CZ283581B6 - Způsob přípravy taxolu a oxazinon jakožto meziprodukt pro tuto přípravu - Google Patents
Způsob přípravy taxolu a oxazinon jakožto meziprodukt pro tuto přípravu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283581B6 CZ283581B6 CS905634A CS563490A CZ283581B6 CZ 283581 B6 CZ283581 B6 CZ 283581B6 CS 905634 A CS905634 A CS 905634A CS 563490 A CS563490 A CS 563490A CZ 283581 B6 CZ283581 B6 CZ 283581B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethyl acetate
- taxol
- solution
- mmol
- phenyl
- Prior art date
Links
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title claims abstract description 54
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazin-3-one Chemical compound O=C1CC=CON1 FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 t-butoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 324
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 91
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 37
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 37
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 29
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 18
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 17
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 16
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 15
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 description 13
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 7
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 4
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSYLUBKWRZCOQP-QIWLAUOQSA-N (3s,4r)-1-benzoyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](C1=O)OC(C)OCC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 XSYLUBKWRZCOQP-QIWLAUOQSA-N 0.000 description 3
- FBZSDKXFQUKDLD-SFYZADRCSA-N (3s,4r)-3-hydroxy-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@@H](O)[C@H]1C1=CC=CC=C1 FBZSDKXFQUKDLD-SFYZADRCSA-N 0.000 description 3
- NNKCQQPVYUHCHF-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxyethoxy)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-phenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-one Chemical compound N1=C(OC(C)(C)C)OC(=O)C(OC(C)OCC)C1C1=CC=CC=C1 NNKCQQPVYUHCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEYQACXBKHREMV-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxyethoxy)-5-methyl-2,4-diphenyl-4h-1,3-oxazin-6-one Chemical compound O1C(=O)C(OC(C)OCC)(C)C(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 FEYQACXBKHREMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N [(3s,4r)-2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 3
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- XXRMWTWYBZRJCB-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1.C1COC1 XXRMWTWYBZRJCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- SKJSIVQEPKBFTJ-HUWILPJBSA-N taxusin Chemical compound C1[C@@H](C2(C)C)C[C@H](OC(C)=O)C(C)=C2[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C(=C)[C@@H]12 SKJSIVQEPKBFTJ-HUWILPJBSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSKFEANLIDSKSN-CXRLMVSZSA-N (4s,5r)-5-(1-ethoxyethoxy)-2,4-diphenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-one Chemical compound N([C@H]([C@H](C(O1)=O)OC(C)OCC)C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 WSKFEANLIDSKSN-CXRLMVSZSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXIPVHDRCDSRW-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methoxy-6-(trifluoromethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]acetic acid Chemical compound COC1(C(F)(F)F)C=CC=CC1CC(O)=O FVXIPVHDRCDSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVOSVVYNFXPYDR-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazin-3-ol Chemical compound OC1=CC=CON1 QVOSVVYNFXPYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUYQINUDJUXWNB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(OC(C)OCC)C1C1=CC=CC=C1 LUYQINUDJUXWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQOAQSKCRBQNAS-UHFFFAOYSA-N 3-[1-ethoxyethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyloxy]amino]-2-hydroxy-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)ON(C(C(O)C(=O)O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(C)OCC FQOAQSKCRBQNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHSOADPDMLUHPW-UHFFFAOYSA-N 3-[1-ethoxyethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyloxy]amino]-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)ON(C(C(O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1)C(C)OCC XHSOADPDMLUHPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPLWKIYJSEHOL-UHFFFAOYSA-N 3-[benzoyloxy(1-ethoxyethyl)amino]-2-hydroxy-2-methyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)ON(C(C(O)(C(=O)O)C)C1=CC=CC=C1)C(C)OCC HOPLWKIYJSEHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSKFEANLIDSKSN-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxyethoxy)-2,4-diphenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-one Chemical compound O1C(=O)C(OC(C)OCC)C(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 WSKFEANLIDSKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMIZAASILSBRMQ-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxyethoxy)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4,4-diphenyl-5h-1,3-oxazin-6-one Chemical compound CCOC(C)OC1C(=O)OC(OC(C)(C)C)=NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QMIZAASILSBRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- HZEJCGXSBOAQSQ-UHFFFAOYSA-N CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C(C)(C)C)C2=CC=CC=C2 Chemical compound CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C(C)(C)C)C2=CC=CC=C2 HZEJCGXSBOAQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVRLDWIWUZVVPC-UHFFFAOYSA-N CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C2=CC3=CC=CC=C3C=C2)C4=CC=CC=C4 Chemical compound CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C2=CC3=CC=CC=C3C=C2)C4=CC=CC=C4 SVRLDWIWUZVVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTZHTLOZCGCIDX-UHFFFAOYSA-N CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C2=CC=CC3=CC=CC=C32)C4=CC=CC=C4 Chemical compound CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C2=CC=CC3=CC=CC=C32)C4=CC=CC=C4 QTZHTLOZCGCIDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZLAQBBCNJPQBV-UHFFFAOYSA-N CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C2=CC=CC=C2)C(C)(C)C Chemical compound CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C2=CC=CC=C2)C(C)(C)C IZLAQBBCNJPQBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCZYUZBMNGXAH-UHFFFAOYSA-N CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C2=CC=CC=C2)C3=CC4=CC=CC=C4C=C3 Chemical compound CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C2=CC=CC=C2)C3=CC4=CC=CC=C4C=C3 BLCZYUZBMNGXAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXSJTHRBZGWIJL-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)N.C(C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)N.C(C1=CC=CC=C1)=O NXSJTHRBZGWIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- YWTCDTFWPNSBIU-SJORKVTESA-N [(3s,4r)-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H]1C1=CC=CC=C1 YWTCDTFWPNSBIU-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
- C07C2603/84—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing rings with more than eight members
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Způsob přípravy taxolu obecného vzorce II, ve kterém je E.sub.1.n. fenyl, .alfa.-nebo .beta.-naftyl, C.sub.1-6 .n.alkyl nebo t-butoxyskupina, R.sub.2.n. fenyl, .alfa.-nebo .beta.-naftyl, C.sub.1-6.n. alkyl nebo p-methoxyfenyl, Ph fenyl, Ac acetyl, při kterém se oxazion obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1.n. a R.sub.2.n. mají uvedené významy a ve kterém je R.sub.3.n. skupina chránící hydroxyskupinu, uvede ve styk s alkoholem vzorce III, kde PH a Ac mají shora uvedený význam, v přítomnosti aktivačního činidla a získaný .beta.-amidoester se zpracovává kyselinou.
ŕ
Description
Způsob přípravy taxolu a oxazinon, jakožto meziprodukt pro tuto přípravu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy taxolu s protirakovinovou účinností a oxazinonu, jakožto meziproduktu pro tuto přípravu.
Dosavadní stav techniky
Taxany jsou skupinou terpenů, které věnují velkou pozornost jak biologové, tak chemici. Taxol, člen této skupiny, je slibným chemoterapeutickým činidlem rakoviny se širokým spektrem protileukemické a nádory inhibující aktivity. Taxol má následující strukturní vzorec:
Vzhledem k této slibné aktivitě se provádějí jak ve Francii, tak ve Spojených státech amerických klinické testy s taxolem.
Taxol se pro tyto klinické testy v současné době získává z kůry několika druhů tisu. Taxol se však v kůře těchto pomalu rostoucích, stále zelených stromů vyskytuje pouze v nepatrných množstvích. Z toho vyplývají značné obavy, že tyto omezené zásoby taxolu nebudou postačovat požadavkům. Proto se chemici v posledních letech snaží vyvinout přijatelný způsob pro přípravu taxolu. Až dosud nebyly výsledky plně uspokojivé.
Jednou ze syntetických cest, která byla navržena, je syntéza tetracyklického taxanového jádra z obchodně dostupných chemikálií. Syntéza taxolu, příbuzného taxusinu, byla popsána Holtonem a spol., JACS.110, 6558 (1988). Navzdory pokroku, který tento postup přináší, konečná úplná syntéza taxolu je pravděpodobně vícestupňový, zdlouhavý a nákladný postup.
Alternativní postup přípravy taxolu byl popsán Greenem a spol., JACS 110, 5917 (1988). Tento postup používá 10-deacetyl-bakatinu III, příbuzného taxolu, následujícího vzorce:
-1 CZ 283581 B6
10-Deacetyl-bakatin III je snadněji dostupný než taxol, neboť jej lze získat z listů Taxus baccata. Způsobem podle Greenea a spol. se 10-deacetyl-bakatin III převede na taxol připojením acetylové skupiny na atom uhlíku Ci0 a připojením β-amidoesterového postranního řetězce na atom uhlíku Cj3 esterifikací alkoholu na atomu uhlíku Ci3 β-amidokarboxylovou kyselinou. I když tento postup vyžaduje relativně jen několik stupňů, je syntéza β-amidokarboxylové části mnohostupňový postup, který probíhá s nízkým výtěžkem. Kondenzační reakce je zdlouhavá a probíhá rovněž s nízkým výtěžkem. Tato kondenzační reakce je však klíčovým stupněm syntézy, který je potřebný při každé uvažované syntéze taxolu nebo biologicky aktivního derivátu taxolu, neboť Wani a spol., JACS 93, 2325 (1971) ukázali, že přítomnost β-amidoesterového postranního řetězce na atomu uhlíku Cj3 je pro protinádorovou účinnost potřebná.
Hlavním problémem při syntéze taxolu a dalších potenciálních protinádorových činidel je nedostatek snadno dostupných jednotek/částí, které by se snadno napojily na atom kyslíku na atomu C,3 za vzniku β-amidoesterového postranního řetězce. Vyvinutí takové jednotky a způsobu jejího napojení ve vysokém výtěžku by usnadnilo syntézu taxolu a podobných protinádorových činidel, která mají modifikovanou řadu substituentů na jádře, nebo modifikovaný postranní řetězec na atomu uhlíku C[3. Tuto potřebu naplňuje objev nové, snadno dostupné chemické jednotky prekurzoru postranního řetězce a účinný způsob jeho napojení na atom kyslíku na atomu uhlíku Ci3.
Úkolem předloženého vynálezu je získání prekurzoru postranního řetězce pro syntézu taxolů a získání způsobu připojení prekurzoru postranního řetězce v relativně vysokém výtěžku, čímž se získá meziprodukt taxolu.
Podstata vynálezu
Způsob přípravy taxolu obecného vzorce II
H OH
(Π ), ve kterém je
-2CZ 283581 B6
Rt fenyl, a- nebo β-naftyI, C í^alky 1 nebo t-butoxyskupina, R2 fenyl, a- nebo β-naftyl, C^alkyl nebo p-methoxyfenyl, Ph fenyl,
Ac acetyl, spočívá podle vynálezu v tom, že se oxazinon obecného vzorce I
(I), ve kterém Rj a R2 mají shora uvedené významy a ve kterém je R3 skupina, chránící hydroxyskupinu, uvede ve styk s alkoholem vzorce III
kde Ph a Ac mají shora uvedený význam, v přítomnosti aktivačního činidla a získaný βamidoester se hydrolyzuje.
Podstatou vynálezu je také prekurzor vedlejšího postranního řetězce, meziprodukt pro přípravu taxolu, oxazinon obecného vzorce I
(I), kde Ri je aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkinyl, nebo -OR7, kde R7 je alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl nebo heteroaryl, R2 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru, který tvoří vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl nebo chránící skupina hydroxylové skupiny, a R3 a R^ jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru, který tvoří vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl a heteroaryl.
Vynález blíže objasňuje následující popis.
Předložený vynález se týká oxazinonu obecného vzorce I a jeho derivátů.
(I),
V uvedeném vzorci, jak je uvedeno výše, Ri je aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkinyl nebo -OR7, kde R7 je alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl nebo heteroaryl, R2 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru, který tvoří alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl a -ORg, kde Rg je alkyl, alkenyl, alkinyl, aiyl, heteroaryl, nebo chránící skupina hydroxylové skupiny, a R3 a R« jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru, který tvoří vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl a heteroaryl.
Výhodně má oxazinon obecného vzorce I vzorec IA
(IA), kde Rp R3 a Rg mají výše definovaný význam. Nejvýhodněji je Rg ethoxyethyl nebo 2,2,2trichlorethoxymethyl. Vzorec nej výhodnějšího oxazinonu, ve kterém Ri a R3 jsou fenyl, R5 je vodík a R2 je -ORg, kde Rg je ethoxyethyl, je uveden dále:
(Π),
V souladu s pravidly IUPAC je název oxazinonu vzorce II 2,4-difenyl-5-( 1-ethoxyethoxy)-4,5dihydro-1,3-oxazin-6-on.
Podle předloženého vynálezu se připravují meziprodukty taxolu, přírodního taxolu a taxolů, nevyskytujících se v přírodě, mající následující vzorec:
-4CZ 283581 B6
(III), kde
A a B nezávisle na sobě znamenají vodík nebo nižší alkanoyloxyskupinu, alkenyloxyskupinu, alkinoyloxyskupinu nebo aryloyloxyskupinu, nebo
A a B spolu tvoří oxoskupinu,
L a D nezávisle na sobě znamenají vodík nebo hydroxylovou skupinu nebo nižší alkanoyloxyskupinu, alkenoyloxyskupinu, alkinoyloxyskupinu nebo aryloyloxyskupinu,
E a F nezávisle na sobě znamenají vodík nebo nižší alkanoyloxyskupinu, alkenyoloxyskupinu, alkinoyloxyskupinu nebo eryloyloxyskupinu, nebo
E a F spolu tvoří oxoskupinu,
G znamená vodík nebo hydroxylovou skupinu nebo nižší alkanoyloxyskupinu, alkenoyloxyskupinu, alkinoyloxyskupinu nebo aiyloyloxyskupinu, nebo
G a M spolu tvoří oxoskupinu nebo methylen, nebo
G a M spolu tvoří oxiranový kruh, nebo
M a F spolu tvoří oxetanový kruh,
J je vodík, hydroxylová skupina nebo nižší alkanoyloxyskupina, alkenoyloxyskupina, alkinoyloxyskupina nebo aryloyloxyskupina, nebo
I je vodík, hydroxylová skupina nebo nižší alkanoyloxyskupina, alkenoyloxyskupina, alkinoyloxyskupina nebo aryloyloxyskupina, nebo
I a J spolu tvoří oxoskupinu, a
K. je vodík, hydroxylová skupina nebo nižší alkoxyskupina, alkanoyloxyskupina, alkenoyloxyskupina, alkinoyloxyskupina nebo aryloyloxyskupina, a
P a Q nezávisle na sobě znamenají vodík nebo nižší alkanoyloxyskupinu, alkenoyloxyskupinu, alkinoyloxyskupinu nebo aryloyloxyskupinu, nebo
P a Q společně tvoří oxoskupinu, a
S a T nezávisle na sobě znamenají vodík nebo nižší alkanoyloxyskupinu, alkenoyloxyskupinu, alkinoyloxyskupinu nebo aryloyloxyskupinu, nebo
S a T spolu tvoři oxoskupinu, a
-5C2 283581 B6
U a V nezávisle na sobě znamenají vodík nebo nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, nebo substituovaný aryl, a
W znamená aryl, substituovaný aryl, nižší alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy nebo aryloxy.
Taxolové alkylové skupiny, buď samotné nebo s různými substituenty, definované výše, výhodně představují nižší alkyl, obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku v základním řetězci a až 10 atomů uhlíku. Mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobuty 1, terc.butyl, aryl, hexyl a podobně.
Taxolové alkenylové skupiny, buď samotné nebo s různými substituenty, definované výše, jsou výhodně nižší alkenyl, obsahující výhodně od dvou do šesti atomů uhlíku v základním řetězci a až 10 atomů uhlíku. Mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a zahrnují ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, aryl, hexenyl a podobně.
Taxolové alkinylové skupiny, buď samotné nebo s různými substituenty, definovanými výše, výhodně představují nižší alkinyl, obsahující od dvou do šesti atomů uhlíku v základním řetězci a až 10 atomů uhlíku. Mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a zahrnují ethinyl, propinyl, butinyl, isobutinyl, aiyl, hexinyl a podobné skupiny.
Příklady alkanoyloxyskupiny zahrnují acetátovou, propionátovou, butyrátovou, velerátovou, isobutyrátovou a podobné skupiny. Nejvýhodnější skupinou z alkanoyloxyskupin je acetátová skupina.
Taxolové arylové skupiny, buď samotné nebo s různými substituenty, obsahují od 6 do 10 atomů uhlíku a zahrnují fenyl, α-naftyl nebo β-naftyl atd.. Substituenty zahrnují alkanoyloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkenylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, amidoskupinu atd.. Nejvýhodnějším arylem je fenyl.
Jak je definováno výše, výraz „aryloyloxy“ zahrnuje aromatické heterocyklické skupiny, výraz „aryl“ zahrnuje jakoukoliv sloučeninu, mající aromatický kruh, který neobsahuje heteroatom, a výraz „heteroaryl“ zahrnuje jakoukoliv sloučeninu, mající aromatický kruh, která obsahuje heteroatom.
Výhodné významy substituentů A, B, D, L, E, F, G, Μ, I, J, K, P, Q, S, T, U, V a W jsou vyjmenovány dále v tabulce I.
Tabulka I
| A a B spolu tvoří | A=H | A=OCOR | A=B=H | ||
| oxoskupinu L=H | L=OH | L=D=H | |||
| D=OH | D=H | ||||
| E=H | E-OAc | E a F spolu | E=H | ||
| F=Oac | F=H | tvoří oxoskupinu | F=O (oxetan) | ||
| G a M=CH2 | g=ch2 | G=O | G a M spolu | G=OAv | G=H |
| M=0 | m=ch2 | tvoří oxo- | M=CH2O | M=CH2O | |
| (epoxid) | (epoxid) | skupinu | (oxetan) | (oxetan) | |
| I=J=O | I=J=H | I=COPh | I=COAr | ||
| J=H | J=H | ||||
| K=H | K=OH | K=OR | K=OCOR | K=OCOAr |
-6CZ 283581 B6
Pokračování tabulky I
| P a Q spolu tvoří | P=H | P=OCOR |
| oxoskupinu | Q=OAc | Q=H |
| 5 S a T spolu tvoří | S=H | S=H |
| oxoskupinu | T=OCOR | T=OR |
| U=H | U=H | U=H |
| V=R | V=Ph | V=Ar |
| W=R | W=Ph | W=Ar |
P=Q=H
| S=OCOR | S=OR | S=OH | S=H |
| T=H | T=H | T=H | T=OH |
| U=Ph | U=An | U=R | U=V=H |
| V=H | V=H | V=H |
OAc
-7CZ 283581 B6
OAc
O
-8CZ 283581 B6
-9CZ 283581 B6
OAc
O
OAC
-10CZ 283581 B6
Způsobem podle vynálezu se oxazinon obecného vzorce I převede na β-amidoestery za přítomnosti alkoholu a aktivačního činidla, výhodně terciárního aminu, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin, N-methylimidazol a 4-dimethylaminopyridin (DMAP). Například oxazinony obecného vzorce I reagují se sloučeninami, majícími taxanové tetracyklické jádro a hydroxylovou skupinu na C]3, za přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu (DMAP), z vzniku látek, majících β-amidoesterovou skupinu na C[3.
Nejvýhodněji je alkoholem 7-O-triethylsilylbakatin obecného vzorce III, který může být získán postupem, popsaným Greenem a spol. v JACS 110, 5917 (1988), nebo jinými způsoby. Jak uvádí Greene a spol., 10-deacetylbakatin se převede na 7-O-triethylsilylbakatin vzorce III podle následujícího schématu:
I.CCzHjhSia.CsHsN
CHjCOa, CsHstr
a, RH b, r-COCH3
Podle optimalizovaných podmínek reaguje 10-deacetylbakatin obecného vzorce III se 20 ekvivalenty (CiHj^SiCl při 23 °C pod atmosférou argonu po 20 hodin za přítomnosti 50 ml pyridinu/mmol 10-deacetylbakatinu vzorce III za vzniku 7-triethylsilyl-10-deacetylbakatinu vzorce III (31a) jako reakčního produktu ve výtěžku 84 až 86 % po čištění. Reakční produkt se pak acetyluje 5 ekvivalenty CH3COC1 a 25 ml pyridinu/mmol 31a při 0 °C pod atmosférou argonu po dobu 48 hodin za vzniku 7-O-triethylsilyl-bakatinu vzorce III ve výtěžku 86 % (3 Ib). Greene a spol. v JACS 110, 5917 až 5918 (1988).
Jak je uvedeno v následujícím reakčním schématu, může 7-O-triethylsilyl-bakatin vzorce III (31b) reagovat s oxazinolem podle předloženého vynálezu při teplotě místnosti za vzniku taxolového meziproduktu, ve kterém jsou C-7 a C-2’ hydroxylové skupiny chráněny triethylsilylovými a ethoxyethylovými chránícími skupinami. Tyto skupiny pak jsou hydrolyzovány za
-11CZ 283581 B6 mírných podmínek, takže se nenaruší esterová vazba nebo substituenty taxolu. Syntéza taxolu z oxazinonu 2 se provádí následujícím způsobem:
TAXOL
I když uvedené schéma je vedeno na syntézu přírodního taxolu, je možno je použít s modifikacemi buď oxazinonu nebo tetracyklického alkoholu, který může být odvozen od přírodních nebo nepřírodních zdrojů, pro přípravu dalších syntetických taxolů v souladu s předloženým vynálezem.
Alternativně může být oxazinon obecného vzorce I převeden na β-amidoester za přítomnosti aktivačního činidla a alkoholu, jiného než je 7-O-triethylsilyl-bakatin III, za vzniku taxolových meziproduktů. Syntéza taxolu může být provedena za použití taxolových meziproduktů podle vhodného reakčního schématu.
Oxazinonové alkylové skupiny, buď samotné nebo s různými substituenty, definovanými výše, jsou nižší alkylové skupiny, obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku v základním řetězci a až 15 atomů uhlíku. Mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, aryl, hexyl a podobné skupiny.
Oxazinonové alkenylové skupiny, buď samotné nebo s různými výše definovanými substituenty, výhodně představují nižší alkenyl, obsahující od dvou do šesti atomů uhlíku v základním řetězci a až 15 atomů uhlíku. Mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a zahrnují ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, aryl, hexenyl a podobně.
Oxazinonové alkinylové skupiny, buď samotné nebo s různými výše uvedenými substituenty, jsou nižší alkinylové skupiny, obsahující od dvou do šesti atomů uhlíku v základním řetězci a až 15 atomů uhlíku. Mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a zahrnují ethínyl, propinyl, butinyl, isobutinyl, aryl, hexinyl a podobné skupiny.
Příklady oxazinonových alkanoyloxyskupin zahrnují acetátovou, propionátovou, butyrátovou, valerátovou, isobutyrátovou skupinu a podobné skupiny. Nej preferovanější skupinou je alkanoyloxyskupina.
Uvedené oxazinonové arylové skupiny, buď samotné nebo s různými substituenty, obsahují od 6 do 15 atomů uhlíku a zahrnují fenyl, α-naftyl nebo β-naftyl atd. Substituenty zahrnují alkanoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogen, alkylové skupiny, arylové skupiny, alkenylové skupiny, acylové skupiny, acyloxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, amidoskupiny atd.. Nejpreferovanějším arylem je fenyl.
Jak je uvedeno výše, mohou R2 a R5 oxazinonu vzorce 1 představovat -OR8, kde R8 je alkyl, acyl, ketal, ethoxyethyl („EE“), 2,2,2-trichlorethoxymethyl nebo jiná chránící skupina hydroxylové skupiny, jako acetalové a etherové, např. methoxymethyl („MOM“), benzyloxymethyl, esterové, jako acetátová skupina, karbonátové skupiny, jako je methylkarbonát a podobně. Různé
-12CZ 283581 B6 chránící skupiny hydroxylové skupiny a jejich syntéza mohou být nalezeny v „Protective Groups in Organic Synthesis“ od T. W. Greenea, John Wiley and Soms, 1981. Chrániči skupiny hydroxylové skupiny by měly být snadno odstranitelné za podmínek, které jsou dostatečně mírné a neporušují esterovou vazbu nebo jiné substituenty taxolových meziproduktů. R8 je výhodně ethoxyethyl nebo 2,2,2-trichlorethoxymethyl, a nejvýhodněji ethoxyethyl.
Výhodné významy oxazinonových substituentů Rb R2, R3, Rs, &6, R7 a R8 jsou uvedeny dále:
| R,=OR7 | Rt=Ar | Ri=p-MeOPh | R[=alkyl | Ri=alkenyl | Ri=alkinyl |
| r2—or8 R3=Ph | R3=Ar | R3=p-MeOPh | R3=alkyl | R3=alkenyl | R3=alkinyl |
| r5=h R6=H R7=alkyl Rg=EE | R7=alkenyl R8=alkyl | R7=alkinyl r8=ocor | R7=aryl r8=mom | R7=heteroaryl R8=C13CCH2OCH2 |
Protože oxazinon vzorce I má několik asymetrických atomů uhlíku, bude odborníkům zřejmé, že sloučeniny podle předloženého vynálezu, mající asymetrické uhlíkové atomy, mohou existovat v diastereomemích, racemických nebo opticky aktivních formách. Všechny tyto formy jsou v souladu s nároky předloženého vynálezu. Specifičtěji, předložený vynález zahrnuje enantiomery, diastereomery, racemické směsi a jejich jiné směsi.
Oxazinony vzorce 1 mohou být připraveny ze snadno dostupných materiálů podle následujícího reakčního schématu:
Karboxylová kyselina vzorce 33 může být alternativně připravena postupem podle metody, popsané Greenem a spol., JACS 10, 5917 (1988). β-laktamy vzorce 32 mohou být připraveny ze snadno dostupných materiálů, jak je uvedeno v následujícím reakčním schématu, kde Ri a R3 jsou fenyl, R5 a R^ jsou vodík a R2 je -ORs, kde R8 je ethoxyethyl:
-13CZ 283581 B6
O
O
činidla: a) triethylamin, CH2CI2, 25 °C, 18 h, b) 4 ekv. dusičnanu ceričito-amonného, CH3CN, -10 °C, 10 min, c) KOH, THF, H2O, O °C, 30 min. d) ethylvinylether, THF, toluensulfonová kyselina (kat.), 0 °C, 1,5 h, e) CH3Li, ether, -78 °C, 10 min, benzoylchlorid, -78 °C, 1 h.
Výchozí materiál je snadno dostupný, α-cyloxyacetylchlorid se připraví z glykolové kyseliny a za přítomnosti terciárního aminu kondenzuje za vzniku kruhu s iminem, připraveným z aldehydu a p-methoxyanilinu, za vzniku l-p-methoxyfenyl-3-acyloxy-4-arylazetidin-2-onu.
p-Methoxyfenylová skupina může být snadno odstraněna oxidací dusičnanem ceričito-amonným a acyloxyskupina může být hydrolyzována za standardních podmínek, které budou zřejmé odborníkům, za vzniku 3-hydroxy-^l-arylazetidin-2-onu.
3-Hydroxylová skupina může být chráněna různými obvyklými chránícími skupinami, jako je 1ethoxyethylová skupina. Výhodně se racemický 3-hydroxy-4-arylazetidin-2-on rozštěpí na čisté enantiomery před chráněním rekrystalizací příslušných 2-methoxy-2-(trifluormethyl)fenyloctových esterů, a pro přípravu taxolu se použije pouze pravotočivý enantiomer. Popřípadě je možno 3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenylazetidin-2-on převést na β-laktam vzorce 32 zpracováním s bází, výhodně n-butyllithiem a aroylchloridem při teplotě -78 °C nebo nižší.
Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu a nikterak jej neomezují.
-14CZ 283581 B6
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Příprava cis-2,4-difenyl-5-(l-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu vzorce II cis-l-p-Methoxyfenyl-3-acetoxy-4-fenylazetidin-2-on.
K roztoku 962 mg (4,56 mmol) iminu, odvozeného od benzaldehydu a p-methoxyanilinu, a 0,85 ml (6,07 mmol) triethylaminu v 15 ml CH2C12 při -20 °C se po kapkách přidá roztok 413 mg (3,04 mmol) α-acetoxyacetylchloridu v 15 ml CH2C12. Reakční směs se nechá ohřát na 25 °C během 18 hodin. Reakční směs se pak zředí 100 ml CH2C12 a roztok se extrahuje 30 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje 30 ml vody a 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahuštěním se získá pevná hmota. Tato pevná hmota se trituruje s 50 ml hexanu a směs se zfiltruje. Zbylá pevná látka se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan, získá se 645 mg (68 %) cis-l-p-methoxyfenyl-3acetoxv-4-fenylazetidin-2-onu ve formě bílých krystalů, t.t. 163 °C.
cis-3-Acetoxy-4—fenylazetidin-2-on.
K roztoku 20,2 g cis-l-p-methoxyfenyl-3-acetoxy-4-fenylazetidin-2-onu v 700 ml acetonitrilu se při -10 °C pomalu přidá roztok dusičnanu ceričitoamonného ve 450 ml vody během 1 hodiny. Směs se míchá 30 minut při -10 °C a zředí se 500 ml etheru. Vodná vrstva se extrahuje dvěma 100 mi dávkami etheru a spojené vrstvy se promyjí dvěma 100 ml dávkami vody, dvěma 100 ml dávkami nasyceného hydrogensiřičitanu sodného, dvěma 100 ml dávkami nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a zahuštěním se získá 18,5 g pevné látky. Rekrystalizací pevné látky ze směsi aceton/hexan se získá 12,3 g (92 %) cis-3-acetoxy-4-fenylazetidin-2-onu jako bílých krystalů, t.t. 152 až 154 °C.
cis-3-Hydroxy-^-fenyIazetidin-2-on.
Ke směsi 200 ml THF a 280 ml 1M vodného hydroxidu draselného při 0 °C se přidá roztok 4,59 g (22,4 mmol) cis-3-acetoxy-^l—fenylazetidin-2-onu ve 265 ml THF pomocí přikapávací nálevky v průběhu 40 minut. Roztok se míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny a přidá se 100 ml vody a 100 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje čtyřmi podíly o objemu 200 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 3,54 g (97 %) racemického cis-3-hydroxy-4-fenylazetidin-2-onu ve formě bílých krystalů, t.t. 147 až 149 °C. Tento materiál se rozštěpí na své enantiomery rekrystalizací jeho 2methoxy-2-(trifluormethyl)-fenylesterů kyseliny octové ze směsi hexan/aceton s následující hydrolýzou (a25) Hg 177°.
Cis-3-(l-Ethoxyethoxy)-4-fenylazetidin-2-on.
K roztoku 3,41 g (20,9 mmol) cis-3-hydroxy-4-fenylazetidin-2-onu v 15 ml THF při 0 °C se přidá 5 ml ethylvinyletheru a 20 mg (0,2 mmol) methansulfonové kyseliny. Směs se míchá při 0 °C po dobu 20 minut, zředí se 20 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát 40 ml dávkami ethylacetátu. Spojené ethylacetátové vrstvy se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 4,87 g (99 %) cis-3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenylazetidin-2-onu ve formě bezbarvého oleje.
Cis-l-Benzoy 1-3-( l-ethoxyethoxy)-4-fenylazetidin-2-on.
K roztoku 2,35 g (10 mmol) cis-3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenylazetidin-2-onu ve 40 ml THF se při -78 °C přidá 6,1 ml (10,07 mmol) 1,65M roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá
-15CZ 283581 B6 minut při -78 °C a přidá se roztok 1, 42 g (10,1 mmol) benzoylchloridu v 10 ml THF. Směs se míchá při -78 °C po dobu 1 hodiny a zředí se 70 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát 50 ml dávkami ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 3,45 g ve formě oleje. Chromatografíí oleje na silikagelu se eluci směsí ethylacetát/hexan získá 3,22 g (95 %) cis-l-benzoyl-3-(l— ethoxyethoxy)-4-fenylazetidin-2-onu ve formě bezbarvého oleje.
2R,3S-N-Benzoyl-O-(l-ethoxyethyl)-3-fenylisoserin.
K roztoku 460 mg (1,36 mmol) cis-l-benzoyl-3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenylazetidin-2-onu ve 20 ml THF při 0 °C se přidá 13,5 ml 1M vodného roztoku (13,5 mmol) hydroxidu draselného. Směs se míchá při 0 °C po dobu 10 minut a THF se odpaří. Směs se rozdělí mezi 12 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 30 ml chloroformu. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát 30 ml dávkami chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 416 mg (86 %) 2R,3S-N-benzoyl-O-(12-ethoxyethyl)-3fenylisoserinu (vzorec 33, ve kterém Ri a R3 jsou fenyl a R? je ethoxyethyl).
cis-2,4-Difenyl-5-( l-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l ,3-oxazin-6-onu (vzorec II).
K roztoku 416 mg (1,16 mmol) 2R,3S-N-benzoyl-O-(l-ethoxyethyl)-3-fenylisoserinu ve 20 ml THF se přidá 261 mg (2,33 mmol) pevného terc.butoxidu draselného a směs se míchá při 25 °C po dobu 30 minut. Roztok 134 mg (1,16 mmol) methansulfonylchloridu ve 3,2 ml THF se přidá ktéto směsi a míchá se při 25 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se zředí 80 ml hexanu a ethylacetátu a tento roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml solanky. Organická fáze se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 256 mg (65 %) cis-2,4-difenyl-5-(l-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu vzorce II jako bezbarvého oleje, (a)23 Hg= -22 °C (CHC13, c = 1,55).
Příklad 2
Příprava taxolu
Do malé reakční baňky se vloží 77 mg (0,218 mmol) (-)-cis-2,4-difenyl-5-(l-ethoxyethoxy)4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu (vzorec II), 40 mg (0,057 mmol) 7-O-triethylsilylbakatinu vzorce III, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 0,029 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C po dobu 12 h a zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu měďnatého, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se filtruje přes sloupeček silikagelu a eluuje ethylacetátem. Rychlou chromatografíí na silikagelu a eluci směsí ethylacetát/hexan s následující rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexan se získá 46 mg (77 %) 2’-0-(l-ethoxyethyl)-7-0-triethylsilyltaxolu jako zhruba 2:1 směsi diastereomerů, a 9,3 mg (23 %) 7-O-triethylsilylbakatinu vzorce III. Výtěžek, vztažený na spotřebovaný 7-O-triethylsilylbakatin vzorce III, je kvantitativní.
mg vzorku 2’-(l-ethoxyethyl)-7-O-triethylsilyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml 0,5% roztoku vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při 0 °C po dobu 30 h a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/hexan, získá se tak 3,8 mg (cca 90 %) taxolu, který je identický s autentickým vzorkem ve všech ohledech.
-16CZ 283581 B6
Příklad 3
Příprava N-debenzoyl-N-terc.butoxykarbonyltaxolu
2-Terc.butoxy-4-fenyl-5-( l-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l ,3-oxazin-6-on.
K roztoku 409 mg (1,16 mmol) N-terc.butoxykarbonyl-0-(l-ethoxyethyl)-3-fenylisoserinu (3) ve 20 ml THF se přidá 261 mg (2,33 mmol) pevného terc.butoxidu draselného a směs se míchá při 25 °C po dobu 30 minut. Přidá se roztok 134 mg (1,16 mmol) methansulfonylchloridu ve 3,2 ml THF a směs se míchá při 25 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se zředí 80 ml hexanu a ethylacetátu a tento roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml solanky. Organická fáze se suší nad síranem sodným, zahuštěním se získá 235 mg (70 %) 2-terc.butoxy-4-fenyl-5-(l-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu jako bezbarvého oleje.
N-Debenzoyl-N-terc.butoxykarbonyltaxol.
Do malé reakční baňky se vloží 73 mg (0,218 mmol) 2-terc. butoxy-A-feny 1-5-( l-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu, 40 mg (0,057 mmol) 7-O-triethylsilylbakatinu III, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 0,029 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C po dobu 12 hodin a zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu měďnatého, suší se nad síranem sodným a zahusti. Zbytek se zfíltruje přes krátký sloupec silikagelu za eluce ethylacetátem. Rychlou chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/hexan s následující rekrystalizací se získá ze směsi ethylacetát/hexan 44 mg (73 %) N-debenzoyl-N-terc.butoxykarbonyl-2’-(l-ethoxyethoxy)-7O-triethylsilyltaxolu jako cca 1:1 směsi distereomerů a 9,3 mg (23 %) 7-O-triethylsilylbakatinu
III.
mg vzorku N-debenzoyl-N-terc.butoxykarbonyl-2’-(l-ethoxyethoxy)-7-O-triethylsilyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při 0 °C po 30 hodin a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu/hexan, získá se 3,8 mg (cca 90 %) N-debenzoyl-N-terc.butoxykarbonyltaxolu.
-17CZ 283581 B6
Příklad 4
Příprava N-debenzoy l-N-terc.butoxykarbonyl-2’-( l-ethoxyethyl)-3 ’-fenyltaxolu
2-terc.Butoxy-A,4-difenyl-5-(l-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-on.
K roztoku 497 mg (1,16 mmol) N-terc.butoxykarbonyl-O-(l-ethoxyethyl)-3,3-difenylisoserinu (3) ve 20 ml THF se přidá 261 mg (2,33 mmol) pevného terc.butoxidu draselného a směs se míchá při 25 °C po dobu 30 minut. Přidá se roztok 134 mg (1,16 mmol) methansulfonylchloridu ve 3,2 ml THF a směs se míchá při 25 °C po 1,5 hodiny. Směs se zředí 80 ml hexanu a ethylacetátu a tento roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml solanky. Organická fáze se suší nad síranem sodným a zahustí se, získá se 243 mg (59 %) 2-terc.butoxy-4,4-difenyl-5-(l-ethoxyethoxy)-4,5-<iihydro-l,3-oxazin-6-onu jako bezbarvého oleje.
N-Debenzoyl-N-terc.butoxykarbonyl-3’-fenyltaxol.
Do malé reakční nádoby se vloží 90 mg (0,218 mmol) 2-terc.butoxy-4,4-difenyl-5-(lethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu, 40 mg (0,057 mmol) 7-O-triethylsilylbakatinu III, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 0,029 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C po dobu 12 hodin a zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu měďnatého, suší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se v ethylacetátu přefiltruje přes krátký sloupec silikagelu. Rychlou chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/hexan s následující rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexan se získá 44 mg (66 %) N-debenzoyl-N-terc.butoxykarbonyl-2’-(l-ethoxyethyl)-3’-fenyl-7-O-triethylsilyltaxolu jako cca 3,1 směsi diastereomerů.
mg vzorku N-debenzoyl-N-terc.butoxykarbonyl-2’-(l-ethoxyethyl)-3’-fenyl-7-0-triethylsilytaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku HC1. Směs se míchá při 0 °C po 30 minut a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodnýma zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/hexan, získá se 4,0 mg (cca 90 %) N-debenzoyl-N-terc.butoxykarbonyl-3’-fenyltaxolu.
-18CZ 283581 B6
Příklad 5
Příprava 2, 4—difenyl-5-(l-ethoxyethoxy)-5-methyl—4,5-dihydro-l ,3-oxazin-6-onu
K. roztoku 430 mg (1,16 mmol) N-benzoyl-0-(l-ethoxyethyl)-2-methyl-3-fenylisoserinu ve 20 ml THF se přidá 261 mg (2,33 mmol) pevného terc.butoxidu draselného a směs se míchá při 25 °C po dobu 30 minut. Přidá se roztok 134 mg (1,16 mmol) methansulfonylchloridu ve 3,2 ml THF a směs se míchá při 25 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se zředí 80 ml hexanu a ethylacetátu a tento roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml solanky. Organická fáze se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 270 mg (76 %) 2,4-difenyl-5-( l-ethoxyethoxy)-5-methyl-4,5-dihydro-l ,3-oxazin-6-onu jako bezbarvého oleje.
Příklad 6 ’-Methyltaxol
Do malé reakční baňky se vloží 77 mg (0,218 mmol) 2,4-difenyl-5-(l-ethoxyethoxy)-5methyl^4,5-dihydro-l ,3-oxazin-6—onu, 40 mg (0,057 mmol) 7-O-triethylsilylbakatinu III, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dimethylaminopyridinu (DMAP), a 0,029 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C po dobu 12 hodin a zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu měďnatého, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se přelije přes krátký sloupec silikagelu za eluce ethylacetátem. Rychlou chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/hexan s následující rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexan se získá 32 mg (53 %) 2’-(l-ethoxy-ethyl)-3’-methyl-7-0-triethylsilyltaxolu jako směsi cca 1:1 diastereomerů.
mg 2’-(l-ethoxyethyl)-3’-methyl-7-O-triethylsilyItaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při 0 °C po 30 hodin a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/hexan, získá se 3,9 mg (cca 90 %) 3’methyltaxolu.
-19CZ 283581 B6
Příklad 7
N-Debenzoyl-N-( l-naftoyl)taxol
Do malé reakční nádoby se vloží 125 mg (0,320 mmol) 2-( 1 -naftyl)-4-feny 1-5-(1ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu, 45 mg (0,064 mmol) 7-O-triethylsilyl-bakatinu III, 7,8 mg (0,064 mmol) 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 0,32 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C 12 hodin a zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu měďnatého, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se zfíltruje přes sloupeček silikagelu, eluuje se ethylacetátem. Rychlou chromatografii na silikagelu se pak eluuje směsí ethylacetát/hexan a rekrystaluje ze směsi ethylacetát/hexan, získá se 62 mg (90 %) N-debenzoyl-N-(l-naftoyl)-2’-(l-ethoxyethoxy)-7-0-triethylsilyltaxolu.
mg vzorek N-debenzoyl-N-(l-naftoyl)-2’-(l-ethoxyethoxy)-7-0-triethylsilyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku HC1. Směs se míchá při 0 °C 30 hodin a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, eluuje ethylacetátem/hexanem, získá se 3,9 mg (asi 95 %) Ndebenzoyl-N-( l-naftoyl)taxolu.
Příklad 8
N-Debenzoyl-N-(2-naftoyl)taxol
Do malé reakční nádoby se vloží 125 mg (0,320 mmol) 2-(2-naftyl)-4-feny 1-5-( 1-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu, 45 mg (0,064 mmol) 7-0-triethylsilyl-bakatinu III,
7,8 mg (0,064 mmol) 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 0,32 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C 12 hodin a zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu měďnatého, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se filtruje přes sloupeček silikagelu, eluuje ethylacetátem. Rychlou chromatografii na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem a rekrystalizací z ethylacetátu/hexanu se získá 64 mg (93 %) Ndebenzoyl-N-(2-naftoyl)-2’-(l-ethoxyethoxy)-7-0-triethylsilyltaxolu.
mg vzorek N-debenzoyl-N-(2-naftoyl)-2’-(l-ethoxyethoxy)-7-0-triethylsilyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku HC1. Směs se míchá při 0 °C po 30 h a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (vodný), suší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, eluuje ethylacetátem/hexanem, získá se 3,5 g (cca 90 %) N-debenzoyl-N-(2-naftoyl)-taxolu.
Příklad 9
N-Debenzoyl-N-pivaloyl-taxol
Do malé reakční nádoby se vloží 102 mg (0,320 mmol) 2-terc.butyl-4-fenyl-5-(l-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu, 45 mg (0,064 mmol) 7-O-triethylsilyl-bakatinu III,
7,8 mg (0,064 mmol) 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 0,032 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C po 12 h a zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu měďnatého, suší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se filtruje přes sloupeček silikagelu, eluuje ethylacetátem. Rychlou chromatografii na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem s následující rekrystalizací z ethylacetátu/hexanu se získá 55 mg (85 %) N-debenzoyl-N-pivaloyl-2’-(l-ethoxyethoxy)-7-0-triethylsilyl-taxolu.
-20CZ 283581 B6 mg vzorek N-debenzoyl-N-pivaloyl-2’-(l-ethoxyethoxy)-7-O-triethylsilyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku HC1. Směs se míchá při 0 °C po 3 hodiny a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem, získá se 3,6 mg (cca 92 %) N— debenzoyl-N-pivaloyltaxolu.
Příklad 10
N-Debenzoyl-N-pentanoyl-taxol
Do malé reakční nádoby se vloží 102 mg (0,320 mmol) 2-n-buty 1-4-feny 1-5-(1ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu, 45 mg (0,064 mmol) 7-O-triethylsilyl-bakatinu III, 7,8 mg (0,064 mmol) 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 0,032 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C po 1 hodinu a zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu měďnatého, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se filtruje přes sloupeček silikagelu, eluuje ethylacetátem. Rychlou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem s následující rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexan se získá 58 mg (89 %) N-debenzoyl-N-pentanol-2’-(l-ethoxyethoxy)-7-0-triethylsilyltaxolu.
mg vzorek N-debenzoyl-N-pentanoyl-2’-(l-ethoxyethoxy)-7-0-trimethylsilyl-taxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku HC1. Směs se míchá při 0 °C 30 h a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem, získá se 3,6 mg (asi 92 %) Ndebenzoyl-N-pentanoyl-taxolu.
Příklad 11 ’-Desfenyl-3 ’-(l-naftyl)-taxol
Do malé reakční nádoby se vloží 125 mg (0,320 mmol) 2-fenyl^l-(l-naftyl)-5-(l-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu, 45 mg (0,064 mmol) 7-O-triethylsilylbakatinu III,
7,8 mg (0,064 mmol) 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 0,032 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C po 12 hodin a zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu měďnatého, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se filtruje přes sloupeček silikagelu za eluce ethylacetátem. Rychlou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem s následující rekrystalizací z ethylacetátu/hexanu se získají 62 mg (90 %) 2’- (l-ethoxyethoxy)-3’-desfenyl-3’-( l-naftyl)-7-O-triethyltaxolu.
mg vzorek 2’-(l-ethoxyethoxy)-3’-desfenyl-3’-(l-naftyl)-7-O-triethylsilyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku HC1. Směs se míchá při 0 °C po 30 h a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem, získá se 3,9 mg (asi 95 %) 3’-desfenyl-3’-(l-naftyl)taxolu.
Příklad 12 ’-desfenyl-3 ’-(2-naftyl)taxol
-21CZ 283581 B6
Do malé reakční nádoby se vloží 125 mg (0,320 mmol) 2-fenyl—4-(2-nafty 1)-5-( 1-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu , 45 mg (0,064 mmol) 7-O-triethylsilylbakatinu III,
7,8 mg (0,064 mmol) 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 0,032 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C po 12 h a zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu měďnatého, suší se nad síranem sodnýma zahustí. Zbytek se zfiltruje přes sloupeček silikagelu, eluuje ethylacetátem. Rychlou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem s následující rekrystalizací z ethylacetátu/hexanu se získají 62 mg (90 %) ’-(l-ethoxyethoxy)-3 ’-desfenyl-3 ’-(2-nafty l)-7-O-triethylsilyltaxolu.
mg vzorek 2’-(l-ethoxyethoxy)-3’-desfenyl-3’-(2-naftyl)-7-O-triethylsilyltaxol se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku HC1. Směs se míchá při 0 °C po 30 h a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem, získá se 3,9 mg (asi 95 %) 3’desfenyl-3 ’-(2-nafty l)raxolu.
Příklad 13
3’-desfenyl-3’-terc.butyltaxol
Do malé reakční nádoby se vloží 102 mg (0,320 mmol) 2-fenyl^4—terc.butyl-5-(l-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu, 45 mg (0,064 mmol) 7-O-triethylsilylbakatinu III,
7,8 mg (0,064 mmol) 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 0,032 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C 12 h a zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu měďnatého, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se zfiltruje přes sloupeček silikagelu za eluce ethylacetátem. Rychlou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem s následující rekrystalizací z ethylacetátu/hexanu se získá 58 mg (89 %) 2’-(l-ethoxyethoxy)-3’-desfenyl-3’-terc.butyl-7-0-triethylsilyltaxolu.
mg vzorku 2’-(l-ethoxyethoxy)-3’-desfenyl-3’-terc.butyl-7-0-triethylsilyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se k němu 0,5 ml 0,5% vodného roztoku HC1. Směs se míchá při 0 °C po 3 hodiny a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem, získá se 3,6 mg (asi 92 %) 3’-desfenyl-3’-terc.butyltaxolu.
Příklad 14 ’-desfeny 1-3 ’-methoxyfenyltaxol
Do malé reakční nádoby se vloží 118 mg (0,320 mmol) 2-fenyM—p-methoxyfeny 1-5-(1ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu, 45 mg (0,064 mmol) 7-O-triethylsilylbakatinu III, 7,8 mg (0,064 mmol) 4-dimethylaminopyridinu (DMPA) a 0,032 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C po 12 hodin a zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu měďnatého, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se filtruje přes sloupeček silikagelu za eluce ethylacetátem. Rychlou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem s následující rekrystalizací z ethylacetátu/hexanu se získá 58 mg (87 %) 2’-(l-ethoxyethoxy)-3’-desfenyl-3’-p-methoxyfenyl-7-0-triethylsilyltaxolu.
mg vzorek 2’-(l-ethoxyethoxy)-3’-desfenyl-3’-p-methoxyfenyl-7-O-triethyl-silyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku HC1. Směs se míchá při 0 °C 30 hodin a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku
-22CZ 283581 B6 hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu selucí ethylacetátem/hexanem, získá se 3,6 mg (asi 90 %) 3’desfenyl—3 ’-p-methoxyfenyltaxolu.
Příklad 15
N-debenzoyl-N-2-naftoyl}-3 ’-desfenyl-3 ’-(l-naftyl)taxol
Do malé reakční nádoby se vloží 140 mg (0,320 mmol) 2-(2-naftyl)-4-(l-naftyl)-5-(Iethoxyethoxy)-4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu, 45 mg (0,064 mmol) 7-O-triethylsilylbakatinu III, 7,8 mg (0,064 mmol) 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 0,032 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C 12 hodin a zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu měďnatého, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se zfiltruje přes sloupeček silikagelu a eluuje ethylacetátem. Rychlou chromatografíí na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem s následující rekrystalizací z ethylacetátu/hexanu se získá 51 mg (70 %) N-debenzoy l-N-(2-naftoyl)-2 ’-(l-ethoxyethoxy)-3 ’-desfenyl-3 ’-(1 -naftyl)-7-O-triethy 1silyltaxolu.
mg vzorek N-debenzoyl-N-(2-naftoyl)-2’-(l-ethoxyethoxy)-3’-desfeny 1-3 ’-(l-nafty 1)—7— O-triethylsilyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku HC1. Směs se míchá při 0 °C po 30 h a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem, získá se 3,3 mg (asi 80 %) N-debenzoyl-N-(2-naftoyl)-3’-desfenyl-3’-(l-naftyl)taxolu.
Příklad 16
N-debenzoyl-N-terc.butoxykarbonyl-10-deacetyltaxol (Taxotere)
Do malé reakční nádoby se vloží 73 mg (0,218 mg) 2-terc.butoxy-4-fenyl-5-(l-ethoxyethoxy)4,5-dihydro-l,3-oxazin-6-onu, 44 mg (0,057 mmol) 7,10-bis-O-triethylsilylbakatinu III, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 0,029 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C po 12 hodin a zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu měďnatého, suší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se filtruje přes sloupeček silikagelu za eluce ethylacetátem. Rychlou chromatografíí na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem s následující rekrystalizací z ethylacetátu/hexanu se získá 45 mg (68 %) N-debenzoyl-N-terc.butoxykarbonyl-2’-(l-ethoxyethoxy)-7,l()-bis-O-triethylsilyltaxolu jako směsi diastereomerů 1:1.
mg vzorku N-debenzoyl-N-terc.butoxykarbonyl-2’-( 1-ethoxyethoxy)-7,1O-bis-O-triethylsilyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku HC1. Směs se míchá při 0 °C a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem, získá se 3,8 mg (asi 90 %) N-debenzoyl-N-terc.butoxykarbonyl-10-deacetyltaxolu.
Uvedený popis je nutno chápat jako ilustrativní, neboť je možno provést různé změny, aniž by došlo k vybočení z rozsahu vynálezu. Popisem ani příklady není předmět vynálezu nikterak omezován.
Claims (5)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Způsob přípravy taxolu obecného vzorce IIOAcOHO (Π), ve kterém jeRi fenyl, a- nebo β-naftyl, C^alkyl nebo t-butoxyskupina,R2 fenyl, a- nebo β-naftyl, C i^alky 1 nebo p-methoxyfenyl,Ph fenyl,Ac acetyl vyznačující se tím, že se oxazinon obecného vzorce IR (I), ve kterém Ri a R2 mají shora uvedené významy a ve kterém je R3 skupina chránící hydroxyskupinu, uvede ve styk s alkoholem vzorce III-24CZ 283581 B6 ( III ), kde Ph a Ac mají shora uvedený význam, v přítomnosti aktivačního činidla a získaný βamidoester se zpracovává kyselinou.
- 2. Způsob přípravy taxolu obecného vzorce II podle nároku 1, ve kterém je Ri fenyl, a- nebo β-naftyl nebo Ci^alkyl a R2 p-methoxyfenyl, vyznačující se tím, že se oxazinon obecného vzorce I, ve kterém R| a R2 mají shora uvedené významy a R3 je skupina chránící hydroxyskupinu ze souboru, zahrnujícího Ci_6alkyl, Ci_6acyl, ketal, ethoxyethyl, 2,2,2trichlorethoxymethyl, acetal, ether, ester a karbonát, uvede ve styk s alkoholem vzorce III v přítomnosti aktivačního činidla a získaný β-amidoester se zpracovává kyselinou.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako aktivační činidlo používá terciární amin.
- 4. Oxazinon obecného vzorce I (I), ve kterém jeRi fenyl, a- nebo β-naftyl, Ci^alkyl nebo t-butoxyskupina,R2 fenyl, a- nebo β-naftyl, C í^alky 1 nebo p-methoxyfenyl, aR3 skupina chránící hydroxyskupinu ze souboru, zahrnujícího C^alkyl, Ci^acyl, ketal, ethoxyethyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, acetal, ether, ester a karbonát, jako meziprodukt pro přípravu taxolu podle nároku 1.-25CZ 283581 B6
- 5. Oxazinon podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém je R] fenyl, a- nebo β-naftyl nebo Ci_6alkyl, R2 p-methoxyfenyl a R3 skupina chránící hydroxyskupinu ze souboru, zahrnujícího C^alkyl, Ci^acyl, ketal, ethoxyethyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, acetal, ether, ester a karbonát, jako meziprodukt pro přípravu taxolu podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/436,235 US5015744A (en) | 1989-11-14 | 1989-11-14 | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US07/603,041 US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1990-10-30 | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ563490A3 CZ563490A3 (cs) | 1998-01-14 |
| CZ283581B6 true CZ283581B6 (cs) | 1998-05-13 |
Family
ID=27030868
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS905634A CZ283581B6 (cs) | 1989-11-14 | 1990-11-14 | Způsob přípravy taxolu a oxazinon jakožto meziprodukt pro tuto přípravu |
| CZ953136A CZ283539B6 (cs) | 1989-11-14 | 1990-11-14 | Derivát oxazinonu a způsob jeho přípravy |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ953136A CZ283539B6 (cs) | 1989-11-14 | 1990-11-14 | Derivát oxazinonu a způsob jeho přípravy |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5136060A (cs) |
| EP (1) | EP0428376B1 (cs) |
| JP (1) | JP2507830B2 (cs) |
| KR (1) | KR0161499B1 (cs) |
| CN (1) | CN1043528C (cs) |
| AT (1) | ATE132860T1 (cs) |
| AU (1) | AU633375B2 (cs) |
| BG (1) | BG60478B1 (cs) |
| CA (2) | CA2029787C (cs) |
| CZ (2) | CZ283581B6 (cs) |
| DE (1) | DE69024757T2 (cs) |
| DK (1) | DK0428376T3 (cs) |
| EG (1) | EG19641A (cs) |
| ES (1) | ES2083438T3 (cs) |
| FI (1) | FI104487B (cs) |
| GR (1) | GR3019192T3 (cs) |
| HU (1) | HU209299B (cs) |
| IE (2) | IE76279B1 (cs) |
| IL (3) | IL96304A (cs) |
| MY (1) | MY106071A (cs) |
| NO (1) | NO177902C (cs) |
| NZ (1) | NZ235993A (cs) |
| OA (1) | OA09327A (cs) |
| PL (1) | PL167898B1 (cs) |
| PT (1) | PT95870B (cs) |
| RO (1) | RO110491B1 (cs) |
| RU (1) | RU2033994C1 (cs) |
| YU (1) | YU48232B (cs) |
Families Citing this family (101)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY110249A (en) * | 1989-05-31 | 1998-03-31 | Univ Florida State | Method for preparation of taxol using beta lactam |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5475120A (en) * | 1990-11-02 | 1995-12-12 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues |
| US5380916A (en) * | 1990-11-02 | 1995-01-10 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxane derivatives |
| CA2071160A1 (en) * | 1991-07-31 | 1993-02-01 | Vittorio Farina | Asymmetric synthesis of taxol side chain |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US5710287A (en) * | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5284865A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Holton Robert A | Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5728850A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5274124A (en) * | 1991-09-23 | 1993-12-28 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5714513A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US6028205A (en) * | 1991-09-23 | 2000-02-22 | Florida State University | C2 tricyclic taxanes |
| US6011056A (en) | 1991-09-23 | 2000-01-04 | Florida State University | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| ATE258171T1 (de) * | 1991-09-23 | 2004-02-15 | Univ Florida State | Metallalkoxide |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6005138A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5654447A (en) * | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| SG46582A1 (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-20 | Univ Florida State | 10-Desacetoxytaxol derivatives |
| US6521660B2 (en) | 1991-09-23 | 2003-02-18 | Florida State University | 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US7074945B2 (en) * | 1991-09-23 | 2006-07-11 | Florida State University | Metal alkoxide taxane derivatives |
| US6335362B1 (en) * | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5283253A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5728725A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them |
| US5430160A (en) * | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| US5721268A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5998656A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| DK1001036T3 (da) * | 1992-01-15 | 2004-11-29 | Squibb & Sons Inc | Enzymatiske fremgangsmåder til spaltning af enantiomerblandinger af forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter ved fremstillingen af taxaner |
| US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| US5254703A (en) * | 1992-04-06 | 1993-10-19 | Florida State University | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones |
| US5294637A (en) * | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| FR2696463B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2696458B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696462B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| EP1500393A1 (en) | 1992-11-27 | 2005-01-26 | Mayne Pharma (USA) Inc. | Injectable composition containing taxol |
| NZ258044A (en) * | 1992-11-27 | 1995-12-21 | Faulding F H & Co Ltd | Pharmaceutical composition comprising taxol, solubilising agent, an acid and an organic solvent |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| MX9307777A (es) | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
| US5973160A (en) * | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| US6339164B1 (en) | 1993-01-29 | 2002-01-15 | Florida State University | C2 substituted phenyl taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US6187916B1 (en) * | 1993-02-01 | 2001-02-13 | Research Foundation Of State University Of New York | Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor |
| US6593482B2 (en) | 1993-02-01 | 2003-07-15 | Aventis Pharma S.A. | Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2155304C (en) * | 1993-02-05 | 2010-07-20 | Charles Swindell | Syntheses of paclitaxel, analogs and intermediates with variable a-ring side chains |
| US5684175A (en) * | 1993-02-05 | 1997-11-04 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor |
| EP0687260B1 (en) * | 1993-03-05 | 2003-02-19 | Florida State University | Process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US6710191B2 (en) | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| IL109052A (en) * | 1993-03-22 | 2009-07-20 | Univ Florida State | Taxanes having a furyl or thienyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| DK0703909T3 (da) * | 1993-06-11 | 2000-09-11 | Upjohn Co | Delta6,7-taxoler, antineoplastisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende dem |
| TW397866B (en) * | 1993-07-14 | 2000-07-11 | Bristol Myers Squibb Co | Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes |
| US6005120A (en) | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
| US5442065A (en) * | 1993-09-09 | 1995-08-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of tetrahydroquinoline enediyne core analogs of dynemicin |
| US5965566A (en) * | 1993-10-20 | 1999-10-12 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| AU8052194A (en) * | 1993-10-20 | 1995-05-08 | Enzon, Inc. | 2'- and/or 7- substituted taxoids |
| US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US6441026B1 (en) | 1993-11-08 | 2002-08-27 | Aventis Pharma S.A. | Antitumor compositions containing taxane derivatives |
| IL112412A (en) * | 1994-01-28 | 2000-02-29 | Upjohn Co | Delta 12,13-iso-taxol analogs and antineoplastic pharmaceutical compositions containing them |
| US5508447A (en) * | 1994-05-24 | 1996-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Short synthetic route to taxol and taxol derivatives |
| CA2170661A1 (en) | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
| US5560872A (en) * | 1995-05-18 | 1996-10-01 | Lever Brothers Company | Compositions comprising oxazolidine and tetrahydrooxazine amide surfactants |
| US5675025A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| US5840748A (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-24 | Xechem International, Inc. | Dihalocephalomannine and methods of use therefor |
| US5654448A (en) * | 1995-10-02 | 1997-08-05 | Xechem International, Inc. | Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes |
| US6177456B1 (en) | 1995-10-02 | 2001-01-23 | Xechem International, Inc. | Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor |
| US5854278A (en) * | 1995-12-13 | 1998-12-29 | Xechem International, Inc. | Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents |
| US5807888A (en) * | 1995-12-13 | 1998-09-15 | Xechem International, Inc. | Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents |
| US6107497A (en) * | 1996-02-29 | 2000-08-22 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| FR2745814B1 (fr) * | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AU724499B2 (en) * | 1996-05-06 | 2000-09-21 | Florida State University | 1-deoxy baccatin III, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof |
| US5750737A (en) * | 1996-09-25 | 1998-05-12 | Sisti; Nicholas J. | Method for paclitaxel synthesis |
| DE19726146A1 (de) * | 1997-06-19 | 1998-12-24 | Basf Ag | Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| DE69812395T2 (de) | 1997-08-21 | 2004-02-05 | Florida State University, Tallahassee | Verfahren zur synthese von taxanen |
| US6150537A (en) * | 1997-12-12 | 2000-11-21 | Emory University | Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents |
| US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| US6025516A (en) * | 1998-10-14 | 2000-02-15 | Chiragene, Inc. | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US6452024B1 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-17 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources |
| MXPA03002494A (es) | 2000-09-22 | 2004-05-24 | Bristol Myers Squibb Co | Metodo para reducir toxicidad de quimio terapias combinadas. |
| JP2004536026A (ja) | 2000-11-28 | 2004-12-02 | トランスフォーム ファーマシューティカルズ，インコーポレーティッド． | パクリタキセル、その誘導体、および薬剤として許容される塩を含む医薬品製剤 |
| US6479679B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-11-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| US6452025B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-09-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| CN1596250A (zh) * | 2001-11-30 | 2005-03-16 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 紫杉醇溶剂化物 |
| WO2004033442A2 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Chatham Biotec Ltd. | Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof |
| US6759539B1 (en) | 2003-02-27 | 2004-07-06 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources |
| US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| WO2006116532A2 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | University Of Massachusetts Lowell | Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use |
| US7847111B2 (en) | 2006-06-19 | 2010-12-07 | Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| WO2007143839A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | 6570763 Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel and 10-deacetylbaccatin iii from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii |
| US20090292131A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-26 | Ladislav Cvak | Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof |
| KR101014438B1 (ko) * | 2008-09-26 | 2011-02-14 | 동아제약주식회사 | 탁산 유도체의 제조방법 |
| EP2588490B1 (en) | 2010-07-02 | 2017-02-22 | Angiochem Inc. | Short and d-amino acid-containing polypeptides for therapeutic conjugates and uses thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4521599A (en) * | 1983-07-11 | 1985-06-04 | The Upjohn Company | Process for the preparation of 1,3-oxazine-4-ones |
| US4631340A (en) * | 1984-09-06 | 1986-12-23 | Pennwalt Corporation | 1,4-oxazinone derivatives |
| US4549014A (en) * | 1984-09-06 | 1985-10-22 | Pennwalt Corporation | Adamantyl containing 1,4-oxazinone derivatives |
| US4552585A (en) * | 1984-10-04 | 1985-11-12 | Fmc Corporation | Herbicidal 2-(aminophenyl)methyl derivatives of 3-isoxazolidinones or 3-oxazinones |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| US4876399A (en) * | 1987-11-02 | 1989-10-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Taxols, their preparation and intermediates thereof |
| GB8803114D0 (en) * | 1988-02-11 | 1988-03-09 | Bp Chem Int Ltd | Bleach activators in detergent compositions |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
-
1990
- 1990-10-30 US US07/603,041 patent/US5136060A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-07 NZ NZ235993A patent/NZ235993A/en unknown
- 1990-11-08 AU AU65904/90A patent/AU633375B2/en not_active Ceased
- 1990-11-11 IL IL9630490A patent/IL96304A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-11 IL IL10924690A patent/IL109246A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-12 MY MYPI90001993A patent/MY106071A/en unknown
- 1990-11-12 IE IE960720A patent/IE76279B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-12 IE IE406190A patent/IE74154B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 CA CA002029787A patent/CA2029787C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 EP EP90312366A patent/EP0428376B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 DE DE69024757T patent/DE69024757T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 PT PT95870A patent/PT95870B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 ES ES90312366T patent/ES2083438T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 DK DK90312366.9T patent/DK0428376T3/da active
- 1990-11-13 NO NO904923A patent/NO177902C/no unknown
- 1990-11-13 AT AT90312366T patent/ATE132860T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 CA CA002347588A patent/CA2347588C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 FI FI905609A patent/FI104487B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 BG BG93228A patent/BG60478B1/bg unknown
- 1990-11-14 CZ CS905634A patent/CZ283581B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 HU HU907131A patent/HU209299B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 CN CN90109112A patent/CN1043528C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 CZ CZ953136A patent/CZ283539B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 JP JP2308463A patent/JP2507830B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 KR KR1019900018425A patent/KR0161499B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 YU YU216090A patent/YU48232B/sh unknown
- 1990-11-14 PL PL90287757A patent/PL167898B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 EG EG68490A patent/EG19641A/xx active
- 1990-11-14 RO RO146329A patent/RO110491B1/ro unknown
- 1990-11-14 OA OA59891A patent/OA09327A/xx unknown
- 1990-11-14 RU SU904831946A patent/RU2033994C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-15 US US07/898,438 patent/US5384399A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-07 IL IL10924694A patent/IL109246A0/xx unknown
- 1994-11-07 US US08/335,495 patent/US5532363A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-05 GR GR960400595T patent/GR3019192T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283581B6 (cs) | Způsob přípravy taxolu a oxazinon jakožto meziprodukt pro tuto přípravu | |
| US5015744A (en) | Method for preparation of taxol using an oxazinone | |
| US5175315A (en) | Method for preparation of taxol using β-lactam | |
| US5336785A (en) | Method for preparation of taxol | |
| JP3394284B2 (ja) | 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成 | |
| RU2098413C1 (ru) | Алкоголяты металлов | |
| CZ66094A3 (en) | Process for preparing substituted ethers of isoserine | |
| EP0776322B1 (en) | Method for the preparation of taxol and its derivatives | |
| US5907042A (en) | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs | |
| CZ287206B6 (cs) | Způsob výroby derivátů taxolu a beta-laktam jako výchozí látka pro výrobu těchto derivátů | |
| PL169285B1 (pl) | Sposób wytwarzania β-amidoestru |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081114 |