KR20080030013A - 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 제조 방법을 제공한다. 폴리시클릭 융합 고리 화합물은 폴리시클릭 융합 고리 폴리올을 가교형성 규소계 보호기로 보호하고, 적절한 측쇄를 부착시킴으로써 제조된다. 신규한 폴리시클릭 융합 고리 화합물 및 중간체 화합물이 또한 기재되어 있다.
폴리시클릭 융합 고리 폴리올, 가교형성 규소계 보호기, 탁산, 동시 보호
Description
본 발명은 일반적으로 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 탁산 테트라시클릭 핵을 갖는 폴리시클릭 융합 고리 폴리올의 C(7) 및 C(10) 히드록시기를 동시 보호하는 것을 포함하는 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
서양 주목(English yew) (taxus baccata L.)의 잎으로부터 추출된 10-DAB (I)는 강력한 항암제인 탁솔 (파클리탁셀로도 알려짐) 및 도세탁셀 (탁소테어(Taxotere)®)의 제조에 있어서 핵심 출발 물질이다.
10-DAB의 세포독성적인 활성 탁산으로의 전환에는 C(13) 히드록시기를 선택적으로 유도체화하여 C(13) 에스테르 측쇄를 형성하는 것이 요구된다. 10-DAB가 폴리올이고, 이들 각각의 히드록시기가 정의된 세트의 조건 하에서 동등한 반응성 을 갖는 것이 아니기 때문에, 10-DAB로부터의 탁솔 또는 도세탁셀의 제조에 있어서, 전형적으로 C(13) 측쇄의 부착 전에 C(7) 및 C(10) 히드록시기의 선택적 보호 및/또는 유도체화가 필요하다.
10-DAB로부터의 탁솔, 도세탁셀 및 다른 탁산의 제조를 위한 초기 전략은 피리딘 중 아세트산 무수물에 대한 10-DAB의 4개의 히드록시기의 상대적 반응성이 C(7)-OH>C(10)-OH>C(13)-OH>C(1)-OH 와 같다는 세닐흐(Senilh) 등의 발견[참조: C.R. Acad. Sci. Paris, IT, 1981, 293, 501]을 기초로 한다. 데니스(Denis) 등은 10-DAB의 C(7) 히드록시기를 피리딘 중 트리에틸실릴 클로라이드로 선택적 실릴화하여 7-트리에틸실릴-10-데아세틸 박카틴 (III)이 85%로 얻어진다고 보고하였다[참조:J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917]
보다 최근에, 홀튼(Holton) 등은 미국 특허 제6,191,287호에 아세트산 무수물에 대한 C(7)과 C(10)의 상대적 반응성이 염기의 존재하에서보다 루이스 산의 존재하에서 상이하다는 것을 개시하였다. 홀튼(Holton) 등은 10-DAB 및 다른 탁산의 C(7) 또는 C(10) 히드록시기의 선택적 유도체화를 위한 방법을 기재하였으며, 이 방법에서, C(10) 히드록시기는 C(7) 히드록시기 보다 먼저 보호되거나 유도체화될 수 있다. 구체적으로, 홀튼(Holton) 등은 C(7) 히드록시기를 아실화, 실릴화 또는 케탈화하기에 앞서 C(10) 히드록시기를 아실화 또는 실릴화하는 방법을 개시하였다.
미국 특허 제5,763,477에서, 두부리(Duvvuri) 등은 출발 물질로서 14-β-히드록시-10-DAB (II)를 사용한 각종 탁산의 제조 방법을 개시하였다.
C(13) 히드록시기의 유도체화 전에, 두부리(Duvvuri) 등은 세포독성 활성 탁산의 제조에 필수 단계로서 C(1), C(7), C(10), 및 C(14) 히드록시기를 적절한 알데히드, 케톤의 디메틸 아세탈 또는 에놀-에테르로 보호하여 (14)와 C(1) 및 C(7)과 C(10)에서 융합 고리를 형성시켰다[참조: 예를 들어, 두부리(Duvvuri) 등, 미국 특허 제5,763,477호, 컬럼 7, 23 내지 52줄].
C(1), C(7), C(10) 및 C(14) 히드록시기를 보호하여 화합물 (III)을 형성한 후, 두부리(Duvvuri) 등은 C(13) 히드록시기를 유도체화하여 측쇄를 부착한 다음, C(1)과 C(14) 히드록시기 및 임의로는 C(7)과 C(10) 히드록시기를 탈보호시켰다. 그러나, 불리하게도, 두부리(Duvvuri) 등은 보호 및 탈보호 단계에 대하여 상대적으로 낮은 전환률을 보고하였다[참조: 예를 들어, 두부리(Duvvuri) 등의 특허, 실시예 1 및 11 내지 14].
미국 특허 제6,825,365호에서, 칸텔로웁(Chanteloup) 등은 입체장애된 이소프로필기로 치환된 디실록산을 사용하여 박카틴 III의 C(7) 및 C(10) 히드록시기를 보호하여 C(7)과 C(10)에서 융합 고리를 형성하는 것을 개시하였다[참조: 예를 들어, 칸텔로웁(Chanteloup) 등, 미국 특허 제6,825,365호, 컬럼 9, 1줄 내지 컬럼 10, 44줄, 및 실시예 22].
C(7) 및 C(10) 히드록시기를 보호하여 화합물 (IV)를 형성시킨 후, 칸텔로웁(Chanteloup) 등은 보호된 화합물을 이소세린 또는 옥사졸린 측쇄 전구체로 처리하여 C(13) 히드록시기를 유도체화하였다. 옥사졸린 측쇄 전구체가 사용되는 경우, 옥사졸린 고리는 임의로는 보호된 박카틴 III의 C(13) 위치에서의 측쇄 부착 후에 가수분해에 의해 개환될 수 있다[참조: 예를 들어, 칸텔로웁(Chanteloup) 등, 미국 특허 제6,825,365호, 컬럼 10 내지 14]. 불리하게도, 칸텔로웁(Chanteloup) 등은 보호 단계에 대하여 상대적으로 낮은 전환률을 보고하였고, 어느 비입체장애된 이관능성 보호기도 개시하지 않았으며, 이관능성 보호기를 제거하는 방법에 대하여도 보고하지 않았다[참조: 예를 들어, 칸텔로웁(Chanteloup) 등의 특허, 실시예 14 내지 22 및 29].
발명의 요약
본 발명의 다양한 측면 중 하나는 폴리시클릭 융합 고리 폴리올의 2개 이상의 히드록시기를 선택적으로 보호하고, 보호 및 후속적 탈보호 단계가 상대적으로 높은 수율로 진행되는, 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 간략하게 말하면, 본 발명은 화학식 10에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
이 방법은 화학식 3에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 폴리올을 화학식 4에 상응하는 가교형성 규소계 보호기 및 화학식 6에 상응하는 측쇄 전구체로 처리하는 단계를 포함한다.
상기 식에서,
X2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클로, -OX6, -SX7 또는 -NX8X9이고;
X3는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고;
X5는 -COX10, -COOX10 또는 -CONHX10이고;
X6는 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 수소 또는 히드록시 보호기이고;
X7은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 술프히드릴 보호기이고;
X8은 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고;
X9은 아미노 보호기이고;
X10은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고;
G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 알콕시 또는 헤테로시클로이고;
L1 및 L2는 독립적으로 아민, 할라이드 또는 술포네이트 이탈기이고;
Z는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클로, -[O-Si(Z10)(Z11)-]nO- 또는 -O-이고;
Z10 및 Z11은 히드로카르빌이고;
n은 1 또는 2이고;
점선은 폴리시클릭 융합 고리 폴리올의 골격 구조를 나타낸 것이다.
본 발명은 또한 화학식 12에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
이 방법은 화학식 3에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 폴리올을 화학식 4에 상응하는 가교형성 규소계 보호기로 처리하는 단계를 포함한다.
<화학식 3>
<화학식 4>
상기 식에서, G1, G2, G3, G4, L1, L2 및 Z는 화학식 4와 관련하여 정의된 바와 같고, 점선은 폴리시클릭 융합 고리 폴리올의 골격 구조를 나타낸 것이고, 단, Z가 -O-인 경우에, G1, G2, G3 및 G4는 분지쇄 알킬이 아니다.
본 발명은 또한 화학식 20R에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
이 방법은 화학식 9R에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 화합물을 화학식 R10AOH의 알코올 및 염기로 처리하는 단계를 포함한다.
상기 식에서,
R10A 는 히드로카르빌이고;
R13은 수소 또는 
구조를 갖고;
G1, G2, G3, G4 및 Z는 화학식 4와 관련하여 정의된 바와 같고, X2, X3, X4 및 X5 는 화학식 6과 관련하여 정의된 바와 같고, 점선은 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 골격 구조를 나타낸 것이다.
본 발명은 또한 화학식 9R13에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, G1, G2, G3, G4 및 Z는 화학식 4와 관련하여 정의된 바와 같고, R13은 수소, 히드록시 보호기, 금속이거나, 암모늄이거나 또는 
구조를 갖고, 점선은 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 골격 구조를 나타낸 것이고, 단, Z가 -O-인 경우, G1, G2, G3 및 G4는 분지쇄 알킬이 아니다.
본 발명은 또한 화학식 20R10에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, G1, G2, G3, G4 및 Z는 화학식 4와 관련하여 정의된 바와 같고, R10은 수소 또는 아실이고; R10A는 히드로카르빌이고; R13은 화학식 9R 및 20R과 관련하여 정의된 바와 같고; 점선은 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 골격 구조를 나타낸 것이다.
다른 대상 및 특징이 이하에서 일부 명백할 것이며 또한 일부는 기재될 것이다.
본 발명의 상세한 설명
무엇보다도, 본 발명으로 폴리시클릭 융합 고리 폴리올의 2개 이상의 히드록 시기를 가교형성 규소계 보호기로 동시 및 선택적으로 보호할 수 있다. 본 발명은 일반적으로 화학식 1에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 폴리올의 보호에 있어서 특히 유리하다.
상기 식에서, M은 수소, 금속 또는 암모늄이고, 점선은 폴리시클릭 융합 고리 폴리올의 골격 구조를 나타낸 것이다. 다른 식으로 언급하면, 폴리시클릭 융합 고리 폴리올은 화학식 2의 융합된 테트라시클릭 탁산 구조의 A, B, C 및 D 고리를 갖는다.
단, 융합 고리계 상의 치환 패턴과 관계없이, 폴리올은 C(7) 및 C(10) 위치에 히드록시기, C(9) 위치에 케토 (=O), C(13) 위치에 MO- (여기서, M은 수소, 금속 또는 암모늄임)를 갖는다. 따라서, 예를 들어, C(1), C(2), C(4), C(6) 및 C(14) 위치에서, 폴리올은 자연적으로 발생하는 화합물(즉, C(1)은 히드록시로 치환되고, C(2)는 벤조일옥시로 치환되고, C(4)는 아세톡시로 치환되고, C(14)는 임 의로는 히드록시로 치환됨)에서와 같이 치환될 수 있다. 다르게는, 예를 들어, 예를 들어, 홀튼(Holton) 등의 미국 특허 제5,399,726호 (C(2) 및/또는 C(4)에서의 히드록시 또는 다른 에스테르) 또는 두부리(Duvvuri) 등의 미국 특허 제5,763,477호 (C(14) 히드록시, C(14)/C(1) 아세탈, 케탈 또는 카르보네이트)에 기재된 바와 같이, 이들 위치 어디에서나 비자연적으로 발생하는 치환기 또는 비자연적으로 발생하는 치환기의 조합을 제공하도록 유도체화될 수 있다.
하나의 실시태양에서, 폴리시클릭 융합 고리 폴리올은 화학식 3에 상응한다.
<화학식 3>
상기 식에서, 점선은 폴리시클릭 융합 고리 폴리올의 골격 구조를 나타낸다.
다른 실시태양에서, 폴리시클릭 융합 고리 폴리올은 화학식 13에 상응한다.
상기 식에서, R1, R2 및 R4는 독립적으로 수소 또는 아실이고, R14는 수소, 히드록시 또는 아실이다. 각각의 R1, R2, R4 및 R14에 대한 아실기의 예로는 에스테 르, 카르보네이트 및 카르바메이트를 들 수 있다. 또한, 근접한 치환기가 결합하여 카르보네이트, 아세탈 및 케탈과 같은 고리 구조를 형성할 수 있다. 예를 들어, 홀튼(Holton) 등의 미국 특허 제5,399,726호에 기재된 바와 같이, -OR1 및 -OR2가 결합하여 -OC(O)O-이 될 수 있으며, 이때, 2개의 산소 원자가 각각 C(1) 및 C(2) 탄소 원자에 결합하여 C(1)/C(2) 카르보네이트를 형성한다. 유사하게, 두부리(Duvvuri) 등의 미국 특허 제5,763,477호에 기재된 바와 같이, R14 및 -OR1이 결합하여 (i) -OC(Ra)(Rb)O-이 될 수 있으며, 이때, 2개의 산소 원자가 각각 C(1) 및 C(14) 탄소 원자에 결합하여 C(1)/C(14) 케탈 또는 아세탈을 형성하며, Ra 및 Rb는 수소, 저급 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 저급 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 케토 (=O) 또는 티오카르보닐 (=S)이다. 추가의 예로서, 두부리(Duvvuri) 등의 미국 특허 제5,763,477호에 기재된 바와 같이, R14 및 -OR1이 결합하여 -OC(O)O-이 될 수 있으며, 이때, 2개의 산소 원자가 각각 C(1) 및 C(14) 탄소 원자에 결합하여 C(1)/C(14) 카르보네이트를 형성한다. 폴리시클릭 융합 고리 폴리올이 화학식 13에 상응하고, R1은 수소이고, R2는 벤조일이고, R4는 아세틸이고, R14은 수소인 경우, 융합 고리 폴리올은 10-DAB이다. 폴리시클릭 융합 고리 폴리올이 화학식 13에 상응하고, R1은 수소이고, R2는 벤조일이고, R4는 아세틸이고, R14은 히드록시인 경우, 융합 고리 폴리올은 14-β-히드록시-10-DAB이다.
하나의 바람직한 실시태양에서, 폴리시클릭 융합 고리 폴리올은 10-DAB이고, 화학식 23에 상응한다.
본 발명의 방법에 따라, 폴리시클릭 융합 고리 폴리올을 가교형성 규소계 보호기로 처리함으로써 폴리시클릭 융합 고리 폴리올의 2개 이상의 히드록시기가 (다른 히드록시기에 비해) 선택적 및 동시적으로 보호될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 폴리올이 화학식 13에 상응하는 경우, 예를 들어, C(7) 및 C(10) 히드록시 치환기는 가교형성 규소계 보호기를 사용하여 동시 보호될 수 있다. 이로써 보호된 폴리시클릭 융합 고리 폴리올을 폴리시클릭 융합 고리 화합물 상의 다른 위치에서의 후속적 보호 또는 유도체화, 예컨대 적절한 측쇄의 부착을 위한 합성 중간체로서 사용할 수 있으며, 이하에서 더 상세히 설명한다.
폴리올이 화학식 13에 상응하는 경우, 잔여의 치환기, 즉, R1, R2, R4 및 R14의 조성에 따라, 가교형성 규소계 보호기가 또한 다른 위치를 유도체화할 수 있다. 예를 들어, 가교형성 규소계 보호기를 사용한 14-β-히드록시-10-DAB의 처리는 또한 C(1) 및/또는 C(14) 히드록시기의 보호 (유도체화)를 이끌 수 있다.
가교형성
규소계 보호기
일반적으로 말하면, 가교형성 규소계 보호기는 두 말단 각각에 근접하여 2개의 규소 원자를 포함하는 주쇄를 포함한다. 규소 원자에 결합할 수 있는 각종 치 환기는 전형적으로 가교형성 규소계 보호기가 보호기로서 효과적으로 작용하는 능력을 방해하지 않는 임의의 치환기이다. 특히, 규소 원자에 결합하는 각종 치환기는 가교형성 규소계 보호기가 폴리시클릭 융합 고리 폴리올을 효과적으로 동시에 보호하는 능력을 방해하지 않는 치환기이다.
주쇄의 각 말단에서 규소 원자에 결합되어 있는 치환기 중 하나 이상은 이탈기이다. 일반적으로 말하면, 이탈기는 폴리시클릭 융합 고리 폴리올을 가교형성 규소계 보호기로 처리하는 중에 절단되어, 가교형성 규소계 보호기 주쇄 상에 2개의 관능적으로 반응성인 자리가 형성된다. 이들 관능적으로 반응성인 자리는 가교형성 규소계 보호기가 폴리시클릭 융합 고리 폴리올 상의 2개의 히드록시기에 결합하여 보호할 수 있게 한다. 전형적으로, 이탈기는 결합 전자를 취하여 안정한 종으로서 용이하게 교체될 수 있는 임의의 원자 또는 원자의 군이며, 가교형성 규소계 보호기 주쇄의 각 말단에서 규소 원자에 상대적으로 약하게 결합되어 있다.
바람직한 실시태양에서, 가교형성 규소계 보호기는 일반적으로 화학식 4에 상응한다.
<화학식 4>
상기 식에서,
G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 알콕시, 또는 헤테로시클로이고;
L1 및 L2는 독립적으로 아민, 할라이드 또는 술포네이트 이탈기이고;
Z는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클로, -[O-Si(Z10)(Z11)-]nO- 또는 -O-이고;
Z10 및 Z11는 각각 독립적으로 히드로카르빌이고;
n은 1 또는 2이다.
가교형성 규소계 보호기가 화학식 4에 상응하는 하나의 실시태양에서, Z는 히드로카르빌이다. 하나의 이러한 실시태양에서, Z는 -(CH2)y- 이며, 여기서, y는 양의 정수 1 내지 약 8이다. 보다 바람직하게는, 이러한 실시태양에서, y는 1 내지 약 4이다.
가교형성 규소계 보호기가 화학식 4에 상응하는 다른 실시태양에서, Z는 치환된 히드로카르빌이다. 하나의 특정 실시태양에서, Z는 -[(Z12)-(Z13)]k-[(Z14)]m-이며, 여기서, Z12, Z13 및 Z14은 각각 독립적으로 -(CH2)y-, -O-, -S- 또는 -N-이고, 단, Z12 및 Z13 중 하나 이상은 -O-, -S- 또는 -N-이고, k는 양의 정수 1 내지 약 4이고, m은 0 또는 1이고, y는 양의 정수 1 내지 약 4이다.
가교형성 규소계 보호기가 화학식 4에 상응하는 다른 실시태양에서, Z는 -O-이다. 가교형성 규소계 보호기가 화학식 4에 상응하는 또 다른 실시태양에서, Z는 -[O-Si(Z10)(Z11)-]nO-이고, 여기서, n은 1 또는 2이다. 즉, n이 1인 경우, Z는 -O- Si(Z10)(Z11)-O-이고; n이 2인 경우, Z는 -O-Si(Z10)(Z11)-O-Si(Z10)(Z11)-O-이다. n이 1 또는 2인 경우, 각 Z10 및 각 Z11은 독립적으로 히드로카르빌이다 (즉, 2개의 Z10 치환기는 동일한 히드로카르빌 잔기일 필요가 없으며, 2개의 Z11 치환기는 동일한 히드로카르빌 잔기일 필요가 없다). 일부 실시태양에서, Z10 및 Z11은 알킬이다. 다른 실시태양에서, Z10 및 Z11은 약 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이다. 또 다른 실시태양에서, Z10 및 Z11은 메틸이다.
상기한 여러 실시태양 중 어느 경우에나(즉, Z가 -(CH2)y-, -[(Z12)-(Z13)]k-[(Z14)]m-, -[O-Si(Z10)(Z11)-]nO- 또는 -O-인 경우), G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 알콕시 또는 헤테로시클로이다. 일부 실시태양에서, G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이다. 다른 실시태양에서, G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 약 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐, 약 1 내지 약 6 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 페닐이다. 또 다른 실시태양에서, G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 메틸, 에틸, 에테닐, 이소프로필, 페닐 또는 시클로펜틸이다. 여러 실시태양에서, Z가 -O-인 경우, G1, G2, G3 및 G4는 분지쇄 알킬이 아니다. G1, G2, G3 및 G4 중 임의의 하나 이상이 알콕시인 경우, 바람직하 게는 C1-C6 알콕시이다
상기한 임의의 하나 이상의 실시태양에서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 아민, 할라이드 또는 술포네이트 이탈기이다. 하나의 실시태양에서, L1 및 L2는 할라이드 이탈기이다. 예를 들어, L1 및 L2는 독립적으로 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오드일 수 있다. 이와 달리, L1 및 L2는 아민 이탈기일 수 있다. 예를 들어, L1 및 L2는 독립적으로 시클릭 아민 또는 디알킬 아민, 예컨대 이미다졸, 디에틸아민, 디이소프로필아민 등일 수 있다. 다른 실시예에서, L1 및 L2는 술포네이트 이탈기 일 수 있다. 예를 들어, L1 및 L2는 독립적으로 토실레이트, 트리플레이트, 메실레이트 등일 수 있다.
따라서, 하나의 특정 실시태양에서, L1 및 L2는 할라이드 이탈기이고; G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고; Z는 -(CH2)y-이고; y는 양의 정수 1 내지 약 8이다.
다른 특정 실시태양에서, L1 및 L2는 클로로 이탈기이고; G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 약 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐, 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 페닐이고; Z는 -(CH2)y-이고; y는 양의 정수 1 내지 약 4이다.
세번째 특정 실시태양에서, L1 및 L2는 할라이드 이탈기이고; G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고; Z는 -[O-Si(Z10)(Z11)-]nO- 또는 -O-이고; n은 1 또는 2이고; Z10 및 Z11은 알킬이다.
네번째 특정 실시태양에서, L1 및 L2는 클로로 이탈기이고; G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 약 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐, 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 페닐이고; Z는 -O-이다.
상기 4개의 특정 실시태양 중 임의의 하나에서, L1 및 L2는 할라이드 (또는, 보다 구체적으로, 클로로) 대신에 임의의 다른 적절한 관능적으로 반응성인 이탈기일 수 있다. 예를 들어, L1은 클로로일 수 있는 반면, L2는 상이한 이탈기, 예컨대, 상이한 할라이드, 아민 또는 술포네이트 이탈기일 수 있다. 또는, L1 및 L2는 각각 독립적으로, 아민, 할라이드 또는 술포네이트 이탈기의 임의의 다른 조합일 수 있다.
특히 바람직한 가교형성 규소계 보호기는 표 1에 나타나있다(본 발명의 방법에 사용하기 위한 이들 각각 및 다른 적절한 가교형성 규소계 보호기는 겔레스트(Gelest, Inc., Morrisville, PA)로부터 입수 가능함).
당업자라면 표 1에서 제시된 각각의 가교형성 규소계 보호기는 클로로 대신에 가교형성 규소계 보호기의 각 말단에서 규소 원자에 결합되는 다른 적절한 관능적으로 반응성인 이탈기를 가질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 하나의 말단에서 이탈기는 클로로일 수 있는 반면에, 다른 말단에서 이탈기는 상이한 이탈기, 예컨대, 상이한 할라이드, 아민 또는 술포네이트 이탈기일 수 있다. 이와 달리, 두 개의 이탈기는 각각 독립적으로 아민, 할라이드 또는 술포네이트 이탈기의 임의의 다른 조합일 수 있다.
이하에 더 상세하게 기재하는 바와 같이, 적절하게 치환된 측쇄의 폴리시클릭 융합 고리 화합물로의 부착 및/또는 다른 유도체화 반응 후, 각종 보호기는 (존재하는 경우) 측쇄의 에스테르 결합 및/또는 (존재하는 경우) 폴리시클릭 융합 고리 및/또는 측쇄 상의 다른 여러 치환기를 방해하지 않도록 하는 온화한 조건하에 가수분해에 의해 탈보호될 수 있다.
보호 반응 혼합물 및 공정 조건
일반적으로, 반응 혼합물은 폴리시클릭 융합 고리 폴리올, 가교형성 규소계 보호기 화합물, 용매 및 염기를 포함한다. 적절한 용매로는, 예를 들어, 극성 비양자성 용매 또는 에테르성 용매가 포함된다. 적절한 극성 비양자성 용매로는, 예를 들어, 디메틸포름아미드; 디메틸아닐린; 디메틸-2-이미다졸리디논; N-메틸피롤리디논; 아세토니트릴; 2,2,2-트리플루오로에탄올; 디메틸술폭시드; 디옥산; 아세톤; 에틸 아세테이트; 헥사메틸포스포르아미드 등, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 하나의 특히 바람직한 극성 비양자성 용매는 디메틸포름아미드이다. 적절한 에테르성 용매로는, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 메틸-tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란 등, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 하나의 특히 바람직한 에테르성 용매는 테트라히드로푸란이다.
본 발명의 방법이 수행되는 온도는 엄밀하게는 결정적인 것은 아니다. 그러나, 일반적으로, 가교 보호 반응이 충분히 높은 비율로 진행되도록 실온 또는 그 이상의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 반응 혼합물에 포함되는 염기는 유기 (예를 들어, 아민 염기) 또는 무기 염기일 수 있다. 바람직하게는, 염기는 아민 염기이다. 적절한 아민 염기로는, 예를 들어, 트리에틸아민; 트리부틸아민; 트리에틸렌디아민; N,N-디시클로헥실메틸아민; 디이소프로필아민; N,N-디이소프로필메틸아민; N,N-디이소프로필에틸아민; N,N-디이소프로필-2-에틸부틸아민; N,N-디이소프로필-3-펜틸아민; N,N,N',N'-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민; 트리스(트리메틸실릴)아민; N,N-디에틸아닐린; N,N-디메틸아닐린; 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘; 2-tert-부틸-1,1,3,3-테트라메틸-구아니딘; 이미다졸 및 이미다졸 유도체; 2,6-루티딘; 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘 (PMP); 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (TMP); 피리딘; N,N-4-디메틸아미노피리딘 (DMAP); 2,4,6-트리메틸피리딘; 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘; 2,4,6-트리-tert-부틸피리딘; 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU); 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN); 1,4-디아자비시클로(2.2.2)옥탄 (TED); 7-메틸-1,5,7-트리아자비시클로(4.4.0)데크-5-엔 (MTBD); 3,3,6,9,9-펜타메틸-2,10-디아자비시클로-(4.4.0)데크-1-엔 (PMDBD); 1,5,7-트리아자비시클로(4.4.0)데크-5-엔; 퀴누클리딘 등, 및 이들의 혼합물이 포함된단. 하나의 특히 바람직한 아민 염기는 N,N-4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)이다.
그러나, 일부 적용에서, 무기 염기가 바람직할 수 있다. 이러한 염기로는, 예를 들어, 암모늄 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 카르보네이트, 비카르보네이트 등, 및 이들의 조합물이 포함된다. 적절한 무기 염기로는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
상술한 바와 같이, 본 명세서에 기재된 방법은 (천연 또는 합성 공급원으로부터 얻어지던 간에) 넓은 범위의 폴리시클릭 융합 고리 폴리올과 함께 사용되어, 다종다양한 보호된 폴리시클릭 융합 고리 화합물 및 중간체 화합물을 제조한 다음, 추가로 유도체화될 수다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 C(13) 측쇄를 탁산에 도입시키는 C(13) 측쇄 전구체와 탁산간의 커플링 반응에 선행하여 탁산의 C(7) 및 C(10) 히드록시 관능기를 보호하는데 효과적으로 사용될 수 있다.
탈보호
보호된 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 탈보호는 일반적으로 보호된 폴리시클릭 융합 고리 화합물을 가수분해제로 처리하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 가수분해제는 (존재하는 경우) 측쇄의 에스테르 결합 및/또는 폴리시클릭 융합 고리 화합물 및/또는 측쇄 상의 다른 여러 치환기를 방해하지 않는 임의의 온화한 가수분해제이다. 적절한 가수분해제로는 유기 및 무기산, 염기, 및 알코올이 포함된다.
예시적인 유기산으로는, 예를 들어, 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실산 및 술폰산 부류의 유기산, 예를 들어, 아세트산, 아디프산, 알겐산, 아미노벤조산, 안트라닐산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 시트르산, 시클로헥실아미노술폰산, 엠본산(파모산), 에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리콜산, 히드록시아세트산, 히드록시부티르산, 4-히드록시벤조산, 2-히드록시에탄술폰산, 히드록시프로피온산, 락트산, 레불린산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메실산, 메탄술폰산, 메틸벤조산, 니트로벤조산, 나프탈렌술폰산, 판토텐산, 페닐아세트산, 포스폰산, 피트산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 소르브산, 스테아르산, 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 타르타르산, 톨루엔술폰산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등으로부터 선택되는 유기산 및 이들의 혼합물이 포함된다.
예시적인 무기산으로는, 예를 들어, 할로겐화수소 (예컨대, 염산, 브롬화수소산, 플루오르화수소산, 요오드화수소산 및 테트라플루오로붕산), 탄산, 질산, 과염소산, 인산, 황산 등, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
하나의 실시태양에서, 보호된 폴리시클릭 융합 고리 화합물은 극성 비양자성 용매의 존재하에 가수분해제로 처리될 수 있다. 적절한 극성 비양자성 용매로는, 예를 들어, 디메틸포름아미드; 디메틸아닐린; 디메틸-2-이미다졸리디논; N-메틸피롤리디논; 아세토니트릴; 2,2,2-트리플루오로에탄올; 디메틸술폭시드; 디옥산; 아세톤; 에틸 아세테이트; 헥사메틸포스포르아미드 등, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 특히 바람직한 극성 비양자성 용매로는 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴을 들 수 있다.
다른 실시태양에서, 보호된 폴리시클릭 융합 고리 화합물은 에테르성 용매의 존재하에 가수분해제로 처리될 수 있다. 적절한 에테르성 용매로는, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 메틸-tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란 등, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 하나의 특히 바람직한 에테르성 용매는 테트라히드로푸란이다.
가교형성 규소계 보호기는 가교형성 규소계 보호기가 보호하고 있는 폴리시클릭 융합 고리 화합물 상의 2개의 히드록시기로부터 완전히 제거(즉, 탈보호)될 수 있다. 별법으로, 보호된 폴리시클릭 융합 고리 화합물은 가교형성 규소계 보호기가 보호하고 있는 2개의 히드록시기 중 하나에서만 선택적으로 탈보호될 수 있다. 예를 들어, 7,10-보호된 폴리시클릭 융합 고리 화합물은 오직 C(10)에서 선택적으로 탈보호되는 반면에, C(7)은 규소계 보호기로 보호된 채로 남아 있을 수 있으며, 그 반대의 경우도 가능하다. 그 다음, 비보호된 히드록시기는 이하에 더 상세히 기재한 바와 같이 추가의 유도체화를 일으킬 수 있다.
가교형성 규소계 보호기를 선택적으로 탈보호하기 위하여, 보호된 폴리시클릭 융합 고리 화합물은 바람직하게는 염기의 존재하에 알코올 또는 알코올의 혼합물로 처리된다. 바람직하게는, 알코올은 화학식 R10AOH (여기서, R10A는 히드로카르빌임)에 상응한다. 보다 바람직하게는, R10A는 알킬이다. 보다 더 바람직하게는, 알코올은 메탄올이다. 적절한 염기로는 트리에틸아민, 탄나트륨 또는 중탄산나트륨을 들 수 있다. 특히 바람직한 염기로는 트리에틸아민 및 중탄산나트륨을 들 수 있다. 선택적 탈보호용 용매는 알코올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 또는 이들의 조합일 수 있으며, 바람직하게는, 용매는 메탄올이다.
보호된 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 탈보호를 위한 반응이 수행되는 온도는 엄밀하게는 결정적인 것은 아니다. 그러나, 일반적으로, 탈보호 반응이 충분히 높은 비율로 진행되도록 실온 또는 그 이상의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
추가
유도체화
C(13) 측쇄 전구체의 보호된 폴리시클릭 융합 고리 화합물로의 부착은 갖가지 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 측쇄 전구체, 예컨대, 적절하게 치환된 β-락탐, 옥사지논, 옥사졸린, 옥사졸린 카르복실산, 옥사졸린 카르복실산 무수물 또는 이소세린 유도체를 C(13)에 히드록시, 금속 산화물 또는 산화암모늄 치환기를 갖는 보호된 폴리시클릭 융합 고리 화합물과 반응시켜, 예를 들어, C(13)에 β-아미도 에스테르 치환기를 갖는 화합물을 형성할 수 있다.
보호된 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 C(13)에 부착될 수 있는 측쇄 전구체의 예로는 임의의 화학식 5, 6, 7A, 7B, 7C 및 8에 상응하는 것이 포함한다.
상기 식에서,
X1은 히드록시, 티오 또는 SX10이고;
X2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클로, -OX6, -SX7 또는 -NX8X9이고;
X3는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고;
X4는 수소 또는 아미노 보호기이고;
X5는 -COX10, -COOX10 또는 -CONHX10이고;
X6는 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 수소 또는 히드록시 보이고;
X7은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 술프히드릴 보호기이고;
X8은 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고;
X9은 아미노 보호기이고;
X10은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고;
X11은 비치환 또는 치환된 아릴이고;
X21 및 X22는 히드로카르빌이고;
X23는 아릴이고;
X51은 아미노 보호기이고;
X52는 수소, -COX10, -COOX10 또는 -CONHX10이다.
적절한 측쇄 전구체의 폴리시클릭 융합 고리 화합물로의 부착에 관한 하나의 실시예가 데니스(Denis) 등의 미국 특허 제4,924,011호 (문헌의 내용이 본 명세서에 포함됨)에 예시되어 있다. 그에 따르면, 일반적으로 화학식 5에 상응하는 이소세린 측쇄 전구체가 방향족 용매 중에서 작용하는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)와 같은 축합제 및 N,N-4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)과 같은 활성화제의 존재하에, 보호된 박카틴 III 의 C(13) 히드록시기에 부착된다[참조: 예를 들어, 데니스(Denis) 등, 미국 특허 제4,924,011호, 컬럼 2, 5 내지 68줄].
적절한 측쇄 전구체의 폴리시클릭 융합 고리 화합물로의 부착에 관한 다른 예가 홀튼(Holton) 등의 미국 특허 제5,466,834호(문헌의 내용이 본 명세서에 포함됨)에 예시되어 있다. 그에 따르면, 보호된 박카틴 III, 10-DAB 또는 다른 10-DAB 유도체가 용매, 예컨대, 테트라히드로푸란 (THF)의 존재하에 C(13) 탈양성자화제, 예컨대, 유기금속 화합물 (예를 들어, n-부틸리튬 또는 n-헥실리튬) 또는 디실라지드 (예를 들어, NaHMDS 또는 LHMDS)와 반응하여, 금속 알콕시드 (예를 들어, 13-O-리튬-7-O-트리에틸실릴 박카틴 III)를 형성한 후, THF의 존재하에, 일반적으로 화학식 6에 상응하는 β-락탐 측쇄 전구체와 반응한다[참조: 예를 들어, 홀튼(Holton) 등, 미국 특허 제5,466,834호, 컬럼 12 내지 14].
적절한 측쇄 전구체의 폴리시클릭 융합 고리 화합물로의 부착에 관한 또 다른 예가 홀튼의 미국 특허 제5,430,160호 (문헌의 내용이 본 명세서에 포함됨)에 예시되어 있다. 그에 따르면, 보호된 박카틴 III, 10-DAB 또는 다른 10-DAB 유도체가 용매, 예컨대, 테트라히드로푸란 (THF)의 존재하에 암모늄-함유 화합물 (예를 들어, 테트라알킬암모늄 할라이드)과 반응하여, 암모늄 알콕시드를 형성한 후, THF의 존재하에, 일반적으로 화학식 6에 상응하는 β-락탐 측쇄 전구체와 반응한다[참조: 예를 들어, 홀튼(Holton), 미국 특허 제5,430,160호, 컬럼 11 내지 14].
별법으로, 적절한 측쇄는 유기금속 화합물, 디실라지드 또는 암모늄-함유 화합물을 사용하지 않고, 예컨대, 홀튼(Holton) 등의 미국 특허 제5,175,315호 (문헌의 내용이 본 명세서에 포함됨)에 기재된 방법에 의해 부착될 수 있다. 그에 따르면, 보호된 박카틴 III, 10-DAB 또는 다른 10-DAB 유도체가 활성화제, 바람직하게는 3급 아민, 예컨대, 트리에틸 아민, 디이소프로필 아민, 피리딘, N-메틸 이미다졸 및 N,N-4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재하에, 일반적으로 화학식 6에 상응하는 β-락탐 측쇄 전구체와 반응한다[참조: 예를 들어, 홀튼(Holton) 등, 미국 특허 제5,175,315호, 컬럼 10 내지 11].
적절한 측쇄 전구체의 폴리시클릭 융합 고리 화합물로의 부착에 관한 다른 예가 코머콘(Commercon) 등에 의해 예시되었다[참조: Tetrahedron Letters, 1992, 33, 36, 5185-5188]. 그에 따르면, 보호된 박카틴 III, 10-DAB 또는 10-DAB 유도체가 N,N-4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 및 톨루엔의 존재하에, 일반적으로 화학식 7A에 상응하는 옥사졸린 측쇄 전구체로 에스테르화된다[참조: 예를 들어, Tetrahedron Letters, 1992, 33, 36, 5187].
적절한 측쇄 전구체의 부착에 관한 또 다른 예가 칸텔로웁(Chanteloup) 등의 미국 특허 제6,825,365호 (문헌의 내용이 본 명세서에 포함됨)에 예시되어 있다. 그에 따르면, 보호된 박카틴 III, 10-DAB 또는 10-DAB 유도체가 N,N-4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 및 톨루엔의 존재하에, 일반적으로 화학식 7B 또는 7C에 상응하는 옥사졸린 측쇄 전구체로 에스테르화된다. 화학식 7B 또는 7C에 상응하는 옥사졸린 측쇄 전구체는 옥사졸린 고리의 개환 없이 C(13) 위치에 부착한다. 부착 후, 옥사졸린 고리는 산성 또는 염기성 매질 중에서 가수분해에 의해 개환될 수 있다[참조: 예를 들어, 칸텔로웁(Chanteloup) 등, 미국 특허 제6,825,365호, 컬럼 10 내지 16].
적절한 측쇄 전구체의 부착에 관한 또 다른 예가 홀튼(Holton)의 미국 특허 제5,015,744호(문헌의 내용이 본 명세서에 포함됨)에 예시되어 있다. 그에 따르면, 보호된 박카틴 III, 10-DAB 또는 10-DAB 유도체가 N,N-4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 및 피리딘의 존재하에, 일반적으로 화학식 8에 상응하는 옥사지논 측쇄 전구체와 반응한다[참조: 예를 들어, 홀튼(Holton), 미국 특허 제5,015,744호, 컬럼 10 내지 11].
일단 적절한 측쇄가 부착하면, 가교형성 규소계 보호기는 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제거될 수 있으며, 폴리시클릭 융합 고리 상의 여러 치환기는 추가로 보호 및/또는 유도체화될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법은 탁산의 C(7) 및 C(10) 히드록시기의 동시 보호; 탁산의 C(13) 위치에 적절한 측쇄의 부착; 폴리시클릭 융합 고리 폴리올 상의 히드록시 치환기로부터 가교형성 규소계 보호기의 제거; 및 탁산 핵 상의 여러 위치, 예컨대, C(1), C(2), C(4), C(6), C(7), C(9), C(10) 또는 C(14) 위치, 또는 C(13) 측쇄 상의 여러 위치, 예컨대, 1', 2', 3', 4' 또는 5' 위치에서 별도의 치환기를 갖는 탁산의 추가 제조에 사용될 수 있으며, 이하에서 더 상세히 검토한다.
별법으로는, 가교형성 규소계 보호기에 의해 보호된 히드록시 치환기 중 하나가 탁산의 C(13) 위치에서의 적절한 측쇄의 부착 전 또는 후에 선택적으로 탈보호된 후, 탁산 핵 및/또는 측쇄 상의 여러 치환기의 추가 유도체화가 일어날 수 있으며, 이하에서 더 상세히 검토한다.
반응식 1은 폴리시클릭 융합 고리 폴리올을 가교형성 규소계 보호기로 동시 보호한 후, 측쇄를 부착하는 과정을 나타낸 것이다. 일단, 측쇄가 보호된 폴리시클릭 융합 고리 화합물에 부착되면, 가교형성 규소계 보호기는 부분적으로 또는 완전히 제거될 수 있으며, 폴리시클릭 융합 고리 화합물 및/또는 측쇄는 추가로 보호 및/또는 유도체화될 수 있다.
반응식 1의 단계 1은 폴리시클릭 융합 고리 폴리올 (3)을 가교형성 규소계 보호기 (4)로 동시 보호하는 것을 나타낸다. 폴리시클릭 융합 고리 폴리올 (3)에서 점선은 폴리시클릭 융합 고리 폴리올의 골격 구조를 나타낸 것이다. 본 명세서에 기재된 임의의 폴리시클릭 융합 고리 폴리올이 단계 1에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 하나의 실시태양에서, 폴리시클릭 융합 고리 폴리올은 화학식 13에 상응한다.
<화학식 13>
상기 식에서,
R1은 수소 또는 아실이거나, R2 또는 R14과 함께 카르보네이트, 아세탈 또는 케탈을 형성하고;
R2는 수소 또는 아실이거나, R1 또는 R4와 함께 카르보네이트, 아세탈 또는 케탈을 형성하고;
R4는 수소 또는 아실이거나, R2와 함께 카르보네이트, 아세탈 또는 케탈을 형성하고;
R14은 수소 또는 히드록시이거나, R1 또는 R2와 함께 카르보네이트, 아세탈 또는 케탈을 형성한다.
하나의 바람직한 실시태양에서, 반응식 1의 폴리시클릭 융합 고리 폴리올 (3)은 10-DAB, 즉, 화학식 13에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 폴리올이고, 여기서, R1은 수소이고, R2는 벤조일이고, R4는 아세틸이고, R14은 수소이다. 다른 바람직한 실시태양에서, 반응식 1의 폴리시클릭 융합 고리 폴리올 (3)은 14-β-히드록시-10-DAB, 즉, 화학식 13에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 폴리올이고, 여기서,R1은 수소이고, R2는 벤조일이고, R4는 아세틸이고, R14은 히드록시이다.
특히 바람직한 실시태양, 폴리시클릭 융합 고리 폴리올은 10-DAB이며, 화학식 23에 상응한다.
<화학식 23>
본 명세서에 기재된 임의의 가교형성 규소계 보호기가 반응식 1의 단계 1에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 하나의 실시태양에서, G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고; Z는 -(CH2)y-이고; y는 양의 정수 약 1 내지 약 8이다. 다른 실시태양에서, G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이고; Z는 -[O-Si(Z10)(Z11)-]nO- 또는 -O-이고; n은 1 또는 2이고; Z10 및 Z11은 알킬이다. 이들 두 실시태양 중 어느 하나에서, L1 및 L2는 독립적으로 아민, 할라이드 또는 술포네이트 이탈기이다.
반응식 1의 단계 1은 바람직하게는 염기 및 용매의 존재하에 수행된다. 적절한 염기로는, 예를 들어, N,N-4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)과 같은 아민 염기가 포함되며, 적절한 용매로는, 예를 들어, 디메틸포름아미드 (DMF)과 같은 극성 비양자성 용매가 포함된다. 그러나, 이와 달리, 다른 실시태양에서, 예를 들어, 다른 염기 및 용매, 예컨대, 무기 염기 및/또는 에테르성 용매가 바람직할 수 있다.
반응식 1의 단계 2는 7,10-보호된 폴리시클릭 융합 고리 화합물 (9)의 C(13) 위치에서의 측쇄 부착을 나타낸다, 일반적으로, 측쇄 전구체의 부류가 단계 2에서 사용될 수 있다.
하나의 실시태양에서, 측쇄 전구체는 β-락탐 (예를 들어, 화학식 6) 또는 옥사지논 (예를 들어, 화학식 8)이다. 이러한 실시태양에서, 일반적으로 7,10-보호된 폴리시클릭 융합 고리 화합물 (9)의 C(13) 위치가 MO-에 의해 치환되는 것이 바람직하며, 여기서, M은 금속 또는 암모늄 (즉, 본 명세서에 상세히 기재한 바와 같이, 폴리시클릭 융합 고리 화합물이 탈양성자화제 (예컨대, 유기금속 화합물 (예를 들어, n-부틸리튬 또는 n-헥실리튬), 디실라지드 (예를 들어, NaHMDS 또는 LHMDS) 또는 아민 또는 암모늄-함유 화합물 (예컨대, 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 알칼리 금속 디알킬 아민)과 반응함)이다. 그러나, 별법으로는, 7,10-보호된 폴리시클릭 융합 고리 화합물 (9)의 C(13) 위치는 히드록시 (즉, M이 수소임)일 수 있으며, 화합물 (9)는 3급 아민, 예컨대, 트리에틸 아민, 디이소프로필 아민, 피리딘, N-메틸 이미다졸 및 N,N-4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재하에 β-락탐과 반응할 수 있다.
다른 실시태양에서, 측쇄 전구체는 이소세린 유도체 (예를 들어, 화학식 5) 또는 옥사졸린, 옥사졸린 카르복실산 또는 옥사졸린 카르복실산 무수물 (예를 들어, 화학식 7A, 7B 또는 7C)이다. 이러한 실시태양에서, 일반적으로 7,10-보호된 폴리시클릭 융합 고리 화합물 (9)의 C(13) 위치가 히드록시 (즉, M이 수소임) 이고, 이소세린 유도체, 또는 옥사졸린, 옥사졸린 카르복실산 또는 옥사졸린 카르복실산 무수물와 반응하기에 앞서서 폴리시클릭 융합 고리 화합물 (9)를 아민 염기 촉매, 예컨대, N,N-4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 또는 피리딘하에, 활성화제, 예컨 대, 디(2-피리딜) 카르보네이트 또는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)로 처리하는 것이 바람직하다. 그러나, 다르게는, 7,10-보호된 폴리시클릭 융합 고리 화합물 (9)의 C(13) 위치가 MO-로 치환될 수 있으며, 여기서, M은 금속 또는 암모늄 (즉, 본 명세서에 상세히 기재한 바와 같이, 폴리시클릭 융합 고리 화합물이 탈양성자화제 (예컨대, 유기금속 화합물 (예를 들어, n-부틸리튬 또는 n-헥실리튬), 디실라지드 (예를 들어, NaHMDS 또는 LHMDS) 또는 아민 또는 암모늄-함유 화합물 (예컨대, 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 알칼리 금속 디알킬 아민)과 반응함)이다.
상기 두 실시태양 중 어느 하나에서(즉, 측쇄 전구체가 β-락탐 (예를 들어, 화학식 6), 옥사지논 (예를 들어, 화학식 8), 이소세린 유도체 (예를 들어, 화학식 5), 또는 옥사졸린, 옥사졸린 카르복실산 또는 옥사졸린 카르복실산 무수물 (예를 들어, 화학식 7A, 7B 또는 7C)인 경우), 7,10-보호된 폴리시클릭 융합 고리 화합물 (9)의 (13) 위치가 MO-로 치환되는 경우, 폴리시클릭 융합 고리 화합물은 화학식 9M에 상응한다.
상기 식에서, M은 금속, 암모늄 또는 수소이고; G1, G2, G3, G4 및 Z는 화학식 4와 관련하여 정의된 바와 같고; 점선은 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 골격 구조를 나타낸다.
여러 실시태양에서, 화학식 9R에 상응하는 7,10-보호된 유도체가 제조될 수 있다.
[화학식 9R]
상기 식에서, R13은 수소이거나 
구조를 갖고; G1, G2, G3, G4 및 Z는 화학식 4와 관련하여 정의된 바와 같고; X2, X3, X4 및 X5는 화학식 5, 6, 7A, 7B, 7C 및 8과 관련하여 정의된 바와 같고; 점선은 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 골격 구조를 나타낸 것이다. 화학식 9R은 추가로 C(13) 위치에서 유도체화되어, 화학식 9R13 에 상응하는 화합물을 생성할 수 있으며, 이때 R13은 수소, 히드록시 보호기, 금속 또는 암모늄이거나, 
구조(여기서, X2, X3, X4 및 X5는 화학식 5, 6, 7A, 7B, 7C 및 8과 관련하여 정의된 바와 같음)를 갖는다.
반응식 1의 단계 3에서, 7,10-보호된 폴리시클릭 융합 고리 화합물 (10)이 탈보호되어 최종 생성물이 수득되거나, 추가로 유도체화된 다음, 탈보호되어 최종 생성물이 수득된다. 예를 들어, 7,10-보호기는 C(13) 에스테르 결합 및/또는 폴리시클릭 융합 고리 및/또는 측쇄 상의 다른 가수분해 가능한 치환기를 방해하지 않도록 상대적으로 온화한 조건 하에서 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 유기 및 무기산, 염기 및 알코올을 포함하는 범위의 가수분해제가 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다. 하나의 실시태양에서, 예를 들어, 플루오르화수소산 (HF) 또는 염산 (HCl)이 C(13), C(2), 또는 C(4) 에스테르 결합을 방해하지 않고, 모든 히드록시 보호기를 제거하는데 사용될 수 있다. 이와 달리, C(7), C(10) 또는 폴리시클릭 융합 고리 화합물 및/또는 측쇄 상의 임의의 다른 위치를 추가로 보호 및/또는 유도체화하기 위하여, 특정 보호기 (예컨대, C(7) 및/또는 C(10)에서 가교형성 규소계 보호기를 탈보호 또는 선택적 탈보호함)를 선택적으로 제거하고, 다른 보호기 (예컨대, C(13) 측쇄 상의 보호기)는 남겨두는 것이 바람직할 수 있다.
폴리시클릭 융합 고리 화합물 (9)에 수반된 치환기의 성질 및 측쇄 전구체 (예를 들어, 화학식 5, 6, 7A, 7B, 7C 및 8 중 하나)에 수반된 치환기의 성질에 따라, 단계 3에서 탈보호 및/또는 선택적 탈보호 및 유도체화하여 다양한 탁산 유도체가 형성될 수 있다. 예를 들어, R1이 수소이고, R2가 벤조일이고, R4가 아세틸이고, R14이 수소이고, X2가 -OX6이고, X3가 페닐이고, X4가 수소이고, X5가 tert-부톡시카르보닐이고, X6가 히드록시 보호기 (예를 들어, 2-메톡시-2-프로필)인 경우, 반응식 1의 단계 3에서, C(2') 히드록시기 및 C(7) 및 C(10)에서의 가교형성 규소계 보호기를 탈보호하면, 폴리시클릭 융합 고리 화합물 (10)로부터 도세탁셀이 형성된 다. 추가의 예로서, R1이 수소이고, R2가 벤조일이고, R4가 아세틸이고, R14이 수소이고, X2가 -OX6이고, X3가 페닐이고, X4가 수소이고, X5가 벤조일이고, X6가 히드록시 보호기인 경우, 반응식 1의 단계 3에서, C(2') 히드록시기 및 C(7) 및 C(10)에서의 가교형성 규소계 보호기를 탈보호하면, 폴리시클릭 융합 고리 화합물 (10)로부터 10-데아세틸 탁솔 (10-데아세틸 파클리탁셀)이 형성된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시태양이 반응식 1A에 예시되며, 여기서, G1, G2, G3, G4, L1, L2 및 Z는 화학식 4와 관련하여 정의된 바와 같고; R1, R2, R4 및 R14은 화학식 13와 관련하여 정의된 바와 같고; X2, X3, X4 및 X5는 화학식 6의 측쇄 전구체와 관련하여 정의된 바와 같다.
반응식 1A에서, 폴리시클릭 융합 고리 폴리올 (13)이 가교형성 규소계 보호기 (4)로 처리되어, 7,10-보호된 융합 고리 화합물 (19)가 수득된다. 도시된 바와 같이, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 β-락탐 (6)을 사용하여 화합물 (19)의 C(13) 위치에 측쇄가 부착된다. 그러나, 이와 달리, 다른 측쇄 전구체, 예컨대, 옥사지논, 옥사졸린, 옥사졸린 카르복실산, 옥사졸린 카르복실산 무수물 또는 이소세린 유도체가 그 대신에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 폴리시클릭 융합 고리 화합물 (19)의 C(13) 위치는 바람직하게는 측쇄 부착 단계에서 MO-로 치환되므로, 폴리시클릭 융합 고리 화합물은 화학식 19M에 상응한다.
상기 식에서, M은 금속, 암모늄 또는 수소이고; G1, G2, G3, G4 및 Z는 화학식 4와 관련하여 정의된 바와 같고; R1, R2, R4 및 R14은 화학식 13와 관련하여 정의된 바와 같다.
반응식 1A의 단계 3에서, 7,10-보호된 폴리시클릭 융합 고리 화합물 (10)이 탈보호되어 최종 생성물이 수득되거나, 추가로 유도체화된 다음 탈보호되어 최종 생성물이 수득된다. 예를 들어, 7,10-보호기는 C(13) 에스테르 결합 및/또는 폴리시클릭 융합 고리 화합물 상의 다른 가수분해 가능한 치환기를 방해하지 않도록 상대적으로 온화한 조건 하에서 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 별법으로는, C(7), C(10) 또는 폴리시클릭 융합 고리 화합물 및/또는 측쇄 상의 임의의 다른 위치를 추가로 보호 및/또는 유도체화하기 위하여, 특정 보호기 (예컨대, C(7) 및/또는 C(10)에서 가교형성 규소계 보호기를 탈보호 또는 선택적 탈보호함)를 선택적으로 제거하고, 다른 보호기 (예컨대, C(13) 측쇄 상의 보호기)는 남겨두는 것이 바람직할 수 있다.
반응식 1 및 1A의 단계 3에서 모든 히드록시 보호기를 동시에 제거하기 보다는, 폴리시클릭 융합 고리 화합물에 부착된 특정 히드록시 보호기를 선택적으로 탈 보호하고, 다른 히드록시 보호기는 남겨두는 것이 바람직할 수 있다. 그 다음, 비보호된 히드록시 보호기는 당업계에 공지된 갖가지 방법을 사용하여 추가로 유도체화를 일으킬 수 있다. 예를 들어, C(13) 측쇄가 부착된 후에 C(10) 위치를 선택적으로 탈보호 및 유도체화하는 것이 바람직할 수 있다. 이와 달리, C(13) 측쇄가 부착되기 전에 C(10) 위치를 선택적으로 탈보호 및 유도체화하는 것이 바람직할 수 있다. 이 전략은 일반적으로 반응식 2에서 도시되며, 여기서, G1, G2, G3, G4, L1, L2 및 Z는 화학식 4와 관련하여 정의된 바와 같고; X2, X3, X4, X5 및 X51은 화학식 5, 6, 7A, 7B, 7C 및 8로부터 선택되는 측쇄 전구체와 관련하여 정의된 바와 같고; 폴리시클릭 융합 고리 폴리올 (3)에서 점선은 폴리시클릭 융합 고리 폴리올의 골격 구조를 나타낸 것이다.
반응식 2의 단계 1은 폴리시클릭 융합 고리 폴리올 (3)을 가교형성 규소계 보호기 (4)로 동시 보호하는 것을 도시한 것이다. 본 명세서에 기재된 임의의 폴리시클릭 융합 고리 폴리올(예를 들어, 화학식 13 또는 23에 상응하는 것을 포함함)은 반응식 2의 단계 1에서 출발 물질로서 사용될 수 있다. 유사하게, 본 명세서에 기재된 임의의 가교형성 규소계 보호기가 사용될 수 있으며, 가교형성 규소계 보호기를 폴리시클릭 융합 고리 폴리올에 결합시키기 위한 시약 및 조건은 반응식 1 및 1A의 단계 1과 관련하여 기재된 것과 동일하다. C(7) 및 C(10)를 가교형성 규소계 보호기 (4)로 보호한 후, 7,10-보호된 화합물 (9)는 여러 합성 경로에 따라 유도체화될 수 있다.
반응식 2의 단계 2a에서, 화학식 5, 6, 7A, 7B, 7C 및 8 중 하나로부터 선택된 측쇄 전구체를 사용하여 7,10-보호된 화합물 (9)의 C(13) 위치에 측쇄가 부착되어, 화합물 (10)이 형성된다. 본 명세서에서 기재한 바와 같이, 화합물 (9)의 C(13) 위치는 바람직하게는 측쇄 부착 단계에서 MO-로 치환되므로, 화합물 (9)는 화학식 9M에 상응한다. 단계 3a에서, 화합물 (10)가 염기의 존재하에 알코올 (예를 들어, R10AOH (여기서, R10A는 히드로카르빌이고, 바람직하게는 알킬임)) 또는 알코올의 혼합물을 사용하여 C(10)에서 선택적으로 탈보호되어 7-보호된 유도체 (11)을 형성할 수 있다. 바람직하게는, C(10) 탈보호에 사용되는 알코올은 메탄올이다. C(10) 탈보호에 적절한 염기는 트리에틸 아민, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨이고, 바람직하게는, 염기는 트리에틸 아민 또는 중탄산나트륨이다. C(10) 탈보호용 용매는 알코올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 또는 이들의 조합물일 수 있고, 바람직하게는, 용매는 메탄올이다. C(10) 탈보호 후, 단계 4a에서 C(10)가 아실화되어 10-아실-7-보호된 유도체 (21) (즉, R10이 아실임)이 형성된다. 이와 다른 경로의 예로는, 일반적으로, 반응식 1 및 1A에서 기재되고, 반응식 2의 단계 3c에서 기재된 바와 같은, 화합물 (10)에서 C(10)의 선택적 탈보호 단계 없이, 탈보호되어 최종 생성물이 수득되거나, 추가로 유도체화된 후, 탈보호되어 최 종 생성물이 수득될 수 있다.
반응식 2의 단계 2b에서, 화합물 (9)는 C(13)에서 측쇄가 부착되기 전에 C(10)에서 선택적으로 탈보호되어, 7-보호된 유도체 (12)가 형성된다. 선택적 탈보호를 위한 시약 및 조건은 상기 단계 3a과 관련하여 기재된 것과 동일하다. C(10) 탈보호 후, 단계 3b에서 C(10)가 아실화되어 10-아실-7-보호된 유도체 (20) (즉, R10이 아실임)이 형성된다. 그 다음, 단계 4b에서 화학식 5, 6, 7A, 7B, 7C 및 8 중 하나로부터 선택된 측쇄 전구체를 사용하여 유도체 (20)의 C(13) 위치에 측쇄가 부착되어, 10-아실-7-보호된 유도체 (21)이 형성된다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 화합물 (13)의 C(13) 위치는 바람직하게는 측쇄 부착 단계에서 MO-로 치환되므로, 화합물 (20)은 화학식 20M에 상응한다.
상기 식에서, M은 금속, 암모늄 또는 수소이고; G1, G2, G3, G4 및 Z는 화학식 4와 관련하여 정의된 바와 같고; 점선은 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 골격 구조를 나타낸 것이다.
상기 방법은 화학식 (20R)에 상응하는 10-히드록시-7-보호된 화합물을 제조하는데 사용될 수 있고, 결국, 화합물 (20R)은 C(10) 위치에서 아실화되어 화학식 (20R10)에 상응하는 10-아실-7-보호된 화합물을 형성할 수 있다.
<화학식 20R>
<화학식 20R10>
상기 식에서, R10은 아실이고, R10A는 히드로카르빌이고; R13은 수소이거나 
구조를 갖고; G1, G2, G3, G4 및 Z는 화학식 4와 관련하여 정의된 바와 같고; X2, X3, X4 및 X5는 화학식 5, 6, 7A, 7B, 7C 및 8과 관련하여 정의된 바와 같고; 점선은 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 골격 구조를 나타낸 것이다. 바람직한 실시태양에서, 화학식 30R에 상응하는 화합물은 C(7), C(9), C(10) 및 C(13)에서 (20R)의 구조, 및 폴리시클릭 융합 고리의 골격 구조를 나타내는 점선 부분이 R1, R2, R4 및 R14으로 치환된 구조 (13)에 유사한 구조를 갖는다. 또한, 보다 바람직하게는, 화학식 40R에 상응하는 화합물은 화학식 30R(여기서, R1, R2, R4 및 R14은 10- DAB의 치환기와 일치함)의 구조를 갖는다.
반응식 2의 단계 5에서, 유도체 (21) (단계 4a에서 유도체 (11) 또는 단계 4b에서 유도체 (20)으로부터 제조됨)이 탈보호되어 최종 생성물이 수득되거나, 추가로 유도체화된 다음 탈보호되어 최종 생성물이 수득된다. 예를 들어, 여러 보호기는 C(13) 에스테르 결합 및/또는 폴리시클릭 융합 고리 화합물 및/또는 측쇄 상의 다른 가수분해 가능한 치환기를 방해하지 않도록 상대적으로 온화한 조건 하에서 가수분해에 의해 제거될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시태양이 반응식 2A에 예시되어 있으며, 여기서, G1, G2, G3, G4, L1, L2 및 Z는 화학식 4와 관련하여 정의된 바와 같고; R1, R2, R4 및 R14은 화학식 13과 관련하여 정의된 바와 같고; X2, X3, X4 및 X5는 화학식 6의 측쇄 전구체와 관련하여 정의된 바와 같다.
반응식 2A에서, 폴리시클릭 융합 고리 폴리올 (13)이 본 명세서에 기재된 방법에 따라 가교형성 규소계 보호기 (4)로 처리되어, 7,10-보호된 화합물 (19)이 수득된다. C(7) 및 C(10)은 가교형성 규소계 보호기 (4)로 보호된 후, 7,10-보호된 화합물 (19)은 여러 합성 경로에 따라 유도체화될 수 있다.
반응식 2A의 단계 2a에서, 본 명세서에 기재된 바와 같이 β-락탐을 사용하 여 화합물 (19)의 C(13) 위치에 측쇄가 부착된다. 그러나, 별법으로는, 다른 측쇄 전구체, 예컨대, 옥사지논, 옥사졸린, 옥사졸린 카르복실산, 옥사졸린 카르복실산 무수물 또는 이소세린 유도체가 그 대신에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 화합물 (19)의 C(13) 위치는 바람직하게는 측쇄 부착 단계에서 MO-로 치환되므로, 화합물 (19)는 화학식 19M에 상응한다. 단계 3a에서, 화합물 (110)은 염기의 존재하에 알코올 (예를 들어, R10AOH (여기서, R10A는 알킬임)) 또는 알코올의 혼합물을 사용하여, C(10)에서 선택적으로 탈보호되어 7-보호된 유도체 (111)을 형성할 수 있다. 선택적 탈보호를 위한 시약 및 조건은 반응식 2에서 단계 3a와 관련하여 기재된 바와 동일하다. C(10) 탈보호 후, C(10)에서 아실화되어 10-아실-7-보호된 유도체 (121) (즉, R10은 아실임)이 생성된다. 이와 다른 경로의 예로는, 일반적으로, 반응식 1 및 1A에서 기재되고, 반응식 2의 단계 3c에서 기재된 바와 같은, 화합물 (10)에서 C(10)의 선택적 탈보호 단계 없이, 탈보호되어 최종 생성물이 수득되거나, 추가로 유도체화된 다음 탈보호되어 최종 생성물이 제조된다.
반응식 2A의 단계 2b에서, 화합물 (19)는 C(13)에 측쇄가 부착되기 전에 C(10)에서 선택적으로 탈보호되어 7-보호된 유도체 (112)를 형성한다. 선택적 탈보호를 위한 시약 및 조건은 상기 단계 3a와 관련하여 기재된 바와 동일하다. C(10) 탈보호 후, 단계 3b에서 C(10) 아실화에 의해 10-아실-7-보호된 유도체 (120) (즉, R10이 아실임)이 형성된다. 그 다음, 본 명세서에 기재된 바와 같이 β-락탐을 사용하여 유도체 (120)의 C(13) 위치에 측쇄가 부착된다. 그러나, 별법으 로는, 다른 측쇄 전구체, 예컨대, 옥사지논, 옥사졸린, 옥사졸린 카르복실산, 옥사졸린 카르복실산 무수물 또는 이소세린 유도체가 그 대신에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 화합물 (120)의 C(13) 위치는 바람직하게는 측쇄 부착 단계에서 MO-로 치환되므로, 화합물 (120)은 화학식 120M에 상응한다.
상기 식에서, M은 금속, 암모늄 또는 수소이고; G1, G2, G3, G4 및 Z는 화학식 4와 관련하여 정의된 바와 같고; R1, R2, R4 및 R14은 화학식 13과 관련하여 정의된 바와 같다.
반응식 2A의 단계 5에서, 유도체 (121) (단계 4a에서 유도체 (111) 또는 단계 4b에서 유도체 (120)으로부터 제조됨)이 탈보호되어 최종 생성물이 수득되거나, 추가로 유도체화된 다음 탈보호되어 최종 생성물이 수득된다. 예를 들어, 여러 보호기는 C(13) 에스테르 결합 및/또는 폴리시클릭 융합 고리 화합물 및/또는 측쇄 상의 다른 가수분해 가능한 치환기를 방해하지 않도록 상대적으로 온화한 조건 하에서 가수분해에 의해 제거될 수 있다.
유리하게는, 가교형성 규소계 보호기를 사용하여 반응식 1, 1A, 2 및 2A에 예시된 다양한 중간체 화합물(예를 들어, 화학식 9, 19, 10, 110, 11, 111, 12, 112, 20, 120, 21 및 121)을 형성하여, 다양한 탁산 화합물이 제조될 수 있다. 예를 들어, 폴리시클릭 융합 고리 폴리올(예를 들어, 화학식 3 또는 13)에 수반되는 치환기의 성질 및/또는 측쇄 전구체 (예를 들어, 화학식 5, 6, 7A, 7B, 7C 또는 8)에 따라, 및 폴리시클릭 융합 고리 폴리올 및/또는 측쇄 상의 특정 위치의 유도체화에 따라, 탁산 화합물, 예컨대, 파클리탁셀 및 도세탁셀이 형성될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시태양이 반응식 2B(파클리탁셀의 제조를 나타냄)에 예시되어 있으며, 여기서, G1, G2, G3, G4, L1, L2 및 Z는 화학식 4와 관련하여 정의된 바와 같고, P2는 히드록시 보호기이다. 예를 들어, P2는 아세탈 예컨대 테트라히드로피라닐 (THP), 메톡시메틸 (MOM), 1-에톡시에틸 (EE), 2-메톡시-2-프로필 (MOP), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2-트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM) 및 메틸티오메틸 (MTM)일 수 있다. 이와 달리, P2는 벌키 알킬기를 갖는 실릴 보호기일, 예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리부틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디페닐메틸실릴, 디메틸페닐실릴 등일 수 있다.
반응식 2B에서, 10-DAB (23)은 먼저 본 명세서에 기재된 방법에 따라 가교형성 규소계 보호기 (4)와 반응하여, 7,10-보호된 10-DAB (29)가 형성된다. 본 명세서에 기재된 임의의 가교형성 규소계 보호기가 이 단계에서 사용될 수 있으며, 동시 보호는 전형적으로 염기 및 용매의 존재하에 수행된다. 이 단계에서 사용될 수 있는 적절한 염기 및 용매가 이하에 상세히 기재되어 있다. C(7) 및 C(10)을 가교형성 규소계 보호기 (4)로 보호한 후, 7,10-보호된 10-DAB (29)는 여러 합성 경로에 따라 유도체화되어 파클리탁셀을 형성할 수 있다.
하나의 경로에서, 본 명세서에 기재된 바와 같이 적절하게 치환된 β-락탐(16) (즉, N-벤조일-4-페닐-3-보호된 히드록시-아제티딘-2-온)을 사용하여, 7,10-보호된 10-DAB (29)의 C(13) 위치에 측쇄가 부착된다. 그러나, 별법으로는, 다른 적절하게 치환된 측쇄 전구체, 예컨대, 옥사지논, 옥사졸린, 옥사졸린 카르복실산, 옥사졸린 카르복실산 무수물 또는 이소세린 유도체가 그 대신에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 7,10-보호된 10-DAB (29)의 C(13) 위치는 바람직하게는 측쇄 부착 단계에서 MO-로 치환되므로, 7,10-보호된 10-DAB (29)는 화학식 29M에 상응한다.
상기 식에서, M은 금속, 암모늄 또는 수소이고; G1, G2, G3, G4 및 Z는 화학식 4와 관련하여 정의된 바와 같다.
측쇄의 부착으로 화합물 (210)이 형성된 후, 화합물 (210)은 염기의 존재하에, 알코올 (예를 들어, R10AOH (여기서, R10A는 알킬임)) 또는 알코올의 혼합물로 처리됨에 따라, C(10) 위치에서 선택적으로 가교형성 규소계 보호기가 개환되어 7-보호된 유도체 (211)을 형성한다. 선택적 탈보호를 위한 시약 및 조건은 반응식 2에서 단계 3a와 관련하여 기재된 바와 동일하다. C(10) 탈보호 후, 아세틸화제 (예 를 들어, 아세틸 클로라이드)로 처리함으로써, C(10) 위치가 아세틸화되어 10-아세톡시-7-보호된 유도체 (221)가 형성된다.
별법의 경로에서, 유도체 (221)은, 먼저, 7,10-보호된 10-DAB (29)를 염기의 존재하에 알코올 또는 알코올의 혼합물로 처리하고, 이를 비롯한 다른 반응식에서 다른 선택적 탈보호 단계와 관련하여 기재된 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여 C(10) 위치에서 가교형성 규소계 보호기를 선택적으로 개환시켜 7-보호된 유도체 (212)를 형성함으로써 제조될 수 있다. 유도체 (212)는 아세틸화제 (예를 들어, 아세틸 클로라이드)를 사용함으로써 C(10)에서 아세틸화 되어, 10-아세톡시-7-보호된 유도체 (220)이 형성된다. 이어서, 본 명세서에 기재된 바와 같이 적절하게 치환된 β-락탐(16) (즉, N-벤조일-4-페닐-3-보호된 히드록시-아제티딘-2-온)을 사용하여, 유도체 (220)에 측쇄가 부착된다. 그러나, 별법으로는, 다른 적절하게 치환된 측쇄 전구체, 예컨대, 옥사지논, 옥사졸린, 옥사졸린 카르복실산, 옥사졸린 카르복실산 무수물 또는 이소세린 유도체가 그 대신에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 유도체 (220)의 C(13) 위치는 바람직하게는 측쇄 부착 단계에서 MO-로 치환되므로, 유도체 (220)은 화학식 220M에 상응한다.
이들 두 경로 (즉, (29)→(210)→(211)→(221) 또는 (29)→(212)→(220)→ (221)) 중 하나에 따라 유도체 (221)을 형성 한 후, 유도체 (221)을 가수분해제로 처리하여 C(7) 및 C(2') 히드록시기를 탈보호함에따라 파클리탁셀이 형성된다.
반응식 2B에 예시된 또 다른 경로에서, 파클리탁셀은 유도체 (210)을 염기 (예를 들어, 탄산나트륨 (Na2CO3))로 처리하여 가교형성 규소계 보호기를 완전히 제거하고, 유도체 (222)를 형성함으로써 제조된다. 이 경로에 따르면, C(2') 히드록시 보호기 (예를 들어, P2)는 선택되어 아세틸화제가 있는 반응 조건 하에서 C(2') 산소에 부착된 채로 있다. 이어서, 유도체 (222)는 루이스 산 (예를 들어, CeCl3)의 존재하에 아세틸화제 (예를 들어, 아세트산 무수물)로 처리되어 C(10) 히드록시기가 선택적으로 아세틸화된 후, 가수분해제로 처리하여 C(2') 히드록시 보호기 를 탈보호(예를 들어, P2의 제거)시켜 파클리탁셀을 형성할 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양이 반응식 2C(파클리탁셀의 제조를 나타냄)에 예시되어 있으며, 여기서, G1, G2, G3, G4, L1, L2 및 Z는 화학식 4와 관련하여 정의된 바와 같다.
반응식 2C에서, 10-DAB (23)은 먼저 본 명세서에 기재된 방법에 따라 가교형성 규소계 보호기 (4)와 반응하여 7,10-보호된 10-DAB (29)가 수득된다. 본 명세서에 기재된 임의의 가교형성 규소계 보호기가 이 단계에서 사용될 수 있으며, 동시 보호는 전형적으로 염기 및 용매의 존재하에 수행된다. 이 단계에서 사용될 수 있는 적절한 염기 및 용매는 이하에 상세히 기재한다. 이어서, 이 경로에서, 본 명세서에 기재된 바와 같이 β-락탐 측쇄 전구체 (26) ((여기서, X3 및 X5는 상기 정의된 바와 같고, X61은 아실임)을 사용하여, 7,10-보호된 10-DAB (29)의 C(13) 위치에 측쇄가 부착된다. 하나의 바람직한 실시태양에서, X61은 tert-부톡시카르보닐 또는 벤조일이다. 별법으로는, 다른 유사하게 치환된 측쇄 전구체, 예컨대, 옥사지논, 옥사졸린, 옥사졸린 카르복실산, 옥사졸린 카르복실산 무수물 또는 이소세린 유도체가 그 대신에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 7,10-보호된 10-DAB (29)의 C(13) 위치는 바람직하게는 측쇄 부착 단계에서 MO-로 치환되므로, 화합물 (29)는 화학식 (29M)에 상응한다.
측쇄의 부착으로 화합물 (310)이 제조된 후, 화합물 (310)은 염기의 존재하에 알코올 (예를 들어, R10AOH (여기서, R10A는 알킬임)) 또는 알코올의 혼합물로 처리함으로써 C(10) 위치에서 가교형성 규소계 보호기가 선택적으로 개환되어, 7-보호된 유도체 (311)가 형성될 수 있다. 선택적 탈보호를 위한 시약 및 조건은 반응식 2에서 단계 3a와 관련하여 기재된 것과 동일하다. C(10) 탈보호 후, 아실화제 (예를 들어, 아세틸 클로라이드)로 처리함으로써 C(10) 위치가 아실화되어, 10-아실옥시-7-보호된 유도체 (321) (즉, R10이 아실)가 형성된다.
별법의 경로에서, 유도체 (321)은 먼저, 7,10-보호된 10-DAB (29)를 염기의 존재하에 알코올 또는 알코올의 혼합물로 처리하고, 이를 비롯한 다른 반응식에서 다른 선택적 탈보호 단계와 관련하여 기재된 것과 동일한 시약 및 조건을 사용하여 C(10) 위치에서 가교형성 규소계 보호기를 선택적으로 개환시켜 7-보호된 유도체 (212)를 형성함으로써 제조될 수 있다. 유도체 (212)는 아실화제 (예를 들어, 아 세틸 클로라이드)를 사용함으로써 C(10)에서 아실화되어, 10-아실옥시-7-보호된 유도체 (220)이 형성된다. 이어서, 본 명세서에 기재된 바와 같이 락탐 측쇄 전구체 (26)(여기서, X3 및 X5는 정의된 바와 같고, X61은 아실임)을 사용하여, 유도체 (220)에 측쇄가 부착된다. 하나의 바람직한 실시태양에서, X61은 tert-부톡시카르보닐 또는 벤조일이다. 별법으로는, 다른 적절하게 치환된 측쇄 전구체, 예컨대, 옥사지논, 옥사졸린, 옥사졸린 카르복실산, 옥사졸린 카르복실산 무수물 또는 이소세린 유도체가 그 대신에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 유도체 (220)의 C(13) 위치는 바람직하게는 측쇄 부착 단계에서 MO-로 치환되므로, 유도체 (220)은 화학식 220M에 상응한다.
이들 두 경로 (즉, (29)→(310)→(311)→(321) 또는 (29)→(212)→(220)→ (321)) 중 하나에 따라 유도체 (321)을 형성 한 후, 유도체 (321)은 X5 및 C(7) 히드록시기에서 선택적으로 탈보호된다. 즉, X5기 및 C(7) 히드록시 위치에 여전히 부착되어 있는 가교형성 규소계 보호기는 X61가 제거되지 않는 조건 하에서 제거된다. 일단, X5기가 3'질소 위치로부터 제거되면, C(2') 산소에 부착되었던 X61 아실기가 3'질소로 이동하여, 유도체 (334)가 형성된다. 측쇄에 수반되는 치환기 및 C(10) 위치를 아실화하는데 사용되는 아실화제에 따라, 다양한 10-DAB 유도체가 형성될 수 있다. 예를 들어, X3가 페닐이고, X5가 X61가 제거되지 않는 조건 하에서 제거될 수 있는 보호기이고, X61가 벤조일이고, R10이 아세틸이고, C(2') 산소에 부착되었던 벤조일기 (즉, X61)가 3'질소 위치로 이동하는 경우, 파클리탁셀이 형성된다.
반응식 2C에 예시된 또 다른 경로에서, 유도체 (310)은 염기 (예를 들어, 탄산나트륨 (Na2CO3))로 처리함으로써 가교형성 규소계 보호기가 완전히 제거되어, 유도체 (322)를 형성한다. 이어서, 유도체 (322)는 루이스 산 (예를 들어, CeCl3)의 존재 하에, 아실화제 (예를 들어, 아세트산 무수물) 로 처리함으로써 C(10) 히드록시기가 선택적으로 아실화될 수 있다. 그 다음, X5 기는 X61이 제거되지 않는 조건 하에서 3'질소 위치로부터 선택적으로 제거될 수 있다. 일단, X5 기가 3'질소 위치로부터 제거되면, C(2') 산소에 부착되었던 X61 아실기가 3'질소로 이동하여, 유도체 (334)가 형성된다. 상술한 바와 같이, 측쇄 전구체에 수반되는 치환기 및 C(10) 위치를 아실화하는데 사용되는 아실화제에 따라, 다양한 10-DAB 유도체가 형성될 수 있다. 예를 들어, X3가 페닐이고, X5가 X61가 제거되지 않는 조건 하에서 제거될 수 있는 보호기이고, X61가 벤조일이고, R10이 아세틸이고, C(2') 산소에 부착되었던 벤조일기가 3'질소 위치로 이동하는 경우, 파클리탁셀이 형성된다.
별법으로는, 유도체 (322)의 X5기는 C(10) 히드록시기를 선택적으로 아실화하는 단계 없이 선택적으로 제거될 수 있다. 상기한 바와 같이, 일단, X5 기가 제 거되면, C(2') 산소에 부착되었던 X61 아실기가 3'질소로 이동하여, 유도체 (333)가 형성된다. 측쇄에 수반되는 치환기에 따라, 다양한 10-히드록시 유도체가 형성될 수 있다. 예를 들어, X3가 페닐이고, X5가 X61가 제거되지 않는 조건 하에서 제거될 수 있는 보호기이고, X61가 tert-부톡시카르보닐이고, C(2') 산소에 부착되었던 tert-부톡시카르보닐기가 3'질소 위치로 이동하는 경우, 도세탁셀이 형성된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양에 반응식 2D (도세탁셀의 제조를 나타냄)에 예시되어 있으며, 여기서, G1, G2, G3, G4, L1, L2 및 Z는 화학식 4와 관련하여 정의된 바와 같고, P2는 본 명세서에 기재된 바와 같이 히드록시 보호기이다.
반응식 2D에서, 먼저, 10-DAB (23)가 본 명세서에 기재된 방법에 따라 가교형성 규소계 보호기와 반응하여 7,10-보호된 10-DAB (29)가 수득된다. 본 명세서에 기재된 임의의 가교형성 규소계 보호기가 이 단계에서 사용될 수 있으며, 동시 보호는 전형적으로 염기 및 용매의 존재 하에서 수행된다. 이 단계에서 사용될 수 있는 적절한 염기 및 용매는 상기에 상세히 기재되어 있다. 이어서, 본 명세서에 기재된 바와 같이 적절하게 치환된 β-락탐(36) (즉, N-t-부톡시카르보닐-4-페닐-3-보호된 히드록시-아제티딘-2-온)을 사용하여, 7,10-보호된 10-DAB (29)의 C(13) 위치에 측쇄가 부착된다. 그러나, 별법으로는, 다른 적절하게 치환된 측쇄 전구체, 예컨대, 옥사지논, 옥사졸린, 옥사졸린 카르복실산, 옥사졸린 카르복실산 무수 물 또는 이소세린 유도체가 그 대신에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 7,10-보호된 10-DAB (29)의 C(13) 위치는 바람직하게는 측쇄 부착 단계에서 MO-로 치환되므로, 화합물 (29)는 화학식 29M에 상응한다.
측쇄의 부착으로 화합물 (410)가 제조된 후, 화합물 (410)은 본 명세서에 기재된 방법에 따라 탈보호되어 도세탁셀을 형성한다. 예를 들어, C(7), C(10) 및 C(2') 보호기는 C(13), C(2) 또는 C(4) 에스테르 결합을 방해하지 않고, 가수분해제, 예컨대, 플루오르화수소산 (HF) 또는 염산 (HCl)에 의해 완전히 제거될 수 있다. 별법으로는, C(10) 위치를 본 명세서에 기재된 바와 같이 염기의 존재 하에, 알코올 또는 알코올의 혼합물을 사용함으로써 선택적으로 탈보호한 후, 가수분해제를 사용하여 남아있는 보호기를 제거하여 도세탁셀을 형성할 수 있다.
반응식 1, 1A, 2 및 2A에 기재한 바와 같이, 폴리시클릭 융합 고리 화합물 (3) 또는 (13)을 가교형성 규소계 보호기 (4)로 처리하여 중간체 화합물 (9) 및 (19)가 제조되며, 이들은 다양한 생성물 및 중간체의 제조에 유용하다. 유사하게, 반응식 2A, 2B, 2C 및 2D에서, 10-DAB (23)을 가교형성 규소계 보호기 (4) 로 처리하여, 공통적인 중간체인 7,10-보호된 10-DAB (29)가 제조되며, 이는 탁산 화합물, 예컨대, 파클리탁셀 및 도세탁셀의 제조에 유용하다.
반응식 2D에서 제조되고, 도세탁셀의 제조에 사용되는 화합물 (410)은 또한 파클리탁셀의 제조에 있어서도 공통 중간체로서 사용될 수 있다. 즉, 본 발명은 10-DAB를 가교형성 규소계 보호기로 동시 보호하여 제1 중간체 화합물 (7,10-보호된 10-DAB (29))를 제조하고; 적절하게 치환된 측쇄를 부착하여 제2 중간체 화합 물(화합물 (410))을 제조하고; 제2 중간체 화합물에 대하여 다양한 탈보호, 선택적 탈보 호, 및/또는 유도체화 반응을 행하여, 도세탁셀 또는 파클리탁셀을 형성함으로써 파클리탁셀 및 도세탁셀 둘다의 제조에 유용한 공통 중간체의 제조를 가능하게 한다. 이러한 전략은 반응식 2E에 예시되어 있으며, 여기서, G1, G2, G3, G4, L1, L2 및 Z는 화학식 4와 관련하여 정의된 바와 같고, P2는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 히드록시 보호기이다.
반응식 2E에 예시된 바와 같이, 공통 중간체인 7,10-보호된 10-DAB (29)는 10-DAB (23)을 본 명세서에 기재된 방법에 따라 가교형성 규소계 보호기 (4)와 반응시켜 제조된다. 본 명세서에 기재된 임의의 가교형성 규소계 보호기가 이 단계에서 사용될 수 있으며, 동시 보호는 전형적으로 염기 및 용매의 존재 하에 수행된다. 이 단계에서 사용될 수 있는 적절한 염기 및 용매는 상기에 상세히 기재되어 있다. 그 다음, 파클리탁셀 및 도세탁셀 둘 다의 제조에 있어서의 제2 공통 중간체는 본 명세서에 기재된 바와 같이 적절하게 치환된 β-락탐(36) (즉, N-t-부톡시카르보닐-4-페닐-3-보호된 히드록시-아제티딘-2-온)을 사용하여, 7,10-보호된 10-DAB (29)의 C(13) 위치에 측쇄를 부착함으로써 제조된다. 그러나, 별법으로는, 다른 측쇄 전구체, 예컨대, 옥사지논, 옥사졸린, 옥사졸린 카르복실산, 옥사졸린 카르복실산 무수물 또는 이소세린 유도체가 β-락탐(36) 대신에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 7,10-보호된 10-DAB (29)의 C(13) 위치는 바람직하게는 측쇄 부착 단계에서 MO-로 치환되므로, 7,10-보호된 10-DAB (29)는 화학식 29M에 상응한다.
측쇄의 부착으로 공통 중간체 화합물 (410)을 제조한 후, 화합물 (410)은 반응식 2D에 기재된 방법에 따라 탈보호되어 도세탁셀이 제조될 수 있다. 즉, C(7), C(10) 및 C(2') 보호기는 C(13), C(2) 또는 C(4) 에스테르 결합을 방해하지 않고, 가수분해제, 예컨대, 플루오르화수소산 (HF) 또는 염산 (HCl)에 의해 완전히 제거될 수 있다. 별법으로는, C(10) 위치를 본 명세서에 기재된 바와 같이 염기의 존재 하에, 알코올 또는 알코올의 혼합물을 사용함으로써 선택적으로 탈보호한 후, 가수분해제를 사용하여 남아있는 보호기를 제거하여 도세탁셀을 형성할 수 있다.
화합물 (410)으로부터 파클리탁셀을 형성하기 위하여, 벤조일기를 화합물 (410)의 측쇄의 3'질소에 도입하여, 유도체 (510)을 형성한다. 여러 실시태양에서, 벤조일기는 합성시에 후처리(workup) 동안에 질소 상의 음전하로 인해 측쇄 부착 단계의 후처리 동안에 첨가될 수 있다. 이어서, 유도체 (510)은 반응식 2B, 2C 및 2D에서 상기한 두 경로 중 하나를 통해 파클리탁셀로 전환될 수 있다. 예를 들어, 하나의 경로에서, 유도체 (510)은 염기의 존재 하에 알코올 또는 알코올의 혼합물로 처리함으로써, C(10) 위치에서 가교형성 규소계 보호기가 선택적으로 개환되어, 7-보호된 유도체 (411)을 형성한다. C(10) 탈보호 후, 아세틸화제 (예를 들어, 아세틸 클로라이드) 및 가수분해제로 처리함으로써 여러 보호기(3' 질소 상의 tert-부톡시카르보닐기를 포함함)를 제거하여 파클리탁셀을 형성한다.
제2 경로에서, 유도체 (510)은 염기 (예를 들어, 탄산나트륨 (Na2CO3))로 처리함으로써 가교형성 규소계 보호기를 완전히 제거하여 유도체 (422)를 형성한 후, 루이스 산 (예를 들어, CeCl3)의 존재 하에, 아세틸화제 (예를 들어, 아세트산 무수물)로 C(10) 위치를 선택적으로 아세틸화하고, 여러 보호기(3' 질소 상의 tert-부톡시카르보닐기를 포함함)를 가수분해제로 탈보호하여 파클리탁셀을 형성한다.
화합물 (410)을 형성하는 단계 없이, 파클리탁셀을 형성하기 위한 별법의 경로에서, 중간체 화합물 (510)은 본 명세서에 기재된 바와 같이 적절하게 치환된 β-락탐(16) (즉, N-벤조일-4-페닐-3-보호된 히드록시-아제티딘-2-온)을 사용하여, 7,10-보호된 10-DAB (29)의 C(13) 위치에 측쇄를 부착함으로써 형성될 수 있다. 그러나, 별법으로는, 다른 측쇄 전구체, 예컨대, 옥사지논, 옥사졸린, 옥사졸린 카르복실산, 옥사졸린 카르복실산 무수물 또는 이소세린 유도체가 β-락탐(16) 대신에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 7,10-보호된 10-DAB (29)의 C(13) 위치는 바람직하게는 측쇄 부착 단계에서 MO-로 치환되므로, 7,10-보호된 10-DAB (29)는 화학식 29M에 상응한다.
측쇄의 부착으로 중간체 화합물 (210)을 제조한 후, 화합물 (210)을, 예를 들어, 극성 비양자성 용매 (예를 들어, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디메틸포름아미드 (DMF))의 존재 하에 tert-부톡시카르보닐기(즉, Boc2O)와 반응시켜, 측쇄 상의 3'질소에 tert-부톡시카르보닐기룰 도입시켜, 유도체 (510)을 형성한다. 그 다음, 유도체 (510)은 상기한 두 경로 중 어느 하나를 통해 파클리탁셀로 전환될 수 있다.
또 다른 별법의 경로에서, 파클리탁셀이 도세탁셀 (상기한 바와 같이 형성됨)로부터 제조될 수 있다. 화합물 (410)을 탈보호하여 도세탁셀을 형성한 후, 아민 (예를 들어, 피리딘)의 존재 하에, 염화벤조일 (또는 다른 할로겐화벤조일)을 사용하여 벤조일기를 도세탁셀의 C(2') 히드록시 위치에 선택적으로 도입함으로써 유도체 (433)을 형성할 수 있다. 그 다음, 유도체 (433)의 C(10) 위치를 루이스 산 (예를 들어, CeCl3)의 존재 하에, 아세틸화제 (예를 들어, 아세트산 무수물)로 선택적으로 아세틸화한 후, 3'질소 tert-부톡시카르보닐기를 가수분해제로 탈보호 한다. 일단, 2'tert-부톡시카르보닐기가 제거되면, C(2') 산소에 부착되어 있던 벤조일기가 3'질소로 이동하며, 이에 따라 파클리탁셀이 형성된다.
반응식 3은 7,10-보호된 폴리시클릭 융합 고리 화합물 상의 여러 위치의 유도체화를 예시하고 있으며, 여기서, G1, G2, G3, G4, L1, L2 및 Z는 화학식 4와 관련하여 정의된 바와 같고, P13는 본 명세서에 기재된 바와 같이 히드록시 보호기이다. 예로써, C(13) 위치에 측쇄를 부착하기 전에, 폴리시클릭 융합 고리 화합물 상의 C(1), C(2) 및/또는 C(4) 위치를 유도체화하는 것이 바람직할 수 있다. 폴리시클릭 융합 고리 유도체의 C(2) 및/또는 C(4) 에스테르는 환원제, 예컨대, 수소화 리튬 알루미늄(LAH) 또는 레드-알(Red-Al)을 사용하여 상응하는 알코올(들)로 환원될 수 있고, 그 후, 새로운 에스테르는 표준 아실화제, 예컨대, 무수물 및 산염화물을 예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 또는 디이소프로필 에틸 아민과 같은 아민과 조합하여 사용하여 치환될 수 있다. 별법으로, C(2) 및/또는 C(4) 알코올은 알코올(들)을 LDA과 같은 적절한 염기, 이어서, 산염화물과 같은 아실화제로 처리하여, 상응하는 알콕시드를 형성함으로써 새로운 C(2) 및/또는 C(4) 에스테르로 전환될 수 있다. 반응식 3에서의 기재를 간단히 하기 위해, 10-DAB (23)을 출발 물질로서 사용된다. 그러나, 다른 폴리시클릭 융합 고리 폴리올도 출발 물질로서 사용될 수 있음이 이해되어야 한다.
반응식 3에서 예시한 바와 같이, 10-DAB (23)의 C(7) 및 C(10) 히드록시기를 가교형성 규소계 보호기 (4)로 동시 보호하고, C(13) 히드록시기를 아민 염기, 예컨대, 트리에틸아민)의 존재 하에 적절한 보호기 (예를 들어, 트리메틸실릴 클로라이드 (TMSCl)로 보호한 후, 환원제 (예를 들어, 수소화 리튬 알루미늄(LAH))를 사용하여 7,10,13-보호된 화합물 (39)를 트리올 (49)로 전환시킨다. 이어서, 카르보닐화제, 예컨대, 산 할라이드 (예를 들어, 피리딘 중 Cl2CO)를 사용하여 트리올 (49)을 1,2-카르보네이트 유도체 (59)로 전환시킨다. 그 다음, 1,2-카르보네이트 유도체 (59)를 격렬한 표준 조건 하에, C(4)에서 아실화하여, 1,2-카르보네이트-4-아실 유도체 (69)가 제조될 수 있다. 유도체 (59) 및/또는 (69)는 각각 친핵제, 예컨대, 그리냐드(Grignard) 시약 (예를 들어, R2aMgBr) 또는 알킬리튬 시약 (예를 들어, R2aLi)으로 처리되어, C(2) 에스테르 (79) 및/또는 (89)를 형성할 수 있다. 별법으로, 트리올 (49)은 탈양성자화제 (예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드 (LDA))로 탈양성자화된 후, 아실화제를 선택적으로 도입하여 C(4) 에스테르 (99)가 생성할 수 있다.
유도체 (49), (59), (69), (79), (89) 및 (99) 주변을 묶어서 표시한 것은 그들 각각의 형성 후, 다음 합성 단계로의 진행 없이, C(7) 및 C(10) 가교형성 규소계 보호기를 방해하지 않는 가수분해제(예를 들어, 피리딘 중 플루오르화수소산 (HF))를 사용하여 각각의 이들 유도체가 C(13)에서 탈보호된다는 것을 나타낸 것이다. C(13)에서 탈보호되면, 유도체화된 화합물은 반응식 1, 1A, 2 및 2A에 기재된 다양한 합성 경로 중 임의의 경로에 따를 수 있다. 다시 말해서, 반응식 1 및 2의 출발 물질(즉, 폴리시클릭 융합 고리 폴리올 (3))에서 점선은 점선에 의해 표시되는 위치에 수반되는 치환기에 관계없이, 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 골격 구조를 나타낸 것이며, 치환기는, 예를 들어, 화학식 (49), (59), (69), (79), (89) 및 (99)에 수반되는 것에 상응할 수 있다. 유사하게, 반응식 1A 및 2A의 출발 물질 (즉, 폴리시클릭 융합 고리 폴리올 (13))에서 R1, R2, R4 및 R14으로 표시되는 위치에 수반되는 치환기는, 예를 들어, 화학식 (49), (59), (69), (79), (89) 및 (99)에 수반되는 치환기에 상응할 수 있다. 또한, 반응식 2B, 2C, 2D 및 2E에서 예시된 바와 같이, 점선은 10-DAB에 의해 수반되는 치환기에 상응할 수 있다.
약어 및 정의
하기 정의 및 방법은 본 발명을 더 잘 정의하고, 본 발명을 실시함에 있어서 당업자를 안내하기 위하여 제공되는 것이다. 달리 언급이 없는 한, 용어는 당업자에 의해 통상적으로 사용되는 것에 따르는 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용되는 것으로서, 용어 "탄화수소" 및 "히드로카르빌"은 전적으로 탄소 및 수소로 이루어진 유기 화합물 또는 라디칼을 말한다. 이들 잔기로는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 잔기가 포함된다. 이들 잔기로는 또한 다른 지방족 또는 시클릭 탄화수소기로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 잔기, 예컨대, 알크아릴, 알켄아릴 및 알킨아릴이 포함된다. 달리 언급이 없는 한, 이들 잔기는 바람직하게는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 기재된 "치환된 히드로카르빌" 잔기는 탄소 쇄 원자가 헤테로 원자, 예컨대, 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황 또는 할로겐 원자로 치환된 잔기를 포함하여, 탄소 이외의 하나 이상의 원자로 치환된 히드로카르빌 잔기이다. 치환기로는 할로겐, 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 니트로, 시아노, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르, 에테르 및 티오에테르가 포함된다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 및 수소 이외의 원자를 의미한다.
달리 언급이 없는 한, 본 명세서에 기재된 알킬기는 바람직하게는 주쇄에 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고, 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 저급 알킬이다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭일 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 헥실 등을 포함한다.
달리 언급이 없는 한, 본 명세서에 기재된 알케닐기는 바람직하게는 주쇄에 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고, 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 저급 알케닐이다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭일 수 있으며, 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 헥세닐 등을 포함한다.
달리 언급이 없는 한, 본 명세서에 기재된 알키닐기는 바람직하게는 주쇄에 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고, 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 저급 알키닐이다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐, 헥시닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되는 것으로서 용어 "아 릴" 또는 "ar"는 임의로 치환된 호모시클릭 방향족 기, 바람직하게는 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 기, 예컨대, 페닐, 비페닐, 나프틸, 치환된 페닐, 치환된 비페닐 또는 치환된 나프틸을 나타낸다. 페닐 및 치환된 페닐이 보다 바람직한 아릴이다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되는 것으로서 용어 "할라이드", "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되는 것으로서 용어 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릭"은 하나 이상의 고리에 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 각 고리에 5 내지 6개의 원자를 갖는, 임의로 치환된, 완전히 포화 또는 불포화된, 모노시클릭 또는 비시클릭, 방향족 또는 비방향족 기를 나타낸다. 헤테로시클로기는 바람직하게는 고리에 1 또는 2개의 산소 원자, 1 또는 2개의 황 원자, 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 갖고, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합할 수 있다. 헤테로시클로의 예로는 헤테로방향족, 예컨대, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 등이 포함된다. 치환기의 예로는 다음 기 중 하나 이상이 포함된다: 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 케토, 히드록시, 보호된 히드록시, 아실, 아실옥시, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 할로겐, 아미도, 아미노, 니트로, 시아노, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되는 것으로서 용어 "헤테로방향족"은 하나 이상의 고리에 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는, 각 고 리에 5 내지 6개의 원자를 갖는 임의로 치환된 방향족 기를 나타낸다. 헤테로방향족 기는 바람직하게는 고리에 1 또는 2개의 산소 원자, 1 또는 2개의 황 원자, 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 갖고, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합할 수 있다. 헤테로방향족의 예로는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 등이 포함된다. 치환기의 예로는 다음 기 중 하나 이상이 포함된다: 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 케토, 히드록시, 보호된 히드록시, 아실, 아실옥시, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 할로겐, 아미도, 아미노, 니트로, 시아노, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되는 것으로서 용어 "아실"은 유기 카르복실산의 기 -COOH로부터 히드록시기를 제거함으로써 형성된 잔기, 예를 들어, RC(O)- (여기서, R은 R1, R1O-, R1R2N- 또는 R1S-이고, R1은 히드로카르빌, 헤테로치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고, R2는 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌임)를 나타낸다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되는 것으로서 용어 "아실옥시"는 상기한 바와 같이 산소 연결 (-O-)을 통해 결합된 아실기, 예를 들어, RC(O)O- (여기서, R은 용어 "아실"과 관련하여 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
달리 언급이 없는 한, 본 명세서에 기재된 알콕시카르보닐옥시 잔기는 저급 탄화수소, 치환된 탄화수소 또는 치환된 탄화수소 잔기를 포함한다.
달리 언급이 없는 한, 본 명세서에 기재된 카르바모일옥시 잔기는 아민 수소의 하나 또는 둘 다가 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로 잔기로 임의로 치환된 카르밤산의 유도체이다.
본 명세서에서 사용되는 것으로서 용어 "히드록시 보호기"는 유리 히드록시기("보호된 히드록시")를 보호할 수 있고, 이러한 보호가 이용되는 반응에 후속하여, 분자의 나머지 부분을 방해함 없이 제거될 수 있는 기를 의미한다. 히드록시 보호기의 예로는 에테르 (예를 들어, 알릴, 트리페닐메틸 (트리틸 또는 Tr), 벤질, p-메톡시벤질 (PMB), p-메톡시페닐 (PMP)), 아세탈 (예를 들어, 메톡시메틸 (MOM), β-메톡시에톡시메틸 (MEM), 테트라히드로피라닐 (THP), 에톡시 에틸 (EE), 메틸티오메틸 (MTM), 2-메톡시-2-프로필 (MOP), 2-트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM)), 에스테르 (예를 들어, 벤조에이트 (Bz), 알릴 카르보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르보네이트), 실릴 에테르 (예를 들어, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 트리페닐실릴 (TPS), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS)) 등이 포함된다. 히드록시기에 대한 각종 보호기 및 그의 합성은 문헌["Protective Groups in Orgarnic Synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999]에서 찾을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 것으로서 용어 "아미노 보호기"는 보호된 아미노기에서의 반응을 차단하는 한편, 여러 화합물의 다른 치환기를 방해하지 않도록 충분히 온화한 조건하에서 용이하게 제거되는 잔기를 의미한다. 아미노 보호기의 예로 는 벤질, 벤조일, 카르보벤질옥시 (Cbz), t-부톡시카르보닐 (t-Boc), 알릴옥시카르보닐 등이 포함된다. 아미노기에 대한 각종 보호기 및 그의 합성은 문헌["Protective Groups in Orgarnic Synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999]에서 찾을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 것으로서 용어 "술프히드릴 보호기"는 보호된 술프히드릴기에서의 반응을 차단하는 한편, 여러 화합물의 다른 치환기를 방해하지 않도록 충분히 온화한 조건하에서 용이하게 제거되는 잔기를 의미한다. 예를 들어, 술프히드릴 보호기는 실릴 에스테르, 디술피드 등일 수 있다. 술프히드릴기에 대한 각종 보호기 및 그의 합성은 문헌["Protective Groups in Orgarnic Synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999]에서 찾을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 것으로서, "Ac"는 아세틸 (즉, CH3C(O)-)을 의미하고; "Bz"는 벤조일 (즉, C6H5C(O)-)을 의미하고; "Ph"는 페닐을 의미하고; "TMSCl"는 트리메틸실릴 클로라이드를 의미하며; "LAH"는 수소화 리튬 알루미늄을 의미하고; "LDA"는 리튬 디이소프로필아미드를 의미하고; "10-DAB"는 10-데스아세틸박카틴 III을 의미하고; "-OP" (여기서, P는 히드록시 보호기임)는 보호된 히드록시를의미하고; "t-Boc" 및 "Boc"는 tert-부톡시카르보닐을 의미하고; "DMF"는 디메틸포름아미드를 의미하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 의미하며; "DMAP"는 N,N-4-디메틸아미노피리딘을 의미하고; "LHMDS"는 리튬 헥사메틸디실라지드를 의미하며; "NaHMDS"는 나트륨 헥사메틸디실라지드를 의미하고; "TEA"는 트리에틸아민을 의미 하며; "TsOH"는 p-톨루엔술폰산을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 것으로서 용어"탁산"은 A, B 및 C 고리 (고리 위치의 번호체계를 본 명세서에 나타냄)를 함유하는 화합물을 의미한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한 것이다.
실시예
1:
트리메틸실릴
2-(
트리메틸실릴옥시
)아세테이트의 제조
트리메틸실릴 2-(트리메틸실릴옥시)아세테이트는 많은 판매자로부터 입수가능하다. 그러나, 이것은 피리딘 2 당량의 존재 하에 글리콜산 (알드리치(Aldrich)사로부터 입수, $75/Kg) 및 트리메틸실릴 클로라이드 (알드리치(Aldrich)사로부터 입수, $80/Kg)로부터 용이하게 제조될 수 있다. 전형적으로, 글리콜산 (76.05 g, 1 mol)을 건조 피리딘 (164 mL, 2 mol) 중에 용해시킨 다음, 혼합물을 빙수욕에서 교반하면서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 순수 트리메틸실릴 클로라이드 (108.64 g, 1 mol)를 적가하여 40℃ 미만으로 발열을 제어하였다. 피리디늄 클로라이드를 자유 유동성 고체로서 침전시켰다. 헵탄 (500 mL)을 가하여 교반을 촉진하였다. 순수 트리메틸실릴 클로라이드를 추가로 1당량을 가하고, 반응이 완결될 때까지 30분 동안 22 내지 40℃ 주변 온도에서 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 헵탄 (1L)으로 추가로 희석하고, 염이 침전되어 나오도록 하였다. 헵탄층을 매질 다공성 인라인 필터를 통해 회전 증발기 내로 사이퍼닝(siphoning)하고, 농축시켜 트리메틸실릴 2-(트리메틸실릴옥시)아세테이트의 투명한 오일 (215 g, 0.98 mol)을 수득하였다. 이를 6 내지 8 mmHg의 진공 하에 70 내지 75℃에서 회전 증발기로 증발시켰다.
실시예
1A
하트(Hart) 등에 의해 보고된(Chem. Rev. 1989, 89, 1447-1465), 리튬 에놀레이트 (트리메틸실릴-(트리메틸실릴옥시)아세테이트를 리튬헥사메틸디실라지드로 처리함으로써 제조됨)와 트리메틸실릴벤즈알디민 (알데히드 (하기 1a-f) 및 리튬 헥사메틸디실라지드로부터 동일 계내에서 생성됨)의 반응을 시험한 결과, 에놀레이트 분해가 0 내지 5℃에서 이민과의 반응에서보다 신속하게 일어났다. 에놀레이트의 반응 온도를 -25℃로 낮추고, 과량 (예를 들어, 2 당량)의 에놀레이트를 사용함으로써 이러한 문제점의 해결책을 알아냈다.
따라서, 벤즈알데히드 (5.3 g, 0.05 mol)를 0℃에서 THF (150 mL 0.15 mol) 중 LHMDS의 1.0 M 용액에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후, -30 내지 -25℃로 냉각시켰다. 반응 온도가 -30℃에 이르면, THF 중 트리메틸실릴 2-(트리메틸실옥시)아세테이트 에스테르 (22.0 g, 0.1 mol, 2 당량)의 1M 용액을 적가하여 발열을 제어함으로써 반응 온도를 -25℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, -5 내지 0℃로 가온하였다. 혼합물을 이 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 (100 mL)의 포화 용액으로 켄칭하고, 1-부탄올 (500 mL)로 추출하였다. 1-부탄올을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 주변 온도에서 약 1시간 동안 메탄올 (75 mL) 및 탄산나트륨 (0.5 g, 0.005 mol) 중에 용해시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 아세트산 (0.6 g, 0.010 mol), 트리에틸아민 (2 g, 0.02 mol)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 100 mL로 희석하였다. 혼합물을 실리카겔 (50 g) 패드를 통해 여과하고, 결정이 형성될 때까지 40℃에서 회전 증발기로 여액을 농축시켰다. 혼합물을 30분 동안 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 결정을 진공 여과를 통해 수합하고, 차가운 에틸 아세테이트로 세척하고, 일정 중량까지 건조시켜 4.13 g(50% 수율)의 백색 분말을 수득하였다.
실시예
2: 3-히드록시-4-치환된-
아제티딘
-2-온의 제조
THF (100 mL, 0.1 mol) 중 LHMDS의 1M 용액을 0℃로 냉각시키고, 실시예 1에서와 같이 제조한 THF 중 트리메틸실릴 2-(트리메틸실릴옥시)아세테이트 (22.0 g, 0.1 mol)의 1M 용액을 적가하여 발열을 제어하고, 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하였다. 이 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 1 당량을 가한 후, LHMDS 1당량 및 벤즈 알데히드 1당량을 가하고, 14시간에 걸쳐 0 내지 15℃에서 교반하였다. 3-트리메틸실릴옥시 β-락탐 생성물이 정량 수득률에 있어서 5:1 시스:트랜스 비율로서 관찰되었다(반응 혼합물의 HNMR을 통해). 이 방법을 하기 반응식 4에 나타냈다.
실릴 에테르의 가메탄올 분해는 촉매량의 탄산나트륨으로 주변 온도에서 15분 내에 용이하게 달성되며, 아세테이트로부터 농축시켜 목적 생성물인 시스-히드록시-4-치환된-β-락탐을 에틸 48% 단리 수율로 결정화시켰다.
실시예
3: 3-히드록시-4-
티에닐
-
아제티딘
-2-온의 제조
전형적으로, 질소 하에 리튬 헥사메틸디실라지드 (140 mL, 0.14 mol)의 1.0 M THF 용액을 THF (140 mL)로 희석하고, 빙수욕에서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 트 리메틸실릴 2-(트리메틸실릴옥시)아세테이트 (33.4 g, 0.14 mol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 에놀레이트 용액에 트리메틸실릴클로라이드 (17.7 mL, 0.14 mol)을 가하고, 5분 동안 교반한 후, THF (100 mL, 0.10 mol) 중 LHMDS 용액의 두번째 부분을 10분에 걸쳐 가하였다. 이 용액에 2-티오펜카르복스알데히드 (11.2 g, 0.1 mol)를 15 내지 20분에 걸쳐 적가하여, 발열을 5℃ 미만으로 제어하였다. 이 용액을 이민의 소멸이 완료되는 시간인 14시간에 걸쳐 0 내지 5℃에서 교반하였다.
반응물을 빙초산 (6 g, 0.10 mol)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (400 mL)로 희석하고, 2-L 분별 깔대기에 옮겼다. 혼합물을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 황색의 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올 (300 mL) 중에 용해시키고, 고체 Na2CO3 (1.0 g) 및 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반하였다. 2:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시켜 TLC로 모니터링한 결과, 무-극성 TMS-에테르 (Rf=0.7)가 극성 생성물 (Rf=0.25)로 완전히 전환되었음 알 수 있었다. 반응을 빙초산 (0.6 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 고체로 농축시켰다. 고체를 고온의 에틸 아세테이트 (500 mL) 중에 용해시키고, 불용성 염을 실리카겔 패드를 통해 여과해 내었다. 여액을 40℃에서 회전 증발 하에 약 40mL 부피로 농축시켜, 결정 형성을 유발시켰다. 혼합물을 주변 온도에 이르게 하고, 백색 분말의 결정 (8.13 g, 0.048 mol, 48% 수율)을 수합하였다. 또한, 반응은 실시예 4에 기재한 바와 같이, 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 1-부탄올 및 에틸 아세테이트로 추출하는 경우, 원-팟(one-pot) 조작으로 편리하게 수행된다.
실시예
4: 각종
아제티딘
-2-온의 제조
케텐 아세탈 트리스(트리메틸실릴옥시)에텐은 시판되는 화합물이며, 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 각종 알데히드로부터 출발하는 β-락탐의 합성에 사용될 수 있다. 따라서, 벤즈알데히드를 0℃에서 리튬 헥사메틸디실라지드의 THF 용액으로 처리했을 때, N-트리메틸실릴벤즈알디민이 리튬 트리메틸실라놀레이트 1 당량과 동시에 생성되었다. 이 혼합물을 케텐 아세탈과 함께 10 내지 15℃에서 14시간 동안 교반하여, 반응식 5의 반응과 유사하게 β-락탐을 형성하였다. 이러한 케텐 아세탈 반응은 본 발명자들이 조사한 각종 방향족 및 에놀화가능한 지방족에 걸쳐 일반적으로 발견되었고 (표 2 참조), 모든 경우에서 시스-β-락탐이 우세하게 생성되었다.
반응 조건을 최적화하기 위해, 케텐 아세탈을 가하기에 앞서 트리메틸실릴클로라이드 0.8 당량을 가하였다. 이러한 변경으로 생성물 β-락탐 a의 단리 수율이 66%로 증가하게 되었다(반응식 6). 따라서, 용이하게 입수가능한 벤즈알데히드 및 트리스(트리메틸실릴옥시)에텐으로 출발하는 단일 조작에서, 본 발명자들은 탁산의 합성에 중요한 중간체인 β-락탐을 고순도로 수득하였다.
하나의 실험에서, THF 중 LHMDS의 0.5 M 용액을 -10 내지 0℃로 냉각한 다음, 벤즈알데히드 1.0 당량을 15분에 걸쳐 가하여, 이민 반응의 발열 온도를 15℃ 미만으로 제어하였다. 반응 온도가 -10 내지 -5℃가 되었을 때, 순수 트리스(트리메틸실릴)에텐 (1.2 당량)을 가하였다. 혼합물을 이 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 완료 여부는 이민의 소멸에 대하여 HNMR로 모니터링하였다. 반응이 완료되었을 때, 트리메틸실릴 클로라이드 (1 당량)을 가하여, 리튬 트리메틸실라놀레이트를 휘발성 헥사메틸디실록산으로 전환시켰다. 반응물을 반응 혼합물의 1/10 부피의 물로 2회 세척하여 리튬 클로라이드 염을 제거하였다. THF 용액에 촉매량의 1.0 M HCl을 가하고, TLC 분석 (EtOAc:헵탄, 3:1)으로 모니터링하면서, 중간체의 완전한 탈실릴화를 위해 2시간 동안 교반하여 생성물 (Rf = 0.2)을 수득하였다. 반응 중의 염산을 트리에틸아민으로 켄칭하고, 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과한 후, 회전 증발 하에 THF를 에틸 아세테이트로 교환하였다. 백색 고체의 결정을 수합하고, 차가운 에틸 아세테이트로 세척하였다. β-락탐 a: 융점: 140 내지 145℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 2.26 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J=4.96 Hz, 1H, 5.12 (m, 1H), 4.15 (bm, 1H), 7.41 (m, 5H).
또 다른 실험에서, 벤즈알데히드를 0℃에서 LHMDS (100 mL, 0.1 mol)의 1.0 M THF 용액에 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, TMSCl (10 mL, 0.08 mol)를 가하였다. 이 용액에 트리스(트리메틸실릴옥시)에틸렌 (40 mL, 0.12 mol)을 가하고, 혼합물을 24시간에 걸쳐 -10 내지 -5℃에서 교반하였다. 혼합물을 2시간에 걸 쳐 주변 온도로 가온하고, 포화 중탄산나트륨 (25 mL)으로 켄칭하고, 주변 온도에서 30분 동안 교반한 후, 층을 분리하였다. 수성층을 1-부탄올 (200 mL)로 역 추출하고, 유기층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 고온의 에틸 아세테이트 (800 mL) 중에 용해시키고, 불용성 고체를 실리카겔 패드를 통해 여과해 내었다. 여액을 40℃에서 회전 증발 하에 약 15mL 부피로 농축시켜, 결정 형성을 유발시켰다. 혼합물을 주변 온도에 이르게 하고, 백색 분말로서 결정 (10.73 g, 0.025 mol, 66% 수율)을 수합하였다. β-락탐 a: 융점: 140 내지 145℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 2.26 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J=4.96 Hz, 1H, 5.12 (m, 1H), 4.15 (bm, 1H), 7.41 (m, 5H).
실시예
5:
트리메틸실릴
2-(
트리메틸실릴옥시
)아세테이트
글리콜산 (91.2 g, 2.4 mol)을 질소 하에, 환류 응축기에서 기계적으로 교반하면서 피리딘 (194 g, 2.45 mol) 및 아세토니트릴 (600 mL) 중에 용해시켰다. 트리메틸실릴클로라이드 (TMSCl, 260 g, 2.4 mol)를 추가 깔대기를 통해 30분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 헥산 (250 mL)을 가한 후, 상을 분리하였다. 하부 층에 제2 로트의 헥산 (100 mL)을 가하고, 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 그 다음, 상을 분리하고, 헥산층을 합하고, 30℃에서 회전 증발 하에 농축 시켜 알려진 아세테이트 240 g (91% 수율)을 수득하였다.
실시예
6:
트리스(트리메틸실록시)에탄
LHMDS (200 mL, 0.1 mol)의 0.5 M THF 용액에 0℃에서 트리메틸실릴-2-(트리메틸실록시)아세테이트 (23.9 mL, 0.1 mol)를 15분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 추가로 15분 동안 교반하여 리튬 에놀레이트를 생성하였다. 트리메틸실릴 클로라이드 (12.5 mL, 0.1 mol)를 15분에 걸쳐 가하고, 트리스(트리메틸실록시)에텐 생성물로서 에놀레이트를 트랩핑하였다. 혼합물을 주변 온도에 이르게 하고, THF 용매를 40℃에서 진공 회전 증발로 제거하여, 리튬 클로라이드로 침전시켰다. 혼합물을 헥산 300 mL 및 트리에틸아민 5 mL 중에 용해시키고, 5분 동안 교반하고, 염이 침강되도록 하였다. 상등액을 규조토 패드를 통해 2회 여과하여 투명한 용액을 수득하였다. 이 용액을 회전 증발 하에 농축시켜, 연황색 오일 생성물을 수득하였다. 용액을 회전 증발 하에 농축시켜, 시판 생성물과 동일한 연황색 오일 생성물을 수득하였다. 비점 = 1 mmHg에서 90℃.
실시예
7: N-
트리메틸실릴
-3-
트리메틸실록시
-4-
페닐
-
아제티딘
-2-온
트리메틸실릴-2-트리메틸실록시-아세테이트로부터 이전에 보고되지 않은 N-트리메틸실릴 베타-락탐의 원-팟(one-pot) 합성 방법이 극저온의 냉각을 필요로 하지 않는 효율적이고 경제적인 방법임을 발견하였다. 건조 1,2-디메톡시에탄 (505 mL) 중 헥사메틸디실라잔 (390 g, 2.42 mol)의 자성 교반 용액에, 0℃에서 질소 하에 순환 냉각 장치를 사용하여, n-부틸리튬 (840 mL, 2.1 mol)의 2.5M용액을 발열 반응 온도를 30℃ 미만으로 제어하기 위한 속도로 (45분에 걸쳐) 가하여, 동일 계내에서 목적하는 LHMDS 염기를 생성하였다. LHMDS 용액 온도가 10℃ 미만에 이르게 되었을 때, TMSCl (119.5 g, 1.1 mol) 및 트리메틸실릴-2-(트리메틸실록시)아세테이트 (240 g, 1.1 mol)의 순수 혼합물을 15분에 걸쳐 가하여, 동일 계내에서 트리스(트리메틸실록시)에텐을 수득하였다. 그 다음, 순수 벤즈알데히드 (106.12 g, 1.0 mol)를 발열 반응 온도를 25℃ 미만으로 제어하기 위한 속도로 가하여 동일 계내에서 N-트리메틸실릴-벤즈알디민을 수득하였다. 1HNMR 모니터링 결과가 5.4 ppm (CDCl3)에서 케텐 아세탈 공명의 소멸이 12시간의 반응 후에 발생하였다는 것을 나타낼 때까지, 혼합물을 주변 온도 (22℃)에서 반응하도록 하였다. 발열 반응 온도를 22℃미만으로 유지하면서, 반응 혼합물을 트리메틸클로로실란 (TMSCl, 108.64 g, 1.0 mol), 트리에틸아민 (25.3 g, 0.25 mol), 이어서 다음 아세트산 (6.0 g, 0.1 mol)으로 켄칭하였다. 혼합물을 헥산 (500 mL)으로 희석하고, 생성된 리튬 클로라이드 염을 셀라이트(200 g) 패드를 통해 여과해 낸 다음, 필터 케이크를 헥산 (250 mL)으로 세척하였다. 여액을 회전 진공 증발 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 헥산 (500 mL) 중에 용해시키고, -25℃에서 유지되도록 하여 결정 형성을 유발시켰다. 백색 결정을 진공 여과로 수합하고, 차가운 -20℃ 헥산 (200 mL)으로 세척하고, 일정 중량까지 152 g으로 건조시켰다. 여액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 헥산 (200 mL) 중에 용해시키고, 이전에서와 같이 재결정화하여 두번째 수득물로서 32 g을 수득하였다. HNMR 분석 후에 수득물을 합하여 (184 g, 60% 수율), 순수 시스-N-트리메틸실릴-3-트리메틸실록시-4-페닐-아제티딘-2-온이 되도록 하였다. 융점: 53 내지 55℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.11 (s, 9H), 0.14 (s, 9H), 4.63 (d, J=5.01 Hz,1H), 5.06 (d, J=5.01 Hz,1H), 7.31 (m, 5H).
실시예
8:
시스
-3-
트리메틸실록시
-4-
페닐
-
아제티딘
-2-온
헥산 (600 mL) 중 N-트리메틸실릴-3-트리메틸실록시-4-페닐-아제티딘-2-온 (140 g, 0.46 mol)의 용액에, 주변 온도에서 트리에틸아민 (101 g, 1 mol), 메탄올 (22 g, 0.7 mol)을 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하여 N-탈실릴화된 생성물이 결정 형성되었다. 혼합물을 15분 동안 0℃로 냉각시키고, 백색 결정을 진공 여과로 수합하고, 차가운 헥산으로 세척한 후, 일정 중량 94 g (87% 수율)으로 건조시 켰다. 융점: 118 내지 120℃, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): -0.08 (s, 9H), 4.79 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J=4.4, 2.7 Hz, 1H), 6.16 (bm, 1H), 7.3 내지 7.4 (m, 5H).
실시예
9:
시스
-3-히드록시-4-
페닐
-
아제티딘
-2-온
메탄올 (500 mL) 중 N-트리메틸실릴-3-트리메틸실록시-4-페닐-아제티딘-2-온 (150 g, 0.49 mol)의 불균질 용액에 촉매량의 트리메틸클로로실란 (1.08g, 1 mmol)을 가하고, 혼합물을 주변 온도에서 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산 (3:1)으로 용리시켜 반응물을 박층 크로마토그래피 (TLC)로 모니터링한 결과, 완전한 전환이 15분 후에 달성되었음을 알 수 있었다. 반응 혼합물을 트리에틸아민 (10.1 g, 0.1 mol) 으로 켄칭하고, 결정이 형성될 때까지 메탄올을 40℃에서 회전 증발시켜 제거하였다. 에틸 아세테이트 (300 mL)를 가하고, 계속하여 증발시켜 잔류 메탄올을 제거하여 진한 슬러리를 수득한 후, 20분 동안 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 백색 결정을 진공 여과를 통해 수합한 후, 차가운 0℃ 에틸 아세테이트 (75 mL)로 세척하고, 일정 중량까지 건조시켜 전술한 목적 생성물을 75 g (94% 수율) 얻었다.
실시예
10: 1-(
트리에틸실릴옥시
)-1,2-
비스(트리메틸실릴옥시)에탄
THF (100 mL) 중 디이소프로필아민 (15.5 mL, 0.11 mol)의 용액에, -78℃에서 n-부틸 리튬 (70 mL, 0.11 mol)의 1.6 M 헥산 용액을 15분에 걸쳐 가하였다. 이 온도에서 추가로 15분 동안 교반한 후, 트리에틸실릴클로라이드 (16.7 mL, 0.1 mol)를 10분에 걸쳐 가한 다음, 트리메틸실릴-2-(트리메틸실록시)아세테이트 (24.4 mL, 0.1 mol)를 30분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 극저온 욕을 제거하여 주변온도에 이르게 하였다. THF 용매를 40℃에서 진공 회전 증발로 제거하여 리튬 클로라이드를 침전시켰다. 혼합물을 헥산 300 mL 및 트리에틸아민 5 mL 중에 용해시키고, 5분 동안 교반하고, 염이 침강되도록 하였다. 상등액을 규조토 패드를 통해 2회 여과하여 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 회전 증발 하에 농축시켜, 기하 이성질체 (4:1)의 혼합물로서 연황색 오일 생성물을 수득하였다.
실시예
11:
트리에틸실릴
-2-(
트리에틸실릴옥시
)아세테이트
글리콜산 (76.05 g, 1 mol)을 건조 피리딘 (164 mL, 2 mol)에 용해시키고, 혼합물을 교반하면서 빙수욕에서 냉각시켰다. 순수 트리에틸실릴 클로라이드 (115 g, 1 mol)를 적가하여 발열을 40℃ 미만으로 제어하였다. 피리디늄 클로라이드를 자유 유동성 고체로서 침전시켰다. 헵탄 (500 mL)을 가하여 교반을 촉진하였다. 순수 트리메틸실릴클로라이드를 추가로 1당량 가하고 반응이 완결될 때까지 30분 동안 주변 온도 (22 내지 40℃)에서 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 헵탄 (1L)으로 추가로 희석하고, 염이 침전되어 나오도록 하였다. 헵탄층을 매질 다공성 인라인 필터를 통해 회전 증발기 내로 사이퍼닝하고, 농축시켜 트리에틸실릴-2-(트리에틸실릴옥시)아세테이트 에스테르의 투명한 오일 (215 g, 0.98 mol)을 수득하였다. 오일을 진공 증류로 추가로 정제하였다. 비점: 128 내지 130℃, 1.5 mmHg. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.64 (q, J=8.04 Hz, 6H) 0.78 (q, J=8.04, 6H), 0.97 (t, J=8.04, 2x9H), 4.2 (s, 2H).
실시예
12:
트리스(트리에틸실록시)에탄
에스테르를 0.5 M THF (200 mL, 0.1 mol) 용액에 15분에 걸쳐 가하고, 혼합물을 이 온도에서 추가로 15분 동안 교반하여 리튬 에놀레이트를 생성하였다. 트리에틸실릴 클로라이드 (16.7 mL 0.1 mol)를 15분에 걸쳐 가하여 트리스(트리에틸실록시)에텐 생성물로서 에놀레이트를 트래핑하였다. 혼합물을 주변 온도에 이르게 하고, THF 용매를 40℃에서 진공 회전 증발로 제거하여 리튬 클로라이드를 침전시켰다. 혼합물을 헥산 300 mL 및 트리에틸아민 5 mL 중에 용해시키고, 염이 침강되도록 하면서 5분 동안 교반하였다. 상등액을 규조토 패드를 통해 2회 여과하여 투명한 용액을 수득하였다. 이 용액을 회전 증발 하에 농축시켜 연황색 오일 생성물을 수득하였다. 이 용액을 회전 증발 하에 농축시켜 연황색 오일 생성물을 수득하였다.
실시예
13: 1,2-
비스
(
트리에틸실릴옥시
)-1-(
트리메틸실릴옥시
)
에텐
THF (100 mL) 중 디이소프로필아민 (15.5 mL, 0.11 mol)의 용액에, -78℃에서 n-부틸 리튬 (70 mL, 0.11 mol)의 1.6 M 헥산 용액을 15분에 걸쳐 가하였다. 이 온도에서 추가로 15분 동안 교반한 후, 트리에틸실릴클로라이드 (16.7 mL, 0.1 mol)를 10분에 걸쳐 가한 다음, 트리에틸실릴-2-(트리에틸실록시)아세테이트 (37.6 g, 0.1 mol)를 30분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 극저온 욕을 제거하여 주변온도에 이르게 하고, THF 용매를 40℃에서 진공 회전 증발로 제거하여 리튬 클로라이드를 침전시켰다. 혼합물을 헥산 300 mL 및 트리에틸아민 5 mL 중에 용해시키고, 5분 동안 교반하고, 염이 침강되도록 하였다. 상등액을 규조토 패드를 통해 2회 여과하여 투명한 용액을 수득하였다. 이 용액을 회전 증발 하에 농축시켜, 기하 이성질체의 1:1 혼합물로서 연황색 오일 생성물을 수득하였다.
실시예
14:
시스
-3-
트리에틸실록시
-4-
페닐
-
아제티딘
-2-온
건조 1,2-디메톡시에탄 (50 mL) 중 헥사메틸디실라잔 (39 g, 0.242 mol)의 자성 교반 용액에, 0℃에서 질소 하에 순환 냉각 장치를 사용하여, n-부틸리튬 (84.0 mL, 0.21 mol)의 2.5M용액을 발열 반응 온도를 30℃ 미만으로 제어하기 위한 속도로 (15분에 걸쳐) 가하여, 동일 계내에서 목적하는 LHMDS 염기를 생성하였다. LHMDS 용액 온도가 -30℃ 미만에 이르게 되었을 때, TMSCl (12 g, 0.11 mol) 및 트리에틸실릴-2-(트리에틸실록시)아세테이트 (33.5 g, 0.11 mol)의 순수 용액을 15분에 걸쳐 가하여, 동일 계내에서 1,2-비스(트리에틸실릴옥시)-1-(트리메틸실릴옥시)에텐을 기하 이성질체 (6:1)로서 수득하였다. 그 다음, 순수 벤즈알데히드 (10.6 g, 0.10 mol)를 발열 반응 온도를 -25℃ 미만으로 제어하기 위한 속도로 가하여, 동일 계내에서 N-트리메틸실릴-벤즈알디민를 수득하였다. 헥산 용매를 진공 하에 제거하고, 1HNMR 모니터링 결과가 5.43 ppm (CDCl3)에서 케텐 아세탈 공명의 소멸이 14시간의 반응 시간 후 발생하였다는 것을 나타낼 때까지, 혼합물을 주변 온도 (22℃)에서 반응하도록 하였다. 발열 반응 온도를 22℃미만으로 유지하면서, 반응 혼합물을 트리메틸클로로실란 (TMSCl, 10.8 g, 1.0 mol), 트리에틸아민 (2.53 g, 0.025 mol) 및 아세트산 (0.60 g, 0.01 mol)으로 켄칭하였다. 혼합물을 헥산 (50 mL)으로 희석하고, 생성된 리튬 클로라이드 염을 셀라이트 (20 g) 패드를 통해 여 과해 낸 다음, 필터 케이크를 헥산 (25 mL)으로 세척하였다. 여액을 회전 진공 증발 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 주변 온도에서 헥산 (50 mL), 트리에틸아민 (5 mL) 및 메탄올 중에 용해시키고, 15분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산 (2:1)으로 용리시켜 혼합물을 TLC 분석한 결과, 반응 시간의 10분 후에 목적 생성물(Rf=0.45)로의 완전한 전환이 이루어졌음을 알 수 있었다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 실리카겔 패드 (25 g)를 통해 여과하고, 결정이 형성될 때까지 농축시켰다. 결정을 진공 여과를 통해 수합하고, 헥산으로 세척하고, 일정 중량까지 건조시켜 백색 자유 유동성 분말로서 7.68 g을 얻었다. 주변 온도에서 2시간 동안 방치시키고, 수거한 후 여액을 제2 수득물 2.8 g으로 수득하였다. 합한 수율은 38%였다. 융점: 98 내지 100℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.44 (m, 6H), 0.78 (t,J=8.0Hz, 9H), 4.80 (d, J=4.80, 1H), 5.08 (dd, 4.80, 2.80, 2H), 6.18 (bs, 1H), 7.28 내지 7.38 (m, 5H).
실시예
15:
시스
-N-t-
부톡시카르보닐
-3-(2-
메톡시
-2-
프로폭시
)-4-
페닐
-
아제티딘
-2-온
라세미 시스-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온 (100 g, 0.61 mol)을 주변 온도에서 약 25 mL/g로 THF (2.7 L) 중에 용해시킨 다음, -10 내지 -15℃로 냉각시켰다. TsOH 일수화물 촉매 (3.5 g, 0.018 mol, 3 mol %)를 가한 다음, 2-메톡시-2- 프로펜 (65 mL, 1.1 to 1.2 당량)을 적가하여 발열 반응을 제어하였다. 반응물을 TCL로 모니터링하고, 출발 물질이 소멸될 때까지 2-메톡시-2-프로펜 (2.9 mL)을 필요한 만큼 충전하였다. 트리에틸아민 (85 mL, 0.612 mol)을 가하여 TsOH 촉매를 켄칭하였다. 디-tert-부틸디카르보네이트 (160.5 g, 0.735 mol, 1.2 당량)를 DMAP (2.25 g, 0.018 mol, 3 mol%)와 함께 가하고, 반응이 완료될 때까지 주변 온도에서 반응을 진행시켰다. 혼합물을 사용된 THF와 거의 동일한 부피의 헵탄 (1.97 L)으로 희석하고, 실리카겔 (100 g) 층을 통해 여과하여 극성 촉매를 제거하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트:헵탄 1:1 혼합물 1L로 세척하여 생성물이 완전히 회수되도록 하였다. 결정이 형성될 때까지 여액을 농축시켰다. 결정을 수합하고, 2% 트리에틸아민을 함유하는 빙냉 헵탄으로 세척하였다. 분말을 주변 온도 (22℃)에서 진공 하에 (0.1 mmHg), 일정 중량 161.0 g (0.48 mol, 78%)으로 건조시켰다. 융점: 90 내지 92℃, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.92 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.58 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 5.03 (d, J=5.69 Hz, 1H), 5.17 (d, J=5.69 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H).
실시예
16:
라세미
시스
-3-
트리메틸실릴옥시
-4-
페닐
-
아제티딘
-2-온
무수 디메톡시에탄 (200 mL) 중 헥사메틸디실라잔 (HMDS, 460 mL, 2.2 mol)의 용액에, 0℃에서 n-부틸리튬 (nBuLi, 800 mL, 2.0 mol)의 2.5 M 용액을 45분에 걸쳐 가하여, 반응 온도를 40℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 후, 벤즈알데히드를 반응 혼합물에 1시간에 걸쳐 가하여 반응 온도를 40℃ 미만으로 유지하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리스(트리메틸실록시)에탄 (643 g, 2.2 mol)을 가하고, 반응이 완료될 때까지 (12시간) 혼합물을 교반하였다. 반응 완료 여부는 출발 에텐 물질의 소멸에 의해 측정하였다. 반응 혼합물을 트리메틸실릴클로라이드 (TMSCl, 217.28 g, 1.0 당량), 트리에틸아민 (50 mL) 및 아세트산 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (1.0 L)로 희석하였다. 리튬 염을 소결 깔대기를 통해 여과해 내었다. 여액을 농축시켜 건조시켰다. 고체를 헵탄 (1.0 L) 중에 용해시키고, 20 내지 40℃에서 메탄올 (96 g, 1.5 당량)로 처리하여 생성물의 결정을 수득하였다. 고체 생성물을 부흐너(Buchner) 깔대기를 통해 진공 여과로 수합하고, 헵탄 중 차가운 15% 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (1.5 L) 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 (200 g) 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 분말을 수득하였다. 융점: 118 내지 120℃, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): -0.08 (s, 9H), 4.79 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J=4.4, 2.7 Hz, 1H), 6.16 (bm, 1H), 7.3 내지 7.4 (m, 5H).
실시예
17:
라세미
시스
-N-t-
부톡시카르보닐
-3-
트리메틸실릴옥시
-4-
페닐
-
아제티딘
-2-온
라세미 시스-3-트리메틸실릴옥시-4-페닐-아제티딘-2-온 (11.5 g, 48.9 mmol)를 질소 하에 주변 온도에서 테트라히드로푸란 (THF, 250 mL) 중에 용해시키고, 디-tert-부틸디카르보네이트를 N,N-4-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 0.185 g, 1.5 mmol)과 함께 가하고, 혼합물을 기체의 방출이 중단될 때까지 자성 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 (10 g) 층을 통해 여과하고, 회전 증발기로 농축시켜 백색 고체 생성물을 수득하였다. 생성물을 차가운 헵탄 (50 mL)으로 세척하고, 진공 여과로 수합하고, 진공 (0.2 mmHg)하에 주변 온도에서 일정 중량 12.3 g (75% 수율)으로 건조시켰다. 융점: 75 내지 77℃, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): -0.07 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 5.01 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.26 내지 7.38 (m, 5H).
실시예
18:
라세미
(±)-
시스
-N-t-
부톡시카르보닐
-3-
디페닐메틸실릴옥시
-4-페닐-
아제티딘
-2-온
THF (70 mL) 중 라세미 (±)-시스-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온 (4.5 g, 27.8 mmol)의 용액에, 질소 하에 트리에틸아민 (8.4 g, 83.4 mmol), DMAP (100 mg, 0.83 mmol)를 가하고, 0℃로 냉각시켰다. 디페닐메틸실릴 클로라이드 (7.1 g, 30.6 mmol)를 적가하고, 에틸 아세테이트 및 헵탄의 3:1 혼합물로 용리시켜 TLC 한 결과 출발 물질이 완전히 소멸할 때까지, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 디-tert-부틸디카르보네이트 (Boc2O, 6.68 g, 30.6 mmol)를 가하고, TLC (3:1 에틸 아세테이트:헵탄)에 나타난 결과, 목적 생성물로 완전히 전환되도록 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 헵탄 (150 mL)으로 희석하고, 실리카겔 (20 g)을 통해 여과한 후, 여액을 고체로 농축시켰다. 고체를 헵탄 (150 mL)으로부터 재결정화하여 백색 분말 (9.5 g, 74%)을 수득하였다. 융점 98℃, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.46 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 4.94 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.2 내지 7.4 (m 15 H).
실시예
19: (±)-
시스
-3-히드록시-4-(2-
푸릴
)-
아제티딘
-2-온의 분할
(±)-시스-3-히드록시-4-(2-푸릴)-아제티딘-2-온 (500 g, 3.265 mol)을 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (335.53 g, 1.76 mol) 및 1-메틸-이미다졸 (303.45 g, 3.7 mol) 0.5 당량의 존재 하에, -78℃에서 12시간 동안 N-t-Boc-L-프롤린 (378.83 g, 1.76 mol)로 처리하였다. 혼합물을 실리카겔 5 kg을 통해 여과하였다. t-Boc-L-프롤린 에스테르의 원하지 않는 (-)-β-락탐 거울상이성질체를 물로 처리하여 제거하였다. 원하는 거울상이성질체를 2-메틸-1-프로판올과 물을 공비 제거하여 회수하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 원하는 (+)-시스-3-히드록시-4-(2-푸릴)-아제티딘-2-온을 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터의 재결정 후, 광학 순도 는 98% 초과였다. 융점: 133 내지 135℃; [[α]20D= +109.5 (MeOH, c=1.0), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 2.69 (bs, 1H), 4.91 (d, J=4.96 Hz, 1H), 5.12 (bs, 1H), 6.10 (bs, 1H), 6.34 (dd, J=3.32, 3.32 Hz, 1H), 6.47 (d, J=3.32 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H).
실시예
20: (±)-
시스
-3-히드록시-4-
페닐
-
아제티딘
-2-온의 분할
(±)-시스-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온 (60 g, 0.368 mol)을 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (35 g, 0.184 mol) 및 1-메틸이미다졸 (45 mL, 0.56 mol) 0.5 당량의 존재 하에, -78℃에서 12시간 동안 N-cBz-L-프롤린 (45 g, 0.184 mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔을 통한 여과로 1-메틸이미다졸리늄 토실레이트 염을 제거한 후, 원하는 부분입체이성질체를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 백색 고체 14.5 g (48%)을 수득하였다. 이 프로토콜로 거울상이성질체 혼합물을 동력학적 분할하여 원하는 (+)-시스-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온을 얻었다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화한 후, 광학 순도는 98% 초과였다. 융점: 175 내지 180℃; [[α]578 20 = +202 (MeOH, c=1.0), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 2.26 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J=4.96 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.15 (bm, 1H), 7.41 (m, 5H).
실시예
21: (±)-
시스
-3-히드록시-4-
페닐
-
아제티딘
-2-온의 동력학적 분할
건조 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (50 mL) 및 1-메틸-이미다졸 (28 g, 0.2 mol)을 질소 하에 가하고, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (MsCl, 17.44 g, 0.1 mol)를 혼합물에 서서히 가하여 발열 반응을 제어하였다. 반응 온도를 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, N-cBz-L-프롤린 (25 g, 0.1 mol)을 가하고, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 분별 3-L 플라스크에서 질소 하에, 라세미 (±)-시스-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온 (16.3 g, 0.1 mol)을 아세톤 (1 L) 중에 용해시키고, -65 내지 -78℃로 냉각시킨 후, 자성 교반하였다. 온도가 -65℃ 미만에 이르게 되었을 때, 프롤린 시약을 함유하는 플라스크의 함유물을 라세미 출발 물질의 아세톤 용액에 가하였다. 혼합물을 이 온도에서 최소 6시간 동안 유지한 후, 백색 침전물을 얻었다. 침전물을 침강시키고, 상등액을 침지 필터를 통해 진공 흡입으로 차가운 용액 (약 -45℃)으로서 회전 증발기에 옮겼다. 아세톤을 제거하고, 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 트리에틸아민 (50 g, 5 당량) 염기로 교환하였다. 생성된 염을 여과해 내고, 여액을 약 100 mL으로 농축시켜, 결정을 형성시켰다. 결정을 부흐너 깔대기를 통해 진공 여과로 수합하고, 차가운 에틸 아세테이트로 세척한 후, 진공 (0.1 mmHg)하에 주변 온도에서 일정 중량까지 7.5 g (46% 수율)으로 건조시켰다.
동력학적 분할의 효율은 반응식 7에 따라 1HNMR을 통해 Boc-L-프롤린을 포함하는 베타-락탐의 부분입체이성질체 에스테르의 비율 (SSS:RRS)에 의해 측정하였다. 표 3에서, TsCl은 토실 클로라이드, Boc2O는 디-tert-부틸디카르보네이트, MsCl는 메실 클로라이드, MstCl는 메시틸 클로라이드이다.
실시예
22: (±)-
시스
-3-히드록시-4-
페닐
-
아제티딘
-2-온의 전형적인 분할
상기 동력학적 분할의 대안으로서, 프롤린 에스테르의 부분입체이성질체 혼합물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화를 통해 분리하였다. 프롤린 에스테르의 후속적 가수분해로 베타-락탐의 두 거울상이성질체를 얻고, 키랄성 아미노산을 회수하게 된다. 따라서, 아세토니트릴 (80 mL) 중 N-메틸-이미다졸 (12 g, 150 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (MsCl, 5.7 g, 50 mmol)을 0℃에서 가하고, 발열 반응 온도가 0℃에서 안정하게 될 때까지 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 N-Boc-L-프롤린 (11 g, 50 mmol)을 조금씩 가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 라세미 (±)-시스-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온 (8.2 g, 50 mmol)을 조금씩 가하고, 혼합물을 이 온도에서, TLC 모니터링 (3:1/에틸 아세테이트:헥산) 한 결과가 1시간 후 에스테르 생성물로 완전히 전환되었음을 나타낼 때까지 교반하였다. 아세토니트릴 용매를 40℃에서 회전 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL) 중에 용해시키고, 물 (100 mL), 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 진공 여과로 제거하고, 여액을 농축시켜 고체 18 g을 수득하였다. 혼합물의 일부(7 g)를 40℃ 에틸 아세테이트 (60 mL) 중에 용해시키고, 40℃에서 결정 (1.5 g)을 형성하였다. 이 결정을 수합하여, (2S)-tert-부틸 (3R,4S)-2-옥소-4-페닐아제티딘-3-일 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 원하는 3R,4S-부분입체이성질체를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):이 부분입체이성질체는, 출발 물질인 C3-카르비놀 양성자가 5.12 ppm에서의 다중선으로부터 에스테르화 생성물에서의 이중선의 이중 쌍 (J=4.68, 2.57 Hz)으로서 5.8 ppm으로 하향(downfield) 변화되는 특징적인 화학적 이동에 의해 유형화되는 바와 같이, NMR 타임스케일 상에서 부분입체이성질체의 1.7:1 (δ (ppm)5.84:5.87) 쌍으로 존재한다.
여액을 5시간 동안 주변 온도에서 유지하여, (2S)-tert-부틸 (3S,4R)-2-옥소-4-페닐아제티딘-3-일 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 3S,4R-부분입체이성질체로 나타나는 결정 (2.4 g)의 두번째 형태를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 이 부분입체이성질체는, 출발 물질인 C3-카르비놀 양성자가 5.12 ppm에서의 다중선으로부터 에스테르화 생성물에서의 이중선의 이중 쌍 (J=4.68, 2.57 Hz)으로서 5.9 ppm으로 하향 변화되는 특징적인 화학적 이동에 의해 유형화되는 바와 같이, NMR 타임스케일 상에서 부분입체이성질체의 1.7:1 (δ (ppm)5.90:5.94) 쌍으로 존재한다.
전통적인 열역학적 제어 분할과 동력학적 분할 간의 차이는 화학양론적 양의 시약이 사용되고, 철저한 낮은 온도 제어가 결정적으로 중요하지 않다는 점이다. 그러나, 전통적 분할에서는 부분입체이성질체 에스테르를 탈에스테르화하여 원하는 C3-히드록시 치환된 β-락탐을 회수하는 하나의 추가적인 단계가 필요하다.
실시예
23: 광학 활성 (+)-
시스
-3-
트리메틸실릴옥시
-4-
페닐
-
아제티딘
-2-온
광학 활성 (+)-시스-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온 (3.4 g, 20.8 mmol)을 0℃에서 트리에틸아민 (5.8 g, 57.4 mmol) 및 DMAP (76 mg, 0.62 mmol)과 함께 THF (30 mL) 중에 용해시켰다. 트리메틸실릴 클로라이드 (2.4 g, 22 mmol)를 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. TLC (3:1 에틸 아세테이트:헵탄)한 결과, 덜 극성인 생성물로 완전히 전환되었음을 알 수 있었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 중탄산나트륨 포화수용액 (15 ml), 염수 (15 ml)로 세척하고, 황산나트륨 (5 g) 상에서 건조시켰다. 황산나트륨을 여과해 내고, 여액을 농축시키고, 헵탄 (50 mL)으로 용매를 교환하여 백색 분말을 수득하였다. 분말을 부흐너 깔대기를 통해 진공 여과로 수합하고, 진공 (<1 mmHg) 하에 주변 온도에서 일정 중량까지 3.45 g (72% 수율)으로 건조시켰다. 융점: 120 내지 122℃, [α]22 578= +81.9 (MeOH,1.0), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): -0.08 (s, 9H), 4.79 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J=4.4, 2.7 Hz, 1H), 6.16 (bm, 1H), 7.3 내지 7.4 (m, 5H).
실시예
24: 광학 활성 (+)-
시스
-N-t-
부톡시카르보닐
-3-
트리메틸실릴옥시
-4-페닐-
아제티딘
-2-온
THF (10 mL) 중 광학 활성 (+)-시스-3-트리메틸실릴옥시-4-페닐-아제티딘-2-온 (0.95 g, 4 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.1 g, 5 mmol), DMAP (15 mg, 0.12 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (Boc2O, 5.04g, 5 mmol)를 가하였다. 기체 방출이 중단되고, 덜 극성인 생성물로의 완전한 전환이 TLC (2:1 에틸 아세테이트:헵탄)를 통해 관찰될 때까지, 혼합물을 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 헵탄 (20 mL)으로 희석하고, 실리카겔 패드 (10 g)를 통해 여과한 후, 결정이 형성될 때까지 30℃ 회전 증발기에서 농축시켰다. 결정을 부흐너 깔대기를 통해 진공 여과로 수합하고, 차가운 헵탄으로 세척한 후, 진공 (<1 mmHg) 하에 주변 온도에서 일정 중량까지 0.87 g (65%)으로 건조시켰다. 융점: 85 내지 88℃, [α]22 578 = +106.9 (MeOH, 1.0), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): -0.07 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 5.01 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.26 내지 7.38 (m, 5H).
실시예
25: (+)-
시스
-3-히드록시-4-
페닐
-
아제티딘
-2-온으로부터 (+)-
시스
-N-벤조일-3-(2-
메톡시
-2-
프로폭시
)-4-
페닐
-
아제티딘
-2-온
(+)-시스-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온 (13.67 g, 83.8 mmol)을 질소하에 20 mL/g의 농도로 무수 THF (275 mL) 중에 용해시킨 후, -15 내지 -10℃로 냉각시키고, TsOH 일수화물 (0.340 g, 1.8 mmol)을 가하였다. 이 온도에서 반응물에 2-메톡시-2-프로펜 (6.49 g, 90 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물의 샘플을 에틸 아세테이트 중 5% TEA로 켄칭하고, 중간체로의 전환을 TLC (3:1 에틸 아세테이트:헵탄)로 모니터링하였다. 반응이 완료되었을 때, 트리에틸아민 (25.5 g, 251 mmol) 및 DMAP (0.220 g, 1.8 mmol)을 가하였다. 벤조일 클로라이드 (12.95 g, 92.18 mmol)를 가한 후, 주변 온도에 이르게 하고, (+)-시스-N-벤조일-3-(2-메톡시-2-프로폭시)-4-페닐-아제티딘-2-온으로의 전환이 완료될 때까지 (3 내지 5시간) 교반하였다. 혼합물을 THF와 동일한 부피의 헵탄으로 희석하였다. 고체 염을 여과해 내고, 혼합물을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 실리카겔을 통해 여과하고, 결정이 형성될 때까지 여액을 농축시켰다. 고체를 진공 여과로 수합하고, 헵탄:트리에틸아민 (95:5)으로 세척하여 백색 고체 (21.0 g, 61.9 mmol, 74% 수율)를 수득하였다. 융점:98 내지 100℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.99 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 5.27 (d, J=6.3 Hz, 1H), 5.41 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.30 내지 7.43 (m, 5H), 7.47 (t, J=7.54 Hz, 2H), 7.59 (m, J=7.54 Hz, 1H)), 8.02 (m, J=7.54 Hz, 2H).
실시예
26: 7,10-O-(1,1,3,3-
테트라메틸
-1,3-
디실록산디일
)-10-
DAB
전형적으로, 10-DAB (108.96 g, 0. 20 mol)를 DMAP (61.08 g, 0.5 mol) 2.5 당량과 함께 약 20 내지 25 mL/g (2.2 L)로 THF 중에 용해시켰다. 이 용액에 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라메틸디실록산 (42.67 g, 0.21 mol)을 생성물로의 전환이 완료되었음이 TLC (3:1 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 확인될 때까지 주변 온도에서 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 헵탄 (2 L)으로 희석하여 DMAP-HCl 염을 침강시키고, 실리카겔 (104.5 g)을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트와 헵탄 (800 mL)의 1:1 혼합물로 세척하여, 생성물을 완전히 회수하였다. 여액을 트리에틸아민 (14 mL)으로 안정화하고, 결정이 형성될 때까지 농축시켰다. 혼합물을 30 분 동안 0℃로 냉각시키고, 백색 고체를 부흐너 깔대기를 통해 수합하고, 헵탄 (500 mL) 중 빙냉 20% 에틸 아세테이트로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 (0.1 mmHg) 하, 50℃에서 일정 중량까지 109 g으로 건조시켰다. 여액을 실리카겔을 통해 여과하고, 농축시켜 결정의 두번째 수득물 13.2 g을 수득하였다. 총 수율은 99.2 % HPLC 순도로 122.2 g (0.18 mol, 90%)이었다. 융점: 220 내지 223℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.07 (s, 3H), 0.11 9 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.41 (s, 3H), 1.09 (s, 6H), 1.51 (s, 1H), 1.89 (ddd, J=13.9, 12.4,2.2 Hz, 1H), 1.99 (d, J=4.6 Hz) 1.56 (s, 3H), 2.04 (bs, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 3.92 (d, 7.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.3 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=10.6,6.7 Hz, 1H), 4.87 (bm, 1H), 4.95 (dd, J=9.4, 1.7 Hz, 1H), 5.60 (d, J=7.5, 1H), 5.61 (s, 1H), 7.48 (dd, J=7.8,7.7 Hz, 2H), 7.6 (dd, J=7.8, 7.7 Hz, 1H)8.1 (d J=7.8, 2H).
실시예
27: 7,10-O-(1,1,3,3-
테트라메틸
-1,3-
에탄디일
)-10-
DAB
10-DAB (0.544 g, 1 mmol)를 DMAP (0.3 g, 2.5 mmol) 2.5 당량과 함께 약 20 내지 25 mL/g (10 mL)로 THF 중에 용해시켰다. 이 용액에 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄 (0.215 g, 1 mol)을 생성물로의 전환이 완료되었음이 TLC (3:1 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 확인될 때까지 주변 온도에서 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 헵탄 (20 mL)으로 희석하여, DMAP-HCl 염을 침강시키고, 실리카겔 (10 g)을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트와 헵탄 (20 mL)의 1:1 혼합물로 세척하여, 생성물을 완전히 회수하였다. 여액을 트리에틸아민 (0.5 mL)으로 안정화하고, 결정이 형성될 때까지 농축시켰다. 혼합물을 30 분 동안 0℃로 냉각시키고, 백색 고체를 부흐너 깔대기를 통해 수합하고, 헵탄 (500 mL) 중 빙냉 20% 에틸 아세테이트로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 (0.1 mmHg) 하, 50℃에서 일정 중량 0.58 g (85% 수율)으로 건조시켰다. 융점: 191 내지 193℃, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.05 (s, 3H), 0.9 (s, 3H), 0.17 (s, 3H), 0.33 (s, 3H), 0.43 (m, 1H), 0.57 (dd, J=11.8, 5.6 Hz, 2H), 0.78 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.54 (s, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.87 (m, J=14.1, 12.6, 4.2, 1.9 Hz, 1H), 2.06 (d, J=1.2 Hx, 3H), 2.11 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.26 (m 1H), 2.27, (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 3.92 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J=8.5), 4.28 (d, J=8.5 Hz), 4.31 (dd, J=10.1, 6.5 Hz, 1H), 4.84 (m, 15.2, 5.4, 7.7 Hz), 4.92 (dd, J=9.7, 2.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.57 (d, J=7.3, 1H), 7.48 (dd, J=7.8,7.7 Hz, 2H), 7.6 (dd, J=7.8, 7.7 Hz, 1H)8.1 (d J=7.8, 2H).
실시예
28: 7,10-O-(1,1,3,3,5,5-
헥사메틸
-1,3,5-
트리실록산디일
)-10-
DAB
10-DAB (0.544 g, 1 mmol)를 DMAP (0.3 g, 2.5 mmol) 2.5 당량과 함께 약 20 내지 25 mL/g (10 mL)로 THF 중에 용해시켰다. 이 용액에 1,5-디클로로헥사메틸트리실록산 (0.277 g, 1 mol)을 생성물로의 전환이 완료되었음이 TLC (3:1 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 확인될 때까지 주변 온도에서 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 헵탄 (20 mL)으로 희석하여, DMAP-HCl 염을 침강시키고, 실리카겔 (10 g)을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트와 헵탄 (20 mL)의 1:1 혼합물로 세척하여, 생성물을 완전히 회수하였다. 여액을 트리에틸아민 (0.5 mL)으로 안정화하고, 결정이 형성될 때까지 농축시켰다. 혼합물을 30 분 동안 0℃로 냉각시키고, 백색 고체를 부흐너 깔대기를 통해 수합하고, 헵탄 (500 mL) 중 빙냉 20% 에틸 아세테이트로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 (0.1 mmHg) 하, 50℃에서 일정 중량까지 0.65 g (87% 수율)으로 건조시켰다. 융점: 240 내지 242℃, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.06 (s, 6H), 0.09 (1, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.29 (s, 3H), 1.05 (s, 3H),1.19 (s, 3H), 1.56 (s, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.96 (d, J=5.3 Hz, 1H), 2.10 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 3.96 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=10.0, 6.9 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.94 (dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.64 (d, 6.75 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.8,7.7 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=7.8, 7.7 Hz, 1H)8.11 (d J=7.8, 2H).
실시예
29:
도세탁셀
10-DAB을 출발 물질로 하여, 1,3-디클로로테트라메틸디실록산(즉, 화학식 4의 가교 규소-기재 보호기 (여기서, G1, G2, G3 및 G4는 메틸이고, L1 및 L2는 클로로이고, Z는 -O-임))을 사용하여 C(7) 및 C(10) 히드록시기를 보호하고, 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 재결정화한 후, 시클릭 중간체 (29) (여기서, G1, G2, G3 및 G4는 메틸이고, Z는 -O-임)를 95% 수율로 얻었다. LHMDS 및 3 당량의 라세미 (36)을 사용하여, 동력학적 분할하에 중간체 (29)와 β-락탐 측쇄 전구체 (36) (여기서, P2는 MOP임)의 커플링을 수행하였다. 디클로로메탄 및 헵탄으로부터 재결정화한 후, 중간체 (410) (여기서, G1, G2, G3 및 G4는 메틸이고, P2는 MOP이고, Z는 -O-임)을 90% 수율로 얻었다. 이소프로판올 및 헵탄으로부터 재결정화한 후, 단일 성분의 묽은 염산으로 탈보호하여 도세탁셀을 75% 수율로 얻었다.
실시예
30: 2'-(2-
메톡시
-2-
프로폭시
)-7,10-O-(1,1,3,3-
테트라메틸
-1,3-
디실록산디일
)-
도세탁셀
7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-10-DAB (0.67 g, 0.99 mmol) 및 시스-N-t-부톡시-3-(2-메톡시-2-프로폭시)-4-페닐-아제티딘-2-온 (1.0 g, 3 당량)을 질소 하에 무수 THF (5 mL) 중에 용해시킨 다음, -45℃로 냉각시켰다. THF 중 LHMDS (1.2 mL, 1.1 당량) 1.0 M을 적가하여 발열을 제어하였다. 반응을 -35℃ 이하에서 2 내지 5시간 동안 진행시켰다. 반응을 에틸 아세테이트 (25 mL) 중 아세트산 (1.2 당량)의 용액으로 켄칭하고, 중탄산나트륨 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척한 후, 황산나트륨 (7 g) 상에서 건조시키고, 실리카 (7 g)를 통해 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 1% 트리에틸아민을 함유하는 최소량의 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해시키고, 헵탄 (15 mL)을 가하여, 과량의 β-락탐을 처리하였다. 생성물 (0.88 g, 88%)을 단일 부분입체이성질체로서 부흐너 깔대기에 의해 수합하고, 헵탄으로 세척하였다. 융점: 235 내지 238℃, 1H NMR ( MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.07 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.41 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.53 (s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.90 (bs, 3H), 1.92 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.66 (bs, 3H), 3.84 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.32 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.48 (dd, J=9.9, 6.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.95 (m, J=8.6, 1H), 5.22 (bm, 1H), 5.49 (bm,1H), 5.57 (s, 1H), 5.65 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.24 (bm, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.2, 2H), 7.37 (dd, J=7.2, 7.2, 2H), 7.51 (dd, J=8.0, 7.5 Hz, 2H), 7.60 (dd,J=8.0, 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.5 Hz, 2H). 가변성 측쇄 프로톤 화학적 이동은 CDCl3 용매 중 물의 수준에 따라 드리프팅(drifting)을 나타내었다.
실시예
31:
도세탁셀
아세토니트릴 (580 mL) 중 2'-(2-메톡시-2-프로폭시)-7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-도세탁셀 (38.38 g, 38.2 mmol)에 0.2 M HCl (115 mL)을 가하고, 혼합물을 생성물(Rf=0.15)로의 전환이 완료되었음이 TLC (3:1 에틸 아세테이트/헵탄)를 통해 나타날 때까지, 2 내지 3 시간 동안 주변 온도(20 내지 25℃)에서 교반하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (580 mL)로 희석하고, 물 (290 mL), 염수 (150 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (290 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 (60 g) 상에서 건조시켰다. 혼합물을 실리카겔 (30 g)을 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (350 mL)로 헹구었다. 합한 여액을 약 192 mL로 농축한 후, 헵탄 (550 mL)을 가하여 결정화를 유발시켰다. 혼합물을 더 농축시켜 용매 약 200 mL를 제거하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 결정을 부흐너 깔대기를 통해 진공 여과로 수합하고, 결정을 98.3 % HPLC 순도로 일정 중량까지 30.57 g (99.3% 수율)으로 건조시켰다. 융점: 186 내지 188℃, EA: %C: 이론치: 63.93, 실측치: 63.38, %H: 이론치 6.61, 실측치 6.59. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.13 (s, 3H, H-17), 1.24 (s, 3H, H-16), 1.34 (s, 9H, H-t-Boc), 1.64 (s, 1H, HO-1), 1.76 (s, 3H, H-19), 1.85 (s, 3H, H-18), 1.79 to 1.88 (m, 1H, H-6), 2.27 (m, J=8.8 Hz, 2H, H-14), 2.38 (s, 3H, Ac-4), 2.60(m, 1H, H-6), 3.32 (bd, J=4.8 Hz, 1H, HO-2'), 3.92 (d, J=6.9 Hz, 1H, H-3), 4.18 (d, J=8.5 Hz, 1H, H-20), 4.19 (bs, 1H, HO-10), 4.23 (m, 1H, H-7), 4.32 (d, J=8.5 Hz, 1H, H-20), 4.62 (bm, 1H, H-2'), 4.94 (m, 1H, H-5), 5.20 (bd, J=1.7 Hz, H-10), 5.26 (bm, 1H, H-3'), 5.40 (bd, J=9.6 Hz, H-N), 5.68 (d, J=6.9 Hz, 1H, H-2), 6.22 (bm, 1H, H-13), 7.29 내지 7.4 (m, 5H, H-Ph), 7.50 (dd, J=7.9, 7.6 Hz, 2H, H-mBz), 7.62 (dd, J=7.25, 7.6 Hz, 1H-pBz), 8.10 (d, J=7.9 Hz, 2H, H-oBz). 참고문헌[(a) Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2004; 47:763-777; (b) Tetrahedron, 1989, 45:13, pp 4177-4190]에 따름.
실시예
32: 2'-(
트리메틸실릴옥시
)-7,10-O-(1,1,3,3-
테트라메틸
-1,3-디실록산디일)-
도세탁셀
7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-10-DAB (4.29 g, 6.4 mmol) 및 N-t-부톡시카르보닐-3-트리메틸실릴옥시-4-페닐 아제티딘-2-온 (6.4 g, 19.1 mmol)을 질소 하에 무수 THF (43 mL) 중에 용해시킨 다음, -45℃로 냉각시켰다. LHMDS (1.2 mL, 1.1 당량, THF 중 1.0 M)를 적가하여 발열을 제어하였다. 반응을 -45℃ 이하에서 5 시간 동안 진행시켰다. 반응을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중 아세트산 (1.2 당량)의 용액으로 켄칭하고, 중탄산나트륨 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척한 후, 황산나트륨 (10 g) 상에서 건조시키고, 실리카 (10 g)를 통해 여과한 후, 농축시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 메탄올로부터 재결정화하고, 진공 (<1 mmHg)하에 주변 온도에서 건조시킨 후, 단일 부분입체이성질체로서 백색 분말 3.6 g (55%)을 수득하였다. 융점: 248 내지 250℃, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: -0.12 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.42 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.54 (s, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.86 to 1.96 (m, 1H), 2.08 to 2.18 (m, 1H), 2.26 to 2.43 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.85 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.45 (bs, 1H), 4.50 (dd, J=6.8, 10.3 Hz, 1H), 4.96 (m, J=8.5 Hz, 1H), 5.29 (m, J=8.5 Hz, 1H), 5.52 (bm, J= 8.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.66 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.31 (bt, J=8.6 Hz, 1H), 7.3 내지 7.41 (m, 5H), 7.48 (dd, J=6.9, 8.4 Hz, 2H,) 7.59 (dd, J=6.9, 7.5, 1H), 8.12 (d, J=7.5 Hz, 2H).
실시예
33: 2'-(
트리메틸실릴옥시
)-7,10-O-(1,1,3,3-
테트라메틸
-1,3-디실록산디일)-
도세탁셀
THF (10 mL) 중 7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-10-DAB (0.84 g, 1.24 mmol)의 용액에, 헥산 중 1.0 M 부틸리튬 (0.93 mL)을 질소 하에 -45℃에서 가하였다. 이 온도에서 30분 있은 후, THF (2 mL) 중 (+)-N-t-부톡시카르보닐-3-트리메틸실릴옥시-4-페닐 아제티딘-2-온 (0.5 g, 1.5 mmol)의 용액을 가한 후, 혼합물을 교반시키고, 4시간에 걸쳐 0℃로 가온하였다. 반응을 트리에틸아민 (1 당량) 및 아세트산 (1 당량)으로 켄칭하고, 헵탄 25 mL로 희석하고, 실리카겔 (30 g)을 통해 여과하였다. 여액을 회전 증발로 농축시켜, 백색 결정 (0.69 g, 55%)을 수득하였다. 조 생성물의 1HNMR은 2'-(트리메틸실릴옥시)-7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-도세탁셀의 구조와 일치하였다.
실시예
34: 2'-(
트리메틸실릴옥시
)-7,10-O-(1,1,3,3-
테트라메틸
-1,3-
디실록산디일
)-
도세탁셀의
탈보호
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 2'-(트리메틸실릴옥시)-7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-도세탁셀 (0.5 g, 0.495 mmol)의 용액에 0.2 M HCl 용액을 주변 온도에서 가하고, 혼합물을 생성물(Rf=0.15)로의 전환이 완료되었음이 TLC (3:1 에틸 아세테이트/헵탄)를 통해 나타날 때까지, 2 내지 3 시간 동안 주변 온도(22℃ 내지 25℃)에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하고, 물 (2 mL), 염수 (2 mL), 포화 수성 중탄산나트륨(2 mL), 염수 (2 mL)로 세척한 후, 황산나트륨 (6 g) 상에서 건조시켰다. 혼합물을 실리카겔 (5 g)을 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (5 mL)로 헹구었다. 합한 여액을 약 1 mL로 농축시키고, 헵탄 (5 mL)을 가하여 결정화를 유발시켰다. 그 다음, 혼합물을 농축시켜 용매 약 1 내지 2 mL를 제거하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 결정을 부흐너 깔대기를 통해 진공 여과로 수합하고, 건조시켜 도세탁셀과 일치하는 HNMR 스펙트럼을 갖는 결정형 생성물 일정 중량 0.399 g (93% 수율)을 얻었다.
도세탁셀를 최대로 회수하기 위하여, 광학적으로 순수한 (+)-N-t-부톡시카르보닐-3-트리메틸실릴옥시-4-페닐 아제티딘-2-온이 사용되는 경우, 중간체 2'-(트리메틸실릴옥시)-7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-도세탁셀의 정제가 불필요함을 밝혀냈다.
실시예
35:
도세탁셀
오븐 건조된 25 mL 둥근 바닥 플라스크 (RBF)에 질소 하에 자성 교반하면서 디이소프로필아민 (0.83 mL, 5.86 mmol) 및 THF (1.5 mL)을 가하였다. 혼합물을 -45℃로 냉각시키고, n-헥실 리튬 (2.33 mL, 2.30 M, 5.37 mmol)의 용액을 적가하여 발열을 제어하고, 반응기 온도를 -40℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 냉욕 온도를 사용 전에 0 내지 5℃로 올렸다.
커플링 반응: 오븐 건조된 250 mL RBF에 질소 하에 자성 교반하면서 7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-10-DAB (3.29 g, 4.88 mmol) 및 THF (30 mL)를 가하였다. 혼합물을 -45℃로 냉각시켰다. 미리 제조한 LDA를 반응 혼합물에 주사기를 통해 5 분 안에 가하고, 그 온도에서 45 분 동안 교반하였다. 그 다음, 이 혼합물에 (+)-N-t-부톡시카르보닐-3-트리메틸실릴옥시-4-페닐 아제티딘-2-온 (THF (8 mL) 중 1.80 g (5.37 mmol))을 가하였다. 반응 혼합물을 -15℃로 가온하고, -15 내지 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1 시간 후 반응물에 대해 TLC 모니터링(1:3 에틸 아세테이트 헵탄)한 결과, 2'-(트리메틸실릴옥시)-7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-도세탁셀로의 전환이 완료되었음이 나타났다.
후처리: 반응 플라스크에 포화 중탄산나트륨 1 mL를 반응 온도에서 가하고, 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 이것을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 50 mL로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축시켜 조질의 2'-(트리메틸실릴옥시)-7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-도세탁셀 5.10 g을 얻었으며, 탈보호를 위해 위하여 바로 사용하였다. 상기 조 혼합물을 아세토니트릴 (50 mL) 중에 용해시키고, 0.2 N HCl (25 mL)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링 (3:1/EtOAc:헵탄)한 결과, 반응이 완료되었음을 알 수 있었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 증류수 (50 mL), 포화 중탄산나트륨 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 2회 세척하였다. 생성된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, C(7)-히드록시기에 탈실릴화되지 않은 (1.6%) 중간체로서 주된 불순물을 갖는 96.5% HPLC 순도의 도세탁셀 3.76 g (95.3% 수율)을 수득하였다.
실시예
36:
파클리탁셀
10-DAB를 출발 물질로 하여, 1,3-디클로로테트라메틸디실록산(즉, 화학식 4의 가교 규소-기재 보호기 (여기서, G1, G2, G3 및 G4는 메틸이고, L1 및 L2는 클로로잉고, Z는 -O-임))을 사용하여 C(7) 및 C(10) 히드록시기를 보호하고, 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 재결정화한 후, 시클릭 중간체 (29) (여기서, G1, G2, G3 및 G4는 메틸이고, Z는 -O-임)를 95% 수율로 얻었다. 중간체 (29)를 LHMDS (1.1 당량)의 존재하에 -45℃ 내지 -10℃에서 (+)-N-벤조일-4-페닐-3-(2-메톡시-2-프로폭시)-아제티딘-2-온 (즉, β-락탐 (16) (여기서, P2는 MOP임)) (1.1 당량)로 3시간 동안 처리하여, 화합물 (210) (여기서, G1, G2, G3 및 G4는 메틸이고, Z는 -O-이고, 및 P2는 MOP임)을 제조하였다. 화합물 (210)을 에틸 아세테이트 (85% 수율, 98% 순도)로부터 결정화하였다. 화합물 (210)을 메탄올 및 촉매량의 NaHCO-3로 실온에서 20 시간 동안 처리하여, 화합물 (211) (여기서, P2는 MOP임)을 수득하였으며, 이소프로필 알코올 및 헵탄 (75 내지 80% 수율, 97% 순도)의 혼합물로부터 후속적으로 결정화하였다. 화합물 (211)을 아세틸 클로라이드 (1.05 당량) 및 LHMDS (1.1 당량)로 -45℃에서 30분 동안 처리하여, 조 혼합물 (96% 순도)을 수득하였다. 이소프로판올로부터 결정화시키면, C(10)-아세틸화된 화합물이 85 내지 90% 수율 및 97% 순도로 제조된다. 그 다음, 화합물을 아세토니트릴 중 0.2 M HCl으로 실온에서 2 시간 동안 처리하여, 메탄올로부터 결정화된 파클리탁셀을 제조하였다.
실시예
37:
파클리탁셀의
제조
10-DAB (23)을 출발 물질로 하여, 1,3-디클로로테트라메틸디실록산(즉, 화학식 4의 가교 규소-기재 보호기 (여기서, G1, G2, G3 및 G4는 메틸이고, L1 및 L2는 클로로잉고, Z는 -O-임))을 사용하여 C(7) 및 C(10) 히드록시기를 보호하고, 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 재결정화한 후, 시클릭 중간체 (29) (여기서, G1, G2, G3 및 G4는 메틸이고, Z는 -O-임)를 95% 수율로 얻었다. 중간체 (29)를 메탄올 및 촉매량의 Na2CO3 로 실온에서 20 분 동안 처리하여, 화합물 (212) (여기서, R10A, G1, G2, G3 및 G4는 메틸이고, Z는 -O-임)를 제조하였다. 화합물 (212)를 에틸 아세테이트 (75% 수율, 97% 순도)로부터 결정화하였다. 이어서, 화합물 (212)를 아세틸 클로라이드 (1.02 당량) 및 LHMDS (1.1 당량)로 30분 동안 처리하였다. 중간체의 단리 없이, 10-아세틸 유도체 (220) (여기서, R10A, G1, G2, G3 및 G4는 메틸이고, Z는 -O-임)을 LHMDS (1.1 당량)의 존재 하에, (+)-N-벤조일-4-페닐-3-(2-메티옥시-2-프로폭시)-아제티딘-2-온 (즉, β-락탐 (16) (여기서, P2는 MOP임)) (1.1 당량)으로 -45 내지 -10℃에서 3 시간 동안 처리하여, 화합물 (221) (여기서, G1, G2, G3 및 G4는 메틸이고, Z는 -O-이고,P2는 MOP임)을 85% 수율 및 94% 순도로 제조하였다. 그 다음, 화합물 (221)을 아세토니트릴 중 0.2 M HCl로 실온에서 2 시간 동안 처리하여, 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 결정화되는 파클리탁셀을 제조하였다.
실시예
38: 2'-(2-
메톡시
-2-
프로폭시
)-7,10-O-(1,1,3,3-
테트라메틸
-1,3-
디실록산디일
)-
파클리탁셀
7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-10-DAB (12.1 g, 17.93 mmol) 및 (+)-시스-N-벤조일-3-(2-메톡시-2-프로폭시)-4-페닐-아제티딘-2-온 (6.69 g, 19.7 mmol)의 THF (200 mL) 용액에, LHMDS (19.7 mL, 19.7 mmol)의 1.0 M THF 용액을 질소 하에 -45℃에서 자성 교반하면서 15분에 걸쳐 가하였다. 반응 온도를 -10℃로 가온하고, 이 온도에서 TLC 분석 (1:1 에틸 아세테이트:헥산)결과, 7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-10-DAB의 소멸이 완료되었음이 나타날 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 (1.182 g, 19.7 mmol)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 주변온도로 가온하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 진공 여과로 제거하고, 여액을 농축시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 고온의 에틸 아세테이트 (450 mL)에 용해시키고, 25 내지 30℃에서 회전 증발하여 부피를 반으로 감소시켜, 결정을 형성시킨 다음, 0℃ 욕에서 1시간 동안 냉각시켰다. 백색 결정을 진공 여과로 수합하고, 차가운 1:1 에틸 아세테이트:헥산 용액으로 세척한 후, 건조시켜 일정 중량 15.2 g (84% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.07 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.12 9 (s,3H), 0.42 (s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.61 (s, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.91 (d, J=1.10 Hz), 1.92 (m, 1H), 2.07 (dd, 15.1, 8.92 Hz. 1H), 2.24 내지 2.36 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.84 9d, J=7.0 Hz), 4.25 (d, J=8.75 Hz, 1H), 4.23 (d, J=8.75 Hz), 4.49 (dd, J=10.48, 6.72 Hz, 1H), 4.65 (d, J=3.23 Hz), 1H), 4.95 (dd, J=9.56, 2.47 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.62 (dd, J=8.01, 3.08 Hz, 1H), 5.66 (d, J=7.23 Hz, 1H), 6.24 (t, J=8.60, 1H), 7.18 (d, J=8.03 Hz), 7.24 내지 7.54 (m, 10H), 7.60 (m, 1H), 7.78 (d, J=7.88 Hz, 2H), 8.12 m, 2H).
실시예
39: 2'-(2-
메톡시
-2-
프로폭시
)-7-O-(1-
메톡시
-1,1,3,3-
테트라메틸
-1,3-
디실옥사닐
)-10-히드록시
파클리탁셀
중탄산나트륨 메탄올 분해: 무수 메탄올 (250 mL) 중 2'-(2-메톡시-2-프로폭시)-7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-파클리탁셀 (5.0 g, 4.93 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (0.5 g, 5.95 mmol)을 가하고, 혼합물을 주변 온도 (22 내지 25℃)에서 질소 하에 2일 동안 교반하였다. TLC 분석 (30:70 에틸 아세테이트:헥산) 결과, 보다 극성인 생성물로의 전환이 완료되었음을 알 수 있었다. 트리에틸아민 (2 g, 19.7 mmol) 및 아세트산 (0.4 g, 6.7 mmol)을 가하고, 메탄올을 감압 회전 증발 하에 제거하여, 고체 잔류물을 수득하였다. 이 고체를 이소프로판올 (75 mL) 중에 용해시킨 후, 헵탄 (75 mL)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 감압 회전 증발 하에 약 절반의 부피로 농축시켜, 40℃에서 결정을 형성시켰다. 혼합물을 주변 온도 (20 내지 22℃)로 냉각시키고, 결정(3.6 g, 70% 수율)을 수득하였다.
트리에틸아민-메탄올 분해: 무수 메탄올 (5 mL) 중 2'-(2-메톡시-2-프로폭시)-7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-파클리탁셀 (100 mg,0.1 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (0.014 mL)을 질소 하에 가하고, 혼합물을 TLC 분석(30:70 에틸 아세테이트:헥산) 결과, 더 낮은 Rf의 생성물로의 전환이 완료되었음이 나타낼 때까지 주변 온도 (22 내지 25℃)에서 12시간 동안 교반하였다. 헵탄 (5 mL)을 가하고, 혼합물을 40℃에서 감압 증발 하에 약 절반-부피로 농축시켜, 결정을 형성시켰다. 혼합물을 주변 온도 (22 내지 25℃)로 냉각시키고, 결정 90 mg (88% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.083 (s, 3H), 0.088 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.70 (s, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.96 (d, J=1.10 Hz), 1.98 (m, 1H), 2.07 (dd, J=14.68, 8.66, 1H), 2.29 (dd, J=15.05, 9,41, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.79 (m,3H), 3.47 (s, 3H), 3.91 (d, J=7.52, 1H), 4.23 (d, J=8.97, 1H), 4.27 (d, J=1.95 Hz, 1H), 4.33 (d, J=8.97, 1H), 4.47 (dd, J=10.51, 6.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J=3.13 Hz, 1H), 4.95 (dd, J=9.8, 1.75 Hz, 1H), 5.13 (d, J=1.95 Hz, 1H), 5.60 (dd, J=7.99, 3.19 Hz, 1H), 5.68 (d, J=7.19 Hz, 1H), 6.25 (t, J=9.27 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.03 Hz), 7.24 내지 7.54 (m, 10H), 7.60 (m, 1H), 7.78 (d, J=7.88 Hz, 2H), 8.12 m, 2H).
실시예
40: 7-O-(1-
메톡시
-1,1,3,3-
테트라메틸
-1,3-
디실옥사닐
)-10-
DAB
트리에틸아민-메탄올 분해: 7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-10-DAB 1 g (1.48mmol)에 무수 메탄올 20 mL를 가하였다. 이 용액을 균질하게 될 때까지 (약 10분) 교반하였다. 플라스크를 트리에틸아민 (TEA, 1.48 mmol, 206 mL) 1 당량으로 충전하고, 약 23 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 여부를 TLC (1:1 에틸 아세테이트:헥산)로 모니터링하였다. 반응이 완료되었을 때, 용액을 약 15 mL 헵탄으로 희석하고, 메탄올이 모두 제거될 때까지 증발시켰다. 증발로 결정을 형성하고, 2시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, 헵탄으로 세척하여 백색 고체 948 mg (90.6% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.085 (s, 3H), 0.099 (s, 3H), 0.120 (s, 3H), 0.0123 (s, 3H), 1.09 (오버랩, 2-s (6H), 1.75 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.97 (d, J=5.07 Hz, 1H), 2.09 (d, J=1.22 Hz, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.98 (d, J=6.86 Hz, 1H), 4.18 (d, J=8.14 Hz, 1H), 4.25 (d, J=2.03 Hz, 1H), 4.31 (d, J=8.14 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=10.91, 6.71 Hz, 1H), 4.88 (dd, 17.60 , 7.48 Hz, 1H), 4.95 (dd, J=9.49, 1.79 Hz, 1H), 5.18 (d, J=2.03, 1H), 5.62 (d, J=6.94 Hz, 1H),7.48(t, J=7.7- Hz, 2H), 7.60 (m, J=7.7 Hz, 1H), 8.11 (m, 2H).
실시예
41: 2'-(2-
메톡시
-2-
프로폭시
)-7-O-(1-
메톡시
-1,1,3,3-
테트라메틸
-1,3-디
실옥
사닐)-
파클리탁셀
무수 THF (22 mL) 중 2'-(2-메톡시-2-프로폭시)-7-O-(1-메톡시-1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실옥시)-10-히드록시 파클리탁셀 (2.62 g, 2.5 mmol)의 용액에, LHMDS (2.9 mL, 2.9 mmol)의 THF 1.0 M 용액, 이어서 아세틸 클로라이드 (0.275 mL, 2.88 mmol)를 -45℃에서 질소 하에 자성 교반하면서 가하였다. 혼합물을 -45℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 그 때 TLC 분석 (30:70 에틸 아세테이트:헥산) 한 결과, 덜 극성인 생성물(Rf=0.5)로 전환되었음이 나타났다. 반응을 아세트산 (0.173 g, 2.88 mmol)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 제거하고, 여액을 농축하여 고체 (95% HPLC 순도) 2.6 g을 수득하였다.
원-팟(one-pot) C(10)-히드록시 아세틸화 및 C(13) 측쇄 커플링: 무수 THF (40 mL) 중 7-O-(1-메톡시-1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실옥시)-10-DAB (3.24 g, 4.58 mmol) 용액에, THF (5 mmol) 중 LHMDS의 1.0 M 용액 5 mL, 이어서, 아세틸 클로라이드 (AcCl, 0.335 mL, 4.7 mmol)를 -45℃에서 질소 하에 자성 교반하면서 가하였다. 반응 진행은 15분 후 CDCl3 중 5.18 ppm에서 C(10)-카르비놀 공명의 소멸 여부에 대하여 1HNMR 분석을 통해 모니터링하였다. 아세틸화의 완료가 나타났을 때, THF (5 mL, 5 mmol) 중 LHMDS의 1.0 M 용액 추가의 1당량, 이어서, 고체 (+)-시스-N-벤조일-3-(2-메톡시-2-프로폭시)-4-페닐-아제티딘-2-온을 가하였다. 온도를 -10℃로 올리고, 덜 극성인 생성물 2'-(2-메톡시-2-프로폭시)-7-O-(1-메톡시-1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실옥시)-파클리탁셀로의 전환 여부를 TLC (30:70 에틸 아세테이트:헥산)를 통해 모니터링하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 아세트산 (0.3 g, 5 mmol)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 주변 온도로 가온하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 진공 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켜 고체 잔류물을 얻었다. 잔류물을 헵탄 (100 mL)으로 처리하여, 생성물 (94% HPLC 순도) 4.2 g을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.059 (s, 3H), 0.092 (s, 6H), 0.20 (s, 3H), 1.13 (s 3H), 1.20 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.98 (d, J=1.0), 2.10 (dd, J=15.74, 9.18 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.31 (dd, J=15.57, 9.36 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.88 (d, J=7.06 Hz, 1H), 4.21 (d, J=8.53, 1H), 4.32 (d, J=8.53, 1H), 4.54 (dd, J=10.23, 6.62 Hz, 1H), 4.66 (d, J=3.19 Hz, 1H), 4.96 (bd, J=9.80 Hz, 1H), 5.31 (bs, 1H), 5.62 (dd, J=8.28, 3.20 Hz, 1H), 5.71 (d, J=6.99 Hz, 1H), 6.20 (bt, J=9.03 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.12Hz, 1H), 7.24 내지 7.54 (m, 10H), 7.60 (m, 1H), 7.78 (d, J=7.88 Hz, 2H), 8.12 m, 2H).
실시예
42:
파클리탁셀
아세토니트릴 (12 mL) 중 2'-(2-메톡시-2-프로폭시)-7-O-(1-메톡시-1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실옥사닐)-파클리탁셀 (1.6g, 97% 순도, 1.47 mmol)의 용액에, HCl (3 mL, 0.6 mmol) 0.2 M 용액을 주변 온도 (22 내지 25℃)에서 질소 하에 자성 교반하면서 가하였다. 3시간 후, TLC 모니터링 (3:1 에틸 아세테이트:헥산)한 결과, 원하는 생성물인 파클리탁셀로 완전히 전환되었음을 알 수 있었다. 혼합물을 트리에틸아민 (0.121 g, 1.2 mmol)으로 켄칭하고, 용매를 회전 증발 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과해 내고, 여액을 농축시키고, 용매를 헵탄 (20 mL)으로 교환하여, 백색 분말을 수득하였다. 이 분말을 진공 여과를 통해 수합하고, 헵탄으로 세척한 후, 일정 중량까지 건조시켜 1.2 g (1.40 mmol, 97 % 순도에서 95% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.14 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.79 (d, J=0.9 Hz, 3H), 1.88 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.48 (d, J=3.31, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.79 (d, J=7.13 Hz, 1H), 4.19 (d, J=8.53, 1H), 4.30 (d, J=8.53 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.78 (dd, J=5.29, 2.65 Hz, 1H), 4.94 (dd, J=9.45, 2.3 Hz, 1H), 5.16 (bs, 1H), 5.67 (d, J=7.02 Hz, 1H), 5.78 (dd, J=8.78, 2.50 Hz, 1H), 6.22 (bt, J=9.0 Hz, 1H) 6.26 (s, 3H), 6.97 (d, J=8.68, 1H), 7.32 내지 7.53 (m, 10H), 7.61 (m,1H), 7.73 (m, 2H), 8.12 (m, 2H).
실시예
43: 2'-(
벤조일옥시
)-7,10-O-(1,1,3,3-
테트라메틸
-1,3-
디실록산디
일)-
도세탁셀
무수 THF (25 mL) 중 2'-(2-메톡시-2-프로폭시)-7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-도세탁셀 (5.0 g, 4.95 mmol)의 용액에 세륨 트리클로라이드 헵타히드레이트 (CeCl3·7H2O, 0.274 g, 0.735 mmol)를 질소 하에 자성 교반하면서 가하였다. 혼합물을 주변 온도 (22 내지 25℃)에서 30분 동안 교반하고, TLC (40:60 에틸 아세테이트:헥산) 분석한 결과, 2-메톡시-2-프로필 (MOP) 보호기의 제거가 완료되었음이 나타났으며, 출발 물질 (Rf=0.5)에 대해 보다 극성인 중간체 (Rf=0.4)를 얻었다. 반응 혼합물에 벤조산 무수물 (1.6 g, 7.4 mmol)을 가하였다. 이를 주변 온도에서 12시간에 걸쳐 교반했을 때, TLC (40:60 에틸 아세테이트:헥산) 분석한 결과, 덜 극성인 생성물 (Rf=0.6)로의 전환이 완료되었음이 나타났다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (2x50 mL), 그 다음 염수 (25 mL)로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 회전 증발로 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (1:2 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 추가로 정제하여, 반응하지 않은 벤조산 무수물을 제거하였다. 순수한 분획을 회수하고 농축시켜 목적 생성물 (4.91 g, 95% 수율)을 수득하였다.
7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-10-DAB (1.66 g, 2.47 mmol)를 무수 THF 35 mL 중에 용해시키고, 균질하게 될 때까지 교반하였다. 용액을 아세토니트릴/건조 빙욕에서 -45℃로 냉각시켰다. 그 다음, 용액을 LHMDS 2.27 mL (THF 중 1M, 1.1 당량)으로 탈양성자화시키고, 약 15분 동안 교반하였다. (+)-시스-N-t-부톡시카르보닐-3-벤조일옥시-4-페닐-아제티딘-2-온 (1.0 g, 2.72 mmol)을 혼합물에 고체로써 가하고, 5시간 동안 교반하였다. 온도를 5시간에 걸쳐 -30℃에 이르게 하였다. 약 3.5시간 후, 보다 많은 β-락탐 (10%, 100 mg)을 보다 많은 LHMDS (10%, 272 mL)과 함께 가하여 반응을 완료하도록 촉진하였다. 반응을 약 5% 미반응된 7,10-보호된 10-DAB 잔류물로 중단시켰다. 반응을 THF 10 mL중에 미리 혼합시킨 트리에틸아민 1.5당량 (515 mL) 및 아세트산 1.2 당량 (169 mL) 으로 켄칭하였다. 유기층을 에틸 아세테이트 약 30 mL로 희석하고, 염수 15 mL로 2회 세척하였다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 조질의 거품 2.9 g을 회수하였다. 1:1 에틸 아세테이트/헥산의 용매계를 이용하는 플래쉬 컬럼으로 생성물을 정제하였다. 순수 생성물 2.11g (82.1% 수율)을 회수하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.073 (s, 3H), 0.085 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.41 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.66 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.29(m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.84 (d, J=6.93, 1H), 4.21 (d, J=8.53, 1H), 4.30 (d, J=8.53), 4.50 (dd, J=10.58, 6.58 Hz, 1H), 4.95 (dd, J=9.78, 2.38 Hz, 1H), 5.43 (bd, J=9.26 Hz, 1H), 5.49 (bd, J=3.09 Hz, 1H), 5.57 (bs, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.65 (d, J=7.22 Hz, 1H), 6.27 (bt, J=8.97 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.35 내지 7.54 (m, 8H), 7.60 (m, 2H), 7.99 (d, J=7.68 Hz, 2H), 8.10 (d, 7.68, 2H).
(+)-시스-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온과 벤조산 무수물 및 t-부톡시카르보닐 무수물을 반응시켜 (+)-시스-N-t-부톡시카르보닐-3-벤조일옥시-4-페닐-아제티딘-2-온을 수득하였고, 결정성 고체로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.44 (s, 9H), 5.37 (d, J=5.42 hz, 1H), 6.18 (s, J=5.42 Hz, 1H), 7.18 내지 7.34 (m, 7H), 7.49 (bt, 1H), 7.66 (bd, 2H).
실시예
44: 2'-
벤조일옥시
도세탁셀
도세탁셀의 벤조일화는 벤조일 클로라이드-피리딘 조건하에서 C(2')히드록시 위치에서 선택적인 것을 발견하였다. 피리딘 (10 mL) 중 도세탁셀 (1.62 g, 2 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드 (0.394 g, 2.8 mmol)를 가하고, 혼합물을 교반하고 12시간에 걸쳐 -25℃ 미만으로 유지하였다. TLC 분석 (75:25 에틸 아세테이트:헥산)한 결과, 출발 물질 (Rf=0.3)에 대해 덜 극성인 주요 생성물 (Rf=0.5)로 약 80%가 전환되었음을 알 수 있었다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻었다. 60:40 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시키는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 출발 물질을 제거하고, 순수한 분획을 수합하여, 농축 및 건조시킨 후 2'벤조일옥시-도세탁셀 1.28 g (71%)을 수득하였다.
아세토니트릴 (3 mL) 중 2'-(벤조일옥시)-7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-도세탁셀 (1.0 g, 0.95 mmol)의 용액에 HCl (2 mL, 0.2 mmol) 0.2 M 용액을 22 내지 25℃ 주변 온도에서 가하였다. 2시간 동안 교반한 후, TLC 분석 (1:1 에틸 아세테이트:헥산)한 결과, 출발 물질 (Rf=0.45)에 대한 보다 극성인 생성물 (Rf=0.15)로 완전히 전환되었음을 알 수 있었다. 반응물을 트리에틸아민 (0.5 g, 0.49 mmol)로 켄칭하고, 농축시켜 아세토니트릴 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시키고 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다; 여액을 농축시키고, 용매를 헵탄으로 교환하여 생성물 0.78 g (90% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.12 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.75 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.98 (bs, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 3.95 (d, J=7.06, 1H), 4.17 (d, J=1.46 Hz, 1H), 4.19 (d, J=8.61 hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.32 (d, J=8.61 Hz, 1H), 4.96 (bdd, J=9.68, 2.27 Hz, 1H), 5.21 (bd, J=1.46 hz, 1H), 5.43 (bd, J=9.45 Hz, 1H), 5.54 (m, 2H), 5.69 (d, J=7.07, 1H), 6.25 (bt, J=8.91, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.35 내지 7.54 (m, 8H), 7.60 (m, 2H), 7.99 (d, J=7.68 Hz, 2H), 8.10 (d, 7.68, 2H).
실시예
45: 2'-
벤조일옥시
-10-
아세톡시
도세탁셀
무수 THF (7 mL) 중 2'-벤조일옥시 도세탁셀 (1.28 g, 1.4 mmol)의 용액에 세륨 트리클로라이드 헵타히드레이트 (CeCl3·7H2O, 0.128 g, 0.344 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.285 g, 2.8 mmol)을 질소 하에 가하고, 혼합물을 주변 온도 (22 내지 25℃)에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 분석 (60:40 에틸 아세테이트:헥산)한 결과, 출발 물질인 2'-벤조일옥시 도세탁셀 (Rf=0.15)에 대해 덜 극성인 생성물 (Rf=0.25)로 완전히 전환되었음이 나타났다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 고체 잔류물 1.42 g을 얻었다. 에틸 아세테이트:헥산 (45:55)로 용리시켜, 플래쉬 실리카겔로 정제하여 원하는 2'-벤조일옥시-10-아세톡시 도세탁셀 1.2 g (90% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.14 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.67 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.97 (bs, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.51 (d, 4.10 Hz, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.82 (d, J=7.12 Hz, 1H), 4.17 (d, J=8.50 Hz, 1H)), 4.31 (d, J=8.50, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.98 (dd, J=9.65, 2.16 Hz, 1H), 5.42 (bd, J=9.79, 1H), 5.50 (d,J=3.76 Hz, 1H), 5.57 (bm, 1H), 5.67 (d, J=7.10, 1H), 6.26 (bt, J=8.73 hz, 1H), 6.30 9s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.35 내지 7.54 (m, 8H), 7.60 (m, 2H), 7.99 (d, J=7.68 Hz, 2H)
실시예
46:
파클리탁셀
2'-벤조일옥시-10-아세톡시 도세탁셀 (0.50 g, 0.524 mmol) 및 아세토니트릴 (1 mL)의 용액에 90% 수성 포름산 (2 mL)을 가하고, TLC 분석 (90:10, 에틸 아세테이트:메탄올) 결과, 출발 물질 (Rf=0.75)에 대해 보다 극성인 중간체 (Rf=0.35)로의 완전한 전환을 나타낼 때까지, 혼합물을 22 내지 25℃ 주변 온도에서 16시간에 걸쳐 교반하였다. 용매 및 과량의 산을 헵탄과 공비 증발하여 제거하였다. 유성의 잔류물을 디클로로메탄 (2 ml) 및 헵탄 (15 mL) 중에 용해시키고, 농축시켜 백색 분말을 얻었다. 이 분말을 디클로로메탄 (5 mL) 및 트리에틸아민 (2 mL) 중에 용해시킴으로써, 벤조일을 C2' 상의 산소로부터 3'N으로 이동시켜, 조질의 파클리탁셀을 얻었다. 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (60:40 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하고, 순수한 분획을 회수 및 증발시켜 파클리탁셀 0.277 g을 얻었다. 정제된 파클리탁셀의 1HNMR은 이미 알고 있는 샘플과 동일하였다. 또한, 라세미 β-락탐을 광학 활성 거울상이성질체 대신에 사용함으로써 값비싼 효소 시약을 배제하였다.
상기 실시예에서 예시한 바와 같이, 10-DAB 및 β-락탐 측쇄 전구체를 사용하여, 파클리탁셀 및 도세탁셀을 고수율로 제조하였다. 이는 다른 보호기에 비해 용이하게 제거되는 가교 규소-기재 보호기의 신규한 용도에 의해 강조된다. 표 4에 열거된 것을 포함하는 다른 유사한 가교 규소-기재 보호기를 사용하여, 7,10-보호된 10-DAB 유도체를 유사한 수율로 얻었다.
Claims (24)
- 하기 화학식 3에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 폴리올을 하기 화학식 4에 상응하는 가교형성 규소계 보호기 및 하기 화학식 6에 상응하는 측쇄 전구체로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 10에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 제조 방법.<화학식 10>
<화학식 3>
<화학식 4>
<화학식 6>
상기 식에서,X2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클로, -OX6, -SX7 또는 -NX8X9이고;X3는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고;X5는 -COX10, -COOX10 또는 -CONHX10이고;X6는 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 수소 또는 히드록시 보호기이고;X7은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 술프히드릴 보호기이고;X8은 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고;X9은 아미노 보호기이고;X10은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고;G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 알콕시 또는 헤테로시클로이고;L1 및 L2는 독립적으로 아민, 할라이드 또는 술포네이트 이탈기이고;Z는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클로, -[O-Si(Z10)(Z11)-]nO- 또는 -O-이고;Z10 및 Z11은 히드로카르빌이고;n은 1 또는 2이고;점선은 폴리시클릭 융합 고리 폴리올의 골격 구조를 나타낸다. - 하기 화학식 3에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 폴리올을 하기 화학식 4에 상응하는 가교형성 규소계 보호기로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 12에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 제조 방법.<화학식 12>
<화학식 3>
<화학식 4>
상기 식에서,G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 알콕시 또는 헤테로시클로이고;L1 및 L2는 독립적으로 아민, 할라이드 또는 술포네이트 이탈기;Z는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클로, -[O-Si(Z10)(Z11)-]nO- 또는 -O-이고;Z10 및 Z11는 히드로카르빌이고;n은 1 또는 2이고;점선은 폴리시클릭 융합 고리 폴리올의 골격 구조를 나타내고,단, Z가 -O-인 경우, G1, G2, G3 및 G4는 분지쇄 알킬이 아니다. - 하기 화학식 9R에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 폴리올을 화학식 R10AOH의 알코올 및 염기로 처리하는 단계를 포함하는, 화학식 20R에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 제조 방법.<화학식 20R>
<화학식 9R>
상기 식에서,G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 알콕시 또는 헤테로시클로이고;R10A는 히드로카르빌이고;R13은 수소 또는구조를 갖고;
X2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클로, -OX6, -SX7 또는 -NX8X9이고;X3는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고;X4는 수소 또는 아미노 보호기이고;X5는 -COX10, -COOX10 또는 -CONHX10이고;X6는 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 수소 또는 히드록시 보호기이고;X7은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 술프히드릴 보호기이고;X8은 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고;X9은 아미노 보호기이고;X10은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고;Z는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클로, -[O-Si(Z10)(Z11)-]nO- 또는 -O-이고;Z10 및 Z11은 히드로카르빌이고;n은 1 또는 2이고;점선은 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 골격 구조를 나타낸다. - 제3항에 있어서, 화학식 20R에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 화합물을 아실화제로 처리하여 화학식 20R10에 상응하는 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.<화학식 20R10>
상기 식에서, R10은 아실이다. - 화학식 9R13에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 화합물.<화학식 9R13>
상기 식에서,G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 알콕시 또는 헤테로시클로이고;R13은 수소, 히드록시 보호기, 금속 또는 암모늄이거나구조를 갖고;
X2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클로, -OX6, -SX7 또는 -NX8X9이고;X3는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고;X4는 수소 또는 아미노 보호기이고;X5는 -COX10, -COOX10 또는 -CONHX10이고;X6는 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 수소 또는 히드록시 보호기이고;X7은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 술프히드릴 보호기이고;X8은 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고;X9은 아미노 보호기이고;X10은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고;Z는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클로, -[O-Si(Z10)(Z11)-]nO- 또는 -O-이고;Z10 및 Z11은 히드로카르빌이고;n은 1 또는 2이고;점선은 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 골격 구조를 나타내고,단, Z가 -O-인 경우, G1, G2, G3 및 G4는 분지쇄 알킬이 아니다. - 화학식 (20R10)에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 화합물.<화학식 20R10>
상기 식에서,G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 알콕시 또는 헤테로시클로이고;R10은 수소 또는 아실이고;R10A는 히드로카르빌이고;R13은 수소 또는구조를 갖고;
X2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클로, -OX6, -SX7 또는 -NX8X9이고;X3는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고;X4는 수소 또는 아미노 보호기이고;X5는 -COX10, -COOX10 또는 -CONHX10이고;X6는 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 수소 또는 히드록시 보호기이고;X7은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 술프히드릴 보호기이고;X8은 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고;X9은 아미노 보호기이고;X10은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고;Z는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클로, -[O-Si(Z10)(Z11)-]nO- 또는 -O-이고;Z10 및 Z11은 히드로카르빌이고;n은 1 또는 2이고;점선은 폴리시클릭 융합 고리 화합물의 골격 구조를 나타낸다. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,Z가 -(CH2)y-, -[O-Si(Z10)(Z11)-]nO- 또는 -O-이고;n이 1 또는 2이고;y가 약 1 내지 약 4의 양의 정수이고;Z10 및 Z11이 알킬인 방법 또는 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, G1, G2, G3 및 G4가 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬인 방법 또는 화합물.
- 제8항에 있어서, G1, G2, G3 및 G4가 독립적으로 메틸, 에틸, 에테닐, 페닐 또는 시클로펜틸인 방법 또는 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L1 및 L2가 독립적으로 할라이드 이탈기인 방법 또는 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 가교형성 규소계 보호기가 1,3-디클로로테트라메틸디실록산; 1,5-디클로로헥사메틸트리실록산; 1,7-디클로로옥타메틸테트라실록산; 1,3-디클로로-1,3-디페닐-1,3-디메틸디실록산; 1,3-디클로로테트라페닐디실록산; 1,3-디비닐-1,3-디메틸-1,3-디클로로디실록산; 1,1,3,3-테트라시클로페닐디클로로디실록산; 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄; 1,3-비스(클로로디메틸실릴)프로판; 1,6-비스(클로로디메틸실릴)헥산 및 1,8-비스(클로로디메틸실릴)옥탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법 또는 화합물.
- 제1항, 제2항 및 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 13에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 폴리올을 가교형성 규소계 보호기로 처리하는 것인 방법.<화학식 13>
상기 식에서,R1은 수소 또는 아실이거나, R2 또는 R14과 함께 카르보네이트, 아세탈 또는 케탈을 형성하고;R2는 수소 또는 아실이거나, R1 또는 R4와 함께 카르보네이트, 아세탈 또는 케탈을 형성하고;R4는 수소 또는 아실이거나, R2와 함께 카르보네이트, 아세탈 또는 케탈을 형성하고;R14은 수소, 히드록시, 아실이거나, R1 또는 R2와 함께 카르보네이트, 아세탈 또는 케탈을 형성한다. - 제1항, 제2항 및 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 23에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 폴리올 (10-DAB)을 가교형성 규소계 보호기로 처리하는 것인 방법.<화학식 23>
- 제3항, 제4항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 19에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 화합물을 알코올 및 염기로 처리하는 것인 방법.<화학식 19>
상기 식에서,R1은 수소 또는 아실이거나, R2 또는 R14과 함께 카르보네이트, 아세탈 또는 케탈을 형성하고;R2는 수소 또는 아실이거나, R1 또는 R4와 함께 카르보네이트, 아세탈 또는 케탈을 형성하고;R4는 수소 또는 아실이거나, R2와 함께 카르보네이트, 아세탈 또는 케탈을 형성하고;R14은 수소, 히드록시 또는 아실이거나, R1 또는 R2와 함께 카르보네이트, 아 세탈 또는 케탈을 형성한다. - 제3항, 제4항, 제7항 내지 제9항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 29에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 화합물을 알코올 및 염기로 처리하는 것인 방법.<화학식 29>
- 제5항 및 제7항 내지 제9항에 있어서, 화학식 19에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 화합물.<화학식 19>
상기 식에서,R1은 수소 또는 아실이거나, R2 또는 R14과 함께 카르보네이트, 아세탈 또는 케탈을 형성하고;R2는 수소 또는 아실이거나, R1 또는 R4와 함께 카르보네이트, 아세탈 또는 케탈을 형성하고;R4는 수소 또는 아실이거나, R2와 함께 카르보네이트, 아세탈 또는 케탈을 형성하고;R14은 수소, 히드록시 또는 아실이거나, R1 또는 R2와 함께 카르보네이트, 아세탈 또는 케탈을 형성한다. - 제5항, 제7항 내지 제9항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 29에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 화합물.<화학식 29>
- 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 30R에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 화합물.<화학식 30R>
상기 식에서,R1은 수소 또는 아실이거나, R2 또는 R14과 함께 카르보네이트, 아세탈 또는 케탈을 형성하고;R2는 수소 또는 아실이거나, R1 또는 R4와 함께 카르보네이트, 아세탈 또는 케탈을 형성하고;R4는 수소 또는 아실이거나, R2와 함께 카르보네이트, 아세탈 또는 케탈을 형성하고;R14은 수소, 히드록시 또는 아실이거나, R1 또는 R2와 함께 카르보네이트, 아세탈 또는 케탈을 형성한다. - 제6항 내지 제9항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 40R에 상응하는 폴리시클릭 융합 고리 화합물.<화학식 40R>
- 제1항 및 제3항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,X2가 -OX6이고;X3가 페닐이고;X5가 -COOX10 또는 -COX10이고;X6가 수소 또는 히드록시 보호기이고;X10이 tert-부틸 또는 페닐인 방법 또는 화합물.
- 제1항, 제2항, 제7항 내지 제13항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리시클릭 융합 고리 폴리올을 아민 염기의 존재 하에 가교형성 규소계 보호기로 처리하는 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 아민 염기가 디메틸아미노피리딘 (DMAP)인 방법.
- 제3항, 제4항, 제7항 내지 제11항, 제14항, 제15항 및 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올이 메탄올인 방법..
- 제3항, 제4항, 제7항 내지 제11항, 제14항, 제15항 및 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 트리에틸아민 또는 중탄산나트륨인 방법.
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