じ試
薬と反応条件を与える。
バカチンIIIの合成 ５００ｍｇの１０−デアセチルバカチンIII（０．９２
ミリモル）を１ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解さ
せ、４ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。実施例１と同じ試
薬と反応条件を与える。
【００６６】実施例３：７−ＢＯＣ−バカチンIIIの合
成 実施例１または２にしたがって調製した６４４ｍｇ（１
ミリモル）の７−Ｂｏｃ−１０−デアセチルバカチンII
Iを５ｍｌのピリジン中に溶解させ、０℃で撹拌下、
１．２ｇの塩化アセチル（１５ミリモル）を１５時間以
内に加えた。反応終了後、撹拌下ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、
６０ｍｌの水で洗う。有機相を水で数回洗い、ピリジン
が除去されるまでＨＣｌで希釈する。Ｎａ2ＳＯ4上で乾
燥した溶媒を真空下で蒸発させ、ヘキサン／アセトンか
ら残留物を結晶化させる。６６０ｍｇの７−Ｂｏｃ−バ
カチンIIIを得、次の特性を有した：
成 実施例１または２にしたがって調製した６４４ｍｇ（１
ミリモル）の７−Ｂｏｃ−１０−デアセチルバカチンII
Iを５ｍｌのピリジン中に溶解させ、０℃で撹拌下、
１．２ｇの塩化アセチル（１５ミリモル）を１５時間以
内に加えた。反応終了後、撹拌下ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、
６０ｍｌの水で洗う。有機相を水で数回洗い、ピリジン
が除去されるまでＨＣｌで希釈する。Ｎａ2ＳＯ4上で乾
燥した溶媒を真空下で蒸発させ、ヘキサン／アセトンか
ら残留物を結晶化させる。６６０ｍｇの７−Ｂｏｃ−バ
カチンIIIを得、次の特性を有した：
【００６７】
【数２】
【００６８】実施例４：パクリタクセルの合成
１．６５ｇの（４Ｓ，５Ｒ）−２，２−ジ（クロロメチ
ル）−４−フェニル−Ｎ−ベンゾイル−５−オキサゾリ
ジン酸を０．６９ｇの７−Ｂｏｃ−バカチンIIIとトル
エン中、１．１当量のＤＣＣおよび６０ｍｇの４−ジメ
チルアミノピリジンの共存下で反応させた。反応混合物
をアルゴン雰囲気中撹拌下１２時間６０℃に維持した。
ル）−４−フェニル−Ｎ−ベンゾイル−５−オキサゾリ
ジン酸を０．６９ｇの７−Ｂｏｃ−バカチンIIIとトル
エン中、１．１当量のＤＣＣおよび６０ｍｇの４−ジメ
チルアミノピリジンの共存下で反応させた。反応混合物
をアルゴン雰囲気中撹拌下１２時間６０℃に維持した。
【００６９】反応終了時（ＴＬＣ）、反応混合物を不溶
性副生物から濾過して分離し、水で溶媒を洗い、真空下
蒸留した。残留物を０℃で１０ミリリットルの濃ギ酸中
に溶解させ、この条件で２時間保持した。反応混合物を
１００ミリリットルの水で希釈し、曇った溶液を３回５
０ミリリットルのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＮａ
ＨＣＯ3の溶液で、次いで水で洗った。Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥させた後、有機相を真空下で濃縮した。エタノール
／水から残留物を結晶化させ、文献中に報告された周知
の特性を有する０．８１ｇのパクリタクセルを得た。
性副生物から濾過して分離し、水で溶媒を洗い、真空下
蒸留した。残留物を０℃で１０ミリリットルの濃ギ酸中
に溶解させ、この条件で２時間保持した。反応混合物を
１００ミリリットルの水で希釈し、曇った溶液を３回５
０ミリリットルのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＮａ
ＨＣＯ3の溶液で、次いで水で洗った。Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥させた後、有機相を真空下で濃縮した。エタノール
／水から残留物を結晶化させ、文献中に報告された周知
の特性を有する０．８１ｇのパクリタクセルを得た。
【００７０】実施例５：１０−デアセチルバカチンIII
とＢｏｃ−ピロカーボネートとの反応 ５００ｍｇの１０−デアセチルバカチンIII試料（０．
９２ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）およびエチルジ
イソプロピルアミン（１９０μｌ、１．１０ミリモル、
１．２モル当量）中に懸濁させ、ＢＯＣ−ピロカーボネ
ート（２４０ｍｇ、１．１０ミリモル、１．２モル当
量）およびＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン、２
０ｍｇ）を加えた。室温で４８時間反応物を撹拌し、次
いで、さらにＢＯＣ−ピロカーボネート（２４０ｍｇ、
１．１０ミリモル、総計２．４モル当量）およびエチル
ジイソプロピルアミン（１９０μｌ、１．１０ミリモ
ル、総計２．４モル当量）を加えた。さらに１２０時間
撹拌後、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈することにより反応を仕上
げ、ＨＣｌおよびブラインで洗った。乾燥後、残査をカ
ラムクロマトグラフイー（約５ｇシリカゲル）により精
製した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ６：４による溶出によ
り、３２７ｍｇのＢＯＣ ＤＡＢ（収率：５５％、変換
率：９２％）を得、ＥＴＯＡｃを用いる溶出により、１
９５ｍｇのＤＡＢを回収した。
とＢｏｃ−ピロカーボネートとの反応 ５００ｍｇの１０−デアセチルバカチンIII試料（０．
９２ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）およびエチルジ
イソプロピルアミン（１９０μｌ、１．１０ミリモル、
１．２モル当量）中に懸濁させ、ＢＯＣ−ピロカーボネ
ート（２４０ｍｇ、１．１０ミリモル、１．２モル当
量）およびＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン、２
０ｍｇ）を加えた。室温で４８時間反応物を撹拌し、次
いで、さらにＢＯＣ−ピロカーボネート（２４０ｍｇ、
１．１０ミリモル、総計２．４モル当量）およびエチル
ジイソプロピルアミン（１９０μｌ、１．１０ミリモ
ル、総計２．４モル当量）を加えた。さらに１２０時間
撹拌後、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈することにより反応を仕上
げ、ＨＣｌおよびブラインで洗った。乾燥後、残査をカ
ラムクロマトグラフイー（約５ｇシリカゲル）により精
製した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ６：４による溶出によ
り、３２７ｍｇのＢＯＣ ＤＡＢ（収率：５５％、変換
率：９２％）を得、ＥＴＯＡｃを用いる溶出により、１
９５ｍｇのＤＡＢを回収した。
【００７１】実施例６：１０−デアセチルバカチンIII
とＢＯＣ−ＯＮとの反応 １０−デアセチルバカチンIII（４００ｍｇ、０．７３
ミリモル）のピリジン（３ミリリットル）溶液に、ＢＯ
Ｃ−ＯＮ［＝２−（tert-ブトキシカルボニルオキシミ
ノ）２−フェニルアセトニトリル］（５４３ｍｇ、２．
１９ミリモル、３モル当量）および４−ジメチルアミノ
ピリジン（９０ｍｇ、０．７３ミリモル、１モル当量）
を加えた。
とＢＯＣ−ＯＮとの反応 １０−デアセチルバカチンIII（４００ｍｇ、０．７３
ミリモル）のピリジン（３ミリリットル）溶液に、ＢＯ
Ｃ−ＯＮ［＝２−（tert-ブトキシカルボニルオキシミ
ノ）２−フェニルアセトニトリル］（５４３ｍｇ、２．
１９ミリモル、３モル当量）および４−ジメチルアミノ
ピリジン（９０ｍｇ、０．７３ミリモル、１モル当量）
を加えた。
【００７２】反応後、ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＨ４：
６、Ｒｆ出発物質：０．１；Ｒｆ７−ＢＯＣ誘導体０．
５０；Ｒｆ ７，１０−ジＢＯＣ誘導体：０．５６）を
行った。室温で１０日間撹拌後、水で希釈することによ
り反応を仕上げ、クロロホルムで抽出した。飽和クエン
酸、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗った後、溶液
を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、半固体残留物を
得た（１．０７ｇ）。この残留物を、1ＨＮＭＲ分光法
（２００ＭＨｚ）により分析すると、８５：１５の比率
で７−ＢＯＣおよび７，１０−ジＢＯＣ誘導体を含むこ
とが判明した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−
ＥｔＯＡｃ６：４）により精製すると、２６５ｍｇの７
−ＢＯＣ−１０−デアセチルバカチンIIIを得た（収
率：５６％）。
６、Ｒｆ出発物質：０．１；Ｒｆ７−ＢＯＣ誘導体０．
５０；Ｒｆ ７，１０−ジＢＯＣ誘導体：０．５６）を
行った。室温で１０日間撹拌後、水で希釈することによ
り反応を仕上げ、クロロホルムで抽出した。飽和クエン
酸、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗った後、溶液
を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、半固体残留物を
得た（１．０７ｇ）。この残留物を、1ＨＮＭＲ分光法
（２００ＭＨｚ）により分析すると、８５：１５の比率
で７−ＢＯＣおよび７，１０−ジＢＯＣ誘導体を含むこ
とが判明した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−
ＥｔＯＡｃ６：４）により精製すると、２６５ｍｇの７
−ＢＯＣ−１０−デアセチルバカチンIIIを得た（収
率：５６％）。
【００７３】分析−７ＢＯＣ−１０−デアセチルバカチ
ンIII 白色粉末、ｍｐ１６２℃
ンIII 白色粉末、ｍｐ１６２℃
【００７４】
【数３】
【００７５】分析−７−ＢＯＣ−バカチンIII
白色粉末、ｍｐ１９７℃
【００７６】
【数４】
【００７７】実施例７：ジクロロオキサゾリジン誘導体
IIIa（Ｒ 4 ＝Ｒ 5 ＝フェニル；Ｒ 6 ＝Ｒ 7 ＝Ｃｌの式IIIの
化合物のメチルエステル） ３０ミリリットルのテトラヒドロフラン／ベンゼン１：
１混合物中の５００ｍｇのＮ−ベンゾイルフェニルイソ
セリンメチルエステルを、分子篩（３Å）の存在下で１
ｇのジクロロアセトンおよび５０ｍｇのＰＴＳＡ（ピリ
ジンｐ−トルエンスルホネート）と反応させた。この反
応混合物を加熱し、２日間還流した。反応の終わりに、
過剰のジクロロアセトンを除去するために残査をヘキサ
ンで洗った。
IIIa（Ｒ 4 ＝Ｒ 5 ＝フェニル；Ｒ 6 ＝Ｒ 7 ＝Ｃｌの式IIIの
化合物のメチルエステル） ３０ミリリットルのテトラヒドロフラン／ベンゼン１：
１混合物中の５００ｍｇのＮ−ベンゾイルフェニルイソ
セリンメチルエステルを、分子篩（３Å）の存在下で１
ｇのジクロロアセトンおよび５０ｍｇのＰＴＳＡ（ピリ
ジンｐ−トルエンスルホネート）と反応させた。この反
応混合物を加熱し、２日間還流した。反応の終わりに、
過剰のジクロロアセトンを除去するために残査をヘキサ
ンで洗った。
【００７８】２０ミリリットルのメタノール中の残査を
２０ミリリットルの水中の２２０ｍｇのＫ2ＣＯ3と混合
した。２時間後、真空下メタノールを蒸発させ、水相を
ＫＨＳＯ4の５％溶液で酸性化し、次いで、酢酸エチル
で抽出した。
２０ミリリットルの水中の２２０ｍｇのＫ2ＣＯ3と混合
した。２時間後、真空下メタノールを蒸発させ、水相を
ＫＨＳＯ4の５％溶液で酸性化し、次いで、酢酸エチル
で抽出した。
【００７９】得られた酸を７−Ｂｏｃ−１０アセチルバ
カチンIIIのエステル化のために直接使用した（実施例
４を参照）。
カチンIIIのエステル化のために直接使用した（実施例
４を参照）。
【００８０】実施例８：１０−デアセチルバカチンIII
とＢｏｃ−ピロカーボネートとの反応 ＢＯＣ2Ｏ（８００ｍｇ、３７ミリモル、２モル当量）
およびＤＭＡＰ（２２０ｍｇ、１８．５ミリモル、１モ
ル当量）を１０−デアセチルバカチンIII（１．０ｇ、
１８．５ミリモル）のピリジン（１５ミリリットル）溶
液に加えた。反応後、ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ
４：６、Ｒｆ出発物質：０．１０；Ｒｆ７−ＢＯＣ誘導
体０．５０；Ｒｆ ７，１０−ジＢＯＣ誘導体：０．５
６）を行った。
とＢｏｃ−ピロカーボネートとの反応 ＢＯＣ2Ｏ（８００ｍｇ、３７ミリモル、２モル当量）
およびＤＭＡＰ（２２０ｍｇ、１８．５ミリモル、１モ
ル当量）を１０−デアセチルバカチンIII（１．０ｇ、
１８．５ミリモル）のピリジン（１５ミリリットル）溶
液に加えた。反応後、ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ
４：６、Ｒｆ出発物質：０．１０；Ｒｆ７−ＢＯＣ誘導
体０．５０；Ｒｆ ７，１０−ジＢＯＣ誘導体：０．５
６）を行った。
【００８１】撹拌（１６時間室温）後、反応混合物を０
℃に冷却し、ＡｃＣｌ（２６１μｌ、３７ミリモル、２
モル当量）を加えた。反応後、ＴＬＣ（１，２−ジクロ
ロエタン−ＥｔＯＨ−９６：４ｘ４）を行った。
℃に冷却し、ＡｃＣｌ（２６１μｌ、３７ミリモル、２
モル当量）を加えた。反応後、ＴＬＣ（１，２−ジクロ
ロエタン−ＥｔＯＨ−９６：４ｘ４）を行った。
【００８２】０℃で５時間撹拌後、さらに２当量のＡｃ
Ｃｌを加え、０℃で２時間さらに撹拌を続けた。次い
で、反応フラスコに水（約１５０ミリリットル）を加え
ることにより反応混合物を仕上げた。３０分後、水を反
応フラスコからデカンテーションにより除き、フラスコ
壁上の粘着性の沈殿物をＥｔＯＡｃ（３０ミリリット
ル）中に採取し、希塩酸（１０ミリリットル）およびブ
ライン（１０ミリリットル）で洗った。乾燥（ＭｇＳＯ
4）および溶媒の蒸発後、１．１８ｇの黄色粉末を得
る。ＮＭＲにより分析すると、生成物は７−ＢＯＣバカ
チンIIIおよび７，１０−ジＢＯＣバカチンIIIの８２：
１８混合物だった。
Ｃｌを加え、０℃で２時間さらに撹拌を続けた。次い
で、反応フラスコに水（約１５０ミリリットル）を加え
ることにより反応混合物を仕上げた。３０分後、水を反
応フラスコからデカンテーションにより除き、フラスコ
壁上の粘着性の沈殿物をＥｔＯＡｃ（３０ミリリット
ル）中に採取し、希塩酸（１０ミリリットル）およびブ
ライン（１０ミリリットル）で洗った。乾燥（ＭｇＳＯ
4）および溶媒の蒸発後、１．１８ｇの黄色粉末を得
る。ＮＭＲにより分析すると、生成物は７−ＢＯＣバカ
チンIIIおよび７，１０−ジＢＯＣバカチンIIIの８２：
１８混合物だった。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 305/14
C07D 263/06
A61K 31/337
Claims (10)
- 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ａは： 【化２】 であり、Ｒ1は、Ｃ1-4のカルボン酸アシル基、各アルキ
ル基が１〜３個の炭素原子を有するトリアルキルシリル
基、もしくはt-ブトキシカルボニル基から選択されるヒ
ドロキシ保護基または水素原子であり、Ｒ2は、Ｃ1-4の
カルボン酸アシル基、各アルキル基が１〜３個の炭素原
子を有するトリアルキルシリル基、上記で定義したとお
りのＡ基からなる群から選択されるヒドロキシ保護基ま
たは水素原子である。）の構造の化合物を含む、パクリ
タクセルの半合成に使用するための中間体。 - 【請求項２】 Ｒ1がＡ、アセチル基または各アルキル
基が１〜３個の炭素原子を有するトリアルキルシリル基
である請求項１に記載の中間体。 - 【請求項３】 Ｒ1が水素である、請求項１に記載の中
間体。 - 【請求項４】 Ｒ1がアセチルである、請求項１に記載
の中間体。 - 【請求項５】 式(III)： 【化３】 （式中、Ｒ4はアリール基または１〜５個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝鎖状アルキルもしくはアルケニ
ル基であり、Ｒ5はＲ4またはｔ−ブトキシ基であり、Ｒ
6およびＲ7の各々はハロゲン化メチル基である。）の化
合物を含む、パクリタクセルの半合成に使用するための
中間体。 - 【請求項６】 Ｒ4がフェニルであり、Ｒ5がフェニルま
たはｔ−ブトキシ基であり、Ｒ6およびＲ7の各々はＣｌ
ＣＨ2−、ＢｒＣＨ2−またはＦ3Ｃ−基である請求項５
に記載の中間体。 - 【請求項７】 (i)１０−デアセチルバカチンIIIにｔ−
ブトキシピロカーボネートを反応させ、７−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１０−デアセチルバカチンIIIを得、 (ii) ７−ｔ−ブトキシカルボニル−１０−デアセチル
バカチンIIIの１０位をアセチル化して７−ｔ−ブトキ
シカルボニルバカチンIIIを得、 (iii)基 【化４】 ［式中、Ｒ3は、ＢＯＣ、メトキシメチル、1-エトキシ
エチル、ベンジルオキシメチル、β-トリアルキルシリ
ルエトキシメチル（各アルキル基は１〜３個の炭素原子
を含有する）、テトラヒドロピラニルもしくは2,2,2-ト
リクロロエトキシカルボニル基のようなヒドロキシ保護
基；または水素原子である。］を７−ｔ−ブトキシカル
ボニルバカチンIIIの１３位に、式(III)： 【化５】 （式中、Ｒ4はフェニルであり、Ｒ5はＲ4またはｔ−ブ
トキシ基であり、Ｒ6およびＲ7の各々はハロゲン化メチ
ル基である。）のオキサゾリジン誘導体を前記保護済み
バカチンIIIに反応させることにより導入し、そして (iv)鉱酸または有機酸を使用して穏やかな条件でＡおよ
びＲ3基を選択的に脱離させる各工程を含むパクリタク
セルの製造法。 - 【請求項８】 Ｒ5がフェニルまたはｔ−ブトキシ基で
あり、Ｒ6およびＲ7の各々がＣｌＣＨ2−、ＢｒＣＨ2−
またはＦ3Ｃ−基である請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 オキサゾリジン誘導体に関して過剰の７
−ｔ−ブトキシカルボニルバカチンIII化合物を使用す
る請求項７または８に記載の方法。 - 【請求項１０】 ハロゲン化アセチルまたはジケテン化
合物を使用してアセチル化を行う請求項７に記載の方
法。
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