HU209299B - Process for producing taxol with utilizing oxazion - Google Patents

Process for producing taxol with utilizing oxazion Download PDF

Info

Publication number
HU209299B
HU209299B HU907131A HU713190A HU209299B HU 209299 B HU209299 B HU 209299B HU 907131 A HU907131 A HU 907131A HU 713190 A HU713190 A HU 713190A HU 209299 B HU209299 B HU 209299B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkenoyloxy
alkynyloxy
formula
priority
Prior art date
Application number
HU907131A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT57200A (en
HU907131D0 (en
Inventor
Robert A Holton
Original Assignee
Univ Florida State
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/436,235 external-priority patent/US5015744A/en
Application filed by Univ Florida State filed Critical Univ Florida State
Publication of HU907131D0 publication Critical patent/HU907131D0/hu
Publication of HUT57200A publication Critical patent/HUT57200A/hu
Publication of HU209299B publication Critical patent/HU209299B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/84—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing rings with more than eight members
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány szerinti eljárással előállított taxolszármazékok (VI) képletében
A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
A és B együtt egy oxocsoportot képeznek,
L és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom
HU 209 299 B
A leírás terjedelme: 16 oldal (ezen belül 7 lap ábra)
HU 209 299 B vagy hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport,
EésF jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport vagy
E és F együtt egy oxocsoportot alkotnak,
G jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
G és M jelentése együtt egy oxo- vagy metiléncsoportot alkotnak, vagy
G és M együtt egy oxo-ciklopropil-gyűiűt alkotnak, vagy M és F együtt egy oxo-ciklobutil-gyűrűt alkotnak,
J jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxivagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
I jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxivagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
I és J együtt egy oxocsoportot alkotnak, és K jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxivagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
PésQ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
P és Qegyütt egy oxocsoportot alkotnak, és S jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkoxi-csoport vagy egyéb módon védett hidroxilcsoport,
U jelentése kaibociklusos arilcsoport, és W jelentése karbociklusos arilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
A találmány tárgya eljárás taxolszármazékok előállítására oxazinon alkalmazásával.
A terpénekhez tartozó taxán-vegyületeknek, amelyekhez a taxol tartozik, jelentős figyelmet szentelnek 25 mind a biológiai, mind a kémiai tudományokban. A (I) képletű taxol sokat ígérő kemoterápiás rákellenes szer, amely széles leukémia-ellenes és tumor-inhibitáló aktivitással rendelkezik. Ezen kedvező aktivitása következtében a taxol jelenleg mind Franciaországban, mind 30 az USA-ban klinikai vizsgálatok tárgya.
Ezekhez a klinikai vizsgálatokhoz a taxolt jelenleg a tiszafák számos típusának kérgéből biztosítják. A taxolt azonban ezeknek a lassú növekedésű örökzöldeknek a kérge csak csekély mennyiségben tartalmazza, ami azt a 35 jelentős gondot okozza, hogy a taxolok korlátozott hozzáférhetősége nem foga fedezni a szükségletet. Ennek következtében az utóbbi években a vegyészek fokozott erőfeszítéseket tettek taxolok előállítására szolgáló, megvalósítható szintézis kidolgozására. Az eredmények ed- 40 dig nem bizonyultak teljesen kielégítőnek.
Az egyik javasolt szintézis a taxán-mag négyatomos gyűrűjének alapvegyületekből történő szintézisére irányul. A taxolhoz hasonló taxuzin szintéziséről Holton és munkatársai számoltak be (JACS 110, 6558, 45 1988). Az ezen a területen elért fejlődés ellenére a taxol végső szintézise azonban soklépcsős, bonyolult és költséges eljárás.
A taxol előállításának egy másik lehetséges módját Greene és munkatársai írták le (JACS 110, 5917,1988), 50 amelyben egy taxolhoz hasonló vegyületet, a (II) képletű 10-dezacetil-bakkatin(III)-at alkalmazzák. A 10-dezacetil-bakkatin(III) a taxolnál jobban hozzáférhető, mivel kinyerhető a Taxus baccata leveleiből. Greene és munkatársai módszerével a lO-dezacetil-bakkatin(III) úgy ala- 55 kítható taxollá, hogy a 10-es szénatomhoz acetilcsoportot és a 13-as szénatomhoz β-amido-észter oldalláncot kapcsolnak az ehhez a szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportnak egy β-amido-karbonsawal történő észterezése útján. Bár ez az eljárásváltozat viszonylag kevés lépésből 60 áll, a β-amido-karbonsav szintézise soklépéses, alacsony kitermelésű eljárás, és az összekapcsolás reakciója is körülményes és alacsony kitermeléssel végezhető el. Ez az összekapcsolási reakció azonban kulcsfontosságú lépés, amelyre a taxol vagy biológiailag aktív származékai minden tervezett szintézisében szükség van, mivel Wani és munkatársai (JACS 93, 2325, 1971) rámutattak, hogy a tumor-ellenes aktivitáshoz szükséges a 13-as szénatomhoz kapcsolódó β-amido-észter oldallánc jelenléte.
A taxol és más potenciális tumor-ellenes vegyületek szintézisében továbbra is fennálló fő gond olyan, könnyen hozzáférhető vegyület hiánya, amelyet a βamido-észter oldallánc biztosítására könnyen a 13-as szénatomhoz kötődő oxigénhez kapcsolhatunk. Egy ilyen vegyületnek és nagy kitermeléssel elvégezhető, molekulához történő kapcsolási eljárásnak kidolgozása előnyös lenne taxol, valamint vele rokon olyan tumorellenes vegyületek szintézise szempontjából, amelyekben a mag szubsztituensei vagy a 13-as szénatomhoz kapcsolódó oldallánc módosítottak. A találmánynak ezt a célkitűzését teljesíti egy új, könnyen hozzáférhető, prekurzor oldallánc-molekula és annak a 13-as szénatomhoz kötődő oxigénhez való hatékony kapcsolási eljárásának felfedezése.
A találmány tárgykörébe tartozik a taxolszármazékok előállítására szolgáló olyan eljárás, amelyben egy alkoholt egy (IV) általános képletű oxazinonnal reagáltatunk aktiválószer jelenlétében.
A találmány tárgyának további részleteit az alábbiakban fejtjük ki.
A (IV) általános képletű oxazinon képletében W jelentése karbociklusos arilcsoport vagy -OR7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
S jelentése -OR8 általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom, etoxi-etil-, 2,2,2-triklóretoxi-metil- vagy más hidroxil-védőcsoport, és
U jelentése karbociklusos arilcsoport.
A (IV) általános képletű oxazinon képletében
HU 209 299 Β
Rg legelőnyösebb jelentése etoxi-etil- vagy 2,2,2-triklór-etoxi-metil-csoport.
így legelőnyösebb az (V) általános képletű oxazinon, amelynek képletében W és U jelentése fenilcsoport, (Ph) és S jelentése -ORg általános képletű csoport, ahol
Rg jelentése etoxi-etil-csoport (EE).
Az IUPAC szabályoknak megfelelően a (V) képletű oxazinon neve 2,4-difenil-5-(l-etoxi-etoxi)-4,5-dihidro-1,3-oxazin-6-on.
A találmány szerinti eljárás lényege az, hogy egy (VI) általános képletű taxolszármazék előállítására - a képletben
A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
A és B együtt egy oxocsoportot képeznek,
L és Djelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
EésF jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
E és F együtt oxocsoportot alkotnak,
G jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
G és M jelentése együtt egy oxo- vagy metiléncsoportot alkotnak, vagy
G és M együtt egy oxo-ciklopropil-gyűrűt alkotnak, vagy M és F együtt egy oxo-ciklobutil-gyűrűt alkotnak,
J jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxivagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
I jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxivagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
I és J együtt egy oxocsoportot alkotnak,
K jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxi-, alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, és
P és Q jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
P és Q együtt egy oxocsoportot alkotnak,
S jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkoxi-csoport vagy egyéb módon védett hidroxilcsoport,
U jelentése karbociklusos arilcsoport,
W jelentése karbociklusos arilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport egy (IV) általános képletű oxazinont - a képletben
W jelentése karbociklusos arilcsoport vagy -OR7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
S jelentése -ORg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése hidrogénatom, etoxi-etil-, 2,2,2-triklóretoxi-metil- vagy más hidroxil-védőcsoport, és
U jelentése a fenti 15 egy (Lili) általános képletű alkohollal reagáltatunk, a képletben
A, B, D, E, F, G, I, J, K, L, Μ, P és Q jelentése a fenti.
Az oxazinon és az alkohol közötti reakciót megfe20 lelő mennyiségű aktiválószer jelenlétében végezzük.
A taxolszármazékok alkilcsoportjai előnyösen legfeljebb 10 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoportok, amelyek a fő láncban 1-6 szénatomot tartalmaznak. Ezek lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, így me25 til-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, aril-, hexilcsoport és hasonlók.
A taxolszármazékok alkenilcsoportjai előnyösen legfeljebb 10 szénatomos, rövid szénláncú alkenilcsoportok, amelyek a fő láncban 1-6 szénatomot tartalmaz30 nak. Ezek lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, így etenil-, propenil-, izopropenil-, butenil-, izobutenil-, aril-, hexenilcsoport és hasonlók.
A taxolszármazékok alkinilcsoportjai előnyösen legfeljebb 10 szénatomos rövid szénláncú alkinilcsoportok, amelyek a fő láncban 2-6 szénatomot tartalmaznak. Ezek lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, így etinil-, propinil-, butinil-, izobutinil-, aril-, hexinilcsoport és hasonlók.
Az alkanoil-oxi-csoportok magukban foglalják például az acetát-, propionát-, butirát-, Valériát-, izobuti40 rátcsoportot és hasonlókat. A legelőnyösebb alkanoiloxi-csoport az acetátcsoport.
A taxolszármazékok karbociklusos aril-oldalláncai 6-10 szénatomosak, mint a fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport és hasonlók. Az előnyös arilcsoport a fenil45 csoport. Az „aril” kifejezésen bármilyen, heteroatomtól mentes, aromás gyűrűt tartalmazó csoportot értünk.
Az A, B, D, L, E, F, G, N, I, J, K, P, Q, S, U, és W szubsztituensek előnyös jelentéseit az 1. táblázat tünteti fel.
1. táblázat
A és B együtt oxocsoportot alkotnak A=H B=OAc A=OCOR B=H A=B=H
L=H L=OH L=D=H
D=OH D=H
E=H E-OAc E és F együtt oxocsoportot alkotnak E=H F=O
HU 209 299 B
A és B együtt oxocsoportot alkotnak A=H B=OAc A=OCOR B=H A=B=H
G és M=CH2 G=CH2 M=O (epoxid) G=O M=CH2 G és M együtt oxocsoportot alkotnak G=OAc M=CH2O G=H M=CH2O
I=J=O I=J=H I-COPh J=H I=COAr J=H
K=H K=0H K=OR K-OCOR K=OCOAr
P és Q együtt oxocsoportot alkotnak P=H Q=OAc P=OCOR Q=H P=Q=H
S=H T-OCOR S=H T=OR S=OCOR SOR S=OH S=H
U=H U=H U=H U=Ph U=Ar U=R U=H
W=R W=Ph W=Ar
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően egy (IV) általános képletű oxazinont egy alkohol és egy aktiválószer, előnyösen egy tercier amin, így trietilamin, diizopropil-etil-amin, piridin, N-metil-imídazol és 4-dimetil-amino-piridin (DMAP) jelenlétében βamido-észterré alakítunk. A jelenlétében a 4-gyűrűs taxán-magot és a 13-as szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületekkel a 13-as szénatomhoz kapcsolódó β-amido-észter-csoportot tartalmazó vegyület keletkezése közben.
Az alkohol legelőnyösebben 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III), amelyet a Greene és munkatársai által leírt módon (JACS 110, 5917, 1988) vagy más eljárásokkal állítunk elő. Greene és munkatársai szerint a 10-dezacetil-bakkatin(IH)-at az (A) reakcióséma szerint alakíthatjuk 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III)-má. A leírás szerinti, gondosan optimalizált körülmények között a 10dezacetil-bakkatin(III) 20 ekvivalens (C2H5)3SiCl-dal reagál 23 °C hőmérsékleten argonatmoszféra alatt 20 óra időtartamig 1 mmól lO-dezacetil-bakkatin(III)ra számítva 84-86% kitermeléssel (XXXIII) képletű 7-trietil-szilil-10-dezacetil-bakkatin(III) termék keletkezik. A reakcióterméket 1 mmól-jára számított 5 ekvivalens CH3COCI és 25 ml piridin jelenlétében 0 °C hőmérsékleten argonatmoszféra alatt 48 órán keresztül acetilezzük, amelynek során 86%-os kitermeléssel (XXXIV) képletű 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III) keletkezik (JACS 110, 5917-5918, 1988).
Amint a (B) reakcióvázlat mutatja, a (XXXIV) képletű 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III)-at reagáltathatjuk egy oxazinonnal szobahőmérsékleten, ennek során egy taxol intermedier keletkezik, amelyben a 7 és 2' szénatomokhoz kapcsolódó hidroxilcsoportot trietil-szilil, illetve etoxi-etil védőcsoport védi. Ezt követően ezeket a csoportokat enyhe körülmények között hidrolizáljuk úgy, hogy ez az észterkötést vagy a taxol szubsztituenseit ne befolyásolja. Taxol szintézisét az (V) képletű oxazinonból a (B) reakcióvázlat szerint végezzük.
Jóllehet a (B) reakcióvázlat a természetben előforduló taxol szintézisére irányul, az oxazinon vagy a 4-gyűrűs alkohol természetben előforduló vagy elő nem forduló változataival is alkalmazhatjuk más szintetikus taxolszármazékok előállítására a találmány tárgykörében.
Egy (IV) általános képletű oxazinont másik lehetőségként egy aktiválószer és egy 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III)-tól eltérő alkohol jelenlétében β-amido-észterré alakítunk taxol intermedier előállítása céljából. A taxol szintézisét ezután elvégezhetjük a taxol intermedier alkalmazásával megfelelő reakcióvázlat alapján.
Az oxazinon alkilcsoportjai előnyösen legfeljebb 15 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoportok, amelyek a fő láncban 1-6 szénatomot tartalmaznak. Ezek lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, aril-, hexilcsoport és hasonlók.
Az oxazinon alkenilcsoportjai előnyösen legfeljebb 15 szénatomos rövid szénláncú alkenilcsoportok, amelyek a fő láncban 2-6 szénatomot tartalmaznak. Ezek lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, így etenil-, propenil-, izopropenil-, butenil-, izobutenil-, aril-, hexenilcsoport és hasonlók.
Az oxazinon alkinilcsoportjai előnyösen legfeljebb 15 szénatomos rövid szénláncú alkinilcsoportok, amelyek a fő láncában 2-6 szénatomot tartalmaznak. Ezek lehetnek egyenes vagy elázató láncúak, így etinil-, propinil-, butinil-, izobutinil-, aril-, hexenilcsoport és hasonlók.
Az oxazinon alkanoil-oxi-csoportjai magukban foglalják például az acetát-, propionát-, butirát-, Valériát-, izobutirát-csoportot és hasonlókat. A legelőnyösebb alkanoil-oxi-csoport az acetátcsoport.
Az oxazinon említett karbociklusos aril oldalláncai 6-15 szénatomot tartalmaznak, és magukban foglalják a fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoportot és hasonlókat. A legelőnyösebb arilcsoport a fenilcsoport.
A fentiek szerint a (IV) általános képletű oxazinon S szubsztituensének helyén lehet alkil-, acil-, ketál-, etoxi-etil- („EE”), 2,2,2-triklór-etoxi-metil-csoport vagy más hidroxil-védőcsoport, így acetálok és éterek, így metoxi-metil- („MOM”), benzil-oxi-metilcsoport, észterek, így acetátok, karbonátok, így metilkarbonátok és hasonlók. Nagyszámú hidroxil-védőcsoport és szintézisük megtalálható T. W. Greene
HU 209 299 B „Protective Groups in Organic Synthesis” című könyvében (John Wiley and Sons, 1981). A választott hidroxil-védőcsoportnak könnyen eltávolíthatónak kell lennie olyan enyhe körülmények között, amelyek nem befolyásolják a taxol intermedier észterkötését vagy egyéb szubsztituenseit. Rg helyén azonban előnyösen etoxi-etil-csoport vagy 2,2,2-triklór-etoxi-metil-csoport és legelőnyösebben etoxi-etil-csoport áll. Az oxazinon W, S, U, R7 és Rg szubsztituenseinek jelentései az alábbiak:
W jelentése
a) -OR7
b) karbociklusos arilcsoport
S jelentése
a) -OR§
U jelentése
a) Ph
b) karbociklusos arilcsoport
R7 jelentése
a) 1-6 szénatomos alkilcsoport
R8 @betű után = jelentése
a) EE
b) hidrogénatom
c) OCOR
d) MOM
e) C13CCH2OCH2.
Mivel a (IV) általános képletű oxazinon számos aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, a szakember számára ismert, hogy az aszimmetrikus szénatomokat tartalmazó vegyületek diasztereomer, racém vagy optikailag aktív alakokban létezhetnek.
A (IV) általános képletű oxazinonokat előállíthatjuk könnyen hozzáférhető anyagokból, amint azt a (C) reakcióvázlat mutatja:
A (XXXVI) általános képletű karbonsav előállításának egyik lehetséges módja a Green és munkatársai által közölt eljárás [JACS 110, 5917 (1988)]. (XXXV) általános képletű β-laktámokat előállíthatunk könnyen hozzáférhető anyagokból, amint azt a (D) reakcióséma mutatja, amely esetben
W és U jelentése fenilcsoport, és
S jelentése -ORg képletű csoport, amelyben
Rg jelentése etoxi-etil-csoport, a reakciókörülmények és a reagensek:
(a) trietil-amin, CH2C12,25 °C, 18 óra;
(b) 4 ekvivalens cérium-ammónium-nitrát, CH3CN,
-10 °C, 10 perc;
(c) KOH, THF, H20,0 ’C, 30 perc;
(d) etil-vinil-éter, THF, toluol-szulfonsav, 0 ’C, 1,5 óra;
(e) CH3Li, éter, -78 ’C, 1 óra.
A kiindulási anyagok könnyen hozzáférhetők, aAcil-oxi-acetil-kloridot glikolsavból készítünk, és egy tercier amin jelenlétében aldehidekből és para-metoxianilinból készített iminekkel gyűrűs vegyületté kondenzáljuk 1 -para-metoxi-fenil-3-aciloxi-4-aril-acetidin-2-on vegyületek keletkezése közben.
A para-metoxi-fenil-csoportot könnyen eltávolíthatjuk cérium-ammónium-nitráttal végzett oxidáció útján, és az aciloxi-csoportot könnyen hidrolizálhatjuk a szakember számára ismert szokásos körülmények között, miközben 3-hidroxi-4-aril-acetidin-2-on vegyületeket kapunk.
A 3-hidroxi-csoportot számos szokásos védőcsoporttal, így 1-etoxi-etil-csoporttal védhetjük. Előnyösen a racém 3-hidroxi-4-aril-acetidin-2-ont a védelem előtt a megfelelő 2-metoxi-2-(trifluor-metil)-fenil-ecetsav-észterek átkristályosítása útján a tiszta enantiomerekké választjuk szét, és taxol készítésére csak a dextrorotációs enantiomert használjuk. Mindenesetre a 3(l-etoxi-etoxi)-4-fenil-acetidin-2-ont egy bázissal, előnyösen n-butil-lítiummal és egy aroil-kloriddal -78 ’C hőmérsékleten vagy annál kisebb hőmérsékleten (XXXV) általános képletű β-laktámmá alakíthatjuk.
A következőkben a találmányt példákkal szemléltetjük.
1. példa cisz-2,4-Difenil-5-(l-etoxi-etoxi)-4,5-dihidro-oxazin-2-on előállítása cisz-1 -p-Metoxi-fenil-3-acetoxi-4-fenil-acetidin-2-on:
Benzaldehidből és p-metoxi-anilinből előállított imin 962 mg (4,56 mmól) és 0,85 ml (6,07 mmól) trietil-amin 15 ml CH2Cl2-ben készített oldatához 20 C hőmérsékleten 413 mg (3,04 mmól) a-acetoxiacetil-klorid 15 ml CH2Cl2-ben oldott oldatát adjuk cseppenként. A reakcióelegyet 18 óra időtartamon keresztül hagyjuk 25 ’C hőmérsékletre felmelegedni. Ezután a reakcióelegyet 100 ml CH2Cl2-vel hígítjuk, és az oldatot 30 ml 10%-os vizes HCl-oldattal extraháljuk. A szerves réteget 30 ml vízzel és 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szilárd tömeggé koncentráljuk. A szilárd anyagot 50 ml hexánnal eldörzsöljük, és az elegyet szüljük. A maradó szilárd anyagot etil-acetát/hexán elegyéből kristályosítva 163 ’C olvadáspontú fehér kristályokként 645 mg cisz-l-p-metoxi-fenil-3-acetoxi-4-fenil-acetidin-2-o nt kapunk (kitermelés: 68%).
cisz-3-Acetoxi-4-fenil-acetidin-2-on:
20,2 g cisz-l-p-metoxi-fenil-3-acetoxi-4-fenilacetidin-2-on 700 ml acetonitrilben készített oldatához -10 ’C hőmérsékleten 1 óra időtartamon keresztül lassan cérium-ammónium-nitrát 450 ml vízben készített oldatát adjuk. Az elegyet 30 percen keresztül -10 ’C hőmérsékleten keverjük, és 500 ml éterrel hígítjuk. A vizes fázist éter 100 ml részletével kétszer extraháljuk, és az egyesített szerves fázist víz 100 ml részletével kétszer, telített vizes nátrium-hidrogén-szulfát 100 ml részletével kétszer, nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatának 100 ml részletével kétszer mossuk, és koncentrálva 18,5 g szilárd anyagot nyerünk. A szilárd anyagot aceton/hexán elegyéből kristályosítva 152-154 ’C olvadáspontú fehér kristályokként 12,3 cisz-3-acetoxi-4-fenil-acetidin-2-ont nyerünk (kitermelés: 92%).
cisz-3-Hidroxi-4-fenil-acetidin-2-on:
200 ml THF és 280 ml 1 mólos vizes kálium-hidroxid-oldat elegyéhez 0 ’C hőmérsékleten 4,59 g (22,4 mmól) cisz-3-acetoxi-4-fenil-acetidin-2-on
HU 209 299 B
265 ml THF-ben készített oldatát adjuk csepegtető tölcséren keresztül 40 perc alatt. Az oldatot 0 °C hőmérsékleten 1 óra időtartamig keveijük, majd 100 ml vizet és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet etil-acetát 200 ml részleteivel négyszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk, amelynek során 147-149 ’C olvadáspontú fehér kristályokként 3,54 g racém cisz-3-hidroxi-4-fenil-acetidin-2-ont nyerünk (kitermelés: 97%). Ezt az anyagot 2-metoxi-2-(trifluor-metil)-fenil-ecetsav-észterének hexán/aceton elegyéből történő kristályosításával és azt követő hidrolízisével enantiomerjeire választjuk szét, [a]25Hg177°.
cisz-3-(l-Etoxi-etoxi)-4-fenil-acetidin-2-on:
3,41 g (20,9 mmól) cisz-3-hidroxi-4-fenil-acetidin2-on 15 ml THF-ben készített oldatához 5 ml etil-vinilétert és 20 mg (0,2 mmól) metán-szulfonsavat adunk 0 ’C hőmérsékleten. Az elegyet 0 ’C hőmérsékleten 20 perc időtartamon keresztül keverjük, 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, és etil-acetát 40 ml részleteivel háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetát fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk, ennek során színtelen olajként 4,87 g cisz-3-(l-etoxi-etoxi)-4-fenil-acetidin-2ont kapunk (kitermelés: 99%).
cisz-l-Benzoil-3-(l-etoxi-etoxi)-4-fenil-acetidin-2-on: 2,35 g (10 mmól) cisz-3-(l-etoxi-etoxi)-4-fenilacetidin-2-on 40 ml THF-ben készített oldatához 78 °C hőmérsékleten n-butil-lítium hexánban készített 1,65 mólos oldatának 6,1 ml-ét (10,07 mmól) adjuk. Az elegyet 10 percen keresztül -78 ’C hőmérsékleten keveijük, és 1,42 g (10,1 mmól) benzoil-klorid 10 ml THF-ben készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet -78 ’C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, 70 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, és etil-acetát 50 ml részleteivel háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetát fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk, amelynek során 3,45 g olajat nyerünk. Az olajnak szilikagélen etil-acetát/hexán eluálószerrel történő kromatografálásával színtelen olajként 3,22 g cisz-1benzoil-3-( 1 -etoxi-etoxi)-4-fenil-acetidin-2-ont nyerünk (kitermelés: 95%).
2R,3 S-N-Benzoil-O-( 1 -etoxi-etil)-3-fenil-izoszerin: 460 mg (0,36 mmól) cisz-l-benzoil-3-(l-etoxietoxi)-4-fenil-acetidin-2-on 20 ml THF-ben készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 13,5 ml (13,5 mmól) kálium-hidroxid 1 mólos vizes oldatát adjuk. Az elegyet 0 ’C hőmérsékleten keverjük 10 perc időtartamig, és a THF-et elpárologtatjuk. Az elegyet 12 ml 1 n vizes HCl-oldat és 30 ml kloroform között megosztjuk. A vizes réteget kloroform két további 30 mles részletével extraháljuk. Az egyesített kloroformextraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és betöményítjük, amelynek során 416 mg 2R,3S-N-benzoil-O-(l-etoxi-etil)-3-fenil-izoszerint kapunk, kitermelés: 86% [(XXXVI) általános képletű vegyület, amelyben Rj és R3 jelentése fenilcsoport, és R2 jelentése etoxi-etil-csoport].
cisz-2,4-Difenil-5-(l-etoxi-etoxi)-4,5-dihidro-l,3oxazin-6-on-2:
416 mg (1,16 mmól) 2R,3S,-N-benzoil-O-(l-etoxietil)-3-fenil-izoszerin 20 ml THF-ben készített oldatához 261 mg (2,33 mmól) szilárd kálium-terc-butoxidot adunk, és a keveréket 25 ’C hőmérsékleten 30 percig keveijük. 134 mg (1,16 mmól) metán-szulfonil-klorid 3,2 ml THF-ben készített oldatának hozzáadása után az elegyet 25 ’C hőmérsékleten 1,5 óra időtartamig keverjük. Az elegyet 80 ml hexánnal és etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10 ml sóoldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és betöményítjük, amelynek során 256 mg (V) képletű cisz-2,4-difenil-5(1 -etoxi-etoxi)-4,5-dihidro-1,3-oxazin-6-ont kapunk színtelen olajként (kitermelés: 65%), [a]25Hg = -22° (CHCL3, c = 1,55).
2. példa
Taxol előállítása
ΊΊ mg (0,218 mmól) [(V) képletű] (-)-cisz-2,4-difenil-5-(l-etoxi-etoxi)-4,5-dihidro-l,3-oxazin-6-ont 40 mg (0,057 mmól) 7-O-trietil-szilil-bakkatin (Ill)-at, 6,9 mg (0,057 mmól) 4-dimetil-amino-piridint (DMAP) és 0,029 ml piridint viszünk be egy kis reakcióedénybe. Az elegyet 12 órán keresztül 25 ’C hőmérsékleten keveijük, és 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetát-oldatot 20 ml 10%-os vizes réz-szulfát-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és betöményítjük. A maradékot szilikagél tölteten keresztül szűqük eluálószerként etil-acetátot használva. Etilacetát/hexán eluálószerrel szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiával, majd etil-acetát/hexán elegyéből végzett kristályosítással 46 mg 2'-O-(l-etoxi-etil)7-O-trietil-szilil-taxolt nyerünk a diasztereomerek 2:1 arányú elegyeként (kitermelés: 77%), és 9,3 mg 7-Otrietil-szilil-bakkatin (III)-at (kitermelés: 23%). A 7-Otrietil-szilil-bakkatin (III) fogyás alapján számított kitermelés kvantitatív.
A 2'-(l-etoxi-etil)-7-0-trietil-szilil-taxol 5 mg-os mintáját 2 ml etanolban oldjuk, és 0,5 ml 0,5%-os vizes HC1 oldatot adunk hozzá. Az elegyet 0 ’C hőmérsékleten 30 óra időtartamig keveijük, és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 20 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és betöményítjük. A maradékot szilikagél töltetű oszlopon etil-acetát/hexán eluálószerrel végzett kromatografálással tisztítjuk, ennek során 3,8 mg taxolt nyerünk (kitermelés: 90%), amely minden szempontból azonos egy autentikus mintával.
3. példa
N-Debenzoil-N-terc-butoxi-karbonil-taxol előállítása
Az eljárást az (E) reakcióvázlat szemlélteti.
2-Terc-butoxi-4-fenil-5-(l-etoxi-etoxi)-4,5-dihidrol,3-oxazin-6-on:
409 mg (1,16 mmól) N-terc-butoxi-karbonil-O-(letoxi-etil)-3-fenil-izoszerin (3) 20 ml THF-ben készített oldatához 261 mg (2,33 mmól) szilárd kálium-terc6
HU 209 299 B butoxidot adagolunk, és az elegyet 25 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük. 134 mg (1,16 mmól) metánszulfonil-klorid 3,2 ml THF-ben készített oldatának hozzáadása után az elegyet 25 °C hőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. Az elegyet 80 ml hexánnal és etilacetáttal hígítjuk, és a kapott oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10 ml sóoldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és betöményítjük, amelynek során 235 mg 2terc-butoxi-4-fenil-5-(l-etoxi-etoxi)-4,5-dihidro-l,3oxazin-6-ont kapunk színtelen olajként (kitermelés: 70%).
N-Debenzoil-N-terc-butoxi-karbonil-taxol:
mg (0,218 mmól) 2-terc-butoxi-4-fenil-5-(l-etoxi-etoxi)-4,5-dihidro-l,3-oxazin-6-ont, 40 mg (0,057 mmól) 7-O-trietil-szilil-bakkatin (Ill)-at, 6,9 mg (0,057 mmól) 4-dimetil-amino-piridint (DMAP) és 0,029 ml piridint viszünk be egy kis reakcióedénybe. Az elegyet 12 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten keverjük, és 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetát oldatot 20 ml 10%-os vizes réz-szulfát oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és betöményítjük. A maradékot szilikagél tölteten keresztül szűrjük eluálószerként etil-acetátot használva. Etil-acetát/hexán eluálószerrel szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfrával, majd etil-acetát/hexán elegyéből végzett kristályosítással 44 mg N-debenzoil-N-terc-butoxi-karbonil-2' -(1 -etoxi-etoxi)-7 -O-trietil-szilil-taxolt nyerünk a diasztereomerek 1:1 arányú elegyeként (kitermelés: 73%) és 9,3 mg 7-O-trietil-szilil-bakkatin (Ill)-at (kitermelés: 23%).
A N-debenzoil-N-terc-butoxi-karbonil-2' -(1 -etoxietoxi)-7-O-trietil-szilil-taxol 5 mg-os mintáját 2 ml etanolban oldjuk, és 0,5 ml 0,5%-os vizes HCl-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 30 óra időtartamig keveijük, és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és betöményítjük. A maradékot szilikagél töltetű oszlopon etil-acetát/hexán eluálószerrel végzett kromatografálással tisztítjuk, ennek során 3,8 mg N-debenzoil-Nterc-butoxi-karbonil-taxolt nyerünk (kiterjelés: 90%), op.: 158 “C.
A fentiek alapján látható, hogy a találmány a célkitűzést teljesíti.
Mivel a találmány oltalmi körében a fenti eljárások számos változata elvégezhető, a leírásban foglaltak nem korlátozó jellegű szemléltetésként szolgálnak.

Claims (21)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (VI) általános képletű taxolszármazékok előállítására - a képletben
    AésB jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
    A és B együtt egy oxocsoportot képeznek,
    L és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport,
    EésF jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
    E és F együtt egy oxocsoportot alkotnak,
    G jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
    G és M együtt egy oxo- vagy metiléncsoportot alkotnak vagy
    GésM együtt egy oxo-ciklopropil-gyűrűt alkotnak, vagy
    M és F együtt egy oxo-ciklobutil-gyűrűt alkotnak,
    J jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxivagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
    I jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxivagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
    I és J együtt egy oxocsoportot alkotnak, és K jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkoxi, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, és
    P és Q jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
    P és Q együtt egy oxocsoportot alkotnak, és S jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkoxi-csoport vagy egyéb módon védett hidroxilcsoport,
    U jelentése karbociklusos arilcsoport, és W jelentése karbociklusos arilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű oxazinont - a képletben
    W jelentése karbociklusos arilcsoport vagy -OR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    S jelentése -ORg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése hidrogénatom, etoxi-etil-, 2,2,2-triklóretoxi-metil-vagy más hidroxil-védőcsoport, és
    U jelentése a tárgyi körben megadott egy (Lili) általános képletű alkohollal reagáltatunk
    - A, B, D, E, F, G, I, J, K, L, Μ, P és Q jelentése a tárgyi körben megadott - aktiválószer jelenlétében.
    (Elsőbbsége: 1990. 11. 14.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (VI) általános képletű taxolszármazékok előállítására, amelynek képletében
    U jelentése 6-15 szénatomos karbociklusos arilcsoport,
    A, B, D, E, F, G, I, J, K, L, Μ, P, Q, S és W jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített oxazinont alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1990. 11. .14,)
    HU 209 299 B
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktiválószerként tercier amint használunk.
    (Elsőbbsége: 1990. 11. 14.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tercier aminként trietil-amint, diizopropil-etilamint, piridint, N-metil-imidazolt vagy 4-dimetil-amino-piridint használunk.
    (Elsőbbsége: 1990.11.14.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoholként egy (LII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol
    R4 jelentése hidroxil-védőcsoport.
    (Elsőbbsége: 1990. 11. 14.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxazinonként olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben W és U helyén fenilcsoport, S helyén -OR8 általános képletű csoport áll, ahol
    Rg jelentése hidroxil-védőcsoport.
    (Elsőbbsége: 1990. 11. 14.)
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktiválószerként trietil-amint, diizopropil-etilamint, piridint, N-metil-imidazolt vagy 4-dimetil-amino-piridint használunk.
    (Elsőbbsége: 1990. 11. 14.)
  8. 8. Eljárás (VI) általános képletű taxolszármazékok előállítására - képletben
    A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
    A és B együtt oxocsoportot képeznek,
    L és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport,
    EésF jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
    E és F együtt egy oxocsoportot alkotnak,
    G jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
    G és M együtt egy oxo- vagy metiléncsoportot alkotnak, vagy
    G és M együtt egy oxo-ciklopropil-gyűrűt alkotnak, vagy
    M és Fegyütt egy oxo-ciklobutil-gyűrűt alkotnak,
    J jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxivagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
    I jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxivagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
    I és J együtt egy oxocsoportot alkotnak, és K jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxi-, alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, és
    P és Q jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
    P és Q együtt egy oxocsoportot alkotnak, és S jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkoxi-csoport vagy egyéb módon védett hidroxilcsoport,
    U jelentése karbociklusos arilcsoport, és
    W jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű oxazinont - a képletben
    W jelentése -OR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
    S jelentése -OR8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, etoxi-etil-, 2,2,2-triklór-etoxi-metil- vagy más hidroxil-védőcsoport, és
    U jelentése a tárgyi körben megadott egy (Lili) általános képletű alkohollal reagáltatunk A, B, D, E, F, G, I, J, K, L, Μ, P és Q jelentése a tárgyi körben megadott - aktiválószer jelenlétében. (Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (VI) általános képletű taxolszármazékok előállítására, amelynek képletében
    U jelentése 6-15 szénatomos karbociklusos arilcsoport,
    A, B, D, E, F, G, I, J, K, L, Μ, P, Q, S és W jelentése a 8. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített oxazinont alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktiválószerként tercier amint használunk.
  11. 11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tercier aminként trietil-amint, diizopropil-etilamint, piridint, N-metil-imidazolt vagy 4-dimetil-amino-piridint használunk.
    (Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
  12. 12. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoholként egy (LII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol
    R4 jelentése hidroxil-védőcsoport.
    (Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxazinonként olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben U helyén fenilcsoport, S helyén OR8 általános képletű csoport áll, ahol Rg jelentése hidroxil-védőcsoport.
    (Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktiválószerként trietil-amint, diizopropil-etilamint, piridint, N-metil-imidazolt vagy 4-dimetil-amino-piridint használunk.
    (Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
  15. 15. Eljárás (VI) általános képletű taxolszármazékok előállítására - képletben
    A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
    A és B együtt egy oxocsoportot képeznek,
    L és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom
    HU 209 299 Β vagy hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport,
    E és F jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
    E és F együtt egy oxocsoportot alkotnak,
    G jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
    G és M együtt egy oxo- vagy metiléncsoportot alkotnak, vagy
    GésM együtt egy oxo-ciklopropil-gyűrűt alkotnak, vagy
    M és F együtt egy oxo-ciklobutil-gyűrűt alkotnak,
    J jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxivagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
    I jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxivagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
    I és J együtt egy oxocsoportot alkotnak, és K jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxi-,alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, és
    P és Q jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
    P és Q együtt egy oxocsoportot alkotnak, és S jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkoxi-csoport vagy egyéb módon védett hidroxilcsoport, jelentése karbociklusos arilcsoport, és jelentése karbociklusos arilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű oxazinont - a képletben
    W jelentése karbociklusos arilcsoport,
    S jelentése -OR8 általános képletű csoport, ahol
    R8 jelentése hidrogénatom, etoxi-etil-, 2,2,2-triklóretoxi-metil- vagy más hidroxil-védőcsoport, és
    U jelentése a tárgyi körben megadott egy (Lili) általános képletű alkohollal reagáltatunk A, B, D, E, F, G, I, J, K, Μ, P és Q jelentése a tárgyi körben megadott - aktiválószer jelenlétében. (Elsőbbsége: 1989.11. 14.)
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás olyan (VI) általános képletű taxolszármazékok előállítására, amelyeknek képletében
    U és W jelentése 6-15 szénatomos karbociklusos arilcsoport,
    A, B, D, E, F, G, I, J, K, L, Μ, P, Q, és S jelentése a tárgyi körben megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített oxazinont alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1989. II. 14.)
  17. 17. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktiválószerként tercier amint használunk.
    (Elsőbbsége: 1989.11. 14.)
  18. 18. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tercier aminként trietil-amint, diizopropil-etilamint, piridint, N-metil-imidazolt vagy 4-dimetil-amino-piridint használunk.
    (Elsőbbsége: 1989.11. 14.)
  19. 19. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoholként (LII) általános képletű vegyületet használunk.
    (Elsőbbsége: 1989. 11. 14.)
  20. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxazinonként olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben U és W helyén fenilcsoport, S helyén -OR8 általános képletű csoport áll, ahol
    Rg jelentése hidroxil-védőcsoport.
    (Elsőbbsége: 1989. 11. 14.)
  21. 21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktiválószerként trietil-amint, diizopropil-etilamint, piridint, N-metil-imidazolt vagy 4-dimetil-amino-piridint használunk.
    (Elsőbbsége: 1989.11. 14.)
    HU 209 299 B
    Int. Cl.5: C 07 D 303/40 (I)
HU907131A 1989-11-14 1990-11-14 Process for producing taxol with utilizing oxazion HU209299B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/436,235 US5015744A (en) 1989-11-14 1989-11-14 Method for preparation of taxol using an oxazinone
US07/603,041 US5136060A (en) 1989-11-14 1990-10-30 Method for preparation of taxol using an oxazinone

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU907131D0 HU907131D0 (en) 1991-05-28
HUT57200A HUT57200A (en) 1991-11-28
HU209299B true HU209299B (en) 1994-04-28

Family

ID=27030868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU907131A HU209299B (en) 1989-11-14 1990-11-14 Process for producing taxol with utilizing oxazion

Country Status (28)

Country Link
US (3) US5136060A (hu)
EP (1) EP0428376B1 (hu)
JP (1) JP2507830B2 (hu)
KR (1) KR0161499B1 (hu)
CN (1) CN1043528C (hu)
AT (1) ATE132860T1 (hu)
AU (1) AU633375B2 (hu)
BG (1) BG60478B1 (hu)
CA (2) CA2347588C (hu)
CZ (2) CZ283539B6 (hu)
DE (1) DE69024757T2 (hu)
DK (1) DK0428376T3 (hu)
EG (1) EG19641A (hu)
ES (1) ES2083438T3 (hu)
FI (1) FI104487B (hu)
GR (1) GR3019192T3 (hu)
HU (1) HU209299B (hu)
IE (2) IE76279B1 (hu)
IL (3) IL109246A (hu)
MY (1) MY106071A (hu)
NO (1) NO177902C (hu)
NZ (1) NZ235993A (hu)
OA (1) OA09327A (hu)
PL (1) PL167898B1 (hu)
PT (1) PT95870B (hu)
RO (1) RO110491B1 (hu)
RU (1) RU2033994C1 (hu)
YU (1) YU48232B (hu)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
MY110249A (en) * 1989-05-31 1998-03-31 Univ Florida State Method for preparation of taxol using beta lactam
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5475120A (en) * 1990-11-02 1995-12-12 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues
US5380916A (en) * 1990-11-02 1995-01-10 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxane derivatives
CA2071160A1 (en) * 1991-07-31 1993-02-01 Vittorio Farina Asymmetric synthesis of taxol side chain
US5654447A (en) * 1991-09-23 1997-08-05 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
US6495704B1 (en) 1991-09-23 2002-12-17 Florida State University 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US5739362A (en) * 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5350866A (en) * 1991-09-23 1994-09-27 Bristol-Myers Squibb Company 10-desacetoxytaxol derivatives
US6011056A (en) 1991-09-23 2000-01-04 Florida State University C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5728850A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5710287A (en) * 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6018073A (en) * 1991-09-23 2000-01-25 Florida State University Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5998656A (en) 1991-09-23 1999-12-07 Florida State University C10 tricyclic taxanes
US6005138A (en) 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6335362B1 (en) 1991-09-23 2002-01-01 Florida State University Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5274124A (en) * 1991-09-23 1993-12-28 Florida State University Metal alkoxides
US5284864A (en) 1991-09-23 1994-02-08 Florida State University Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
KR100252493B1 (ko) * 1991-09-23 2000-05-01 플로리다 금속알콕시드 및 베타-락탐을 사용한 치환된 이소세린 에스테르의 제조방법
US5714513A (en) * 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US5721268A (en) * 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US7074945B2 (en) * 1991-09-23 2006-07-11 Florida State University Metal alkoxide taxane derivatives
US6521660B2 (en) 1991-09-23 2003-02-18 Florida State University 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
US5283253A (en) * 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5728725A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them
US5430160A (en) * 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US6028205A (en) * 1991-09-23 2000-02-22 Florida State University C2 tricyclic taxanes
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
DE69329304T2 (de) * 1992-01-15 2001-01-04 E.R. Squibb & Sons, Inc. Enzymatische Verfahren zur Resolution von Enantiomeren-Mischungen nützlich wie Zwischenprodukte zur Herstellung von Taxanen
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US5254703A (en) * 1992-04-06 1993-10-19 Florida State University Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
US5294637A (en) * 1992-07-01 1994-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro taxols
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
FR2696463B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696458B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696462B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
DE69333605T2 (de) * 1992-11-27 2005-02-03 Mayne Pharma (Usa) Inc. Stabile injizierbare Paclitaxel Lösung
NZ258044A (en) * 1992-11-27 1995-12-21 Faulding F H & Co Ltd Pharmaceutical composition comprising taxol, solubilising agent, an acid and an organic solvent
US5380751A (en) * 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IL107950A (en) 1992-12-15 2001-04-30 Upjohn Co b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US6339164B1 (en) 1993-01-29 2002-01-15 Florida State University C2 substituted phenyl taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6187916B1 (en) * 1993-02-01 2001-02-13 Research Foundation Of State University Of New York Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor
US6593482B2 (en) 1993-02-01 2003-07-15 Aventis Pharma S.A. Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them
BR9405687C1 (pt) * 1993-02-05 2001-08-07 Bryn Mawr College Processo quìmico utilizável na produção de análogos de taxol e, composto quìmico
US5684175A (en) * 1993-02-05 1997-11-04 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor
US6710191B2 (en) * 1993-03-05 2004-03-23 Florida State University 9β-hydroxytetracyclic taxanes
ES2193154T3 (es) * 1993-03-05 2003-11-01 Univ Florida State Procedimiento para la preparacion de 9-desoxotaxanos.
TW467896B (en) * 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
DK1260223T3 (da) * 1993-03-22 2005-09-05 Univ Florida State Taxaner med furyl- eller thienylsubstituerede sidekæde
ES2219968T3 (es) * 1993-06-11 2004-12-01 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen.
TW397866B (en) 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
US6005120A (en) 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
US5442065A (en) * 1993-09-09 1995-08-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of tetrahydroquinoline enediyne core analogs of dynemicin
US5965566A (en) * 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
CA2174350A1 (en) * 1993-10-20 1995-04-27 Richard B. Greenwald 2'- and/or 7- substituted taxoids
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US6441026B1 (en) 1993-11-08 2002-08-27 Aventis Pharma S.A. Antitumor compositions containing taxane derivatives
IL127597A (en) * 1994-01-28 2003-07-31 Upjohn Co Iso-taxol analogs
US5508447A (en) * 1994-05-24 1996-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Short synthetic route to taxol and taxol derivatives
CA2170661A1 (en) 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
US5560872A (en) * 1995-05-18 1996-10-01 Lever Brothers Company Compositions comprising oxazolidine and tetrahydrooxazine amide surfactants
US5675025A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
US6107497A (en) * 1996-02-29 2000-08-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor
FR2745814B1 (fr) * 1996-03-06 1998-04-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2253513A1 (en) 1996-05-06 1997-11-13 Florida State University 1-deoxy baccatin iii, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof
US5750737A (en) * 1996-09-25 1998-05-12 Sisti; Nicholas J. Method for paclitaxel synthesis
DE19726146A1 (de) * 1997-06-19 1998-12-24 Basf Ag Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
US7288665B1 (en) 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
EP1019347B1 (en) 1997-08-21 2003-03-19 Florida State University Method for the synthesis of taxanes
US6150537A (en) * 1997-12-12 2000-11-21 Emory University Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents
US6156789A (en) * 1998-03-17 2000-12-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
US6025516A (en) * 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6452024B1 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Chaichem Pharmaceuticals International Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources
HUP0302599A3 (en) 2000-09-22 2005-05-30 Bristol Myers Squibb Co Method for reducing toxicity of combined chemotherapic compositions
US6919370B2 (en) 2000-11-28 2005-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
US6452025B1 (en) 2001-04-25 2002-09-17 Napro Biotherapeutics, Inc. Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
US6479679B1 (en) 2001-04-25 2002-11-12 Napro Biotherapeutics, Inc. Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
AU2002365883A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Paclitaxel solvates
US20040132991A1 (en) * 2002-10-09 2004-07-08 Phytogen Life Sciences Inc. Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof
US6759539B1 (en) 2003-02-27 2004-07-06 Chaichem Pharmaceuticals International Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources
US7202370B2 (en) * 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
WO2006116532A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 University Of Massachusetts Lowell Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use
US7847111B2 (en) 2006-06-19 2010-12-07 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
WO2007143839A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 6570763 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel and 10-deacetylbaccatin iii from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii
US20090292131A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-26 Ladislav Cvak Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof
KR101014438B1 (ko) * 2008-09-26 2011-02-14 동아제약주식회사 탁산 유도체의 제조방법
RU2013103763A (ru) 2010-07-02 2014-08-10 Ангиохем Инк. Короткие и содержащие d-аминокислоты полипептиды для терапевтических конъюгатов и их применения

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4521599A (en) * 1983-07-11 1985-06-04 The Upjohn Company Process for the preparation of 1,3-oxazine-4-ones
US4631340A (en) * 1984-09-06 1986-12-23 Pennwalt Corporation 1,4-oxazinone derivatives
US4549014A (en) * 1984-09-06 1985-10-22 Pennwalt Corporation Adamantyl containing 1,4-oxazinone derivatives
US4552585A (en) * 1984-10-04 1985-11-12 Fmc Corporation Herbicidal 2-(aminophenyl)methyl derivatives of 3-isoxazolidinones or 3-oxazinones
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
US4876399A (en) * 1987-11-02 1989-10-24 Research Corporation Technologies, Inc. Taxols, their preparation and intermediates thereof
GB8803114D0 (en) * 1988-02-11 1988-03-09 Bp Chem Int Ltd Bleach activators in detergent compositions
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone

Also Published As

Publication number Publication date
RU2033994C1 (ru) 1995-04-30
RO110491B1 (ro) 1996-01-30
CZ313695A3 (en) 1997-11-12
IL109246A0 (en) 1994-07-31
CN1043528C (zh) 1999-06-02
ES2083438T3 (es) 1996-04-16
KR0161499B1 (ko) 1998-12-01
HUT57200A (en) 1991-11-28
PL167898B1 (pl) 1995-12-30
CZ563490A3 (cs) 1998-01-14
BG93228A (bg) 1993-12-24
NO904923D0 (no) 1990-11-13
PT95870B (pt) 1997-04-30
CN1053427A (zh) 1991-07-31
AU6590490A (en) 1991-05-23
PT95870A (pt) 1991-09-30
YU216090A (sh) 1993-10-20
EG19641A (en) 1995-08-30
IL96304A (en) 1995-06-29
GR3019192T3 (en) 1996-06-30
US5384399A (en) 1995-01-24
IL96304A0 (en) 1991-08-16
CA2029787C (en) 2001-10-09
IE74154B1 (en) 1997-07-02
FI104487B (fi) 2000-02-15
HU907131D0 (en) 1991-05-28
FI905609A0 (fi) 1990-11-13
DK0428376T3 (da) 1996-02-05
EP0428376A1 (en) 1991-05-22
CZ283539B6 (cs) 1998-04-15
EP0428376B1 (en) 1996-01-10
US5532363A (en) 1996-07-02
IE76279B1 (en) 1997-10-08
CZ283581B6 (cs) 1998-05-13
YU48232B (sh) 1997-08-22
CA2347588A1 (en) 1991-05-15
DE69024757T2 (de) 1996-05-15
KR910009681A (ko) 1991-06-28
JPH03232869A (ja) 1991-10-16
MY106071A (en) 1995-03-31
DE69024757D1 (de) 1996-02-22
NO177902C (no) 1995-12-13
AU633375B2 (en) 1993-01-28
NZ235993A (en) 1992-10-28
US5136060A (en) 1992-08-04
IE904061A1 (en) 1991-05-22
IL109246A (en) 1998-01-04
CA2029787A1 (en) 1991-05-15
CA2347588C (en) 2005-08-16
NO904923L (no) 1991-05-15
NO177902B (no) 1995-09-04
ATE132860T1 (de) 1996-01-15
BG60478B1 (bg) 1995-05-31
OA09327A (en) 1992-09-15
PL287757A1 (en) 1991-12-16
JP2507830B2 (ja) 1996-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU209299B (en) Process for producing taxol with utilizing oxazion
RU2097374C1 (ru) β-ЛАКТАМ ИЛИ ЕГО ЭНАНТИОМЕР ДЛЯ СИНТЕЗА ТАКСОЛОВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСОЛОВ
US5015744A (en) Method for preparation of taxol using an oxazinone
RU2098413C1 (ru) Алкоголяты металлов
US5336785A (en) Method for preparation of taxol
EP0568203B1 (en) Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones
US6825365B2 (en) Intermediates for the hemisynthesis of taxanes and preparation processes therefor
HU226369B1 (en) Process for preparing substituted isoserine-esters using metal alkoxides and beta-lactams
HU207288B (en) Process for enenthioselective producing phenyl-isoserine derivatives
RU2326876C2 (ru) Способ получения паклитаксела

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees