PL163946B1 - Sposób wytwarzania taksolu PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania taksolu PL PL

Info

Publication number
PL163946B1
PL163946B1 PL90285404A PL28540490A PL163946B1 PL 163946 B1 PL163946 B1 PL 163946B1 PL 90285404 A PL90285404 A PL 90285404A PL 28540490 A PL28540490 A PL 28540490A PL 163946 B1 PL163946 B1 PL 163946B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
hydroxyl
taxol
alcohol
Prior art date
Application number
PL90285404A
Other languages
English (en)
Other versions
PL285404A1 (en
Inventor
Robert A Holton
Original Assignee
Univ Florida State
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Florida State filed Critical Univ Florida State
Priority claimed from DD341149A external-priority patent/DD300428A5/de
Publication of PL285404A1 publication Critical patent/PL285404A1/xx
Publication of PL163946B1 publication Critical patent/PL163946B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Cash Registers Or Receiving Machines (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)

Abstract

4 Sposób wytwarzania taksolu o wzorze 4, w którym A i B moga byc takie sam e lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkanoiloksy, alkenoilo- ksy, alklnolloksy lub aryloiloksy lub A i B razem tworza grupe okso; L i D. które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub grupe hydroksylowa; E i F, które moga byc takie sam e lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkanoiloksy, alkenolloksy. alklnolloksy lub aryloiloksy lub E i F razem tworza grupe okso; G oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa lub nizsza alkanoiloksy, alkenolloksy, alklnolloksy lub aryloiloksy lub G i M razem tworza grupe okso lub grupe metylenowa lub G i M razem tworza pierscien okslrano- wy lub M i F razem tworza pierscien oksetanowy; I i J, które moga byc takie sam e lub rózne, oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkanoi- loksy, alkenolloksy, alklnolloksy lub aryloiloksy lub 1 i J razem tworza grupe okso. K oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub nizsza alkoksylowa, alkanollo- ksy, alkenolloksy, alklnolloksy lub aryloiloksy, P i Q. które moga byc takie sam e lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkanoiloksy, alkenolloksy, alklnolloksy lub aryloiloksy lub P i Q razem tworza grupe okso, S i T, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkanoiloksy, alkenolloksy, alklnolloksy lub aryloiloksy lub S i T razem tworza grupe okso. a U i V, które moga byc takie sam e lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, alkenylowa, alklnylowa, arylowa lub podstawiona arylowa, W oznacza grupe arylowa, pod- stawiona arylowa, nizsza alkilowa, alkenylowa lub alki- nylowa, znam ienny tym , ze kontaktuje sie . . . . Wzór 1 Wzór 4 W iór 4 3 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania taksolu.
Rodzina taksanu w grupie terpenów, do której należy taksol, wzbudza znaczne zainteresowanie zarówno w dziedzinie biologii jak i chemii. Taksol jest obiecującym chemoterapeutycznym środkiem do leczenia raka, o szerokim zakresie aktywności przeciwbiałaczkowej i hamującej rozwój nowotworu, o strukturze przedstawionej wzorem 34.
W zwiąku z taką aktywnością, taksol obecnie jest poddawany próbom klinicznym we Francji i Stanach Zjednoczonych Ameryki.
Taksol do tych prób klinicznych otrzymuje się z kory kilku gatunków cisów. Jednakże w korze, tych wolno rosnących wiecznie zielonych drzew, taksol występuje w bardzo małych ilościach, co wywołuje obawę, że organiczone dostawy taksoli nie zaspokoją potrzeb. W konsekwencji tego chemicy w ostatnich latach usiłowali opracować syntetyczny sposób wytwarzania taksoli. Jednakże uzyskane wyniki nie były w pełni zadowalające.
Jeden z proponowanych sposobów syntezy jest skierowany na syntezę tetracyklicznego pierścienia taksanu z handlowych związków chemicznych. Z publikacji Holtona i in. w JACS 110, 6556 (1988), znana jest synteza taksuzyny z rodziny taksolu. Mimo uzyskanego postępu końcowa całkowita synteza taksolu jest jednak, podobnie jak proces wieloetapowy, długotrwała i kosztowna.
W alternatywnym sposobie wytwarzania taksolu, opisanym przez Greene i in. w JACS 110, 5917 (1988), stosuje się 10- deacetylobakatynę ΣΠ z rodziny taksolu, której strukturę przedstawia wzór 35.
10-deacetylobakatyna jest łatwiej dostępna niż taksol, ponieważ można ją otrzymać z liści Taxus baccata. Według Greena i in., 10- deacetylobakatynę III przeprowadza się w taksol przez przyłączenie grupy acetylowej C10 i przyłączenie bocznego łańcucha C-13 β-amidoestrowego na drodze estryfikacji alkoholu C-13 związkiem zawierającym grupę β- amidokarboksylową. Chociaż sposób ten obejmuje stosunkowo niewiele etapów, jednak synteza związku z grupą βamidokarboksylowąjest procesem wieloetapowym zachodzącym z niską wydajnością, a reakcja sprzęgania jest uciążliwa i także zachodzi z niską wydajnością. Jednakże ta reakcja sprzęgania jest etapem kluczowym, który jest wymagany w każdej rozważanej syntezie taksolu lub jego biologicznie aktywnych pochodnych, ponieważ, jak przedstawił to Wani i in. w JACS 93,2325 (1971) obecność bocznego łańcucha β-amidoestrowego przy C13 jest wymagana dla aktywności przeciwrakowej.
Główną trudnością w syntezie taksolu i innych potencjalnych środków przeciwnowotworowych jest brak łatwo dostępnego związku, który można byłoby łatwo przyłączyć do tlenu przy C13, aby uzyskać boczny łańcuch β-amidoestrowy.
Rozwój w kierunku otrzymania takich związków i sposobów ich przyłączania z wysoką wydajnością ułatwiłyby syntezę taksolu i pokrewnych środków przeciwnowotworowych ze zmodyfikowanym zestawem podstawników w pierścieniu lub ze zmodyfikowanym łańcuchem bocznym przy C13. To zapotrzebowanie zaspokaja nowy, łatwo wytwarzany związek chemiczny stanowiący prekursor łańcucha bocznego i skuteczny sposób wiązania go z tlenem C13 zgodnie z wynalazkiem.
Prekursor bocznego łańcucha stanowi β-laktam o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę arylową, podstawioną arylową, alkilową, alkenylową lub alkinylową, R2 oznacza atom wodoru,
163 946 grupę etoksyetylową, acetalową lub inną grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R3 oznacza grupę arylową, podstawioną arylową, alkilową, alkenylową lub alkinylową.
Sposób wytwarzania taksolu według wynalazku polega na kontaktowaniu alkoholu z β-laktamem o wzorze 1 w obecności wystarczającej ilości środka aktywującego, w warunkach, które skutecznie umożliwiają reakcję β-laktamu z alkoholem i wytworzenie β-amidoestrowego półproduktu taksolu, który dalej jest przekształcany w taksol.
Sposobem według wynalazku wytwarza się taksol naturalny o wzorze 34 i taksol nie występujący w naturze o wzorze 4, dalej opisanym.
Sposób wytwarzania taksolu naturalnego według wynalazku polega na kontaktowaniu alkoholu o wzorze 42, w którym R4 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową z β-laktamem o wzorze 1, w którym Ri i R3 oznaczają fenyl, a R2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, w obecności środka aktywującego w ilości wystarczającej aby wywołać reakcję β-laktamu i alkoholu i poddaniu wytworzonego β- amidoestru o wzorze 44, w którym R2 i R4 mają wyżej podane znaczenia, hydrolizie do taksolu, stosując wystarczającą ilość kwasu w łagodnych warunkach.
Sposobem według wynalazku wytwarza się taksole nie występujące w naturze, o wzorze strukturalnym 4, w których A i B, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub A i B razem tworzą grupę okso; L i D, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę hydroksylową; E i F, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub E i F razem tworzą grupę okso; G oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub niższą alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub G i M razem tworzą grupę okso lub grupę metylenową lub G i M razem tworzą pierścień oksiranowy lub M i F razem tworzą pierścień oksetanowy, I i J, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub I i J razem tworzą grupę okso, K oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub niższą grupę alkoksylową, alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy, P i Q, które mogą być takie same lub różne oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub P i Q razem tworzą grupę okso, S i T, które mogą być takie same lub różne oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub S i T razem tworzą grupę okso, U i V, które mogą być takie same lub różne oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową, alkenylową, alkinylową, arylową lub podstawioną arylową, a W oznacza grupę arylową, podstawioną arylową, niższą alkilową, alkenylową lub alkinylową.
Taksole o wzorze 4 wytwarza się według wynalazku przez kontaktowanie β-laktamu o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę arylową, korzystnie fenylową, podstawioną grupę arylową, korzystnie podstawioną fenylową, grupę alkilową, alkenylową lub alkinylową, R2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R3 oznacza grupę arylową, korzystnie fenylową, podstawioną grupę arylową, korzystnie podstawioną fenylową, grupę alkilową, alkenylową lub alkinylową, z alkoholem o wzorze 43, w którym podstawniki A, B, E, F, G, I, J, K, M, P i Q mają znaczenie określone powyżej, jeden z D i L oznacza wodór a drugi zabezpieczoną grupę hydroksylową w obecności środka aktywującego w ilości wystarczającej aby w skutecznych warunkach wywołać reakcję β-laktamu z alkoholem, i następnie przez hydrolizę kwasem wytworzonego β-amidoestru, o wzorze 45, w którym podstawniki A - Q mają wyżej podane znaczenie a R4 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, w łagodnych warunkach.
We wzorze 1, przedstawiającym β-laktam i jego pochodne, korzystnie Ri oznacza grupę fenylową, podstawioną fenylową lub arylową, R2 oznacza grupę etoksyetylową, 2,2,2- trichloroetoksymetylową lub inną acetalową grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R3 oznacza grupę fenylową, podstawioną fenylową lub arylową. Struktury dwóch korzystnych β-laktamów, w których R1 i R3 oznaczają grupy fenylowe, przedstawione są wzorami 2 i 3.
Zgodnie z zasadami IUPAC β-laktamy o wzorze 2 i 3 noszą następujące nazwy: 1-benzoilo-4-fenylo-3(1-etoksyetoksy)azetydyn- 2-on o wzorze 2 i l-benzoilo-4-fenylo-3-(2,2,2-trichloroetoksymetoksy)azetydyn-2-on o wzorze 3. Najkorzystniejszy jest β-laktam o wzorze 2.
Korzystne grupy alkilowe, ewentualnie, podstawione, we wzorze taksolu, określone powyżej, zawierają od 1 do 6 atomów węgla w łańcuchu głównym, 1 do 10 atomów węgla w całej grupie. Mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony i obejmują grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, tert- butylową, arylową, heksylową itp.
Grupy alkenylowe we wzorze taksolu, ewentualnie podstawione różnymi podstawnikami określonymi powyżej, korzystnie stanowią niższe grupy alkenylowe zawierające 2 do 6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 10 atomów węgla w całej grupie. Mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony i obejmują grupę etenylową, propenylową, izopropenylową, butenylową, izobutenylową, arylową, heksenylową itp.
Grupy alkinylowe we wzorze taksolu, ewentualnie podstawione różnymi podstawnikami określonymi powyżej, korzystnie stanowią niższe grupy alkinylowe zawierające 2 do 6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 10 atomów węgla w całej grupie. Mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony i obejmują grupy etynylową, propynylową, butynylową, izobutynylową, arylową, heksanylową itp.
Grupy alkanoiloksy przykładowo obejmują grupę octanową propionianową, masłową, walerianową, izomasłową itp. Najkorzystniejszą grupą alkanoiloksy jest grupa octanowa.
Arylowe grupy we wzorach taksolu, ewentualnie z różnymi podstawnikami zawierają od 6 do 10 atomów węgla i obejmują grupy fenylowe, α-naftylowe lub β-naftylowe itd.
Podstawniki obejmują grupy alkanoiloksy, hydroksylową, atomy chlorowców, grupy alkilowe, arylowe, alkenylowe, acylowe, acyloksy, grupę nitrową, aminową, amidową itd.
Najbardziej korzystną grupą arylową jest grupa fenylowa.
Korzystne znaczenia podstawników A, B, D, L, E, F, G, M, I, J, K, P, Q, S, T, U, V i W są przedstawione w tabeli 1.
Tabela 1
A i B razem tworzą grupę okso A = H B =OAc A = OCOR B = H A = B=H
L = H L = OH L = D = H
D = OH D = H
E = H F = OAc E - OAc F = H E i F razem tworzą grupę okso E = H F = O (oksetan)
G i M = CH2 G = CH2 M = O (epoksyd) G = O μ = CH2 (epoksyd) G i M razem tworzą grupę okso G = OAc M = CH2O (oksetan) G = H M = CH2O (oksetan)
I = J = O I = J = H I-COPh J = H I = COAr J = H
K = H K = OH K = OR K-OCOR K = OCOAr
P i Q razem tworzą grupę okso P = H Q = OAc P = OCOR Q = H P = Q = H
S i T razem tworzą grupę okso S = H T-CCOR S=H T = OR S = OCOR T = H S = OR T = H S = OH T = H S =H T = OH
Tabela 1 (ciąg dalszy)1
U = H U = H U = H U = Ph U = Ar U = R U = V=H
V = R V = Ph V = Ar V = H V = H V = H
W = R W = Ph W = Ar
Przykładowe związki objęte wzorem ogólnym 4 przedstawione są wzorami 5-30.
Sposobem według wynalazku P-laktamy o wzorze 1 przeprowadza się w P-amidoestry w obecności alkoholu i środka aktywującego, korzystnie trzeciorzędowej aminy takiej jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, pirydyna, N-metyloimidazol i 4-dimetyloaminopirydyna (DMAP). Np. p-laktamy o wzorze 1 reagują ze związkami zawierającymi tetracykliczny pierścień taksanu i grupę hydroksylową przy C13, w obecności 4- dimetyloaminopirydyny (DMAP) z wytworzeniem substancji, które przy węglu w pozycji 13 zawierają grupę p-amidoestrową.
Najkorzystniej, alkohol stanowi 7-0-trietylosililobakatyna III, którą można wytworzyć sposobem opisanym przez Greene iin. w JACS 110,5917 (1988) lub innymi sposobami. Według Greene i in. 10- deacetylobakatynę HI o wzorze 31 przeprowadza się w 7-0- trietylosililobakatynę HI zgodnie ze schematem 1, przedstawionym na rysunku, po czym we wzorze 32 R = H (a) lub R = COCH3 (b). Zgodnie z opisanym sposobem dokładnie zoptymalizowane warunki obejmują reakcję 10-deacetylobakatyny III z 20 równoważnikami (CaHsbSiCl w 23°C w atmosferze argonu przez 20 godzin w obecności 50 ml pirydyny (mmol 10-deacetylobakatyny, w wyniku czego jako produkt reakcji uzyskuje się 7-trietylosililo-10- deacetylobakatynę DI o wzorze 32a, z wydajnością 84- 86% po oczyszczeniu. Następnie produkt reakcji acetyluje się 5 równoważnikami CH3COCI i 25 ml pirydyny/mmol związku o wzorze 32 a w temperaturze 0°C w atmosferze argonu przez 48 godzin i uzyskuje się 7-0-trietylosililobakatynę HI o wzorze 32b z wydajnością 86%. (Greene i in. JACS 110, 5917 i 5918 (1988)).
Jak przedstawiono na schemacie 2 7-0-trietylosililobakatynę DI o wzorze 32b można poddać reakcji z P-laktamem w temperaturze pokojowej i uzyskać półprodukt do syntezy taksolu, w którym grupy hydroksylowe przy C-7 i C-2’ są zabezpieczone grupami zabezpieczającymi trietylosililową i etoksyetylową, odpowiednio. Grupy te następnie poddaje się hydrolizie w łagodnych warunkach, które nie działają na wiązanie estrowe ani na podstawniki taksolu.
Aczkolwiek reakcja przedstawiona na schemacie 2 dotyczy syntezy naturalnego taksolu, można ją wykorzystać wprowadzając modyfikacje albo w β-laktamie albo w tetracyklicznym alkoholu, który możne pochodzić z naturalnego lub nienaturalnego źródła, do wytworzenia innych syntetycznych taksoli, których wytwarzanie wchodzi także w zakres niniejszego wynalazku.
Alternatywnie, P-laktam o wzorze 1 można przeprowadzić w P-amidoester w obecności środka aktywującego i alkoholu innego niż 7-0-trietylosililobakatyna ID uzyskując półprodukt do syntezy taksolu. Syntezę taksolu można następnie prowadzić używając powyższego półproduktu w odpowiedniej reakcji.
P-laktam jako grupy alkilowe, ewentualnie z różnymi podstawnikami określonymi powyżej, korzystnie zawiera niższe grupy alkilowe zawierające od 1 do 6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 15 atomów węgla w całej grupie. Mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony i obejmują grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, tert-butylową, arylową, heksylową itp..
Grupy alkenylowe w P-laktamie, ewentualnie podstawione różnymi podstawnikami określonymi powyżej, korzystnie stanowią niższe grupy alkenylowe zawierające od 2 do 6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 15 atomów węgla w całej grupie. Mogą one mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony i obejmują grupę etenylową, propenylową, izopropenylową, butenylową, izobutenylową, arylową, heksenylową itp..
Grupy alkinylowe w P-laktamie, ewentualnie podstawione różnymi podstawnikami określonymi powyżej, korzystnie stanowią niższe grupy alkinylowe zawierające od 2 do 5 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 15 atomów węgla w całej grupie. Mogą one być prostołańcu163946 chowe lub rozgałęzione i obejmują grupę etynylową, propynylową, butynylową, izobutynylową, arylową, heksynylową itp..
Przykłady grup alkanoiloksy występujących w β-laktamie obejmują grupę octanową, propionianową, masłową, walerianową, izomasłową itp.. Korzystną grupą alkanoiloksy jest grupa octanowa.
(-ltOctamowe grupy arylowe, ewentualnie podstawione różnymi podstawnikami, zawierają od 6 do 15 atomów węgla i obejmują grupę fenylową, β-mdtylową lub a- naftylową itd.. Podstawniki obejmują grupy alkanoiloksy, hydroksylową, atomy chlorowców, grupy alkilowe, arylowe, alkenylowe, acylowe, acyloksy, grupę nitrową, aminową, amidową itd.. Bardziej korzystnym arylem jest grupa fenylowa.
Jak stwierdzono powyżej R2 we wzorze 1 (β-laktamu można oznaczać grupę alkilową, acylową, etoksyetylową, 2,2,2- trichloroetoksymetylową lub inne grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe takie jak grupy acetalowe i eterowe, np. metoksymetylową, benzyloksymetylową, estrowe takie jak octanowa karbonianowe takie jak grupa karbonianu metylu itp.. Grupy zabezpieczające grupę hydroksylową i ich synteza opisana jest w publikacji T.W. Greene Protective Groups in Organic SynthesisJohn Wiley and Sons, 1981. Wybrane grupy zabezpieczające grupę hydroksylową powinny się nadawać do łatwego usunięcia w warunkach na tyle łagodnych, aby nie zniszczyć wiązania estrowego lub wiązania innych podstawników w półprodukcie do syntezy taksolu. R2 korzystnie oznacza grupę etoksylową lub 2,2,2-trichloroetoksymetylową, a zwłaszcza etoksyetylową.
Przykłady β-laktamów o wzorze 1 przedstawione są wzorami 36-41.
Ponieważ β-hactam o wzorze 1 ma kilka asymetrycznych atomów węgla, może zatem występować w postaci diastereoizomerów, w postaci racematu lub postaci optycznie czynnej. Wszystkie te postacie, enancjomery, diastereoizomery, mieszaniny racemiczne i inne mieszaniny, wchodzą w zakres tego wynalazku.
β-laktamy można wytworzyć z łatwo dostępnych materiałów, co zilustrowano na schemacie 3, który dotyczy wytwarzania β-laktamu o wzorze 2. W poszczególnych etapach sposobu stosowano następujące reagenty: (a) trietyloamina, CH2CI2,25°C, 18 godzin ; (b) 4 równoważniki azotanu cerowo- amonowego, CH3CN, -10°C, 10 min.; (c) KOH, THF, H20,O°C,3O min.; (d) eter etylowo-winylowy, THF, kwas toluenosulfonowy (kat.), O°C, 1,5 godz.; (e) CH3Li, eter, -78°C, 10 min.; chlorek benzoilu, -78°C, 1 godz..
Związki wyjściowe są łatwo dostępne. Chlorek a-acyloksy acetylowy wytwarza się z kwasu glikolowego i w obecności aminy trzeciorzędowej cyklokondensuje się go z iminami wytworzonymi z aldehydów i p-metoksyaniliny i uzyskuje się 1-p-metoksyfenylo-3- acyloksy4-aryloazetydyn-2-ony.
Grupę p-metoksyfenylową można łatwo usunąć przez utlenianie za pomocą azotanu cerowo-amonowego, a grupę acyloksy można zhydrolizować w standardowych warunkach, podobnych do znanych warunków wytwarzania 3-hydroksy-4-aryloazetydyn-2-onu.
Grupę 3-hydroksylową można zabezpieczyć różnymi znanymi grupami zabezpieczającymi, takimi jak grupa 1-etoksyetylową. Korzystnie racemiczny 3-hydroksy-4-aryloazetydyn-2-on rozszczepia się na czyste enancjomery przed zabezpieczeniem, przez rekrystalizację odpowiednich 2 -metoksy-2 -/trifluorometylo/fanylooctanów i do wytwarzania taksolu używa się tylko prawoskrętnego enancjomeru- W każdym przypadku 3-/1-etoksyetoksy/-4-fenyloazetydyn-2-on można przeprowadzić w β-laktmn o wzorze 2 prez z di^i«aaiuea^sddą,kr^i^zj^!^ti^ie-^-ut^tl^lot^l^m, i chlorkiem aroilu, w -78°C lub poniżej.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek, przy czym przykład I dotyczy wytwarzania laktamu.
Przykład I. Wytwarzanie cis-l-bzadoilo-3/l-etoksyetoksy/- 4-feayloadetydyaonu-2 Cis-1 -p-mztzksyfenylo-3-αcetoksy-4- fenyloadetydya-2-kn
Do roztworu 962 mg/4,56 mmoli/iminy wytworzonej z benzaldehydu i p-mztoksysniliay, i 0,85 ml /6,07 mmoli/ trietyloaminy w 15 ml CH2CI2 w -20°C wkroplono roztwór 413 mg /3,04 mmoli/ chlorku α-acztkksyacztylu w 15 ml CH2CI2. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do 25°C na 18 godzin. Następnie rozcieńczono 100 ml CH2O2 i ekstrahowano roztwór 30 ml 10% wodnego roztworu HC1. Warstwę organiczną przemyto 30 ml wody i 30 ml
163 946 nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do stałej masy. Uzyskaną substancję stałą roztarto z 50 ml heksanu i przesączono wytworzoną zawiesinę. Pozostałe ciało stałe przekrystalizowano z układu octan etylu/heksan i uzyskano 645 mg /68%/ cis-1- p-metoksyfenylo-3-acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 163°C.
Cis-3-acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-on
Do roztworu 20,2 g cis-l-p-metoksyfenylo-3-acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-onu w 700 ml acetonitrylu w -10°C dodawano powoli w ciągu 1 godziny roztwór azotanu cerowo-amonowego w 450 ml wody. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w -10°C i rozcieńczono 500 ml eteru. Warstwę wodną ekstrahowano dwiema porcjami po 100 ml eteru, połączone warstwy organiczne przemyto dwiema porcjami po 100 ml wody, dwiema porcjami po 100 ml nasyconego wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu, dwiema porcjami po 100 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i zatężono uzyskując 18,5 g substancji stałej. Po rekrystalizacji z układu aceton/heksan otrzymano 12,3 g I9%l cis-3-acetoksy-4- fenyloazetydyn-2-onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 152-154°C.
Cis-3-hydroksy-4-fenyloazetydyn-2-on
Do mieszaniny 200 ml THF i 280 ml 1M wodnego roztworu wodorotlenku potasu w 0°C dodawano w ciągu 40 minut przez wkraplacz roztwór 4,59 g /22,4 mmoli/ cis-3-acetoksy-4fenyloazetydyn-2-onu w 265 ml THF. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny i dodano 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę ekstrahowano czterema porcjami po 200 ml octanu etylu, połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem sodu i zatężono uzyskując 3,54 g /97%/ mieszaniny racemicznej cis-3-hydroksy-4-fenyloazetydyn-2- onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 147- 149°C. Otrzymaną mieszaninę rozszczepiono na enancjomery przez rekrystalizację 2-metoksy-2-2/trifluorometylo/-fenylooctanu z heksanu i acetonu i następnie przez hydrolizę [a] Hgl77°C. Cis-3-/1 -etoksyetoksy/-4-fenyloazetydyn-2-on
Do roztworu 3,41 g /20,9 mmoli/ cis-3-hydroksy-4-fenylo-azetydyn- 2-onu w 15 ml THF w 0°C dodano 5 ml eteru etylowo-winylowego i 20 mg /0,2 mmola/ kwasu metanosulfonowego. Mieszaninę mieszano w O°C przez 20 minut, rozcieńczono 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano trzema porcjami po 40 ml octanu etylu. Połączone warstwy octanu etylu wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono uzyskując 4,87 g /99%/ cis-3-/l-etoksyetoksy/-4- fenyloazetydyn-2-onu w postaci bezbarwnego oleju.
Cis-l-benzoilo-3-/l-etoksyetolssy/-4-fenyloazetydyn-2-on
Do roztworu 2,35 g /10 mmoli/ cis-3-/l-etoksyetoksy/-4- fenyloazetydyn-2-onu w 40 ml THF w -78°C dodano 6,1 ml /10,07 mmolii 1,65 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę mieszano przez 10 minut w -78°C i dodano 1,42 g /10,1 mmoli/ chlorku benzoilu w 10 ml THF. Mieszaninę mieszano w -78°C w ciągu 1 godziny i rozcieńczono 70 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano trzema porcjami po 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty w octanie etylu wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono uzyskując 3,45 g oleju. Po chromatografii oleju na żelu krzemionkowym i eluowaniu układem octan etylu/heksan uzyskano 3,22 g /95%/ cis-l-benzoilo-3-/l- etoksyetoksy/-4-fenyloazetydyn-2-onu w postaci bezbarwnego oleju.
Przykład Π. Do małego reaktora wprowadzono 109 mg (0,320 mmola) (+)-cis-l-benzoilo^-G-etOksyetoksyFUfenyloazetydyn^- onu, 45 mg (0,064 mmola) 7-0-trietylosililobakatyny HI, 7,8 mg (0,064 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP) i 0,32 ml pirydyny. Mieszaninę mieszano w 25°C przez 12 godzin i rozcieńczono 100 ml octanu etylu. Roztwór w octanie etylu ekstrahowano 20 ml 10% wodnego roztworu siarczanu miedzi, suszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość przesączono przez korek z żelu krzemionkowego i eluowano octanem etylu. Przeprowadzono szybką chromatografię na żelu krzemionkowym eluując układem octanem etylu/heksan, następnie poddano rekrystalizacji z układu octan etylu/heksan i uzyskano 61 mg (92%) 2’-(i-etoksyetoksy)-7-0- trietylosililotaksolu w postaci mieszaniny diastereoizomerów 2:1.
163 946 mg próbkę 2’-(l-etoksyetoksy)-7-0-trietylosililotaksolu rozpuszczono w 2 ml etanolu i dodano 0,5 ml 0,5% wodnego roztworu HC1. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 30 godzin i rozcieńczono 50 ml octanu etylu. Roztwór ekstrahowano 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, suszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując układem octan etylu/heksan i uzyskano 4,5 mg (ok. 90%) taksolu, który był identyczny z rzeczywistą próbką pod każdym względem.
O
Wzór 1
OEE
Wzór 2
och2och2cci3
Wzór 3
Wzór 9
Ar
Ph
Ar
163 946 'N' .
H ÓH
OAc θ lihiiin
HO
Ph—y' AcO o
Wzór 10
OAc
O Ar O /U^Nz^VzJ1^0.........
H ÓH
OCOR
Wzór 11
H OH
HO
Ph- '°
OAc
O Ph O
Qih
OCOR
OAc
Wzór 12
H OH
O Ar O
.......
OCOR H0 χ H
O =; *-o Ph—..AcO O
Wzór 13
OAc
O Ph O j θ 1111)1111
H ÓH
OCOR
Ph—zO /'—O AcÓ O
Wzór U
O Ar O
.......
H ÓH
OAc
Wzór 15
O Ph O R
H ÓH
OAc
Ph
Ar
H OH
OAc
O R O •^'N O......
Wzór 18
HO = H
P^Acó*0 O
OAc
OCOR
Wzór 20
O Ar O
........
H ÓH
OAc
OCOR
Wzór 21
R0 Ph O
H OH
Ar'
H OH
Wzór 26
Wzór 27
Ar
O Ph O
H ÓH
Wzór 28
HO -OH
(C2H5)3SiCł.C5H5N
0Η30Ο01,05Η5Ν ch3 ?R .0
OSi(C2H5)3
O
OCOCH3 ococ6h5
Wzór 32
Schemat 1
163 946
AcÓ Wzór 32 b
O
Ph OEE (1) DMAP, Pirydyna (2) HCl, etanol-woda
Ph
O Ph O
ΛΑΛ,,
H HO
AcO
Schemat 2
HO I PhCOÓ
AcÓ Wzór 33
C6H<
OH
Wzór 35
O
Ph-Χ S>
Π
Ph OEE
Wzór 36
163 946
Ph
Ph OMOM Wzór 37
p-MeOPhΆ .0
A p-MeOPh OEE
Wzór 39 p-MeOPh -O
Ph
N—A
A
OEE
Wzór -41
Wzór 40
Wzór 43
Schemat 3
WZÓR 49
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania naturalnego taksolu o wzorze 34, znamienny tym, że alkohol o wzorze 42, w którym R4 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową kontaktuje się z β· laktamem o wzorze 1, w którym Rii R3 oznaczają fenyl, a R2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, w obecności środka aktywującego w ilości wystarczającej aby wywołać reakcję β-laktamu i alkoholu, po czym wytworzony (3- amidoester o wzorze 44, w którym R2 i R4 mają wyżej podane znaczenie poddaje się hydrolizie do taksolu stosując wystarczającą ilość kwasu w łagodnych warunkach.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się alkohol i β-laktan, w których grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe, odpowiednio R4 i R2, są wybrane z grup acetalowych, eterowych, estrowych i karbonianowych.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się β-laktam o wzorze 1, w którym Ri i R3 mają znaczenie określone powyżej a R2 oznacza etoksyetyl.
  4. 4. Sposób wytwarzania taksolu o wzorze 4, w którym A i B mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub A i B razem tworzą grupę okso; L i D, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę hydroksylową; E i F, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub E i F razem tworzą grupę okso; G oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub niższą alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub G i M razem tworzą grupę okso lub grupę metylenową lub G i M razem tworzą pierścień oksiranowy lub M i F razem tworzą pierścień oksetanowy; I i J, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub I i J razem tworzą grupę okso, K oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub niższą alkoksylową, alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy, P i Q, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub P i Q razem tworzą grupę okso, S i T, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub S i T razem tworzą grupę okso, a U i V, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową, alkenylową, alkinylową, arylową lub podstawioną arylową, W oznacza grupę arylową, podstawioną arylową, niższą alkilową, alkenylową lub alkinylową, znamienny tym, że kontaktuje się β-laktam o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę arylową, korzystnie fenylową, podstawioną grupę arylową, korzystnie podstawioną fenylową, grupę alkilową, alkenylową lub alkinylową, R2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R3 oznacza grupę arylową, korzystnie fenylową, podstawioną arylową, korzystnie podstawioną fenylową, grupę alkilową, alkenylową lub alkinylową, z alkoholem o wzorze 43, w którym podstawniki A, B, E, F, G, I, J, K, M, P i Q mają znaczenie określone powyżej, jeden z L i D oznacza wodór a drugi zabezpieczoną grupę hydroksylową, w obecności środka aktywującego w ilości wystarczającej, aby w skutecznych warunkach wywołać reakcję β-laktamu z alkoholem, po czym wytworzony β-amidoester o wzorze 45, w którym A, B, E, F, G, I, J, K, M, P i Q mają wyżej podane znaczenie, a R4 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, poddaje się hydrolizie do taksolu stosując wystarczającą ilość kwasu w łagodnych warunkach.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się alkohol o wzorze 42, w którym R4 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się alkohol o wzorze 42, w którym R4 oznacza grupę wybraną spośród grup acetalowych,eterowych, estrowych i karbonianowych.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się alkohol o wzorze 42, w którym R4 oznacza grupę etoksyetylową.
  8. 8. Sposób według zastrz.4, znamienny tym, że stosuje się β-laktam o wzorze 1, w którym Ri i R3 oznaczają grupę fenylową, a R2 ma znaczenie określone powyżej.
  9. 9. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako środek aktywujący stosuje się trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę, pirydynę, N-metyloimidazol lub 4-dimetyloaminopirydynę.
PL90285404A 1989-05-31 1990-05-30 Sposób wytwarzania taksolu PL PL PL163946B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35963489A 1989-05-31 1989-05-31
US07/415,028 US5175315A (en) 1989-05-31 1989-09-29 Method for preparation of taxol using β-lactam
DD341149A DD300428A5 (de) 1989-05-31 1990-05-30 Verfahren zur herstellung von taxol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL285404A1 PL285404A1 (en) 1991-02-11
PL163946B1 true PL163946B1 (pl) 1994-05-31

Family

ID=27179947

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90285404A PL163946B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-30 Sposób wytwarzania taksolu PL PL
PL90300114A PL164539B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-30 S p o só b w ytw arzan ia ß -am idoestru stan ow iacego pólprodukt do syn tezy tak so lu®Pierwszenstwo:31.05.1989,US,89 359634@Uprawniony z patentu:29.09.1989,US,89 415028FLORIDA STATE UNIVERSITY, Tallahassee, US0 Numer zgloszenia, z którego nastapilo wydzielenie:285404 PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90300114A PL164539B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-30 S p o só b w ytw arzan ia ß -am idoestru stan ow iacego pólprodukt do syn tezy tak so lu®Pierwszenstwo:31.05.1989,US,89 359634@Uprawniony z patentu:29.09.1989,US,89 415028FLORIDA STATE UNIVERSITY, Tallahassee, US0 Numer zgloszenia, z którego nastapilo wydzielenie:285404 PL PL

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5175315A (pl)
EP (1) EP0400971B1 (pl)
JP (2) JPH0830050B2 (pl)
KR (1) KR0130387B1 (pl)
CN (2) CN1057082C (pl)
AT (1) ATE168997T1 (pl)
AU (1) AU630696B2 (pl)
BG (1) BG61074B2 (pl)
CA (2) CA2214051C (pl)
DE (1) DE69032512T2 (pl)
DK (1) DK0400971T3 (pl)
EG (1) EG19555A (pl)
ES (1) ES2122957T3 (pl)
FI (1) FI102176B1 (pl)
HU (1) HU208003B (pl)
IE (1) IE62678B1 (pl)
IL (1) IL94426A (pl)
MX (1) MX9203429A (pl)
NO (1) NO174099C (pl)
NZ (1) NZ233663A (pl)
OA (1) OA09740A (pl)
PL (2) PL163946B1 (pl)
PT (1) PT94187B (pl)
RO (1) RO111766B1 (pl)
RU (1) RU2097374C1 (pl)
SG (1) SG43234A1 (pl)
YU (1) YU97590A (pl)
ZA (1) ZA903809B (pl)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY110249A (en) * 1989-05-31 1998-03-31 Univ Florida State Method for preparation of taxol using beta lactam
FR2658510B1 (fr) * 1990-02-21 1992-04-30 Rhone Poulenc Sante Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi.
US5380916A (en) * 1990-11-02 1995-01-10 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxane derivatives
US5475120A (en) * 1990-11-02 1995-12-12 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues
CA2071160A1 (en) * 1991-07-31 1993-02-01 Vittorio Farina Asymmetric synthesis of taxol side chain
US5714513A (en) * 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US6011056A (en) * 1991-09-23 2000-01-04 Florida State University C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2418125C (en) * 1991-09-23 2007-12-04 Florida State University Beta-lactams useful in the preparation of substituted isoserine esters
US7074945B2 (en) * 1991-09-23 2006-07-11 Florida State University Metal alkoxide taxane derivatives
US6335362B1 (en) * 1991-09-23 2002-01-01 Florida State University Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5284864A (en) 1991-09-23 1994-02-08 Florida State University Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5998656A (en) * 1991-09-23 1999-12-07 Florida State University C10 tricyclic taxanes
US5399726A (en) * 1993-01-29 1995-03-21 Florida State University Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
US5654447A (en) * 1991-09-23 1997-08-05 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
US6018073A (en) * 1991-09-23 2000-01-25 Florida State University Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5739362A (en) * 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5721268A (en) * 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5728725A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them
US5990325A (en) * 1993-03-05 1999-11-23 Florida State University Process for the preparation of 9-desoxotaxol, 9-desoxobaccatin III and analogs thereof
US6521660B2 (en) 1991-09-23 2003-02-18 Florida State University 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5728850A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6005138A (en) * 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5710287A (en) * 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5430160A (en) 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US5283253A (en) * 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6495704B1 (en) 1991-09-23 2002-12-17 Florida State University 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6028205A (en) * 1991-09-23 2000-02-22 Florida State University C2 tricyclic taxanes
DE69333675T2 (de) * 1992-01-15 2006-02-02 E.R. Squibb & Sons, Inc. Enzymatische Verfahren zur Trennung von Enantiomerengemischen von Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Taxanen nützlich sind
FR2687145B1 (fr) * 1992-02-07 1994-03-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux anhydrides d'acides, leur preparation et leur emplot et
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
FR2703994B1 (fr) * 1993-04-16 1995-05-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de beta-lactames.
FR2688499B1 (fr) * 1992-03-10 1994-05-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues.
US5939561A (en) * 1992-03-10 1999-08-17 Rhone-Poulence Rorer S.A. Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues
WO1993021173A1 (en) * 1992-04-17 1993-10-28 Abbott Laboratories Taxol derivatives
JPH069600A (ja) * 1992-05-06 1994-01-18 Bristol Myers Squibb Co タクソールのベンゾエート誘導体
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
US5294637A (en) * 1992-07-01 1994-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro taxols
EP0582469A2 (en) * 1992-08-06 1994-02-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Process for preparing taxol-type compound from beta-lactam precursors
US5319112A (en) * 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
US5470866A (en) * 1992-08-18 1995-11-28 Virginia Polytechnic Institute And State University Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol
FR2696462B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696463B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696458B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
US5411984A (en) * 1992-10-16 1995-05-02 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble analogs and prodrugs of taxol
US5420337A (en) * 1992-11-12 1995-05-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enzymatic reduction method for the preparation of compounds useful for preparing taxanes
ES2252368T3 (es) * 1992-11-13 2006-05-16 Florida State University Composiciones farmaceuticas que contiene taxanos isobutenil sustituidos.
ES2199955T3 (es) * 1992-11-13 2004-03-01 Florida State University Taxanos que tienen una cadena lateral alquilo sustituido y composiciones farmaceuticas que las contienen.
DE69333208T2 (de) * 1992-11-13 2004-04-08 Florida State University, Tallahassee Isobutenyl-substituierte taxane und deren pharmazeutische zusammensetzungen
US5380751A (en) * 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
CA2109861C (en) * 1992-12-04 1999-03-16 Shu-Hui Chen 6,7-modified paclitaxels
US5279949A (en) * 1992-12-07 1994-01-18 Board Of Trustees Operating Michigan State University Process for the isolation and purification of taxol and taxanes from Taxus spp
FR2698871B1 (fr) * 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IL107950A (en) 1992-12-15 2001-04-30 Upjohn Co b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them
EP0626953A4 (en) * 1992-12-23 1995-05-03 Bristol Myers Squibb Co NEW SIDE CHAINS WEARING TAXANS AND THEIR INTERMEDIATE PRODUCTS.
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
US5646176A (en) * 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
IL108316A (en) * 1993-01-15 2006-10-31 Univ Florida State History of C-10 Texan and pharmaceuticals containing them
US6339164B1 (en) 1993-01-29 2002-01-15 Florida State University C2 substituted phenyl taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ZA94128B (en) * 1993-02-01 1994-08-19 Univ New York State Res Found Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor
US6187916B1 (en) * 1993-02-01 2001-02-13 Research Foundation Of State University Of New York Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor
US6593482B2 (en) * 1993-02-01 2003-07-15 Aventis Pharma S.A. Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them
US5684175A (en) * 1993-02-05 1997-11-04 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor
US5948919A (en) * 1993-02-05 1999-09-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
EP1260507A1 (en) * 1993-02-05 2002-11-27 Bryn Mawr College Synthesis of taxol, analogs and intermediates with variable A-nng side chains
DK0688212T3 (da) * 1993-03-05 2002-10-07 Univ Florida State C9-taxanderivater og farmaceutiske præparater indeholdende disse
US6710191B2 (en) * 1993-03-05 2004-03-23 Florida State University 9β-hydroxytetracyclic taxanes
WO1994020485A1 (en) * 1993-03-05 1994-09-15 Florida State University Process for the preparation of 9-desoxotaxanes
TW467896B (en) * 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
PT690712E (pt) * 1993-03-22 2002-05-31 Univ Florida State Taxanos possuindo uma cadeia lateral substituida com piridilo
WO1994021251A1 (en) * 1993-03-22 1994-09-29 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain
ES2242807T3 (es) * 1993-03-22 2005-11-16 Florida State University Taxanos que tienen furilo o tienilo sustituido en la cadena lateral sustituida.
US5475011A (en) * 1993-03-26 1995-12-12 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment
US5965739A (en) * 1993-06-11 1999-10-12 Pharmacia & Upjohn Company Δ6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
TW397866B (en) 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
US6005120A (en) 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
US5405972A (en) * 1993-07-20 1995-04-11 Florida State University Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes
ES2133710T3 (es) * 1993-11-25 1999-09-16 Warwick Int Group Composiciones blanqueantes.
IL127599A (en) * 1994-01-28 2004-06-01 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
US5508447A (en) * 1994-05-24 1996-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Short synthetic route to taxol and taxol derivatives
US5602272A (en) * 1994-06-21 1997-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Reduction and resolution methods for the preparation of compounds useful as intemediates for preparing taxanes
CN1073105C (zh) * 1994-07-26 2001-10-17 因迪纳有限公司 具有抗肿瘤活性的半合成紫杉烷
US6201140B1 (en) 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives
CA2170661A1 (en) 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
US5675025A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
US5780653A (en) * 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers
US5760251A (en) * 1995-08-11 1998-06-02 Sepracor, Inc. Taxol process and compounds
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
US6107497A (en) * 1996-02-29 2000-08-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor
IL126856A0 (en) * 1996-05-06 1999-09-22 Univ Florida State 1-Deoxy baccatin iii 1-deoxy taxol and 1-deoxy taxol analogs and method for the preparation thereof
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
US5750737A (en) * 1996-09-25 1998-05-12 Sisti; Nicholas J. Method for paclitaxel synthesis
US5912264A (en) * 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
US6017935A (en) * 1997-04-24 2000-01-25 Bristol-Myers Squibb Company 7-sulfur substituted paclitaxels
ATE252569T1 (de) * 1997-05-02 2003-11-15 Pharmachemie Bv Verfahren zur herstellung von baccatin iii und seiner derivate ausgehend von 10-deacetylbaccatin iii.
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
ATE234800T1 (de) 1997-08-21 2003-04-15 Univ Florida State Verfahren zur synthese von taxanen
EP1033372A4 (en) * 1997-11-18 2000-10-04 Chugai Pharmaceutical Co Ltd COMPOSITIONS WITH ANTI-TUMOR ACTIVITY
FR2771092B1 (fr) * 1997-11-18 1999-12-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la classe des taxoides
US5917062A (en) * 1997-11-21 1999-06-29 Indena S.P.A Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs
EP0933360A1 (en) * 1997-12-22 1999-08-04 Pharmachemie B.V. Synthesis of new beta-lactams
HUP0101457A3 (en) * 1997-12-31 2003-01-28 Bristol Myers Squibb Co Antitumor 2-aroyl-4-acyl paclitaxel analogs and medicaments containing them , their intermediates and method for producing them
US6156789A (en) * 1998-03-17 2000-12-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
US6025516A (en) * 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
ES2273698T3 (es) 1999-05-28 2007-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Semisintesis de pactitaxel usando dialquildiclorosilanos.
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
IT1317731B1 (it) * 2000-01-18 2003-07-15 Indena Spa Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica.
HUP0200721A3 (en) * 2000-02-02 2005-02-28 Univ Florida State Res Found C10 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them and their use
JP2003522170A (ja) 2000-02-02 2003-07-22 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド 抗腫瘍剤としてのｃ７カーボネート置換タキサン
KR20010112393A (ko) * 2000-02-02 2001-12-20 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 항종양제로서 ｃ７ 헤테로치환된 아세테이트 탁산
RU2264400C2 (ru) 2000-02-02 2005-11-20 Флорида Стейт Юниверсити Рисерч Фаундейшн, Инк. Таксан, фармацевтическая композиция на его основе и способ ингибирования роста опухоли
US6664275B2 (en) * 2000-02-02 2003-12-16 Fsu Research Foundation, Inc. C10 heterosubstituted acetate taxanes
US6649632B2 (en) * 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
US6638973B2 (en) * 2000-02-02 2003-10-28 Fsu Research Foundation, Inc. Taxane formulations
DE60133600T2 (de) * 2000-02-02 2009-06-10 Florida State University Research Foundation, Inc., Tallahassee C7-carbamoyloxysubstituierte taxane als antitumormittel
CO5280224A1 (es) 2000-02-02 2003-05-30 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen
US6916942B2 (en) * 2000-02-03 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes
US6452024B1 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Chaichem Pharmaceuticals International Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources
CZ2003837A3 (cs) 2000-09-22 2004-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Způsob pro snížení toxicity při kombinovaných chemoterapiích
US6479679B1 (en) 2001-04-25 2002-11-12 Napro Biotherapeutics, Inc. Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
US6452025B1 (en) 2001-04-25 2002-09-17 Napro Biotherapeutics, Inc. Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
US7063977B2 (en) * 2001-08-21 2006-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives
CN1596250A (zh) * 2001-11-30 2005-03-16 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 紫杉醇溶剂化物
AU2003273671A1 (en) * 2002-10-09 2004-05-04 Phytogen Life Sciences, Inc. Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof
US6759539B1 (en) 2003-02-27 2004-07-06 Chaichem Pharmaceuticals International Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources
US7030253B2 (en) * 2003-08-07 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-alkyl- or 4-aryl-oxycarbonyl paclitaxel analogs and novel intermediates
US7064980B2 (en) * 2003-09-17 2006-06-20 Sandisk Corporation Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation
US7202370B2 (en) 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
SV2006002010A (es) * 2004-02-13 2006-08-23 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
US20050192445A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-01 Phytogen Life Sciences Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates and aziridine analogues and their conversion to paclitaxel and docetaxel
WO2005087222A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 Florida State University Research Foundation, Inc. C7 lactyloxy-substituted taxanes
JP2008530122A (ja) * 2005-02-14 2008-08-07 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド Ｃ１０シクロプロピルエステル置換タキサン組成物
WO2006116532A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 University Of Massachusetts Lowell Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use
KR20080030013A (ko) * 2005-06-10 2008-04-03 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 제조 방법
BRPI0613568A2 (pt) * 2005-06-10 2012-03-20 Florida State University Research Foundation, Inc. Síntese de beta-lactama
EP1893594A2 (en) * 2005-06-10 2008-03-05 Florida State University Research Foundation, Inc. Processes for the preparation of paclitaxel
EP2029563A4 (en) * 2006-06-12 2009-12-02 Canada Inc 6570763 SEMI-SYNTHETIC PATHWAY FOR THE PREPARATION OF PACLITAXEL, DOCETAXEL AND 10-DEACETYLBACCATINE III FROM 9-DIHYDRO-13-ACETYLBACCATINE III
US7847111B2 (en) 2006-06-19 2010-12-07 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
GB0701523D0 (en) * 2007-01-26 2007-03-07 Chatham Biotec Ltd Semi-synthetic process for the preparation of taxane derivatives
EP2276755A4 (en) * 2008-03-31 2011-05-04 Univ Florida State Res Found C (10) -ETHYESTER- AND C (10) -CYCLOPROPYLESTER-SUBSTITUTED TAXANES
CA2723654A1 (en) 2008-05-07 2009-11-12 Ivax Research, Llc Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof
GB0907973D0 (en) 2009-05-08 2009-06-24 Modern Biosciences Plc Combination therapy
JP2013512893A (ja) 2009-12-07 2013-04-18 マピ ファーマ リミテッド デフェラシロクスの調製方法、及びデフェラシロクスの多形体
KR101899248B1 (ko) 2017-05-31 2018-09-14 박웅준 슬라브 단열재 고정구
KR101941847B1 (ko) 2017-05-31 2019-01-25 석영숙 벽체용 단열재 고정구
KR20190019653A (ko) 2017-08-18 2019-02-27 박웅준 벽체용 단열재 고정구

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone

Also Published As

Publication number Publication date
RO111766B1 (ro) 1997-01-30
ATE168997T1 (de) 1998-08-15
ZA903809B (en) 1991-03-27
DK0400971T3 (da) 1999-04-26
JP2500198B2 (ja) 1996-05-29
CA2214051C (en) 2001-09-25
EP0400971B1 (en) 1998-07-29
IL94426A (en) 1998-06-15
EP0400971A2 (en) 1990-12-05
FI902660A0 (fi) 1990-05-29
NO902404L (no) 1990-12-03
CN1057082C (zh) 2000-10-04
CA2214051A1 (en) 1990-11-30
PT94187B (pt) 1996-08-30
US5175315A (en) 1992-12-29
AU5515090A (en) 1990-12-20
YU97590A (en) 1991-10-31
EP0400971A3 (en) 1992-01-02
PT94187A (pt) 1991-02-08
DE69032512T2 (de) 1999-03-25
MX9203429A (es) 1992-07-01
NO902404D0 (no) 1990-05-30
AU630696B2 (en) 1992-11-05
JPH0386860A (ja) 1991-04-11
CA2016951A1 (en) 1990-11-30
RU2097374C1 (ru) 1997-11-27
SG43234A1 (en) 1997-10-17
JPH0830050B2 (ja) 1996-03-27
PL164539B1 (pl) 1994-08-31
HU208003B (en) 1993-07-28
DE69032512D1 (de) 1998-09-03
FI102176B (fi) 1998-10-30
NZ233663A (en) 1992-09-25
IE901707L (en) 1990-11-30
CA2016951C (en) 1998-05-12
BG61074B2 (bg) 1996-10-31
HU903245D0 (en) 1990-10-28
ES2122957T3 (es) 1999-01-01
KR0130387B1 (ko) 1998-04-09
IE62678B1 (en) 1995-02-22
IL94426A0 (en) 1991-03-10
HUT57199A (en) 1991-11-28
CN1064958C (zh) 2001-04-25
NO174099B (no) 1993-12-06
EG19555A (en) 1995-09-30
CN1057049A (zh) 1991-12-18
OA09740A (en) 1993-11-30
PL285404A1 (en) 1991-02-11
JPH0770057A (ja) 1995-03-14
CN1086512A (zh) 1994-05-11
FI102176B1 (fi) 1998-10-30
NO174099C (no) 1994-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL163946B1 (pl) Sposób wytwarzania taksolu PL PL
US5336785A (en) Method for preparation of taxol
US5532363A (en) Heteroaryl substituted oxazinone compounds for the preparation of taxol
US5015744A (en) Method for preparation of taxol using an oxazinone
RU2098413C1 (ru) Алкоголяты металлов
JP3394284B2 (ja) 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成
PL169285B1 (pl) Sposób wytwarzania β-amidoestru
CZ287206B6 (cs) Způsob výroby derivátů taxolu a beta-laktam jako výchozí látka pro výrobu těchto derivátů