PL163946B1 - Sposób wytwarzania taksolu PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania taksolu PL PL

Info

Publication number
PL163946B1
PL163946B1 PL90285404A PL28540490A PL163946B1 PL 163946 B1 PL163946 B1 PL 163946B1 PL 90285404 A PL90285404 A PL 90285404A PL 28540490 A PL28540490 A PL 28540490A PL 163946 B1 PL163946 B1 PL 163946B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
hydroxyl
taxol
alcohol
Prior art date
Application number
PL90285404A
Other languages
English (en)
Other versions
PL285404A1 (en
Inventor
Robert A Holton
Original Assignee
Univ Florida State
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Florida State filed Critical Univ Florida State
Priority claimed from DD341149A external-priority patent/DD300428A5/de
Publication of PL285404A1 publication Critical patent/PL285404A1/xx
Publication of PL163946B1 publication Critical patent/PL163946B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

4 Sposób wytwarzania taksolu o wzorze 4, w którym A i B moga byc takie sam e lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkanoiloksy, alkenoilo- ksy, alklnolloksy lub aryloiloksy lub A i B razem tworza grupe okso; L i D. które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub grupe hydroksylowa; E i F, które moga byc takie sam e lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkanoiloksy, alkenolloksy. alklnolloksy lub aryloiloksy lub E i F razem tworza grupe okso; G oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa lub nizsza alkanoiloksy, alkenolloksy, alklnolloksy lub aryloiloksy lub G i M razem tworza grupe okso lub grupe metylenowa lub G i M razem tworza pierscien okslrano- wy lub M i F razem tworza pierscien oksetanowy; I i J, które moga byc takie sam e lub rózne, oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkanoi- loksy, alkenolloksy, alklnolloksy lub aryloiloksy lub 1 i J razem tworza grupe okso. K oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub nizsza alkoksylowa, alkanollo- ksy, alkenolloksy, alklnolloksy lub aryloiloksy, P i Q. które moga byc takie sam e lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkanoiloksy, alkenolloksy, alklnolloksy lub aryloiloksy lub P i Q razem tworza grupe okso, S i T, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkanoiloksy, alkenolloksy, alklnolloksy lub aryloiloksy lub S i T razem tworza grupe okso. a U i V, które moga byc takie sam e lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, alkenylowa, alklnylowa, arylowa lub podstawiona arylowa, W oznacza grupe arylowa, pod- stawiona arylowa, nizsza alkilowa, alkenylowa lub alki- nylowa, znam ienny tym , ze kontaktuje sie . . . . Wzór 1 Wzór 4 W iór 4 3 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania taksolu.
Rodzina taksanu w grupie terpenów, do której należy taksol, wzbudza znaczne zainteresowanie zarówno w dziedzinie biologii jak i chemii. Taksol jest obiecującym chemoterapeutycznym środkiem do leczenia raka, o szerokim zakresie aktywności przeciwbiałaczkowej i hamującej rozwój nowotworu, o strukturze przedstawionej wzorem 34.
W zwiąku z taką aktywnością, taksol obecnie jest poddawany próbom klinicznym we Francji i Stanach Zjednoczonych Ameryki.
Taksol do tych prób klinicznych otrzymuje się z kory kilku gatunków cisów. Jednakże w korze, tych wolno rosnących wiecznie zielonych drzew, taksol występuje w bardzo małych ilościach, co wywołuje obawę, że organiczone dostawy taksoli nie zaspokoją potrzeb. W konsekwencji tego chemicy w ostatnich latach usiłowali opracować syntetyczny sposób wytwarzania taksoli. Jednakże uzyskane wyniki nie były w pełni zadowalające.
Jeden z proponowanych sposobów syntezy jest skierowany na syntezę tetracyklicznego pierścienia taksanu z handlowych związków chemicznych. Z publikacji Holtona i in. w JACS 110, 6556 (1988), znana jest synteza taksuzyny z rodziny taksolu. Mimo uzyskanego postępu końcowa całkowita synteza taksolu jest jednak, podobnie jak proces wieloetapowy, długotrwała i kosztowna.
W alternatywnym sposobie wytwarzania taksolu, opisanym przez Greene i in. w JACS 110, 5917 (1988), stosuje się 10- deacetylobakatynę ΣΠ z rodziny taksolu, której strukturę przedstawia wzór 35.
10-deacetylobakatyna jest łatwiej dostępna niż taksol, ponieważ można ją otrzymać z liści Taxus baccata. Według Greena i in., 10- deacetylobakatynę III przeprowadza się w taksol przez przyłączenie grupy acetylowej C10 i przyłączenie bocznego łańcucha C-13 β-amidoestrowego na drodze estryfikacji alkoholu C-13 związkiem zawierającym grupę β- amidokarboksylową. Chociaż sposób ten obejmuje stosunkowo niewiele etapów, jednak synteza związku z grupą βamidokarboksylowąjest procesem wieloetapowym zachodzącym z niską wydajnością, a reakcja sprzęgania jest uciążliwa i także zachodzi z niską wydajnością. Jednakże ta reakcja sprzęgania jest etapem kluczowym, który jest wymagany w każdej rozważanej syntezie taksolu lub jego biologicznie aktywnych pochodnych, ponieważ, jak przedstawił to Wani i in. w JACS 93,2325 (1971) obecność bocznego łańcucha β-amidoestrowego przy C13 jest wymagana dla aktywności przeciwrakowej.
Główną trudnością w syntezie taksolu i innych potencjalnych środków przeciwnowotworowych jest brak łatwo dostępnego związku, który można byłoby łatwo przyłączyć do tlenu przy C13, aby uzyskać boczny łańcuch β-amidoestrowy.
Rozwój w kierunku otrzymania takich związków i sposobów ich przyłączania z wysoką wydajnością ułatwiłyby syntezę taksolu i pokrewnych środków przeciwnowotworowych ze zmodyfikowanym zestawem podstawników w pierścieniu lub ze zmodyfikowanym łańcuchem bocznym przy C13. To zapotrzebowanie zaspokaja nowy, łatwo wytwarzany związek chemiczny stanowiący prekursor łańcucha bocznego i skuteczny sposób wiązania go z tlenem C13 zgodnie z wynalazkiem.
Prekursor bocznego łańcucha stanowi β-laktam o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę arylową, podstawioną arylową, alkilową, alkenylową lub alkinylową, R2 oznacza atom wodoru,
163 946 grupę etoksyetylową, acetalową lub inną grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R3 oznacza grupę arylową, podstawioną arylową, alkilową, alkenylową lub alkinylową.
Sposób wytwarzania taksolu według wynalazku polega na kontaktowaniu alkoholu z β-laktamem o wzorze 1 w obecności wystarczającej ilości środka aktywującego, w warunkach, które skutecznie umożliwiają reakcję β-laktamu z alkoholem i wytworzenie β-amidoestrowego półproduktu taksolu, który dalej jest przekształcany w taksol.
Sposobem według wynalazku wytwarza się taksol naturalny o wzorze 34 i taksol nie występujący w naturze o wzorze 4, dalej opisanym.
Sposób wytwarzania taksolu naturalnego według wynalazku polega na kontaktowaniu alkoholu o wzorze 42, w którym R4 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową z β-laktamem o wzorze 1, w którym Ri i R3 oznaczają fenyl, a R2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, w obecności środka aktywującego w ilości wystarczającej aby wywołać reakcję β-laktamu i alkoholu i poddaniu wytworzonego β- amidoestru o wzorze 44, w którym R2 i R4 mają wyżej podane znaczenia, hydrolizie do taksolu, stosując wystarczającą ilość kwasu w łagodnych warunkach.
Sposobem według wynalazku wytwarza się taksole nie występujące w naturze, o wzorze strukturalnym 4, w których A i B, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub A i B razem tworzą grupę okso; L i D, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę hydroksylową; E i F, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub E i F razem tworzą grupę okso; G oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub niższą alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub G i M razem tworzą grupę okso lub grupę metylenową lub G i M razem tworzą pierścień oksiranowy lub M i F razem tworzą pierścień oksetanowy, I i J, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub I i J razem tworzą grupę okso, K oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub niższą grupę alkoksylową, alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy, P i Q, które mogą być takie same lub różne oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub P i Q razem tworzą grupę okso, S i T, które mogą być takie same lub różne oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub S i T razem tworzą grupę okso, U i V, które mogą być takie same lub różne oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową, alkenylową, alkinylową, arylową lub podstawioną arylową, a W oznacza grupę arylową, podstawioną arylową, niższą alkilową, alkenylową lub alkinylową.
Taksole o wzorze 4 wytwarza się według wynalazku przez kontaktowanie β-laktamu o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę arylową, korzystnie fenylową, podstawioną grupę arylową, korzystnie podstawioną fenylową, grupę alkilową, alkenylową lub alkinylową, R2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R3 oznacza grupę arylową, korzystnie fenylową, podstawioną grupę arylową, korzystnie podstawioną fenylową, grupę alkilową, alkenylową lub alkinylową, z alkoholem o wzorze 43, w którym podstawniki A, B, E, F, G, I, J, K, M, P i Q mają znaczenie określone powyżej, jeden z D i L oznacza wodór a drugi zabezpieczoną grupę hydroksylową w obecności środka aktywującego w ilości wystarczającej aby w skutecznych warunkach wywołać reakcję β-laktamu z alkoholem, i następnie przez hydrolizę kwasem wytworzonego β-amidoestru, o wzorze 45, w którym podstawniki A - Q mają wyżej podane znaczenie a R4 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, w łagodnych warunkach.
We wzorze 1, przedstawiającym β-laktam i jego pochodne, korzystnie Ri oznacza grupę fenylową, podstawioną fenylową lub arylową, R2 oznacza grupę etoksyetylową, 2,2,2- trichloroetoksymetylową lub inną acetalową grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R3 oznacza grupę fenylową, podstawioną fenylową lub arylową. Struktury dwóch korzystnych β-laktamów, w których R1 i R3 oznaczają grupy fenylowe, przedstawione są wzorami 2 i 3.
Zgodnie z zasadami IUPAC β-laktamy o wzorze 2 i 3 noszą następujące nazwy: 1-benzoilo-4-fenylo-3(1-etoksyetoksy)azetydyn- 2-on o wzorze 2 i l-benzoilo-4-fenylo-3-(2,2,2-trichloroetoksymetoksy)azetydyn-2-on o wzorze 3. Najkorzystniejszy jest β-laktam o wzorze 2.
Korzystne grupy alkilowe, ewentualnie, podstawione, we wzorze taksolu, określone powyżej, zawierają od 1 do 6 atomów węgla w łańcuchu głównym, 1 do 10 atomów węgla w całej grupie. Mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony i obejmują grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, tert- butylową, arylową, heksylową itp.
Grupy alkenylowe we wzorze taksolu, ewentualnie podstawione różnymi podstawnikami określonymi powyżej, korzystnie stanowią niższe grupy alkenylowe zawierające 2 do 6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 10 atomów węgla w całej grupie. Mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony i obejmują grupę etenylową, propenylową, izopropenylową, butenylową, izobutenylową, arylową, heksenylową itp.
Grupy alkinylowe we wzorze taksolu, ewentualnie podstawione różnymi podstawnikami określonymi powyżej, korzystnie stanowią niższe grupy alkinylowe zawierające 2 do 6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 10 atomów węgla w całej grupie. Mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony i obejmują grupy etynylową, propynylową, butynylową, izobutynylową, arylową, heksanylową itp.
Grupy alkanoiloksy przykładowo obejmują grupę octanową propionianową, masłową, walerianową, izomasłową itp. Najkorzystniejszą grupą alkanoiloksy jest grupa octanowa.
Arylowe grupy we wzorach taksolu, ewentualnie z różnymi podstawnikami zawierają od 6 do 10 atomów węgla i obejmują grupy fenylowe, α-naftylowe lub β-naftylowe itd.
Podstawniki obejmują grupy alkanoiloksy, hydroksylową, atomy chlorowców, grupy alkilowe, arylowe, alkenylowe, acylowe, acyloksy, grupę nitrową, aminową, amidową itd.
Najbardziej korzystną grupą arylową jest grupa fenylowa.
Korzystne znaczenia podstawników A, B, D, L, E, F, G, M, I, J, K, P, Q, S, T, U, V i W są przedstawione w tabeli 1.
Tabela 1
A i B razem tworzą grupę okso A = H B =OAc A = OCOR B = H A = B=H
L = H L = OH L = D = H
D = OH D = H
E = H F = OAc E - OAc F = H E i F razem tworzą grupę okso E = H F = O (oksetan)
G i M = CH2 G = CH2 M = O (epoksyd) G = O μ = CH2 (epoksyd) G i M razem tworzą grupę okso G = OAc M = CH2O (oksetan) G = H M = CH2O (oksetan)
I = J = O I = J = H I-COPh J = H I = COAr J = H
K = H K = OH K = OR K-OCOR K = OCOAr
P i Q razem tworzą grupę okso P = H Q = OAc P = OCOR Q = H P = Q = H
S i T razem tworzą grupę okso S = H T-CCOR S=H T = OR S = OCOR T = H S = OR T = H S = OH T = H S =H T = OH
Tabela 1 (ciąg dalszy)1
U = H U = H U = H U = Ph U = Ar U = R U = V=H
V = R V = Ph V = Ar V = H V = H V = H
W = R W = Ph W = Ar
Przykładowe związki objęte wzorem ogólnym 4 przedstawione są wzorami 5-30.
Sposobem według wynalazku P-laktamy o wzorze 1 przeprowadza się w P-amidoestry w obecności alkoholu i środka aktywującego, korzystnie trzeciorzędowej aminy takiej jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, pirydyna, N-metyloimidazol i 4-dimetyloaminopirydyna (DMAP). Np. p-laktamy o wzorze 1 reagują ze związkami zawierającymi tetracykliczny pierścień taksanu i grupę hydroksylową przy C13, w obecności 4- dimetyloaminopirydyny (DMAP) z wytworzeniem substancji, które przy węglu w pozycji 13 zawierają grupę p-amidoestrową.
Najkorzystniej, alkohol stanowi 7-0-trietylosililobakatyna III, którą można wytworzyć sposobem opisanym przez Greene iin. w JACS 110,5917 (1988) lub innymi sposobami. Według Greene i in. 10- deacetylobakatynę HI o wzorze 31 przeprowadza się w 7-0- trietylosililobakatynę HI zgodnie ze schematem 1, przedstawionym na rysunku, po czym we wzorze 32 R = H (a) lub R = COCH3 (b). Zgodnie z opisanym sposobem dokładnie zoptymalizowane warunki obejmują reakcję 10-deacetylobakatyny III z 20 równoważnikami (CaHsbSiCl w 23°C w atmosferze argonu przez 20 godzin w obecności 50 ml pirydyny (mmol 10-deacetylobakatyny, w wyniku czego jako produkt reakcji uzyskuje się 7-trietylosililo-10- deacetylobakatynę DI o wzorze 32a, z wydajnością 84- 86% po oczyszczeniu. Następnie produkt reakcji acetyluje się 5 równoważnikami CH3COCI i 25 ml pirydyny/mmol związku o wzorze 32 a w temperaturze 0°C w atmosferze argonu przez 48 godzin i uzyskuje się 7-0-trietylosililobakatynę HI o wzorze 32b z wydajnością 86%. (Greene i in. JACS 110, 5917 i 5918 (1988)).
Jak przedstawiono na schemacie 2 7-0-trietylosililobakatynę DI o wzorze 32b można poddać reakcji z P-laktamem w temperaturze pokojowej i uzyskać półprodukt do syntezy taksolu, w którym grupy hydroksylowe przy C-7 i C-2’ są zabezpieczone grupami zabezpieczającymi trietylosililową i etoksyetylową, odpowiednio. Grupy te następnie poddaje się hydrolizie w łagodnych warunkach, które nie działają na wiązanie estrowe ani na podstawniki taksolu.
Aczkolwiek reakcja przedstawiona na schemacie 2 dotyczy syntezy naturalnego taksolu, można ją wykorzystać wprowadzając modyfikacje albo w β-laktamie albo w tetracyklicznym alkoholu, który możne pochodzić z naturalnego lub nienaturalnego źródła, do wytworzenia innych syntetycznych taksoli, których wytwarzanie wchodzi także w zakres niniejszego wynalazku.
Alternatywnie, P-laktam o wzorze 1 można przeprowadzić w P-amidoester w obecności środka aktywującego i alkoholu innego niż 7-0-trietylosililobakatyna ID uzyskując półprodukt do syntezy taksolu. Syntezę taksolu można następnie prowadzić używając powyższego półproduktu w odpowiedniej reakcji.
P-laktam jako grupy alkilowe, ewentualnie z różnymi podstawnikami określonymi powyżej, korzystnie zawiera niższe grupy alkilowe zawierające od 1 do 6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 15 atomów węgla w całej grupie. Mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony i obejmują grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, tert-butylową, arylową, heksylową itp..
Grupy alkenylowe w P-laktamie, ewentualnie podstawione różnymi podstawnikami określonymi powyżej, korzystnie stanowią niższe grupy alkenylowe zawierające od 2 do 6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 15 atomów węgla w całej grupie. Mogą one mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony i obejmują grupę etenylową, propenylową, izopropenylową, butenylową, izobutenylową, arylową, heksenylową itp..
Grupy alkinylowe w P-laktamie, ewentualnie podstawione różnymi podstawnikami określonymi powyżej, korzystnie stanowią niższe grupy alkinylowe zawierające od 2 do 5 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 15 atomów węgla w całej grupie. Mogą one być prostołańcu163946 chowe lub rozgałęzione i obejmują grupę etynylową, propynylową, butynylową, izobutynylową, arylową, heksynylową itp..
Przykłady grup alkanoiloksy występujących w β-laktamie obejmują grupę octanową, propionianową, masłową, walerianową, izomasłową itp.. Korzystną grupą alkanoiloksy jest grupa octanowa.
(-ltOctamowe grupy arylowe, ewentualnie podstawione różnymi podstawnikami, zawierają od 6 do 15 atomów węgla i obejmują grupę fenylową, β-mdtylową lub a- naftylową itd.. Podstawniki obejmują grupy alkanoiloksy, hydroksylową, atomy chlorowców, grupy alkilowe, arylowe, alkenylowe, acylowe, acyloksy, grupę nitrową, aminową, amidową itd.. Bardziej korzystnym arylem jest grupa fenylowa.
Jak stwierdzono powyżej R2 we wzorze 1 (β-laktamu można oznaczać grupę alkilową, acylową, etoksyetylową, 2,2,2- trichloroetoksymetylową lub inne grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe takie jak grupy acetalowe i eterowe, np. metoksymetylową, benzyloksymetylową, estrowe takie jak octanowa karbonianowe takie jak grupa karbonianu metylu itp.. Grupy zabezpieczające grupę hydroksylową i ich synteza opisana jest w publikacji T.W. Greene Protective Groups in Organic SynthesisJohn Wiley and Sons, 1981. Wybrane grupy zabezpieczające grupę hydroksylową powinny się nadawać do łatwego usunięcia w warunkach na tyle łagodnych, aby nie zniszczyć wiązania estrowego lub wiązania innych podstawników w półprodukcie do syntezy taksolu. R2 korzystnie oznacza grupę etoksylową lub 2,2,2-trichloroetoksymetylową, a zwłaszcza etoksyetylową.
Przykłady β-laktamów o wzorze 1 przedstawione są wzorami 36-41.
Ponieważ β-hactam o wzorze 1 ma kilka asymetrycznych atomów węgla, może zatem występować w postaci diastereoizomerów, w postaci racematu lub postaci optycznie czynnej. Wszystkie te postacie, enancjomery, diastereoizomery, mieszaniny racemiczne i inne mieszaniny, wchodzą w zakres tego wynalazku.
β-laktamy można wytworzyć z łatwo dostępnych materiałów, co zilustrowano na schemacie 3, który dotyczy wytwarzania β-laktamu o wzorze 2. W poszczególnych etapach sposobu stosowano następujące reagenty: (a) trietyloamina, CH2CI2,25°C, 18 godzin ; (b) 4 równoważniki azotanu cerowo- amonowego, CH3CN, -10°C, 10 min.; (c) KOH, THF, H20,O°C,3O min.; (d) eter etylowo-winylowy, THF, kwas toluenosulfonowy (kat.), O°C, 1,5 godz.; (e) CH3Li, eter, -78°C, 10 min.; chlorek benzoilu, -78°C, 1 godz..
Związki wyjściowe są łatwo dostępne. Chlorek a-acyloksy acetylowy wytwarza się z kwasu glikolowego i w obecności aminy trzeciorzędowej cyklokondensuje się go z iminami wytworzonymi z aldehydów i p-metoksyaniliny i uzyskuje się 1-p-metoksyfenylo-3- acyloksy4-aryloazetydyn-2-ony.
Grupę p-metoksyfenylową można łatwo usunąć przez utlenianie za pomocą azotanu cerowo-amonowego, a grupę acyloksy można zhydrolizować w standardowych warunkach, podobnych do znanych warunków wytwarzania 3-hydroksy-4-aryloazetydyn-2-onu.
Grupę 3-hydroksylową można zabezpieczyć różnymi znanymi grupami zabezpieczającymi, takimi jak grupa 1-etoksyetylową. Korzystnie racemiczny 3-hydroksy-4-aryloazetydyn-2-on rozszczepia się na czyste enancjomery przed zabezpieczeniem, przez rekrystalizację odpowiednich 2 -metoksy-2 -/trifluorometylo/fanylooctanów i do wytwarzania taksolu używa się tylko prawoskrętnego enancjomeru- W każdym przypadku 3-/1-etoksyetoksy/-4-fenyloazetydyn-2-on można przeprowadzić w β-laktmn o wzorze 2 prez z di^i«aaiuea^sddą,kr^i^zj^!^ti^ie-^-ut^tl^lot^l^m, i chlorkiem aroilu, w -78°C lub poniżej.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek, przy czym przykład I dotyczy wytwarzania laktamu.
Przykład I. Wytwarzanie cis-l-bzadoilo-3/l-etoksyetoksy/- 4-feayloadetydyaonu-2 Cis-1 -p-mztzksyfenylo-3-αcetoksy-4- fenyloadetydya-2-kn
Do roztworu 962 mg/4,56 mmoli/iminy wytworzonej z benzaldehydu i p-mztoksysniliay, i 0,85 ml /6,07 mmoli/ trietyloaminy w 15 ml CH2CI2 w -20°C wkroplono roztwór 413 mg /3,04 mmoli/ chlorku α-acztkksyacztylu w 15 ml CH2CI2. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do 25°C na 18 godzin. Następnie rozcieńczono 100 ml CH2O2 i ekstrahowano roztwór 30 ml 10% wodnego roztworu HC1. Warstwę organiczną przemyto 30 ml wody i 30 ml
163 946 nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do stałej masy. Uzyskaną substancję stałą roztarto z 50 ml heksanu i przesączono wytworzoną zawiesinę. Pozostałe ciało stałe przekrystalizowano z układu octan etylu/heksan i uzyskano 645 mg /68%/ cis-1- p-metoksyfenylo-3-acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 163°C.
Cis-3-acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-on
Do roztworu 20,2 g cis-l-p-metoksyfenylo-3-acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-onu w 700 ml acetonitrylu w -10°C dodawano powoli w ciągu 1 godziny roztwór azotanu cerowo-amonowego w 450 ml wody. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w -10°C i rozcieńczono 500 ml eteru. Warstwę wodną ekstrahowano dwiema porcjami po 100 ml eteru, połączone warstwy organiczne przemyto dwiema porcjami po 100 ml wody, dwiema porcjami po 100 ml nasyconego wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu, dwiema porcjami po 100 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i zatężono uzyskując 18,5 g substancji stałej. Po rekrystalizacji z układu aceton/heksan otrzymano 12,3 g I9%l cis-3-acetoksy-4- fenyloazetydyn-2-onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 152-154°C.
Cis-3-hydroksy-4-fenyloazetydyn-2-on
Do mieszaniny 200 ml THF i 280 ml 1M wodnego roztworu wodorotlenku potasu w 0°C dodawano w ciągu 40 minut przez wkraplacz roztwór 4,59 g /22,4 mmoli/ cis-3-acetoksy-4fenyloazetydyn-2-onu w 265 ml THF. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny i dodano 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę ekstrahowano czterema porcjami po 200 ml octanu etylu, połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem sodu i zatężono uzyskując 3,54 g /97%/ mieszaniny racemicznej cis-3-hydroksy-4-fenyloazetydyn-2- onu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 147- 149°C. Otrzymaną mieszaninę rozszczepiono na enancjomery przez rekrystalizację 2-metoksy-2-2/trifluorometylo/-fenylooctanu z heksanu i acetonu i następnie przez hydrolizę [a] Hgl77°C. Cis-3-/1 -etoksyetoksy/-4-fenyloazetydyn-2-on
Do roztworu 3,41 g /20,9 mmoli/ cis-3-hydroksy-4-fenylo-azetydyn- 2-onu w 15 ml THF w 0°C dodano 5 ml eteru etylowo-winylowego i 20 mg /0,2 mmola/ kwasu metanosulfonowego. Mieszaninę mieszano w O°C przez 20 minut, rozcieńczono 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano trzema porcjami po 40 ml octanu etylu. Połączone warstwy octanu etylu wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono uzyskując 4,87 g /99%/ cis-3-/l-etoksyetoksy/-4- fenyloazetydyn-2-onu w postaci bezbarwnego oleju.
Cis-l-benzoilo-3-/l-etoksyetolssy/-4-fenyloazetydyn-2-on
Do roztworu 2,35 g /10 mmoli/ cis-3-/l-etoksyetoksy/-4- fenyloazetydyn-2-onu w 40 ml THF w -78°C dodano 6,1 ml /10,07 mmolii 1,65 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę mieszano przez 10 minut w -78°C i dodano 1,42 g /10,1 mmoli/ chlorku benzoilu w 10 ml THF. Mieszaninę mieszano w -78°C w ciągu 1 godziny i rozcieńczono 70 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano trzema porcjami po 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty w octanie etylu wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono uzyskując 3,45 g oleju. Po chromatografii oleju na żelu krzemionkowym i eluowaniu układem octan etylu/heksan uzyskano 3,22 g /95%/ cis-l-benzoilo-3-/l- etoksyetoksy/-4-fenyloazetydyn-2-onu w postaci bezbarwnego oleju.
Przykład Π. Do małego reaktora wprowadzono 109 mg (0,320 mmola) (+)-cis-l-benzoilo^-G-etOksyetoksyFUfenyloazetydyn^- onu, 45 mg (0,064 mmola) 7-0-trietylosililobakatyny HI, 7,8 mg (0,064 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP) i 0,32 ml pirydyny. Mieszaninę mieszano w 25°C przez 12 godzin i rozcieńczono 100 ml octanu etylu. Roztwór w octanie etylu ekstrahowano 20 ml 10% wodnego roztworu siarczanu miedzi, suszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość przesączono przez korek z żelu krzemionkowego i eluowano octanem etylu. Przeprowadzono szybką chromatografię na żelu krzemionkowym eluując układem octanem etylu/heksan, następnie poddano rekrystalizacji z układu octan etylu/heksan i uzyskano 61 mg (92%) 2’-(i-etoksyetoksy)-7-0- trietylosililotaksolu w postaci mieszaniny diastereoizomerów 2:1.
163 946 mg próbkę 2’-(l-etoksyetoksy)-7-0-trietylosililotaksolu rozpuszczono w 2 ml etanolu i dodano 0,5 ml 0,5% wodnego roztworu HC1. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 30 godzin i rozcieńczono 50 ml octanu etylu. Roztwór ekstrahowano 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, suszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluując układem octan etylu/heksan i uzyskano 4,5 mg (ok. 90%) taksolu, który był identyczny z rzeczywistą próbką pod każdym względem.
O
Wzór 1
OEE
Wzór 2
och2och2cci3
Wzór 3
Wzór 9
Ar
Ph
Ar
163 946 'N' .
H ÓH
OAc θ lihiiin
HO
Ph—y' AcO o
Wzór 10
OAc
O Ar O /U^Nz^VzJ1^0.........
H ÓH
OCOR
Wzór 11
H OH
HO
Ph- '°
OAc
O Ph O
Qih
OCOR
OAc
Wzór 12
H OH
O Ar O
.......
OCOR H0 χ H
O =; *-o Ph—..AcO O
Wzór 13
OAc
O Ph O j θ 1111)1111
H ÓH
OCOR
Ph—zO /'—O AcÓ O
Wzór U
O Ar O
.......
H ÓH
OAc
Wzór 15
O Ph O R
H ÓH
OAc
Ph
Ar
H OH
OAc
O R O •^'N O......
Wzór 18
HO = H
P^Acó*0 O
OAc
OCOR
Wzór 20
O Ar O
........
H ÓH
OAc
OCOR
Wzór 21
R0 Ph O
H OH
Ar'
H OH
Wzór 26
Wzór 27
Ar
O Ph O
H ÓH
Wzór 28
HO -OH
(C2H5)3SiCł.C5H5N
0Η30Ο01,05Η5Ν ch3 ?R .0
OSi(C2H5)3
O
OCOCH3 ococ6h5
Wzór 32
Schemat 1
163 946
AcÓ Wzór 32 b
O
Ph OEE (1) DMAP, Pirydyna (2) HCl, etanol-woda
Ph
O Ph O
ΛΑΛ,,
H HO
AcO
Schemat 2
HO I PhCOÓ
AcÓ Wzór 33
C6H<
OH
Wzór 35
O
Ph-Χ S>
Π
Ph OEE
Wzór 36
163 946
Ph
Ph OMOM Wzór 37
p-MeOPhΆ .0
A p-MeOPh OEE
Wzór 39 p-MeOPh -O
Ph
N—A
A
OEE
Wzór -41
Wzór 40
Wzór 43
Schemat 3
WZÓR 49
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania naturalnego taksolu o wzorze 34, znamienny tym, że alkohol o wzorze 42, w którym R4 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową kontaktuje się z β· laktamem o wzorze 1, w którym Rii R3 oznaczają fenyl, a R2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, w obecności środka aktywującego w ilości wystarczającej aby wywołać reakcję β-laktamu i alkoholu, po czym wytworzony (3- amidoester o wzorze 44, w którym R2 i R4 mają wyżej podane znaczenie poddaje się hydrolizie do taksolu stosując wystarczającą ilość kwasu w łagodnych warunkach.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się alkohol i β-laktan, w których grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe, odpowiednio R4 i R2, są wybrane z grup acetalowych, eterowych, estrowych i karbonianowych.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się β-laktam o wzorze 1, w którym Ri i R3 mają znaczenie określone powyżej a R2 oznacza etoksyetyl.
  4. 4. Sposób wytwarzania taksolu o wzorze 4, w którym A i B mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub A i B razem tworzą grupę okso; L i D, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę hydroksylową; E i F, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub E i F razem tworzą grupę okso; G oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub niższą alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub G i M razem tworzą grupę okso lub grupę metylenową lub G i M razem tworzą pierścień oksiranowy lub M i F razem tworzą pierścień oksetanowy; I i J, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub I i J razem tworzą grupę okso, K oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub niższą alkoksylową, alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy, P i Q, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub P i Q razem tworzą grupę okso, S i T, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkanoiloksy, alkenoiloksy, alkinoiloksy lub aryloiloksy lub S i T razem tworzą grupę okso, a U i V, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową, alkenylową, alkinylową, arylową lub podstawioną arylową, W oznacza grupę arylową, podstawioną arylową, niższą alkilową, alkenylową lub alkinylową, znamienny tym, że kontaktuje się β-laktam o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę arylową, korzystnie fenylową, podstawioną grupę arylową, korzystnie podstawioną fenylową, grupę alkilową, alkenylową lub alkinylową, R2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R3 oznacza grupę arylową, korzystnie fenylową, podstawioną arylową, korzystnie podstawioną fenylową, grupę alkilową, alkenylową lub alkinylową, z alkoholem o wzorze 43, w którym podstawniki A, B, E, F, G, I, J, K, M, P i Q mają znaczenie określone powyżej, jeden z L i D oznacza wodór a drugi zabezpieczoną grupę hydroksylową, w obecności środka aktywującego w ilości wystarczającej, aby w skutecznych warunkach wywołać reakcję β-laktamu z alkoholem, po czym wytworzony β-amidoester o wzorze 45, w którym A, B, E, F, G, I, J, K, M, P i Q mają wyżej podane znaczenie, a R4 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, poddaje się hydrolizie do taksolu stosując wystarczającą ilość kwasu w łagodnych warunkach.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się alkohol o wzorze 42, w którym R4 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się alkohol o wzorze 42, w którym R4 oznacza grupę wybraną spośród grup acetalowych,eterowych, estrowych i karbonianowych.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się alkohol o wzorze 42, w którym R4 oznacza grupę etoksyetylową.
  8. 8. Sposób według zastrz.4, znamienny tym, że stosuje się β-laktam o wzorze 1, w którym Ri i R3 oznaczają grupę fenylową, a R2 ma znaczenie określone powyżej.
  9. 9. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako środek aktywujący stosuje się trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę, pirydynę, N-metyloimidazol lub 4-dimetyloaminopirydynę.
PL90285404A 1989-05-31 1990-05-30 Sposób wytwarzania taksolu PL PL PL163946B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35963489A 1989-05-31 1989-05-31
US07/415,028 US5175315A (en) 1989-05-31 1989-09-29 Method for preparation of taxol using β-lactam
DD341149A DD300428A5 (de) 1989-05-31 1990-05-30 Verfahren zur herstellung von taxol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL285404A1 PL285404A1 (en) 1991-02-11
PL163946B1 true PL163946B1 (pl) 1994-05-31

Family

ID=27179947

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90285404A PL163946B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-30 Sposób wytwarzania taksolu PL PL
PL90300114A PL164539B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-30 S p o só b w ytw arzan ia ß -am idoestru stan ow iacego pólprodukt do syn tezy tak so lu®Pierwszenstwo:31.05.1989,US,89 359634@Uprawniony z patentu:29.09.1989,US,89 415028FLORIDA STATE UNIVERSITY, Tallahassee, US0 Numer zgloszenia, z którego nastapilo wydzielenie:285404 PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90300114A PL164539B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-30 S p o só b w ytw arzan ia ß -am idoestru stan ow iacego pólprodukt do syn tezy tak so lu®Pierwszenstwo:31.05.1989,US,89 359634@Uprawniony z patentu:29.09.1989,US,89 415028FLORIDA STATE UNIVERSITY, Tallahassee, US0 Numer zgloszenia, z którego nastapilo wydzielenie:285404 PL PL

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5175315A (pl)
EP (1) EP0400971B1 (pl)
JP (2) JPH0830050B2 (pl)
KR (1) KR0130387B1 (pl)
CN (2) CN1057082C (pl)
AT (1) ATE168997T1 (pl)
AU (1) AU630696B2 (pl)
BG (1) BG61074B2 (pl)
CA (2) CA2016951C (pl)
DE (1) DE69032512T2 (pl)
DK (1) DK0400971T3 (pl)
EG (1) EG19555A (pl)
ES (1) ES2122957T3 (pl)
FI (1) FI102176B (pl)
HU (1) HU208003B (pl)
IE (1) IE62678B1 (pl)
IL (1) IL94426A (pl)
MX (1) MX9203429A (pl)
NO (1) NO174099C (pl)
NZ (1) NZ233663A (pl)
OA (1) OA09740A (pl)
PL (2) PL163946B1 (pl)
PT (1) PT94187B (pl)
RO (1) RO111766B1 (pl)
RU (1) RU2097374C1 (pl)
SG (1) SG43234A1 (pl)
YU (1) YU97590A (pl)
ZA (1) ZA903809B (pl)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY110249A (en) * 1989-05-31 1998-03-31 Univ Florida State Method for preparation of taxol using beta lactam
FR2658510B1 (fr) * 1990-02-21 1992-04-30 Rhone Poulenc Sante Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi.
US5475120A (en) * 1990-11-02 1995-12-12 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues
US5380916A (en) * 1990-11-02 1995-01-10 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxane derivatives
CA2071160A1 (en) * 1991-07-31 1993-02-01 Vittorio Farina Asymmetric synthesis of taxol side chain
US5990325A (en) 1993-03-05 1999-11-23 Florida State University Process for the preparation of 9-desoxotaxol, 9-desoxobaccatin III and analogs thereof
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5714513A (en) * 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US6521660B2 (en) 1991-09-23 2003-02-18 Florida State University 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5654447A (en) * 1991-09-23 1997-08-05 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
US6495704B1 (en) 1991-09-23 2002-12-17 Florida State University 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US5430160A (en) * 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US6335362B1 (en) 1991-09-23 2002-01-01 Florida State University Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
ES2214665T3 (es) * 1991-09-23 2004-09-16 Florida State University Alcoxidos metalicos.
US5721268A (en) * 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5728725A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them
US5283253A (en) * 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6005138A (en) 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5998656A (en) 1991-09-23 1999-12-07 Florida State University C10 tricyclic taxanes
US6018073A (en) * 1991-09-23 2000-01-25 Florida State University Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5399726A (en) * 1993-01-29 1995-03-21 Florida State University Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups
US5728850A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5284865A (en) * 1991-09-23 1994-02-08 Holton Robert A Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6028205A (en) * 1991-09-23 2000-02-22 Florida State University C2 tricyclic taxanes
US6011056A (en) 1991-09-23 2000-01-04 Florida State University C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US7074945B2 (en) * 1991-09-23 2006-07-11 Florida State University Metal alkoxide taxane derivatives
US5739362A (en) * 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5710287A (en) * 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
ES2230790T3 (es) * 1992-01-15 2005-05-01 E.R. SQUIBB &amp; SONS, INC. Procedimientos enzimaticos para la resolucion de mezclas enantiomericas de compuestos utiles como intermedios en la preparacion de taxanos.
FR2687145B1 (fr) * 1992-02-07 1994-03-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux anhydrides d'acides, leur preparation et leur emplot et
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US5939561A (en) * 1992-03-10 1999-08-17 Rhone-Poulence Rorer S.A. Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues
FR2703994B1 (fr) * 1993-04-16 1995-05-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de beta-lactames.
FR2688499B1 (fr) * 1992-03-10 1994-05-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues.
ES2134847T3 (es) * 1992-04-17 1999-10-16 Abbott Lab Derivados de taxol.
JPH069600A (ja) * 1992-05-06 1994-01-18 Bristol Myers Squibb Co タクソールのベンゾエート誘導体
US5294637A (en) * 1992-07-01 1994-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro taxols
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
EP0582469A2 (en) * 1992-08-06 1994-02-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Process for preparing taxol-type compound from beta-lactam precursors
US5470866A (en) * 1992-08-18 1995-11-28 Virginia Polytechnic Institute And State University Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of n-acyl analogs of taxol
US5319112A (en) * 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
FR2696458B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696463B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696462B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
US5411984A (en) * 1992-10-16 1995-05-02 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble analogs and prodrugs of taxol
US5420337A (en) * 1992-11-12 1995-05-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enzymatic reduction method for the preparation of compounds useful for preparing taxanes
DE69333208T2 (de) * 1992-11-13 2004-04-08 Florida State University, Tallahassee Isobutenyl-substituierte taxane und deren pharmazeutische zusammensetzungen
JP3933196B2 (ja) * 1992-11-13 2007-06-20 フロリダ・ステート・ユニバーシティー アルキル置換側鎖を有するタキサンおよびそれを含有する薬剤組成物
DK1260222T3 (da) * 1992-11-13 2006-02-27 Univ Florida State Farmaceutiske præparater indeholdende hidtil ukendte iso-butenyl-substituerede taxaner
CA2109861C (en) * 1992-12-04 1999-03-16 Shu-Hui Chen 6,7-modified paclitaxels
US5380751A (en) * 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
US5279949A (en) * 1992-12-07 1994-01-18 Board Of Trustees Operating Michigan State University Process for the isolation and purification of taxol and taxanes from Taxus spp
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
DK1251127T3 (da) * 1992-12-23 2006-03-06 Bristol Myers Squibb Co Nye sidekædede-bærende taxaner og mellemprodukter deraf
US5646176A (en) * 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
IL108316A (en) * 1993-01-15 2006-10-31 Univ Florida State History of C-10 Texan and pharmaceuticals containing them
US6339164B1 (en) 1993-01-29 2002-01-15 Florida State University C2 substituted phenyl taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ZA94128B (en) * 1993-02-01 1994-08-19 Univ New York State Res Found Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor
US6593482B2 (en) * 1993-02-01 2003-07-15 Aventis Pharma S.A. Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them
US6187916B1 (en) * 1993-02-01 2001-02-13 Research Foundation Of State University Of New York Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor
NZ262030A (en) * 1993-02-05 1997-10-24 Bryn Mawr College Process for preparing a taxol intermediate
US5948919A (en) * 1993-02-05 1999-09-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
US5684175A (en) * 1993-02-05 1997-11-04 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor
CA2157114C (en) * 1993-03-05 2003-12-16 Robert A. Holton Process for the preparation of 9-desoxotaxanes
ES2179070T3 (es) * 1993-03-05 2003-01-16 Univ Florida State Derivados del taxano c9 y composiciones farmaceuticas que las contienen.
US6710191B2 (en) 1993-03-05 2004-03-23 Florida State University 9β-hydroxytetracyclic taxanes
TW467896B (en) * 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
SG68049A1 (en) * 1993-03-22 2001-08-21 Univ Florida State Taxanes having alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing same
ATE195421T1 (de) * 1993-03-22 2000-09-15 Univ Florida State Taxane mit amino-substituierter seitenkette
WO1994021252A1 (en) * 1993-03-22 1994-09-29 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain
US5475011A (en) * 1993-03-26 1995-12-12 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment
CA2161328A1 (en) * 1993-06-11 1994-12-22 Robert C. Kelly Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
TW397866B (en) * 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
US5405972A (en) * 1993-07-20 1995-04-11 Florida State University Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes
US6005120A (en) 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
EP0730631B1 (en) * 1993-11-25 1999-07-07 WARWICK INTERNATIONAL GROUP LIMITED (Company No. 2982784) Bleaching compositions
IL127597A (en) * 1994-01-28 2003-07-31 Upjohn Co Iso-taxol analogs
US5508447A (en) * 1994-05-24 1996-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Short synthetic route to taxol and taxol derivatives
US5602272A (en) * 1994-06-21 1997-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Reduction and resolution methods for the preparation of compounds useful as intemediates for preparing taxanes
RO115875B1 (ro) * 1994-07-26 2000-07-28 Indena Spa Derivati de taxan, procedeu pentru prepararea acestora, intermediar pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica care ii contine
US6201140B1 (en) 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives
CA2170661A1 (en) 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
US5675025A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
US5780653A (en) * 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers
US5760251A (en) * 1995-08-11 1998-06-02 Sepracor, Inc. Taxol process and compounds
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US6107497A (en) * 1996-02-29 2000-08-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
JP2000510470A (ja) 1996-05-06 2000-08-15 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ １―デオキシバッカチンｉｉｉ、１―デオキシタキソールおよび１―デオキシタキソール類似体、ならびにこれらの製造方法
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
US5750737A (en) * 1996-09-25 1998-05-12 Sisti; Nicholas J. Method for paclitaxel synthesis
US5912264A (en) * 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
US6017935A (en) * 1997-04-24 2000-01-25 Bristol-Myers Squibb Company 7-sulfur substituted paclitaxels
PT875508E (pt) * 1997-05-02 2004-02-27 Pharmachemie Bv Metodo para a preparacao de bacatina iii e seus derivados a partir de 10-desacetilbacatina iii
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
US6111144A (en) * 1997-08-21 2000-08-29 Florida State University Method for the synthesis of a taxane intermediate
FR2771092B1 (fr) * 1997-11-18 1999-12-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la classe des taxoides
US6545125B1 (en) * 1997-11-18 2003-04-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compounds with antitumor activity
US5917062A (en) * 1997-11-21 1999-06-29 Indena S.P.A Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs
EP0933360A1 (en) * 1997-12-22 1999-08-04 Pharmachemie B.V. Synthesis of new beta-lactams
AU759030B2 (en) * 1997-12-31 2003-04-03 Bristol-Myers Squibb Company 2-aroyl-4-acyl paclitaxel (taxol) analogs
US6156789A (en) * 1998-03-17 2000-12-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
US6025516A (en) * 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
CA2375253A1 (en) 1999-05-28 2000-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Semi-synthesis of paclitaxel using dialkyldichlorosilanes
WO2001024763A2 (en) 1999-10-01 2001-04-12 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
IT1317731B1 (it) * 2000-01-18 2003-07-15 Indena Spa Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica.
AR030188A1 (es) * 2000-02-02 2003-08-13 Univ Florida State Res Found Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos
CN1362957A (zh) * 2000-02-02 2002-08-07 佛罗里达州立大学研究基金有限公司 作为抗肿瘤剂的c7杂取代乙酸酯取代的紫杉烷
PL350024A1 (en) 2000-02-02 2002-10-21 Univ Florida State Res Found C7 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents
US6649632B2 (en) * 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
HUP0200756A3 (en) * 2000-02-02 2005-02-28 Univ Florida State Res Found C7 carbonate substituted taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them
CZ20013498A3 (cs) * 2000-02-02 2002-04-17 Florida State University Research Foundation, Inc. Taxanové formulace mající zlepąenou rozpustnost
EP1165068B1 (en) * 2000-02-02 2007-12-19 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents
AU783422B2 (en) * 2000-02-02 2005-10-27 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents
GEP20043239B (en) 2000-02-02 2004-05-25 Florida State Univ Research Foundation Us C10 Carbonate Substituted Taxanes as Antitumor Agents
US6916942B2 (en) * 2000-02-03 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes
US6452024B1 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Chaichem Pharmaceuticals International Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources
WO2002024179A2 (en) 2000-09-22 2002-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
US6452025B1 (en) 2001-04-25 2002-09-17 Napro Biotherapeutics, Inc. Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
US6479679B1 (en) 2001-04-25 2002-11-12 Napro Biotherapeutics, Inc. Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
US7063977B2 (en) * 2001-08-21 2006-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives
PL368945A1 (pl) * 2001-11-30 2005-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Solwaty paklitakselu
DE60327651D1 (de) * 2002-10-09 2009-06-25 Chatham Biotec Ltd Thio-analoga von paclitaxel und deren vorprodukte
US6759539B1 (en) 2003-02-27 2004-07-06 Chaichem Pharmaceuticals International Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources
US7030253B2 (en) * 2003-08-07 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-alkyl- or 4-aryl-oxycarbonyl paclitaxel analogs and novel intermediates
US7064980B2 (en) * 2003-09-17 2006-06-20 Sandisk Corporation Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation
US7202370B2 (en) 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
HN2005000054A (es) * 2004-02-13 2009-02-18 Florida State University Foundation Inc Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
US20050192445A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-01 Phytogen Life Sciences Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates and aziridine analogues and their conversion to paclitaxel and docetaxel
EP1737444A4 (en) 2004-03-05 2008-05-21 Univ Florida State Res Found C7-LACTYLOXA-SUBSTITUTED TAXANE
CA2597682A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions
WO2006116532A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 University Of Massachusetts Lowell Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use
BRPI0613568A2 (pt) * 2005-06-10 2012-03-20 Florida State University Research Foundation, Inc. Síntese de beta-lactama
JP2008543763A (ja) * 2005-06-10 2008-12-04 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド パクリタキセルの製造法
WO2006135655A2 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Florida State University Research Foundation, Inc. Processes for the production of polycyclic fused ring compounds
US7847111B2 (en) 2006-06-19 2010-12-07 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
WO2007143839A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 6570763 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel and 10-deacetylbaccatin iii from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii
GB0701523D0 (en) * 2007-01-26 2007-03-07 Chatham Biotec Ltd Semi-synthetic process for the preparation of taxane derivatives
WO2009145981A1 (en) * 2008-03-31 2009-12-03 Florida State University Research Foundation, Inc. C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes
CA2723654A1 (en) 2008-05-07 2009-11-12 Ivax Research, Llc Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof
GB0907973D0 (en) 2009-05-08 2009-06-24 Modern Biosciences Plc Combination therapy
AU2010329487A1 (en) 2009-12-07 2012-06-14 Mapi Pharma Limited Processes for the preparation of deferasirox, and deferasirox polymorphs
KR101941847B1 (ko) 2017-05-31 2019-01-25 석영숙 벽체용 단열재 고정구
KR101899248B1 (ko) 2017-05-31 2018-09-14 박웅준 슬라브 단열재 고정구
KR20190019653A (ko) 2017-08-18 2019-02-27 박웅준 벽체용 단열재 고정구

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone

Also Published As

Publication number Publication date
PT94187B (pt) 1996-08-30
MX9203429A (es) 1992-07-01
DE69032512T2 (de) 1999-03-25
HUT57199A (en) 1991-11-28
DK0400971T3 (da) 1999-04-26
NO174099B (no) 1993-12-06
FI902660A0 (fi) 1990-05-29
CA2016951C (en) 1998-05-12
US5175315A (en) 1992-12-29
JPH0770057A (ja) 1995-03-14
NO902404D0 (no) 1990-05-30
RU2097374C1 (ru) 1997-11-27
EG19555A (en) 1995-09-30
CN1064958C (zh) 2001-04-25
FI102176B1 (fi) 1998-10-30
IE901707L (en) 1990-11-30
IE62678B1 (en) 1995-02-22
NZ233663A (en) 1992-09-25
JPH0386860A (ja) 1991-04-11
KR0130387B1 (ko) 1998-04-09
CA2214051C (en) 2001-09-25
EP0400971B1 (en) 1998-07-29
ES2122957T3 (es) 1999-01-01
NO174099C (no) 1994-03-16
IL94426A (en) 1998-06-15
RO111766B1 (ro) 1997-01-30
EP0400971A3 (en) 1992-01-02
ATE168997T1 (de) 1998-08-15
HU903245D0 (en) 1990-10-28
PT94187A (pt) 1991-02-08
NO902404L (no) 1990-12-03
PL164539B1 (pl) 1994-08-31
CN1057049A (zh) 1991-12-18
JP2500198B2 (ja) 1996-05-29
AU630696B2 (en) 1992-11-05
JPH0830050B2 (ja) 1996-03-27
FI102176B (fi) 1998-10-30
DE69032512D1 (de) 1998-09-03
IL94426A0 (en) 1991-03-10
BG61074B2 (bg) 1996-10-31
OA09740A (en) 1993-11-30
CA2214051A1 (en) 1990-11-30
EP0400971A2 (en) 1990-12-05
CN1057082C (zh) 2000-10-04
HU208003B (en) 1993-07-28
PL285404A1 (en) 1991-02-11
CN1086512A (zh) 1994-05-11
ZA903809B (en) 1991-03-27
AU5515090A (en) 1990-12-20
CA2016951A1 (en) 1990-11-30
SG43234A1 (en) 1997-10-17
YU97590A (en) 1991-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL163946B1 (pl) Sposób wytwarzania taksolu PL PL
US5336785A (en) Method for preparation of taxol
US5532363A (en) Heteroaryl substituted oxazinone compounds for the preparation of taxol
US5015744A (en) Method for preparation of taxol using an oxazinone
RU2098413C1 (ru) Алкоголяты металлов
JP3394284B2 (ja) 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成
PL169285B1 (pl) Sposób wytwarzania β-amidoestru
CZ287206B6 (cs) Způsob výroby derivátů taxolu a beta-laktam jako výchozí látka pro výrobu těchto derivátů