CZ563490A3 - Způsob přípravy taxolu a oxazinon jakožto meziprodukt pro tuto přípravu - Google Patents
Způsob přípravy taxolu a oxazinon jakožto meziprodukt pro tuto přípravu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ563490A3 CZ563490A3 CS905634A CS563490A CZ563490A3 CZ 563490 A3 CZ563490 A3 CZ 563490A3 CS 905634 A CS905634 A CS 905634A CS 563490 A CS563490 A CS 563490A CZ 563490 A3 CZ563490 A3 CZ 563490A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethyl acetate
- solution
- mmol
- alkyl
- taxol
- Prior art date
Links
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 50
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title claims abstract description 48
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazin-3-one Chemical compound O=C1CC=CON1 FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- -1 t-butoxy Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical group [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Chemical group CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 30
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 20
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 327
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 39
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 39
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 38
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 38
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 19
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 3
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N [(3s,4r)-2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XSYLUBKWRZCOQP-QIWLAUOQSA-N (3s,4r)-1-benzoyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](C1=O)OC(C)OCC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 XSYLUBKWRZCOQP-QIWLAUOQSA-N 0.000 description 2
- FBZSDKXFQUKDLD-SFYZADRCSA-N (3s,4r)-3-hydroxy-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@@H](O)[C@H]1C1=CC=CC=C1 FBZSDKXFQUKDLD-SFYZADRCSA-N 0.000 description 2
- QMIZAASILSBRMQ-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxyethoxy)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4,4-diphenyl-5h-1,3-oxazin-6-one Chemical compound CCOC(C)OC1C(=O)OC(OC(C)(C)C)=NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QMIZAASILSBRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNKCQQPVYUHCHF-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxyethoxy)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-phenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-one Chemical compound N1=C(OC(C)(C)C)OC(=O)C(OC(C)OCC)C1C1=CC=CC=C1 NNKCQQPVYUHCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEYQACXBKHREMV-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxyethoxy)-5-methyl-2,4-diphenyl-4h-1,3-oxazin-6-one Chemical compound O1C(=O)C(OC(C)OCC)(C)C(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 FEYQACXBKHREMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- YWTCDTFWPNSBIU-SJORKVTESA-N [(3s,4r)-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H]1C1=CC=CC=C1 YWTCDTFWPNSBIU-SJORKVTESA-N 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- UPUNPNQSFNXVJX-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(O)C1C1=CC=CC=C1 UPUNPNQSFNXVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKIOQNPKWHHOOO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrooxazin-6-one Chemical compound O=C1CC=CNO1 WKIOQNPKWHHOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVZFSFXWKJSMLV-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethoxyethylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C(C)OC(C)NC(C(O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PVZFSFXWKJSMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQOAQSKCRBQNAS-UHFFFAOYSA-N 3-[1-ethoxyethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyloxy]amino]-2-hydroxy-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)ON(C(C(O)C(=O)O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(C)OCC FQOAQSKCRBQNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPLWKIYJSEHOL-UHFFFAOYSA-N 3-[benzoyloxy(1-ethoxyethyl)amino]-2-hydroxy-2-methyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)ON(C(C(O)(C(=O)O)C)C1=CC=CC=C1)C(C)OCC HOPLWKIYJSEHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKMQPSNTJCASD-UHFFFAOYSA-N 4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 MWKMQPSNTJCASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSKFEANLIDSKSN-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxyethoxy)-2,4-diphenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-one Chemical compound O1C(=O)C(OC(C)OCC)C(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 WSKFEANLIDSKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 7-epi-10-deacetylbaccatin iii Chemical group O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHOCBKFCINUPU-UHFFFAOYSA-N CCCCOC1=NC(C(C(=O)O1)OC(C)OCC)C2=CC=CC=C2 Chemical compound CCCCOC1=NC(C(C(=O)O1)OC(C)OCC)C2=CC=CC=C2 GDHOCBKFCINUPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZEJCGXSBOAQSQ-UHFFFAOYSA-N CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C(C)(C)C)C2=CC=CC=C2 Chemical compound CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C(C)(C)C)C2=CC=CC=C2 HZEJCGXSBOAQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVRLDWIWUZVVPC-UHFFFAOYSA-N CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C2=CC3=CC=CC=C3C=C2)C4=CC=CC=C4 Chemical compound CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C2=CC3=CC=CC=C3C=C2)C4=CC=CC=C4 SVRLDWIWUZVVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTZHTLOZCGCIDX-UHFFFAOYSA-N CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C2=CC=CC3=CC=CC=C32)C4=CC=CC=C4 Chemical compound CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C2=CC=CC3=CC=CC=C32)C4=CC=CC=C4 QTZHTLOZCGCIDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZLAQBBCNJPQBV-UHFFFAOYSA-N CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C2=CC=CC=C2)C(C)(C)C Chemical compound CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C2=CC=CC=C2)C(C)(C)C IZLAQBBCNJPQBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCZYUZBMNGXAH-UHFFFAOYSA-N CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C2=CC=CC=C2)C3=CC4=CC=CC=C4C=C3 Chemical compound CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C2=CC=CC=C2)C3=CC4=CC=CC=C4C=C3 BLCZYUZBMNGXAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUMOGUADSBOYLK-UHFFFAOYSA-N CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C2=CC=CC=C2)C3=CC=C(C=C3)OC Chemical compound CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C2=CC=CC=C2)C3=CC=C(C=C3)OC VUMOGUADSBOYLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYEKIVAVUXGBDH-UHFFFAOYSA-N CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC4=CC=CC=C43 Chemical compound CCOC(C)OC1C(N=C(OC1=O)C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC4=CC=CC=C43 QYEKIVAVUXGBDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007182 Ochroma pyramidale Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- HYXXTUOWDIJLPS-UHFFFAOYSA-N copper;sulfane Chemical compound S.[Cu+2] HYXXTUOWDIJLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000005912 ethyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical group C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
- C07C2603/84—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing rings with more than eight members
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy taxolu s protirakovinovou účinností a oxazinonu jakožto meziproduktu pro tuto přípravu.
Dosavadní stav techniky
Taxany jsou skupinou terpenů, které věnují velkou pozornost jak biologové tak chemici. Taxol, člen této skupiny, je slibným chemoterapeutickým činidlem rakoviny se širokým spektrem protiKekdou-γ , , . , , leukemické a inhibující aktivity. Taxol má následující strukturní vzorec:
Vzhledem k této slibné aktivitě se provádějí jak ve Francii tak ve Spojených státech amerických klinické testy s taxolem,
Taxol se pro tyto klinické testy v současné době získává z kůry několika druhů tisu. Taxol se však v kůře těchto pomalu rostoucích, stále zelených stromů vyskytuje pouze v nepatrných množstvích. Z toho vypl|vají značné obavy, že tyto omezené zásoby taxolu nebudou postačovat požadavkům. Proto se chemici v posledních letech snaží vyvinout přijatelný způsob pro přípravu taxolu. Až dosud nebyly výsledky plně uspokojivé.
Jednou ze syntetických cest, které byla navržena, je syntéza t ^acyklického taxanového jádra z obchodně dostupných chemikálií. Syntéza taxolu příbuzného taxufinu byla popsána Holtonem a spol., JAGS.110, 6558 (1988)·. Navzdory pokroku, který, tento postup přináší, konečné úplná syntéza taxolu je eefeo pravděpodobně vícestupňový, zdlouhavý a nákladný postup.
Alternativní postup přípravy taxolu byl popsán -Greeneis a spol,, JACS 110, 5917 (1988). Tento postup používá 1 O-deacetyl-bakatinu III příbuzného taxolu následujícího vzorce:
1O-Deacetyl-bakatin III je snadněji dostupný než taxol, nebot jej lze získat z listů Taxus baccata. Způsobem podle Greenea a spol, se 1O-deacetyl-bakatin III převede na taxol připojením acetylové skupiny na atom uhlíku a připojením (^-amidoesterového postranního řetězce na atom uhlíku esterifikací alkoholu na atomu uhlíku C^ (^-amidokarboxylovou kyselinou. I když tento postup vyžaduje rela
-3tivně jen několik stupňů, je syntéza fb -amidokarboxylové části mnohostupňový postup, který probíhá s nízký® výtěžkea. kondenzační reakce je zdlouhavá a probíhá rovněž s nízký» výtěžke®. ^ato kondenzační reakce je však klíčový® stupně» syntézy, který je potřebný při každé uvažované syntéze taxolu nebo biologicky aktivního derivátu taxolu, neboí Wani a spol., JACS 93,2325 (1971) ukázali, že příto»nost /5-amidoesterového postranního řetězce na ato»u uhlíku je pro protinádorovou účinnost potřebné.
Hlavní» probléaea při syntéze /axolu a dalších potenciál nich protinádorových činidel je nedostatek snadno dostupných jednotek/částí, které by se snadno napojily na atoa kyslíku na atomu za vzniku f^-amidoesterového postranního řetězce. Vyvinutí takové jednotky a způsobu jejího napojení ve vysoké» výtěžku by usnadnilo syntézu taxolu a podobných protinádorových činidel, které aají modifikovanou řadu substituentů na jádře nebo »odifikovaný postranní řetězec na atomu uhlíku Cjj. Tuto potřebu naplňuje objev nové, snadno dostupné chemické jednotky prekurzoru postranního řetězce a účinný způsob jeho napojení na atom kyslíku na atomu uhlíku C,,.
Úkolem,předloženého vynálezu patří—_je^získání prekurzoru postranního řetězce pro syntézu taxolů a získání způsobu připojení prekurzoru postranního řetězce v relativně vysokém výtěžku, Čímž se získá meziprodukt taxolu.
3a
Podstata vynálezu
ve kterém je
Ri fenyl, <x- nebo p-naftyl, Ci.ealkyl nebo t-butoxyskupina,
Rz fenyl, cc- nebo p-naftyl, Ci-ealkyl nebo p-met boxy f eny 1,
Ph fenyl,
Ac acetyl spočívá podle vynálezu v tom, ěe se oxazinon obecného vzorce I
VY Ν'^ΛθΠ.
( I) ve kterém Ri a Rz mají shora uvedené významy a ve kterém je R3 skupina chránící hydroxyskupinu, uvede ve styk s alkoholem vzorce III
HOlIltl
< III) kde Ph a Ac mají shora uvedený význam, v přítomnosti aktivačního činidla a získaný p-amidoester se hydrolyzuje.
Podstatou vynálezu je také prekursor vedlejšího postranního ře těžce, meziprodukt pro přípravu taxolu, oxazinon obecného vzorce I
kde Rj fce aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkinyl, nebo OH?, kde Ηγ je alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl nebo heteroaryl, Bg a R^ jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru, který tvoří vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl a-ΟΒθ, kde Rg je alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, hetero aryl nebo chránící skupina hydroxylové skupiny a Rj a Rg jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru, který tvoří vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl a heteroaryl·
Podložený vynález-be Ldké LýKá—způsubfpřípravý produktů taxolu,který je charakterizován tÍBv-áeree uvede do styku alkohol s oxazinonen obecného vzorce I za přítomnosti dostatečného luioáství aktivačního činidla pro vyvolání reakce oxaztnonu s alkoholem za vzniku p~amidoesteru, který^může být použit jako meziprodukt při syntéze taxolu.
-5•BalSI předměty a vlastnooti předloženého Vynález1 blíže objasňuje j následující1 popis.
•Předložený vynález se týká oxazinonu obecného vzorce I a jeho derivátů.
(I)
V uvedené» vzorci, jak je uvedeno výSe Ej je aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkinyl nebo-OR?, kde Βγ je alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl nebo heteroaryl, Eg a jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru, který tvoří alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl a-ΟΒθ, kde Βθ je alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, nebo chránící sku pina hydroxylové skupiny, a Bj a Rg jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru, který tvoří vodík, alkyl, alkenylj alkinyl, aryl a heteroaryl.
Výhodně aá oxazinon obecného vzorce I vzorec IA
(IA) «3
-6kde Rj, Hj a Βθ mají výše definovaný význeua· Ne jvýhodněji je Rg ethoxyethyl nebo 2,2,2-trichlorethoxymethyl. Vzorec nejvýhodnějáího oxazinonu, ve které» Rj a R^ j60u fenyl, R^ je vodík a R2 je“ORg, kde Bg je ethoxyethyl je uveden déle:
Ph «3 5 4 >z
O5'\ (II)
OEE
Ph
V souladu s pravidly IUPAC, je název oxazinonu vzorce II 2,4-difenyl-5-(1-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-1,3-oxazin-6on.
•Podle předloženého vynálezu se připravují meziprodukty taxolu, přírodního taxolu a taxolů, nevyskytujících se v přírodě, mající následující vzorec:
-7kde
A a B nezávisle na sobě znamenají vodík nebo nižší alkanoyloxyskupinu, alkenyloxyskupinu, alkinoyloxyskupinu nebo aryloyloxyskupinu nebo
A a B spolu tvoří oxoskupinu,
L a D nezávisle na sobě znamenají vodík nebo hydroxylovou skupinu nebo nižší alkanoyloxyskupinu, alkenoyloxyskupinu, alkinoyloxyskupinu nebo aryloyloxyskupinu,
E a F nezávisle na sobě znamenají vodík nebo nižší slkanoyloxyskupinu, alkenyoloxyskupinu, alkinoyloxyskupinu nebo aryloyloxyskupinu nebo
E a F spolu tvoří oxoskupinu,
G znamená vodík nebo hydroxylovou skupinu nebo nižší alkanoyloxyskupinu, alkenoyloxyskupinu, alkinoyloxyskupinu nebo aryloyloxyskupinu, nebo
G a Ič spolu tvoří oxoskupinu nebo methylen nebo
G a 1.Í spolu tvoří oxiranový kruh nebo
M a F spolu tvoří oxetanový kruh,
J je vodík, hydroxylovó skupina nebo nižší alkanoyloxyskupina, .alkenoyloxyskupina, alkinoyloxyskupir.a nebo arylcyloxysku pina nebo
I je vodík, hydroxylovó skupina nebo nižší alkanoylcxyskupina, alkenoyloxyskupina, alkinoyloxyskupina nebo aryloyioxy s kup i na, ne b o
I a J spolu tvoří oxoskupinu a
K je vodík, hydroxylovó skupina nebo nižší alkoxyskupina, alkanoyloxyskupina, alkenoyloxyskupina, alkinoyloxyskupina nebo aryloyloxyskupina a
P a nezávisle na sobe znamenají vodík nebo nižší alkanoyl-8oxyskupinu, alkenoyloxyskupinu, alkinoyloxyekupinu nebo aryloyloxyskupinu nebo
P a Q společně tvoří oxoskupinu a
S a T nezávisle na sobě znamenají vodík nebo nižší alkanoyloxyskupinu, alkenoyloxyskupinu, alkinoyloxy skupinu nebo aryloyloxyskupinu, nebo
S a T spolu tvoří oxoskupinu a
U a V nezávisle na sobě znamenají vodík nebo nižSí alkyl, alkenýl, alkinyl, aryl, nebo substituovaný aryl a
W znamená aryl, substituovaný aryl, nižší alkyl, alkenyl, > alkinyl^ alkoxy nebo aryloxy.
laxolové alkylové skupiny, buá samotné nebo s různými substituenty definované výše výhodně představují nižší alkyl, obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku v základním řeo tězci a až 1 0 atomy uhlíku· Mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč.butyl, aryl, hexyl a podobně.
iaxologé alkenylové skupiny, buá samotné nebo s různými substituenty, definované výše jsou výhodně nižší alkenyl, obsahující výhodně od dvou do šesti atomů uhlíku v základním řetězci a až 10 atomů uhlíku. Mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a zahrnují ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, aryl, hexenyl a podobně.
Taxolové alkinylové skupiny, buá samotné nebo s různými substituenty definovanými výše výhodně představují nižší alkinyl, obsahující od dvou do šesti atomů uhlíku v základním řetězci a až 10 atomů uhlíku. Mohou mít přímý nebo roz-světvený řetězec a zahrnují ethinyl, propinyl, butinyl, isobutinyl, aryl, hexinyi a podobné skupiny'·.
Příklady alkanoyloxyskupiny zahrnují acetátovou, propio nótovou, butyrétovou, valerátovou, isobutyrátovou a podobné skupiny. wejvýhodnější skupinou z alkanoyloxyskupin je acetótová skupina.
Taxolové arylové skupiny, bučí samotné nebo s různými substituenty obsahují od 6 do 10 atomů uhlíku a zahrnují fenyl, -nafty1 nebo fb-naftyl atd.. Substituenty zahrnují alkanoylcxyskupinu, hydrcxylovcu skupinu, halogen, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkenylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, amidoskupinu atd.. Kejvýhodnějším arylem je fenyl.
Jak je definováno výše, výraz aryloyloxy” zahrnuje aromatické heterocyklické skupiny, výraz aryl” zahrnuje jakoukoliv sloučeninu mající aromatický kruh, který neobsahuje heteroatom á výraz heteroaryl zahrnuje jakoukoliv sloučeninu, mající aromatický kruh, která obsahuje heteroatom.
Výhodné významy substituentů A,B,D,L,E,F,G,K,I,J,K,P, Q,S,T,U,V a W jsou vyjmenovány dále v tabulce I.
| Ο | Od | Ρ •Η X | Μ | Ο | W ο | |||||||||
| π | <4 | m | Ο | Η | W | <5 | ο | ρ | ||||||
| ο | Κ - | Ο | ρ | ο | Ο | Ο | Ρ | Ο | ρ | ο | ρ | ο | Ρ | Ρ |
| Η | II | i | Η | Η | II | φ | II | II | II | Η | II | Η | 11 | II |
| Ρ | Q | W | Ř | Ο | a | Η | W | Ρ-» | σ | ω | Η | Ρ | > |
Ή >3 ο
>
Ρ <—I 3
3 OJ
| Ο, | •Η | Ρ | ||||
| m | ο | ο | ||||
| 3 | II | |||||
| CQ | Λ4 | ο | S | |||
| « | ''-S | |||||
| C5 | Ο | ΗΗ | δ | Γ-τΊ | ο | • J |
| X | 7 | II | 1Γ | II | ||
| «-4 | ο | ♦“Ί | Ρ | Ο | ο |
Μ Ή >3 >3
Ο Ο > >
Ρ -Ρ
| 3 | 3 | |||||||
| rH | 3 | γ—I | 3 | |||||
| Ο | 3 | ο | 3 | |||||
| Ο | •Η | ο | •Η | |||||
| 0) | Ο | C3 | Ο γΧ | |||||
| ο | <y | Λ< | Η | |||||
| II | ω | ω | ||||||
| Ρ | Ρ | £3 | ο | 3 | ο | Pr-t Ρ—* | Ρ | Ρ |
| II | li | X | X | II | II | II | ||
| Η | ρ | Ο | C | Μ | ο | Ρ | > |
OAc
27
Způsobem podle vynálezu se oxazinon obecného vzorce I převede na /3 -amidoestery za přítomnosti alkoholu a aktivačního činidla, výhodně terciárního aminu jako je triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin, N-methylimidazol a
4-dimethylaminopyridin (DMAP). Například oxazinony obecného vzorce I reagují se sloučeninami, majícími taxanové tetracyklické jádro a hydroxylovou skupinu na C^, za přítomnosti
4-dimethylatninopyridinu (DMAP), za vzniku látek, majících /3 -amidoesterovou skupinu na C^.
Nejvýhodněji je alkoholem 7-O-triethylsilylbakatin obecného vzorce III, který může být získán postupem popsaným Greenem a spol. v JACS 110, 5917 (19M) nebo jinými způsoby. Jak uvádí Greene a spol., 10-deacetylbakatin se převede na 7-0-triethylsilylbakatin vzorce III podle následujícího schematui
-1 6-
1 CCÍHs)3Sl| ,C,H5N
2. CHjCOCIzC5HsN
C1
a, R-H b, r-coch3
Podle opti mali zovanych podmínek reaguje 10-deacetvlbakatin obecného vzorce lil se 20 ekvivalenty (Λ^ΐJI při 23 3 pod atxosfér-u argenu po 20 hodin z<^ cříť'mn ό z 1
r.i pvridi nu/ir.r.ol 1 .L-rfeť^cetvlbaka tinu vzorce Ι1Σ za vzniku
7-triethvleiivi-1ú-deacet^ibakatinu vzorce 111 reakčního produktu ve výtěžku 64 až 66 o ne ční
| 1GJ | i a V r. «... - ·· |
| ní. | jFeaxcn |
| 55 | Eli p.vri |
| obu | 48 ho- |
| III | ve vý- |
tžžku 86 % (31b). Gre--ne a spoi. v JAGS 110, 59>7 až 5916 (1968).
Jak ie uvolen·'' v následu iícím. reakčním schématu, může 7-C-triethvls1Ivl-bakatin vzorce 111 (31b) reagovat s oxazinon^-m podle přeiložerYho wnsiftzu při teplot* místnosti za vzni ku taxolovóho meziproduktu, ve které® jsou C-7 a C-2 ' hvdrcxvlov^skupí nv chťénór.y triethvisiIviovými a ethoxyethylovými
-17chrénícími skupinami. Tyto skupiny pak jsou hydrolyzovány za mírných podmínek, takže se nenaruší esterová vazba nebo substí tuenty taxolu. Syntéza taxolu z oxazinonu 2 se provádí následujícím způsobem:
31b
TAXOL
18I když uvedené schéma je vedeno na syhtézu přírodního taxolu, je možno je použít s modifikacemi buď oxazínonu nebo tetracyklického alkoholu, který může být odvozen od přírodních nebo nepřírodních zdrojů, pro přípravu dalších syntetických taxolů v souladu s předloženým vynálezem.
Alternativně může být oxazinon obecného vzorce I převeden na ^-amidoester za přítomnosti aktivačního činidla a alkoholu jiného než je 7-0-triethylsilyl-bakatin III za vzniku taxolových meziproduktů. Syntéza taxolu může být provedena za použití taxolových meziproduktů podle vhodného reakčního schématu.
Oxazinonové alkylové skupiny; buď samotné nebo s různými substituenty definovanými výše, jsou nižší alkylové skupiny obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku v základním řetězci a až 15 atomů uhlíku. Mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, aryl, hexyl a podobné skupiny.
Oxazinonové alkenylové skupiny, buď samotné nebo s různými výše definovanými substituenty výhodně představují nižší alkenyl obsahující od dvou do šesti atomů uhlíku v základním řetězci a až 15 atomů uhlíku. Mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a zahrnují ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, aryl, hexenyl a podobně.
-19Oxazinonové alkinylové skupiny, bu5 saaotné nebo s různýai výše uvedený»! substituenty, jsou nižší alkinylové skupiny, obsahující od dvou do šesti atoaů uhlíku v základní» řetězci a až 15 atoafi uhlíku· Mohou aít příaý nebo rozvětvený řetězec a zahrnují ethinyl, propinyl, butinyl, isobutinyl, aryl, hexinyl a podobné skupiny·
Příklady oxazinonových alkanoyloxyskupin zahrnují acetátovou, propionátovou, butyrátovou, valerétovou, isobutyrétovou skupinu a podobné skupiny. Kejpreferovanější skupinou je alkanoyloxyskupina.
^vedené oxazinonové arylové skupiny, buď saaotné nebo s rúznýai substituenty , obsahují od 6 do 15 atoaú uhlíku a zahrnují fenyl, ος -nafty1 nebo -naftyl atd. Substituenty zahrnují alkanoxyskupiny, hydroxyskupiny, halogen, alkylové skupiny, arylové skupiny, alkenylové skupiny, acylové skupiny, acyloxyskupiny, nitroskupiny, aeinoskupiny, axidoskupiny atd.. Nejpreferovanějšía arylea je fenyl.
vak je uvedeno výše aohou Rg a R^ oxazinonu vzorce 1 představovat-ΟΚθ, kde Rg je alkyl, acyl, ketal, ethoxyethyl (EE), 2,2,2-trichlorethoxyaethyl nebo jiná chránící skupiny hydroxylové skupiny jako acetalové a etherové, např. aethoxyaethyl (MOM), benzyloxyaethyl, esterové jako acetátová skupina, karbonátové skupiny jako je aethylkarbonát a podobně.Různé chránící skupiny hydroxylové skupiny a jejich syntéza aohou být nalezeny v Protective Groups in Organic Synthesís od T.W.Greenea, John Wiley and Soas, 1981. Chrá-20nící skupiny hydroxylové skupiny by měly být snadno odstranitelné za podmínek, které jsou dostatečně mírné a neporušují esterovou vazbu nebo jiné substituenty taxolových meziproduktů. Rg je výhodně ethoxyethyl nebo 2,2,2-trichlorethoxy methyl a nejvýhodněji ethoxyethyl.
Výhodné významy oxazinonových substituentů Rp > ^3» R^, Rg, R^ a Rg jsou uvedeny dále:
| ffl | M | ||
| II | 11 | ||
| co | |||
| « | « | ||
| r—1 | |||
| i—1 | |||
| β | |||
| EÍ | •rl | ||
| •rl | Λ4 | ||
| rM ' | i—1 | ||
| t—1 | CO | ||
| co | |||
| II | II | ||
| CO | |||
| « | Pí | <Μ | |
| H | Μ | ||
| >5 | Ο | ||
| 1-1 | i-1 | β | Ο |
| >5 | β | CM | |
| tí | β | O | « |
| φ | φ | β | Ο |
| X | x | φ | Ο |
| i—1 | Η | P | CO |
| co | CO | φ | r-1 |
| x! | Ο | ||
| M | N | Μ | Η |
| pf | CO « | ρΓ | 00 Ρί |
| I-1 | i—1 | ||
| s | £ | Γ—1 >5 | § |
| H | H | β | ο |
| CO | β | β | ^5· |
| N | li | U | 00 Ρί |
| T“ Pí | co « | ρΓ |
| XJ | X! | rH | |
| Ρη | Ρη | >ϊ | |
| Ο | Ο | β | |
| φ | φ | •Η | Ρί |
| a | § | ο | |
| I | 1 | ι—1 | ο |
| ο, | β. | β | ο |
| Η | κ | Η | 11 |
| ρΓ | CO Ρί | ρΓ~ | 00 Ρί |
| γΊ £ | γ—1 | ||
| Φ | >ϊ | ||
| Λ4 | Λ4 | ||
| β | β | I—1 | ι-1 |
| <0 | <ί | β | β |
| II | II | II | 11 |
| τ— | CO | ο· | 00 |
| Ρί | Ρί | Ρί | Ρί |
| rH >> | |||||
| Ο- 00 | |||||
| Κ Ρί | Χί | r—1 | w | ||
| ο ο | Ρ| | ac | ac | β | P5 |
| 11 II | II | II | II | II | II |
| — (Μ | CO | Lf\ | <x> | c- | 00 |
| Ρί Ρί | Pí | Pí | Pí | Pí | Pí |
*·
-22Protože oxazinon vzorce I má několik asymetrických atomů uhlíku bud' odborníkům zřejmé, že sloučeniny podle předloženého vynálezu, sající asymetrické uhlíkové atoey nohou existovat v diastereoxerních, racesických nebo opticky aktivních formách. Všechny tyto formy jsou v souladu s nároky předloženého vynálezu, specifičtěji, předložený vynález zahrnuje enantiomery, diastereomer.y, raceaické směsi a jejich jiné směsi.
Oxazinony vzorce 1 mohou být připraveny ze snadno dostupných materiálů podle néáledujícíhb reakčního schématu:
^arboxylové kyselina vzorce 33 může být alternativně připravena postupem podle metody popsané Greenea a spol., JACS 110, 5917 (1988). p-laktatmy vzorce 32 aohou být připraveny ze snadno dostupných materiálů jak je uvedeno v následující» reakčnía schématu, kde Rj a Rj jsou fenyl, R^ a Rg jsou vodík a Sg je-ΟΗθ, kde Ηθ je ethoxyethyl:
činidla: a) triethylamin, CHgCD^ 25 °G, 18 h, b) 4 ekr. dusičnanu ceričito-amonného, CH^CN, -10 °G, 10 ain, c) KOH,
THF, H^O, 0 °C, 30 min, d) ethylvinylether, THF, toluensulfonové kyselina (kat.), 0 °C, 1,5 h, e) CH^Li, ether,. -78 °C, 10 ain, benzoylchlorid, -78 °G, 1 h.
-24Výchozí materiál je snadno dostupný. -Aeylpiyacetylchlorid se připraví Z glykolové kyseliny a za přítomnosti terciárního aminu kondenzuje za vzniku kruhu s iminem připravený» z aldehydu a p-methoxyanilinu za vzniku 1-p-methoxyfenyl-3-acyloxy-4-arylazetidin-2-onu.
p-Methoxyfenylová skupina aůže být snadno odstraněna oxidací dusičnane» ceričito-amonným a acyloxyskupiny může být hydrolyzována za standardních podmínek, které budou zřejmé odborníkům za vzniku 3-hydroxy-4-arylazetidin-2-onu.
3-Hydroxylové skupina může být chráněna různými obvyklými chránícími skupinami jako je 1-ethoxyethylová skupina. Výhodně se raceaický 3-hydroxy-4-arylazetidin-2-on rozštěpí ná čisté endntiomery před chráněním rekrystalizací příslušných 2-methoxy-2-(trifluormethyl$fenyloctových esterů a pro přípravu taxolu se použije pouze pravotočivý enantiomer. Popři pádě je možno 3-(1-ethoxyethoxy)-4-fenylazetid.in-2-on převeden na /^-laktam vzorce 32 zpracováním s bází, výhodně n-bu* tyllithiem a'aroylchloridem při teplotě —78 °C nebo nižší.
Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu a nikterak jej neomezují.
Příklad 1
Příprava cis-2,4-difenyl-5-(1-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-1,3oxazin-6-onu vzore cis-1-p-Methoxyfenyl-3-acetoxy-4-fenylazetidin-2-on.
K roztoku 962 mg (4,56 mmol) iminu odvozeného od benzaldehydu a p-methoxyanilinu a 0,85 ml (6,07 mmol) triethylaminu
-25v 15 ml CH2C12 při -20 °C se po kapkách přidá roztok 413 mg (3,04 mrnol) PQ-acetoxyacetylchloridu v 15 ml CH2C12· Reakční směs se nechá ohřát na 25 °C během 18 hodin· Reakční směs se pak zředí 100 ml CH2C12 a roztok se extrahuje 30 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje 30 ml vody a 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahuštěním se získá pevná hmota, '^ato pevná hmota se trituruje s 50 ml hexanu a směs se zfiltruje. Zbylá pevná látka se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan, získá se 645 mg (68 %) cis1-p-methoxyfenyl-3-acetoxy-4-fenylazetidin~2-onu ve formě bílých krystalů, t.t. 163 °C.
cis-3-Acetoxy-4-fenylazetidin-2-on.
K roztoku 20,2 g cis-1-p-methoxyfenyl-3-acetoxy-4-fenylazetidin-2-onu v 700 ml acetonitrilu se při -10 °G pomalu přidá roztok dusičnanu ceričitoamonného ve 450 ml vody během 1 hodiny. Směs se míchá 30 minut při -10 °C a zředí se 500 ml etheru. Vodná vrstva se extrahuje dvěma 1 OOml dávka mi etheru a spojené vrstvy se promyjí dvěma 1OOml dávkami vody, dvěma 1OOml dávkami nasyceného hydrogensiřičitanu sodného, dvěma 1 OOml dávkami Nasyceného vodného hydrogenuhli— čítánu sodného a zahuštěním se získá 18,5 g pevné látky. Rekrystalizací pevné látky ze směsi aceton/hexan se získá
12,3 g (92 %) cis-3-acetoxy-4-fenylazetidin-2-onu jako bílých krystalů, t.t. 152 až 154 °C.
cis-3-%droxy-4-fenylazetidin-2-on.
Ke směsi 200 ml THF a 280 ml 1M vodného hydroxidu drasel
-26ného při 0 °0 se přidá roztok 4,59 g (22,4 mmol) cis-3-acetoxy-4-fenylazetidin-2-onu ve 265 ml THF pomocí přikapávací nálevky v průběhu 40 minut. Roztok se míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny a přidá se 100 ml vody a 1 OOaml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahqp čtyřmi podíly o objemu 200 ml ethylacetátu a spojeně organické vrstvy se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 3,54 g (97 %) racemic— kého cis-3-hydroxy-4-fenylazetidin-2-onu ve formě bílých krystalů, t.t. 147 až 149 °C. Tento materiál se rozštěpí na své enantiomery rekrystalizaci jeho 2-methoxy-2-(trifluormethyl)— fenylesterů kyseliny octové ze směsi hexan/aceton s následující hydrolýzou / 77°.
cis-3-(1-Ethoxyethoxy)-4-fenylazetidin-2-on.
K roztoku 3,41 g (20,9 mmol) cis-3-hydroxy-4-fenylazetidin-2-onu v 15 ml THF při 0 °C se přidá 5 ml ethylvinyletheru a 20 mg (0,2 mmol) methansulfonové kyseliny. Směs se míchá při 0 °C po dobu 20 minut, zředí se 20 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát 40 ml dávkami ethylacetátu» Spojené ethylacetátové vrstvy se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 4,87 g (99 %) cis-3-d-ethoxyethoxy )-4-fenylazetidin-2-onu ve formě bezbarvého oleje. cis-1-Benzoyl-3-(1-ethoxyethoxy)-4-fenylazetidin-2-on.
K roztoku 2,35 g (10 mmol) cis-3-(1-ethoxyethoxy)-4fenylazetidin-2-onu ve 40 ml THF se při -78 °C přidá 6,1 ml (10,07 mmol) 1,65M roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá 10 minut při —78 °C a přidá se roztok 1,42 g (10,1 mmol) benzoylchloridu v 10 ml THF. Směs se míphá při -78 °G podobu 1 hodiny a zředí se 70 ml nasyceného vodného roztoku hydro-27genuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát 5Oni dávkami ethylacetátu. Spojené ethylacetétové extrakty se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 3,45 g ve formě oleje* Chromatografií oleje na silikagelu se elueí směsí ethylacetát /hexan získá 3,22 g (95 %) cis-1-benzoy1-3-(1-ethoxyethoxy)
4-fenylazetidin.-2-onu ve formě bezbarvého oleje. 2R,3S-N-Benzoyl-O-(1-ethoxyethyl)-3~fenylisoserin.
K roztoku 460 mg (1,36 mmol) cis-1-benzoy1-3-(1-ethoxyethoxy )-4*-fenylazetidin-2-onu ve 20 ml THF při 0 °G se přidá 13,5 ml 1M vodného roztoku (13,5 mmol) hydroxidu drasel- .
rt ného. Směs se míchá při 0 C po dobu 10 minut a THF se odpaří. Směs se rozdělí mezi 12 ml 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 30 ml chloroformu. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát 30ml dávkami chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 416 mg (66 %) 2R,3S-N-benzoyl-0-(1-ethoxyethyl)-3-fenylisoserinu (vzorec 33, ve kterém a R^ jsou fenyl a ít, íe ethoxyethyl).
eis-2,4-Difenyl-5-(1-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-1,3-oxazin6-onu (vzorec ZJ).
K roztoku 416 mg (1,16 mmol) 2R,3S-N-benzoy1-0-(1-ethoxyethyl)-3-fenylisoserinu ve 20 ml THF se přidá 261 mg (2,33 mmol) pevného terc.butoxidu draselného a směs se míchá při 25 °G po dobu 30 minut. Roztok 134 mg (1,16 mmol) methansulfonylchloridu ve 3,2 ml THF se přidá k této směsi a míchá se při 25 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se zředí 80 ml hexanu a ethylacetátu a tento roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml solanky. Orga-28nická fáze se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá
256 mg (65 %) cis-2,4-difeny1-5-(1-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro1,3-oxazin-6-onu vzorce II jako bezbarvého oleje, /0(/2^ «
Hg
-22° (CHClp c= 1,55).
Příklad 2
Příprava taxolu
Do malé reakční baňky se vloží 77 mg (0,218 mmol) (-Jc is-2,4-dif eny1-5-(1-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-1,3-oxazin6-onu (vzorec II), 4θ mg (0,057 mmol) 7-O-triethylsilylbakatinu vzorce III, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 0,029 ml pyridinu, Směs se míchá při 25 °C po dobu 12 h a zředí se 100 ml ethylacetátu. ^thylacetétový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu měďnatého, suší se nad síranem sodným a zahustí, ^bytek se filtruje přes sloupečel silikagelu a eluuje ethylacetétem. Rychlou chromatograf i í na silikagelu a elucí směsí ethylacetát/hexan s následující rekrystáližací ze.směsi ethylacetát/hexan se získá 46 mg (77 %) 2*~O*(1-ethoxyethyl)-7-0-triethylsilyltaxolu jako zhruba 2:1 směsi diastereomerů a 9,3 mg (23 %) 7-O-triethylsilylbakatinu vzorce III. Výtěžek vztažený na spotřebovaný 7-0-triethylsilylbakatin vzorce III je kvantitativní.
mg vzorku 2*-(1-ethoxyethyl)-7-0-triethylsilyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 mů 0,5% roztoku vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při 0 °G po dobu 30 h a zředí se 50 ml ethylacetátu, Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného*
29suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se čistí sloup covou chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylace tát/hexan, získá se tak 3,8 mg (cca 90 %) taxolu, který je identický s autentickým vzorkem ve všech ohledech.
Příklad 2
Příprava N-debenzoyl-N-terc.butoxyk.arbonyltaxolu
2.Pere.butoxy-4-fenyl-5-(1-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-1,3óxazin-6-on.
K roztoku 409 mg (1,16 mmol) N-terc.butoxykarbony1-0-30(1-ethoxyethyl)-3-fenylisoserinu (3) ve 20 ml THF se přidá 261 mg (2,33 mmol) pevného terc.butoxidu draselného a směs se míchá při 25 °G po dobu 30 minut, ^řidá se roztok 134 mg (1,16 mmol) methansulfonylchloridu ve 3,2 ml THF a směs i
se míchá při 25 °G po dobu 1,5 hodiny. Směs se zředí 80 ml hexanu a ethylacetátu a tento roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml solanky. Organická fáze se suší nad síranem sodným, zahuštěním se získá 235 mg (70 %) 2-terc.butoxy-4-feny1-5-(1-ethoxyethoxy )-4,5-dihydro-1 ,3-oxazin-6-onu jako bezbarvého oleje.
N—Jebenzoyl-N-terc.butoxykarbonyltaxol.
v
Do malé reakční banky se vloží 73 mg (0,218 mmol) 2-terdbutoxy-4-feny1-5-(1-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-1,3-oxazin-6onu, 40 mg (0,057 mmol) 7-O-triethylsilylbakatinu III, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 0,029 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C po dobu 12 hodin a zředí se 100 ml ethylacetátu. ^thylacetátový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu mělnatého, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se zfiltruje přes krátký sloupec silikagelu za eluce ethylacetétem. Rychlou chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/hexan s následující rekrys talizací se získá ze směsi ethylacetát/hexan 44 mg (73 %) N-debenzoyl-N-terc.butoxykarbonyl-2*- (1-ethoxyethoxy)-7-0triethylsilyltaxolu jako cca 1:1 směsi distereomerů a 9,3 Mg (23 %) 7-0-triethylsilylbakatinu III.
-315 mg vzorku N-debenzoyl-N-terc.butoxykarbonyl-2*-(1ethoxyethoxy)-7-*0-triethylsilyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při 0 °C po 30 hodin a zředí, se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethvlacetát/hexan, získá se 3,8 mg (cca 90 %) N-flebenzoyl-N-terc. butoxykarbonyltaxolu.
Příklad 4
Příprava N-debenzoyl-N-terc.butoxykarbonyl-2(1-ethoxyethyl )-3 *-fenyltaxolu tBuO,
OEE
co2h tBuC^^xO
T v
0 '^OEE
2-terč.Butoxy-4,4-difenyl-5-(1-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro1 ,3-oxazin-6-on.
K roztoku 497 mg (1,16 mmol) N-terc.but.oxykarbonyl-0(1-ethoxyethyl)-3,3-difenylisoserinu (3) ve 20 ml THF se přidá 261 mg (2,33 mmol) pevného terc.butoxidu draselného a směs se míchá při 25 °G po dobu 30 minut. Přidá se roztok134 mg (1,16 mmol) methansulfonylchloridu ve 3,2 ml THF a směs se míchá při 25 °G po 1,5 hodiny. Směs se zředí 80 ml hexanu a ethylacetátu a tento roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml solanky. Organická fáze se suší nad síranem sodným a zahustí se, získá se 243 mg (59 %) 2-terc.butoxy-4,4-difenyl-5-(1-ethoxyethoxy)-4,5-dihydro-1,3-oxazin6-onu jako bezbarvého oleje.
N-Debenzoyl-N-terc.butoxykarbonyl-3 ^-fenyltaxol.
Do malé reakční nádoby se vloží 90 mg (0,218 mmol)
2-terc.butoxy-4,4-difeny1-5-(1-ethoxyethoxy) -4,5-dihydrot ,3-oxazin-6-onu, 40 mg (0,057 mmol) 7-O-triethylsilylbakatinu III, 6,9 mg (0,057 mmol). 4-dimethylaminopyridinu (DMA?) a 0,029 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C po dobu 12
-33hodin a zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu měánatého, suší nad síranem sodným a zahustí, ^bytek se v ethylacetátu přefiltruje přes krátký sloupec silikagelu. Rychlou chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/ hexan s následující rekrystalizací ze směsi ethylacetát/ hexan se získá 44 mg (66 %) N-debenzoyl-N-terčobutoxykarbony 1-2z-(1-ethoxyethyl)-3 *-feny1-7-0-tri ethyls ilyltaxolu jako cca 3:1 směsi diastereomerů.
mg vzorku N-debenzoyl-N-terc.butoxykarbony1-2 (1-ethoxyethyl)-3*-fenyl-7-0-triethylsilyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku HGl. Směs se míchá při 0 °G po 30 minut a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí, úbytek se čistí, sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/hexan, získá se 4,0 mg (cca 90 %) N-debenzoyl-N-terc.butoxykarbonyl-3 *-fenyltaxolu.
Příklad 5 ^Příprava 2,4-difeny1-5-(1-ethoxyethoxy)-5-methy1-4,5dihydro-1,3-oxazin-6-onu
roztoku 430 mg (1,16 mmol) N-benzoyl-0-(1-ethoxyethyl )-2-methyl-3-fenylisoserinu ve 20 ml THF se přidá 261 mg (2,33 mmol) pevného terc.butoxidu draselného a směs se míchá při 25 °C po dobu 30 minut. Přidá se roztok 134 mg (1,16 mmol) methansulfonylchloridu ve 3,2 ml THF a směs se míchá při 25 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se zředí 80 ml hexanu a ethylacetétu a tento roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml solanky. Organická fáze se suší nad síranem sodným a zahuštěním se získá 270 mg (76 %) 2,4-difenyl5-(1-ethoxyethoxy)-5-methy1-4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-onu jako bezbarvého oleje.
-35Příklad 6 *-Methyltaxol
Do malé reakční baňky se vloží 77 mg (0,218 mmol)
2,4-d ifenyl-5-(1-ethoxyethoxy)-5-methy1-4,5-dihydto-1,3oxazin-6-onu, 40 mg (0,057 mmol) 7-O-triethylsilylbakatinu III, 6,9 mg (0,057 mmol) 4-dimethylaminopyridinu (DMAP), a 0,029 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C po dobu 12 hodin a zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu měánatého, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se přelije přes krátký sloupec silikagelu za eluce ethylacetátem. Rychlou chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/hexan s následující rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexan se získá 32 mg (53 %) 2(t-ethoxy-ethyl)-3*methyl-7-0-triethylsilyltaxolú jako směsi cca 1:1 diastereomerů.
mg 2*-(1-ethoxyethyl)-3*-methyl-7-O-triethylsilyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá’ se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při 0 °C po 30 hodin a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za elu4 ce směsí ethylacetát/hexan, získá se 3,9 mg (cca 90 %) 3*methy1taxolu.
vloží 125 mg /0,320 mrnol/
Příklad 7
N-Lebenzoyl-N-/1-naftoyl/taxol
Do malé reakční nádoby se
2-/1-naftyl/-4-fenyl-5-/1-ethoxyethoxy/-4,5-dihydro-1, 3oxazin-6-on, 45 mg /0,064 mrnol/ 7-0-triethylsilyl-bákatinu III, 7,8 mg /0,064 mrnol/ 4-dimethylaminopyridinu /DMAP/ a 0,32 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C 12 hodin a zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu mědnatého, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se zfiltruje přes sloupeček silikagelu, eluuje se ethylacetátem. Rychlou chromatografií na silikagelu se pak eluuje směsí ethylacetát/hexan a rekrystaluje ze směsi ethylacetát/hexan, získá se 62 mg /90 %/ N-debenzoyl-N-/1-naftoyl/-2*-/lethoxyethoxy/-7-O-triethylsilyltaxolu.
mg vzorek N-debenzcyl-N-/i-nafto.yl/-2*-/l-ethoxyethoxy/-7-O-triethylsilyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethyn nolu a přidá se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku HCl. Směs se míchá při 0 °C 30 hodin a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluuje ethylacetátem/hexanem, získá se 3,9 mg /asi 95 %/ N-dehenzoyl-N-/l-naftoyl/taxolu.
Příklad 8
N-Debenzo.yl-N-/2-naf toyl/taxol
Do malé reskční nádoby se vloží 125 mg /0,320 mrnol/
2-/2-naftyl/-4-fenyl-5-/l-ethoxyethoxy/-4,5-dihydro-1,3oxazin-6-onu, 45 mg /0,064 mrnol/ 7-C-trietnylsilyl-bakatinu III, 7,8 mg /0,064 mrnol/ 4-dimethylaminopyridinu /DMAP/ a 0,32 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C 12 hodin a zředí se 100 φΐ ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu mědnatého, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se filtruje přes slou-37peček silikagelu, eluuje ethylacetátem. Rychlou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem a rekrys táli žací z ethylacetátu/hexanu se získá 64 mg /93 %/ N-debenzo.yl-N-/2-naf toyl/-2 *-/1 -ethoxyethoxy/-7-0-triethylsilyltaxol.
mg vzorek N-debenzoyl-N-/2-naftoyl/-2*-/1-ethoxyethoxy/-7-0-triethylsilyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku HC1. Směs se míchá při 0 °C po 30 h a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného /vodný/, suší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluuje ethylacetétem/hexanem, získá se 3,5 g /cca 90 %/ N-debenzoyl-N-/2-naftoyl/-taxolu.
Příklad 9
N-Bebenzoyl-N-pivaloyl-taxol
Do malé reakční nádoby se vloží 102 mg /0,320 mmol/
2-terc.butyl-4-feny1-5-/1-ethoxyethoxy/-4,5-dihydro-1 ,3oxazin-6-onu, 45 mg /0,064 mmol/ 7-O-triethylsilyl-bakatinu III, 7,8 mg /0,064 mmol/ 4-dimethylaminopyridinu /DMAP/ a 0,032 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C po 12 h a zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu měďnatého, suší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se filtruje přes sloupeček silikagelu, eluuje ethylacetátem. Rychlou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem s následující rekrystalizací z ethylacetátu/hexanu se získá 55 mg /85 %/ N-debenzo.yl-N-pivaloyl-2*-/l-ethoxyethoxy/-7-0triethylsilyl-taxolu.
-385 mg vzorek N-debenzo.vl-N-pivaIovl-2 *-/1 -ethoxyethoxy/7-O-triethylsilyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu s přidá se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku HC1. Směs se míchá při θ °C po 3 hodiny a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí, úbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem, získá se 3,6 mg /cca 52 %/ N-debenzoyl-N-pivaloyltaxolu.
Příklad 10
N-Debenzo.yl-N-pentanoyl-taxol ho malé reakční nádoby se vloží 102 mg /0,320 mmol/ 2-n-butyl-4-fenyl-5-/1-ethoxyethoxy/-4,5-dihydro-1,3-οχθζίη6- onu, 45 mg /0,064 mmol/ 7-O-triethylsilyl-bakatinu III,
7,8 mg /0,064 mmol/ 4-dimethylaminopyridinu /Ώ1ΛΡ/ a 0,032 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 po 1 hodinu a zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátovy roztek se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu mědnatého, suší se nad síranem sodným a zahustí. Ebytek se filtruje přes sloupeček silikagelu, eluuje ethvlacetátem. Rychlou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem s následující rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexan se získá 58 mg /89 %/ N-debenzoyl-N-pentanol-2*-/ 1-ethoxyethox,y/-7-0-trieth.yls i lvi taxolu.
mg vzorek K-debenzoyl-K-pentano^l-2 -/1-ethoxyethoxy/7- ú-trimethylsil.yl-taxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku HC1. Směs se míchá při O °C 30 h a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným s zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem, získá se 3,6 mg /asi 52 %/ N-debenzoyl
-39K-pentano vl -texolu.
Příklad 11 ’-Zesfenyl-3 *-/1 -naftyl/-taxo1
3o malé reakční nádoby se vloží 125 mg /0,320 mmol/
2-fenyl-4-/1-naftvl/-5-/1-ethoxyethox.y/-4,5-cihydro-1,3oxazin-6-onu, 45 mg /0,064 mmol/ 7-O-triethylsilvlbakatinu III, 7,8 mg /0,064 mmol/ 4-dimethylaminopyridinu /DMA?/ a 0,032 ml pyridinu- Směs se míchá při 25 °0 po 12 hodin s zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátovy roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku sírahu mědnatého, /
suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se filtruje přes sloupeček silikagelu za eluce ethylacetatem. Rychlou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem s následující rekrystáližací z ethylacetátu/hexanu se získají 62 mg /90 %/ 2*-/1-ethoxyethoxy/-3'-česfenyl3 *-/1-naftyl/-7-O-triethyltaxolu.
mg vzorek 2*-/1-ethoxyethoxy/-3*-desíenyl-3*-/lnaftyl/-7-Z-triethylsilyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku HC1. Směs se míchá při 0 °C po 30 h a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem, získá se 3,9 mg /as: 95 %/ 3 z-desfenyl-3 *-/l-naf t.yl/t i xolu.
Příklad 12 *-desfenyl-3*-/2-naftyl/taxol
Do malé reakční nádoby se vloží 125 mg /0,320 mmol/ 2-fen,yl-4-/2-na tyl/-5-/l -ethoxyethoxy/-4,5-dihydro-1 , 3oxazin-ó-onu, 45 mg /0,064 mmol/ 7-0-trieth Isilylbakatinu III, 7,8 mg /0,064 mmol/ 4-dimethylaminopyridinu /DMAP/ a
-40ε 0,032 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C po 12 h a zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylscetátový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu mědnatého, suší se nad síranem sodným s zahustí. Zbytek se zfiltruje pres sloupeček silikagelu, eluuje ethylacetátem. -vchlou chromatografií na silikagelu za eluce ethylscetátem/hexanem s následující rekrystalizací z ethylacetátu/hexanu se získá ji 62 mg /90 %/ 2*-/1-ethoxyethoxy/-3*-desfenyl-j*-/2naftyl/-7-0-triethylsilyltaxolu.
mg vzorek 2*-/l-ethoxyethoxy/-3*-*desf enyl-3 *-/2naftyl/-7-O-triethylsilyltaxol se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku KC1. Směs se míchá při 0 °C po 30 h a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí, “bytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem, získá se 3,9 mg /asi 95 %/ *-de síenyl- 3 *-/2-n aí tyl/r axolu.
Příklad 13 z-desf enyl-3 *-terc . but.yltaxol
Po malé reakční nádoby se vloží 102 mg /0,320 mmol/
2-fenyl-4-terc.butyl-5-/l-ethoxyethoxy/-4,5-dihydro-1,3oxazin-6-onu, 45 mg /0,064 mmol/ 7-O-triethvlsilylbakatinu III, 7,8 mg /0,064 mmol/ 4-dimethvlasinopyridinu /DMA?/ a 0,032 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C 12 h a zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu mědnatého, suší se nad síranem sodným a zahustí- Zbytek se zfiltruje přes sloupeček silikagelu a eluuje ethylacetátem. Rychlou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/nexanem s následující rekrystalizací z ethylacetátu/hexanu se získá 5θ mg /89 %/ 2*-/1-ethoxyethoxy/-3- desfenyl-3'-terč.buty1-7-0 triethylsilyltaxolu.
-415 mg vzorku 2<'-/1-ethoxyethoxy/-J*-desřenyl-5z-terc. butyl-7-O-triethylsilyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu s přidá se k němu 0,5 ml 0,5% vodného roztoku HC1. Směs se míchá při 0 °C po j hodiny a zředí se 50 ml ethylacetétu Rožtok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zybtek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem, získá se 3,6 mg /asi 92 %/ 3*-desfenyl-3*-terc.butyltaxolu.
Příklad 14
3*-desfenyi-3*-p-methoxyfenyltaxol
Do malé reakční nádoby se vloží 118 mg /0,320 mmol/ 2-fenyl-4-p-methoxyfenyl-5-/1-ethoxyethoxy/-4,5-dihydro1,3-oxazin-6-onu, 45 mg /0,064 mmol/ 7-0-triethylsilylbakatinu III, 7,8 mg /0,064 mmol/ 4-dimethvlaminopyridinu /DMPá/ a 0,032 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °0 po 12 hodin a zředí se ICO ml ethylacetátu- Ethylacetátovy roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu měčnatého, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se filtruje pres sloupeček silikagelu za eluce ethylacetátem. Rychlou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem s následující rekrystalizací z ethylácetátu/hexanu se získá 58 mg /87 %/2*-/1-ethoxyethoxy/-3*-desfenyl3 *-p-methoxyfenyl-7-0-triethylsilyltaxolu.
mg vzorek 2*-/1-ethoxyethoxyz'-3*-desfenyl-3*-pmethoxyf enyl-7-O-triethyl-sil.yltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku HC1. Směs se míchá oři 0 °C 30 hodin a zředí se 50 mi ethylacetétu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hvcrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí ethylacetátem/hexanem, získá se 3,6 mg /asi 90 %/ 3*-óesfenyl-3*-ú-methoxyfenyltaxolu.
-42Příklad 15
N-debenzoyl-N-/2-naf toyl/-3*-desfenv 1-3 *-/1 -nafty 1/taxol
Do malé reakční nádoby se vloží 140 mg /0,320 mmol/ 2-/2-naftyl/-4-/l -naf tyl/-5-/l -ethoxyethoxy/-4,5-dih,ydro1,3-oxezin-6-onu, 45 mg /0,064 mmol/ 7-J-triethylsilylbakatinu III, 7,8 mg /0,064 mmol/ 4-čimethylaminopyridinu /DMAP/ a 0,032 ml pyridinu. Směs se míchá při 25 °C 12 hodin, a zředí se 100 ml ethylacetátu» Ethylacetátovy roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu měSnatého, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se zfiltruje přes sloupeček silikagelu a eluuje ethylacetátem Rychlou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem s následující rekrystalizací z ethylacetátu/ hexanu se získá 51 mg /70 %/ N-debenzoyl-N-/2-naftoyl/2*-/l -ethoxyethoxy/-3^-desf enyl-3 ''-/I -naf tyl/-7-0-triethyl silyltaxolu.
mg vzorek N-debenzoyl-N-/2-nafto,yl/-2*-/1-ethoxyethox,y/-3*-desf enyl-3-/1 -naf tvl/-7-°- triethylsilyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml 0,5% vodného roztoku HC1. Směs se míchá při 0 °C po 30 h a zředí se 50 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad sí raném sodným a zahustí- Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce ethvlacetátem/hexanem, získá se 3,3 mg /asi 80 %/ N-debenzo,yl-N-/2-naf toyl/-3*desfenyl-3*-/1-naftyl/taxolu.
Příklad 16
N-debenzoyl-N-terc.butoxykarbonyl-10-deacetyltaxol /Taxotere/
Do malé reakční nádoby se vloží 73 mg /0,218 mg/ 2-terc. butox.y-4-fenyl-5-/1-ethoxyethoxy/-4,5-dihydro-1 ,3oxazin-6-onu, 44 mg /0,057 mmol/ 7,1O-bis-O-triethylsilyl-43bakatinu III, 6,5 mg /0,057 mmol/ 4-dimethylaminop.vridinu /DMAP/ s 0,029 ml pyridinu. Směs se míchá pri 25 °9 po 12 hodin a zředí se 100 ml ethylacetátu. Ethylscetátovy roztok se extrahuje 20 ml 10% vodného roztoku síranu měSnatého, suší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se filtruje přes s oupeček silikagelu za eluce eth.ylacetétem. Rychlou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem s následující rekrystalizací z ethylacetátu/hexanu se získá 45 mg /68 %/ N-debenzoyl-N-terc.butokykarbonyl-2*/1-ethoxyethoxy/-7,1Q-bis-O-triethylsilyltaxolu jako směsi diastereomerů 1:1.
mg vzorku N-debenzovl-N-terc.butoxykarbonyl-2*/1-ethoxyethoxy/-?,1O-bis-O-triethylsilyltaxolu se rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml 0,5% vodného rozteku HC1. Směs se míchá při 0 °C a zředí se 50 ml ethylacetátu- Roztok se extrahuje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem, získá se 3,S mg /asi 90 %/ N-debenzovl-N-terč.butoxykarbonyl-10-deacetyltaxolu.
uvedený popis je nutno chápat jako ilustrativní, nebol je mož o provést různé změny aniž by došlo k vybočení z rozsahu vynálezu. Popisem ani příklady není předmět vynálezu nikterak omezován.
Claims (5)
- PATENTOVÉNÁROKY 'J1. Způsob přípravy taxolu obecného vzorce IIH OHΛγ íL ve kterém ieRi fenyl, a- nebo p-naftyl, Ci-ealkyl nebo t-butoxyskupina, R2 fenyl. ot- nebo p-naftyl, Ci-e>alkyl nebo p-methoxyfenyl,Ph fenyl,Ac acetyl vyznačující se tím, že se oxazinon obecného vzorce IKAor.ve kterém Ri a R2 mají shora uvedené významy a ve kterém je R3 skupina chránící hydroxyskupinu, uvede ve styk s alkoholem vzorce III kde Ph a Ac mají shora uvedený význam, v přítomnosti aktivačního činidla a získaný p-amidoester se zpra covává kyselinou.
- 2. Způsob přípravy taxolu obecného vzorce II,jjve kterém je Rl fenyl, a- nebo β-naftyl nebo Ci-fealkyl a R2 p-methoxyfeny1, vyznačující se tím, že se oxazinon obecného vzorce I, ve kterém Ri a R2 mají shora uvedené významy a R3 je skupina chránící hydroxyskupinu ze souboru zahrnujícího alkyl, acyl, ketal, ethoxyethyl, 2,2,2-trichlorethoxymethy1, acetal, ether, ester a karbonát, uvede ve styk s alkoholem vzorce III v přítomnosti aktivačního činidla a získaný β-amidoester se zpracovává kyselinou.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako aktivační činidlo používá terciární amin.
- 4. Oxazinon vzorce I obecnéhoR„ (I)OR.ve kterém jeRl fenyl, H- nebo β-naftyl, Ci-aalkyl nebo t-butoxyskupina,R2 fenyl, oc- nebo β-naftyl, Ci-aalkyl nebo p-methoxyf eny 1 aC A ~ GR3 skupina chránící hydroxyskupinu ze souboru zahrnujícího alkyl,^acyl, ketal, ethoxyethyl, 2,2 , 2-trichlorethoxymethyl, acetal, ether, ester a karbonát , dftke
- 5. Oxazinon podle nároku obecného vzorce I, ve kterém je Ri fenyl, ot- nebo β-naftyl nebo Ci-6alkyl, R2 p-methoxyfeny1 a R3 skupina chránící hydroxyskupinu ze souboru zahrnujícího a^kyl, acyl, ketal, ethoxyethyl, 2,2,2-trichlorethoxymethyl, acetal, ether, ester a kar bonát j JA.ko ννιβχιψ’—β^Μ kt í>e^//c /.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/436,235 US5015744A (en) | 1989-11-14 | 1989-11-14 | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US07/603,041 US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1990-10-30 | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ563490A3 true CZ563490A3 (cs) | 1998-01-14 |
| CZ283581B6 CZ283581B6 (cs) | 1998-05-13 |
Family
ID=27030868
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ953136A CZ283539B6 (cs) | 1989-11-14 | 1990-11-14 | Derivát oxazinonu a způsob jeho přípravy |
| CS905634A CZ283581B6 (cs) | 1989-11-14 | 1990-11-14 | Způsob přípravy taxolu a oxazinon jakožto meziprodukt pro tuto přípravu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ953136A CZ283539B6 (cs) | 1989-11-14 | 1990-11-14 | Derivát oxazinonu a způsob jeho přípravy |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5136060A (cs) |
| EP (1) | EP0428376B1 (cs) |
| JP (1) | JP2507830B2 (cs) |
| KR (1) | KR0161499B1 (cs) |
| CN (1) | CN1043528C (cs) |
| AT (1) | ATE132860T1 (cs) |
| AU (1) | AU633375B2 (cs) |
| BG (1) | BG60478B1 (cs) |
| CA (2) | CA2347588C (cs) |
| CZ (2) | CZ283539B6 (cs) |
| DE (1) | DE69024757T2 (cs) |
| DK (1) | DK0428376T3 (cs) |
| EG (1) | EG19641A (cs) |
| ES (1) | ES2083438T3 (cs) |
| FI (1) | FI104487B (cs) |
| GR (1) | GR3019192T3 (cs) |
| HU (1) | HU209299B (cs) |
| IE (2) | IE76279B1 (cs) |
| IL (3) | IL109246A (cs) |
| MY (1) | MY106071A (cs) |
| NO (1) | NO177902C (cs) |
| NZ (1) | NZ235993A (cs) |
| OA (1) | OA09327A (cs) |
| PL (1) | PL167898B1 (cs) |
| PT (1) | PT95870B (cs) |
| RO (1) | RO110491B1 (cs) |
| RU (1) | RU2033994C1 (cs) |
| YU (1) | YU48232B (cs) |
Families Citing this family (101)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| MY110249A (en) * | 1989-05-31 | 1998-03-31 | Univ Florida State | Method for preparation of taxol using beta lactam |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5475120A (en) * | 1990-11-02 | 1995-12-12 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues |
| US5380916A (en) * | 1990-11-02 | 1995-01-10 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxane derivatives |
| CA2071160A1 (en) * | 1991-07-31 | 1993-02-01 | Vittorio Farina | Asymmetric synthesis of taxol side chain |
| US5654447A (en) * | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5350866A (en) * | 1991-09-23 | 1994-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 10-desacetoxytaxol derivatives |
| US6011056A (en) | 1991-09-23 | 2000-01-04 | Florida State University | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5728850A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5710287A (en) * | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5998656A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| US6005138A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6335362B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5274124A (en) * | 1991-09-23 | 1993-12-28 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5284864A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Florida State University | Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| KR100252493B1 (ko) * | 1991-09-23 | 2000-05-01 | 플로리다 | 금속알콕시드 및 베타-락탐을 사용한 치환된 이소세린 에스테르의 제조방법 |
| US5714513A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5721268A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US7074945B2 (en) * | 1991-09-23 | 2006-07-11 | Florida State University | Metal alkoxide taxane derivatives |
| US6521660B2 (en) | 1991-09-23 | 2003-02-18 | Florida State University | 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US5283253A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5728725A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them |
| US5430160A (en) * | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| US6028205A (en) * | 1991-09-23 | 2000-02-22 | Florida State University | C2 tricyclic taxanes |
| US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| DE69329304T2 (de) * | 1992-01-15 | 2001-01-04 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Enzymatische Verfahren zur Resolution von Enantiomeren-Mischungen nützlich wie Zwischenprodukte zur Herstellung von Taxanen |
| US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| US5254703A (en) * | 1992-04-06 | 1993-10-19 | Florida State University | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| US5294637A (en) * | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
| US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| FR2696463B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2696458B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696462B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| DE69333605T2 (de) * | 1992-11-27 | 2005-02-03 | Mayne Pharma (Usa) Inc. | Stabile injizierbare Paclitaxel Lösung |
| NZ258044A (en) * | 1992-11-27 | 1995-12-21 | Faulding F H & Co Ltd | Pharmaceutical composition comprising taxol, solubilising agent, an acid and an organic solvent |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IL107950A (en) | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them |
| US5973160A (en) * | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| US6339164B1 (en) | 1993-01-29 | 2002-01-15 | Florida State University | C2 substituted phenyl taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US6187916B1 (en) * | 1993-02-01 | 2001-02-13 | Research Foundation Of State University Of New York | Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor |
| US6593482B2 (en) | 1993-02-01 | 2003-07-15 | Aventis Pharma S.A. | Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them |
| BR9405687C1 (pt) * | 1993-02-05 | 2001-08-07 | Bryn Mawr College | Processo quìmico utilizável na produção de análogos de taxol e, composto quìmico |
| US5684175A (en) * | 1993-02-05 | 1997-11-04 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor |
| US6710191B2 (en) * | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
| ES2193154T3 (es) * | 1993-03-05 | 2003-11-01 | Univ Florida State | Procedimiento para la preparacion de 9-desoxotaxanos. |
| TW467896B (en) * | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| DK1260223T3 (da) * | 1993-03-22 | 2005-09-05 | Univ Florida State | Taxaner med furyl- eller thienylsubstituerede sidekæde |
| ES2219968T3 (es) * | 1993-06-11 | 2004-12-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| TW397866B (en) | 1993-07-14 | 2000-07-11 | Bristol Myers Squibb Co | Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes |
| US6005120A (en) | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
| US5442065A (en) * | 1993-09-09 | 1995-08-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of tetrahydroquinoline enediyne core analogs of dynemicin |
| US5965566A (en) * | 1993-10-20 | 1999-10-12 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| CA2174350A1 (en) * | 1993-10-20 | 1995-04-27 | Richard B. Greenwald | 2'- and/or 7- substituted taxoids |
| US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US6441026B1 (en) | 1993-11-08 | 2002-08-27 | Aventis Pharma S.A. | Antitumor compositions containing taxane derivatives |
| IL127597A (en) * | 1994-01-28 | 2003-07-31 | Upjohn Co | Iso-taxol analogs |
| US5508447A (en) * | 1994-05-24 | 1996-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Short synthetic route to taxol and taxol derivatives |
| CA2170661A1 (en) | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
| US5560872A (en) * | 1995-05-18 | 1996-10-01 | Lever Brothers Company | Compositions comprising oxazolidine and tetrahydrooxazine amide surfactants |
| US5675025A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| US5654448A (en) * | 1995-10-02 | 1997-08-05 | Xechem International, Inc. | Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes |
| US6177456B1 (en) | 1995-10-02 | 2001-01-23 | Xechem International, Inc. | Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor |
| US5840748A (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-24 | Xechem International, Inc. | Dihalocephalomannine and methods of use therefor |
| US5854278A (en) * | 1995-12-13 | 1998-12-29 | Xechem International, Inc. | Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents |
| US5807888A (en) * | 1995-12-13 | 1998-09-15 | Xechem International, Inc. | Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| US6107497A (en) * | 1996-02-29 | 2000-08-22 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor |
| FR2745814B1 (fr) * | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CA2253513A1 (en) | 1996-05-06 | 1997-11-13 | Florida State University | 1-deoxy baccatin iii, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof |
| US5750737A (en) * | 1996-09-25 | 1998-05-12 | Sisti; Nicholas J. | Method for paclitaxel synthesis |
| DE19726146A1 (de) * | 1997-06-19 | 1998-12-24 | Basf Ag | Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| EP1019347B1 (en) | 1997-08-21 | 2003-03-19 | Florida State University | Method for the synthesis of taxanes |
| US6150537A (en) * | 1997-12-12 | 2000-11-21 | Emory University | Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents |
| US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| US6025516A (en) * | 1998-10-14 | 2000-02-15 | Chiragene, Inc. | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US6452024B1 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-17 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources |
| HUP0302599A3 (en) | 2000-09-22 | 2005-05-30 | Bristol Myers Squibb Co | Method for reducing toxicity of combined chemotherapic compositions |
| US6919370B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-07-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US6452025B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-09-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| US6479679B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-11-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| AU2002365883A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Paclitaxel solvates |
| US20040132991A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-07-08 | Phytogen Life Sciences Inc. | Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof |
| US6759539B1 (en) | 2003-02-27 | 2004-07-06 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources |
| US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| WO2006116532A2 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | University Of Massachusetts Lowell | Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use |
| US7847111B2 (en) | 2006-06-19 | 2010-12-07 | Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| WO2007143839A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | 6570763 Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel and 10-deacetylbaccatin iii from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii |
| US20090292131A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-26 | Ladislav Cvak | Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof |
| KR101014438B1 (ko) * | 2008-09-26 | 2011-02-14 | 동아제약주식회사 | 탁산 유도체의 제조방법 |
| RU2013103763A (ru) | 2010-07-02 | 2014-08-10 | Ангиохем Инк. | Короткие и содержащие d-аминокислоты полипептиды для терапевтических конъюгатов и их применения |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4521599A (en) * | 1983-07-11 | 1985-06-04 | The Upjohn Company | Process for the preparation of 1,3-oxazine-4-ones |
| US4631340A (en) * | 1984-09-06 | 1986-12-23 | Pennwalt Corporation | 1,4-oxazinone derivatives |
| US4549014A (en) * | 1984-09-06 | 1985-10-22 | Pennwalt Corporation | Adamantyl containing 1,4-oxazinone derivatives |
| US4552585A (en) * | 1984-10-04 | 1985-11-12 | Fmc Corporation | Herbicidal 2-(aminophenyl)methyl derivatives of 3-isoxazolidinones or 3-oxazinones |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| US4876399A (en) * | 1987-11-02 | 1989-10-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Taxols, their preparation and intermediates thereof |
| GB8803114D0 (en) * | 1988-02-11 | 1988-03-09 | Bp Chem Int Ltd | Bleach activators in detergent compositions |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
-
1990
- 1990-10-30 US US07/603,041 patent/US5136060A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-07 NZ NZ235993A patent/NZ235993A/en unknown
- 1990-11-08 AU AU65904/90A patent/AU633375B2/en not_active Ceased
- 1990-11-11 IL IL10924690A patent/IL109246A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-11 IL IL9630490A patent/IL96304A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-12 MY MYPI90001993A patent/MY106071A/en unknown
- 1990-11-12 IE IE960720A patent/IE76279B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-12 IE IE406190A patent/IE74154B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 PT PT95870A patent/PT95870B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 NO NO904923A patent/NO177902C/no unknown
- 1990-11-13 EP EP90312366A patent/EP0428376B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 CA CA002347588A patent/CA2347588C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 ES ES90312366T patent/ES2083438T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 DE DE69024757T patent/DE69024757T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 FI FI905609A patent/FI104487B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 DK DK90312366.9T patent/DK0428376T3/da active
- 1990-11-13 AT AT90312366T patent/ATE132860T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 CA CA002029787A patent/CA2029787C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 PL PL90287757A patent/PL167898B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 CZ CZ953136A patent/CZ283539B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 RO RO146329A patent/RO110491B1/ro unknown
- 1990-11-14 JP JP2308463A patent/JP2507830B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 HU HU907131A patent/HU209299B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 CZ CS905634A patent/CZ283581B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 CN CN90109112A patent/CN1043528C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 YU YU216090A patent/YU48232B/sh unknown
- 1990-11-14 EG EG68490A patent/EG19641A/xx active
- 1990-11-14 KR KR1019900018425A patent/KR0161499B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 RU SU904831946A patent/RU2033994C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 BG BG93228A patent/BG60478B1/bg unknown
- 1990-11-14 OA OA59891A patent/OA09327A/xx unknown
-
1992
- 1992-06-15 US US07/898,438 patent/US5384399A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-07 IL IL10924694A patent/IL109246A0/xx unknown
- 1994-11-07 US US08/335,495 patent/US5532363A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-05 GR GR960400595T patent/GR3019192T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ563490A3 (cs) | Způsob přípravy taxolu a oxazinon jakožto meziprodukt pro tuto přípravu | |
| US5015744A (en) | Method for preparation of taxol using an oxazinone | |
| US5175315A (en) | Method for preparation of taxol using β-lactam | |
| US5574156A (en) | β-lactams used in preparing taxol | |
| CZ290590B6 (en) | Beta-Lactams useful for preparation of substituted isoserine esters using metal alkoxides | |
| US5767282A (en) | Method for the preparation of taxol and its derivatives | |
| US6506905B1 (en) | Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid | |
| PL169285B1 (pl) | Sposób wytwarzania β-amidoestru | |
| CZ265090A3 (cs) | Způsob výroby derivátů taxolu a beta-laktam jako výchozí látka pro výrobu těchto derivátů | |
| EP1370541A1 (en) | Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid | |
| PT100883B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de taxano utilizando alcoxidos metalicos e b-lactamas |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081114 |