SK285797B6 - Medziprodukt a spôsob prípravy paclitaxelu alebo docitaxelu - Google Patents
Medziprodukt a spôsob prípravy paclitaxelu alebo docitaxelu Download PDFInfo
- Publication number
- SK285797B6 SK285797B6 SK732-2000A SK7322000A SK285797B6 SK 285797 B6 SK285797 B6 SK 285797B6 SK 7322000 A SK7322000 A SK 7322000A SK 285797 B6 SK285797 B6 SK 285797B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- iii
- paclitaxel
- butoxy
- baccatin iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Abstract
Medziprodukty všeobecných vzorcov (II) a (III), kde substituenty sú derivátmi 10-deacetyl-baccatinuIII a tieto nové deriváty majú alkylkarbonátové alebo alkylkarbonylové substituenty v polohe 7. Medziprodukty sú užitočné pri semisyntéze paclitaxelua jeho analógov.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka semisyntézy paclitaxelu a jeho analógov s použitím nových medziproduktov, ktorými sú deriváty 10-deacetyl-baccatinu III; vynález sa ďalej týka spôsobov prípravy týchto derivátov. Tieto nové deriváty majú v polohe 7 karbonátové substituenty, napríklad Z-butoxykarbonát.
Doterajší stav techniky
Paclitaxel je známa, účinná protinádorová zlúčenina, ktorá má široké spektrum protinádorových aktivít a ktorá
Komerčné farmaceutické výrobky, ktoré obsahujú túto zlúčeninu, sú vhodné napríklad na liečbu ovariálnej rakoviny a rakoviny prsníka žien. Z tohto dôvodu sa každým rokom vyžaduje stále väčší a väčší objem dodávok tejto zlúčeniny. Paclitaxel a baccatin III sa ťažko extrahujú a vo všeobecnosti iba s malým výťažkom z kôry kmeňa druhov Taxus. Je zrejmé, že sú nevyhnutné aj alternatívne zdroje týchto látok.
V o vedeckej a patentovej literatúre je opísaných niekoľko postupov syntéz, týkajúcich sa uvedených látok. Patent USA RE-34,277 (nové vydanie patentu USA 4 924 011) opisuje semisyntézu paclitaxelu s použitím derivátu 10-deacetyl-baccatinu III, ktorý je v polohe 7 chránený tri-alkylsilylovou skupinou, ktorá je špecificky označená ako trietyl-silylová skupina („TES“) a ktorý je chránený tiež v polohe 10 acetylovou skupinou. Na prípravu paclitaxelu sa pred odstránením ochranných skupín tento baccatinový III derivát nechá reagovať s ('2y?,3.V)-.V-benzoyl-2-<7-( 1 -etoxyetyl)-3-fenyl-izoserínovou zlúčeninou.
V medzinárodnej PCT prihláške WO-93/06 094 sa opisuje príprava paclitaxelu reakciou prekurzora vedľajšieho reťazca β-laktámovej zlúčeniny s derivátom 7-O-TES-baccatínu III za vzniku 7-TES-baccatinového reakčného produktu. Paclitaxel sa získa záverečným miernym okyslením reakčnej zmesi.
V patente USA 5 476 954 sa pri syntéze paclitaxelu vychádza z chráneného derivátu 10-deacetyl-baccatinu III, ktorý obsahuje ochranné 2,2,2-tri-chlóretoxy-karbonylové („TROC“) skupiny v polohách 7 a 10 derivátu.
EP 0 617 034 opisuje spôsob prípravy 2-debenzoyl-2-acyl-taxolových derivátov. V patentovanom spôsobe sa C-13 substituované 2-benzoyl-taxolové analógy, v ktorých sú C-7 a C-10 hydroxylové skupiny chránené rôznymi ochrannými skupinami vrátane skupín Z-BOC, zbavia ochranných skupín a reacylujú v polohe 2 za vzniku 2-debenzoyl-2-acylových analógov.
WO 94/07 879 opisuje spôsob prípravy taxánových derivátov esterifíkáciou ochrannými skupinami chráneného baccatinu III alebo 10-deacetyl-baccatinu III s použitím axazolidínovej kyseliny. Východiskový baccatinový materiál sa výhodne chráni v polohe C-7 s trichlóretylkarbonylovým alebo trichlórpropylkarbonylovým radikálom.
EP 0 735 036 opisuje spôsob prípravy taxánov s použitím substituovaných oxazolidínov. V patentovanom spôsobe sa C-13 substituované taxány pripravia reakciou oxazalidínov s taxánovým zoskupením, ktoré je chránené rôznymi ochrannými skupinami. C-7 hydroxylová skupina taxánového zoskupenia sa výhodne chráni trialkylsilylom.
Je dobre známe, že rozhodujúcim krokom semisyntézy paclitaxelu je selektívna ochrana polohy 7 niektorou výmennou skupinou, ktorá sa dá ľahko odstrániť. Tento krok je dôležitý preto, že hydroxylová skupina v uvedenej polohe taxánovej štruktúry je oveľa viac reaktívna ako hydroxylové skupiny v polohách 10 alebo 13; hydroxylová skupina v uvedenej polohe 7 je v syntetizovanom paclitaxelovom produkte nevyhnutná. Za najužitočnejšiu ochrannú skupinu sa doteraz ale považuje TES. Pri použití 20 molov reakčnej zložky 10-deacetyl-baccatínu III s TES je typický výťažok derivatizačného postupu približne 85 %. Acetylačný krok pri použití 5 ekvivalentov acetylchloridu poskytuje približne 85 % 7-TES-baccatínu III, ako sa uvádza v medzinárodnej PCT patentovej prihláške WO-93/06 094 a v jeho US ekvivalentných dokumentoch, napríklad v patente USA 5 574 156.
So zreteľom na významnosť paclitaxelu sa ale stále vyžaduje nový a zlepšený spôsob jeho prípravy.
Tento vynález poskytuje zlepšenú syntézu paclitaxelu a jeho analógov použitím nových derivátov 10-deacetylbaccatínu ako medziproduktov.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je medziprodukt všeobecného vzorca (II)
R10
v ktorom
Aje ch3 o
II
---c---O---C-- CH, \
CH,
R1 je ochranná skupina hydroxylovej skupiny alebo atóm vodíka; a
R2 je vodíkový atóm.
Príklady ochranných skupín hydroxylových skupín zahŕňajú C]_4 acyly karboxylových kyselín, napríklad acetyl, trialkylsilylové skupiny, v ktorých každá alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy a skupinu A, určenú skôr, napríklad Z-butoxykarbonylovú skupinu vzorca.
ch3
CH 3
Pretože R1 je Cj.4 acylová skupina karboxylovej kyseliny, napríklad acetyl, výhodná je trialkylsilylová skupina v ktorej každá alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlí2 ka, alebo skupina A, určená skôr, napríklad Z-butoxykarbonylová skupina.
V priebehu semisyntézy paclitaxelu sa do polohy 13 príslušne chráneného derivátu baccatínu III vloží Λ'-benzoyl-(27?,3S)-3-fenylizoserínová skupina. Výsledný chránený derivát paclitaxelu má všeobecný vzorec (Ila)
CH,
R1 je ochranná skupina hydroxylovej skupiny alebo atóm vodíka; a
R2a je (2Ä,3S)-3-fenylizoserínový derivát vzorca
v ktorom R3 je ochranná skupina hydroxylovej skupiny, napríklad A (určená hore), metoxymetylová skupina, 1-etoxyetyl, benzyloxymetyl, β-trialkylsilyletoxylmetyl, v ktorom každá alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, tetrahydropyranyl alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina; alebo vodíkový atóm.
Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby paclitaxelu krokmi, ktoré zahŕňajú vytvorenie medziproduktovej zlúčeniny, ktorá má vzorec (Ila) a odstránenie skupín A a R3 za vzniku paclitaxelu.
Na prípravu zlúčenín, ktoré majú vzorec (II) a (Ila), v ktorých R1 je acetyl, zahŕňa spôsob podľa tohto vynálezu výhodné vytvorenie medziproduktovej zlúčeniny II reakciou 10-deacetylbaccatínu III s činidlom, schopným vložiť í-butoxykarbonylovú skupinu, napríklad Z-butoxy-pyrokarbonát za vzniku 7-í-butoxykarbonyl-10-deacetyl baccatínu III. Týmto spôsobom získaný 7-/-butoxykarbonyl-10-deacetyl baccatín III sa potom môže acetylovať, aby sa získal 7-/-butoxykarbonyl-baccatín III.
10-Deacetylbaccatin III je nerozpustný vo väčšine bežných rozpúšťadiel a preto výber rozpúšťadla je veľmi dôležitý, aby sa zabezpečila prijateľná rýchlosť a vysoký výťažok reakcie, pri ktorej sa viaže uvedená í-butoxykarbonylová skupina. 10-Deacetyl je napríklad nerozpustný v metylénchloride. Ak sa na reakciu 10-deacetylbaccatínu s z-butoxypyrokarbonátom (pozri napríklad príklad 1 v ďalšom texte) použije ako rozpúšťadlo metylénchlorid, reakcia v malom objeme prebieha prijateľnou rýchlosťou, ale vo veľkom môže byť neprípustné pomalá.
Ak sa ale na vykonanie reakcie použije poláme aprotické rozpúšťadlo obsahujúce dusík, ako je napríklad pyridín (pozri napríklad príklad 8 v ďalšom texte), uvedená reakcia prebieha rýchlejšie, ale výťažok reakcie môže byť nižší v dôsledku tvorby vedľajšieho produktu 7,10-di-(Z-butoxykarbonyljbaccatínu.
Použitie pyridínu ako rozpúšťadla v priemyselnej mierke sa javí ako výhodné z hľadiska vyššej rýchlosti reakcie, hoci nižší výťažok môže byť menšou nevýhodou. Možno tiež vykonať ďalší krok procesu, to znamená naviazanie acetylovej skupiny do polohy 10 bez oddeľovania alebo čistenia vyžadovaného 7-Z-butoxykarbonyl-10-deacetylbaccatinu; to znamená, že sa reakcia, v ktorej sa naviaže z-butoxy-karbonylová skupina a vykoná acetylačná reakcia vykoná v jednej násade.
Ďalej, ak sú východiskové látky v amorfnom (bezvodom) stave, reakcia prebieha s vyššou rýchlosťou, ako keď sú východiskové látky vo forme kryštalického hemihydrátu.
Hydroxylová skupina v polohe 13 7-Z-butoxy-karbonylbaccatínu III sa potom môže premeniť na (2R,35)-3-fenylizoserínovú skupinu, ktorá má štruktúru
v ktorom R3 je vodík, reakciou 7-z-butoxy-karbonyl-baccatínu III s oxazolidínovým derivátom, ktorý má vzorec (III)
v ktorom
R4 je arylová skupina, alebo nerozvetvené alebo rozvetvená alkylová alebo alkenylová skupina, ktoré majú 1 až 5 uhlíkových atómov; a
R5 je R4 alebo Z-butoxyskupina, a
R6 a R7 každé je halogénovanú metylová skupina.
Výhodné je použiť nadbytočné množstvo oxazolidínového derivátu vzhľadom na množstvo 7-Z-butoxy-karbonylbaccatínovej III zlúčeniny.
Vynález ďalej zahŕňa oxazolidínový derivát, ktorý má vzorec (III)
v ktorom
R4, R5, R6 a R7 boli už určené.
Výhodné je, ak R4 je fenyl, R5 je fenyl alebo skupina tbutoxy, a každý z R6 a R7 je skupina C1CH2-, BrCH2-, alebo F3C-.
Oxazolidínové deriváty všeobecného vzorca (III) možno pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
s ketónom všeobecného vzorca (V) R6R7CO.
Vo vzorcoch (IV) a (V) sú R4, R5, R6 a R7 určené rovnako ako skôr a R8 je zvyšok alkoholu R8OH, v ktorom R8 je napríklad alkylová skupina, napríklad metylová skupina.
Tento vynález zahŕňa nové spôsoby semisyntéz paclitaxelu všeobecného vzorca (I), dané použitím nových medziproduktov všeobecných vzorcov (II) alebo (Ila). Tieto nové medziprodukty sú viacúčelové medziprodukty, ktoré možno použiť tiež na semisyntézu docetaxelu a ďalších analógov paclitaxelu. Opisuje sa aj postup ich prípravy.
Neočakávane sa zistilo, že ochranou hydroxylovej skupiny v polohe 7 10-deacetylbaccatínu III (alebo podobných taxánových derivátov s rovnakou základnou štruktúrou), pomocou určitej karbonátovej zlúčeniny sa dosiahne zlepšenie prípravy paclitaxelu z uvedených derivátov.
Výhodná ochranná skupina je /-butoxy-pyrokarbonát (BOC)
CH, í / _ c o—c—ch3 \
CH,
Táto ochranná skupina môže byť substituovaná v polohe 7 a ak sa vyžaduje tiež v polohe 10.
Keďže poloha 10 nie je taká reaktívna ako poloha 7, možno pre polohu 10 použiť mnohé iné ochranné skupiny. Podrobnejšie, možno použiť skupinu -OR1, v ktorej R1 je ochranná skupina hydroxylovej skupiny alebo vodíkový atóm. Možno použiť ktorúkoľvek z najrôznejších skupín na ochranu hydroxylovej skupiny vrátane karbonátových skupín opísaných skôr pre A, G1 skupiny zlúčenín so vzorcom (III) z patentu USA 5 578 739 alebo 5 621 121, R2 skupiny zlúčenín so vzorcom (III) z patentu USA 5 476 954, alebo R3 substituenty zlúčenín so vzorcom (IV) z patentu USA RE-34 227.
Z 10-deacetylbaccatinu III možno dosiahnuť takmer kvantitatívny výťažok derivátu 7-BOC-lO-deacetylbaccatinu 111. Uvedená BOC ochranná skupina sa ľahko a selektívne odstráni vo veľmi miernom kyslom prostredí použitím katalytického množstva minerálnych alebo organických kyselín, výhodne kyseliny mravčej alebo F3C-COOH.
Syntéza 7-BOC-lO-deacetylbaccatínu III alebo jeho analógov sa môže vykonať v chlórovanom rozpúšťadle, výhodne v prostredí metylénchloridu s použitím ko-rozpúšťadla dimetylformamidu; 1 mol 10-deacetylbaccatínu III alebo zvoleného taxánového analógu sa nechá reagovať s 1,2 až 2,5 ekvivalentmi í-butoxy-pyrokarbonátu v prítomnosti 1,2 ekvivalentu etyldiizopropylaminu a katalytického množstva 4-dimetylaminopyridínu. V týchto podmienkach možno dosiahnuť takmer kvantitatívny výťažok 7-BOCderivátu. Získaná zlúčenina sa môže premeniť na 7-BOC-acetylderivát použitím acetylchloridu, bromidu alebo diketénu, ako sa opisuje v príkladoch.
Uvedené deriváty možno premeniť na biologicky účinné zlúčeniny csterifikáciou hydroxylovej skupiny v polohe 13 s oxazolidínovým derivátom, ktorý má vzorec (III)
v ktorom
R4 je arylová skupina, alebo alkylová alebo alkenylová skupina, s nerozvetveným alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 5 atómami uhlíka; a
R5 je R4, alebo skupina Z-butoxy a
R6 a R7 sú halogénované metylové skupiny.
Uvedená reakcia sa vo všeobecnosti vykoná v aprotických rozpúšťadlách, výhodne v benzéne, toluéne, xyléne, chlórbenzéne alebo etylbenzéne, výhodne v prítomnosti kondenzačného činidla, ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid (DCC) a katalytického množstva zásady, napríklad dialkylaminopyridinu, výhodne 4-di-metylaminopyridínu pri teplotách v oblasti od približne 50 °C do 100 °C, výhodne pri 70 °C.
Na prípravu vyžadovanej zlúčeniny sa výhodne použijú 4 moly kondenzačného činidla a 1,5 molu oxazolidínového derivátu na 1 mol taxánu s chránenými skupinami. Po eliminácii vedľajších reakčných produktov a rozpúšťadla sa môže 13-ester izolovať v surovom stave. Táto zlúčenia sa môže spracovať v prostredí metanolu s katalytickým množstvom bezvodého HCl pri teplote miestnosti alebo pri teplotách v rozmedzí približne 5 °C až 10 °C, výhodne pri 0 °C s koncentrovanou kyselinou mravčou (98 %) až do úplného odstránenia BOC skupiny v polohe 7 a ochrannej skupiny R7 bočného reťazca v polohe 13. Po spracovaní reakčnej zmesi s roztokom soli sa môže taxánový derivát extrahovať rozpúšťadlom, ktoré je nemiesiteľné s vodou, výhodne s etylesterom kyseliny octovej. Po oddestilovaní extrakčného rozpúšťadla možno taxánové deriváty priamo kryštalizovať v prostredí vhodného rozpúšťadla, alebo sa podrobia chromatografickému čisteniu s použitím napríklad silikagélu a elučného rozpúšťadla, ktoré výhodne pozostáva zo zmesi hexánu a etylesteru kyseliny octovej vo vhodnom pomere.
Paclitaxel ajeho analógy možno voliteľne pripraviť esterifikáciou chráneného baccatínu s fenylizoserínovým reťazcom, esterifikovaným v polohe 2 s BOC. Pri príprave s oxazolidínovým derivátom možno zvoliť reakčné podmienky uvedené skôr.
Hydroxylová skupinu v polohe 13 možno esterifikovať mnohými inými spôsobmi, napríklad spôsobmi opísanými v patentoch USA 5 578 739, 5 574 156, 5 621121, 5 476 954, 5 470 866, 4 857 653, 4 814470 a RE-34 277 a v európskej patentovej prihláške 0 525 589-A. Všetky patenty citované v tomto podrobnom opise sa týmto odkazom výslovne zahŕňajú do rozsahu tohto vynálezu.
Ďalej uvedené príklady slúžia na ozrejmenie, ako možno tento vynález prakticky uskutočniť; príkladmi nie je nijako obmedzený rozsah tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza 7-BOC-10-deacetylbaccatínu III
500 mg vzorky 10-deacetylbaccatinu III (0,92 molu) sa suspendovalo v metylénchloride (5 ml) a etyldiizopropylamíne (1,01 mmolu, 1,2 ekvivalentu), pridal sa r-butoxypyrokarbonát (240 mg, 1,10 mmolu, 1,2 ekvivalentu) a DMAP (4-di-metylaminopyridín, 20 mg).
Reakčná zmes sa 48 hodín miešala pri teplote miestnosti, potom sa pridali rovnaké množstvá reaktantov ako je už uvedené a zmes sa nechala miešať ďalších 48 hodín. Reakčná zmes sa potom spracovala zriedením s metylénchloridom, premytím s HCl a roztokom soli. Po vysušení sa získalo 580 mg 7-BOC-lO-deacetylbaccatínu III, ktorý mal nasledujúce vlastnosti: teplotu topenia 148 °C;
’H NMR (200 MHz, CDC13, TMS ako vnútorný štandard): Bz 8,10, br d, J 8; Bz 7,70, br t, J 8; Bz 7,55, br t J 8; H2, 5,64 d J 7; H10, 5,54, s; H7, 5,36, dd, J 11,0, 8,0; H5, 4,95, d J 8; H13, 4,91, br t J 7,5; H2Oa, 4,32 d, J 8,0; H2Ob 4,26, d, J 8,0; H3, 4,09 d, J 8,8; Ac 2,29 s; H18 2,09, s; H19 1,83 s; Boe 1,46 s;H16 1,34 s;H17 1,20 s;
IR (KBr) 3 480 (OH), 1 740 (široká, C = O), 1 603, 1 371, 1 275, 1 259, 1 158, 1 092,712.
Príklad 2
Syntéza 7-BOC-IO-deacetylbaccatínu III
500 mg vzorky 10-deacetylbaccatínu III (0,92 molu) sa rozpustilo v dimetylformamide, roztok sa zriedil 4 ml metylénchloridu. Reakčné činidlá a podmienky reakcie boli rovnaké ako v príklade 1.
Príklad 3
Syntéza 7-BOC-baccatínu III
644 mg (1 mmol) 7-BOC-10-deacetylbaccatinu III, pripraveného spôsobom uvedeným v príklade 1 alebo v pri4 klade 2 sa rozpustilo v 5 ml pyridínu a po ochladení na 0 °C a za miešania sa počas 15 hodín pridalo 1,2 g acetylchloridu (15,5 mmolu). Po skončení reakcie sa roztok zriedil metylénchloridom a za miešania sa premyl 60 ml vody. Organická fáza sa potom niekoľkokrát premyla vodou a zriedenou HCI sa eleminoval pyridín. Extrakt sa sušil nad Na2SO4 a odparil vo vákuu, zvyšok sa kryštalizoval z prostredia hexánu/acetónu. Získalo sa 660 mg 7-Boc-baccatínu III, ktorý mal nasledujúce vlastnosti:
'H NMR (200 MHz, CDC13, TMS ako vnútorný štandard): Bz 8,10, br d, J 8; Bz 7,70, br t, J 8; Bz 7,55, br t J 8; H2, 5,64 d J 7; H10, 5,52, s; H7, 5,44, dd, J 10,3, 7,0; H5, 4,98, d J 7,9; H13, 4,50, br t; H2Oa, 4,32 d, J 8,0; H2Ob 4,22, d, J 8,0; H3, 4,02 d, J 6,7; Ac 2,30 s; H18 2,19, s; H19 1,80 s; Boe 1,48 s;H16 1,17 s; H17 1,07 s.
Príklad 4
Syntéza paclitaxelu (4.S',5/?)-2,2-di(Chlórmetyl)-4-fcnyl-;V-bcnzoyl-5-oxazolidínová kyselina (1,65 g) sa nechala reagovať v prostredí toluénu s 0,69 g 7-Boc-baccatínu III v prítomnosti 1,1 ekvivalentu DCC a 60 mg 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa udržiavala 12 hodín pri 60 °C za miešania pod ochrannou atmosférou argónu.
Po ukončení reakcie (TLC) sa reakčná zmes odfiltrovala od nerozpustných vedľajších produktov a roztok v rozpúšťadle sa premyl vodou a rozpúšťadlo sa oddestilovalo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 10 ml koncentrovanej kyseliny mravčej pri 0 °C a v tomto stave sa udržiaval 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes zriedila 100 ml vody a zakalený roztok sa trikrát extrahoval (vždy s 50 ml) metylénchloridu. Spojené organické vrstvy sa premyli roztokom NaHCO3 a potom vodou. Organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizoval z prostredia etanolu/vody a získalo sa 0,81 g paclitaxelu, ktorý mal dobre známe vlastnosti uvádzané v literatúre.
Príklad 5
Reakcia 10-deacetylbaccatinu III s Boc-pyrokarbonátom
500 mg vzorky 10-deacetylbaccatínu III (0,92 mmolu) sa dispergovalo v metylénchloride (5 ml) a do suspenzie sa pridali etyldiizopropylamín (190 μΐ, 1,10 mmolu, 1,2 mol. ekvivalentu), Boc-pyrokarbonát (240 mg, 1,10 mmolu, 1,2 mol. ekvivalentu) a DMAP (4-dimetylaminopyridín, 20 mg). Reakčná zmes sa 48 hodín miešala pri teplote miestnosti a pridali sa ďalší Boc-pyrokarbonát (240 mg, 1,10 mmolu, spolu 2,4 mol. ekvivalentov) a etyldiizopropylamín (190 μΙ, 1,10 mmolu, spolu 2,4 mol. ekvivalentu). Reakčná zmes sa ďalej miešala 120 hodín a potom sa spracovala zriedením s metylénchloridom, premytím HCI a roztokom soli. Po vysušení sa zvyšok čistil stĺpcovou chromatografiou (približne 5 g silikagélu). Elúciou hexánom/EtOAc (6 : 4) sa získal BC DAB (výťažok: 55 % konverzia: 92 % teoretického výťažku). Elúciou s ETOAc sa znova získalo 195 mg DAB.
Príklad 6
Reakcia 10-deacetylbaccatínu III s BOC-ON
Do roztoku 10-deacetylbaccatínu III (400 mg, 0,73 mmolu) v pyridine (3 ml) sa pridali BOC-ON (= 2-(/erc-butoxykarbonyloxyimino)-2-fenylacetonitril) (543 mg, 2,19 mmolu, 3 mol. ekvivalety) a 4-dimetylaminopyridín (90 mg, 0,73 mmolu, 1 mol. ekvivalent).
Priebeh reakcie sa sledoval TLC (hexán-EtOAc, 4:6, Rf východiskového materiálu 0,1; Rf BOC derivátu 0,50; Rf 7,10-diBOC derivátu 0,56). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 10 dní, potom sa ďalej spracovala zrie dením vodou a extrakciou chloroformom. Po premyli nasýteným roztokom kyseliny citrónovej a ďalej nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nakoniec roztokom soli sa reakčná zmes sušila (MgSO4) a odparila, čím sa získal polotuhý zvyšok (1,07 g). Analýzou tohto zvyšku ’H NMR spektrometriou (200 MHz) sa ukázalo, že obsahuje deriváty 7-BOC a 7,10-diBOC v pomere 85 : 15. Čistením stĺpcovou chromatografiou (hexán-EtOAc 6 : 4) sa získalo 265 mg 7-BOC-10-deacetylbaccatínu III (výťažok 56 % teoretického výťažku).
Analýza 7-BOC-10-deacetylbaccatínu III
Biely prášok, teplota topenia 162 °C;
IR (KBr) spektroskópia: 3 480, 1 740, 1 371, 1 275, 1 259, 1 158, 1 092,712;
CI-MS: 645 (M+H), C34H44O12;
’H NMR (200 MHz, CDClj): 8,10 (br d, J = 8,0 Hz, Bz); 7,70 (br t, J= 8,0 Hz, Bz); 7,55 (br t, J = 8,0 Hz, Bz); 5,64 (d, J = 7,0 Hz, H-2); 5,54 (s, H-10); 5,36 (dd, J = 11,0 Hz,H-7); 4,95 (d, J = 8,0 Hz, H-5); 4,91 (br t, J = 7,5 Hz, H-13); 4,32 (d, J = 8,0 Hz, H-20a); 4,26 (d, J = 8,0 Hz, H20b); 4,09 (d, J = 8,0 Hz, H-3); 2,29 (s, OAc); 2,09 (br s, H-18); 1,83 (s, H-19); 1,46 (s, BOC); 1,34 (s, H-16); 1,20 (s, H-17).
Analýza 7-BOC-baccatínu III
Biely prášok, teplota topenia 197 °C;
IR (KBr) spektroskópia: 3 580, 3 497, 1 750, 1 724, 1 713, 1 273, 1 240, 1 070, 980;
Molekulová hmotnosť: 686 , Cj6H46O13;
’H NMR (200 MHz, CDClj): 8,10 (br d, J = 8,0 Hz, Bz); 7,70 (br t, J= 8,0 Hz, Bz); 7,55 (br t, J = 8,0 Hz, Bz); 6,52 (s, H-10); 5,64 (d, J = 7,0 Hz, H-2); 5,41 (dd, J = 11,0 Hz,H-7); 4,98 (d, J = 8,0 Hz, H-5); 4,90 (br t, J = 7,5 Hz, H-13); 4,32 (d, J = 8,0 Hz, H-20a); 4,22 (d, J = 8,0 Hz, H20b); 4,02 (d, J = 8,0 Hz, H-3); 2,30 (s, OAc); 2,19 (br s, H-18); 2,16 (s, OAc); 1,80 (s, H-19); 1,48 (s, BOC); 1,17 (s, H-16); 1,07 (s, H-17).
Príklad 7
Príprava dichlóroxazolidinového derivátu Illa (Metylester zlúčeniny vzorca (III) s R4 = R5 = fenyl, R6 = R 7 = -CH2C1)
500 mg metylesteru TV-benzoyl-fenyl-izoserínu v 30 ml zmesi tetrahydro-furánu/benzénu (1:1) sa nechalo reagovať s 1 g dichlóracetónu a 50 mg PTSA (pvridínium-p-toluénsulfonát) v prítomnosti molekulového sita (3Ä). Reakčná zmes sa 2 dni zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ukončení reakcie sa zvyšok premyl hexánom na odstránenie dichlóracetónu.
Zvyšok sa rozmiešal s 20 ml MeOH a zmiešal s 220 mg bezvodého uhličitanu draselného v 20 ml vody. Po 2 hodinách sa vo vákuu odparil metanol a vodná fáza sa okyslila 5 % roztokom KHSO4 a potom extrahovala etylesterom kyseliny octovej.
Pripravená kyselina sa priamo použila na esterifikáciu 7-Boc-10-acetyl-baccatínu III (pozri príklad 4).
Príklad 8
Reakcia 10-deacetylbaccatínu III s Boc-pyrokarbonátom
BOC2O (800 mg, 37 mmolov, 2 mol. ekvivalenty) a
DMASP ( 220 mg, 18,5 mmolu, 1 mol. ekvivalent) sa pridali do roztoku 10-deacetylbaccatínu III (1,0 g, 18,5 mmolov) v pyridine (15 ml). Reakcia sa sledovala pomocou
TLC (hexán-EtOAc 4 : 6, Rf východiskových látok = 0,10;
Rf 7-Boc-derivátu 0,50; Rf 7,10-diBoc-derivátu 0,56).
Reakčná zmes sa 16 hodín miešala pri teplote miestnosti a potom sa ochladila na 0 °C a pridal sa AcCl (261 μΐ, 37 mmolov, 2 mol. ekvivalenty). Priebeh reakcie sa sledoval pomocou TLC (1,2-dichlóretán/EtOH 96 : 4 x 4).
Reakčná zmes sa miešala 5 hodín pri 0 °C, potom sa pridali ďalšie 2 ekvivalenty AcCl; v miešaní sa pri 0 °C pokračovalo ďalšie 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes v reakčnej nádobe zriedila vodou (asi 150 ml). Po 30 minútach sa zmes dekantovala z reakčnej nádoby a lepkavá usadenina sa zo stien vybrala do EtOAc (30 ml), premyla zriedenou HC1 (10 ml) roztokom soli (10 ml). Po vysušení (MgSO4) a odparení rozpúšťadla sa získalo 1,18 g žltého prášku. Podľa analýzy NMR prášok obsahoval zmes 82 : 18 7-Boc-baccatínu JU a 7,10-diBoc-baccatínu III.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Medziprodukt všeobecného vzorca (II) v ktoromA je (H),R1 je ochranná skupina hydroxylovej skupiny alebo atóm vodíka; aR2 je vodíkový atóm, na prípravu paclitaxelu.
- 2. Medziprodukt podľa nároku 1, v ktorom R1 je A, acetylová skupina alebo trialkylsilylová skupiny, v ktorej každá alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka.
- 3. Medziprodukt podľa nároku 1, v ktorom R1 je vodík.
- 4. Medziprodukt podľa nároku 1, v ktorom R1 je acetyl.
- 5. Medziprodukt všeobecného vzorca (III)b) acetyláciu v polohe 10 7-/-butoxy-karbonyl-10-deacetyl-baccatínu III na získanie 7-t-butoxy-karbonyl-baccatinu ni;c) vloženie skupiny v ktorej R3 je ochranná skupina hydroxylovej skupiny, napríklad i-BOC, metoxy-metyl, 1-etoxyetyl, benzyloxymetyl, β-trialkylsilyletoxymetyl, v ktorom každá alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, tctrahydropyranyl alebo 2,2,2-trichlóretoxy-karbonyl, alebo vodíkový atóm, do polohy 13 7-/-butoxy-karbonyl-baccatínu III reakciou chráneného baccatínu III s oxazolidinovým derivátom všeobecného vzorca (111) v ktorom R4 jc fenyl; a R5 je R4 alebo skupina /-butoxy, a každé R6 a R7 je halogenovaná metylová skupina; ad) selektívne odstránenie skupín A a R3 v mierne kyslom prostredí s použitím minerálnej alebo organickej kyseliny.8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že R5 je fenylová alebo /-butoxylová skupina a R6 a R7 každé je skupina C1CH2- alebo BrCH2-, alebo F3C-.9. Spôsob prípravy podľa nároku 7 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že sa použije nadbytok oxazolidínového derivátu vzhľadom na množstvo zlúčeniny 7-í-butoxy-karbonyl-baccatinu III.10. Spôsob prípravy podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že acetylácia sa uskutoční použitím acetylhalogenidu alebo diketénovej zlúčeniny.Koniec dokumentu (III), v ktoromR4 je arylová skupina alebo nerozvetvená alebo rozvetvená alkylová alebo alkenylová skupina, ktoré majú 1 až 5 uhlíkových atómov; aR5 je R4 alebo í-butoxyskupina, aR6 a R7 každé je halogenovaná metylová skupina, na prípravu paclitaxelu.
- 6. Medziprodukt podľa nároku 5, v ktorom R4 je fenyl, R5 je fenyl alebo skupina t-butoxy, a R6 a R7 každé je skupina C1CH2-, BrCH2- alebo F3C-.
- 7. Spôsob prípravy paclitaxelu alebo docitaxelu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:a) vytvorenie medziproduktu reakciou 10-deacetylbaccatínu III s t-butoxy-pyrokarbonátom za vzniku 7-Abutoxy-karbonyl-10-deacetyl-baccatínu III;
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/975,804 US5917062A (en) | 1997-11-21 | 1997-11-21 | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
PCT/IB1998/001912 WO1999026939A1 (en) | 1997-11-21 | 1998-11-19 | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK7322000A3 SK7322000A3 (en) | 2000-11-07 |
SK285797B6 true SK285797B6 (sk) | 2007-08-02 |
Family
ID=25523419
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK732-2000A SK285797B6 (sk) | 1997-11-21 | 1998-11-19 | Medziprodukt a spôsob prípravy paclitaxelu alebo docitaxelu |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5917062A (sk) |
EP (1) | EP1049686B9 (sk) |
JP (1) | JP3445973B2 (sk) |
KR (1) | KR100545436B1 (sk) |
CN (1) | CN1229364C (sk) |
AT (1) | ATE308533T1 (sk) |
AU (1) | AU746448C (sk) |
CA (1) | CA2310778C (sk) |
CZ (1) | CZ296350B6 (sk) |
DE (1) | DE69832202T2 (sk) |
DK (1) | DK1049686T3 (sk) |
ES (1) | ES2251106T3 (sk) |
HK (1) | HK1028046A1 (sk) |
HU (1) | HUP0100375A3 (sk) |
NO (1) | NO20002600L (sk) |
PL (1) | PL192422B1 (sk) |
RU (1) | RU2213739C2 (sk) |
SI (1) | SI1049686T1 (sk) |
SK (1) | SK285797B6 (sk) |
WO (1) | WO1999026939A1 (sk) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19925926A1 (de) * | 1999-06-08 | 2000-12-14 | Bayer Ag | Katalysatoren auf Basis Titan-haltiger, organisch-anorganischer Hybridmaterialien zur selektiven Oxidation von Kohlenwasserstoffen |
JP4502338B2 (ja) * | 1999-09-17 | 2010-07-14 | 株式会社横浜国際バイオ研究所 | タキソイド化合物の製造法 |
EP2266607A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
IT1319682B1 (it) * | 2000-12-06 | 2003-10-23 | Indena Spa | Procedimento di sintesi del paclitaxel. |
ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
ITMI20020782A1 (it) * | 2002-04-12 | 2003-10-13 | Indena Spa | Processo semisintetico per la preparazione di n-debenzoilpaclitaxel |
KR101266549B1 (ko) * | 2006-10-20 | 2013-05-24 | 시노팜 싱가포르 피티이 리미티드 | 결정형 무수 도세탁셀을 제조하는 방법 |
EP2358693A4 (en) * | 2008-11-20 | 2012-04-18 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF DOCETAXEL |
PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US34277A (en) * | 1862-01-28 | Improvement in lamps | ||
FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
USRE34277E (en) * | 1988-04-06 | 1993-06-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing taxol |
FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
MY110249A (en) * | 1989-05-31 | 1998-03-31 | Univ Florida State | Method for preparation of taxol using beta lactam |
US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
CA2071160A1 (en) * | 1991-07-31 | 1993-02-01 | Vittorio Farina | Asymmetric synthesis of taxol side chain |
US5229526A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
US5470866A (en) * | 1992-08-18 | 1995-11-28 | Virginia Polytechnic Institute And State University | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol |
FR2696460B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
US5703247A (en) * | 1993-03-11 | 1997-12-30 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same |
CA2170661A1 (en) * | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
IT1275435B (it) * | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
KR100225535B1 (ko) * | 1996-08-27 | 1999-10-15 | 정지석 | 파클리탁셀의 제조방법 |
-
1997
- 1997-11-21 US US08/975,804 patent/US5917062A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-09-30 US US09/163,249 patent/US5907042A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 PL PL340553A patent/PL192422B1/pl unknown
- 1998-11-19 SI SI9830811T patent/SI1049686T1/sl unknown
- 1998-11-19 DK DK98954684T patent/DK1049686T3/da active
- 1998-11-19 CZ CZ20001869A patent/CZ296350B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 SK SK732-2000A patent/SK285797B6/sk unknown
- 1998-11-19 KR KR1020007005257A patent/KR100545436B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 CN CNB988114143A patent/CN1229364C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 WO PCT/IB1998/001912 patent/WO1999026939A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-19 ES ES98954684T patent/ES2251106T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 DE DE69832202T patent/DE69832202T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 JP JP2000522097A patent/JP3445973B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 HU HU0100375A patent/HUP0100375A3/hu unknown
- 1998-11-19 AT AT98954684T patent/ATE308533T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 EP EP98954684A patent/EP1049686B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 RU RU2000115955/04A patent/RU2213739C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 CA CA002310778A patent/CA2310778C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 AU AU11705/99A patent/AU746448C/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-05-19 NO NO20002600A patent/NO20002600L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-24 HK HK00107527A patent/HK1028046A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU746448C (en) | 2002-12-05 |
CA2310778A1 (en) | 1999-06-03 |
WO1999026939A1 (en) | 1999-06-03 |
PL340553A1 (en) | 2001-02-12 |
CN1279677A (zh) | 2001-01-10 |
KR20010024619A (ko) | 2001-03-26 |
PL192422B1 (pl) | 2006-10-31 |
US5907042A (en) | 1999-05-25 |
KR100545436B1 (ko) | 2006-01-24 |
ATE308533T1 (de) | 2005-11-15 |
EP1049686B1 (en) | 2005-11-02 |
SI1049686T1 (sl) | 2006-02-28 |
EP1049686B9 (en) | 2005-12-28 |
ES2251106T3 (es) | 2006-04-16 |
DK1049686T3 (da) | 2006-01-16 |
JP3445973B2 (ja) | 2003-09-16 |
CA2310778C (en) | 2005-02-22 |
RU2213739C2 (ru) | 2003-10-10 |
AU1170599A (en) | 1999-06-15 |
HUP0100375A2 (hu) | 2001-12-28 |
NO20002600D0 (no) | 2000-05-19 |
JP2001524476A (ja) | 2001-12-04 |
CZ296350B6 (cs) | 2006-02-15 |
EP1049686A1 (en) | 2000-11-08 |
US5917062A (en) | 1999-06-29 |
CN1229364C (zh) | 2005-11-30 |
NO20002600L (no) | 2000-07-17 |
DE69832202T2 (de) | 2006-07-13 |
DE69832202D1 (de) | 2005-12-08 |
AU746448B2 (en) | 2002-05-02 |
HUP0100375A3 (en) | 2002-04-29 |
HK1028046A1 (en) | 2001-02-02 |
SK7322000A3 (en) | 2000-11-07 |
CZ20001869A3 (cs) | 2000-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1786798B1 (en) | One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
CZ283581B6 (cs) | Způsob přípravy taxolu a oxazinon jakožto meziprodukt pro tuto přípravu | |
FR2696460A1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés du taxane. | |
RU2233276C2 (ru) | Способ получения таксанов и промежуточное соединение для их получения | |
US5449790A (en) | Preparation of 10-deacetylbaccatin III and 7-protected-10-deacetylbaccatin III derivatives from 10-deacetyl taxol A, 10-deacetyl taxol B, and 10-deacetyl taxol C | |
US5763477A (en) | Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III | |
SK285797B6 (sk) | Medziprodukt a spôsob prípravy paclitaxelu alebo docitaxelu | |
SK286653B6 (sk) | Spôsob prípravy 14ß-hydroxy-1,14-karbonát-deacetylbakatínu III a medziprodukty | |
US6506905B1 (en) | Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid | |
CZ20031534A3 (cs) | Způsob výroby paclitaxelu | |
WO2008032104A1 (en) | One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
EP0747372A1 (en) | Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III | |
EP1099696A2 (en) | Preparation of oxazolidine | |
CA2479828A1 (en) | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |