KR101333438B1 - 도세탁셀의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 도세탁셀의 제조 방법을 제공한다. 도세탁셀은 10 DAB의 C(7) 및 C(10) 히드록시기를 가교형성 규소계 보호기로 보호하여 제조한다. 그후, 얻어진 7,10-보호된 10-DAB 유도체는 유도체화되고 탈보호되어 도세탁셀을 형성한다.
도세탁셀, 가교형성 규소계 보호기, 탈보호
Description
본 발명은 일반적으로 도세탁셀 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 가교형성 규소계 보호기를 사용하여 10-데아세틸박카틴 III (10-DAB)의 C(7) 및 C(10) 히드록시기의 보호를 포함하는 도세탁셀의 제조 방법에 관한 것이다.
서양 주목(English yew) (taxus baccata L.)의 잎으로부터 추출된 10-DAB (I)는 강력한 항암제인 탁솔 (파클리탁셀로도 알려짐) 및 도세탁셀 (탁소테어(Taxotere)®)의 제조에 있어서 핵심 출발 물질이다.
10-DAB의 세포독성적인 활성 탁산으로의 전환에는 C(13) 히드록시기를 선택적으로 유도체화하여 C(13) 에스테르 측쇄를 형성하는 것이 요구된다. 10-DAB가 폴리올이고, 이들 각각의 히드록시기가 정의된 세트의 조건 하에서 동등한 반응성을 갖는 것이 아니기 때문에, 10-DAB로부터의 탁솔 또는 도세탁셀의 제조에 있어 서, 전형적으로 C(13) 측쇄의 부착 전에 C(7) 및 C(10) 히드록시기의 선택적 보호 및/또는 유도체화가 필요하다.
10-DAB로부터의 탁솔, 도세탁셀 및 다른 탁산의 제조를 위한 초기 전략은 피리딘 중 아세트산 무수물에 대한 10-DAB의 4개의 히드록시기의 상대적 반응성이 C(7)-OH>C(10)-OH>C(13)-OH>C(1)-OH 와 같다는 세닐흐(Senilh) 등의 발견[참조: C.R. Acad. Sci. Paris, IT, 1981, 293, 501]을 기초로 한다. 데니스(Denis) 등은 10-DAB의 C(7) 히드록시기를 피리딘 중 트리에틸실릴 클로라이드로 선택적 실릴화하여 7-트리에틸실릴-10-데아세틸 박카틴 (III)이 85%로 얻어진다고 보고하였다[참조:J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917]
보다 최근에, 홀튼(Holton) 등은 미국 특허 제6,191,287호에 아세트산 무수물에 대한 C(7)과 C(10)의 상대적 반응성이 염기의 존재하에서보다 루이스 산의 존재하에서 상이하다는 것을 개시하였다. 홀튼(Holton) 등은 10-DAB 및 다른 탁산의 C(7) 또는 C(10) 히드록시기의 선택적 유도체화를 위한 방법을 기재하였으며, 이 방법에서, C(10) 히드록시기는 C(7) 히드록시기 보다 먼저 보호되거나 유도체화될 수 있다. 구체적으로, 홀튼(Holton) 등은 C(7) 히드록시기를 아실화, 실릴화 또는 케탈화하기에 앞서 C(10) 히드록시기를 아실화 또는 실릴화하는 방법을 개시하였다.
발명의 요약
본 발명의 다양한 측면은 이전에 공지된 방법보다 적은 단계로 도세탁셀을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 단계에 있어서, 상기 방법은 10-데아세틸박카틴 III (10-DAB)의 C(7) 및 C(10) 히드록시기를 가교형성 규소계 보호기로 보호하고, 7,10-보호된 10-DAB 유도체를 유도체화하는 것을 포함하고, 상기 보호, 유도체화 및 후속 탈보호 단계는 비교적 높은 수율로 진행된다.
따라서, 요약하면, 본 발명은
(a) 10-데아세틸박카틴 III (10-DAB)의 C(7) 및 C(10) 히드록시기를 가교형성 규소계 보호기로 보호하여 10-DAB 유도체를 형성하는 단계;
(b) 추가로, 10-DAB 유도체를 β-락탐 측쇄 전구체로 처리하여 측쇄를 갖는10-DAB 유도체를 형성하는 것을 포함하는 10-DAB 유도체의 유도체화 단계; 및
(c) 단계 (b)의 생성물을 탈보호하여 도세탁셀을 형성하는 단계
를 포함하는 도세탁셀의 제조 방법에 관한 것이다.
다름 목적과 특징은 일부는 명백할 것이며, 일부는 이하에서 지적할 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 방법에 따르면, 도세탁셀은 다른 단계 중에서, 10-데아세틸박카틴 III (10-DAB) (1)의 C(7) 및 C(10) 히드록시기를 가교형성 규소계 보호기로 선택적으로 또한 동시에 보호하여 제조될 수 있는 것으로 발견되었다. 그후, 얻어진 7,10-보호된 10-DAB 유도체를 유도체화하고 탈보호하여 도세탁셀을 제조한다.
일반적으로, 10-DAB (1)의 C(7) 및 C(10) 히드록시기를 보호하는데 사용되는 가교형성 규소계 보호기는 화학식 2에 해당한다:
여기서,
G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 알콕시, 또는 헤테로시클로이고;
L1 및 L2는 독립적으로 아민, 할라이드, 또는 술포네이트 이탈기이고;
Z는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클로, -[O-Si(Z10)(Z11)-]nO-, 또는 -O-이고;
각각의 Z10 및 Z11는 독립적으로 히드로카르빌이고;
n은 1 또는 2이다.
가교형성 규소계 보호기가 화학식 4에 해당하는 한 실시태양에서, Z는 히드로카르빌이다. 그러한 실시태양에서, Z는 -(CH2)y-이며, 여기서 y는 1 내지 약 8의 양의 정수이다. 보다 바람직하게는, 이 실시태양에서, y는 1 내지 약 4이다.
가교형성 규소계 보호기가 화학식 4에 해당하는 다른 실시태양에서, Z는 치환된 히드로카르빌이다. 한 특정 실시태양에서, Z는 -[(Z12)-(Z13)]k-[(Z14)]m-이며, 여기서 Z12, Z13 및 Z14는 각각 독립적으로 -(CH2)y-, -O-, -S-, 또는 -N-이고, 단 Z12 및 Z13 중 하나 이상이 -O-, -S-, 또는 -N-이고, k는 1 내지 약 4의 양의 정수이고, m은 0 또는 1이고, y는 1 내지 약 4의 양의 정수이다.
가교형성 규소계 보호기가 화학식 2에 해당하는 또다른 실시태양에서, Z는 -[O-Si(Z10)(Z11)-]nO- 또는 -O-이며, 여기서 n은 1 또는 2이다. 즉, n이 1인 경우, Z는 -O-Si(Z10)(Z11)-O-이고; n이 2인 경우에는, Z는 -O-Si(Z10)(Z11)-O-Si(Z10)(Z11)-O-이다. n이 1 또는 2인 경우에, 각각의 Z10 및 각각의 Z11은 독립적으로 히드로카르빌이다 (즉, 2개의 Z10 치환기가 동일한 히드로카르빌 잔기일 필요는 없고, 2개의 Z11 치환기가 동일한 히드로카르빌 잔기일 필요는 없다). 일부 실시태양에서, Z10 및 Z11은 알킬이다. 다른 실시태양에서, Z10 및 Z11은 약 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이다. 또다른 실시태양에서, Z10 및 Z11은 메틸이다.
앞서 기재한 다양한 실시태양 중 하나에서 (즉, Z가 -(CH2)y-, -[(Z12)-(Z13)]k-(Z14)]m-. -[0-Si(Z10)(Z11)-]nO-, 또는 -O-인 경우), G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 알콕시, 또는 헤테로시클로이다. 일부 실시태양에서, G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이다. 다른 실시태양에서, G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 약 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬 또 는 알케닐, 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 페닐이다. 또다른 실시태양에서, G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 메틸, 에테닐, 이소프로필, 페닐, 또는 시클로펜틸이다. G1, G2, G3 및 G4 중 하나 이상이 알콕시인 경우, 이는 바람직하게는 C1-C6 알콕시이다.
앞서 기재한 다양한 실시태양 중 하나 이상에서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 아민, 할라이드, 또는 술포네이트 이탈기이다. 한 실시태양에서, L1 및 L2는 할라이드 이탈기이다. 예를 들어, L1 및 L2는 독립적으로 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오드일 수 있다. 다르게는, L1 및 L2는 독립적으로 아민 이탈기일 수 있다. 예를 들어, L1 및 L2는 독립적으로 시클릭 아민 또는 디알킬 아민, 예를 들어 이미다졸, 디에틸아민, 디이소프로필아민 등일 수 있다. 또다른 예에서, L1 및 L2는 술포네이트 이탈기일 수 있다. 예를 들어, L1 및 L2는 독립적으로 토실레이트, 트리플레이트, 메실레이트 등일 수 있다.
따라서, 특정 실시태양에서, L1 및 L2는 할라이드 이탈기이고; G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로알킬이고; Z는 -(CH2)y-이고; y는 1 내지 약 8의 양의 정수이다.
다른 특정 실시태양에서, L1 및 L2는 클로로 이탈기이고; G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 약 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬 또는 알케닐, 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 페닐이고; Z는 -(CH2)y-이고; y는 1 내지 약 4의 양의 정수이다.
제3의 특정 실시태양에서, L1 및 L2는 할라이드 이탈기이고; G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로알킬이고; Z는 -[0-Si(Z10)(Z11)-]nO- 또는 -O-이고; n은 1 또는 2이고; Z10 및 Z11은 알킬이다.
제4의 특정 실시태양에서, L1 및 L2는 클로로 이탈기이고; G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 약 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 알킬 또는 알케닐, 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 페닐이고; Z는 -O-이다.
상기 4개의 특정 실시태양 중 임의의 하나에서, L1 및 L2는 할라이드 (또는, 보다 구체적으로, 클로로) 대신에 임의의 다른 적절한 관능적으로 반응성인 이탈기일 수 있다. 예를 들어, L1은 클로로일 수 있는 반면, L2는 상이한 이탈기, 예컨대, 상이한 할라이드, 아민 또는 술포네이트 이탈기일 수 있다. 다르게는, L1 및 L2는 각각 독립적으로, 아민, 할라이드 또는 술포네이트 이탈기의 임의의 다른 조합물일 수 있다.
특정한 특히 바람직한 가교형성 규소계 보호기는 표 1에서 확인된다(본 발명의 방법에 사용하기 위한 이들 각각 및 다른 적절한 가교형성 규소계 보호기는 겔레스트(Gelest, Inc., Morrisville, PA)로부터 입수 가능함).
당업자라면 표 1에서 제시된 각각의 가교형성 규소계 보호기는 클로로 대신에 가교형성 규소계 보호기의 각 말단에서 규소 원자에 결합되는 다른 적절한 관능적으로 반응성인 이탈기를 가질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 하나의 말단에서 이탈기는 클로로일 수 있는 반면에, 다른 말단에서 이탈기는 상이한 이탈기, 예컨대, 상이한 할라이드, 아민 또는 술포네이트 이탈기일 수 있다. 이와 달리, 두 개의 이탈기는 각각 독립적으로 아민, 할라이드 또는 술포네이트 이탈기의 임의의 다른 조합일 수 있다.
상기 가교형성 규소계 보호기는 10-DAB (1)과 함께, 천연 또는 합성 공급원에서 얻어지는지 10-DAB (1)의 C(7) 및 C(10) 히드록시기를 보호하는데 사용된다. C(7) 및 C(10) 보호는 이하에서 상세하게 기재된 C(13) 측쇄를 10-DAB 상으로 도입하기 위한 β-락탐 측쇄 전구체와 10-DAB 사이의 커플링 반응과 같은 10-DAB (1)의 유도체화 이전에 일어난다. 일단 10-DAB (1)이 적절하게 유도체화되어 도세탁셀이 갖는 다양한 치환기를 갖는 C(13) 측쇄를 제공하면, 다양한 보호기는 제거되어 (즉, 탈보호되어) 도세탁셀을 제조할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법은 β-락탐 측쇄 전구체를 처리하여 10-DAB (1)의 C(13) 위치에서의 측쇄의 부착을 포함한다. 한 바람직한 실시태양에서, β-락탐 측쇄 전구체는 이하의 화학식 3에 해당한다:
여기서,
X6은 히드록시 보호기이다. 적절한 히드록시 보호기는 예를 들어 아세탈, 예를 들어 테트라히드로피라닐 (THP), 메톡시메틸 (MOM), 1-에톡시에틸 (EE), 2-메톡시-2-프로필 (MOP), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2-트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM), 및 메틸티오메틸 (MTM)을 포함한다. 다르게는, 히드록시 보호기는 벌키 알킬기를 갖는 실릴 보호기, 예를 들어 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리부틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디페닐메틸실릴, 디메틸페닐실릴 등일 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 β-락탐 측쇄 전구체는 당업계에 공지된 바와 같이 제조할 수 있다. 그러나, 다양한 실시태양에서, 일반적으로 화학식 3에 해당하는 β-락탐 측쇄 전구체는 이하의 반응식 1에 예시된 다양한 경로에 따라서 제조될 수 있다.
반응식 1의 단계 1에서, 벤즈알데히드 (4)를 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 (THF))의 존재하에 디실라지드 (5)와 반응시켜서 당량의 금속 실록시드 (6S)와 함께 페닐-치환된 이민 (6)이 형성된다. 다양한 실시태양에 서, M은 알칼리 금속이고, R51, R52 및 R53은 독립적으로 알킬, 아릴, 또는 아르알킬이다. 바람직하게는 R51, R52 및 R53은 메틸이다. 한 바람직한 실시태양에서, 디실라지드 (5)는 리튬- 또는 소듐-헥사메틸디실라지드 (즉, LHMDS 또는 NaHMDS)이다.
단계 2에서, 이민 (6)을 케텐 아세탈 (7)으로 처리한다. 다양한 실시태양에서, R21, R22 및 R23은 독립적으로 알킬, 아릴, 또는 아르알킬이다. 바람직하게는, R21, R22 및 R23은 메틸이다. 또한, R11, R12, R13, R14, R15, 및 R16은 독립적으로 알킬이며, 단 R11, R12, 및 R13 또는 R14, R15, 및 R16은 메틸이다. 바람직한 실시태양에서, 각각의 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R21, R22 및 R23은 메틸이다. 이 실시태양에 따르면, 케텐 아세탈 (7)은 시판되는 트리스(트리메틸실릴옥시)에탄이다.
단계 1 및 단계 2의 반응은 N-비치환 β-락탐을 형성한다. 보다 구체적으로는, 단계 2에서의 β-락탐 고리-형성 반응은 부분입체선택적 (diastereoselective)이고, (±)-시스-β-락탐 (8) 및 (±)-트랜스-β-락탐 (8) 이성질체가 약 5:1 시스:트랜스비로 우세하게 형성된다. N-비치환 β-락탐의 형성에 이어서, (±)-시스-β-락탐은 이성질체 혼합물로부터 (예를 들어, 에틸 아세테이트를 사용하여) 결정화되어, 도세탁셀의 제조를 위한 적절한 치환기를 갖는 β-락탐 측쇄 전구체를 형성하는 다양한 경로에 따라서 유도체화된다 (예를 들어, β-락탐 측쇄 전구체는 일반적으로 상기 화학식 3에 해당한다). 다양한 실시태양에서, 또한 (±)-시스-β-락탐 (8)의 에난티오머 혼합물을 그의 에난티오머로 분할하는 것이 바람직할 수 있 다. N-비치환 β-락탐을 분해하고/하거나 유도체화하는 다양한 경로는 이하에서 상세하게 기재한다.
한 경로에 따르면, 이성질체 N-비치환 β-락탐의 C(3) 위치에서 종결되는 실릴 잔기 (즉, -SiR21R22R23)는 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 적절한 β-락탐 측쇄 전구체를 형성하는데 사용되는 다양한 단계에 걸쳐서 그 위치에서 유지된다.
단계 2T에 나타난 바와 같이, (±)-시스-β-락탐 이성질체는 (±)-시스- 및 (±)-트랜스-β-락탐의 이성질체 혼합물로부터 (예를 들어, 에틸 아세테이트를 사용하여) 결정화되고, (±)-시스-β-락탐은 tert-부톡시카르보닐 (t-Boc) 기를 (예를 들어, 디-tert-부틸디카르보네이트를 사용하여) -NH 잔기에 도입함으로써 유도체화되어, (±)-시스-β-락탐 (30T)이 형성된다. 다양한 실시태양에서, (±)-시스-β-락탐 (30T)은 본 발명의 방법에서 β-락탐 측쇄 전구체로 사용될 수 있다. 다르게는, 다른 실시태양에서, 단계 3T에서 나타난 바와 같이, (±)-시스-β-락탐 (30T)의 에난티오머 혼합물을 에난티오머를 분할하는 것이 바람직할 수 있다. 단계 3T에서의 분해는 당업계에 공지된 다양한 방법, 예를 들어 효소 분해에 의하여 수행하여 광학 활성 (3R,4S)-시스-β-락탐 (300T)를 형성할 수 있으며, 여기서 X6은 -SiR21R22R23이다 (즉, C(3) 위치에서 종결되는 실릴 잔기는 단계 2T 및 3T에 걸쳐서 유지된다).
다른 경로에서, (±)-시스-β-락탐은 이성질체 혼합물로부터 (예를 들어, 에틸 아세테이트를 사용하여) 결정화되고, 실릴 잔기는 단계 3에서 N-비치환 β-락탐 의 C(3) 히드록시기로부터 제거된다. 일반적으로, 실릴 보호기를 제거하는 방법들이 공지되어 있다. 그후, 얻어진 N-비치환 (±)-시스-β-락탐 (9) (즉, (±)-시스-3-히드록시-4-페닐아제티딘-2-온)은 유도체화되고, 임의로 본 발명에서 사용하기 위한 적절한 β-락탐 측쇄 전구체를 제조하는 다양한 경로에 따라서 분해된다.
상기 단계 2T와 유사하게, 단계 4T에서, N-비치환 (±)시스-β-락탐은 히드록시 보호기 (X6)을 도입하여 β-락탐 상의 C(3) 히드록시기를 보호함으로써 유도체화된다. 적절한 히드록시 보호기는 앞에서 상세하게 기재하였다.
단계 4T에서의 유도체화는 또한 tert-부톡시카르보닐 (t-Boc) 기를 (예를 들어, 디-tert-부틸디카르보네이트를 사용하여) N-비치환 (±)-시스-β-락탐 (9)의 -NH 잔기에 도입하는 것을 포함한다. 다양한 실시태양에서, 본 발명의 방법에서 사용된 β-락탐 측쇄 전구체는 분해에 앞서 단계 4T에서 제조된 N-t-Boc-3-히드록시 보호된 β-락탐이다. 따라서, β-락탐 측쇄 전구체는 (±)-시스-β-락탐 (300T)에 해당한다 (즉, β-락탐은 에난티오머의 혼합물로 존재한다). 그러나, 앞서 언급한 바와 같이, 다른 실시태양에서, N-비치환 (±)-시스-β-락탐 (9)의 에난티오머 혼합물을 그의 에난티오머로 분할하는 것이 바람직할 수 있다. 바람직한 경우, 단계 4T에서의 분해는 당업계에 공지된 다양한 방법, 예를 들어 효소 분해에 의하여 수행되어 광학 활성 (3R,4S)-시스-β-락탐 (300T)를 형성할 수 있으며, 여기서 X6은 앞서 정의한 히드록시 보호기이다.
또다른 경로에서, N-비치환 (±)-시스-β-락탐 (9)은 아민의 존재 하에 N-치 환-L-프롤린 아실화제 (11)로 에난티오머 혼합물을 처리하여 분해한다. 예시 L-프롤린 아실화제는 단계 4에서 나타낸 바와 같이, 산 클로라이드, 산 무수물, 또는 N-t-부톡시카르보닐-L-프롤린 또는 N-카르보벤질옥시-L-프롤린의 혼합 무수물이다 (예를 들어, Rn은 t-부톡시카르보닐 또는 카르보벤질옥시이고, Rc는 Cl, OC(O)Ra이고, 여기서 Ra는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이다). Rc가 히드록시인 경우, 광학 활성 프롤린 아실화제는 프롤린 산을 산 아실화제, 예를 들어 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (TsCl), 메탄술포닐 클로라이드 (MsCl), 옥살산 클로라이드, 디-tert-부틸디카르보네이트 (Boc2O), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 알킬 클로로포르메이트, 2-클로로-1,3,5-트리니트로벤젠, 폴리포스페이트 에스테르, 클로로술포닐 이소시아네이트, Ph3P-CCl4 등으로 처리하여 제조할 수 있다. 이 방법의 한 실시태양에서, L-프롤린 아실화제는 에난티오머 쌍 중 하나와 우세하게 반응하여 N-비치환 β-락탐 에난티오머의 하나로부터의 C(3) 디아스테레오머 (110)를 형성한다. 따라서, (±)-시스-β-락탐 (9)의 에난티오머 혼합물은 (i) 원래의 혼합물을 L-프롤린 아실화제로 처리하여 β-락탐 에난티오머 중 하나를 에스테르 유도체로 우세하게 전환하고 (단계 4에 도시), (ii) 예를 들어, 에틸 아세테이트를 사용하여 결정화 (단계 5에 도시)를 통하여 에스테르 유도체로부터 반응하지 않은 에난티오머를 선택적으로 회수하여, 광학 활성 3R,4S (+) 시스-β-락탐 (9)을 얻음으로써 에난티오머 중 하나가 광학적으로 풍부해질 수 있다. 다르게 는, 다른 실시태양에서, L-프롤린 아실화제는 2개의 에난티오머와 반응하여 디아스테레오머 (110 및 110A) 쌍을 제조한다. 이들 디아스테레오머는 상이한 화학적, 물리적 특성을 가지기 때문에, 이들은 상이한 조건 하에서 결정화될 수 있고, 이로써 분리될 수 있으며, C(3) 에스테르는 가수분해되어 C(3) 히드록시 광학 활성 3R, 4S (+) 시스-β-락탐 (9)을 형성할 수 있다.
일단 에난티오머가 분리되면, 광학 활성 (3R,4S)-시스-β-락탐 (9)은 앞서 기재된 바와 같이 유도체화된다. 단계 6에 나타낸 바와 같이, 유도체화는 히드록시 보호기 (X6)를 (3R,4S)-시스-β-락탐 (9)의 C(3) 히드록시기에 도입하여, (3R,4S)-시스-β-락탐 (90)을 얻게 되며, 여기서 X6은 앞서 정의한 히드록시 보호기이다. 바람직하게는, C(3) 히드록시기는 p-톨루엔술폰산 (TsOH) 및 2-메톡시-2-프로펜으로 처리하여 MOP에 의하여 보호된다.
유도체화는 또한 광학 활성 (3R,4S)-시스-β-락탐 (90)의 -NH 잔기를 유도체화하는 것을 포함한다. 단계 7T에 나타낸 바와 같이, (3R,4S)-시스-β-락탐 (90)의 -NH 잔기는 tert-부톡시카르보닐 (t-Boc) 기를 (예를 들어, 디-tert-부틸디카르보네이트를 사용하여) 도입하여 광학 활성 (3R,4S)-시스-β-락탐 (300T) (즉, (3R,4S)-시스)-N-t-Boc-3-보호된 히드록시-4-페닐아제티딘-2-온)을 형성하여 유도체화된다.
본 발명의 방법의 한 실시태양은 반응식 2 (이는 도세탁셀의 제조를 기재함)에 도시하였고, 이때 G1, G2, G3, G4, L1, L2, 및 Z는 화학식 2와 관련하여 정의한 바 와 같고, X6는 히드록시 보호기이다. 적절한 히드록시 보호기는 앞에서 상세하게 기재하였다.
반응식 2의 단계 1은 10-DAB (1)의 C(7) 및 C(10) 히드록시기를 가교형성 규소계 보호기 (2)로 동시 보호하여 7,10-보호된 10-DAB 유도체 (12)를 형성하는 것을 도시한다. 본원에서 기재된 임의의 가교형성 규소계 보호기를 이 단계에서 사용할 수 있다. 예를 들어, 한 실시태양에서, G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로알킬이고; Z는 -(CH2)y-이고; y는 1 내지 약 8의 양의 정수이다. 다른 실시태양에서, G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로알킬이고; Z는 -[0-Si(Z10)(Z11)-]nO- 또는 -0-이고; n은 1 또는 2이고; Z10 및 Z11은 알킬이다. 이들 두가지 실시태양 중 하나에서, L1 및 L2는 독립적으로 아민, 할라이드, 또는 술포네이트 이탈기이다.
10-DAB (1)의 동시 보호는 바람직하게는 염기 및 용매의 존재하에서 수행된다. 적절한 염기는 예를 들어 아민 염기, 예를 들어 N,N-4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)을 포함하고, 적절한 용매는 예를 들어 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF)을 포함한다. 그러나, 다르게는, 다른 실시태양에서, 다른 염기 및 용매, 예를 들어 무기 염기 및/또는 비극성 용매가 바람직할 수 있다.
단계 2에서, 10-DAB 유도체 (12)는 유도체 (12)를 β-락탐 측쇄 전구체로 처리하여 10-DAB 유도체 (13)를 형성함으로써 유도체화된다. 나타난 바와 같이, β-락탐 측쇄 전구체는 (±) 시스 또는 광학 활성 3R,4S (+) 시스-β-락탐 (300T) (즉, N-벤조일-3-보호된 히드록시-4-페닐아제티딘-2-온)에 해당하고, 여기서 X6은 앞서 정의한 히드록시 보호기이다. (±) 시스 또는 광학 활성 3R,4S (+) 시스-β-락탐 (300T)은 반응식 1에서 앞서 기재한 다양한 방법 및 경로, 또는 당업자에게 공지되어 있는 다른 방법 중 임의의 것에 의하여 형성될 수 있다.
10-DAB 유도체 (12)는 통상적으로 탈양성자화제 (예를 들어, 유기금속 화합 물 (예를 들어, n-부틸리튬 또는 n-헥실리튬) 또는 디실라지드 (예를 들어, NaHMDS 또는 LHMDS) 또는 아민 또는 암모늄-함유 화합물 (예를 들어, 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 알칼리 금속 디알킬 아민)의 존재하에 단계 2에서 β-락탐 측쇄 전구체로 처리된다. 그러나, 다르게는, 10-DAB 유도체 (12)는 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸 아민, 디이소프로필아민, 피리딘, N-메틸 이미다졸, 및 N,N-4-디메틸아미노피리딘 (DMAP))의 존재하에 β-락탐 측쇄 전구체로 처리할 수 있다.
7-보호된-10-아세톡시 10-DAB 유도체 (13)의 형성에 이어서, 10-DAB 유도체 (13)는 탈보호되어 단계 3에서 도세탁셀 (14)를 형성한다. 다양한 보호기는 일반적으로 비교적 온화한 조건 하에서 가수분해에 의하여 (즉, 가수분해제를 사용하여) 제거되어, 10-DAB 유도체 (13)의 폴리시클릭 부분 및/또는 측쇄 상에서 C(13) 에스테르 연결기 및/또는 다른 가수분해가능한 치환기를 방해하지 않는다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시태양은 반응식 3 (도세탁셀의 제조를 기재함)에 도시되어 있으며, 여기서 G1, G2, G3, G4, L1, L2 및 Z는 화학식 2와 관련하여 정의한 바와 같고, X6은 앞서 정의한 히드록시 보호기이다.
반응식 3의 단계 1은 10-DAB (1)의 C(7) 및 C(10) 히드록시기를 가교형성 규소계 보호기 (2)로 동시 보호하여 7,10-보호된 10-DAB 유도체 (12)를 형성하는 것을 도시한다. 본원에서 기재된 임의의 가교형성 규소계 보호기를 이 단계에서 사용할 수 있다. 예를 들어, 가교형성 규소계 보호기는 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라메틸디실록산일 수 있다 (즉, L1 및 L2는 클로로이고; G1, G2, G3 및 G4는 각각 메 틸이며; Z는 -0-인 화학식 2). 다른 예에서, 가교형성 규소계 보호기는 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄이다 (즉, L1 및 L2는 클로로이고; G1, G2, G3 및 G4는 각각 메틸이며; Z는 -(CH2)y-이고, y는 2인 화학식 2). 다른 예로써, 가교형성 규소계 보호기는 1,5-디클로로헥사메틸트리실록산이다 (즉, L1 및 L2는 클로로이고; G1, G2, G3 및 G4는 각각 메틸이며; Z가 -[0-Si(Z10)(Z11)-]nO-이고; n은 1이고, Z10 및 Z11는 메틸인 화학식 2). 10-DAB (1)의 7,10-보호된 10-DAB 유도체 (12)로의 변형은 N,N-4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 및 테트라히드로푸란 (THF) 용매의 존재하에 수행된다.
단계 2에서, 10-DAB 유도체 (12)는 LHMDS 및 THF의 존재하에 (±) 시스 또는 광학 활성 3R, 4S (+) 시스-β-락탐 (300T)으로 처리하여 7,10-보호된 10-DAB 유도체 (13)를 형성한다. 다르게는, 10-DAB 유도체 (12)는 다른 탈양성자화제 (예를 들어, 유기금속 화합물 (예를 들어, n-부틸리튬 또는 n-헥실리튬) 또는 다른 디실라지드 (예를 들어, NaHMDS) 또는 아민 또는 암모늄-함유 화합물 (예를 들어, 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 알칼리 금속 디알킬 아민)의 존재하에 (±) 시스 또는 광학 활성 3R, 4S (+) 시스-β-락탐 (300T)으로 처리할 수 있다. 앞서 언급한 바와 같이, (±) 시스 또는 광학 활성 3R, 4S (+) 시스-β-락탐 (300T)은 반응식 1에 기재된 다양한 방법에 따라서 제조될 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 다른 방법에 의하여 제조될 수 있다.
7-보호된-10-아세톡시 10-DAB 유도체 (13)의 형성에 이어서, 10-DAB 유도체 (13)는 아세토니트릴 (ACN)의 존재하에 염산 (HCl)으로 처리하여 C(7), C(10) 및 C(2') 히드록시 보호기를 제거 (즉, 탈보호)하여, 도세탁셀 (14)을 형성한다.
약어 및 정의
하기 정의 및 방법은 본 발명을 더 잘 정의하고, 본 발명을 실시함에 있어서 당업자를 안내하기 위하여 제공되는 것이다. 달리 언급이 없는 한, 용어는 당업자에 의해 통상적으로 사용되는 것에 따르는 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용되는 것으로서, 용어 "탄화수소" 및 "히드로카르빌"은 전적으로 탄소 및 수소로 이루어진 유기 화합물 또는 라디칼을 말한다. 이들 잔기로는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 잔기가 포함된다. 이들 잔기로는 또한 다른 지방족 또는 시클릭 탄화수소기로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 잔기, 예컨대, 알크아릴, 알켄아릴 및 알킨아릴이 포함된다. 달리 언급이 없는 한, 이들 잔기는 바람직하게는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 기재된 "치환된 히드로카르빌" 잔기는 탄소 쇄 원자가 헤테로 원자, 예컨대, 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황 또는 할로겐 원자로 치환된 잔기를 포함하여, 탄소 이외의 하나 이상의 원자로 치환된 히드로카르빌 잔기이다. 치환기로는 할로겐, 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 니트로, 시아노, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르, 에테르 및 티오에테르가 포함된다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 및 수소 이외의 원자를 의미한다.
달리 언급이 없는 한, 본 명세서에 기재된 알킬기는 바람직하게는 주쇄에 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고, 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 저급 알킬이다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭일 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 헥실 등을 포함한다.
달리 언급이 없는 한, 본 명세서에 기재된 알케닐기는 바람직하게는 주쇄에 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고, 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 저급 알케닐이다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭일 수 있으며, 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 헥세닐 등을 포함한다.
달리 언급이 없는 한, 본 명세서에 기재된 알키닐기는 바람직하게는 주쇄에 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고, 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 저급 알키닐이다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐, 헥시닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되는 것으로서 용어 "아릴" 또는 "ar"는 임의로 치환된 호모시클릭 방향족 기, 바람직하게는 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 기, 예컨대, 페닐, 비페닐, 나프틸, 치환된 페닐, 치환된 비페닐 또는 치환된 나프틸을 나타낸다. 페닐 및 치환된 페닐이 보다 바람직한 아릴이다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되는 것으로서 용어 "할라이드", "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되는 것으로서 용어 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릭"은 하나 이상의 고리에 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 각 고리에 5 내지 6개의 원자를 갖는, 임의로 치환된, 완전히 포화 또는 불포화된, 모노시클릭 또는 비시클릭, 방향족 또는 비방향족 기를 나타낸다. 헤테로시클로기는 바람직하게는 고리에 1 또는 2개의 산소 원자, 1 또는 2개의 황 원자, 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 갖고, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합할 수 있다. 헤테로시클로의 예로는 헤테로방향족, 예컨대, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 등이 포함된다. 치환기의 예로는 다음 기 중 하나 이상이 포함된다: 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 케토, 히드록시, 보호된 히드록시, 아실, 아실옥시, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 할로겐, 아미도, 아미노, 니트로, 시아노, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되는 것으로서 용어 "헤테로방향족"은 하나 이상의 고리에 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는, 각 고리에 5 내지 6개의 원자를 갖는 임의로 치환된 방향족 기를 나타낸다. 헤테로방향족 기는 바람직하게는 고리에 1 또는 2개의 산소 원자, 1 또는 2개의 황 원자, 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 갖고, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합할 수 있다. 헤테로방향족의 예로는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 등이 포함된다. 치환기의 예로는 다음 기 중 하나 이상이 포함된다: 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 케토, 히드록시, 보호된 히드록시, 아실, 아실옥시, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 할로겐, 아미도, 아미노, 니트로, 시아노, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테 르.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되는 것으로서 용어 "아실"은 유기 카르복실산의 기 -COOH로부터 히드록시기를 제거함으로써 형성된 잔기, 예를 들어, RC(O)- (여기서, R은 R1, R1O-, R1R2N- 또는 R1S-이고, R1은 히드로카르빌, 헤테로치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고, R2는 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌임)를 나타낸다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로 사용되는 것으로서 용어 "아실옥시"는 상기한 바와 같이 산소 연결 (-O-)을 통해 결합된 아실기, 예를 들어, RC(O)O- (여기서, R은 용어 "아실"과 관련하여 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
달리 언급이 없는 한, 본 명세서에 기재된 알콕시카르보닐옥시 잔기는 저급 탄화수소, 치환된 탄화수소 또는 치환된 탄화수소 잔기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 것으로서 용어 "히드록시 보호기"는 유리 히드록시기("보호된 히드록시")를 보호할 수 있고, 이러한 보호가 이용되는 반응에 후속하여, 분자의 나머지 부분을 방해함 없이 제거될 수 있는 기를 의미한다. 히드록시 보호기의 예로는 에테르 (예를 들어, 알릴, 트리페닐메틸 (트리틸 또는 Tr), 벤질, p-메톡시벤질 (PMB), p-메톡시페닐 (PMP)), 아세탈 (예를 들어, 메톡시메틸 (MOM), β-메톡시에톡시메틸 (MEM), 테트라히드로피라닐 (THP), 에톡시 에틸 (EE), 메틸티오메틸 (MTM), 2-메톡시-2-프로필 (MOP), 2-트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM)), 에스테르 (예를 들어, 벤조에이트 (Bz), 알릴 카르보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카 르보네이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르보네이트), 실릴 에테르 (예를 들어, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 트리페닐실릴 (TPS), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS)) 등이 포함된다. 히드록시기에 대한 각종 보호기 및 그의 합성은 문헌["Protective Groups in Orgarnic Synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999]에서 찾을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 것으로서 용어 "10-DAB"은 10-데아세틸박카틴 III을 의미하고; "ACN"은 아세토니트릴을 의미하고; "Bz"는 벤조일 (즉, C6H5C(O)-)을 의미하고; "BoC2O"는 디-tert-부틸디카르보네이트를 의미하고; "Cbz"는 카르보벤질옥시를 의미하고; "DMAP"는 N,N-4-디메틸아미노피리딘을 의미하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고; "LHMDS"는 리튬 헥사메틸디실라지드를 의미하고; "MsCl"은 메탄술포닐 클로라이드를 의미하고; "NaHMDS"는 소듐 헥사메틸디실라지드를 의미하고; "nBuLi"은 n-부틸리튬을 의미하고; "Ph"은 페닐을 의미하고; "t-Boc"은 tert-부톡시카르보닐을 의미하고; "TEA"는 트리에틸아민을 의미하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 의미하고; "TMSCl"은 트리메틸실릴 클로라이드를 의미하고; "TsOH"는 p-톨루엔술폰산을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 것으로서 용어"탁산"은 A, B 및 C 고리 (고리 위치의 번호체계를 본 명세서에 나타냄)를 함유하는 화합물을 의미한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한 것이다.
실시예 1: 트리메틸실릴 2-(트리메틸실릴옥시)아세테이트의 제조
트리메틸실릴 2-(트리메틸실릴옥시)아세테이트는 많은 판매자로부터 입수가능하다. 그러나, 이것은 피리딘 2 당량의 존재 하에 글리콜산 (알드리치(Aldrich)사로부터 입수, $75/Kg) 및 트리메틸실릴 클로라이드 (알드리치(Aldrich)사로부터 입수, $80/Kg)로부터 용이하게 제조될 수 있다. 전형적으로, 글리콜산 (76.05 g, 1 mol)을 건조 피리딘 (164 mL, 2 mol) 중에 용해시킨 다음, 혼합물을 빙수욕에서 교반하면서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 순수 트리메틸실릴 클로라이드 (108.64 g, 1 mol)를 적가하여 40℃ 미만으로 발열을 제어하였다. 피리디늄 클로라이드를 자유 유동성 고체로서 침전시켰다. 헵탄 (500 mL)을 가하여 교반을 촉진하였다. 순수 트리메틸실릴 클로라이드를 추가로 1당량을 가하고, 반응이 완결될 때까지 30분 동안 22 내지 40℃ 주변 온도에서 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 헵탄 (1L)으로 추가로 희석하고, 염이 침전되어 나오도록 하였다. 헵탄층을 매질 다공성 인라인 필터를 통해 회전 증발기 내로 사이퍼닝(siphoning)하고, 농축시켜 트리메틸실릴 2-(트리메틸실릴옥시)아세테이트의 투명한 오일 (215 g, 0.98 mol)을 수득하였다. 이를 6 내지 8 mmHg의 진공 하에 70 내지 75℃에서 회전 증발기로 증발시켰다.
실시예 1A
하트(Hart) 등에 의해 보고된(Chem. Rev. 1989, 89, 1447-1465), 리튬 에놀레이트 (트리메틸실릴-(트리메틸실릴옥시)아세테이트를 리튬헥사메틸디실라지드로 처리함으로써 제조됨)와 트리메틸실릴벤즈알디민 (알데히드 (하기 1a-f) 및 리튬 헥사메틸디실라지드로부터 동일 계내에서 생성됨)의 반응을 시험한 결과, 에놀레이트 분해가 0 내지 5℃에서 이민과의 반응에서보다 신속하게 일어났다. 에놀레이트의 반응 온도를 -25℃로 낮추고, 과량 (예를 들어, 2 당량)의 에놀레이트를 사용함으로써 이러한 문제점의 해결책을 알아냈다.
따라서, 벤즈알데히드 (5.3 g, 0.05 mol)를 0℃에서 THF (150 mL 0.15 mol) 중 LHMDS의 1.0 M 용액에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후, -30 내지 -25℃로 냉각시켰다. 반응 온도가 -30℃에 이르면, THF 중 트리메틸실릴 2-(트리메틸실옥시)아세테이트 에스테르 (22.0 g, 0.1 mol, 2 당량)의 1M 용액을 적가하여 발열을 제어함으로써 반응 온도를 -25℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, -5 내지 0℃로 가온하였다. 혼합물을 이 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 (100 mL)의 포화 용액으로 켄칭하고, 1- 부탄올 (500 mL)로 추출하였다. 1-부탄올을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 주변 온도에서 약 1시간 동안 메탄올 (75 mL) 및 탄산나트륨 (0.5 g, 0.005 mol) 중에 용해시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 아세트산 (0.6 g, 0.010 mol), 트리에틸아민 (2 g, 0.02 mol)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 100 mL로 희석하였다. 혼합물을 실리카겔 (50 g) 패드를 통해 여과하고, 결정이 형성될 때까지 40℃에서 회전 증발기로 여액을 농축시켰다. 혼합물을 30분 동안 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 결정을 진공 여과를 통해 수합하고, 차가운 에틸 아세테이트로 세척하고, 일정 중량까지 건조시켜 4.13 g(50% 수율)의 백색 분말을 수득하였다.
실시예 2: 3-히드록시-4-치환된-아제티딘-2-온의 제조
THF (100 mL, 0.1 mol) 중 LHMDS의 1M 용액을 0℃로 냉각시키고, 실시예 1에서와 같이 제조한 THF 중 트리메틸실릴 2-(트리메틸실릴옥시)아세테이트 (22.0 g, 0.1 mol)의 1M 용액을 적가하여 발열을 제어하고, 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하였다. 이 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 1 당량을 가한 후, LHMDS 1당량 및 벤즈알데히드 1당량을 가하고, 14시간에 걸쳐 0 내지 15℃에서 교반하였다. 3-트리메틸실릴옥시 β-락탐 생성물이 정량 수득률에 있어서 5:1 시스:트랜스 비율로서 관찰되었다(반응 혼합물의 HNMR을 통해). 이 방법을 하기 반응식 4에 나타냈다.
실릴 에테르의 가메탄올 분해는 촉매량의 탄산나트륨으로 주변 온도에서 15분 내에 용이하게 달성되며, 에틸 아세테이트로부터 농축시켜 목적 생성물인 시스-히드록시-4-치환된-β-락탐을 48% 단리 수율로 결정화시켰다.
실시예 3: 3-히드록시-4-티에닐-아제티딘-2-온의 제조
전형적으로, 질소 하에 리튬 헥사메틸디실라지드 (140 mL, 0.14 mol)의 1.0 M THF 용액을 THF (140 mL)로 희석하고, 빙수욕에서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 트리메틸실릴 2-(트리메틸실릴옥시)아세테이트 (33.4 g, 0.14 mol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 에놀레이트 용액에 트리메틸실릴클로라이드 (17.7 mL, 0.14 mol)을 가하고, 5분 동안 교반한 후, THF (100 mL, 0.10 mol) 중 LHMDS 용액의 두번째 부분을 10분에 걸쳐 가하였다. 이 용액에 2-티오펜카르복스알데히드 (11.2 g, 0.1 mol)를 15 내지 20분에 걸쳐 적가하여, 발열을 5℃ 미만으로 제어하였다. 이 용액을 이민의 소멸이 완료되는 시간인 14시간에 걸쳐 0 내지 5℃에서 교반하였다.
반응물을 빙초산 (6 g, 0.10 mol)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (400 mL)로 희석하고, 2-L 분별 깔대기에 옮겼다. 혼합물을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 황색의 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올 (300 mL) 중에 용해시키고, 고체 Na2CO3 (1.0 g) 및 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반하였다. 2:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시켜 TLC로 모니터링한 결과, 무-극성 TMS-에테르 (Rf=0.7)가 극성 생성물 (Rf=0.25)로 완전히 전환되었음 알 수 있었다. 반응을 빙초산 (0.6 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 고체로 농축시켰다. 고체를 고온의 에틸 아세테이트 (500 mL) 중에 용해시키고, 불용성 염을 실리카겔 패드를 통해 여과해 내었다. 여액을 40℃에서 회전 증발 하에 약 40mL 부피로 농축시켜, 결정 형성을 유발시켰다. 혼합물을 주변 온도에 이르게 하고, 백색 분말의 결정 (8.13 g, 0.048 mol, 48% 수율)을 수합하였다. 또한, 반응은 실시예 4에 기재한 바와 같이, 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 1-부탄올 및 에틸 아세테이트로 추출하는 경우, 원-팟(one-pot) 조작으로 편리하게 수행된다.
실시예 4: 각종 아제티딘-2-온의 제조
케텐 아세탈 트리스(트리메틸실릴옥시)에텐은 시판되는 화합물이며, 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 각종 알데히드로부터 출발하는 β-락탐의 합성에 사용 될 수 있다. 따라서, 벤즈알데히드를 0℃에서 리튬 헥사메틸디실라지드의 THF 용액으로 처리했을 때, N-트리메틸실릴벤즈알디민이 리튬 트리메틸실라놀레이트 1 당량과 동시에 생성되었다. 이 혼합물을 케텐 아세탈과 함께 10 내지 15℃에서 14시간 동안 교반하여, 반응식 5의 반응과 유사하게 β-락탐을 형성하였다. 이러한 케텐 아세탈 반응은 본 발명자들이 조사한 각종 방향족 및 에놀화가능한 지방족에 걸쳐 일반적으로 발견되었고 (표 2 참조), 모든 경우에서 시스-β-락탐이 우세하게 생성되었다.
반응 조건을 최적화하기 위해, 케텐 아세탈을 가하기에 앞서 트리메틸실릴클로라이드 0.8 당량을 가하였다. 이러한 변경으로 생성물 β-락탐 a의 단리 수율이 66%로 증가하게 되었다(반응식 6). 따라서, 용이하게 입수가능한 벤즈알데히드 및 트리스(트리메틸실릴옥시)에텐으로 출발하는 단일 조작에서, 본 발명자들은 탁산의 합성에 중요한 중간체인 β-락탐을 고순도로 수득하였다.
하나의 실험에서, THF 중 LHMDS의 0.5 M 용액을 -10 내지 0℃로 냉각한 다음, 벤즈알데히드 1.0 당량을 15분에 걸쳐 가하여, 이민 반응의 발열 온도를 15℃ 미만으로 제어하였다. 반응 온도가 -10 내지 -5℃가 되었을 때, 순수 트리스(트리메틸실릴)에텐 (1.2 당량)을 가하였다. 혼합물을 이 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 완료 여부는 이민의 소멸에 대하여 HNMR로 모니터링하였다. 반응이 완료되었을 때, 트리메틸실릴 클로라이드 (1 당량)을 가하여, 리튬 트리메틸실라놀레이트를 휘발성 헥사메틸디실록산으로 전환시켰다. 반응물을 반응 혼합물의 1/10 부피의 물로 2회 세척하여 리튬 클로라이드 염을 제거하였다. THF 용액에 촉매량의 1.0 M HCl을 가하고, TLC 분석 (EtOAc:헵탄, 3:1)으로 모니터링하면서, 중간체의 완전한 탈실릴화를 위해 2시간 동안 교반하여 생성물 (Rf = 0.2)을 수득하였다. 반응 중의 염산을 트리에틸아민으로 켄칭하고, 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과한 후, 회전 증발 하에 THF를 에틸 아세테이트로 교환하였다. 백색 고체의 결정을 수합하고, 차가운 에틸 아세테이트로 세척하였다. β-락탐 a: 융점: 140 내지 145℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 2.26 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J=4.96 Hz, 1H, 5.12 (m, 1H), 4.15 (bm, 1H), 7.41 (m, 5H).
또 다른 실험에서, 벤즈알데히드를 0℃에서 LHMDS (100 mL, 0.1 mol)의 1.0 M THF 용액에 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, TMSCl (10 mL, 0.08 mol)를 가하였다. 이 용액에 트리스(트리메틸실릴옥시)에틸렌 (40 mL, 0.12 mol)을 가하고, 혼합물을 24시간에 걸쳐 -10 내지 -5℃에서 교반하였다. 혼합물을 2시간에 걸 쳐 주변 온도로 가온하고, 포화 중탄산나트륨 (25 mL)으로 켄칭하고, 주변 온도에서 30분 동안 교반한 후, 층을 분리하였다. 수성층을 1-부탄올 (200 mL)로 역 추출하고, 유기층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 고온의 에틸 아세테이트 (800 mL) 중에 용해시키고, 불용성 고체를 실리카겔 패드를 통해 여과해 내었다. 여액을 40℃에서 회전 증발 하에 약 15mL 부피로 농축시켜, 결정 형성을 유발시켰다. 혼합물을 주변 온도에 이르게 하고, 백색 분말로서 결정 (10.73 g, 0.025 mol, 66% 수율)을 수합하였다. β-락탐 a: 융점: 140 내지 145℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 2.26 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J=4.96 Hz, 1H, 5.12 (m, 1H), 4.15 (bm, 1H), 7.41 (m, 5H).
실시예 5: 트리메틸실릴 2-(트리메틸실릴옥시)아세테이트
글리콜산 (91.2 g, 2.4 mol)을 질소 하에, 환류 응축기에서 기계적으로 교반하면서 피리딘 (194 g, 2.45 mol) 및 아세토니트릴 (600 mL) 중에 용해시켰다. 트리메틸실릴클로라이드 (TMSCl, 260 g, 2.4 mol)를 추가 깔대기를 통해 30분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 헥산 (250 mL)을 가한 후, 상을 분리하였다. 하부 층에 제2 로트의 헥산 (100 mL)을 가하고, 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 그 다음, 상을 분리하고, 헥산층을 합하고, 30℃에서 회전 증발 하에 농축 시켜 알려진 아세테이트 240 g (91% 수율)을 수득하였다.
실시예 6: 트리스(트리메틸실록시)에탄
LHMDS (200 mL, 0.1 mol)의 0.5 M THF 용액에 0℃에서 트리메틸실릴-2-(트리메틸실록시)아세테이트 (23.9 mL, 0.1 mol)를 15분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 추가로 15분 동안 교반하여 리튬 에놀레이트를 생성하였다. 트리메틸실릴 클로라이드 (12.5 mL, 0.1 mol)를 15분에 걸쳐 가하고, 트리스(트리메틸실록시)에텐 생성물로서 에놀레이트를 트랩핑하였다. 혼합물을 주변 온도에 이르게 하고, THF 용매를 40℃에서 진공 회전 증발로 제거하여, 리튬 클로라이드로 침전시켰다. 혼합물을 헥산 300 mL 및 트리에틸아민 5 mL 중에 용해시키고, 5분 동안 교반하고, 염이 침강되도록 하였다. 상등액을 규조토 패드를 통해 2회 여과하여 투명한 용액을 수득하였다. 이 용액을 회전 증발 하에 농축시켜, 연황색 오일 생성물을 수득하였다. 용액을 회전 증발 하에 농축시켜, 시판 생성물과 동일한 연황색 오일 생성물을 수득하였다. 비점 = 1 mmHg에서 90℃.
실시예 7: N-트리메틸실릴-3-트리메틸실록시-4-페닐-아제티딘-2-온
트리메틸실릴-2-트리메틸실록시-아세테이트로부터 이전에 보고되지 않은 N- 트리메틸실릴 베타-락탐의 원-팟(one-pot) 합성 방법이 극저온의 냉각을 필요로 하지 않는 효율적이고 경제적인 방법임을 발견하였다. 건조 1,2-디메톡시에탄 (505 mL) 중 헥사메틸디실라잔 (390 g, 2.42 mol)의 자성 교반 용액에, 0℃에서 질소 하에 순환 냉각 장치를 사용하여, n-부틸리튬 (840 mL, 2.1 mol)의 2.5M용액을 발열 반응 온도를 30℃ 미만으로 제어하기 위한 속도로 (45분에 걸쳐) 가하여, 동일 계내에서 목적하는 LHMDS 염기를 생성하였다. LHMDS 용액 온도가 10℃ 미만에 이르게 되었을 때, TMSCl (119.5 g, 1.1 mol) 및 트리메틸실릴-2-(트리메틸실록시)아세테이트 (240 g, 1.1 mol)의 순수 혼합물을 15분에 걸쳐 가하여, 동일 계내에서 트리스(트리메틸실록시)에텐을 수득하였다. 그 다음, 순수 벤즈알데히드 (106.12 g, 1.0 mol)를 발열 반응 온도를 25℃ 미만으로 제어하기 위한 속도로 가하여 동일 계내에서 N-트리메틸실릴-벤즈알디민을 수득하였다. 1HNMR 모니터링 결과가 5.4 ppm (CDCl3)에서 케텐 아세탈 공명의 소멸이 12시간의 반응 후에 발생하였다는 것을 나타낼 때까지, 혼합물을 주변 온도 (22℃)에서 반응하도록 하였다. 발열 반응 온도를 22℃미만으로 유지하면서, 반응 혼합물을 트리메틸클로로실란 (TMSCl, 108.64 g, 1.0 mol), 트리에틸아민 (25.3 g, 0.25 mol), 이어서 다음 아세트산 (6.0 g, 0.1 mol)으로 켄칭하였다. 혼합물을 헥산 (500 mL)으로 희석하고, 생성된 리튬 클로라이드 염을 셀라이트(200 g) 패드를 통해 여과해 낸 다음, 필터 케이크를 헥산 (250 mL)으로 세척하였다. 여액을 회전 진공 증발 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 헥산 (500 mL) 중에 용해시키고, -25℃에서 유지되도록 하여 결정 형성을 유발시켰다. 백색 결정을 진공 여과로 수합하고, 차가운 -20℃ 헥산 (200 mL)으로 세척하고, 일정 중량까지 152 g으로 건조시켰다. 여액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 헥산 (200 mL) 중에 용해시키고, 이전에서와 같이 재결정화하여 두번째 수득물로서 32 g을 수득하였다. HNMR 분석 후에 수득물을 합하여 (184 g, 60% 수율), 순수 시스-N-트리메틸실릴-3-트리메틸실록시-4-페닐-아제티딘-2-온이 되도록 하였다. 융점: 53 내지 55℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.11 (s, 9H), 0.14 (s, 9H), 4.63 (d, J=5.01 Hz,1H), 5.06 (d, J=5.01 Hz,1H), 7.31 (m, 5H).
실시예 8: 시스-3-트리메틸실록시-4-페닐-아제티딘-2-온
헥산 (600 mL) 중 N-트리메틸실릴-3-트리메틸실록시-4-페닐-아제티딘-2-온 (140 g, 0.46 mol)의 용액에, 주변 온도에서 트리에틸아민 (101 g, 1 mol), 메탄올 (22 g, 0.7 mol)을 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하여 N-탈실릴화된 생성물이 결정 형성되었다. 혼합물을 15분 동안 0℃로 냉각시키고, 백색 결정을 진공 여과로 수합하고, 차가운 헥산으로 세척한 후, 일정 중량 94 g (87% 수율)으로 건조시켰다. 융점: 118 내지 120℃, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): -0.08 (s, 9H), 4.79 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J=4.4, 2.7 Hz, 1H), 6.16 (bm, 1H), 7.3 내지 7.4 (m, 5H).
실시예 9: 시스-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온
메탄올 (500 mL) 중 N-트리메틸실릴-3-트리메틸실록시-4-페닐-아제티딘-2-온 (150 g, 0.49 mol)의 불균질 용액에 촉매량의 트리메틸클로로실란 (1.08g, 1 mmol)을 가하고, 혼합물을 주변 온도에서 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산 (3:1)으로 용리시켜 반응물을 박층 크로마토그래피 (TLC)로 모니터링한 결과, 완전한 전환이 15분 후에 달성되었음을 알 수 있었다. 반응 혼합물을 트리에틸아민 (10.1 g, 0.1 mol) 으로 켄칭하고, 결정이 형성될 때까지 메탄올을 40℃에서 회전 증발시켜 제거하였다. 에틸 아세테이트 (300 mL)를 가하고, 계속하여 증발시켜 잔류 메탄올을 제거하여 진한 슬러리를 수득한 후, 20분 동안 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 백색 결정을 진공 여과를 통해 수합한 후, 차가운 0℃ 에틸 아세테이트 (75 mL)로 세척하고, 일정 중량까지 건조시켜 전술한 목적 생성물을 75 g (94% 수율) 얻었다.
실시예 10: 1-(트리에틸실릴옥시)-1,2-비스(트리메틸실릴옥시)에탄
THF (100 mL) 중 디이소프로필아민 (15.5 mL, 0.11 mol)의 용액에, -78℃에서 n-부틸 리튬 (70 mL, 0.11 mol)의 1.6 M 헥산 용액을 15분에 걸쳐 가하였다. 이 온도에서 추가로 15분 동안 교반한 후, 트리에틸실릴클로라이드 (16.7 mL, 0.1 mol)를 10분에 걸쳐 가한 다음, 트리메틸실릴-2-(트리메틸실록시)아세테이트 (24.4 mL, 0.1 mol)를 30분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 극저온 욕을 제거하여 주변온도에 이르게 하였다. THF 용매를 40℃에서 진공 회전 증발로 제거하여 리튬 클로라이드를 침전시켰다. 혼합물을 헥산 300 mL 및 트리에틸아민 5 mL 중에 용해시키고, 5분 동안 교반하고, 염이 침강되도록 하였다. 상등액을 규조토 패드를 통해 2회 여과하여 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 회전 증발 하에 농축시켜, 기하 이성질체 (4:1)의 혼합물로서 연황색 오일 생성물을 수득하였다.
실시예 11: 트리에틸실릴-2-(트리에틸실릴옥시)아세테이트
글리콜산 (76.05 g, 1 mol)을 건조 피리딘 (164 mL, 2 mol)에 용해시키고, 혼합물을 교반하면서 빙수욕에서 냉각시켰다. 순수 트리에틸실릴 클로라이드 (115 g, 1 mol)를 적가하여 발열을 40℃ 미만으로 제어하였다. 피리디늄 클로라이드를 자유 유동성 고체로서 침전시켰다. 헵탄 (500 mL)을 가하여 교반을 촉진하였다. 순수 트리메틸실릴클로라이드를 추가로 1당량 가하고 반응이 완결될 때까지 30분 동안 주변 온도 (22 내지 40℃)에서 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 헵탄 (1L)으로 추가로 희석하고, 염이 침전되어 나오도록 하였다. 헵탄층을 매질 다공성 인라인 필터를 통해 회전 증발기 내로 사이퍼닝하고, 농축시켜 트리에틸실릴-2-(트리에 틸실릴옥시)아세테이트 에스테르의 투명한 오일 (215 g, 0.98 mol)을 수득하였다. 오일을 진공 증류로 추가로 정제하였다. 비점: 128 내지 130℃, 1.5 mmHg. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.64 (q, J=8.04 Hz, 6H) 0.78 (q, J=8.04, 6H), 0.97 (t, J=8.04, 2x9H), 4.2 (s, 2H).
실시예 12: 트리스(트리에틸실록시)에탄
에스테르를 0.5 M THF (200 mL, 0.1 mol) 용액에 15분에 걸쳐 가하고, 혼합물을 이 온도에서 추가로 15분 동안 교반하여 리튬 에놀레이트를 생성하였다. 트리에틸실릴 클로라이드 (16.7 mL 0.1 mol)를 15분에 걸쳐 가하여 트리스(트리에틸실록시)에텐 생성물로서 에놀레이트를 트래핑하였다. 혼합물을 주변 온도에 이르게 하고, THF 용매를 40℃에서 진공 회전 증발로 제거하여 리튬 클로라이드를 침전시켰다. 혼합물을 헥산 300 mL 및 트리에틸아민 5 mL 중에 용해시키고, 염이 침강되도록 하면서 5분 동안 교반하였다. 상등액을 규조토 패드를 통해 2회 여과하여 투명한 용액을 수득하였다. 이 용액을 회전 증발 하에 농축시켜 연황색 오일 생성물을 수득하였다. 이 용액을 회전 증발 하에 농축시켜 연황색 오일 생성물을 수득하였다.
실시예 13: 1,2-비스(트리에틸실릴옥시)-1-(트리메틸실릴옥시)에텐
THF (100 mL) 중 디이소프로필아민 (15.5 mL, 0.11 mol)의 용액에, -78℃에서 n-부틸 리튬 (70 mL, 0.11 mol)의 1.6 M 헥산 용액을 15분에 걸쳐 가하였다. 이 온도에서 추가로 15분 동안 교반한 후, 트리에틸실릴클로라이드 (16.7 mL, 0.1 mol)를 10분에 걸쳐 가한 다음, 트리에틸실릴-2-(트리에틸실록시)아세테이트 (37.6 g, 0.1 mol)를 30분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 극저온 욕을 제거하여 주변온도에 이르게 하고, THF 용매를 40℃에서 진공 회전 증발로 제거하여 리튬 클로라이드를 침전시켰다. 혼합물을 헥산 300 mL 및 트리에틸아민 5 mL 중에 용해시키고, 5분 동안 교반하고, 염이 침강되도록 하였다. 상등액을 규조토 패드를 통해 2회 여과하여 투명한 용액을 수득하였다. 이 용액을 회전 증발 하에 농축시켜, 기하 이성질체의 1:1 혼합물로서 연황색 오일 생성물을 수득하였다.
실시예 14: 시스-3-트리에틸실록시-4-페닐-아제티딘-2-온
건조 1,2-디메톡시에탄 (50 mL) 중 헥사메틸디실라잔 (39 g, 0.242 mol)의 자성 교반 용액에, 0℃에서 질소 하에 순환 냉각 장치를 사용하여, n-부틸리튬 (84.0 mL, 0.21 mol)의 2.5M용액을 발열 반응 온도를 30℃ 미만으로 제어하기 위한 속도로 (15분에 걸쳐) 가하여, 동일 계내에서 목적하는 LHMDS 염기를 생성하였다. LHMDS 용액 온도가 -30℃ 미만에 이르게 되었을 때, TMSCl (12 g, 0.11 mol) 및 트리에틸실릴-2-(트리에틸실록시)아세테이트 (33.5 g, 0.11 mol)의 순수 용액을 15분에 걸쳐 가하여, 동일 계내에서 1,2-비스(트리에틸실릴옥시)-1-(트리메틸실릴옥시)에텐을 기하 이성질체 (6:1)로서 수득하였다. 그 다음, 순수 벤즈알데히드 (10.6 g, 0.10 mol)를 발열 반응 온도를 -25℃ 미만으로 제어하기 위한 속도로 가하여, 동일 계내에서 N-트리메틸실릴-벤즈알디민를 수득하였다. 헥산 용매를 진공 하에 제거하고, 1HNMR 모니터링 결과가 5.43 ppm (CDCl3)에서 케텐 아세탈 공명의 소멸이 14시간의 반응 시간 후 발생하였다는 것을 나타낼 때까지, 혼합물을 주변 온도 (22℃)에서 반응하도록 하였다. 발열 반응 온도를 22℃미만으로 유지하면서, 반응 혼합물을 트리메틸클로로실란 (TMSCl, 10.8 g, 1.0 mol), 트리에틸아민 (2.53 g, 0.025 mol) 및 아세트산 (0.60 g, 0.01 mol)으로 켄칭하였다. 혼합물을 헥산 (50 mL)으로 희석하고, 생성된 리튬 클로라이드 염을 셀라이트 (20 g) 패드를 통해 여과해 낸 다음, 필터 케이크를 헥산 (25 mL)으로 세척하였다. 여액을 회전 진공 증발 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 주변 온도에서 헥산 (50 mL), 트리에틸아민 (5 mL) 및 메탄올 중에 용해시키고, 15분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산 (2:1)으로 용리시켜 혼합물을 TLC 분석한 결과, 반응 시간의 10분 후에 목적 생성물(Rf=0.45)로의 완전한 전환이 이루어졌음을 알 수 있었 다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 실리카겔 패드 (25 g)를 통해 여과하고, 결정이 형성될 때까지 농축시켰다. 결정을 진공 여과를 통해 수합하고, 헥산으로 세척하고, 일정 중량까지 건조시켜 백색 자유 유동성 분말로서 7.68 g을 얻었다. 주변 온도에서 2시간 동안 방치시키고, 수거한 후 여액을 제2 수득물 2.8 g으로 수득하였다. 합한 수율은 38%였다. 융점: 98 내지 100℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.44 (m, 6H), 0.78 (t,J=8.0Hz, 9H), 4.80 (d, J=4.80, 1H), 5.08 (dd, 4.80, 2.80, 2H), 6.18 (bs, 1H), 7.28 내지 7.38 (m, 5H).
실시예 15: 시스-N-t-부톡시카르보닐-3-(2-메톡시-2-프로폭시)-4-페닐-아제티딘-2-온
라세미 시스-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온 (100 g, 0.61 mol)을 주변 온도에서 약 25 mL/g로 THF (2.7 L) 중에 용해시킨 다음, -10 내지 -15℃로 냉각시켰다. TsOH 일수화물 촉매 (3.5 g, 0.018 mol, 3 mol %)를 가한 다음, 2-메톡시-2-프로펜 (65 mL, 1.1 내지 1.2 당량)을 적가하여 발열 반응을 제어하였다. 반응물을 TCL로 모니터링하고, 출발 물질이 소멸될 때까지 2-메톡시-2-프로펜 (2.9 mL)을 필요한 만큼 충전하였다. 트리에틸아민 (85 mL, 0.612 mol)을 가하여 TsOH 촉매를 켄칭하였다. 디-tert-부틸디카르보네이트 (160.5 g, 0.735 mol, 1.2 당량)를 DMAP (2.25 g, 0.018 mol, 3 mol%)와 함께 가하고, 반응이 완료될 때까지 주변 온도에서 반응을 진행시켰다. 혼합물을 사용된 THF와 거의 동일한 부피의 헵탄 (1.97 L)으로 희석하고, 실리카겔 (100 g) 층을 통해 여과하여 극성 촉매를 제거하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트:헵탄 1:1 혼합물 1L로 세척하여 생성물이 완전히 회수되도록 하였다. 결정이 형성될 때까지 여액을 농축시켰다. 결정을 수합하고, 2% 트리에틸아민을 함유하는 빙냉 헵탄으로 세척하였다. 분말을 주변 온도 (22℃)에서 진공 하에 (0.1 mmHg), 일정 중량 161.0 g (0.48 mol, 78%)으로 건조시켰다. 융점: 90 내지 92℃, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.92 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.58 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 5.03 (d, J=5.69 Hz, 1H), 5.17 (d, J=5.69 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H).
실시예 16: 라세미 시스-3-트리메틸실릴옥시-4-페닐-아제티딘-2-온
무수 디메톡시에탄 (200 mL) 중 헥사메틸디실라잔 (HMDS, 460 mL, 2.2 mol)의 용액에, 0℃에서 n-부틸리튬 (nBuLi, 800 mL, 2.0 mol)의 2.5 M 용액을 45분에 걸쳐 가하여, 반응 온도를 40℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 후, 벤즈알데히드를 반응 혼합물에 1시간에 걸쳐 가하여 반응 온도를 40℃ 미만으로 유지하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리스(트리메틸실록시)에탄 (643 g, 2.2 mol)을 가하고, 반응이 완료될 때까지 (12시간) 혼합물을 교반하였다. 반응 완료 여부는 출발 에텐 물질의 소멸에 의해 측정하였다. 반응 혼합물을 트리메틸실릴클로라이드 (TMSCl, 217.28 g, 1.0 당량), 트리에틸아민 (50 mL) 및 아세트산 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (1.0 L)로 희석하였다. 리튬 염을 소결 깔대기를 통해 여과해 내었다. 여액을 농축시켜 건조시켰다. 고체를 헵탄 (1.0 L) 중에 용해시키고, 20 내지 40℃에서 메탄올 (96 g, 1.5 당량)로 처리하여 생성물의 결정을 수득하였다. 고체 생성물을 부흐너(Buchner) 깔대기를 통해 진공 여과로 수합하고, 헵탄 중 차가운 15% 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (1.5 L) 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 (200 g) 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 분말을 수득하였다. 융점: 118 내지 120℃, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): -0.08 (s, 9H), 4.79 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J=4.4, 2.7 Hz, 1H), 6.16 (bm, 1H), 7.3 내지 7.4 (m, 5H).
실시예
17: 라세미 시스-N-t-부톡시카르보닐-3-트리메틸실릴옥시-4-페닐-아제티딘-2-온
라세미 시스-3-트리메틸실릴옥시-4-페닐-아제티딘-2-온 (11.5 g, 48.9 mmol)를 질소 하에 주변 온도에서 테트라히드로푸란 (THF, 250 mL) 중에 용해시키고, 디 -tert-부틸디카르보네이트를 N,N-4-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 0.185 g, 1.5 mmol)과 함께 가하고, 혼합물을 기체의 방출이 중단될 때까지 자성 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 (10 g) 층을 통해 여과하고, 회전 증발기로 농축시켜 백색 고체 생성물을 수득하였다. 생성물을 차가운 헵탄 (50 mL)으로 세척하고, 진공 여과로 수합하고, 진공 (0.2 mmHg)하에 주변 온도에서 일정 중량 12.3 g (75% 수율)으로 건조시켰다. 융점: 75 내지 77℃, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): -0.07 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 5.01 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.26 내지 7.38 (m, 5H).
실시예 18: 라세미 (±)-시스-N-t-부톡시카르보닐-3-디페닐메틸실릴옥시-4-페닐-아제티딘-2-온
THF (70 mL) 중 라세미 (±)-시스-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온 (4.5 g, 27.8 mmol)의 용액에, 질소 하에 트리에틸아민 (8.4 g, 83.4 mmol), DMAP (100 mg, 0.83 mmol)를 가하고, 0℃로 냉각시켰다. 디페닐메틸실릴 클로라이드 (7.1 g, 30.6 mmol)를 적가하고, 에틸 아세테이트 및 헵탄의 3:1 혼합물로 용리시켜 TLC 한 결과 출발 물질이 완전히 소멸할 때까지, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 디-tert-부틸디카르보네이트 (Boc2O, 6.68 g, 30.6 mmol)를 가하고, TLC (3:1 에틸 아세테이트:헵탄)에 나타난 결과, 목적 생성물로 완전히 전환되도록 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 헵탄 (150 mL)으로 희석하고, 실리카겔 (20 g)을 통해 여과한 후, 여액을 고체로 농축시켰다. 고체를 헵탄 (150 mL)으로부터 재결정화하여 백색 분말 (9.5 g, 74%)을 수득하였다. 융점 98℃, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.46 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 4.94 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.2 내지 7.4 (m 15 H).
실시예 19: (±)-시스-3-히드록시-4-(2-푸릴)-아제티딘-2-온의 분할
(±)-시스-3-히드록시-4-(2-푸릴)-아제티딘-2-온 (500 g, 3.265 mol)을 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (335.53 g, 1.76 mol) 및 1-메틸-이미다졸 (303.45 g, 3.7 mol) 0.5 당량의 존재 하에, -78℃에서 12시간 동안 N-t-Boc-L-프롤린 (378.83 g, 1.76 mol)로 처리하였다. 혼합물을 실리카겔 5 kg을 통해 여과하였다. t-Boc-L-프롤린 에스테르의 원하지 않는 (-)-β-락탐 거울상이성질체를 물로 처리하여 제거하였다. 원하는 거울상이성질체를 2-메틸-1-프로판올과 물을 공비 제거하여 회수하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 원하는 (+)-시스-3-히드록시-4-(2-푸릴)-아제티딘-2-온을 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터의 재결정 후, 광학 순도는 98% 초과였다. 융점: 133 내지 135℃; [[α]20D= +109.5 (MeOH, c=1.0), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 2.69 (bs, 1H), 4.91 (d, J=4.96 Hz, 1H), 5.12 (bs, 1H), 6.10 (bs, 1H), 6.34 (dd, J=3.32, 3.32 Hz, 1H), 6.47 (d, J=3.32 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H).
실시예 20: (±)-시스-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온의 분할
(±)-시스-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온 (60 g, 0.368 mol)을 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (35 g, 0.184 mol) 및 1-메틸이미다졸 (45 mL, 0.56 mol) 0.5 당량의 존재 하에, -78℃에서 12시간 동안 N-cBz-L-프롤린 (45 g, 0.184 mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔을 통한 여과로 1-메틸이미다졸리늄 토실레이트 염을 제거한 후, 원하는 부분입체이성질체를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 백색 고체 14.5 g (48%)을 수득하였다. 이 프로토콜로 거울상이성질체 혼합물을 동력학적 분할하여 원하는 (+)-시스-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온을 얻었다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화한 후, 광학 순도는 98% 초과였다. 융점: 175 내지 180℃; [[α]578 20 = +202 (MeOH, c=1.0), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 2.26 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J=4.96 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.15 (bm, 1H), 7.41 (m, 5H).
실시예 21: (±)-시스-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온의 동력학적 분할
건조 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (50 mL) 및 1-메틸-이미다졸 (28 g, 0.2 mol)을 질소 하에 가하고, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (MsCl, 17.44 g, 0.1 mol)를 혼합물에 서서히 가하여 발열 반응을 제어하였다. 반응 온도를 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, N-cBz-L-프롤린 (25 g, 0.1 mol)을 가하고, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 분별 3-L 플라스크에서 질소 하에, 라세미 (±)-시스-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온 (16.3 g, 0.1 mol)을 아세톤 (1 L) 중에 용해시키고, -65 내지 -78℃로 냉각시킨 후, 자성 교반하였다. 온도가 -65℃ 미만에 이르게 되었을 때, 프롤린 시약을 함유하는 플라스크의 함유물을 라세미 출발 물질의 아세톤 용액에 가하였다. 혼합물을 이 온도에서 최소 6시간 동안 유지한 후, 백색 침전물을 얻었다. 침전물을 침강시키고, 상등액을 침지 필터를 통해 진공 흡입으로 차가운 용액 (약 -45℃)으로서 회전 증발기에 옮겼다. 아세톤을 제거하고, 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 트리에틸아민 (50 g, 5 당량) 염기로 교환하였다. 생성된 염을 여과해 내고, 여액을 약 100 mL으로 농축시켜, 결정을 형성시켰다. 결정을 부흐너 깔대기를 통해 진공 여과로 수합하고, 차가운 에틸 아세테이트로 세척한 후, 진공 (0.1 mmHg)하에 주변 온도에서 일정 중량까지 7.5 g (46% 수율)으로 건조시켰다.
동력학적 분할의 효율은 반응식 7에 따라 1HNMR을 통해 Boc-L-프롤린을 포함하는 베타-락탐의 부분입체이성질체 에스테르의 비율 (SSS:RRS)에 의해 측정하였다. 표 3에서, TsCl은 토실 클로라이드, Boc2O는 디-tert-부틸디카르보네이트, MsCl는 메실 클로라이드, MstCl는 메시틸 클로라이드이다.
실시예 22: (±)-시스-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온의 전형적인 분할
상기 동력학적 분할의 대안으로서, 프롤린 에스테르의 부분입체이성질체 혼합물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화를 통해 분리하였다. 프롤린 에스테르의 후속적 가수분해로 베타-락탐의 두 거울상이성질체를 얻고, 키랄성 아미노산을 회수하게 된다. 따라서, 아세토니트릴 (80 mL) 중 N-메틸-이미다졸 (12 g, 150 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (MsCl, 5.7 g, 50 mmol)을 0℃에서 가하고, 발열 반응 온도가 0℃에서 안정하게 될 때까지 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 N-Boc-L-프롤린 (11 g, 50 mmol)을 조금씩 가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 라세미 (±)-시스-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온 (8.2 g, 50 mmol)을 조금씩 가하고, 혼합물을 이 온도에서, TLC 모니터링 (3:1/에틸 아세테이트:헥산) 한 결과가 1시간 후 에스테르 생성물로 완전히 전환되었음을 나타낼 때까지 교반하였다. 아세토니트릴 용매를 40℃에서 회전 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL) 중에 용해시키고, 물 (100 mL), 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 진공 여과로 제거하고, 여액을 농축시켜 고체 18 g을 수득하였다. 혼합물의 일부(7 g)를 40℃ 에틸 아세테이트 (60 mL) 중에 용해시키고, 40℃에서 결정 (1.5 g)을 형성하였다. 이 결정을 수합하여, (2S)-tert-부틸 (3R,4S)-2-옥소-4-페닐아제티딘-3-일 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 원하는 3R,4S-부분입체이성질체를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):이 부분입체이성질체는, 출발 물질인 C3-카르비놀 양성자가 5.12 ppm에서의 다중선으로부터 에스테르화 생성물에서의 이중선의 이중 쌍 (J=4.68, 2.57 Hz)으로서 5.8 ppm으로 하향(downfield) 변화되는 특징적인 화학적 이동에 의해 유형화되는 바와 같이, NMR 타임스케일 상에서 부분입체이성질체의 1.7:1 (δ (ppm)5.84:5.87) 쌍으로 존재한다.
여액을 5시간 동안 주변 온도에서 유지하여, (2S)-tert-부틸 (3S,4R)-2-옥소-4-페닐아제티딘-3-일 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 3S,4R-부분입체이성질체로 나타나는 결정 (2.4 g)의 두번째 형태를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 이 부분입체이성질체는, 출발 물질인 C3-카르비놀 양성자가 5.12 ppm에서의 다중선으로부터 에스테르화 생성물에서의 이중선의 이중 쌍 (J=4.68, 2.57 Hz)으로서 5.9 ppm으로 하향 변화되는 특징적인 화학적 이동에 의해 유형화되는 바와 같이, NMR 타임스케일 상에서 부분입체이성질체의 1.7:1 (δ (ppm)5.90:5.94) 쌍으로 존재한다.
전통적인 열역학적 제어 분할과 동력학적 분할 간의 차이는 화학양론적 양의 시약이 사용되고, 철저한 낮은 온도 제어가 결정적으로 중요하지 않다는 점이다. 그러나, 전통적 분할에서는 부분입체이성질체 에스테르를 탈에스테르화하여 원하는 C3-히드록시 치환된 β-락탐을 회수하는 하나의 추가적인 단계가 필요하다.
실시예 23: 광학 활성 (+)-시스-3-트리메틸실릴옥시-4-페닐-아제티딘-2-온
광학 활성 (+)-시스-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온 (3.4 g, 20.8 mmol)을 0℃에서 트리에틸아민 (5.8 g, 57.4 mmol) 및 DMAP (76 mg, 0.62 mmol)과 함께 THF (30 mL) 중에 용해시켰다. 트리메틸실릴 클로라이드 (2.4 g, 22 mmol)를 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. TLC (3:1 에틸 아세테이트:헵탄)한 결과, 덜 극성인 생성물로 완전히 전환되었음을 알 수 있었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 중탄산나트륨 포화수용액 (15 ml), 염수 (15 ml)로 세척하고, 황산나트륨 (5 g) 상에서 건조시켰다. 황산나트륨을 여과해 내고, 여액을 농축시키고, 헵탄 (50 mL)으로 용매를 교환하여 백색 분말을 수득하였다. 분말을 부흐너 깔대기를 통해 진공 여과로 수합하고, 진공 (<1 mmHg) 하에 주변 온도에서 일정 중량까지 3.45 g (72% 수율)으로 건조시켰다. 융점: 120 내지 122℃, [α]22 578= +81.9 (MeOH,1.0), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): -0.08 (s, 9H), 4.79 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J=4.4, 2.7 Hz, 1H), 6.16 (bm, 1H), 7.3 내지 7.4 (m, 5H).
실시예 24: 광학 활성 (+)-시스-N-t-부톡시카르보닐-3-트리메틸실릴옥시-4-페닐-아제티딘-2-온
THF (10 mL) 중 광학 활성 (+)-시스-3-트리메틸실릴옥시-4-페닐-아제티딘-2-온 (0.95 g, 4 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.1 g, 5 mmol), DMAP (15 mg, 0.12 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 (Boc2O, 5.04g, 5 mmol)를 가하였다. 기체 방출이 중단되고, 덜 극성인 생성물로의 완전한 전환이 TLC (2:1 에틸 아세테이트:헵탄)를 통해 관찰될 때까지, 혼합물을 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 헵탄 (20 mL)으로 희석하고, 실리카겔 패드 (10 g)를 통해 여과한 후, 결정이 형성될 때까지 30℃ 회전 증발기에서 농축시켰다. 결정을 부흐너 깔대기를 통해 진공 여과로 수합하고, 차가운 헵탄으로 세척한 후, 진공 (<1 mmHg) 하에 주변 온도에서 일정 중량까지 0.87 g (65%)으로 건조시켰다. 융점: 85 내지 88℃, [α]22 578 = +106.9 (MeOH, 1.0), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): -0.07 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 5.01 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.26 내지 7.38 (m, 5H).
실시예 25: 7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-10-DAB
전형적으로, 10-DAB (108.96 g, 0. 20 mol)를 DMAP (61.08 g, 0.5 mol) 2.5 당량과 함께 약 20 내지 25 mL/g (2.2 L)로 THF 중에 용해시켰다. 이 용액에 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라메틸디실록산 (42.67 g, 0.21 mol)을 생성물로의 전환이 완료되었음이 TLC (3:1 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 확인될 때까지 주변 온도에서 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 헵탄 (2 L)으로 희석하여 DMAP-HCl 염을 침강시키고, 실리카겔 (104.5 g)을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트와 헵탄 (800 mL)의 1:1 혼합물로 세척하여, 생성물을 완전히 회수하였다. 여액을 트리에틸아민 (14 mL)으로 안정화하고, 결정이 형성될 때까지 농축시켰다. 혼합물을 30 분 동안 0℃로 냉각시키고, 백색 고체를 부흐너 깔대기를 통해 수합하고, 헵탄 (500 mL) 중 빙냉 20% 에틸 아세테이트로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 (0.1 mmHg) 하, 50℃에서 일정 중량까지 109 g으로 건조시켰다. 여액을 실리카겔을 통해 여과하고, 농축시켜 결정의 두번째 수득물 13.2 g을 수득하였다. 총 수율은 99.2 % HPLC 순도로 122.2 g (0.18 mol, 90%)이었다. 융점: 220 내지 223℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.07 (s, 3H), 0.11 9 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.41 (s, 3H), 1.09 (s, 6H), 1.51 (s, 1H), 1.89 (ddd, J=13.9, 12.4,2.2 Hz, 1H), 1.99 (d, J=4.6 Hz) 1.56 (s, 3H), 2.04 (bs, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 3.92 (d, 7.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.3 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=10.6,6.7 Hz, 1H), 4.87 (bm, 1H), 4.95 (dd, J=9.4, 1.7 Hz, 1H), 5.60 (d, J=7.5, 1H), 5.61 (s, 1H), 7.48 (dd, J=7.8,7.7 Hz, 2H), 7.6 (dd, J=7.8, 7.7 Hz, 1H)8.1 (d J=7.8, 2H).
실시예 26: 7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-에탄디일)-10-DAB
10-DAB (0.544 g, 1 mmol)를 DMAP (0.3 g, 2.5 mmol) 2.5 당량과 함께 약 20 내지 25 mL/g (10 mL)로 THF 중에 용해시켰다. 이 용액에 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄 (0.215 g, 1 mol)을 생성물로의 전환이 완료되었음이 TLC (3:1 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 확인될 때까지 주변 온도에서 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 헵탄 (20 mL)으로 희석하여, DMAP-HCl 염을 침강시키고, 실리카겔 (10 g)을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트와 헵탄 (20 mL)의 1:1 혼합물로 세척하여, 생성물을 완전히 회수하였다. 여액을 트리에틸아민 (0.5 mL)으로 안정화하고, 결정이 형성될 때까지 농축시켰다. 혼합물을 30 분 동안 0℃로 냉각시키고, 백색 고체를 부흐너 깔대기를 통해 수합하고, 헵탄 (500 mL) 중 빙냉 20% 에틸 아세테이트로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 (0.1 mmHg) 하, 50℃에서 일정 중량 0.58 g (85% 수율)으로 건조시켰다. 융점: 191 내지 193℃, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.05 (s, 3H), 0.9 (s, 3H), 0.17 (s, 3H), 0.33 (s, 3H), 0.43 (m, 1H), 0.57 (dd, J=11.8, 5.6 Hz, 2H), 0.78 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.54 (s, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.87 (m, J=14.1, 12.6, 4.2, 1.9 Hz, 1H), 2.06 (d, J=1.2 Hx, 3H), 2.11 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.26 (m 1H), 2.27, (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 3.92 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J=8.5), 4.28 (d, J=8.5 Hz), 4.31 (dd, J=10.1, 6.5 Hz, 1H), 4.84 (m, 15.2, 5.4, 7.7 Hz), 4.92 (dd, J=9.7, 2.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.57 (d, J=7.3, 1H), 7.48 (dd, J=7.8,7.7 Hz, 2H), 7.6 (dd, J=7.8, 7.7 Hz, 1H)8.1 (d J=7.8, 2H).
실시예 27: 7,10-O-(1,1,3,3,5,5-헥사메틸-1,3,5-트리실록산디일)-10-DAB
10-DAB (0.544 g, 1 mmol)를 DMAP (0.3 g, 2.5 mmol) 2.5 당량과 함께 약 20 내지 25 mL/g (10 mL)로 THF 중에 용해시켰다. 이 용액에 1,5-디클로로헥사메틸트리실록산 (0.277 g, 1 mol)을 생성물로의 전환이 완료되었음이 TLC (3:1 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 확인될 때까지 주변 온도에서 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 헵탄 (20 mL)으로 희석하여, DMAP-HCl 염을 침강시키고, 실리카겔 (10 g)을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트와 헵탄 (20 mL)의 1:1 혼합물로 세척하여, 생성물을 완전히 회수하였다. 여액을 트리에틸아민 (0.5 mL)으로 안정화하고, 결정이 형성될 때까지 농축시켰다. 혼합물을 30 분 동안 0℃로 냉각시키고, 백색 고체를 부흐너 깔대기를 통해 수합하고, 헵탄 (500 mL) 중 빙냉 20% 에틸 아세테이트로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 (0.1 mmHg) 하, 50℃에서 일정 중량까지 0.65 g (87% 수율)으로 건조시켰다. 융점: 240 내지 242℃, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.06 (s, 6H), 0.09 (1, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.29 (s, 3H), 1.05 (s, 3H),1.19 (s, 3H), 1.56 (s, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.96 (d, J=5.3 Hz, 1H), 2.10 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 3.96 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=10.0, 6.9 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.94 (dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.64 (d, 6.75 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.8,7.7 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=7.8, 7.7 Hz, 1H)8.11 (d J=7.8, 2H).
실시예 28: 도세탁셀
10-DAB을 출발 물질로 하여, 1,3-디클로로테트라메틸디실록산(즉, 화학식 4의 가교형성 규소계 보호기 (여기서, G1, G2, G3 및 G4는 메틸이고, L1 및 L2는 클로로이고, Z는 -O-임))을 사용하여 C(7) 및 C(10) 히드록시기를 보호하고, 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 재결정화한 후, 시클릭 중간체 (29) (여기서, G1, G2, G3 및 G4는 메틸이고, Z는 -O-임)를 95% 수율로 얻었다. LHMDS 및 3 당량의 라세미 (36)을 사용하여, 동력학적 분할하에 중간체 (29)와 β-락탐 측쇄 전구체 (36) (여기서, P2는 MOP임)의 커플링을 수행하였다. 디클로로메탄 및 헵탄으로부터 재결정화한 후, 중간체 (410) (여기서, G1, G2, G3 및 G4는 메틸이고, P2는 MOP이고, Z는 -O-임)을 90% 수율로 얻었다. 이소프로판올 및 헵탄으로부터 재결정화한 후, 단일 성분의 묽은 염산으로 탈보호하여 도세탁셀을 75% 수율로 얻었다.
실시예 29: 2'-(2-메톡시-2-프로폭시)-7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-도세탁셀
7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-10-DAB (0.67 g, 0.99 mmol) 및 시스-N-t-부톡시-3-(2-메톡시-2-프로폭시)-4-페닐-아제티딘-2-온 (1.0 g, 3 당량)을 질소 하에 무수 THF (5 mL) 중에 용해시킨 다음, -45℃로 냉각시켰다. THF 중 LHMDS (1.2 mL, 1.1 당량) 1.0 M을 적가하여 발열을 제어하였다. 반응을 -35℃ 이하에서 2 내지 5시간 동안 진행시켰다. 반응을 에틸 아세테이트 (25 mL) 중 아세트산 (1.2 당량)의 용액으로 켄칭하고, 중탄산나트륨 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척한 후, 황산나트륨 (7 g) 상에서 건조시키고, 실리카 (7 g)를 통해 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 1% 트리에틸아민을 함유하는 최소량의 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해시키고, 헵탄 (15 mL)을 가하여, 과량의 β-락탐을 처리하였다. 생성물 (0.88 g, 88%)을 단일 부분입체이성질체로서 부흐너 깔대기에 의해 수합하고, 헵탄으로 세척하였다. 융점: 235 내지 238℃, 1H NMR ( MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.07 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.41 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.53 (s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.90 (bs, 3H), 1.92 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.66 (bs, 3H), 3.84 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.32 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.48 (dd, J=9.9, 6.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.95 (m, J=8.6, 1H), 5.22 (bm, 1H), 5.49 (bm,1H), 5.57 (s, 1H), 5.65 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.24 (bm, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.2, 2H), 7.37 (dd, J=7.2, 7.2, 2H), 7.51 (dd, J=8.0, 7.5 Hz, 2H), 7.60 (dd,J=8.0, 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.5 Hz, 2H). 가변성 측쇄 프로톤 화학적 이동은 CDCl3 용매 중 물의 수준에 따라 드리프팅(drifting)을 나타내었다.
실시예 30: 도세탁셀
아세토니트릴 (580 mL) 중 2'-(2-메톡시-2-프로폭시)-7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-도세탁셀 (38.38 g, 38.2 mmol)에 0.2 M HCl (115 mL)을 가하고, 혼합물을 생성물(Rf=0.15)로의 전환이 완료되었음이 TLC (3:1 에틸 아세테이트/헵탄)를 통해 나타날 때까지, 2 내지 3 시간 동안 주변 온도(20 내지 25℃)에서 교반하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (580 mL)로 희석하고, 물 (290 mL), 염수 (150 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (290 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 (60 g) 상에서 건조시켰다. 혼합물을 실리카겔 (30 g)을 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (350 mL)로 헹구었다. 합한 여액을 약 192 mL로 농축한 후, 헵탄 (550 mL)을 가하여 결정화를 유발시켰다. 혼합물을 더 농축시켜 용매 약 200 mL를 제거하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 결정을 부흐너 깔대기를 통해 진공 여과로 수합하고, 결정을 98.3 % HPLC 순도로 일정 중량까지 30.57 g (99.3% 수율)으로 건조시켰다. 융점: 186 내지 188℃, EA: %C: 이론치: 63.93, 실측치: 63.38, %H: 이론치 6.61, 실측치 6.59. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.13 (s, 3H, H-17), 1.24 (s, 3H, H-16), 1.34 (s, 9H, H-t-Boc), 1.64 (s, 1H, HO-1), 1.76 (s, 3H, H-19), 1.85 (s, 3H, H-18), 1.79 내지 1.88 (m, 1H, H-6), 2.27 (m, J=8.8 Hz, 2H, H-14), 2.38 (s, 3H, Ac-4), 2.60(m, 1H, H-6), 3.32 (bd, J=4.8 Hz, 1H, HO-2'), 3.92 (d, J=6.9 Hz, 1H, H-3), 4.18 (d, J=8.5 Hz, 1H, H-20), 4.19 (bs, 1H, HO-10), 4.23 (m, 1H, H-7), 4.32 (d, J=8.5 Hz, 1H, H-20), 4.62 (bm, 1H, H-2'), 4.94 (m, 1H, H-5), 5.20 (bd, J=1.7 Hz, H-10), 5.26 (bm, 1H, H-3'), 5.40 (bd, J=9.6 Hz, H-N), 5.68 (d, J=6.9 Hz, 1H, H-2), 6.22 (bm, 1H, H-13), 7.29 내지 7.4 (m, 5H, H-Ph), 7.50 (dd, J=7.9, 7.6 Hz, 2H, H-mBz), 7.62 (dd, J=7.25, 7.6 Hz, 1H-pBz), 8.10 (d, J=7.9 Hz, 2H, H-oBz). 참고문헌[(a) Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2004; 47:763-777; (b) Tetrahedron, 1989, 45:13, pp 4177-4190]에 따름.
실시예 31: 2'-(트리메틸실릴옥시)-7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-도세탁셀
7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-10-DAB (4.29 g, 6.4 mmol) 및 N-t-부톡시카르보닐-3-트리메틸실릴옥시-4-페닐 아제티딘-2-온 (6.4 g, 19.1 mmol)을 질소 하에 무수 THF (43 mL) 중에 용해시킨 다음, -45℃로 냉각시켰다. LHMDS (1.2 mL, 1.1 당량, THF 중 1.0 M)를 적가하여 발열을 제어하였다. 반응을 -45℃ 이하에서 5 시간 동안 진행시켰다. 반응을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중 아세트산 (1.2 당량)의 용액으로 켄칭하고, 중탄산나트륨 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척한 후, 황산나트륨 (10 g) 상에서 건조시키고, 실리카 (10 g)를 통해 여과한 후, 농축시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 메탄올로부터 재결정화하고, 진공 (<1 mmHg)하에 주변 온도에서 건조시킨 후, 단일 부분입체이성질체로서 백색 분말 3.6 g (55%)을 수득하였다. 융점: 248 내지 250℃, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: -0.12 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.42 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.54 (s, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.86 내지 1.96 (m, 1H), 2.08 내지 2.18 (m, 1H), 2.26 내지 2.43 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.85 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.45 (bs, 1H), 4.50 (dd, J=6.8, 10.3 Hz, 1H), 4.96 (m, J=8.5 Hz, 1H), 5.29 (m, J=8.5 Hz, 1H), 5.52 (bm, J= 8.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.66 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.31 (bt, J=8.6 Hz, 1H), 7.3 내지 7.41 (m, 5H), 7.48 (dd, J=6.9, 8.4 Hz, 2H,) 7.59 (dd, J=6.9, 7.5, 1H), 8.12 (d, J=7.5 Hz, 2H).
실시예 32: 2'-(트리메틸실릴옥시)-7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-도세탁셀
THF (10 mL) 중 7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-10-DAB (0.84 g, 1.24 mmol)의 용액에, 헥산 중 1.0 M 부틸리튬 (0.93 mL)을 질소 하에 -45℃에서 가하였다. 이 온도에서 30분 있은 후, THF (2 mL) 중 (+)-N-t-부톡시카르보닐-3-트리메틸실릴옥시-4-페닐 아제티딘-2-온 (0.5 g, 1.5 mmol)의 용액을 가한 후, 혼합물을 교반시키고, 4시간에 걸쳐 0℃로 가온하였다. 반응을 트리에틸아민 (1 당량) 및 아세트산 (1 당량)으로 켄칭하고, 헵탄 25 mL로 희석하고, 실리카겔 (30 g)을 통해 여과하였다. 여액을 회전 증발로 농축시켜, 백색 결정 (0.69 g, 55%)을 수득하였다. 조 생성물의 1HNMR은 2'-(트리메틸실릴옥시)-7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-도세탁셀의 구조와 일치하였다.
실시예 33: 2'-(트리메틸실릴옥시)-7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-도세탁셀의 탈보호
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 2'-(트리메틸실릴옥시)-7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-도세탁셀 (0.5 g, 0.495 mmol)의 용액에 0.2 M HCl 용액을 주변 온도에서 가하고, 혼합물을 생성물(Rf=0.15)로의 전환이 완료되었음이 TLC (3:1 에틸 아세테이트/헵탄)를 통해 나타날 때까지, 2 내지 3 시간 동안 주변 온도(22℃ 내지 25℃)에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하고, 물 (2 mL), 염수 (2 mL), 포화 수성 중탄산나트륨(2 mL), 염수 (2 mL)로 세척한 후, 황산나트륨 (6 g) 상에서 건조시켰다. 혼합물을 실리카겔 (5 g)을 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (5 mL)로 헹구었다. 합한 여액을 약 1 mL로 농축시키고, 헵탄 (5 mL)을 가하여 결정화를 유발시켰다. 그 다음, 혼합물을 농축시켜 용매 약 1 내지 2 mL를 제거하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 결정을 부흐너 깔대기를 통해 진공 여과로 수합하고, 건조시켜 도세탁셀과 일치하는 HNMR 스펙트럼을 갖는 결정형 생성물 일정 중량 0.399 g (93% 수율)을 얻었다.
도세탁셀를 최대로 회수하기 위하여, 광학적으로 순수한 (+)-N-t-부톡시카르보닐-3-트리메틸실릴옥시-4-페닐 아제티딘-2-온이 사용되는 경우, 중간체 2'-(트리메틸실릴옥시)-7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-도세탁셀의 정제가 불필요함을 밝혀냈다.
실시예 34: 도세탁셀
오븐 건조된 25 mL 둥근 바닥 플라스크 (RBF)에 질소 하에 자성 교반하면서 디이소프로필아민 (0.83 mL, 5.86 mmol) 및 THF (1.5 mL)을 가하였다. 혼합물을 -45℃로 냉각시키고, n-헥실 리튬 (2.33 mL, 2.30 M, 5.37 mmol)의 용액을 적가하여 발열을 제어하고, 반응기 온도를 -40℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 냉욕 온도를 사용 전에 0 내지 5℃로 올렸다.
커플링 반응: 오븐 건조된 250 mL RBF에 질소 하에 자성 교반하면서 7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-10-DAB (3.29 g, 4.88 mmol) 및 THF (30 mL)를 가하였다. 혼합물을 -45℃로 냉각시켰다. 미리 제조한 LDA를 반응 혼합물에 주사기를 통해 5 분 안에 가하고, 그 온도에서 45 분 동안 교반하였다. 그 다음, 이 혼합물에 (+)-N-t-부톡시카르보닐-3-트리메틸실릴옥시-4-페닐 아제티딘-2-온 (THF (8 mL) 중 1.80 g (5.37 mmol))을 가하였다. 반응 혼합물을 -15℃로 가온하고, -15 내지 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1 시간 후 반응물에 대해 TLC 모니터링(1:3 에틸 아세테이트 헵탄)한 결과, 2'-(트리메틸실릴옥시)-7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-도세탁셀로의 전환이 완료되었음이 나타났다.
후처리: 반응 플라스크에 포화 중탄산나트륨 1 mL를 반응 온도에서 가하고, 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 이것을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 50 mL로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축시켜 조질의 2'-(트리메틸실릴옥시)-7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-도세탁셀 5.10 g을 얻었으며, 탈보호를 위해 위하여 바로 사용하였다. 상기 조 혼합물을 아세토니트릴 (50 mL) 중에 용해시키고, 0.2 N HCl (25 mL)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링 (3:1/EtOAc:헵탄)한 결과, 반응이 완료되었음을 알 수 있었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 증류수 (50 mL), 포화 중탄산나트륨 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 2회 세척하였다. 생성된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, C(7)-히드록시기에 탈실릴화되지 않은 (1.6%) 중간체로서 주된 불순물을 갖는 96.5% HPLC 순도의 도세탁셀 3.76 g (95.3% 수율)을 수득하였다.
실시예 35: 7-O-(1-메톡시-1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실옥사닐)-10-DAB
트리에틸아민-메탄올 분해: 7,10-O-(1,1,3,3-테트라메틸-1,3-디실록산디일)-10-DAB 1 g (1.48mmol)에 무수 메탄올 20 mL를 가하였다. 이 용액을 균질하게 될 때까지 (약 10분) 교반하였다. 플라스크를 트리에틸아민 (TEA, 1.48 mmol, 206 mL) 1 당량으로 충전하고, 약 23 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 여부를 TLC (1:1 에틸 아세테이트:헥산)로 모니터링하였다. 반응이 완료되었을 때, 용액을 약 15 mL 헵탄으로 희석하고, 메탄올이 모두 제거될 때까지 증발시켰다. 증발로 결정을 형성하고, 2시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, 헵탄으로 세척하여 백색 고체 948 mg (90.6% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.085 (s, 3H), 0.099 (s, 3H), 0.120 (s, 3H), 0.0123 (s, 3H), 1.09 (오버랩, 2-s (6H), 1.75 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.97 (d, J=5.07 Hz, 1H), 2.09 (d, J=1.22 Hz, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.98 (d, J=6.86 Hz, 1H), 4.18 (d, J=8.14 Hz, 1H), 4.25 (d, J=2.03 Hz, 1H), 4.31 (d, J=8.14 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=10.91, 6.71 Hz, 1H), 4.88 (dd, 17.60 , 7.48 Hz, 1H), 4.95 (dd, J=9.49, 1.79 Hz, 1H), 5.18 (d, J=2.03, 1H), 5.62 (d, J=6.94 Hz, 1H),7.48(t, J=7.7- Hz, 2H), 7.60 (m, J=7.7 Hz, 1H), 8.11 (m, 2H).
상기 실시예에서 예시한 바와 같이, 10-DAB 및 β-락탐 측쇄 전구체를 사용하여, 도세탁셀을 고수율로 제조하였다. 이는 다른 보호기에 비해 용이하게 제거되는 가교형성 규소계 보호기의 신규한 용도에 의해 강조된다. 표 4에 열거된 것을 포함하는 다른 유사한 가교형성 규소계 보호기를 사용하여, 7,10-보호된 10-DAB 유도체를 유사한 수율로 얻었다.
Claims (12)
- (a) 10-데아세틸박카틴 III (10-DAB)의 C(7) 및 C(10) 히드록시기를 가교형성 규소계 보호기로 보호하여 10-DAB 유도체 (12)를 형성하는 단계;(b) 10-DAB 유도체 (12)를 β-락탐 측쇄 전구체로 처리하여 10-DAB 유도체 (13)를 형성하는 것을 포함하는 10-DAB 유도체 (12)의 유도체화 단계; 및(c) 10-DAB 유도체 (13)를 탈보호하여 도세탁셀을 형성하는 단계를 포함하고,10-DAB 유도체 (12) 및 10-DAB 유도체 (13)는 각각 하기 화학식 12 및 13에 해당하고;가교형성 규소계 보호기는 하기 화학식 2에 해당하고;β-락탐 측쇄 전구체는 하기 화학식 3에 해당하는 것인 도세탁셀의 제조 방법.<화학식 12>
<화학식 13>
<화학식 2>
<화학식 3>
상기 식에서,L1 및 L2는 독립적으로 아민, 할라이드, 또는 술포네이트 이탈기이고;X6은 히드록시 보호기이고;Bz는 벤조일이고; Ac는 아세틸이고; Ph는 페닐이고;Z는 -CH2-CH2-, -O-Si(CH3)(CH3)-O-, 또는 -O-이다. - 제1항에 있어서, L1 및 L2가 할라이드 이탈기인 방법.
- 제2항에 있어서, L1 및 L2가 클로로 이탈기인 방법.
- 제1항에 있어서, L1 및 L2가 아민 이탈기인 방법.
- 제1항에 있어서, L1 및 L2가 술포네이트 이탈기인 방법.
- 제1항에 있어서, 가교형성 규소계 보호기가 1,3-디클로로테트라메틸디실록산; 1,5-디클로로헥사메틸트리실록산; 및 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄으로 이루어진 군에서 선택된 것인 방법.
- 제1항에 있어서, X6이 2-메톡시-2-프로필 (MOP)인 방법.
- 제1항에 있어서,(a) (i) 벤즈알데히드를 디실라지드와 반응시켜 이민을 형성하고; (ii) 상기 이민을 케텐 아세탈로 처리함으로써, C(3) 고리 탄소 원자에 실록시 치환기 -OSiR21R22R23을 갖는 N-비치환 β-락탐 (8)을 형성하는 단계; 및(b) (i) 실록시 치환기의 -SiR21R22R23 잔기를 히드록시 보호기 X6으로 대체하고; (ii) tert-부톡시카르보닐기를 -NH 잔기에 도입하여 화학식 3에 해당하는 β-락탐 측쇄 전구체를 형성하는 것을 포함하는, 상기 N-비치환 β-락탐 (8)을 유도체화하는 단계를 포함하는 방법으로 화학식 3에 해당하는 β-락탐 측쇄 전구체를 제조하는 것이며,상기 N-비치환 β-락탐은 하기 화학식 8에 해당하는 것인 방법.<화학식 8>
여기서, Ph는 페닐이고, R21, R22 및 R23은 독립적으로 C1 내지 C8 알킬, C6 내지 C12 아릴, 또는 C6 내지 C12 아르알킬이다. - 제8항에 있어서, 상기 단계 (a)(ii)에서 형성된 N-비치환 β-락탐 (8)이 제1 및 제2의 C(3)-실록시 치환된 β-락탐 에난티오머의 에난티오머 혼합물로 존재하고,화학식 3에 해당하는 β-락탐 측쇄 전구체를 제조하는 방법이 실록시 치환기의 -SiR21R22R23 잔기를 수소 원자로 대체하여 제1 및 제2의 C(3)-히드록시 치환된 β-락탐 에난티오머의 에난티오머 혼합물을 형성하고, 제1 및 제2의 C(3)-히드록시 치환된 β-락탐 에난티오머의 에난티오머 혼합물을 분할하는 것을 추가로 포함하며,상기 분할이(a) 제1 및 제2의 C(3)-히드록시 치환된 β-락탐 에난티오머의 에난티오머 혼합물을 아민의 존재하에 광학 활성 프롤린 아실화제로 처리하여, 각각 제1 및 제2의 C(3)-히드록시 치환된 β-락탐 에난티오머와 광학 활성 프롤린 아실화제의 반응에 의하여 형성된 제1 및 제2의 C(3)-에스테르 치환된 β-락탐 디아스테레오머를 함유하며, 또한 임의로 반응하지 않은 제2의 C(3)-히드록시 β-락탐 에난티오머를 함유하는 생성물 혼합물을 형성하는 단계, 및(b) 반응하지 않은 제2의 C(3)-히드록시 β-락탐 에난티오머 또는 제2의 C(3)-히드록시 치환된 β-락탐 디아스테레오머로부터 제1의 C(3)-에스테르 치환된 β-락탐 디아스테레오머를 분리하는 단계를 포함하는 것인 방법.
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