HU209299B - Process for producing taxol with utilizing oxazion - Google Patents
Process for producing taxol with utilizing oxazion Download PDFInfo
- Publication number
- HU209299B HU209299B HU907131A HU713190A HU209299B HU 209299 B HU209299 B HU 209299B HU 907131 A HU907131 A HU 907131A HU 713190 A HU713190 A HU 713190A HU 209299 B HU209299 B HU 209299B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- alkenoyloxy
- alkynyloxy
- formula
- priority
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title description 33
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title description 32
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title description 29
- -1 alkenoyloxy Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 40
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 38
- FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazin-3-one Chemical compound O=C1CC=CON1 FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 claims description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 claims description 8
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- OVMSOCFBDVBLFW-IAGPSASASA-N molport-003-665-782 Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-IAGPSASASA-N 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- NNKCQQPVYUHCHF-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxyethoxy)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-phenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-one Chemical compound N1=C(OC(C)(C)C)OC(=O)C(OC(C)OCC)C1C1=CC=CC=C1 NNKCQQPVYUHCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBZSDKXFQUKDLD-SFYZADRCSA-N (3s,4r)-3-hydroxy-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@@H](O)[C@H]1C1=CC=CC=C1 FBZSDKXFQUKDLD-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- WSKFEANLIDSKSN-CXRLMVSZSA-N (4s,5r)-5-(1-ethoxyethoxy)-2,4-diphenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-one Chemical compound N([C@H]([C@H](C(O1)=O)OC(C)OCC)C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 WSKFEANLIDSKSN-CXRLMVSZSA-N 0.000 description 1
- WKIOQNPKWHHOOO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrooxazin-6-one Chemical compound O=C1CC=CNO1 WKIOQNPKWHHOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXIPVHDRCDSRW-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methoxy-6-(trifluoromethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]acetic acid Chemical class COC1(C(F)(F)F)C=CC=CC1CC(O)=O FVXIPVHDRCDSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WSKFEANLIDSKSN-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxyethoxy)-2,4-diphenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazin-6-one Chemical compound O1C(=O)C(OC(C)OCC)C(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 WSKFEANLIDSKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N [(3s,4r)-2-oxo-4-phenylazetidin-3-yl] acetate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 YTBSMLRVFPHDOB-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-YPZZEJLDSA-N carbon-10 atom Chemical group [10C] OKTJSMMVPCPJKN-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005911 methyl carbonate group Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenyl Natural products COC1=CC=C(C=CC)C=C1 RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
- C07C2603/84—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing rings with more than eight members
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány szerinti eljárással előállított taxolszármazékok (VI) képletében
A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
A és B együtt egy oxocsoportot képeznek,
L és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom
HU 209 299 B
A leírás terjedelme: 16 oldal (ezen belül 7 lap ábra)
HU 209 299 B vagy hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport,
EésF jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport vagy
E és F együtt egy oxocsoportot alkotnak,
G jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
G és M jelentése együtt egy oxo- vagy metiléncsoportot alkotnak, vagy
G és M együtt egy oxo-ciklopropil-gyűiűt alkotnak, vagy M és F együtt egy oxo-ciklobutil-gyűrűt alkotnak,
J jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxivagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
I jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxivagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
I és J együtt egy oxocsoportot alkotnak, és K jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxivagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
PésQ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
P és Qegyütt egy oxocsoportot alkotnak, és S jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkoxi-csoport vagy egyéb módon védett hidroxilcsoport,
U jelentése kaibociklusos arilcsoport, és W jelentése karbociklusos arilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
A találmány tárgya eljárás taxolszármazékok előállítására oxazinon alkalmazásával.
A terpénekhez tartozó taxán-vegyületeknek, amelyekhez a taxol tartozik, jelentős figyelmet szentelnek 25 mind a biológiai, mind a kémiai tudományokban. A (I) képletű taxol sokat ígérő kemoterápiás rákellenes szer, amely széles leukémia-ellenes és tumor-inhibitáló aktivitással rendelkezik. Ezen kedvező aktivitása következtében a taxol jelenleg mind Franciaországban, mind 30 az USA-ban klinikai vizsgálatok tárgya.
Ezekhez a klinikai vizsgálatokhoz a taxolt jelenleg a tiszafák számos típusának kérgéből biztosítják. A taxolt azonban ezeknek a lassú növekedésű örökzöldeknek a kérge csak csekély mennyiségben tartalmazza, ami azt a 35 jelentős gondot okozza, hogy a taxolok korlátozott hozzáférhetősége nem foga fedezni a szükségletet. Ennek következtében az utóbbi években a vegyészek fokozott erőfeszítéseket tettek taxolok előállítására szolgáló, megvalósítható szintézis kidolgozására. Az eredmények ed- 40 dig nem bizonyultak teljesen kielégítőnek.
Az egyik javasolt szintézis a taxán-mag négyatomos gyűrűjének alapvegyületekből történő szintézisére irányul. A taxolhoz hasonló taxuzin szintéziséről Holton és munkatársai számoltak be (JACS 110, 6558, 45 1988). Az ezen a területen elért fejlődés ellenére a taxol végső szintézise azonban soklépcsős, bonyolult és költséges eljárás.
A taxol előállításának egy másik lehetséges módját Greene és munkatársai írták le (JACS 110, 5917,1988), 50 amelyben egy taxolhoz hasonló vegyületet, a (II) képletű 10-dezacetil-bakkatin(III)-at alkalmazzák. A 10-dezacetil-bakkatin(III) a taxolnál jobban hozzáférhető, mivel kinyerhető a Taxus baccata leveleiből. Greene és munkatársai módszerével a lO-dezacetil-bakkatin(III) úgy ala- 55 kítható taxollá, hogy a 10-es szénatomhoz acetilcsoportot és a 13-as szénatomhoz β-amido-észter oldalláncot kapcsolnak az ehhez a szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportnak egy β-amido-karbonsawal történő észterezése útján. Bár ez az eljárásváltozat viszonylag kevés lépésből 60 áll, a β-amido-karbonsav szintézise soklépéses, alacsony kitermelésű eljárás, és az összekapcsolás reakciója is körülményes és alacsony kitermeléssel végezhető el. Ez az összekapcsolási reakció azonban kulcsfontosságú lépés, amelyre a taxol vagy biológiailag aktív származékai minden tervezett szintézisében szükség van, mivel Wani és munkatársai (JACS 93, 2325, 1971) rámutattak, hogy a tumor-ellenes aktivitáshoz szükséges a 13-as szénatomhoz kapcsolódó β-amido-észter oldallánc jelenléte.
A taxol és más potenciális tumor-ellenes vegyületek szintézisében továbbra is fennálló fő gond olyan, könnyen hozzáférhető vegyület hiánya, amelyet a βamido-észter oldallánc biztosítására könnyen a 13-as szénatomhoz kötődő oxigénhez kapcsolhatunk. Egy ilyen vegyületnek és nagy kitermeléssel elvégezhető, molekulához történő kapcsolási eljárásnak kidolgozása előnyös lenne taxol, valamint vele rokon olyan tumorellenes vegyületek szintézise szempontjából, amelyekben a mag szubsztituensei vagy a 13-as szénatomhoz kapcsolódó oldallánc módosítottak. A találmánynak ezt a célkitűzését teljesíti egy új, könnyen hozzáférhető, prekurzor oldallánc-molekula és annak a 13-as szénatomhoz kötődő oxigénhez való hatékony kapcsolási eljárásának felfedezése.
A találmány tárgykörébe tartozik a taxolszármazékok előállítására szolgáló olyan eljárás, amelyben egy alkoholt egy (IV) általános képletű oxazinonnal reagáltatunk aktiválószer jelenlétében.
A találmány tárgyának további részleteit az alábbiakban fejtjük ki.
A (IV) általános képletű oxazinon képletében W jelentése karbociklusos arilcsoport vagy -OR7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
S jelentése -OR8 általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom, etoxi-etil-, 2,2,2-triklóretoxi-metil- vagy más hidroxil-védőcsoport, és
U jelentése karbociklusos arilcsoport.
A (IV) általános képletű oxazinon képletében
HU 209 299 Β
Rg legelőnyösebb jelentése etoxi-etil- vagy 2,2,2-triklór-etoxi-metil-csoport.
így legelőnyösebb az (V) általános képletű oxazinon, amelynek képletében W és U jelentése fenilcsoport, (Ph) és S jelentése -ORg általános képletű csoport, ahol
Rg jelentése etoxi-etil-csoport (EE).
Az IUPAC szabályoknak megfelelően a (V) képletű oxazinon neve 2,4-difenil-5-(l-etoxi-etoxi)-4,5-dihidro-1,3-oxazin-6-on.
A találmány szerinti eljárás lényege az, hogy egy (VI) általános képletű taxolszármazék előállítására - a képletben
A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
A és B együtt egy oxocsoportot képeznek,
L és Djelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
EésF jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
E és F együtt oxocsoportot alkotnak,
G jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
G és M jelentése együtt egy oxo- vagy metiléncsoportot alkotnak, vagy
G és M együtt egy oxo-ciklopropil-gyűrűt alkotnak, vagy M és F együtt egy oxo-ciklobutil-gyűrűt alkotnak,
J jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxivagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
I jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxivagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
I és J együtt egy oxocsoportot alkotnak,
K jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxi-, alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, és
P és Q jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagy
P és Q együtt egy oxocsoportot alkotnak,
S jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkoxi-csoport vagy egyéb módon védett hidroxilcsoport,
U jelentése karbociklusos arilcsoport,
W jelentése karbociklusos arilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport egy (IV) általános képletű oxazinont - a képletben
W jelentése karbociklusos arilcsoport vagy -OR7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
S jelentése -ORg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése hidrogénatom, etoxi-etil-, 2,2,2-triklóretoxi-metil- vagy más hidroxil-védőcsoport, és
U jelentése a fenti 15 egy (Lili) általános képletű alkohollal reagáltatunk, a képletben
A, B, D, E, F, G, I, J, K, L, Μ, P és Q jelentése a fenti.
Az oxazinon és az alkohol közötti reakciót megfe20 lelő mennyiségű aktiválószer jelenlétében végezzük.
A taxolszármazékok alkilcsoportjai előnyösen legfeljebb 10 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoportok, amelyek a fő láncban 1-6 szénatomot tartalmaznak. Ezek lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, így me25 til-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, aril-, hexilcsoport és hasonlók.
A taxolszármazékok alkenilcsoportjai előnyösen legfeljebb 10 szénatomos, rövid szénláncú alkenilcsoportok, amelyek a fő láncban 1-6 szénatomot tartalmaz30 nak. Ezek lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, így etenil-, propenil-, izopropenil-, butenil-, izobutenil-, aril-, hexenilcsoport és hasonlók.
A taxolszármazékok alkinilcsoportjai előnyösen legfeljebb 10 szénatomos rövid szénláncú alkinilcsoportok, amelyek a fő láncban 2-6 szénatomot tartalmaznak. Ezek lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, így etinil-, propinil-, butinil-, izobutinil-, aril-, hexinilcsoport és hasonlók.
Az alkanoil-oxi-csoportok magukban foglalják például az acetát-, propionát-, butirát-, Valériát-, izobuti40 rátcsoportot és hasonlókat. A legelőnyösebb alkanoiloxi-csoport az acetátcsoport.
A taxolszármazékok karbociklusos aril-oldalláncai 6-10 szénatomosak, mint a fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoport és hasonlók. Az előnyös arilcsoport a fenil45 csoport. Az „aril” kifejezésen bármilyen, heteroatomtól mentes, aromás gyűrűt tartalmazó csoportot értünk.
Az A, B, D, L, E, F, G, N, I, J, K, P, Q, S, U, és W szubsztituensek előnyös jelentéseit az 1. táblázat tünteti fel.
1. táblázat
A és B együtt oxocsoportot alkotnak | A=H B=OAc | A=OCOR B=H | A=B=H | |||
L=H | L=OH | L=D=H | ||||
D=OH | D=H | |||||
E=H | E-OAc | E és F együtt oxocsoportot alkotnak | E=H F=O |
HU 209 299 B
A és B együtt oxocsoportot alkotnak | A=H B=OAc | A=OCOR B=H | A=B=H | |||
G és M=CH2 | G=CH2 M=O (epoxid) | G=O M=CH2 | G és M együtt oxocsoportot alkotnak | G=OAc M=CH2O | G=H M=CH2O | |
I=J=O | I=J=H | I-COPh J=H | I=COAr J=H | |||
K=H | K=0H | K=OR | K-OCOR | K=OCOAr | ||
P és Q együtt oxocsoportot alkotnak | P=H Q=OAc | P=OCOR Q=H | P=Q=H | |||
S=H T-OCOR | S=H T=OR | S=OCOR | SOR | S=OH | S=H | |
U=H | U=H | U=H | U=Ph | U=Ar | U=R | U=H |
W=R | W=Ph | W=Ar |
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően egy (IV) általános képletű oxazinont egy alkohol és egy aktiválószer, előnyösen egy tercier amin, így trietilamin, diizopropil-etil-amin, piridin, N-metil-imídazol és 4-dimetil-amino-piridin (DMAP) jelenlétében βamido-észterré alakítunk. A jelenlétében a 4-gyűrűs taxán-magot és a 13-as szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületekkel a 13-as szénatomhoz kapcsolódó β-amido-észter-csoportot tartalmazó vegyület keletkezése közben.
Az alkohol legelőnyösebben 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III), amelyet a Greene és munkatársai által leírt módon (JACS 110, 5917, 1988) vagy más eljárásokkal állítunk elő. Greene és munkatársai szerint a 10-dezacetil-bakkatin(IH)-at az (A) reakcióséma szerint alakíthatjuk 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III)-má. A leírás szerinti, gondosan optimalizált körülmények között a 10dezacetil-bakkatin(III) 20 ekvivalens (C2H5)3SiCl-dal reagál 23 °C hőmérsékleten argonatmoszféra alatt 20 óra időtartamig 1 mmól lO-dezacetil-bakkatin(III)ra számítva 84-86% kitermeléssel (XXXIII) képletű 7-trietil-szilil-10-dezacetil-bakkatin(III) termék keletkezik. A reakcióterméket 1 mmól-jára számított 5 ekvivalens CH3COCI és 25 ml piridin jelenlétében 0 °C hőmérsékleten argonatmoszféra alatt 48 órán keresztül acetilezzük, amelynek során 86%-os kitermeléssel (XXXIV) képletű 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III) keletkezik (JACS 110, 5917-5918, 1988).
Amint a (B) reakcióvázlat mutatja, a (XXXIV) képletű 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III)-at reagáltathatjuk egy oxazinonnal szobahőmérsékleten, ennek során egy taxol intermedier keletkezik, amelyben a 7 és 2' szénatomokhoz kapcsolódó hidroxilcsoportot trietil-szilil, illetve etoxi-etil védőcsoport védi. Ezt követően ezeket a csoportokat enyhe körülmények között hidrolizáljuk úgy, hogy ez az észterkötést vagy a taxol szubsztituenseit ne befolyásolja. Taxol szintézisét az (V) képletű oxazinonból a (B) reakcióvázlat szerint végezzük.
Jóllehet a (B) reakcióvázlat a természetben előforduló taxol szintézisére irányul, az oxazinon vagy a 4-gyűrűs alkohol természetben előforduló vagy elő nem forduló változataival is alkalmazhatjuk más szintetikus taxolszármazékok előállítására a találmány tárgykörében.
Egy (IV) általános képletű oxazinont másik lehetőségként egy aktiválószer és egy 7-O-trietil-szilil-bakkatin(III)-tól eltérő alkohol jelenlétében β-amido-észterré alakítunk taxol intermedier előállítása céljából. A taxol szintézisét ezután elvégezhetjük a taxol intermedier alkalmazásával megfelelő reakcióvázlat alapján.
Az oxazinon alkilcsoportjai előnyösen legfeljebb 15 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoportok, amelyek a fő láncban 1-6 szénatomot tartalmaznak. Ezek lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, aril-, hexilcsoport és hasonlók.
Az oxazinon alkenilcsoportjai előnyösen legfeljebb 15 szénatomos rövid szénláncú alkenilcsoportok, amelyek a fő láncban 2-6 szénatomot tartalmaznak. Ezek lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, így etenil-, propenil-, izopropenil-, butenil-, izobutenil-, aril-, hexenilcsoport és hasonlók.
Az oxazinon alkinilcsoportjai előnyösen legfeljebb 15 szénatomos rövid szénláncú alkinilcsoportok, amelyek a fő láncában 2-6 szénatomot tartalmaznak. Ezek lehetnek egyenes vagy elázató láncúak, így etinil-, propinil-, butinil-, izobutinil-, aril-, hexenilcsoport és hasonlók.
Az oxazinon alkanoil-oxi-csoportjai magukban foglalják például az acetát-, propionát-, butirát-, Valériát-, izobutirát-csoportot és hasonlókat. A legelőnyösebb alkanoil-oxi-csoport az acetátcsoport.
Az oxazinon említett karbociklusos aril oldalláncai 6-15 szénatomot tartalmaznak, és magukban foglalják a fenil-, α-naftil- vagy β-naftil-csoportot és hasonlókat. A legelőnyösebb arilcsoport a fenilcsoport.
A fentiek szerint a (IV) általános képletű oxazinon S szubsztituensének helyén lehet alkil-, acil-, ketál-, etoxi-etil- („EE”), 2,2,2-triklór-etoxi-metil-csoport vagy más hidroxil-védőcsoport, így acetálok és éterek, így metoxi-metil- („MOM”), benzil-oxi-metilcsoport, észterek, így acetátok, karbonátok, így metilkarbonátok és hasonlók. Nagyszámú hidroxil-védőcsoport és szintézisük megtalálható T. W. Greene
HU 209 299 B „Protective Groups in Organic Synthesis” című könyvében (John Wiley and Sons, 1981). A választott hidroxil-védőcsoportnak könnyen eltávolíthatónak kell lennie olyan enyhe körülmények között, amelyek nem befolyásolják a taxol intermedier észterkötését vagy egyéb szubsztituenseit. Rg helyén azonban előnyösen etoxi-etil-csoport vagy 2,2,2-triklór-etoxi-metil-csoport és legelőnyösebben etoxi-etil-csoport áll. Az oxazinon W, S, U, R7 és Rg szubsztituenseinek jelentései az alábbiak:
W jelentése
a) -OR7
b) karbociklusos arilcsoport
S jelentése
a) -OR§
U jelentése
a) Ph
b) karbociklusos arilcsoport
R7 jelentése
a) 1-6 szénatomos alkilcsoport
R8 @betű után = jelentése
a) EE
b) hidrogénatom
c) OCOR
d) MOM
e) C13CCH2OCH2.
Mivel a (IV) általános képletű oxazinon számos aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, a szakember számára ismert, hogy az aszimmetrikus szénatomokat tartalmazó vegyületek diasztereomer, racém vagy optikailag aktív alakokban létezhetnek.
A (IV) általános képletű oxazinonokat előállíthatjuk könnyen hozzáférhető anyagokból, amint azt a (C) reakcióvázlat mutatja:
A (XXXVI) általános képletű karbonsav előállításának egyik lehetséges módja a Green és munkatársai által közölt eljárás [JACS 110, 5917 (1988)]. (XXXV) általános képletű β-laktámokat előállíthatunk könnyen hozzáférhető anyagokból, amint azt a (D) reakcióséma mutatja, amely esetben
W és U jelentése fenilcsoport, és
S jelentése -ORg képletű csoport, amelyben
Rg jelentése etoxi-etil-csoport, a reakciókörülmények és a reagensek:
(a) trietil-amin, CH2C12,25 °C, 18 óra;
(b) 4 ekvivalens cérium-ammónium-nitrát, CH3CN,
-10 °C, 10 perc;
(c) KOH, THF, H20,0 ’C, 30 perc;
(d) etil-vinil-éter, THF, toluol-szulfonsav, 0 ’C, 1,5 óra;
(e) CH3Li, éter, -78 ’C, 1 óra.
A kiindulási anyagok könnyen hozzáférhetők, aAcil-oxi-acetil-kloridot glikolsavból készítünk, és egy tercier amin jelenlétében aldehidekből és para-metoxianilinból készített iminekkel gyűrűs vegyületté kondenzáljuk 1 -para-metoxi-fenil-3-aciloxi-4-aril-acetidin-2-on vegyületek keletkezése közben.
A para-metoxi-fenil-csoportot könnyen eltávolíthatjuk cérium-ammónium-nitráttal végzett oxidáció útján, és az aciloxi-csoportot könnyen hidrolizálhatjuk a szakember számára ismert szokásos körülmények között, miközben 3-hidroxi-4-aril-acetidin-2-on vegyületeket kapunk.
A 3-hidroxi-csoportot számos szokásos védőcsoporttal, így 1-etoxi-etil-csoporttal védhetjük. Előnyösen a racém 3-hidroxi-4-aril-acetidin-2-ont a védelem előtt a megfelelő 2-metoxi-2-(trifluor-metil)-fenil-ecetsav-észterek átkristályosítása útján a tiszta enantiomerekké választjuk szét, és taxol készítésére csak a dextrorotációs enantiomert használjuk. Mindenesetre a 3(l-etoxi-etoxi)-4-fenil-acetidin-2-ont egy bázissal, előnyösen n-butil-lítiummal és egy aroil-kloriddal -78 ’C hőmérsékleten vagy annál kisebb hőmérsékleten (XXXV) általános képletű β-laktámmá alakíthatjuk.
A következőkben a találmányt példákkal szemléltetjük.
1. példa cisz-2,4-Difenil-5-(l-etoxi-etoxi)-4,5-dihidro-oxazin-2-on előállítása cisz-1 -p-Metoxi-fenil-3-acetoxi-4-fenil-acetidin-2-on:
Benzaldehidből és p-metoxi-anilinből előállított imin 962 mg (4,56 mmól) és 0,85 ml (6,07 mmól) trietil-amin 15 ml CH2Cl2-ben készített oldatához 20 C hőmérsékleten 413 mg (3,04 mmól) a-acetoxiacetil-klorid 15 ml CH2Cl2-ben oldott oldatát adjuk cseppenként. A reakcióelegyet 18 óra időtartamon keresztül hagyjuk 25 ’C hőmérsékletre felmelegedni. Ezután a reakcióelegyet 100 ml CH2Cl2-vel hígítjuk, és az oldatot 30 ml 10%-os vizes HCl-oldattal extraháljuk. A szerves réteget 30 ml vízzel és 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szilárd tömeggé koncentráljuk. A szilárd anyagot 50 ml hexánnal eldörzsöljük, és az elegyet szüljük. A maradó szilárd anyagot etil-acetát/hexán elegyéből kristályosítva 163 ’C olvadáspontú fehér kristályokként 645 mg cisz-l-p-metoxi-fenil-3-acetoxi-4-fenil-acetidin-2-o nt kapunk (kitermelés: 68%).
cisz-3-Acetoxi-4-fenil-acetidin-2-on:
20,2 g cisz-l-p-metoxi-fenil-3-acetoxi-4-fenilacetidin-2-on 700 ml acetonitrilben készített oldatához -10 ’C hőmérsékleten 1 óra időtartamon keresztül lassan cérium-ammónium-nitrát 450 ml vízben készített oldatát adjuk. Az elegyet 30 percen keresztül -10 ’C hőmérsékleten keverjük, és 500 ml éterrel hígítjuk. A vizes fázist éter 100 ml részletével kétszer extraháljuk, és az egyesített szerves fázist víz 100 ml részletével kétszer, telített vizes nátrium-hidrogén-szulfát 100 ml részletével kétszer, nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatának 100 ml részletével kétszer mossuk, és koncentrálva 18,5 g szilárd anyagot nyerünk. A szilárd anyagot aceton/hexán elegyéből kristályosítva 152-154 ’C olvadáspontú fehér kristályokként 12,3 cisz-3-acetoxi-4-fenil-acetidin-2-ont nyerünk (kitermelés: 92%).
cisz-3-Hidroxi-4-fenil-acetidin-2-on:
200 ml THF és 280 ml 1 mólos vizes kálium-hidroxid-oldat elegyéhez 0 ’C hőmérsékleten 4,59 g (22,4 mmól) cisz-3-acetoxi-4-fenil-acetidin-2-on
HU 209 299 B
265 ml THF-ben készített oldatát adjuk csepegtető tölcséren keresztül 40 perc alatt. Az oldatot 0 °C hőmérsékleten 1 óra időtartamig keveijük, majd 100 ml vizet és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet etil-acetát 200 ml részleteivel négyszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk, amelynek során 147-149 ’C olvadáspontú fehér kristályokként 3,54 g racém cisz-3-hidroxi-4-fenil-acetidin-2-ont nyerünk (kitermelés: 97%). Ezt az anyagot 2-metoxi-2-(trifluor-metil)-fenil-ecetsav-észterének hexán/aceton elegyéből történő kristályosításával és azt követő hidrolízisével enantiomerjeire választjuk szét, [a]25Hg177°.
cisz-3-(l-Etoxi-etoxi)-4-fenil-acetidin-2-on:
3,41 g (20,9 mmól) cisz-3-hidroxi-4-fenil-acetidin2-on 15 ml THF-ben készített oldatához 5 ml etil-vinilétert és 20 mg (0,2 mmól) metán-szulfonsavat adunk 0 ’C hőmérsékleten. Az elegyet 0 ’C hőmérsékleten 20 perc időtartamon keresztül keverjük, 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, és etil-acetát 40 ml részleteivel háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetát fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk, ennek során színtelen olajként 4,87 g cisz-3-(l-etoxi-etoxi)-4-fenil-acetidin-2ont kapunk (kitermelés: 99%).
cisz-l-Benzoil-3-(l-etoxi-etoxi)-4-fenil-acetidin-2-on: 2,35 g (10 mmól) cisz-3-(l-etoxi-etoxi)-4-fenilacetidin-2-on 40 ml THF-ben készített oldatához 78 °C hőmérsékleten n-butil-lítium hexánban készített 1,65 mólos oldatának 6,1 ml-ét (10,07 mmól) adjuk. Az elegyet 10 percen keresztül -78 ’C hőmérsékleten keveijük, és 1,42 g (10,1 mmól) benzoil-klorid 10 ml THF-ben készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet -78 ’C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, 70 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, és etil-acetát 50 ml részleteivel háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetát fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk, amelynek során 3,45 g olajat nyerünk. Az olajnak szilikagélen etil-acetát/hexán eluálószerrel történő kromatografálásával színtelen olajként 3,22 g cisz-1benzoil-3-( 1 -etoxi-etoxi)-4-fenil-acetidin-2-ont nyerünk (kitermelés: 95%).
2R,3 S-N-Benzoil-O-( 1 -etoxi-etil)-3-fenil-izoszerin: 460 mg (0,36 mmól) cisz-l-benzoil-3-(l-etoxietoxi)-4-fenil-acetidin-2-on 20 ml THF-ben készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 13,5 ml (13,5 mmól) kálium-hidroxid 1 mólos vizes oldatát adjuk. Az elegyet 0 ’C hőmérsékleten keverjük 10 perc időtartamig, és a THF-et elpárologtatjuk. Az elegyet 12 ml 1 n vizes HCl-oldat és 30 ml kloroform között megosztjuk. A vizes réteget kloroform két további 30 mles részletével extraháljuk. Az egyesített kloroformextraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és betöményítjük, amelynek során 416 mg 2R,3S-N-benzoil-O-(l-etoxi-etil)-3-fenil-izoszerint kapunk, kitermelés: 86% [(XXXVI) általános képletű vegyület, amelyben Rj és R3 jelentése fenilcsoport, és R2 jelentése etoxi-etil-csoport].
cisz-2,4-Difenil-5-(l-etoxi-etoxi)-4,5-dihidro-l,3oxazin-6-on-2:
416 mg (1,16 mmól) 2R,3S,-N-benzoil-O-(l-etoxietil)-3-fenil-izoszerin 20 ml THF-ben készített oldatához 261 mg (2,33 mmól) szilárd kálium-terc-butoxidot adunk, és a keveréket 25 ’C hőmérsékleten 30 percig keveijük. 134 mg (1,16 mmól) metán-szulfonil-klorid 3,2 ml THF-ben készített oldatának hozzáadása után az elegyet 25 ’C hőmérsékleten 1,5 óra időtartamig keverjük. Az elegyet 80 ml hexánnal és etil-acetáttal hígítjuk, és ezt az oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10 ml sóoldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és betöményítjük, amelynek során 256 mg (V) képletű cisz-2,4-difenil-5(1 -etoxi-etoxi)-4,5-dihidro-1,3-oxazin-6-ont kapunk színtelen olajként (kitermelés: 65%), [a]25Hg = -22° (CHCL3, c = 1,55).
2. példa
Taxol előállítása
ΊΊ mg (0,218 mmól) [(V) képletű] (-)-cisz-2,4-difenil-5-(l-etoxi-etoxi)-4,5-dihidro-l,3-oxazin-6-ont 40 mg (0,057 mmól) 7-O-trietil-szilil-bakkatin (Ill)-at, 6,9 mg (0,057 mmól) 4-dimetil-amino-piridint (DMAP) és 0,029 ml piridint viszünk be egy kis reakcióedénybe. Az elegyet 12 órán keresztül 25 ’C hőmérsékleten keveijük, és 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetát-oldatot 20 ml 10%-os vizes réz-szulfát-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és betöményítjük. A maradékot szilikagél tölteten keresztül szűqük eluálószerként etil-acetátot használva. Etilacetát/hexán eluálószerrel szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiával, majd etil-acetát/hexán elegyéből végzett kristályosítással 46 mg 2'-O-(l-etoxi-etil)7-O-trietil-szilil-taxolt nyerünk a diasztereomerek 2:1 arányú elegyeként (kitermelés: 77%), és 9,3 mg 7-Otrietil-szilil-bakkatin (III)-at (kitermelés: 23%). A 7-Otrietil-szilil-bakkatin (III) fogyás alapján számított kitermelés kvantitatív.
A 2'-(l-etoxi-etil)-7-0-trietil-szilil-taxol 5 mg-os mintáját 2 ml etanolban oldjuk, és 0,5 ml 0,5%-os vizes HC1 oldatot adunk hozzá. Az elegyet 0 ’C hőmérsékleten 30 óra időtartamig keveijük, és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 20 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és betöményítjük. A maradékot szilikagél töltetű oszlopon etil-acetát/hexán eluálószerrel végzett kromatografálással tisztítjuk, ennek során 3,8 mg taxolt nyerünk (kitermelés: 90%), amely minden szempontból azonos egy autentikus mintával.
3. példa
N-Debenzoil-N-terc-butoxi-karbonil-taxol előállítása
Az eljárást az (E) reakcióvázlat szemlélteti.
2-Terc-butoxi-4-fenil-5-(l-etoxi-etoxi)-4,5-dihidrol,3-oxazin-6-on:
409 mg (1,16 mmól) N-terc-butoxi-karbonil-O-(letoxi-etil)-3-fenil-izoszerin (3) 20 ml THF-ben készített oldatához 261 mg (2,33 mmól) szilárd kálium-terc6
HU 209 299 B butoxidot adagolunk, és az elegyet 25 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük. 134 mg (1,16 mmól) metánszulfonil-klorid 3,2 ml THF-ben készített oldatának hozzáadása után az elegyet 25 °C hőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. Az elegyet 80 ml hexánnal és etilacetáttal hígítjuk, és a kapott oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10 ml sóoldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és betöményítjük, amelynek során 235 mg 2terc-butoxi-4-fenil-5-(l-etoxi-etoxi)-4,5-dihidro-l,3oxazin-6-ont kapunk színtelen olajként (kitermelés: 70%).
N-Debenzoil-N-terc-butoxi-karbonil-taxol:
mg (0,218 mmól) 2-terc-butoxi-4-fenil-5-(l-etoxi-etoxi)-4,5-dihidro-l,3-oxazin-6-ont, 40 mg (0,057 mmól) 7-O-trietil-szilil-bakkatin (Ill)-at, 6,9 mg (0,057 mmól) 4-dimetil-amino-piridint (DMAP) és 0,029 ml piridint viszünk be egy kis reakcióedénybe. Az elegyet 12 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten keverjük, és 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetát oldatot 20 ml 10%-os vizes réz-szulfát oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és betöményítjük. A maradékot szilikagél tölteten keresztül szűrjük eluálószerként etil-acetátot használva. Etil-acetát/hexán eluálószerrel szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfrával, majd etil-acetát/hexán elegyéből végzett kristályosítással 44 mg N-debenzoil-N-terc-butoxi-karbonil-2' -(1 -etoxi-etoxi)-7 -O-trietil-szilil-taxolt nyerünk a diasztereomerek 1:1 arányú elegyeként (kitermelés: 73%) és 9,3 mg 7-O-trietil-szilil-bakkatin (Ill)-at (kitermelés: 23%).
A N-debenzoil-N-terc-butoxi-karbonil-2' -(1 -etoxietoxi)-7-O-trietil-szilil-taxol 5 mg-os mintáját 2 ml etanolban oldjuk, és 0,5 ml 0,5%-os vizes HCl-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 30 óra időtartamig keveijük, és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és betöményítjük. A maradékot szilikagél töltetű oszlopon etil-acetát/hexán eluálószerrel végzett kromatografálással tisztítjuk, ennek során 3,8 mg N-debenzoil-Nterc-butoxi-karbonil-taxolt nyerünk (kiterjelés: 90%), op.: 158 “C.
A fentiek alapján látható, hogy a találmány a célkitűzést teljesíti.
Mivel a találmány oltalmi körében a fenti eljárások számos változata elvégezhető, a leírásban foglaltak nem korlátozó jellegű szemléltetésként szolgálnak.
Claims (21)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (VI) általános képletű taxolszármazékok előállítására - a képletbenAésB jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagyA és B együtt egy oxocsoportot képeznek,L és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport,EésF jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagyE és F együtt egy oxocsoportot alkotnak,G jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagyG és M együtt egy oxo- vagy metiléncsoportot alkotnak vagyGésM együtt egy oxo-ciklopropil-gyűrűt alkotnak, vagyM és F együtt egy oxo-ciklobutil-gyűrűt alkotnak,J jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxivagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagyI jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxivagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagyI és J együtt egy oxocsoportot alkotnak, és K jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkoxi, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, ésP és Q jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagyP és Q együtt egy oxocsoportot alkotnak, és S jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkoxi-csoport vagy egyéb módon védett hidroxilcsoport,U jelentése karbociklusos arilcsoport, és W jelentése karbociklusos arilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű oxazinont - a képletbenW jelentése karbociklusos arilcsoport vagy -OR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,S jelentése -ORg általános képletű csoport, ahol Rg jelentése hidrogénatom, etoxi-etil-, 2,2,2-triklóretoxi-metil-vagy más hidroxil-védőcsoport, ésU jelentése a tárgyi körben megadott egy (Lili) általános képletű alkohollal reagáltatunk- A, B, D, E, F, G, I, J, K, L, Μ, P és Q jelentése a tárgyi körben megadott - aktiválószer jelenlétében.(Elsőbbsége: 1990. 11. 14.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (VI) általános képletű taxolszármazékok előállítására, amelynek képletébenU jelentése 6-15 szénatomos karbociklusos arilcsoport,A, B, D, E, F, G, I, J, K, L, Μ, P, Q, S és W jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített oxazinont alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1990. 11. .14,)HU 209 299 B
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktiválószerként tercier amint használunk.(Elsőbbsége: 1990. 11. 14.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tercier aminként trietil-amint, diizopropil-etilamint, piridint, N-metil-imidazolt vagy 4-dimetil-amino-piridint használunk.(Elsőbbsége: 1990.11.14.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoholként egy (LII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, aholR4 jelentése hidroxil-védőcsoport.(Elsőbbsége: 1990. 11. 14.)
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxazinonként olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben W és U helyén fenilcsoport, S helyén -OR8 általános képletű csoport áll, aholRg jelentése hidroxil-védőcsoport.(Elsőbbsége: 1990. 11. 14.)
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktiválószerként trietil-amint, diizopropil-etilamint, piridint, N-metil-imidazolt vagy 4-dimetil-amino-piridint használunk.(Elsőbbsége: 1990. 11. 14.)
- 8. Eljárás (VI) általános képletű taxolszármazékok előállítására - képletbenA és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagyA és B együtt oxocsoportot képeznek,L és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport,EésF jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagyE és F együtt egy oxocsoportot alkotnak,G jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagyG és M együtt egy oxo- vagy metiléncsoportot alkotnak, vagyG és M együtt egy oxo-ciklopropil-gyűrűt alkotnak, vagyM és Fegyütt egy oxo-ciklobutil-gyűrűt alkotnak,J jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxivagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagyI jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxivagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagyI és J együtt egy oxocsoportot alkotnak, és K jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxi-, alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, ésP és Q jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagyP és Q együtt egy oxocsoportot alkotnak, és S jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkoxi-csoport vagy egyéb módon védett hidroxilcsoport,U jelentése karbociklusos arilcsoport, ésW jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű oxazinont - a képletbenW jelentése -OR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, ésS jelentése -OR8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, etoxi-etil-, 2,2,2-triklór-etoxi-metil- vagy más hidroxil-védőcsoport, ésU jelentése a tárgyi körben megadott egy (Lili) általános képletű alkohollal reagáltatunk A, B, D, E, F, G, I, J, K, L, Μ, P és Q jelentése a tárgyi körben megadott - aktiválószer jelenlétében. (Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (VI) általános képletű taxolszármazékok előállítására, amelynek képletébenU jelentése 6-15 szénatomos karbociklusos arilcsoport,A, B, D, E, F, G, I, J, K, L, Μ, P, Q, S és W jelentése a 8. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített oxazinont alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
- 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktiválószerként tercier amint használunk.
- 11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tercier aminként trietil-amint, diizopropil-etilamint, piridint, N-metil-imidazolt vagy 4-dimetil-amino-piridint használunk.(Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
- 12. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoholként egy (LII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, aholR4 jelentése hidroxil-védőcsoport.(Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxazinonként olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben U helyén fenilcsoport, S helyén OR8 általános képletű csoport áll, ahol Rg jelentése hidroxil-védőcsoport.(Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktiválószerként trietil-amint, diizopropil-etilamint, piridint, N-metil-imidazolt vagy 4-dimetil-amino-piridint használunk.(Elsőbbsége: 1990. 10. 30.)
- 15. Eljárás (VI) általános képletű taxolszármazékok előállítására - képletbenA és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagyA és B együtt egy oxocsoportot képeznek,L és D jelentése egymástól függetlenül hidrogénatomHU 209 299 Β vagy hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport,E és F jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagyE és F együtt egy oxocsoportot alkotnak,G jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagyG és M együtt egy oxo- vagy metiléncsoportot alkotnak, vagyGésM együtt egy oxo-ciklopropil-gyűrűt alkotnak, vagyM és F együtt egy oxo-ciklobutil-gyűrűt alkotnak,J jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxivagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagyI jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxivagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagyI és J együtt egy oxocsoportot alkotnak, és K jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxi-,alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, ésP és Q jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkanoiloxi-, alkenoiloxi-, alkinoiloxi- vagy karbociklusos ariloiloxi-csoport, vagyP és Q együtt egy oxocsoportot alkotnak, és S jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos)alkoxi-csoport vagy egyéb módon védett hidroxilcsoport, jelentése karbociklusos arilcsoport, és jelentése karbociklusos arilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű oxazinont - a képletbenW jelentése karbociklusos arilcsoport,S jelentése -OR8 általános képletű csoport, aholR8 jelentése hidrogénatom, etoxi-etil-, 2,2,2-triklóretoxi-metil- vagy más hidroxil-védőcsoport, ésU jelentése a tárgyi körben megadott egy (Lili) általános képletű alkohollal reagáltatunk A, B, D, E, F, G, I, J, K, Μ, P és Q jelentése a tárgyi körben megadott - aktiválószer jelenlétében. (Elsőbbsége: 1989.11. 14.)
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás olyan (VI) általános képletű taxolszármazékok előállítására, amelyeknek képletébenU és W jelentése 6-15 szénatomos karbociklusos arilcsoport,A, B, D, E, F, G, I, J, K, L, Μ, P, Q, és S jelentése a tárgyi körben megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített oxazinont alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1989. II. 14.)
- 17. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktiválószerként tercier amint használunk.(Elsőbbsége: 1989.11. 14.)
- 18. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tercier aminként trietil-amint, diizopropil-etilamint, piridint, N-metil-imidazolt vagy 4-dimetil-amino-piridint használunk.(Elsőbbsége: 1989.11. 14.)
- 19. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoholként (LII) általános képletű vegyületet használunk.(Elsőbbsége: 1989. 11. 14.)
- 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxazinonként olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben U és W helyén fenilcsoport, S helyén -OR8 általános képletű csoport áll, aholRg jelentése hidroxil-védőcsoport.(Elsőbbsége: 1989. 11. 14.)
- 21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktiválószerként trietil-amint, diizopropil-etilamint, piridint, N-metil-imidazolt vagy 4-dimetil-amino-piridint használunk.(Elsőbbsége: 1989.11. 14.)HU 209 299 BInt. Cl.5: C 07 D 303/40 (I)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/436,235 US5015744A (en) | 1989-11-14 | 1989-11-14 | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
US07/603,041 US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1990-10-30 | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU907131D0 HU907131D0 (en) | 1991-05-28 |
HUT57200A HUT57200A (en) | 1991-11-28 |
HU209299B true HU209299B (en) | 1994-04-28 |
Family
ID=27030868
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU907131A HU209299B (en) | 1989-11-14 | 1990-11-14 | Process for producing taxol with utilizing oxazion |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5136060A (hu) |
EP (1) | EP0428376B1 (hu) |
JP (1) | JP2507830B2 (hu) |
KR (1) | KR0161499B1 (hu) |
CN (1) | CN1043528C (hu) |
AT (1) | ATE132860T1 (hu) |
AU (1) | AU633375B2 (hu) |
BG (1) | BG60478B1 (hu) |
CA (2) | CA2347588C (hu) |
CZ (2) | CZ283539B6 (hu) |
DE (1) | DE69024757T2 (hu) |
DK (1) | DK0428376T3 (hu) |
EG (1) | EG19641A (hu) |
ES (1) | ES2083438T3 (hu) |
FI (1) | FI104487B (hu) |
GR (1) | GR3019192T3 (hu) |
HU (1) | HU209299B (hu) |
IE (2) | IE76279B1 (hu) |
IL (3) | IL109246A (hu) |
MY (1) | MY106071A (hu) |
NO (1) | NO177902C (hu) |
NZ (1) | NZ235993A (hu) |
OA (1) | OA09327A (hu) |
PL (1) | PL167898B1 (hu) |
PT (1) | PT95870B (hu) |
RO (1) | RO110491B1 (hu) |
RU (1) | RU2033994C1 (hu) |
YU (1) | YU48232B (hu) |
Families Citing this family (101)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
MY110249A (en) * | 1989-05-31 | 1998-03-31 | Univ Florida State | Method for preparation of taxol using beta lactam |
US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
US5475120A (en) * | 1990-11-02 | 1995-12-12 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues |
US5380916A (en) * | 1990-11-02 | 1995-01-10 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxane derivatives |
CA2071160A1 (en) * | 1991-07-31 | 1993-02-01 | Vittorio Farina | Asymmetric synthesis of taxol side chain |
US5654447A (en) * | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
US5350866A (en) * | 1991-09-23 | 1994-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 10-desacetoxytaxol derivatives |
US6011056A (en) | 1991-09-23 | 2000-01-04 | Florida State University | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US5728850A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
US5710287A (en) * | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
US5998656A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
US6005138A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
US6335362B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
US5274124A (en) * | 1991-09-23 | 1993-12-28 | Florida State University | Metal alkoxides |
US5284864A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Florida State University | Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
KR100252493B1 (ko) * | 1991-09-23 | 2000-05-01 | 플로리다 | 금속알콕시드 및 베타-락탐을 사용한 치환된 이소세린 에스테르의 제조방법 |
US5714513A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
US5721268A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US7074945B2 (en) * | 1991-09-23 | 2006-07-11 | Florida State University | Metal alkoxide taxane derivatives |
US6521660B2 (en) | 1991-09-23 | 2003-02-18 | Florida State University | 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
US5283253A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
US5728725A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them |
US5430160A (en) * | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
US6028205A (en) * | 1991-09-23 | 2000-02-22 | Florida State University | C2 tricyclic taxanes |
US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
DE69329304T2 (de) * | 1992-01-15 | 2001-01-04 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Enzymatische Verfahren zur Resolution von Enantiomeren-Mischungen nützlich wie Zwischenprodukte zur Herstellung von Taxanen |
US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
US5254703A (en) * | 1992-04-06 | 1993-10-19 | Florida State University | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones |
US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
US5294637A (en) * | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
FR2696463B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
FR2696458B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
FR2696462B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
DE69333605T2 (de) * | 1992-11-27 | 2005-02-03 | Mayne Pharma (Usa) Inc. | Stabile injizierbare Paclitaxel Lösung |
NZ258044A (en) * | 1992-11-27 | 1995-12-21 | Faulding F H & Co Ltd | Pharmaceutical composition comprising taxol, solubilising agent, an acid and an organic solvent |
US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
IL107950A (en) | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them |
US5973160A (en) * | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
US6339164B1 (en) | 1993-01-29 | 2002-01-15 | Florida State University | C2 substituted phenyl taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US6187916B1 (en) * | 1993-02-01 | 2001-02-13 | Research Foundation Of State University Of New York | Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor |
US6593482B2 (en) | 1993-02-01 | 2003-07-15 | Aventis Pharma S.A. | Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them |
BR9405687C1 (pt) * | 1993-02-05 | 2001-08-07 | Bryn Mawr College | Processo quìmico utilizável na produção de análogos de taxol e, composto quìmico |
US5684175A (en) * | 1993-02-05 | 1997-11-04 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor |
US6710191B2 (en) * | 1993-03-05 | 2004-03-23 | Florida State University | 9β-hydroxytetracyclic taxanes |
ES2193154T3 (es) * | 1993-03-05 | 2003-11-01 | Univ Florida State | Procedimiento para la preparacion de 9-desoxotaxanos. |
TW467896B (en) * | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
DK1260223T3 (da) * | 1993-03-22 | 2005-09-05 | Univ Florida State | Taxaner med furyl- eller thienylsubstituerede sidekæde |
ES2219968T3 (es) * | 1993-06-11 | 2004-12-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
TW397866B (en) | 1993-07-14 | 2000-07-11 | Bristol Myers Squibb Co | Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes |
US6005120A (en) | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
US5442065A (en) * | 1993-09-09 | 1995-08-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of tetrahydroquinoline enediyne core analogs of dynemicin |
US5965566A (en) * | 1993-10-20 | 1999-10-12 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
CA2174350A1 (en) * | 1993-10-20 | 1995-04-27 | Richard B. Greenwald | 2'- and/or 7- substituted taxoids |
US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US6441026B1 (en) | 1993-11-08 | 2002-08-27 | Aventis Pharma S.A. | Antitumor compositions containing taxane derivatives |
IL127597A (en) * | 1994-01-28 | 2003-07-31 | Upjohn Co | Iso-taxol analogs |
US5508447A (en) * | 1994-05-24 | 1996-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Short synthetic route to taxol and taxol derivatives |
CA2170661A1 (en) | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
US5560872A (en) * | 1995-05-18 | 1996-10-01 | Lever Brothers Company | Compositions comprising oxazolidine and tetrahydrooxazine amide surfactants |
US5675025A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
US5654448A (en) * | 1995-10-02 | 1997-08-05 | Xechem International, Inc. | Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes |
US6177456B1 (en) | 1995-10-02 | 2001-01-23 | Xechem International, Inc. | Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor |
US5840748A (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-24 | Xechem International, Inc. | Dihalocephalomannine and methods of use therefor |
US5854278A (en) * | 1995-12-13 | 1998-12-29 | Xechem International, Inc. | Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents |
US5807888A (en) * | 1995-12-13 | 1998-09-15 | Xechem International, Inc. | Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents |
US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
US6107497A (en) * | 1996-02-29 | 2000-08-22 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor |
FR2745814B1 (fr) * | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CA2253513A1 (en) | 1996-05-06 | 1997-11-13 | Florida State University | 1-deoxy baccatin iii, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof |
US5750737A (en) * | 1996-09-25 | 1998-05-12 | Sisti; Nicholas J. | Method for paclitaxel synthesis |
DE19726146A1 (de) * | 1997-06-19 | 1998-12-24 | Basf Ag | Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten |
US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
EP1019347B1 (en) | 1997-08-21 | 2003-03-19 | Florida State University | Method for the synthesis of taxanes |
US6150537A (en) * | 1997-12-12 | 2000-11-21 | Emory University | Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents |
US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
US6025516A (en) * | 1998-10-14 | 2000-02-15 | Chiragene, Inc. | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes |
CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
US6452024B1 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-17 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources |
HUP0302599A3 (en) | 2000-09-22 | 2005-05-30 | Bristol Myers Squibb Co | Method for reducing toxicity of combined chemotherapic compositions |
US6919370B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-07-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof |
US6452025B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-09-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
US6479679B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-11-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
AU2002365883A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Paclitaxel solvates |
US20040132991A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-07-08 | Phytogen Life Sciences Inc. | Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof |
US6759539B1 (en) | 2003-02-27 | 2004-07-06 | Chaichem Pharmaceuticals International | Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources |
US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
WO2006116532A2 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | University Of Massachusetts Lowell | Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use |
US7847111B2 (en) | 2006-06-19 | 2010-12-07 | Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
WO2007143839A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | 6570763 Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel and 10-deacetylbaccatin iii from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii |
US20090292131A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-26 | Ladislav Cvak | Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof |
KR101014438B1 (ko) * | 2008-09-26 | 2011-02-14 | 동아제약주식회사 | 탁산 유도체의 제조방법 |
RU2013103763A (ru) | 2010-07-02 | 2014-08-10 | Ангиохем Инк. | Короткие и содержащие d-аминокислоты полипептиды для терапевтических конъюгатов и их применения |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4521599A (en) * | 1983-07-11 | 1985-06-04 | The Upjohn Company | Process for the preparation of 1,3-oxazine-4-ones |
US4631340A (en) * | 1984-09-06 | 1986-12-23 | Pennwalt Corporation | 1,4-oxazinone derivatives |
US4549014A (en) * | 1984-09-06 | 1985-10-22 | Pennwalt Corporation | Adamantyl containing 1,4-oxazinone derivatives |
US4552585A (en) * | 1984-10-04 | 1985-11-12 | Fmc Corporation | Herbicidal 2-(aminophenyl)methyl derivatives of 3-isoxazolidinones or 3-oxazinones |
FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
US4876399A (en) * | 1987-11-02 | 1989-10-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Taxols, their preparation and intermediates thereof |
GB8803114D0 (en) * | 1988-02-11 | 1988-03-09 | Bp Chem Int Ltd | Bleach activators in detergent compositions |
FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
-
1990
- 1990-10-30 US US07/603,041 patent/US5136060A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-07 NZ NZ235993A patent/NZ235993A/en unknown
- 1990-11-08 AU AU65904/90A patent/AU633375B2/en not_active Ceased
- 1990-11-11 IL IL10924690A patent/IL109246A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-11 IL IL9630490A patent/IL96304A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-12 MY MYPI90001993A patent/MY106071A/en unknown
- 1990-11-12 IE IE960720A patent/IE76279B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-12 IE IE406190A patent/IE74154B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 PT PT95870A patent/PT95870B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 NO NO904923A patent/NO177902C/no unknown
- 1990-11-13 EP EP90312366A patent/EP0428376B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 CA CA002347588A patent/CA2347588C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 ES ES90312366T patent/ES2083438T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 DE DE69024757T patent/DE69024757T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 FI FI905609A patent/FI104487B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 DK DK90312366.9T patent/DK0428376T3/da active
- 1990-11-13 AT AT90312366T patent/ATE132860T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 CA CA002029787A patent/CA2029787C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 PL PL90287757A patent/PL167898B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 CZ CZ953136A patent/CZ283539B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 RO RO146329A patent/RO110491B1/ro unknown
- 1990-11-14 JP JP2308463A patent/JP2507830B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 HU HU907131A patent/HU209299B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 CZ CS905634A patent/CZ283581B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 CN CN90109112A patent/CN1043528C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 YU YU216090A patent/YU48232B/sh unknown
- 1990-11-14 EG EG68490A patent/EG19641A/xx active
- 1990-11-14 KR KR1019900018425A patent/KR0161499B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 RU SU904831946A patent/RU2033994C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 BG BG93228A patent/BG60478B1/bg unknown
- 1990-11-14 OA OA59891A patent/OA09327A/xx unknown
-
1992
- 1992-06-15 US US07/898,438 patent/US5384399A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-07 IL IL10924694A patent/IL109246A0/xx unknown
- 1994-11-07 US US08/335,495 patent/US5532363A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-05 GR GR960400595T patent/GR3019192T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU209299B (en) | Process for producing taxol with utilizing oxazion | |
RU2097374C1 (ru) | β-ЛАКТАМ ИЛИ ЕГО ЭНАНТИОМЕР ДЛЯ СИНТЕЗА ТАКСОЛОВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСОЛОВ | |
US5015744A (en) | Method for preparation of taxol using an oxazinone | |
RU2098413C1 (ru) | Алкоголяты металлов | |
US5336785A (en) | Method for preparation of taxol | |
EP0568203B1 (en) | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones | |
US6825365B2 (en) | Intermediates for the hemisynthesis of taxanes and preparation processes therefor | |
HU226369B1 (en) | Process for preparing substituted isoserine-esters using metal alkoxides and beta-lactams | |
HU207288B (en) | Process for enenthioselective producing phenyl-isoserine derivatives | |
RU2326876C2 (ru) | Способ получения паклитаксела |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |