CZ20001869A3 - Meziprodukt pro výrobu paclitaxelu - Google Patents
Meziprodukt pro výrobu paclitaxelu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001869A3 CZ20001869A3 CZ20001869A CZ20001869A CZ20001869A3 CZ 20001869 A3 CZ20001869 A3 CZ 20001869A3 CZ 20001869 A CZ20001869 A CZ 20001869A CZ 20001869 A CZ20001869 A CZ 20001869A CZ 20001869 A3 CZ20001869 A3 CZ 20001869A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- iii
- group
- paclitaxel
- butoxy
- acetyl
- Prior art date
Links
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title claims abstract description 27
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical class O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- -1 t-butoxy Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 10
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 abstract 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OLFIPJSNVBGZDM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxyoxycarbonyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(O)=O OLFIPJSNVBGZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RZARFIRJROUVLM-JGVFFNPUSA-N (2r,3s)-3-azaniumyl-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical class [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H]([NH3+])C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- CSVFWMMPUJDVKH-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Cl)Cl CSVFWMMPUJDVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940053194 antiepileptics oxazolidine derivative Drugs 0.000 description 2
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKSZFAMAFLHYNJ-CXRLMVSZSA-N (2r,3s)-3-benzamido-2-(1-ethoxyethoxy)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound N([C@H]([C@@H](OC(C)OCC)C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 OKSZFAMAFLHYNJ-CXRLMVSZSA-N 0.000 description 1
- HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N (2r,3s)-3-benzamido-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical group N([C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCO1 KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003241 10-deacetylbaccatin III group Chemical group 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical group ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAYQLEGQGZZRIW-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-1,3-oxazolidine Chemical class ClC1(Cl)NCCO1 ZAYQLEGQGZZRIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical group OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 7-epi-10-deacetylbaccatin iii Chemical group O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- HZCMZMRYLSMENM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(n-benzoylanilino)-2-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC(O)C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 HZCMZMRYLSMENM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical class CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)ON=C(C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Meziprodukt pro výrobu paclitaxelu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká částečné syntézy paclitaxelu a jeho analogů s použitím nových meziproduktů, které jsou deriváty 10-deacetylbaccatinu III a způsobu výroby těchto derivátů. Tyto nové deriváty mají v poloze 7 karbonátové substituenty, jako například t-butoxykarbonát.
Dosavadní stav techniky
Paclitaxel, dobře známá sloučenina se silnou protinádorovou aktivitou se širokým spektrem antitumorových účinků, má následující strukturu vzorce (I)
Na trhu jsou dostupné komerční farmaceutické produkty s obsahem této sloučeniny, například pro léčení rakoviny vaječníků a prsu u žen. Z těchto důvodů jsou každý rok požadovány větší dodávky této sloučeniny. Paclitaxel a baccatin III se obtížně extrahují obecně při velmi malých výtěžcích z kůry kmenů různých druhů rodu Taxus. Jsou tedy nezbytné alternativní zdroje této sloučeniny.
φφφφ φ
ΦΦΦ • φφφφ • ·
Φ··· «
- 2 • φ : >
* φ • φ • Φ
• Λ · Φ Φ 99 99
Jak ve vědecké, tak i v patentové literatuře bylo ohlášeno několik způsobů syntézy. US patent Re-34,277 (opravené vydání US patentu 4,924,011) popisuje částečnou syntézu paclitaxelu s použitím 10-deacetylbaccatinového lil derivátu, který je v poloze 7 chráněn trialkylsilylovou skupinou, přičemž konkrétně je ukázána triethylsilylová skupina („TES“), a který je také chráněn v poloze 10 acetylovou skupinou. Tento derivát baccatinu III reaguje s (2R,3S)-N-benzoyl-2-O-(1-ethoxyethyl)-3-fenylisoserinem před odstraněním ochranných skupin za získání paclitaxelu.
ίο V přihlášce PCT WO-93/06094 byl paclitaxel připravován reakcí postranního řetězce, prekurzoru β-laktamové sloučeniny s 7-O-TES-baccatinovým III derivátem za poskytnutí 7-TES-baccatinového III reakčního produktu. Po zpracování reakčního produktu za mírně kyselých podmínek byl získán paclitaxel.
V US patentu 5,476,954 byla prováděna syntéza paclitaxelu, při které se vycházelo z chráněného 10-deacetylbaccatinového lil derivátu, který obsahoval ochrannou skupinu 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl („TROC“) jak v poloze 7, tak i v poloze 10 uvedeného derivátu.
EP 0 617 034 popisuje způsob výroby 2-debenzoyl-2-acylových derivátů taxolu. V popisovaném způsobu se C-13-substituované analogy 2-benzoyltaxolu, ve kterých jsou C-7 a C-10 hydroxylové skupiny chráněny různými ochrannými skupinami včetně ‘BOC, selektivně zbaví ochranných skupin a reacylují v poloze C-2 za vytvoření 2-debenzoyl-2-acylových analogů.
WO 94/07879 popisuje způsob výroby taxanových derivátů esterifikací chráněného baccatinu III nebo 10-deacetylbaccatinu III s použitím oxazolidinové kyseliny. Baccatinové výchozí látky se s výhodou chrání v poloze C-7 trichlorethylkarbonylovým nebo trichlorpropylkarbonylovým radikálem.
·· ··«· ·· ··
··
EP 0735 036 popisuje způsob výroby taxanů s použitím substituovaných oxazolidinů. V popisovaném způsobu se připravují C13-substituované taxany reakcí oxazolidinů s taxanovou částí, která se chrání různými ochrannými skupinami. C-7 hydroxylová skupina taxanové skupiny se s výhodou chrání skupinou trialkylsilyi.
Je dobře známo, že klíčovým krokem při částečné syntéze paclitaxelu je selektivní ochrana polohy 7 odštěpitelnou skupinou, která může být snadno odstraněna. Je tomu tak proto, že hydroxylová skupina v této poloze taxanové struktury je mnohem reaktivnější než io skupina v poloze 10 nebo 13 a paclitaxelový produkt, který se syntetizuje, musí mít v této poloze hydroxylovou skupinu. Až do nynějška byla však za nejvhodnější ochrannou skupinu považována skupina TES. Výtěžek derivatizace 10-deacetylbaccatinu III TES je typicky přibližně 85 %, jestliže se použije 20 mol činidla. Acylační krok s použitím pěti ekvivalentů acetylchloridu poskytne přibližně 85 % 7-TES-baccatinu lil, jak se uvádí v PCT přihlášce WO-93/06094 a jejím US ekvivalentu jako US patent 5,574,156.
Z hlediska důležitosti paclitaxelu jsou však požadovány nové a zlepšené způsoby jeho výroby.
2o Předkládaný vynález poskytuje takový zlepšený způsob syntézy paclitaxelu a jeho analogů, při kterém se primárně používá jako meziproduktů nových derivátů 10-deacetylbaccatinu III.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká meziproduktu pro použití při částečné syntéze paclitaxelu zahrnujícího sloučeninu vzorce (II):
RtO
O-A (II)
9*
9
9
9
9 ·· ·
9 9
9·· ···· · kde:
9999
9· 9999 • 9 9
9 9
9 9 i
9 9
9
-C-O-C-CH3 ch3
Ri je ochranná skupina hydroxylové skupiny nebo atom vodíku; a
R2 je ochranná skupina hydroxylové skupiny zvolená z acylových skupin C1-4 karboxylových kyselin (jako je acetyl), trialkylsilylových skupin, kde každá alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a skupina A je jak definováno výše; nebo atom vodíku.
• Jako příklady ochranných skupin hydroxylové skupiny je možno uvést acylové skupiny C-j.4 karboxylových kyselin, například, acetyl, triaikyisilyiové skupiny, kde každá alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a skupina A je jak definováno výše, například t-butoxykarbonylová skupina vzorce ru
CH3
S výhodou je proto skupina Rj je acylová skupina Ci-4 karboxylové kyseliny, například acetyl, trialkyisilylová skupina, kde každá alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina A uvedená výše, například t-butoxykarbonylová skupina.
- 5 • ft · ft ftft ftftft ft ftftftft • ft • ftftft » • ft ·«·· ft ft • · ft • · »· · • ftft ft • ftft ft • ftft · • ft ftft
Skupina R2 může být jakákoliv z uvedených skupin, ale protože hydroxylová skupina v poloze 13 je méně reaktivní, ochranná skupina není nezbytná a R2 může vhodně být atom vodíku.
V průběhu částečné syntézy paclitaxelu se zavádí do polohy 13 5 vhodně chráněného derivátu baccatinu III N-benzoyl (2R,3S)-3-fenylisoserinová skupina. Výsledné chráněné deriváty paclitaxelu mají obecný vzorec (lla)
kde A je ch3
I /
- c—o—c—ch3 \
ch3
R! je ochranná skupina hydroxylové skupiny nebo atom vodíku;
a
R2a je (2R,3S)-3-fenylisoserinový derivát struktury:
Φ· * • · · • · φ • ··· • · φφφφ · • φφφ • β ··
I · φ · » ♦ ♦ * » φ · · ► φ φ φ ·· Φ· • φ ··
- 6 kde R3 je ochranná skupina hydroxylová skupiny, jako je skupina A jak definováno výše, skupina methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, benzyloxymethyl, β-trialkylsilylethoxymethyl, kde každá alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, skupina tetrahydropyranyl nebo
2,2,2-trichlorethoxykarbonyl nebo atom vodíku.
Vynález se dále týká způsobu výroby paclitaxelu kroky vytvoření meziproduktu sloučeniny vzorce (lla) a odstranění skupin A a R3 za poskytnutí paclitaxelu.
Pro výrobu sloučenin vzorce il a lla, kde R1 je acetyl, zahrnuje 10 způsob podle vynálezu s výhodou vytvoření sloučeniny meziproduktu II reakcí 10-deacetylbaccatinu III s činidlem schopným zavést do molekuly t-butoxykarbonylovou skupinu, například t-butoxy-pyrokarbonátem, za získání 7-t-butoxykarbonyl-10-deacetylbaccatinu
III. Takto získaný 7-t-butoxykarbonyl-10-deacetylbaccatin III pak může být acetylován za získání 7-t-butoxykarbonyl-10-baccatinu III.
10-deacetylbaccatin III má velmi malou rozpustnost ve většině běžných rozpouštědel a proto je důležitá volba rozpouštědla pro dosažení přijatelné rychlosti a vysokých výtěžků reakce, při které se zavádí t-butoxykarbonylová skupina. Tak například 10-deacetyl má velmi malou rozpustnost v methylendichloridu. Jestliže se použije jako rozpouštědlo pro reakci 10-deacetylbaccatinu s t-butoxypyro-karbonátem (viz například příklad 1 dále) methylendichlorid, reakce probíhá v malém měřítku rozumnou rychlostí, ale pro práci ve velkém měřítku může být nepřijatelně pomalá.
Na druhé straně, jestliže se pro provedení reakce použije polární aprotické rozpouštědlo obsahující dusík jako je pyridin (viz příklad 8 dále), reakce probíhá rychleji, aie výtěžek může být nižší v důsledku tvorby 7,10-di(t-butoxykarbonyl)baccatinu jako vedlejšího produktu.
I když tedy může dojít k menší ztrátě z hlediska nižšího výtěžku, použití pyridinu jako rozpouštědla má výhody v průmyslovém měřítku z hlediska vyšší rychlosti reakce. Je také možné provádět další krok » ♦ • ·
- 7 ·* · • · * • · · • ··· • · ·' · ·· « ·· ♦ f · • · 9
9 9
9 9
99 způsobu, tj. zavádění acetylové skupiny do polohy 10, aniž by se separoval nebo čistil požadovaný 7-t-butoxykarbonyl-10-deacetylbaccatin. Reakce, při které se zavádí t-butoxykarbonylová skupina a acetylační reakce mohou být tedy prováděny v jednom reaktoru.
Navíc jestliže je výchozí materiál amorfní (bezvodý), reakce probíhá rychleji, jestliže je výchozí materiál ve formě krystalického hemihydrátu.
Hydroxylová skupina v poloze 13 7-t-butoxykarbonylbaccatinu III může potom být převedena na (2R,3S)-3-fenyiisoserinovou skupinu vzorce
kde R3 je atom vodíku reakcí 7-t-butoxykarbonylbaccatinu III s oxazolidinovým derivátem vzorce (III):
kde R4 je arylová skupina nebo přímá nebo rozvětvená alkylová nebo alkenylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; a skupina R5 je skupina R4 nebo t-butoxy, a každá ze skupin R6 a R7 je halogenovaná methylová skupina. S výhodou se používá nadbytek 7-t-butoxykarbonylbaccatinu III vzhledem k oxazolidinovému derivátu.
»9 ·«*· • 9' • · · 9 • » » ·
- 8 • · · ·· 99
Oxazolidinové deriváty vzorce (III)
,CO2H kde R4, R5 R6 a R7 jsou jak definováno výše z dalšího provedení předkládaného vynálezu. Skupina R4 je s výhodou fenyl, R5 je s výhodou fenyl nebo skupina t-butoxy, a každá ze skupin R5 a R7 jé skupina CICH2-, BrCH2- nebo F3C-.
Oxazolidinové deriváty vzorce III mohou být vyrobeny reakcí sloučeniny vzorce IV s ketonem vzorce R6R7CO (V) (IV)
R5CO
NH
ÓH
Ve vzorci IV a V jsou skupiny R4, R5, R6 a R7 jak definováno výše a Rs je zbytek alkoholu RsOH, kde R8 je například Ci-4 alkylová skupina, například methyl.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje nové způsoby částečné syntézy paclitaxelu obecného vzorce (I) uvedeného výše použitím nových meziproduktů vzorců (II) a (lla). Tyto nové meziprodukty jsou univerzální meziprodukty, které mohou být také použity pro částečnou
*· syntézu docetaxelu a jiných analogů paclitaxelu. Popisuje se také způsob jejich výroby.
Překvapivě bylo zjištěno, že ochrana hydroxylové skupiny v poloze 7 10-deacetylbaccatinu III nebo podobných taxanových derivátů stejné základní struktury určitými karbonátovými sloučeninami poskytne zlepšení při výrobě paclitaxelu z těchto derivátů.
Jako výhodnou ochrannou skupinu je možno použít t-butoxypyrokarbonát (BOC):
CH3 ch3
Tato ochranná skupina může být substituována v poloze 7 a v případě potřeby také v poloze 10.
Protože poloha 10 není tak reaktivní jako poloha 7, je možno v poloze 10 použít celé řady jiných ochranných skupin·. Konkrétně může být použita skupina -OR^ kde Ri je ochranná skupina hydroxylové skupiny nebo atom vodíku. Může být použita jakákoliv ze široké škály ochranných skupin hydroxylové skupiny včetně karbonátových skupin uvedených výše pro skupinu A, skupin G-i sloučenin vzorce III podle US patentů 5,578,739 nebo 5,621,121, skupina R2 sloučenin vzorce lil podle US patentu 5,476,954 nebo substituenty R3 sloučenin vzorce IV US patentu RE 34,277.
Je možné získat téměř kvantitativní výtěžky derivátu 7-BOC-10-deacetylbaccatinu III z 10-deacetylbaccatinu III. Ochrannou skupinu BOC je možno snadno a selektivně odstranit za velmi mírných •9 9999
• · • · 9 · » • · · 9 9 •99 · ·· 9 ···· · · • 9 99 • ·' • 9 9 9 • 9 • 9 99 kyselých podmínek použitím katalytického množství minerálních nebo organických kyselin, s výhodou kyseliny mravenčí nebo F3C-COOH.
Syntézu 7-BOC-10-deacetylbaccatinu III nebo jeho analogu je možno provádět v chlorovaných rozpouštědlech, s výhodou v methylenchloridu s použitím dimethylforamidu jako pomocného rozpouštědla. 1 mol 10-deacetylbaccatinu lil nebo zvoleného taxanového analogu může reagovat s 1,2 až 2,5 ekvivalenty t-terbutoxypyrokarbonátu v přítomnosti 1,2 ekvivalentu ethyldiisopropylaminu a katalytického množství 4-dimethylamino-pyridinu. Za těchto podmínek je možné získat téměř kvantitativní výtěžky 7-BOC-derivátu. Tuto sloučeninu je možno převést na 7-BOC10-acetylový derivát použitím acetylchloridu, bromidu nebo diketenu, jak je uvedeno v příkladech.
Tyto deriváty mohou být potom převedeny na biologicky účinné sloučeniny esterifikací hydroxylové skupiny v poloze 13 oxazolidinovým derivátem vzorce (lil) ,co2h
Ί—Ϊ kde R4 je arylová skupina nebo alkylová nebo alkenylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 5 atomy uhlíku; a R5 je R4 nebo skupina t-butoxy, a každá ze skupin R6 a R7 je halogenovaná methylová skupina.
Reakce se obecně provádí v aprotických rozpouštědlech, s výhodou benzenu, toluenu, xylenu, chlorbenzenu nebo ethylbenzenu, s výhodou v přítomnosti kondenzačního činidla jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) a katalytického množství báze jako je • · « ·
- 11 dialkylaminopyridin, s výhodou 4-dimethylaminopyridin, v teplotním rozmezí od přibližně 50 °C do 100 °C, a s výhodou 70 °C.
Pro získání požadovaných sloučenin se s výhodou použijí 4 mol kondenzačního činidla a 1,5 mol oxazolidinového derivátu na 1 mol chráněného taxanu. Po odstranění reakčních vedlejších produktů a rozpouštědla je možno v surové formě izolovat 13-ester. Na tuto sloučeninu lze potom působit methanolem s katalytickým množstvím bezvodé HCI při pokojové teplotě nebo při teplotách v rozmezí od přibližně 5 °C do 10 °C, s výhodou při 0 °C, koncentrovanou kyselinou w mravenčí (98 %) až do úplného odstranění ochranné skupiny BOC v poloze 7 a ochranné skupiny R3 postranního řetězce v poloze 13. Po smíchání reakční směsi s roztokem soli může být taxanový derivát extrahován rozpouštědlem, které je nemísítelné s vodou, a s výhodou s ethylacetátem. Po destilaci extrakčního rozpouštědla mohou být taxanové deriváty přímo krystalizovány použitím vhodných rozpouštědel nebo vystaveny chromatografickému čištění na silikagelu elučními rozpouštědly, přičemž směs rozpouštědel je s výhodou složena z hexanu/ethylacetátu ve vhodném poměru.
Paclitaxel a jeho analogy mohou být alternativně vyrobeny esterifikací chráněného baccatinu s fenylisoserinovým řetězcem esterifikovaným v poloze 2 skupinou BOC. Je možno použít výše popsaných reakčních podmínek s použitím oxazolidinového derivátu.
Hydroxylová skupina v poloze 13 může být esterifikována řadou dalších způsobů, jak se například popisuje v US patentech 5,578,739,
5,574,156, 5,621,121, 5,476,954, 5,470,866, 4,857,653, 4,814,470 a
Re. 34,277, a v evropské patentové přihlášce 0,525,589-A1. V nezbytné míře pro porozumění předkládanému vynálezu se všechny v popisné části této přihlášky citované patenty zařazují odkazem.
• · · · φ · φ φφ φ · · · · φφφ φφ φ φφφφ φ φφφφ φφ φφ φφ φφ φ φ φ φφφ φφφφ φφφφ φ φφ φ φφ · ·
- 12 Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Syntéza 7-BOC-10-deacetylbaccatinu III
500 mg vzorku 10-deacetylbaccatinu ill (0,92 mmol) bylo 5 suspendováno v CH2CI2 (5 ml) a ethyldiisopropylaminu (1,10 mmol,
1,2 ekv.), t-butoxypyrokarbonátu (240 mg, 1,10 mmol, 1,2 ekv.) a byl přidán DMAP (4-dimethylaminopyridin, 20 mg).
Reakční směs byla míchána 48 hod při pokojové teplotě a potom bylo přidáno stejné množství reakčních činidel a směs byla ponechána za míchání dalších 48 hod. Reakční směs byla zpracována zředěním CH2CI2, promytím HCI a roztokem soli. Po usušení bylo získáno 580 mg 7-BOC-10-deacetylbaccatinu III s následujícími vlastnostmi: teplota tání 148 °C a 162 °C; 1H-NMR 200 MHz, CDCI3, TMS jako vnitřní standard; Bz 8,10, br d, J 8; Bz 7,70, br t J 8; Bz 7,55, br t J 8;
H2, 5,64 d J 7; H10, 5,54, s; H7, 5,36, dd, J 11,0, 8,0; H5, 4,95, d J 8;
H13, 4,91, br t, J 7,5; H2Oa, 4,32 d, J 8,0; H2Ob 4,26, d, J 8,0; H3,
4,09 d, J 8,8; Ac, 2,29 s; H18 2,09 s; H19 1,83 s; Boc 1,46 s; H16 1,34 s; H17 1,20 s; IR (KBr) 3480 (OH), 1740 (br, C=O), 1603, 1371, 1275, 1259,1158,1092,712.
Příklad 2: Syntéza 7-BOC-10-deacetylbaccatinu III
500 mg vzorku 10-deacetylbaccatinu III (0,92 mmol) bylo rozpuštěno v 1 ml dimethylformamidu a zředěno 4 ml CH2CI2. Činidla a reakční podmínky byly stejné jako v příkladu 1.
Příklad 3: Syntéza 7-BQC-10-baccatinu III
644 mg (1 mmol) 7-BOC-10-deacetylbaccatinu III vyrobeného podle příkladu 1 nebo 2 bylo rozpuštěno v 5 ml pyridinu při 0 °C a bylo za míchání přidáno 1,2 g acetylchloridu (15 mmol) v průběhu 15 hod.
• · » • 9 9
9 9 9
99
Když byla reakce ukončena, roztok byl zředěn CH2CI2 za míchání a promyt 60 ml H2O. Organická fáze byla několikrát promyta H2O a zředěnou HCI až do odstranění pyridinu. Rozpouštědlo sušené na Na2SO4 se odpaří ve vakuu a zbytek se krystalizuje ze směsi hexan/aceton. Bylo získáno 660 mg 7-BOC-10-baccatinu III s následujícími vlastnostmi: teplota tání 190 - 97 °C. 1 H-NMR 200 MHz, CDCI3, TMS jako vnitřní standard; Bz 8,10 br d, J 8; Bz 7,70 br t, J 8; Bz 7,55, br t J 8; H2, 5,64 d, J 7; H10, 5,52 s; H7, 5,44 dd, J 10,3, 7,0; H5, 4,98, d, J 7,9; H13, 4,50 br t; H2Oa, 4,32 d, J 8,0; H2Ob
4,22 d, J 8,0; H3, 4,02 d, J 6,7; Ac, 2,30 s; H18 2,19 s; Ac, 2,16 s;
H19 1,80 s; Boc 1,48 s; H16 1,17 s; H17 1,07 s.
Příklad 4: Syntéza paclitaxelu
1,65 g kyseliny (4S,5R)-2,2-di(chlormethyl)-4-fenyl-N-benzoyl-515 -oxazolidinové bylo ponecháno reagovat v toluenu s 0,69 g 7-BOC-10-baccatinu III v přítomnosti 1,1 ekv. DDC a 60 mg 4-dimethyl-aminopyridinu. Reakční směs byla udržována při 60 °C 12 hod za míchání v atmosféře argonu.
Na konci reakce (zjišťováno pomocí TLC) byla reakční směs odfiltrována od nerozpustných vedlejších produktů a rozpouštědlo bylo promyto H2O a destilováno ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 10 ml koncentrované kyseliny mravenčí při 0 °C a za těchto podmínek se udržuje 2 hod. Reakční směs byla zředěna 100 ml H2O a kalný roztok byl třikrát extrahován 50 ml CH2CI2. Organická fáze byla promyta roztokem NaHCO3 a potom H2O. Organická fáze po usušení na Na2SO4 se koncentruje ve vakuu. Zbytek byl krystalizován ze směsi ethanol/voda a bylo získáno 0,81 g paclitaxelu, který měl známé, v literatuře uvedené vlastnosti.
- 14 Příklad 5: Reakce 10-deacetylbaccatinu III s Boc-pyrokarbonátem
500 mg vzorku 10-deacetylbaccatinu III (0,92 mmol) bylo suspendováno v CH2CI2 (5 ml), a byly přidány ethyldiisopropylamin (190 μΙ, 1,10 mmol, 1,2 mol. ekv.), BOC-pyrokarbonát (240 mg,
1,10 mmol, 1,2 mol. ekv.) a DMAP (4-dimethylaminopyridin, 20 mg).
Reakční směs byla míchána 48 hod při pokojové teplotě a potom byl přidán další BOC-pyrokarbonát (240 mg, 1,10 mmol, celkem 2,4 mol. ekv.) a ethyldiisopropylamin (190 μΙ, 1,10 mmol, celkem 2,4 mol. ekv.). Po míchání dalších 120 hod byla reakční směs zpracována zředěním
CH2CI2, promytím HCI a roztokem soli. Po sušení byl zbytek čištěn chromatografií na koloně (přibližně 5 g silikagelu). Eluce směsí hexanEtOAc 6:4 poskytla 327 mg BOC DAB (výtěžek: 55 % přeměny: 92 %). Eluce ETOAc poskytla 195 mg DAB.
Příklad 6: Reakce 10-deacetylbaccatinu lil s BOC-ON
K roztoku 10-deacetylbaccatinu III (400 mg, 0,73 mmol) v pyridinu (3 ml) byly přidány BOC-ON [= 2-(terc-butoxykarbonyloxyimino)2-fenylacetonitril] (543 mg, 2,19 mmol, 3 mol. ekv.) a 4-dimethylaminopyridin (90 mg, 0,73 mmol, 1 mol. ekv.).
Průběh reakce byl sledován TLC (hexan-EtOAc 4:6, Rf výchozího materiálu: 0,1; Rf 7-BOC derivátu 0,50; Rf 7,10-diBOC derivátu: 0,56). Po míchání při pokojové teplotě 10 dnů byla reakční směs zpracována zředěním vodou a extrakcí chloroformem. Po promytí nasycenou kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem
NaHCO3 a roztokem soli byl roztok sušen (MgSO4) a odpařen, za získání polotuhého zbytku (1,07 g). Tento zbytek se při analýze 1H NMR spektroskopií (200 MHz) převedl na látku s obsahem 7-BOC a
7,10-diBOC derivátů v poměru 85:15. Čištění chromatografií na koloně (hexan-EtOAc 6:4) poskytlo 265 mg 7-BOC-10-deacetylbaccatinu III (výtěžek 56 %).
• · · · · · • · · • · ♦ • · · · · • · · ·
- 15 • · · ·· · ·· ·· • » · · • · · · • · · · • · · · • · · ·
Analýza: 7-BQC-10-deacetylbaccatin III
Bílý prášek, teplota tání 162 °C;
IR (KBr): 3480, 1740, 1603, 1371, 1275, 1259, 1158, 1092, 712
CI-MS: 645 (M+H), C34H44O12 1H NMR (200 MHz, CDCI3): 8,10 (br d, J = 8,0 Hz, Bz); 7,70 (br t, J = 8,0 Hz, Bz).
7,55 (br t, J = 8,0 Hz, Bz), 5,64 (d, J = 7,0 Hz. H-2), 5,54 (s, H-10),
5,36 (dd, J = 11,0, 8,0 Hz, H-7), 4,95 (d, J = 8,0 Hz, H-5), 4,91 (br t, J = 7,5 Hz, H-13), 4,32 (d, J = 8,0 Hz, H-20a), 4,26 (d, J = 8,0 Hz, H20b), 4,09 (d, J = 8,0 Hz, H-3), 2,29 (s, OAc), 2,09 (br s, H-18), 1,83 (s, H-19), 1,46 (s, BOC), 1,34 (s, H-16), 1,20 (s, H-17).
Analýza: 7-BOC-baccatín III
Bílý prášek, teplota tání 197 °C;
IR (KBr): 3580, 3497, 1750, 1724, 1713, 1273, 1240, 1070, 980.
M.h.: 686, C36H46O13
1H NMR (200 MHz, CDCI3): 8,10 (br d, J = 8,0 Hz, Bz); 7,70 (br t, J = 8,0 Hz, Bz).
7,55 (br t, J 8,0 Hz, Bz), 6,52 (s, H-10), 5,64 (d, J = 7,0 Hz, H-2), 5,41 (dd, J = 11,0, 8,0 Hz, H-7), 4,98 (d, J = 8,0 Hz, H-5), 4,90 (br t, J = 7,5 Hz, H-2), 4,32 (d, J = 8,0 Hz, H-20a), 4,22 (d, J = 8,0 Hz, H-20b), 4,02 (d, J = 7,0 Hz, H-3), 2,30 (s, OAc), 2,19 (br s, H-18), 2,16 (s, OAc), 1,80 (s, H-19), 1,48 (s, BOC), 1,17 (s, H-16), 1,07 (s, H-17).
··· ···»·· ·· ·· • · * · · · 9 · · · • · · 9 9 · ···· ······· 9 · · 9 · · · • · 9 9 9 9 9 9 9 _ 1θ _ ........ ·· ··
Příklad 7: Výroba dichloroxazolidinového derivátu lila (methylester sloučeniny vzorce III, kde R4_=R5=fenyl; R6=R7=CI
500 mg methylesteru N-benzoylfenylisoserinu ve 30 ml směsi tetrahydrofuran/benzen 1:1 bylo ponecháno reagovat s 1 g dichloracetonu a 50 mg PTSA (pyridinium-p-toluensulfonát) v přítomnosti molekulového síta (3 Á). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 dny. Na konci reakce byl zbytek promyt hexanem pro odstranění nadbytku dichloracetonu.
Zbytek ve 20 ml MeOH byl smísen s 220 mg K2CO3 ve 20 ml io H2O. Po 2 hod byl methanol odpařen ve vakuu a vodná fáze byla okyselena 5% roztokem KHSO4 a potom extrahována ethylacetátem.
Získaná kyselina byla přímo použita pro esterifikaci 7-Boc-10-acetylbaccatinu III (viz příklad 4).
Příklad 8: Reakce 10-deacetylbaccatinu III s Boc-pyrokarbonátem
BOC2O (800 mg, 37 mmol, 2 mol. ekv.) a DMAP (220 mg,
18,5 mmol, 1 mol. ekv.) byly přidány k roztoku 10-deacetylbaccatinu III (1,0 g, 18,5 mmol) v pyridinu (15 ml). Průběh reakce byl sledován TLC (hexan-EtOAc f:6, Rf st. m. = 0,10; Rf7-boc-derivátu 0,50; Rf 7,1020 diBOC-derivátu: 0,56).
Po míchání (16 hod při pokojové teplotě) byla reakční směs ochlazena na 0 °C a byl přidán AcCI (261 pl, 37 mmol, 2 mol. ekv.). Průběh reakce byl sledován TLC (1,2-dichlorethan/EtOH 96:4 x 4).
Po míchání při 0 °C 5 hod byly přidány dva další ekvivalenty 25 AcCI a míchání pokračovalo při 0 °C další 2 hodiny. Reakční směs byla potom zpracována přidáním vody (přibližně 150 ml) do reakční nádoby. Po 30 min byla voda z reakční nádoby dekantována a lepivá sraženina na stěnách byla převedena do EtOAc (30 ml), promyta zředěnou HCI (10 ml) a roztokem soli (10 ml). Po usušení (MgSO4) a odpaření rozpouštědla bylo získáno 1,18 g žlutého prášku. Při • ·
- 17 « * · · · · · · Β · • · · ·· · 9 9 9 9
999999 9 9 99 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9 · 9 9 9 9 analýze NMR byl zjištěn produkt jako směs 82:18 7-BOC-baccatinu III a 7,10-diBOC-baccatinu III.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKYMeziprodukt pro výrobu paclitaxelu, zahrnující sloučeninu vzorce:RtOO-A kdeA jeOII •c—o.CH3 ·(/—CH3 ch3 <H>Rí je ochranná skupina hydroxylové skupiny nebo atom vodíku, aR2 je ochranná skupina hydroxylové skupiny zvolená z acylových skupin C1.4 karboxylových kyselin jako je acetyl, trialkylsilylových skupin, kde každá alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a skupiny A jak definováno výše; nebo atom vodíku.44 444 4 44 4 44 4 44 4 4 444 44- 19 ·· ··«·4 44 44 44 4 444 4
- 2. Meziprodukt podle nároku 1, ve kterém R-ι je A, acetylová skupina nebo trialkylsilylová skupina, kde každá alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku.
- 3. Meziprodukt podle nároku 1, kde Rt znamená atom vodíku.
- 4. Meziprodukt podle nároku 1, kde R1 znamená skupinu acetyl.
- 5. Meziprodukt pro výrobu paclitaxelu zahrnující sloučeninu vzorce III kde R4 je arylová skupina nebo alkylová nebo alkenylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až pěti atomy uhlíku; a R5 je skupina R4 nebo skupina t-butoxy, a každá ze skupin R6 a R7 je halogenovaná methylová skupina.
- 6. Meziprodukt podle nároku 5, kde R4 je skupina fenyl, R5 je skupina fenyl nebo t-butoxy a každá ze skupin Rg a R7 je CICH2-, BrCH2- nebo F3C-.
- 7. Způsob výroby paclitaxelu, vyznačující se tím, ž e zahrnuje následující kroky:99 999 9 9 99 9 9 99 9 9 9 99 9 9 999 99 ·· ···* * · · • · · • ···· • 9 ···· 9- 20 9 9 99 9 99 9 9 99 9 999 9 (i) vytvoří se meziprodukt reakcí 10-deacetylbaccatinu III s t-butoxypyrokarbonátem za získání 7-t-butoxykarbonyl-10-deacetylbaccatinu III;(ii) provede se acetylace polohy 10 látky 7-t-butoxykarbonyl-10-deacetylbaccatinu III za získání 7-t-butoxykarbonyl-baccatinu III;(iii) zavede se skupinaC6H5CONH c8h5 kde R3 je ochranná skupina hydroxylová skupiny jako je ιΒΟΟ, methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, benzyloxymethyl, β-trialkyl—15 silylethoxymethyl, kde každá alkylová skupina obsahuje jeden až tři atomy uhlíku, tetrahydropyranyl nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl; nebo atom vodíku; v poloze 13 7-t-butoxykarbonylbaccatinu III reakcí chráněného baccatinu III s oxazolidinovým derivátem vzorce (III):kde R4 je skupina fenyl; a R5 je skupina R4 nebo skupina t-butoxy a každá ze skupin R6 a R7 je halogenovaná methylová skupina; a99 999 9 9 «9 9 9 «9 9 9 «9 9 9 I9· 99 ** 99*9- 21 99 9 • 9 99 9 9 • 9999 • 99 9 9 9 9 (iv) provede se selektivní odstranění skupin A a R3 za mírně kyselých podmínek použitím minerální nebo organické kyseliny.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím,5 ž e se použije odpovídajících výchozích látek, kde R5 je skupina fenyl nebo skupina t-butoxy a každá ze skupin R6 a R7 je skupina CICH2- nebo BrCH2- nebo F3C-.
- 9. Způsob podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se
- 10 tím, že 7-t-butoxykarbonylbaccatin III se použije v nadbytku vzhledem k oxazolidinovému derivátu.10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, ž e acetylace se provádí acetylhalogenidem nebo diketenem.fZaMupiiýej:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/975,804 US5917062A (en) | 1997-11-21 | 1997-11-21 | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001869A3 true CZ20001869A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ296350B6 CZ296350B6 (cs) | 2006-02-15 |
Family
ID=25523419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001869A CZ296350B6 (cs) | 1997-11-21 | 1998-11-19 | Meziprodukt pro pouzití pri cástecné syntéze paclitaxelu |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5917062A (cs) |
| EP (1) | EP1049686B9 (cs) |
| JP (1) | JP3445973B2 (cs) |
| KR (1) | KR100545436B1 (cs) |
| CN (1) | CN1229364C (cs) |
| AT (1) | ATE308533T1 (cs) |
| AU (1) | AU746448C (cs) |
| CA (1) | CA2310778C (cs) |
| CZ (1) | CZ296350B6 (cs) |
| DE (1) | DE69832202T2 (cs) |
| DK (1) | DK1049686T3 (cs) |
| ES (1) | ES2251106T3 (cs) |
| HK (1) | HK1028046A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0100375A3 (cs) |
| NO (1) | NO20002600L (cs) |
| PL (1) | PL192422B1 (cs) |
| RU (1) | RU2213739C2 (cs) |
| SI (1) | SI1049686T1 (cs) |
| SK (1) | SK285797B6 (cs) |
| WO (1) | WO1999026939A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19925926A1 (de) * | 1999-06-08 | 2000-12-14 | Bayer Ag | Katalysatoren auf Basis Titan-haltiger, organisch-anorganischer Hybridmaterialien zur selektiven Oxidation von Kohlenwasserstoffen |
| JP4502338B2 (ja) * | 1999-09-17 | 2010-07-14 | 株式会社横浜国際バイオ研究所 | タキソイド化合物の製造法 |
| EP2266607A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| IT1319682B1 (it) * | 2000-12-06 | 2003-10-23 | Indena Spa | Procedimento di sintesi del paclitaxel. |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20020782A1 (it) * | 2002-04-12 | 2003-10-13 | Indena Spa | Processo semisintetico per la preparazione di n-debenzoilpaclitaxel |
| EP2330101A1 (en) * | 2006-10-20 | 2011-06-08 | Scinopharm Singapore Pte, Ltd. | Process for making crystalline docetaxel |
| EP2358693A4 (en) * | 2008-11-20 | 2012-04-18 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF DOCETAXEL |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US34277A (en) * | 1862-01-28 | Improvement in lamps | ||
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| USRE34277E (en) * | 1988-04-06 | 1993-06-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing taxol |
| MY110249A (en) * | 1989-05-31 | 1998-03-31 | Univ Florida State | Method for preparation of taxol using beta lactam |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
| CA2071160A1 (en) * | 1991-07-31 | 1993-02-01 | Vittorio Farina | Asymmetric synthesis of taxol side chain |
| US5229526A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5470866A (en) * | 1992-08-18 | 1995-11-28 | Virginia Polytechnic Institute And State University | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol |
| FR2696460B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| US5703247A (en) * | 1993-03-11 | 1997-12-30 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same |
| CA2170661A1 (en) * | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
| IT1275435B (it) * | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
| KR100225535B1 (ko) * | 1996-08-27 | 1999-10-15 | 정지석 | 파클리탁셀의 제조방법 |
-
1997
- 1997-11-21 US US08/975,804 patent/US5917062A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-09-30 US US09/163,249 patent/US5907042A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 CN CNB988114143A patent/CN1229364C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 ES ES98954684T patent/ES2251106T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 JP JP2000522097A patent/JP3445973B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 RU RU2000115955/04A patent/RU2213739C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 SK SK732-2000A patent/SK285797B6/sk unknown
- 1998-11-19 WO PCT/IB1998/001912 patent/WO1999026939A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-19 KR KR1020007005257A patent/KR100545436B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 DE DE69832202T patent/DE69832202T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 SI SI9830811T patent/SI1049686T1/sl unknown
- 1998-11-19 CA CA002310778A patent/CA2310778C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 EP EP98954684A patent/EP1049686B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 DK DK98954684T patent/DK1049686T3/da active
- 1998-11-19 CZ CZ20001869A patent/CZ296350B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 AU AU11705/99A patent/AU746448C/en not_active Ceased
- 1998-11-19 PL PL340553A patent/PL192422B1/pl unknown
- 1998-11-19 HU HU0100375A patent/HUP0100375A3/hu unknown
- 1998-11-19 AT AT98954684T patent/ATE308533T1/de not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-19 NO NO20002600A patent/NO20002600L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-24 HK HK00107527A patent/HK1028046A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL340553A1 (en) | 2001-02-12 |
| HUP0100375A2 (hu) | 2001-12-28 |
| NO20002600D0 (no) | 2000-05-19 |
| CA2310778C (en) | 2005-02-22 |
| EP1049686A1 (en) | 2000-11-08 |
| EP1049686B9 (en) | 2005-12-28 |
| SK7322000A3 (en) | 2000-11-07 |
| JP2001524476A (ja) | 2001-12-04 |
| NO20002600L (no) | 2000-07-17 |
| US5907042A (en) | 1999-05-25 |
| CA2310778A1 (en) | 1999-06-03 |
| ATE308533T1 (de) | 2005-11-15 |
| CZ296350B6 (cs) | 2006-02-15 |
| HUP0100375A3 (en) | 2002-04-29 |
| DE69832202D1 (de) | 2005-12-08 |
| PL192422B1 (pl) | 2006-10-31 |
| AU746448C (en) | 2002-12-05 |
| AU1170599A (en) | 1999-06-15 |
| SK285797B6 (sk) | 2007-08-02 |
| AU746448B2 (en) | 2002-05-02 |
| CN1229364C (zh) | 2005-11-30 |
| HK1028046A1 (en) | 2001-02-02 |
| KR20010024619A (ko) | 2001-03-26 |
| DK1049686T3 (da) | 2006-01-16 |
| RU2213739C2 (ru) | 2003-10-10 |
| KR100545436B1 (ko) | 2006-01-24 |
| DE69832202T2 (de) | 2006-07-13 |
| JP3445973B2 (ja) | 2003-09-16 |
| WO1999026939A1 (en) | 1999-06-03 |
| CN1279677A (zh) | 2001-01-10 |
| EP1049686B1 (en) | 2005-11-02 |
| SI1049686T1 (sl) | 2006-02-28 |
| US5917062A (en) | 1999-06-29 |
| ES2251106T3 (es) | 2006-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1786798B1 (en) | One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
| RU2233276C2 (ru) | Способ получения таксанов и промежуточное соединение для их получения | |
| AU759988B2 (en) | Synthesis of paclitaxel baccatin III by protecting the 7-hydroxyl using a strong base and an electrophile | |
| US5763477A (en) | Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III | |
| CZ20001869A3 (cs) | Meziprodukt pro výrobu paclitaxelu | |
| RU2264394C2 (ru) | Способ получения производных баккатина iii | |
| RU2276147C2 (ru) | Способ получения паклитаксела | |
| WO2008032104A1 (en) | One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
| CA2479828A1 (en) | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs | |
| WO2020212256A1 (en) | Diasteroselective process for the preparation of thiol- or disulfide-containing maytansinoid esters and intermediates thereof | |
| EP0747372A1 (en) | Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III | |
| EP1099696A2 (en) | Preparation of oxazolidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081119 |