RU2097374C1 - β-ЛАКТАМ ИЛИ ЕГО ЭНАНТИОМЕР ДЛЯ СИНТЕЗА ТАКСОЛОВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСОЛОВ - Google Patents

β-ЛАКТАМ ИЛИ ЕГО ЭНАНТИОМЕР ДЛЯ СИНТЕЗА ТАКСОЛОВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСОЛОВ Download PDF

Info

Publication number
RU2097374C1
RU2097374C1 SU904830122A SU4830122A RU2097374C1 RU 2097374 C1 RU2097374 C1 RU 2097374C1 SU 904830122 A SU904830122 A SU 904830122A SU 4830122 A SU4830122 A SU 4830122A RU 2097374 C1 RU2097374 C1 RU 2097374C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
taxol
lactam
ethyl acetate
phenyl
Prior art date
Application number
SU904830122A
Other languages
English (en)
Inventor
А.Холтон Роберт
Original Assignee
Флорида Стейт Юниверсити
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Флорида Стейт Юниверсити filed Critical Флорида Стейт Юниверсити
Priority claimed from DD341149A external-priority patent/DD300428A5/de
Application granted granted Critical
Publication of RU2097374C1 publication Critical patent/RU2097374C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
  • Cash Registers Or Receiving Machines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к β -лактаму формулы III
Figure 00000001

или его энантиомеру, где R1 означает С1-С6-алкил, α - или β -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С1-С6алкоксигруппой; R2 означает гидроксизащитную группу, такую как этоксиэтил; а R3 означает С1-С6-алкил, α - или β -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С1-С6алкоксигруппой, для синтеза таксолов, и к способу получения таксолов как природного таксола, так и таксолов, не встречающихся в природе. Способ включает контакт указанного γ -лактама и спирта в присутствии активирующего вещества с получением промежуточного соединения таксола, с последующим его превращением в таксол. Таксол относится к многообещающим противораковым препаратам, химиотерапевтическим противораковым препаратам с широким спектром антилейкемической и опухолеподавляющей активности. 2 с. и 10 з. п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к новым бета-лактамам и способу получения таксола из бета-лактама.
Таксановое семейство терпенов, членом которого является таксол, привлекает значительное внимание как специалистов в области биологии, так и в области химии. Таксол относится к многообещающим химиотерапевтическим противораковым препаратам с широким спектром антилейкемической и опухолеподавляющей активности и ему отвечает следующая структурная формула I:
Figure 00000003

Благодаря своей многообещающей активности, таксол в настоящее время проходит клинические испытания как во Франции, так и в США.
В настоящее время таксол для клинических испытаний добывают из коры некоторых видов тиса. Однако содержание таксола в коре этих медленно растущих вечнозеленых растений очень незначительно, в силу чего возникает проблема ограниченности его ресурсов. Поэтому специалисты в области химии предпринимают усилия по разработке эффективного способа синтеза таксолов. До настоящего времени результаты не были вполне удовлетворительными.
В соответствии с одной из предложенных схем синтеза тетрациклическое таксановое ядро получают из товарных химикатов [1] авторы раскрыли синтез таксузина, родственного таксолу. Несмотря на успехи в решении стоящей проблемы, окончательный полный синтез таксола, вероятно, будет многостадийным, сложным и дорогостоящим процессом.
Альтернативный подход к получению таксола раскрыт в аналоге [2] и включает использование родственного таксолу соединения, 10-деацетилбаккатин III, структурная формула II, которая приведена ниже:
Figure 00000004

10-Деацетилбаккатин III более доступен, чем таксол, поскольку его можно получать из листьев Taxus baccata. В соответствии со способом Грина с соавторами 10-деацетилбаккатин III превращают в таксол путем присоединения С10 ацетильной группы и путем присоединения C13 бета-амидосложноэфирной боковой цепи этерификацией С-13 спирта с бета-амидокарбоксильным соединением. Хотя такой подход требует относительно небольшого числа стадий, синтез бета-амидокарбоксильного соединения является многостадийным процессом, протекающим с низким выходом, и реакция сочетания является длительной и также протекает с низким выходом. Однако такая реакция сочетания является ключевой стадией, которая необходима при любом рассматриваемом синтезе таксола или биологически активного производного таксола, поскольку, как это показано Вани с соавт. в JACS,93, 2325 (1971), бета-амидосложноэфирная боковая цепь при С13 обуславливает противоопухолевую активность соединения.
Существенным затруднением при синтезе таксола и других активных противоопухолевых препаратов является недостаток легко доступных соединений, которые могут легко присоединяться к С13 кислороду, для создания бета-амидосложноэфирной боковой цепи. Разработка таких соединений и способа их присоединения с высоким выходом облегчает синтез таксола, а также родственных противоопухолевых препаратов, содержащих модифицированный ряд циклических заместителей или модифицированную С13 боковую цепь. Такая потребность была удовлетворена открытием нового, легко доступного соединения, являющегося предшественником боковой цепи, и эффективного способа их присоединения к С13 кислороду.
Таким образом, объектами настоящего изобретения являются предшественник боковой цепи для синтеза таксолов и способ присоединения предшественника боковой цепи с относительно высоким выходом.
Настоящее изобретение относится к предшественнику боковой цепи новому бета-лактаму формулы III:
Figure 00000005

или его энантиомеру,
где R1 С1-С6-алкил, α или b -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С1-С6-алкоксигруппой;
R2 гидроксизащитная группа, такая как этоксил;
R3 С1-С6-алкил, a или b -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С1-С6алкоксигруппой,
используемого для синтеза таксолов, как природного, так и таксолов, не имеющихся в природе.
Настоящее изобретение относится также к способу получения таксолов, включающих осуществление контакта спирта с бета-лактамом в присутствии достаточного количества активирующего вещества при эффективных для такого процесса условиях с получением бета-амидосложноэфирного промежуточного соединения таксола, из которого в дальнейшем получают таксолы.
Для получения таксолов используют бета-лактам или его производные структурной формулы III
Figure 00000006

или его энантиомер.
Как указывалось выше, R1 С1-С6-алкил, α или b -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С1-С6-алкоксигруппой; R2 гидроксизащитная группа; R3 С1-С6-алкил, a или b нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С1-С6-алкоксигруппой. Предпочтительно R1 фенил, незамещенный или замещенный С1-С6-алкоксигруппой, R2 этоксиэтил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил или другая ацеталь гидроксилзащищающая группа, R3 фенил, назамещенный или замещенный С1-С6-алкоксигруппой. Структурные формулы двух предпочтительных бета-лактамов, в которых R1 и R3 фенил, приведены ниже:
Figure 00000007

Figure 00000008

В соответствии с правилами ЮПАК бета-лактамы 2 и 3 имеют соответственно названия: 1-бензоил-4-фенил-3-(1-этоксиэтокси)азетидин-2-он и 1-бензоил-4-фенил-3-(2,2,2-трихлорэтоксиметокси)азетидин-2-он. Наиболее предпочтительным является бета-лактам 2.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается способ получения таксолов как природного таксола, так и синтетических таксолов, которым отвечает следующая структурная формула I:
Figure 00000009

где А и В вместе образуют оксо-группу;
L и D независимо атом водорода или гидроксильная или защитная гидроксильная группа, такая как триэтилсилилоксигруппа;
E атом водорода;
G низшая алканоилоксигруппа или оксоциклопропильное кольцо;
M и F вместе образуют оксетан;
J атом водорода;
I бензилоксигруппа;
K атом водорода или гидроксигруппа;
P и Q независимо атом водорода или низшая алканоилоксигруппа;
S гидроксигруппа;
T атом водорода;
U и V независимо атом водорода, С1-С6-алкил, α или b -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С1-С6-алкоксигруппой;
W С1-С6-алкил, a или b -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С1-С6-алкоксигруппой.
Предпочтительными являются алкильные группы таксола. Они могут быть неразветвленными или разветвленными и включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет.-бутил, гексил и тому подобные.
Алканоилоксигруппы включают ацетат, пропионат, бутират, валерат, изобутират и тому подобные. Наиболее предпочтительной алканоилоксигруппой является ацетат.
Примеры соединений общей формулы I приведены ниже (см. в конце текста):
В соответствии с настоящим способом бета-лактамы I превращают в бета-амидосложные эфиры в присутствии спирта и активирующего вещества, предпочтительно третичного амина, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилимидазол и 4-диметиламинопиримидин (ДМАП). Например, бета-лактамы III реагируют с соединениями, имеющими таксановое тетрациклическое ядро и С13 гидроксильную группу в присутствии 4-диметиламинопиридина (ДМАП) для получения соединений, имеющих бета-амидоэфирную группу при С13.
Наиболее предпочтительно в качестве спирта использовать 7-О-триэтилсилилбаккатин III, который может быть получен в соответствии с описанием Грина с соав. в JACS 110, 5917 (1988). Как описано Грином с соавт. 10-деацилбаккатин III превращают в 7-О-триэтилсилилбаккатин III в соответствии с реакционной схемой:
Figure 00000010

Как сообщается, при тщательно оптимизированных условиях 10-деацилбаккатин III реагирует с 20 эквивалентами (C2H5)3SiCl при 23oC в атмосфере азота в течение 20 ч в присутствии 50 мл пиридина в расчете на один моль 10-деацилбаккатина III с получением реакционного продукта с выходом 84 86% после очистки. Реакционный продукт затем ацетилируется пятью эквивалентами CH3COCl и 25 мл пиридина на 1 ммоль 32а при 0oC в атмосфере аргона в течение 48 ч, в результате чего получают с выходом 86% 7-О-триэтилсилилбаккатин III (32b) (см. Грин с соавт. 110, 5917 5918 (1988)).
Как следует из приведенной реакционной схемы, 7-О-триэтилсилилбаккатин III (32b) может реагировать с бета-лактамом по настоящему изобретению при комнатной температуре с получением промежуточного таксола, в котором С-7 и С-2' гидроксильные группы защищены триэтилсилил- и этоксиэтил-группами соответственно. Эти группы затем гидролизуют при умеренных условиях, чтобы не разрушить сложноэфирную связь или таксольные заместители
Figure 00000011

Хотя настоящая схема относится к синтезу природного таксола, ее можно использовать с модификациями либо в бета-лактаме или тетрациклическом спирте, который может получаться из природных или искусственных источников, для приготовления других синтетических таксолов, относящихся к настоящему изобретению.
Альтернативно бета-лактам I может превращаться в бета-амидосложный эфир в присутствии активирующего вещества и спирта, иного нежели 7-О-триэтилсилилбаккатин III, с получением промежуточного таксола. Синтез таксола может затем осуществляться с использованием промежуточного соединения таксола в соответствии с реакционной схемой.
Алкильные группы бета-лактама могут быть неразветвленными или разветвленными и включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет.-бутил, гексил и тому подобные.
Примерами алканоилоксигрупп бета-лактама служит ацетат, пропионат, бутират, валерат, изобутират и тому подобные. Наиболее предпочтительным алканоилокси является ацетат.
Бета-лактамовые арильные группы либо одни, либо с различными заместителями содержат от 6 до 15 атомов углерода и включают фенил, незамещенный или замещенный С1-С6-алкоксигруппой, α или b -нафтил.
Как отмечалось выше, R2 бета-лактама (III) может быть этоксиэтилом (ОЕЕ), 2,2,2-трихлорэтоксиметокси или другой гидроксилзащищающей группой, такой как ацетали или простые эфирные группы, то есть метоксиметил, бензилоксиметил; сложные эфирные, такие как ацетаты, карбонаты, такие как метилкарбонаты и тому подобные. Перечень защищающих групп для гидроксильной группы и их синтез описан в книге "Защитные группы в органическом синтезе" Т. В. Грина, Джон Вилли и Санс, 1981. Гидроксилзащищающая группа должна легко отщепляться при условиях, достаточно умеренных, чтобы не разрушать сложноэфирную связь или другие заместители промежуточного таксола. Однако R2 предпочтительно выбирают из числа таких групп, как этоксиэтил или 2,2,2-трихлорэтоксиметил, и наиболее предпочтительно этоксиэтил.
Предпочтительные значения заместителей бета-лактама R1, R2, R3 перечислены ниже:
R1 Ph R1 p-MeOPh, R1 С1-С6-алкил
R2 EE, R2 SiR3, R2 С1-С6-алкил R2 OCOR
R3 Ph, R3 p-MeOPh, R3 С1-С6-алкил.
Ниже приведены общие структурные формулы иллюстрируемых соединений:
Figure 00000012

Поскольку бета-лактам I имеет несколько асимметричных атомов углерода, специалистам в данной области очевидно, что соединения с асимметрическими атомами углерода могут существовать в виде диастереоизомеров, рацематов или в оптически активных формах. Все указанные формы находятся в объеме патентных притязаний по настоящему изобретению. Более конкретно настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры, рацемические смеси и другие их смеси.
Бета-лактамы I могут быть приготовлены из легко доступных материалов, как это показано для бета-лактама 2 в схеме ниже:
Figure 00000013

Реагенты:
(а) триэтиламин, дихлорметан, 25oC, 18 ч;
(б) 4-эквивалента нитрата церийаммония, ацетонитрил, -10oC, 10 мин;
(в) едкое кали, тетрагидрофуран, вода, 0oC, 30 мин;
(г) этилвиниловый простой эфир, тетрагидрофуран, толуолсульфокислота (катализатор), 0oC, 1,5 ч;
(д) метиллитий, эфир, -78oC, 10 мин, бензоилхлорид, -78oC, 1 ч.
Исходные вещества легко доступны, альфа-ацилоксиацетилхлорид получают из гликолевой кислоты в присутствии третичного амина, ее подвергают циклоконденсации с иминами, приготовленными из альдегидов и параметоксианилина, получая 1-параметоксифенил-3-ацилокси-4-арилазетидин-2-оны.
Пара-метоксифенильную группу легко можно удалить окислением нитратом церийаммония, а ацилокси-группу можно гидролизовать при стандартных условиях, аналогичных тем, которые используются в технике для приготовления 3-окси-4-арилазетидин-2-онов.
3-Гидроксильная группа может защищаться разными защитными группами, такими как 1-этоксиэтил. Предпочтительно рацемический 3-окси-4-арилазетидин-2-он расщепляют на чистые энантиомеры перед защитой, используя для этого способ перекристиллизации соответствующих 2-метокси-2-(трифторметил)фенилуксусных сложных эфиров, и при приготовлении таксола используется лишь правовращающий энантиомер. В любом случае 3-(1-этоксиэтокси)-4-фенил-азетидин-2-он можно превратить в бета-лактам 2 путем обработки основанием, предпочтительно н-бутиллитием, и ароилхлоридом при температуре -78oC или ниже.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1. Синтез цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она.
Цис-1-пара-метоксифенил-3-ацетокси-4-фенилазетидин-2-он
К раствору 962 мг (4,56 ммоля) имина, полученного из бензальдегида и пара-метоксианилина, и 0,85 мл (6,07 ммоля) триэтиламина в 15 мл хлористого метилена при -20oC по каплям добавляют раствор 413 мг (3,04 ммоля) альфа-ацетоксиацетилхлорида в 15 мл хлористого метилена. Реакционную смесь самопроизвольно нагревают до 25oC в течение 18 ч. Затем смесь разбавляют 100 мл хлористого метилена и раствор экстрагируют 30 мл 10% водной соляной кислоты. Органический слой промывают 30 мл воды и 30 мл насыщенного водного бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая твердую массу. Последнюю растирают с 50 мл гексана и смесь фильтруют. Оставшийся твердый продукт подвергают перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана, получая 645 мг (68% выход) цис-1-пара-метоксифенил-3-ацетокси-4-фенилазетидин-2-она в виде белых кристаллов с точкой плавления 163oC.
Цис-3-ацетокси-4-фенилазетидин-2-он
К раствору 20,2 г цис-1-пара-метоксифенил-3-ацетокси-4-фенилазетидин-2-она в 700 мл ацетонитрила при -10oC медленно добавляют раствор нитрата церийаммония в 450 мл воды в течение одного часа. Смесь перемешивают в течение 30 мин при -10oC и разбавляют 500 мл серного эфира. Водный слой дважды экстрагируют 100 мл порциями серного эфира и объединенный органический слой промывают дважды 100 мл порциями воды, двумя порциями по 100 мл насыщенного водного бикарбоната натрия и концентрируют, получая 18,5 г твердого вещества. Перекристаллизацией его в смеси ацетона-гексана получают 12,3 г (92%) цис-3-ацетокси-4-фенилазетидин-2-она в виде белых кристаллов с точкой плавления 152 154oC.
Цис-3-окси-4-фенилазетидин-2-он
К смеси 200 мл тетрагидрофурана и 280 мл 1 М водного раствора едкого кали при 0oC добавляют раствор 4,59 г (22,4 ммоля) цис-3-ацетокси-4-фенилазетидин-2-она в 265 мл тетрагидрофурана через капельную воронку в течение 40 мин. Раствор перемешивают при 0oC в течение часа и добавляют 100 мл воды и 100 мл насыщенного бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют четырежды порциями по 200 мл этилацетата, объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 3,54 г (97%) рацемического цис-3-окси-4-фенилазетидин-2-она в виде белых кристаллов, точка плавления 147 149oC. Этот продукт расщепляют на его энантиомеры путем перекристаллизации его 2-метокси-2-(трифторметил)фенилуксусного сложного эфира в смеси ацетона-гексана с последующим гидролизом. [α]25 Hg 177oC.
Цис-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-он
К раствору 3,41 г (20,9 ммоля) цис-3-окси-4-фенилазетидин-2-она в 15 мл тетрагидрофурана при 0oC добавляют 5 мл этилвинилового простого эфира и 20 мг (0,2 ммоля) метансульфокислоты. Смесь перемешивают при 0oC 20 мин, разбавляют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют трижды 40-мл порциями этилацетата. Объединенные этилацетатные слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 4,87 г (99%) цис-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она в виде бесцветного масла.
Цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-он
К раствору 2,35 г (10 ммоля) цис-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она в 40 мл тетрагидрофурана при -78oC добавляют 6,1 мл (10,07 ммоля) 1,65 М раствора н-бутиллития в гексане. Смесь перемешивают 10 мин при -78oC и добавляют раствор 1,42 г (10,1 ммоля) бензоилхлорида в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при -78oC 1 ч и разбавляют 70 мл насыщенного водного бикарбоната натрия и экстрагируют трижды 50-мл порциями этилацетата. Объединенные этилацетатные продукты сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 3,45 г масла. Хроматографией масла на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексан получают 3,22 г (95% ) цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она (2) в виде бесцветного масла.
Пример 2. Синтез цис-бета-амидо сложных эфиров из цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она 2
Бензил-3-бензамидо-3-фенил-оксипропионат
К раствору 88 мг (0,26 ммоля) цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она в 0,3 мл тетрагидрофурана добавляют 28 мг (0,26 ммоля) бензилового спирта и 32 мг (0,26 ммоля) 4-диметиламинопиридина (ДМАП). Через 5 ч при 25oC смесь разбавляют 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и трижды экстрагируют 20-мл порциями этилацетата. Объединенные этилацетатные слои экстрагируют 10 мл 5% водной соляной кислоты и 10 мл насыщенного бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 112 мг (100%) бензилового сложного эфира в виде масла, которое по данным ЯМР-анализа имеет чистоту более 97% К раствору этого масла в 4 мл тетрагидрофурана добавляют 1 мл 10% водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 25oC 30 мин, разбавляют 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в воде и четырежды экстрагируют 30-мл порциями этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая твердый продукт. Перекристаллизацией твердого продукта из хлороформа получают 92 мг (95%) белого кристаллического бензил-3-бензамидо-3-фенил-2-оксипропионата с точкой плавления 129 - 131oC.
Таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 109 мг (0,320 ммоля) (+)-цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоля) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоля) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25oC 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного водного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток фильтруют через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 61 мг (92) 2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилилтаксол в виде смеси 2:1 диастереоизомеров.
5 мг пробы указанного таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 4,5 мг (примерно 90%) таксола, который во всех отношениях идентичен аутентичной пробе.
N-дебензоил-N-(1-нафтоил)таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 125 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-(1-нафтоил)-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией, из смеси гексана и этилацетата получают 62 мг (90) N-дебензоил-N-(1-нафтоил)-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола.
5 мг пробы N-дебензоил-N-(1-нафтоил)-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,9 мг (примерно 95) N-дебнезоил-N-(1-нафтоил)таксола.
N-дебензоил-N-(2-нафтаноил)таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 125 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-(2-нафтоил)-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 64 мг (93%) N-дебнезоил-N-(2-нафтоил)-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола.
5 мг пробы N-дебензоил-N-(2-нафтоил)-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,5 мг (примерно 90) N-дебензоил-N-(2-нафтаноил)таксола.
N-дебензоил-N-пивалоил таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 102 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-пивалоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 55 мг (85%) N-бензоил-N-пивалоил-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола.
5 мг пробы N-бензоил-N-пивалоил-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана, с получением 3,6 мг (примерно 92%) N-дебензоил-N-пивалоилтаксола.
N-дебензоил-N-пентаноил таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 102 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-пентаноил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 58 мг (89 ) N-дебензоил-N-пентаноил-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола.
5 мг пробы N-дебензоил-N-пентаноил-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,6 мг (примерно 92%) N-дебензоил-N-пентаноил таксола.
3'-десфенил-3'-(1-нафтил) таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 125 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4'-(1-нафтил)-ацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 62 мг (90% ) 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-(1-нафтил)-7-О-триэтилсилил таксола.
5 мг пробы 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-(1-нафтил)-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,9 мг (примерно 95%) 3'-десфенил-3'-(1-нафтил) таксола.
3'-десфенил-3'-(2-нафтил) таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 125 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4'-(1-нафтил)-ацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гаксана и этилацетата получают 62 мг (90% ) 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-(2-нафтил)-7-О-триэтилсилил таксола.
5 мг пробы 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-(2-нафтил)-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,9 мг (примерно 95%) 3'-десфенил-3'-(2-нафтил)таксола.
3'-десфенил-3'-трет. бутил таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 125 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-трет.-бутилацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 58 мг (89%) 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-трет.-бутил-7-О-триэтилсилил таксола.
5 мг пробы 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-трет.-бутил-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,6 мг (примерно 92%) 3'-десфенил-3'-трет.-бутил таксола.
3'-десфенил-3'-п-метоксифенил таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 125 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4'-п-метоксифенил-ацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 58 мг (87%) 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-п-метоксифенил-7-О-триэтилсилил таксола.
5 мг пробы 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-п-метоксифенил-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,6 мг (примерно 92%) 3'-десфенил-3'-п-метоксифенил таксола.
3'-дебензоил-N-(2-нафтоил)-3'-десфенил-3'-(1-нафтил) таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 140 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-(2-нафтоил)-3-(1-этоксиэтокси)-4-(1-нафтил)-ацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 51 мг (70%) N-дебензоил-N-(2-нафтоил)-2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-(1-нафтил)-7-О-триэтилсилил таксола.
5 мг пробы N-дебензоил-N-(2-нафтоил)-2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-(1-нафтил)-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5% -ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,3 мг (примерно 80%) N-дебензоил-N-(2-нафтоил)-3'-десфенил-3'-(1-нафтил) таксола.

Claims (12)

1. β-Лактам общей формулы III
Figure 00000014

где R1 C1 C6-алкил, α - или β -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный C1 C6-алкоксигруппой;
R2 гидроксизащитная группа, такая, как этоксиэтил;
R3 C1 C6-алкил, α - или β -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный C1 C6-алкоксигруппой,
или его энантиомер, для синтеза таксолов.
2. β -Лактам по п. 1, где гидроксизащитная группа выбирается из простых или сложных эфиров, ацеталей или карбонатов.
3. β -Лактам по п. 1 или 2, где R2 этоксиэтил или 2,2,2-трихлорэтоксиметил.
4. β -Лактам по п. 1 общей формулы
Figure 00000015

где R1 фенил;
R2 гидроксизащитная группа;
R3 фенил.
5. β -Лактам по п. 4, где R2 этоксиэтил.
6. β -Лактам по п. 4, где R2 выбирают из группы, включающей ацетали, сложные или простые эфиры или карбонаты.
7. Способ получения таксолов общей формулы I
Figure 00000016

где A и B вместе образуют оксигруппу;
L и D независимо водород, гидроксильная или защищенная гидроксильная группа, такая, как триэтилсилилоксигруппа;
E водород;
G низшая аканоилоксигруппа;
M и F вместе образуют оксетан;
J водород;
I бензоилоксигруппа;
K водород или гидроксигруппа;
P и Q независимо водород или низшая алканоилоксигруппа;
S гидроксигруппа;
T водород;
U и V независимо водород, C1 C6-алкил, α - или β -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный C1 C6-алкоксигруппой;
W C1 C6-алкил, α - или β -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный C1 C6-алкоксигруппой,
включающий стадии этерификации спирта в присутствии активирующего агента и последующего превращения полученного таким образом промежуточного β -амидоэфира при помощи кислотной обработки в соответствующий таксол, отличающийся тем, что стадию этерификации осуществляют путем взаимодействия спирта, имеющего тетрациклическое таксановое ядро и C1 3-гидроксильную группу, общей формулы II
Figure 00000017

где A, B, D, E, F, G, I, J, K, L, M, P и Q имеют указанные значения, причем гидроксильные группы при C7 и C1 0 защищены,
с β-лактамом формулы III
Figure 00000018

где R1 C1 C6-алкил, α - или β -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный C1 C6-алкоксигруппой;
R2 гидроксилзащищающая группа, такая, как этоксиэтил;
R3 C1 C6-алкил, α - или β -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный C1 C6-алкоксигруппой,
в виде его цис-изомера в присутствии третичного амина в качестве активирующего агента.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что для получения (2'R, 3'S) таксолов используют β -лактам в виде его (+)-цис-изомера.
9. Способ по п. 7 или 8, отличающийся тем, что получают таксол.
10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что в качестве спирта берут спирт формулы II
Figure 00000019

где R4 гидроксизащитная группа;
Ph фенил;
Ac ацетил.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что гидроксизащитная группа R4 представляет собой этоксиэтильную, триметил- или триэтилсилильную группу.
12. Способ по п. 7, отличающийся тем, что в качестве третичного амина как активирующего ангента берут триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилимидазол или 4-диметиламинопиридин.
Приоритет по пунктам:
31.05.89 пп.1 7, 9 12;
29.09.89 по п.8.
SU904830122A 1989-05-31 1990-05-29 β-ЛАКТАМ ИЛИ ЕГО ЭНАНТИОМЕР ДЛЯ СИНТЕЗА ТАКСОЛОВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСОЛОВ RU2097374C1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35963489A 1989-05-31 1989-05-31
US359,634 1989-05-31
US415,028 1989-09-29
US07/415,028 US5175315A (en) 1989-05-31 1989-09-29 Method for preparation of taxol using β-lactam
DD341149A DD300428A5 (de) 1989-05-31 1990-05-30 Verfahren zur herstellung von taxol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2097374C1 true RU2097374C1 (ru) 1997-11-27

Family

ID=27179947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904830122A RU2097374C1 (ru) 1989-05-31 1990-05-29 β-ЛАКТАМ ИЛИ ЕГО ЭНАНТИОМЕР ДЛЯ СИНТЕЗА ТАКСОЛОВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСОЛОВ

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5175315A (ru)
EP (1) EP0400971B1 (ru)
JP (2) JPH0830050B2 (ru)
KR (1) KR0130387B1 (ru)
CN (2) CN1057082C (ru)
AT (1) ATE168997T1 (ru)
AU (1) AU630696B2 (ru)
BG (1) BG61074B2 (ru)
CA (2) CA2016951C (ru)
DE (1) DE69032512T2 (ru)
DK (1) DK0400971T3 (ru)
EG (1) EG19555A (ru)
ES (1) ES2122957T3 (ru)
FI (1) FI102176B1 (ru)
HU (1) HU208003B (ru)
IE (1) IE62678B1 (ru)
IL (1) IL94426A (ru)
MX (1) MX9203429A (ru)
NO (1) NO174099C (ru)
NZ (1) NZ233663A (ru)
OA (1) OA09740A (ru)
PL (2) PL163946B1 (ru)
PT (1) PT94187B (ru)
RO (1) RO111766B1 (ru)
RU (1) RU2097374C1 (ru)
SG (1) SG43234A1 (ru)
YU (1) YU97590A (ru)
ZA (1) ZA903809B (ru)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY110249A (en) * 1989-05-31 1998-03-31 Univ Florida State Method for preparation of taxol using beta lactam
FR2658510B1 (fr) * 1990-02-21 1992-04-30 Rhone Poulenc Sante Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi.
US5475120A (en) * 1990-11-02 1995-12-12 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues
US5380916A (en) * 1990-11-02 1995-01-10 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxane derivatives
CA2071160A1 (en) * 1991-07-31 1993-02-01 Vittorio Farina Asymmetric synthesis of taxol side chain
US5714513A (en) * 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US5728725A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them
US7074945B2 (en) * 1991-09-23 2006-07-11 Florida State University Metal alkoxide taxane derivatives
US6011056A (en) 1991-09-23 2000-01-04 Florida State University C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5283253A (en) * 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5430160A (en) * 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US5990325A (en) 1993-03-05 1999-11-23 Florida State University Process for the preparation of 9-desoxotaxol, 9-desoxobaccatin III and analogs thereof
US5728850A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5721268A (en) * 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6028205A (en) * 1991-09-23 2000-02-22 Florida State University C2 tricyclic taxanes
US5654447A (en) * 1991-09-23 1997-08-05 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
US6495704B1 (en) 1991-09-23 2002-12-17 Florida State University 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US6335362B1 (en) * 1991-09-23 2002-01-01 Florida State University Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5284865A (en) * 1991-09-23 1994-02-08 Holton Robert A Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5998656A (en) * 1991-09-23 1999-12-07 Florida State University C10 tricyclic taxanes
ATE258171T1 (de) * 1991-09-23 2004-02-15 Univ Florida State Metallalkoxide
US5399726A (en) 1993-01-29 1995-03-21 Florida State University Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups
US6018073A (en) * 1991-09-23 2000-01-25 Florida State University Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6005138A (en) 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5710287A (en) * 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
US6521660B2 (en) 1991-09-23 2003-02-18 Florida State University 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5739362A (en) * 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
DK1001036T3 (da) * 1992-01-15 2004-11-29 Squibb & Sons Inc Enzymatiske fremgangsmåder til spaltning af enantiomerblandinger af forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter ved fremstillingen af taxaner
FR2687145B1 (fr) * 1992-02-07 1994-03-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux anhydrides d'acides, leur preparation et leur emplot et
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
FR2703994B1 (fr) * 1993-04-16 1995-05-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de beta-lactames.
FR2688499B1 (fr) * 1992-03-10 1994-05-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues.
US5939561A (en) * 1992-03-10 1999-08-17 Rhone-Poulence Rorer S.A. Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues
EP0639186B1 (en) * 1992-04-17 1999-06-23 Abbott Laboratories Taxol derivatives
JPH069600A (ja) * 1992-05-06 1994-01-18 Bristol Myers Squibb Co タクソールのベンゾエート誘導体
US5294637A (en) * 1992-07-01 1994-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro taxols
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
EP0582469A2 (en) * 1992-08-06 1994-02-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Process for preparing taxol-type compound from beta-lactam precursors
US5319112A (en) * 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
US5470866A (en) * 1992-08-18 1995-11-28 Virginia Polytechnic Institute And State University Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol
FR2696458B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696462B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696463B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
US5411984A (en) * 1992-10-16 1995-05-02 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble analogs and prodrugs of taxol
US5420337A (en) * 1992-11-12 1995-05-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enzymatic reduction method for the preparation of compounds useful for preparing taxanes
ATE240099T1 (de) * 1992-11-13 2003-05-15 Univ Florida State Taxane, die eine alkyl-substituierte seitenkette haben, und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
ATE249826T1 (de) * 1992-11-13 2003-10-15 Univ Florida State Isobutenyl-substituierte taxane und deren pharmazeutische zusammensetzungen
ATE307577T1 (de) * 1992-11-13 2005-11-15 Univ Florida State Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend neue iso-butenyl-substituierte taxane
US5380751A (en) * 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
CA2109861C (en) * 1992-12-04 1999-03-16 Shu-Hui Chen 6,7-modified paclitaxels
US5279949A (en) * 1992-12-07 1994-01-18 Board Of Trustees Operating Michigan State University Process for the isolation and purification of taxol and taxanes from Taxus spp
FR2698871B1 (fr) * 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
EP1251127B1 (en) * 1992-12-23 2005-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Novel sidechain-bearing taxanes and intermediates thereof
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
IL108316A (en) * 1993-01-15 2006-10-31 Univ Florida State History of C-10 Texan and pharmaceuticals containing them
US6339164B1 (en) 1993-01-29 2002-01-15 Florida State University C2 substituted phenyl taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ZA94128B (en) * 1993-02-01 1994-08-19 Univ New York State Res Found Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor
US6187916B1 (en) * 1993-02-01 2001-02-13 Research Foundation Of State University Of New York Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor
US6593482B2 (en) * 1993-02-01 2003-07-15 Aventis Pharma S.A. Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them
CA2155304C (en) * 1993-02-05 2010-07-20 Charles Swindell Syntheses of paclitaxel, analogs and intermediates with variable a-ring side chains
US5948919A (en) * 1993-02-05 1999-09-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
US5684175A (en) * 1993-02-05 1997-11-04 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor
US6710191B2 (en) 1993-03-05 2004-03-23 Florida State University 9β-hydroxytetracyclic taxanes
WO1994020088A1 (en) * 1993-03-05 1994-09-15 Florida State University C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0687260B1 (en) * 1993-03-05 2003-02-19 Florida State University Process for the preparation of 9-desoxotaxanes
TW467896B (en) * 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
IL109052A (en) * 1993-03-22 2009-07-20 Univ Florida State Taxanes having a furyl or thienyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
DK0690711T3 (da) * 1993-03-22 2000-10-16 Univ Florida State Taxaner med en aminosubstitueret sidekæde
PT690712E (pt) * 1993-03-22 2002-05-31 Univ Florida State Taxanos possuindo uma cadeia lateral substituida com piridilo
US5475011A (en) * 1993-03-26 1995-12-12 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment
DK0703909T3 (da) * 1993-06-11 2000-09-11 Upjohn Co Delta6,7-taxoler, antineoplastisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende dem
TW397866B (en) * 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
US5405972A (en) * 1993-07-20 1995-04-11 Florida State University Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes
US6005120A (en) * 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
EP0730631B1 (en) * 1993-11-25 1999-07-07 WARWICK INTERNATIONAL GROUP LIMITED (Company No. 2982784) Bleaching compositions
IL112412A (en) * 1994-01-28 2000-02-29 Upjohn Co Delta 12,13-iso-taxol analogs and antineoplastic pharmaceutical compositions containing them
US5508447A (en) * 1994-05-24 1996-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Short synthetic route to taxol and taxol derivatives
US5602272A (en) * 1994-06-21 1997-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Reduction and resolution methods for the preparation of compounds useful as intemediates for preparing taxanes
DK0773938T3 (da) * 1994-07-26 1999-09-20 Indena Spa Semi-syntetiske taxaner med anti-tumoraktivitet
US6201140B1 (en) 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives
CA2170661A1 (en) 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
US5675025A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
US5780653A (en) * 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers
US5760251A (en) * 1995-08-11 1998-06-02 Sepracor, Inc. Taxol process and compounds
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US6107497A (en) * 1996-02-29 2000-08-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
AU724499B2 (en) * 1996-05-06 2000-09-21 Florida State University 1-deoxy baccatin III, 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
US5750737A (en) * 1996-09-25 1998-05-12 Sisti; Nicholas J. Method for paclitaxel synthesis
US5912264A (en) * 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
US6017935A (en) * 1997-04-24 2000-01-25 Bristol-Myers Squibb Company 7-sulfur substituted paclitaxels
EP0875508B1 (en) * 1997-05-02 2003-10-22 Pharmachemie B.V. Method for the preparation of baccatin III and derivatives thereof from 10-deacetylbaccatin III
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
DE69812395T2 (de) 1997-08-21 2004-02-05 Florida State University, Tallahassee Verfahren zur synthese von taxanen
FR2771092B1 (fr) * 1997-11-18 1999-12-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la classe des taxoides
US6545125B1 (en) * 1997-11-18 2003-04-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compounds with antitumor activity
US5917062A (en) * 1997-11-21 1999-06-29 Indena S.P.A Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs
EP0933360A1 (en) 1997-12-22 1999-08-04 Pharmachemie B.V. Synthesis of new beta-lactams
HUP0101457A3 (en) * 1997-12-31 2003-01-28 Bristol Myers Squibb Co Antitumor 2-aroyl-4-acyl paclitaxel analogs and medicaments containing them , their intermediates and method for producing them
US6156789A (en) * 1998-03-17 2000-12-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
US6025516A (en) * 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
ATE342260T1 (de) 1999-05-28 2006-11-15 Bristol Myers Squibb Co Halbsynthese von paclitaxel mit hilfe von dialkyldichlorsilanen
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
IT1317731B1 (it) * 2000-01-18 2003-07-15 Indena Spa Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica.
CO5280224A1 (es) * 2000-02-02 2003-05-30 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen
KR20020002417A (ko) 2000-02-02 2002-01-09 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 항종양제로서의 ｃ7 카르바모일옥시 치환된 탁산
MXPA01009922A (es) * 2000-02-02 2003-07-14 Univ Florida State Res Found Taxanos de acetato heterosustituido en c7 como agentes antitumorales.
ATE381328T1 (de) * 2000-02-02 2008-01-15 Univ Florida State Res Found Heterosubstituierte taxan-c10-acetate als antitumormittel
AU783422B2 (en) * 2000-02-02 2005-10-27 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents
US6638973B2 (en) * 2000-02-02 2003-10-28 Fsu Research Foundation, Inc. Taxane formulations
IL145637A0 (en) * 2000-02-02 2002-06-30 Univ Florida State Res Found C7 carbonate substituted taxanes as antitumor agents
HUP0200759A3 (en) 2000-02-02 2002-10-28 Univ Florida State Res Found C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them and their use
US6649632B2 (en) * 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
US6916942B2 (en) * 2000-02-03 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes
US6452024B1 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Chaichem Pharmaceuticals International Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources
MXPA03002494A (es) 2000-09-22 2004-05-24 Bristol Myers Squibb Co Metodo para reducir toxicidad de quimio terapias combinadas.
US6479679B1 (en) 2001-04-25 2002-11-12 Napro Biotherapeutics, Inc. Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
US6452025B1 (en) 2001-04-25 2002-09-17 Napro Biotherapeutics, Inc. Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
US7063977B2 (en) * 2001-08-21 2006-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives
CN1596250A (zh) * 2001-11-30 2005-03-16 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 紫杉醇溶剂化物
WO2004033442A2 (en) * 2002-10-09 2004-04-22 Chatham Biotec Ltd. Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof
US6759539B1 (en) 2003-02-27 2004-07-06 Chaichem Pharmaceuticals International Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources
US7030253B2 (en) * 2003-08-07 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-alkyl- or 4-aryl-oxycarbonyl paclitaxel analogs and novel intermediates
US7064980B2 (en) * 2003-09-17 2006-06-20 Sandisk Corporation Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation
US7202370B2 (en) 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
HN2005000054A (es) * 2004-02-13 2009-02-18 Florida State University Foundation Inc Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
US20050192445A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-01 Phytogen Life Sciences Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates and aziridine analogues and their conversion to paclitaxel and docetaxel
EP1737444A4 (en) 2004-03-05 2008-05-21 Univ Florida State Res Found C7-LACTYLOXA-SUBSTITUTED TAXANE
CA2597682A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions
WO2006116532A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 University Of Massachusetts Lowell Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use
WO2006135670A2 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Florida State University Research Foundation, Inc. β-LACTAM SYNTHESIS
CA2610908A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Florida State University Research Foundation, Inc. Processes for the preparation of paclitaxel
BRPI0611954A2 (pt) * 2005-06-10 2009-04-28 Univ Florida State Res Found processos para a produÇço de compostos de anel fundido policÍclico
WO2007143839A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 6570763 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel and 10-deacetylbaccatin iii from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii
US7847111B2 (en) 2006-06-19 2010-12-07 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
GB0701523D0 (en) * 2007-01-26 2007-03-07 Chatham Biotec Ltd Semi-synthetic process for the preparation of taxane derivatives
EP2276755A4 (en) * 2008-03-31 2011-05-04 Univ Florida State Res Found C (10) -ETHYESTER- AND C (10) -CYCLOPROPYLESTER-SUBSTITUTED TAXANES
US20090292131A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-26 Ladislav Cvak Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof
GB0907973D0 (en) 2009-05-08 2009-06-24 Modern Biosciences Plc Combination therapy
EP2509423B1 (en) 2009-12-07 2016-01-27 Mapi Pharma Limited Processes for the preparation of deferasirox, and deferasirox polymorphs
KR101899248B1 (ko) 2017-05-31 2018-09-14 박웅준 슬라브 단열재 고정구
KR101941847B1 (ko) 2017-05-31 2019-01-25 석영숙 벽체용 단열재 고정구
KR20190019653A (ko) 2017-08-18 2019-02-27 박웅준 벽체용 단열재 고정구

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Holton et al, JACS, 1988, 110, с. 6558. 2. Green et al, JACS, 1988, 110, с. 5917. 3. EP, заявка, 1469000, кл. C 07 D 205/08, 1985. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL94426A (en) 1998-06-15
NO902404L (no) 1990-12-03
ATE168997T1 (de) 1998-08-15
OA09740A (en) 1993-11-30
DK0400971T3 (da) 1999-04-26
RO111766B1 (ro) 1997-01-30
IL94426A0 (en) 1991-03-10
PL163946B1 (pl) 1994-05-31
ZA903809B (en) 1991-03-27
PL164539B1 (pl) 1994-08-31
CA2214051A1 (en) 1990-11-30
AU630696B2 (en) 1992-11-05
NO902404D0 (no) 1990-05-30
YU97590A (en) 1991-10-31
PL285404A1 (en) 1991-02-11
ES2122957T3 (es) 1999-01-01
EP0400971A3 (en) 1992-01-02
CN1057049A (zh) 1991-12-18
AU5515090A (en) 1990-12-20
JPH0770057A (ja) 1995-03-14
DE69032512T2 (de) 1999-03-25
CA2016951A1 (en) 1990-11-30
PT94187B (pt) 1996-08-30
HU208003B (en) 1993-07-28
US5175315A (en) 1992-12-29
FI102176B (fi) 1998-10-30
NZ233663A (en) 1992-09-25
SG43234A1 (en) 1997-10-17
DE69032512D1 (de) 1998-09-03
JPH0386860A (ja) 1991-04-11
CN1064958C (zh) 2001-04-25
BG61074B2 (bg) 1996-10-31
MX9203429A (es) 1992-07-01
EP0400971A2 (en) 1990-12-05
EP0400971B1 (en) 1998-07-29
KR0130387B1 (ko) 1998-04-09
JPH0830050B2 (ja) 1996-03-27
HU903245D0 (en) 1990-10-28
FI102176B1 (fi) 1998-10-30
NO174099C (no) 1994-03-16
CN1086512A (zh) 1994-05-11
HUT57199A (en) 1991-11-28
FI902660A0 (fi) 1990-05-29
IE901707L (en) 1990-11-30
CA2214051C (en) 2001-09-25
CA2016951C (en) 1998-05-12
IE62678B1 (en) 1995-02-22
NO174099B (no) 1993-12-06
EG19555A (en) 1995-09-30
JP2500198B2 (ja) 1996-05-29
CN1057082C (zh) 2000-10-04
PT94187A (pt) 1991-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2097374C1 (ru) β-ЛАКТАМ ИЛИ ЕГО ЭНАНТИОМЕР ДЛЯ СИНТЕЗА ТАКСОЛОВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСОЛОВ
US5384399A (en) Oxazinone compounds for the preparation of taxol
US5336785A (en) Method for preparation of taxol
US5015744A (en) Method for preparation of taxol using an oxazinone
JP3394284B2 (ja) 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成
RU2098413C1 (ru) Алкоголяты металлов
JP2004043439A (ja) β−ラクタム
CZ287206B6 (cs) Způsob výroby derivátů taxolu a beta-laktam jako výchozí látka pro výrobu těchto derivátů
PL169285B1 (pl) Sposób wytwarzania β-amidoestru

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060530