PL167898B1 - Sposób wytwarzania oksazynonu PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania oksazynonu PL PL PLInfo
- Publication number
- PL167898B1 PL167898B1 PL90287757A PL28775790A PL167898B1 PL 167898 B1 PL167898 B1 PL 167898B1 PL 90287757 A PL90287757 A PL 90287757A PL 28775790 A PL28775790 A PL 28775790A PL 167898 B1 PL167898 B1 PL 167898B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- oxazinone
- heteroaryl
- obtaining
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazin-3-one Chemical compound O=C1CC=CON1 FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 12
- -1 alkali metal tert-butoxide Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 22
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- XSYLUBKWRZCOQP-QIWLAUOQSA-N (3s,4r)-1-benzoyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](C1=O)OC(C)OCC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 XSYLUBKWRZCOQP-QIWLAUOQSA-N 0.000 description 2
- PVZFSFXWKJSMLV-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethoxyethylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C(C)OC(C)NC(C(O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PVZFSFXWKJSMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWTCDTFWPNSBIU-SJORKVTESA-N [(3s,4r)-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H]1C1=CC=CC=C1 YWTCDTFWPNSBIU-SJORKVTESA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 2
- SKJSIVQEPKBFTJ-HUWILPJBSA-N taxusin Chemical compound C1[C@@H](C2(C)C)C[C@H](OC(C)=O)C(C)=C2[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C(=C)[C@@H]12 SKJSIVQEPKBFTJ-HUWILPJBSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- FBZSDKXFQUKDLD-SFYZADRCSA-N (3s,4r)-3-hydroxy-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@@H](O)[C@H]1C1=CC=CC=C1 FBZSDKXFQUKDLD-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPISVEPYALEQJT-UHFFFAOYSA-N 1-phenylazetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1C1=CC=CC=C1 OPISVEPYALEQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQOAQSKCRBQNAS-UHFFFAOYSA-N 3-[1-ethoxyethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyloxy]amino]-2-hydroxy-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)ON(C(C(O)C(=O)O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(C)OCC FQOAQSKCRBQNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NNKCQQPVYUHCHF-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxyethoxy)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-phenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-one Chemical compound N1=C(OC(C)(C)C)OC(=O)C(OC(C)OCC)C1C1=CC=CC=C1 NNKCQQPVYUHCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- GDHOCBKFCINUPU-UHFFFAOYSA-N CCCCOC1=NC(C(C(=O)O1)OC(C)OCC)C2=CC=CC=C2 Chemical compound CCCCOC1=NC(C(C(=O)O1)OC(C)OCC)C2=CC=CC=C2 GDHOCBKFCINUPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical group CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N [(3s,4r)-2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- YKYMGFHOJJOSEB-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;potassium Chemical compound [K].CCCCO YKYMGFHOJJOSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012677 causal agent Substances 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005911 methyl carbonate group Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical group 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical group CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
- C07C2603/84—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing rings with more than eight members
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania oksazynonu o wzorze 1, w którym R 1 oznacza grupe C6-15arylowa, hetero- arylowa, C 1-15alkilowa, C2-15alkenylowa, C2-15alki- nylowa albo grupe OR7, w której R7 oznacza grupe C 1-15alkilowa, C2-15alkenylowa, C2-15alkinylowa, C6 -15arylowa lub heteroarylowa; R2 i R5 sa niezalez- nie wybrane sposród atomu wodoru, grupy Ci-isalki- lo w ej, C2-15 alk e n y lo w e j, C2-15alkinylowej, C6-15arylowej, heteroarylowej, i OR8, w której R8 oznacza grupe C 1-15alkilowa, C2-15alkenylowa, C2- 15alkinylowa, C6-l5arylowa, heteroarylowa lub grupe ochronna grupy hydroksylowej; R3 i R6 sa niezaleznie wybrane sposród atomu wodoru, grupy C 1-15alkilo- wej, C2-15alkenylowej, C2-15alkinylowej, C6-15arylo- wej i heteroarylowej, znamienny tym, ze ( ß -laktam o wzorze 32 przeprowadza sie w kwas karboksylowy o wzorze 33 w obecnosci wodorotlenku metalu alkali- cznego, po czym wytworzony kwas karboksylowy przeprowadza sie w obecnosci t-butanolanu metalu alkalicznego i chlorku alkilosulfonylu w oksazynon o wzorze 1, w którym podstawniki maja wyzej podane znaczenia. WZÓR1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania oksazynonu o wzorze 1 przedstawionym na rysunku, w którym R1 oznacza grupę C6-5arylową, heteroarylową, C1-5alkilową, C2--5alkenylową, C2--5alkinylową lub OR7, w której R7 oznacza grupę C1-5alkilową, C2--5alkenylową, C2--5alk^ylową, C6-5arylową lub heteroaylową; R2 i R5 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, grupy C1-5alkilowej, C2--5alkenylowej, C2--salkinylowej, Csnaylowej, heteroaylowej, i ORs, w której Rs oznacza grupę C1-5alkilową, C2-laalkenylową, C2--5alknylową, C1-1arylową, heteroaylową lub grupę ochronną grupy hydroksylowej, R3 i Rs są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, grupy ^-^alkilowej, C2--5alkenylowej, C2-5alkinylowej, C6--5aylowej i heteroaylowej.
Oksazynon wytworzony sposobem według wynalazku znajduje zastosowanie jako związek wyjściowy w syntezie taksolu.
Rodzina taksanu w grupie terpenów, do której należy taksol, wzbudza znaczne zainteresowanie zarówno w dziedzinie biologii, jak i chemii. Taksol jest obiecującym chemoterapeutycznym środkiem do leczenia raka o szerokim zakresie aktywności przeciwbiałaczkowej i hamującej rozwój nowotworu, o strukturze przedstawionej wzorem 34.
167 898
W związku z taką aktywnością, taksol jest obecnie poddawany próbom klinicznym we Francji i Stanach Zjednoczonych Ameryki.
Taksol do tych prób klinicznych otrzymuje się z kory kilku gatunków cisów. Jednakże w korze tych wolno rosnących wiecznie zielonych drzew, taksol występuje w bardzo małych ilościach, co wywołuje obawę, że ograniczone dostawy taksolu nie zaspokoją potrzeb. W konsekwencji tego, chemicy w ostatnich latach usiłowali opracować syntetyczny sposób wytwarzania taksoli. Jednakże uzyskane wyniki nie były w pełni zadowalające.
Jeden z proponowanych sposobów syntezy jest skierowany na syntezę tetracyklicznego pierścienia taksanu z handlowych związków chemicznych. Z publikacji Holtona i in. w JACS 110, 6558 (1988) znana jest synteza taksuzyny z rodziny taksolu. Mimo uzyskanego postępu końcowa całkowita synteza taksolu jest jednak procesem wieloetapowym, długotrwałym i kosztownym.
W innym sposobie wytwarzania taksolu, opisanym przezGneeiaiin. w JACS 110,5917 (1988), stosuje się 1-deaetylobakatynę IH z rodziny taksolu, której strukturę przedstawia wzór 35.
10-deeactylobakatyna III jest łatwiej dostępna niż taksol, ponieważ można ją otrzymać z liści Taxus baccata. Według Greena i in., 10-deecetylobakatynę DI przeprowadza się w taksol przez przyłączenie grupy acetylowej przy C10 i przyłączenie przy C13 ^-amdoestrowego łańcucha bocznego na drodze esltjyfikacjii alkoholu C-13 za pomocą kwasu β-amidokarboksylowego. Chociaż ten sposób obejmuje stosunkowo niewiele etapów, jednak synteza kwasu β-amidokarboksylowego jest procesem wieloetapowym zachodzącym z niską wydajnością, a reakcja sprzęgania jest uciążliwa i także zachodzi z niską wydajnością. Jednakże ta reakcja sprzęgania jest etapem kluczowym, który jest niezbędny w każdej rozważanej syntezie taksolu lub jego biologicznie aktywnych pochodnych, ponieważ - jak przedstawił to Wani i in. w JACS 93, 2325 (1971) obecność β-amidoestrowego łańcucha bocznego przy C13 jest niezbędna dla aktywności przeciwrakowej.
Główną trudnością w syntezie taksolu i innych potencjalnych środków przeciwnowotworowych jest brak łatwo dostępnego związku, który można byłoby łatwo przyłączyć do tlenu przy C13, aby uzyskać boczny łańcuch β-ίa:nidoestrowy. Rozwój w kierunku wytwarzania takich związków i sposobów ich przyłączania z wysoką wydajnością ułatwiłby syntezę taksolu i pokrewnych środków przeciwnowotworowych ze zmodyfikowanym zestawem podstawników w pierścieniu lub ze zmodyfikowanym łańcuchem bocznym przy C13. To zapotrzebowanie zaspokaja nowy, łatwy do wytwarzania związek chemiczny stanowiący prekursor łańcucha bocznego, którym jest oksazynon o wzorze 1 wytwarzany sposobem według wynalazku oraz skuteczny sposób wiązania go z tlenem C13.
Korzystnie oksazynon o wzorze 1 ma budowę przedstawioną wzorem 1A, w którym R1, R3 i Rs mają znaczenie wyżej podane. Najkorzystniej Rg oznacza grupę etoksyetylową lub 2,2,2--richloroetoksymetylową. Najkorzystniejszy jest oksazynon o wzorze 1, w którym R1 i R3 oznaczają grupy fenylowe, Rói R5 oznaczają atom wodoru, a R2 oznacza grupę ORg, w której Rg oznacza etoksyetyl. Taki oksazynon przedstawiony jest wzorem 2. Zgodnie z regułami IUPAC nazwa oksazynonu o wzorze 2 brzmi 2,4-difenylo-5-/l-etoksyetoksy/-4,5-dihyero-1,3oksazyn-6-on.
Oksazynonowe grupy alkilowe, same lub z różnymi podstawnikami określonymi powyżej, stanowią korzystnie niższe rodniki alkilowe zawieraj ące 1 - 6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 15 atomów węgla w całej grupie. Mogą one zawierać łańcuch prosty lub rozgałęziony i oznaczają np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, III-rz.butyl, heksyl itp.
Oksazynonowe grupy alkenylowe, same lub z różnymi podstawnikami podanymi wyżej, stanowią korzystnie niższe rodniki alkenylowe zawierające 2-6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 15 atomów węgla w całej grupie. Rodniki te mogą zawierać łańcuch prosty lub rozgałęziony i oznaczają np. etenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, izobutenyl, heksenyl itp.
Oksazynonowe grupy alkinylowe, same lub z różnymi podstawnikami podanymi wyżej, stanowią korzystnie niższe rodniki alkinylowe zawierające 2-6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 15 atomów węgla w całej grupie. Rodniki te mogą zawierać łańcuch prosty lub rozgałęziony i oznaczają np. etenyl, propynyl, butynyl, izobutynyl, heksynyl itp.
167 898
Jako przykłady oksazynonowych grup alkanoiloksylowych wymienia się grupę octanową, propionianową, masłową walerianową, izomasłową itp. Korzystną grupą alkanoiloksylową jest grupa octanowa.
Oksazynonowe grupy arylowe, same lub z różnymi podstawnikami zawieraj ą 6-15 atomów węgla i obejmują fenyl, α-naftyl lub β-naftyl itp. Podstawnikibbejmują grpyy lkkanoksylowe, hydroksylowe, atomy chlorowca, grupy akilowe, nrylnwe, akenylowe, acylowe, acyloksylowe, nitrowe, aminowe, amidowe itp. Korzystnym rodnikiem arylowym jest fenyl.
Jak podano wyżej, R2 i Rsw okkazynonie o wzorze 1 mogą oznaczać grupę ORg, w której R8 oznacza grupę alkilową, acylową, ketalową, etoksyetytową/ΈE7, 2,2,2-Srichloroetoik>smetylową lub inne grupy ochronne grupy hydroksylowej, snoie jak acetae i etery, np. grupa metoOsymetylnwn /MOM/, benzylokkymetylown; estry, np. octany; knrboainny, np. karboninay metylu itp. Różne inne grupy ochronne grupy hydroksylowej i sposób ich wytwarzania można znaleźć w Protective Groups in Organic Synthekik, T.W. Greene, John Wiley a. Sons, 1981. Grupy ochronne grupy hydroksylowej powinny być łatwe do usuwania w warunkach dostatecznie łagodnych tak, aby nie rozbić wiązania estrowego i nie wpływać na inne podstawniki w półprodukcie &0^1π. Korzystnie R8 oznacza grupę etoksyetylową lub 2,2,2-trichloroetoksymetylową, a najkorzystniej grupę esnkkyetylową.
Korzystne znaczenia podstawników Rb R2, R3, R5, Ró, R7 i R są wymienione w następującej tabeli.
Tabela 1
| Ri=OR7 | Rl=Ar | Rl=p-MeOPh | Rl=alkil | Rl=alkenyl | Rl=alkinyl | Rl=H |
| R2=ORs R3=Ph | R3=Ar | R3=p-MeOPh | R3=alkil | R3=alkenyl | R3=alkinyl | R3=H |
| R5=H R6=H R7=alkil R8=EE | R7=alkenyl R8=alkil | R7=alkinyl rs=ocor | R7=aryl Rs=MOM | R7=heteroaryl R8=Cl3CCH2OCH2 |
Ze względu na to, że nkknzynnn o wzorze 1 zawiera kilka asymetrycznych atomów węgla, może on występować w postaciach diastereomerycznych, racemicznych lub optycznie czynnych. Wszystkie te postacie są objęte wynalazkiem. Tak więc, wynalazek obejmuje ennacjomery, Oiaktbreomery, miekzaains racemiczne i inne mieszaniny tych związków.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nkkazynoay o wzorze 1 określonym powyżej, z łatwo dostępnych materiałów zgodnie ze schematem 3. Jak wynika z tego schematu, --laktam o wzorze 32 przeprowadza się w kwas karboksylowy o wzorze 33, w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego, po czym wytworzony kwas karboksylowy w obecności t-butanolanu metalu alkalicznego i chlorku sutfonylu przeprowadza się w okkazynna o wzorze 1. W schemacie 3 podstawniki mają znaczenia wyżej podane.
Kwas o wzorze 33, który jest N-acyloizoseryną, poddaje się reakcji z metalu alkalicznego, w wyniku czego wytwarza się pierwszy związek przejściowy, który następnie poddaje się reakcji z chlorkiem sulfonylu, wytwarzając drugi związek przejściowy, który cyklizuje się do okkazynnau.
Kwas karboksylowy o wzorze 33 można też wytwarzać alternatywnie metodą opisaną przez Greene i in. JACS 110, 5817 (1988). --laktamy o wzorze 32 można wytwarzać według schematu 4, w którym R1 i R3 oznaczają rodniki fenylowe, R5 i Ró oznaczają atomy wodoru, a R2 oznacza grupę ORg, w której Rg oznacza grupę etóksyetytową. Jako reagenty (a) w reakcji według tego schematu stosuje się trietyloaminę i CH2O2, a proces prowadzi się w temperaturze 25°C w ciągu 18 godzin; jako (b) stosuje się 4 równoważniki azotanu cerowo-amonowego i CH3CN, a proces prowadzi się w temperaturze - 10°C w ciągu 10 minut; jako (c) stosuje się KOH, tetrahydrofuran i wodę, a proces prowadzi się w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut; jako (d) stosuje się eter etslowinylnwy, tetrnhydrnfurna i kwas toluenosulfonowy jako katalizator, a proces prowadzi się w temperaturze 0°C w ciągu 1,5 godziny; jako (e) stosuje się CH3L1 i eter i
167 898 proces prowadzi się w temperaturze -78°C w ciągu 10 minut, albo w chlorku benzoilu w temperaturze -78°C w ciągu 1 godziny.
Substancje wyjściowe są łatwo dostępne. I tak np. chlorek α-acyloksyacetylowy wytwarza się z kwasu glikolowego, który następnie w obecności trzeciorzędowej aminy poddaje się cyklokondensacji z iminami otrzymanymi z aldehydów i p-metoksyaniliny i otrzymuje się l-p-metoksyfenylo-3-acyloksy-4-aryloazetydyn-2-ony.
Grupę p-metoksyfenylową można łatwo usunąć drogą utleniania za pomocą azotanu cerowo-amonowego, a grupę acyloksylową można poddawać hydrolizie w standardowych warunkach, podobnych do warunków wytwarzania 3-hydroksy-4-/ayloazetydyn-2-onów.
Grupę 3-hydroksy!ową można chronić za pomocą różnych znanych grup ochronnych, takich jak grupa 1-etoksy ety Iowa. Korzystnie racemiczny 3-hydroksy-4-aryloazetydyn-2-on rozszczepia się na czyste enancjomery przed zabezpieczeniem, przez rekrystalizację odpowiednich 2-metoksy-2-/triffuorometylo/--'enylooct^nów i do wytwarzania taksolu stosuje się tylko enancjomer prawoskrętny. W każdym przypadku 3-/l-etoksy-etoksy/-4-/enyloazetydyn-2-on można przeprowadzać w β-/aktam o wzorze 32 przez traktowanie zasadą, korzystnie n-butylolitem i chlorkiem aroilu w temperaturze -78°C lub poniżej.
Oksyzynony o wzorze 1 wytworzone sposobem według wynalazku przeprowadza się w β-amidoestry w obecności alkoholu i środka aktywującego, korzystnie aminy trzeciorzędowej, takiej jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, pirydyna, N-metyloimidazol i 4-dimetyloaminopirydyna (DMAP). Na przykład oksazynony o wzorze 1 poddaje się reakcji ze związkami zawierającymi tetracykLiczny układ taksanu i grupę C13 hydroksylową, w obecności 4-dimetylo-aminopirydyny (DMAP), otrzymując substancje z grupą P-^nidoestrową przy C13.
Szczególnie korzystnie alkohol stanowi 7-0-/rietyloarłiiobakatyna ΠΙ, którm można olzzymywać w sposób opisany przez Greene i in. w JACS 110, 5917 (1988) albo innymi drogami. Jak podaje Greene i in. 10-deacetylobakatynę III przeprowadza się w 7-0-/rietylasililo-bnkntynę ID zgodnie ze schematem 1, w którym we wzorze 31 R oznacza a atom wodoru lub b/ grupę COCH3.
Korzystnie 10-deacetylo-bakatynę ID poddaje się reakcji z 20 równoważnikami (C-H5)3SiCl w temperaturze 23°C w atmosferze argonu w ciągu 20 godzin w obecności 50 ml pirydyny/mol 10-deacetylo-bakatyny III, otrzymując jako produkt reakcji 7-trietylo-sililo-10-dtacetylo-bakatynę III o wzorze 31, w którym R oznacza H (a), z wydajnością 84-86% po oczyszczeniu. Następnie produkt reakcji acetyluje się za pomocą 5 równoważników CH3COCI i 25 ml pirydyny/mmol związku o wzorze 3 1/a/ w temperaturze 0°C w atmosferze argonu w ciągu 48 godzin, otrzymując z wydajnością 86% 7/0^-Γiiϊtt^l(^ί^^li]^c^bakatynę III o wzorze 31, w którym R=CCCH3 /b/. (Greene o in. w JACS 110,5917 do 5918 /1988/).
Zgodnie ze schematem 2,7-0-/rietylosiiilo-bnkntyżę III o wzorze 31b poddaje się reakcji z oksazynonem o wzorze 2 w temperaturze pokojowej, uzyskując półprodukt taksolu, w którym grupy hydroksylowe C-7 i C-2’ są odpowiednio chronione grupami trietylosililową i etoksyetylową. Grupy te poddaje się następnie hydrolizie w łagodnych warunkach tak, aby nie atakować wiązania estrowego ani podstawników taksolu. Syntezę taksolu z oksazynonu o wzorze 2 przedstawia schemat 2.
Chociaż reakcja przedstawiona na schemacie 2 dotyczy syntezy naturalnego taksolu, to można ją wykorzystać wprowadzając modyfikacje albo w oksazynonie albo w t^^t^ja^^ykicznym alkoholu, który może pochodzić ze źródeł naturalnych lub nienaturalnych, do wytwarzania innych syntetycznych taksoli.
Można też oksazynon o wzorze 1 przeprowadzać w β-amidoester w obecności środka aktywującego i alkoholu innego niż 7-0-/rietyloaiiilo-bakatyna III, uzyskując półprodukt taksolu. Syntezę taksolu można następnie prowadzić stosując powyższy półprodukt w odpowiedniej reakcji.
Taksole nie występujące w przyrodzie przedstawione są wzorem 3, w którym A i B niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy nlkażoiloksylawe, alkenoiloksylowe, nlkinoilaksylowe lub nryloiloksylawe albo A i B razem oznaczają grupę okso, L i D niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo grupy hydroksylowe albo niższe grupy alknnoilaksylowe, alkeżoilaksylowe, nlkiżoiloksylawe lub ^loiloksylowe, E i F niezależnie
167 898 od siebie oznaczają atomy wodoru lub niższe grupy alkanoiloksylowe, alkenoiloksylowe, alkinoiloksylowe lub aryloiloksylowe, albo E i F razem oznaczają grupę okso, G oznacza atom wodoru albo grupę hydroksylową albo niższą grupę alkanoiloksylową, alkenoiloksylową, alkinoiloksylową lub aryloiloksylową albo G i M razem tworzą grupę okso lub metylenową, albo G i M razem tworzą pierścień oksiranowy, albo M i F razem tworzą pierścień oksetanowy, J oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową albo niższą grupę alkanoiloksylową, alkenoiloksylową, alkinoiloksylową lub aryloiloksylową albo I oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową albo niższą grupę alkanoiloksylową, alkenoiloksylową, alkinoiloksylową lub aryloiloksylową, albo I i J razem tworzą grupę okso, a K oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową albo niższą grupę alkoksylową, alkanoiloksylową, alkenoiloksylową, alkinoiloksylową lub aryloiloksylową, a P i Q niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub niższe grupy alkanoiloksylowe, alkenoiloksylowe, alkinoiloksylowe lub aryloiloksylowe albo P i Q razem tworzą grupę okso; S i T niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub niższe grupy alkanoiloksylowe, alkenoiloksylowe, alkinoiloksylowe lub aryloiloksylowe albo S i T razem tworzą grupę okso, U i V niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, albo niższe grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, arylowe lub podstawione arylowe, a W oznacza rodnik arylowy, podstawiony rodnik arylowy, niższy rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy.
Przykładowe związki przedstawione są wzorami 4-29. Następujące przykłady bliżej ilustrują wynalazek.
Przykład I. cis-2,4-difenylo-5-/l-etoksyetoksy/-4,5-dihydro-l,3-oksazyn-6-on o wzorze 2.
cis-1 -p-meeoksyfenylo-3-ecetoksy-4--f nyloazetydyn-2-on
Do roztworu 962 mg (4,56 mmoli) iminy uzyskanej z benzaldehydu i p-metoksy-aniliny i 0,85 ml (6,07 mmoli) trietyloaminy w 15 ml CH2CI2 w temperaturze -20°C wkrapla się roztwór 413 mg (3,04 mmoli) chlorku a-acetoksy-acetylu w 15 ml CH2CI2. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury 25°C w ciągu 18 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńcza się 100 ml CH2CI2 i roztwór ekstrahuje 30 ml 10% wodnego roztworu kwasu solnego. Warstwę organiczną przemywa się 30 ml wody i 30 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując stałą masę. Substancję tę rozciera się z 50 ml heksanu i sączy. Otrzymaną substancję stałą przekrystalizowuje się z octanu etylu/heksanu, uzyskując 645 mg (68%) cis-1-p-metoksyfenylo-3-acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 163°C.
cis-3-acetoksy-4-/fnyloazetydyn-2-on
Do roztworu 20,2 g cis-1-p-metoksyfenylo-3-acetoksy-4-fenyloazetydyn-2~onu w 700 ml acetonitrylu w temperaturze -10°C dodaje się powoli roztwór azotanu cerowoamonowego w 450 ml wody w ciągu 1 godziny. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze -10°C i rozcieńcza 500 ml eteru. Warstwę wodną ekstrahuje się dwoma porcjami po 100 ml eteru, a połączone warstwy organiczne przemywa dwoma porcjami po 100 ml wody, dwoma porcjami po 100 ml nasyconego wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu, dwoma porcjami nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu i zatęża, otrzymując 18,5 g substancji stałej. Po przekrystiaizowaniu tej substancji z acetonu/heksanu otrzymuje się 12,3 g (92%) cis-3-acetoksy-4-ffnyJoazetydyn-2-onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 152-154°C.
cis-3-hydroksy-4-fenyloazetydyn-2-on.
Do mieszaniny 200 ml tetrahycdOfuranu i 280 ml 1 M wodnego roztworu wodorotlenku potasu w temperaturze 0°C dodaje się poprzez wkraplacz roztwór 4,59 g (22,4 mmoli) cis-3-acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-onu w 265 ml tetrahydrofuranu w ciągu 40 minut. Roztwór miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny, po czym dodaje 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę ekstrahuje się czterema porcjami po 200 ml octanu etylu i połączone warstwy organiczne suszy nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując 3,54 g (97%) racemicznego cis-3-hydroksy-4-ffnyloazetydyn-2-onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 147- 149°C. Substancję tę rozdziela się na enancjomery drogą przekrystalizowania estru 2-metoksy---(-rifluorometylo)-fenylooctowego tego związku z heksanu/acetonu i następną hydrolizę.
167 898 /o525Hg 177°.
cis-3-(l-etoksyetoksy)-4-fenyloazetydyn-2-on.
Do roztworu 3,41 g (20,9 mmoli) cis-S-hydroksy-A-fenyloazetydyn^-onu w 15 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C wprowadza się 5 ml eteru etylowinylowego i 20 mg (0,2 mmoli) kwasu metanosulfonowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 20 minut, rozcieńcza 20 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje trzema porcjami po 40 ml octanu etylu. Połączone fazy w octanie etylu suszy się nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując 4,87 g (99%) cis-3--l-etoksyetoksy)-4-fenyloazetydyn-2-onu w postaci bezbarwnego oleju.
cis-1 -benzoilo-3-( 1 -etoksyetoksy)-4-fenyloazetydyn-2-on.
Do roztworu 2,35 g (10 mmoli) cis-3--l-etoksyetoksy)-4-fenyloazetydyn-2-onu w 40 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C wprowadza się 6,1 ml (10,07 mmoli) 1,65 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę miesza się w ciągu 10 minut w temperaturze -78°C, po czym dodaje roztwór 1,42 g (10,1 mmoli) chlorku benzoilu w 10 ml tetrOhydrofuranu. Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 1 godziny i rozcieńcza 70 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu i ekstrahuje trzema porcjami po 50 ml octanu etylu. Połączone ekstralkty w octanie etylu suszy się nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując 3,45 g oleju. Olej ten poddaje się chromatografu na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu/heksanem i otrzymuje 3,22 g (95%) cis-1-benzoilo-3-(1-etoksyetoksy)-4-fenyloazetydyn-2-onu w postaci bezbarwnego oleju.
2R, 3S-N-benzoilo-0-( 1-etoksyetylo)-3-fenyloizoseryna.
Do roztworu 460 mg (1,36 mmoli) cis-1-benzoilo-3-(1-etolk>yetoksy)-4-fenyloazetydyn2-onu w 20 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C wprowadza się 13,5 ml 1M wodnego roztworu (13,5 mmoli) wodorotlenku potasu. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 10 minut i odparowuje tetrahydrofuran. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy 12 ml 1N wodnego roztworu kwasu solnego i 30 ml chloroformu. Warstwę wodną ekstrahuje się dwoma dodatkowymi porcjami po 30 ml chloroformu. Połączone ekstrakty chloroformowe suszy się nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując 416 mg (86%) 2R, 3S-N-benzoilo-0-(l-etoksyetylo--3fenyloizoseryny) (wzór 33, w którym R1 i R3 oznaczają rodnik fenylowy, a R2 oznacza grupę etoksyetylową).
cis-2,4-difenylo-5-(l-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-l,3-oksazyK-6-on-2.
Do roztworu 416 mg (1,16 mmoli) 2R, 3S-N-benzoilo-0-(l-etoksyetylo)-3-fenyloizoseryny w 20 ml tetrahydrofuranu dodaje się 261 mg (2,33 mmoli) stałego IIT-rz. butanolami potasu i mieszaninę miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 25°C. Następnie dodaje się roztwór 134 mg (1,16 mmoli) chlorku metanosulfonylu w 3,2 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę miesza w temperaturze 25°C w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się 80 ml heksanu i octanu etylu i roztwór ten ekstrahuje 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i 10 ml solanki. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując 256 mg (65%) cis-2,4-difenylo-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-1,3-oksazyn-6-onu w postaci bezbarwnego oleju.
(a)25Hg2 (CHCl3, c 1,55).
Przykład TT. 2,4-difenylo-5-(l-etoksyetoksy--5-metylo-4,5-dihydro-l,3-oksazyn-6-on.
Reakcję prowadzi się według schematu 5. Do roztworu 430 mg (1,16 mmoli) N-benzolo-0--l-etoksyetylo)-2-metylo-3-fenyloizoseryny w 20 ml tetrahydrofuranu wprowadza się 261 mg (2,33 mmoli) stałego ΠΤ-cz. butanolanu potasu i mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 30 minut. Następnie dodaje się roztwór 134 mg (1,16 mmoli) chlorku metanosulfonylu w 3,2 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się 80 ml heksanu i octanu etylu i roztwór ten ekstrahuje 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i 10 ml solanki. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując 270 mg (76%) 2,4-difenylo-5-(1-eloksyetoksy--5-metylo-4,5-dihydro-1,3-oksazyn-6-onu w postaci bezbarwnego oleju.
167 898
Przykład III. 2-III-rz.butoksy-4-fenylo-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-1,3-oksazyn-6-on.
Do roztworu 409 mg (1,16 mmoli) N-III-rz.butoksy-karbonylo-0-(l-etoksyetylo-~3-fenyloizoseryny w 20 ml tetrahydrofuranu wprowadza się 261 mg (2,33 mmoli) stałego III-rz.butanolanu potasu i mieszaninę miesza w temperaturze 25°C w ciągu 30 minut. Następnie dodaje się roztwór 134 mg (1,16 mmoli) chlorku metanosulfonylu w 3,2 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się 80 ml heksanu i octanu etylu i roztwór ten ekstrahuje się 20 ml wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i 10 ml solanki. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując 235 mg (70%) 2-III-rz.butoksy-4-fenylo-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-1,3-oksazyn-6-onu w postaci bezbarwnego oleju.
Przykład IV. 2-III-Γz.buloksy-4,4-difenylo-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-1,3-oksazyn-6-on.
Do roztworu 497 mg (1,16 mmoli) N-III-rz.butoksykarbonylo-0-(1-etoksyetylo)-3,3-difenyloizoseryny w 20 ml tetrOiydrofuranu wprowadza się 261 mg (2,33 mmoli) stałego HI-rz.butanolanu potasu i mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 30 minut. Następnie dodaje się roztwór 134 mg (1,16 mmoli) chlorku metanosulfonylu w 3,2 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się 80 ml heksanu i octanu etylu i roztwór ten ekstrahuje się 20 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu i 10 ml solanki. Fazę orgańczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując 243 mg (59%) 2-HI-rŁbutoksy-4,5-difenylo-5-C1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-1,3-oksazyn-6-onu w postaci bezbarwnego oleju.
r5 r3
WZÓR 1
WZÓR 2
167 898
O Ph Ο
Λ ÓH
WZÓR 5
WZÓR 8
167 898
Ar
Ph
Ar
O Ar O
R< -o
H Ó
OAc
ho/H Λ2ο
Ph_/> AcO
O
WZÓR 14
OCOR
Fb“^? AcO °
OAc
O Ar O
ErMo
H OH
WZÓR 18
O Ph O
A Ó
WZÓR 19
WZÓR 20
167 898
CAc
WZÓR 24
WZÓR 26
167 898
c6h5conh o
C6H5
OH
Τγί υ''
OH /Η' \ ocoąE20
WZÓR 34
WZÓR 36
167 898
WZÓR 37
OCOC^ WZÓR 31
1(¾¾ SiCl.C^N
2.CH3COCI. C5H5N HO· /V-0 OCOCH3 ococeH5 WZÓR 30
SCHEMAT 1
167 898
DMAP pirydyna
2. HCl o
OEE
SCHEMAT 2 riX°n-/ r61--r2 R3R5 WZÓR 32
KOH
O R6 r3 O
H R2 R5
WZOR 33
KQt-Bu
CH3SO2CI
SCHEMAT 3
167 898
SCHEMAT 4
OEE
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania oksazynonu o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę Cs-narylową, heteroaylową, C1-5alkilową, C2--5alkenylową, C2-i5alkinylową albo grupę OR7, w której R7 oznacza grupę C1-5alkilową, C2--5alkenylową, C2-i5alkinylową, C6-i5aryłową lub heteroaylową; R2 i R5 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, grupy CmaUliioo^^j, C2-15 alkenylowej, C2-i5alkinylowej, Ce-iiarylowej, heteroaylowej, i ORs, w której Rs oznacza grupę Ciiialkilową, C2-iaalkenylową, C2-i5alkinylową, C6-5aylową, heteroa-ylową lub grupę ochronną grupy hydroksylowej; R3 i Rs są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, grupy Ci-i5alkilowej, C2-laalkenylowej, C2-laalkinylowej, C6-i5aryl.owej i heteroaylowej, ' znamienny tym, że β-laktam o wzorze 32 przeprowadza się w kwas karboksylowy o wzorze 33 w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego, po czym wytworzony kwas karboksylowy przeprowadza się w obecności t-buttrnolanu metalu alkalicznego i chlorku alkilosulfonylu w oksazynon o wzorze 1, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
- 2. Spośród według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji N-acyloizoserynę o wzorze 33, w którym Ri, R2, R3, R5i Rs mają wyżej podane znaczenia, z t-butanolanem metalu alkalicznego, w wyniku czego wytwarza się pierwszy związek przejściowy, który poddaje się reakcji z chlorkiem sulfonylu, wytwarzając drugi związek przejściowy, który cyklizuje się do oksazynonu.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się N-acyloizoserynę o wzorze 33, w którym R2 lub R5 oznacza grupę ORs, w której Rs oznacza grupę Ci-5alkilową, C2-ialkenylową, C6--5arylową, heteroarylową lub grupę ochronną grupy hydroksylowej.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się N-acyloizoserynę o wzorze 33, w którym Rs oznacza grupę etoksyetylową lub 2,2,2--richloroeeoksymetylową.
- 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się N-acyloizoserynę o wzorze 33, w którym Ri oznacza grupę t-butoksylową.
- 6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się N-acyloizoserynę o wzorze 33, w którym Ri oznacza grupę fenylową.
- 7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się N-acyloizoseynę o wzorze 33, w którym R2 oznacza ORs, Ri i R3 oznaczają fenyl, a R5 i Ró oznaczają wodór.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/436,235 US5015744A (en) | 1989-11-14 | 1989-11-14 | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US07/603,041 US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1990-10-30 | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL287757A1 PL287757A1 (en) | 1991-12-16 |
| PL167898B1 true PL167898B1 (pl) | 1995-12-30 |
Family
ID=27030868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90287757A PL167898B1 (pl) | 1989-11-14 | 1990-11-14 | Sposób wytwarzania oksazynonu PL PL PL |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5136060A (pl) |
| EP (1) | EP0428376B1 (pl) |
| JP (1) | JP2507830B2 (pl) |
| KR (1) | KR0161499B1 (pl) |
| CN (1) | CN1043528C (pl) |
| AT (1) | ATE132860T1 (pl) |
| AU (1) | AU633375B2 (pl) |
| BG (1) | BG60478B1 (pl) |
| CA (2) | CA2029787C (pl) |
| CZ (2) | CZ283581B6 (pl) |
| DE (1) | DE69024757T2 (pl) |
| DK (1) | DK0428376T3 (pl) |
| EG (1) | EG19641A (pl) |
| ES (1) | ES2083438T3 (pl) |
| FI (1) | FI104487B (pl) |
| GR (1) | GR3019192T3 (pl) |
| HU (1) | HU209299B (pl) |
| IE (2) | IE76279B1 (pl) |
| IL (3) | IL96304A (pl) |
| MY (1) | MY106071A (pl) |
| NO (1) | NO177902C (pl) |
| NZ (1) | NZ235993A (pl) |
| OA (1) | OA09327A (pl) |
| PL (1) | PL167898B1 (pl) |
| PT (1) | PT95870B (pl) |
| RO (1) | RO110491B1 (pl) |
| RU (1) | RU2033994C1 (pl) |
| YU (1) | YU48232B (pl) |
Families Citing this family (101)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY110249A (en) * | 1989-05-31 | 1998-03-31 | Univ Florida State | Method for preparation of taxol using beta lactam |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5475120A (en) * | 1990-11-02 | 1995-12-12 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues |
| US5380916A (en) * | 1990-11-02 | 1995-01-10 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxane derivatives |
| CA2071160A1 (en) * | 1991-07-31 | 1993-02-01 | Vittorio Farina | Asymmetric synthesis of taxol side chain |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US5710287A (en) * | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5284865A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Holton Robert A | Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5728850A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5274124A (en) * | 1991-09-23 | 1993-12-28 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5714513A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US6028205A (en) * | 1991-09-23 | 2000-02-22 | Florida State University | C2 tricyclic taxanes |
| US6011056A (en) | 1991-09-23 | 2000-01-04 | Florida State University | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| ATE258171T1 (de) * | 1991-09-23 | 2004-02-15 | Univ Florida State | Metallalkoxide |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6005138A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5654447A (en) * | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| SG46582A1 (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-20 | Univ Florida State | 10-Desacetoxytaxol derivatives |
| US6521660B2 (en) | 1991-09-23 | 2003-02-18 | Florida State University | 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US7074945B2 (en) * | 1991-09-23 | 2006-07-11 | Florida State University | Metal alkoxide taxane derivatives |
| US6335362B1 (en) * | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5283253A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5728725A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them |
| US5430160A (en) * | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| US5721268A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5998656A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| DK1001036T3 (da) * | 1992-01-15 | 2004-11-29 | Squibb & Sons Inc | Enzymatiske fremgangsmåder til spaltning af enantiomerblandinger af forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter ved fremstillingen af taxaner |
| US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| US5254703A (en) * | 1992-04-06 | 1993-10-19 | Florida State University | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones |
| US5294637A (en) * | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| FR2696463B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2696458B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696462B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| EP1500393A1 (en) | 1992-11-27 | 2005-01-26 | Mayne Pharma (USA) Inc. | Injectable composition containing taxol |
| NZ258044A (en) * | 1992-11-27 | 1995-12-21 | Faulding F H & Co Ltd | Pharmaceutical composition comprising taxol, solubilising agent, an acid and an organic solvent |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| MX9307777A (es) | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
| US5973160A (en) * | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| US6339164B1 (en) | 1993-01-29 | 2002-01-15 | Florida State University | C2 substituted phenyl taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US6187916B1 (en) * | 1993-02-01 | 2001-02-13 | Research Foundation Of State University Of New York | Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor |
| US6593482B2 (en) | 1993-02-01 | 2003-07-15 | Aventis Pharma S.A. | Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2155304C (en) * | 1993-02-05 | 2010-07-20 | Charles Swindell | Syntheses of paclitaxel, analogs and intermediates with variable a-ring side chains |
| US5684175A (en) * | 1993-02-05 | 1997-11-04 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor |
| EP0687260B1 (en) * | 1993-03-05 | 2003-02-19 | Florida State University | Process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US6710191B2 (en) | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| IL109052A (en) * | 1993-03-22 | 2009-07-20 | Univ Florida State | Taxanes having a furyl or thienyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| DK0703909T3 (da) * | 1993-06-11 | 2000-09-11 | Upjohn Co | Delta6,7-taxoler, antineoplastisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende dem |
| TW397866B (en) * | 1993-07-14 | 2000-07-11 | Bristol Myers Squibb Co | Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes |
| US6005120A (en) | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
| US5442065A (en) * | 1993-09-09 | 1995-08-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of tetrahydroquinoline enediyne core analogs of dynemicin |
| US5965566A (en) * | 1993-10-20 | 1999-10-12 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| AU8052194A (en) * | 1993-10-20 | 1995-05-08 | Enzon, Inc. | 2'- and/or 7- substituted taxoids |
| US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US6441026B1 (en) | 1993-11-08 | 2002-08-27 | Aventis Pharma S.A. | Antitumor compositions containing taxane derivatives |
| IL112412A (en) * | 1994-01-28 | 2000-02-29 | Upjohn Co | Delta 12,13-iso-taxol analogs and antineoplastic pharmaceutical compositions containing them |
| US5508447A (en) * | 1994-05-24 | 1996-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Short synthetic route to taxol and taxol derivatives |
| CA2170661A1 (en) | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
| US5560872A (en) * | 1995-05-18 | 1996-10-01 | Lever Brothers Company | Compositions comprising oxazolidine and tetrahydrooxazine amide surfactants |
| US5675025A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| US5840748A (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-24 | Xechem International, Inc. | Dihalocephalomannine and methods of use therefor |
| US5654448A (en) * | 1995-10-02 | 1997-08-05 | Xechem International, Inc. | Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes |
| US6177456B1 (en) | 1995-10-02 | 2001-01-23 | Xechem International, Inc. | Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor |
| US5854278A (en) * | 1995-12-13 | 1998-12-29 | Xechem International, Inc. | Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents |
| US5807888A (en) * | 1995-12-13 | 1998-09-15 | Xechem International, Inc. | Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents |
| US6107497A (en) * | 1996-02-29 | 2000-08-22 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| FR2745814B1 (fr) * | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AU724499B2 (en) * | 1996-05-06 | 2000-09-21 | Florida State University | 1-deoxy baccatin III, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof |
| US5750737A (en) * | 1996-09-25 | 1998-05-12 | Sisti; Nicholas J. | Method for paclitaxel synthesis |
| DE19726146A1 (de) * | 1997-06-19 | 1998-12-24 | Basf Ag | Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| DE69812395T2 (de) | 1997-08-21 | 2004-02-05 | Florida State University, Tallahassee | Verfahren zur synthese von taxanen |
| US6150537A (en) * | 1997-12-12 | 2000-11-21 | Emory University | Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents |
| US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| US6025516A (en) * | 1998-10-14 | 2000-02-15 | Chiragene, Inc. | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US6452024B1 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-17 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources |
| MXPA03002494A (es) | 2000-09-22 | 2004-05-24 | Bristol Myers Squibb Co | Metodo para reducir toxicidad de quimio terapias combinadas. |
| JP2004536026A (ja) | 2000-11-28 | 2004-12-02 | トランスフォーム ファーマシューティカルズ，インコーポレーティッド． | パクリタキセル、その誘導体、および薬剤として許容される塩を含む医薬品製剤 |
| US6479679B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-11-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| US6452025B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-09-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| CN1596250A (zh) * | 2001-11-30 | 2005-03-16 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 紫杉醇溶剂化物 |
| WO2004033442A2 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Chatham Biotec Ltd. | Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof |
| US6759539B1 (en) | 2003-02-27 | 2004-07-06 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources |
| US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| WO2006116532A2 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | University Of Massachusetts Lowell | Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use |
| US7847111B2 (en) | 2006-06-19 | 2010-12-07 | Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| WO2007143839A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | 6570763 Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel and 10-deacetylbaccatin iii from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii |
| US20090292131A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-26 | Ladislav Cvak | Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof |
| KR101014438B1 (ko) * | 2008-09-26 | 2011-02-14 | 동아제약주식회사 | 탁산 유도체의 제조방법 |
| EP2588490B1 (en) | 2010-07-02 | 2017-02-22 | Angiochem Inc. | Short and d-amino acid-containing polypeptides for therapeutic conjugates and uses thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4521599A (en) * | 1983-07-11 | 1985-06-04 | The Upjohn Company | Process for the preparation of 1,3-oxazine-4-ones |
| US4631340A (en) * | 1984-09-06 | 1986-12-23 | Pennwalt Corporation | 1,4-oxazinone derivatives |
| US4549014A (en) * | 1984-09-06 | 1985-10-22 | Pennwalt Corporation | Adamantyl containing 1,4-oxazinone derivatives |
| US4552585A (en) * | 1984-10-04 | 1985-11-12 | Fmc Corporation | Herbicidal 2-(aminophenyl)methyl derivatives of 3-isoxazolidinones or 3-oxazinones |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| US4876399A (en) * | 1987-11-02 | 1989-10-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Taxols, their preparation and intermediates thereof |
| GB8803114D0 (en) * | 1988-02-11 | 1988-03-09 | Bp Chem Int Ltd | Bleach activators in detergent compositions |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
-
1990
- 1990-10-30 US US07/603,041 patent/US5136060A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-07 NZ NZ235993A patent/NZ235993A/en unknown
- 1990-11-08 AU AU65904/90A patent/AU633375B2/en not_active Ceased
- 1990-11-11 IL IL9630490A patent/IL96304A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-11 IL IL10924690A patent/IL109246A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-12 MY MYPI90001993A patent/MY106071A/en unknown
- 1990-11-12 IE IE960720A patent/IE76279B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-12 IE IE406190A patent/IE74154B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 CA CA002029787A patent/CA2029787C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 EP EP90312366A patent/EP0428376B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 DE DE69024757T patent/DE69024757T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 PT PT95870A patent/PT95870B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 ES ES90312366T patent/ES2083438T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 DK DK90312366.9T patent/DK0428376T3/da active
- 1990-11-13 NO NO904923A patent/NO177902C/no unknown
- 1990-11-13 AT AT90312366T patent/ATE132860T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 CA CA002347588A patent/CA2347588C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 FI FI905609A patent/FI104487B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 BG BG93228A patent/BG60478B1/bg unknown
- 1990-11-14 CZ CS905634A patent/CZ283581B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 HU HU907131A patent/HU209299B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 CN CN90109112A patent/CN1043528C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 CZ CZ953136A patent/CZ283539B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 JP JP2308463A patent/JP2507830B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 KR KR1019900018425A patent/KR0161499B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 YU YU216090A patent/YU48232B/sh unknown
- 1990-11-14 PL PL90287757A patent/PL167898B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 EG EG68490A patent/EG19641A/xx active
- 1990-11-14 RO RO146329A patent/RO110491B1/ro unknown
- 1990-11-14 OA OA59891A patent/OA09327A/xx unknown
- 1990-11-14 RU SU904831946A patent/RU2033994C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-15 US US07/898,438 patent/US5384399A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-07 IL IL10924694A patent/IL109246A0/xx unknown
- 1994-11-07 US US08/335,495 patent/US5532363A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-05 GR GR960400595T patent/GR3019192T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL167898B1 (pl) | Sposób wytwarzania oksazynonu PL PL PL | |
| US5015744A (en) | Method for preparation of taxol using an oxazinone | |
| JP2500198B2 (ja) | 新規β−ラクタム | |
| RU2098413C1 (ru) | Алкоголяты металлов | |
| US5336785A (en) | Method for preparation of taxol | |
| JP3469237B2 (ja) | 金属アルコキシドとβ−ラクタムを使用する置換イソセリンエステルの製造 | |
| EP0568203B1 (en) | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones | |
| PL169285B1 (pl) | Sposób wytwarzania β-amidoestru |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20081114 |