KR19990067124A - 택산의 반합성용 중간체 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

택산의 반합성용 중간체 화합물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 택산의 반합성용 중간체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 옥사졸리딘 또는 옥사졸리디논의 유도체, 및 신규한 바카틴 III의 유도체에 관한 것이다. 본 발명에 따른 택산 합성의 일반적인 방법은 이전의 당해 분야의 일반적인 9 단계의 공정에 비해, 시장에서 입수 가능한 제품으로부터 오직 5 단계만으로 PACLITAXELTM과 같은 제품을 수득 가능하게 해 준다.

Description

택산의 반합성용 중간체 화합물 및 이의 제조방법
N-알킬- 또는 N-아로일페닐이소세린으로부터 유도된 β-아미노산 측쇄에 의해 일반적으로 에스테르화되는 디터펜 골격을 갖는 천연물질인 택산은 항암제로 알려져 있다. 예를 들면, 하기 화학식 1 및 2로 표현된 패클리택셀 (R1= Ac, R2= Ph, R3= R4= H), 세팔로마닌, 위치 10에 탈아세틸화된 이들의 유도체, 또는 바카틴 (측쇄가 없는 유도체)과 같이, 수십 종의 택산이 택서스(Taxus) 속의 택사시(Taxaceae)로부터 분리되었다.
이의 최초 공급원인 택서스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)를 급속히 고갈시키지 않도록 하려는 관심으로 해서, 프랑스 연구자들은 유럽산 주목인 택서스 배커타(T. baccata)의 재생성 부분(잎)으로부터 패클리택셀을 분리하고자 하였다. 이렇게 하여 이들 연구자들은 택산의 가능한 유전공학적 전구체로 10-데아세틸 바카틴 III를, 잎 추출물에 비교적 풍부하다는 이유로 해서 반합성을 위한 최상의 출발점임을 입증하였다.
패클리택셀 또는 도세택셀 (R = Ac, R2= t-부틸옥시, R3= R4= H)와 같은 택산의 반합성은 따라서 바카틴 또는 10-데아세틸바카틴 III의 보호된 유도체의 13-하이드록실을 β-아미노산 유도체로 에스테르화함에 있다.
패클리택셀 또는 도세택셀의 반합성을 위한 다양한 방법이 당해분야( EP-0 336 841, EP-0 495 718, WO 92/09589, WO 94/07877, WO 94/07878, WO 94/07879, WO 94/10169, WO 94/12482, EP-0 400 971, EP-0 428 376, WO 94/14787)에 기술되어 있다. 최근의 두 문헌[참조: I. Georg, T.T. Chen, I Ojima, and D.M. Vyas, "Taxane Anticancer Agents, Basic Science and Current Status", ACS Symposium Series 583, Washington (1995)] 및 특히 문헌[참조: Matthew Suffness, "TaxolRScience and Applications" CRC Press (1995) and 1500 상기인용]은 택산 반합성의 총망라한 편찬물을 포함한다.
패클리택셀 또는 도세택셀의 N-알킬- 또는 N-아로일페닐이소세린으로부터 유도된 β-아미노산 측쇄는 (2R,3S) 배치를 갖고 택산 반합성시의 주된 난점 중 하나는 순수한 엔난티오머 생성물을 수득하는 것이다. 첫 번째 문제는 택산 반합성에 사용된 페닐이소세린 유도체의 순수한 에난티오머 수득에 있다. 두 번째 문제점은 바카틴 유도체의 에스테르화 및 수득된 생성물의 후속 처리(하이드록실의 탈보호 등) 동안 이러한 엔난티오머 순도를 유지시키는 것에 있다.
β-아미노산의 유도체를 수반하는 비대칭성 합성에 대한 다수의 연구는 이소세린 및 이의 유도체, 즉 탈수된 고리형이 β-락탐인 β-아미노산의 화학에 집중되어 왔다(EP-0 525 589). 택산 측쇄의 전구체로서 유용한 페닐이소세린 유도체의 각종 합성방법 중 대다수는 공통의 중간체, 즉 암모니아(EP- 0 495 718) 또는 친핵체[참조문헌: Gou et al., J. Org. Chem., 1983, 58, 1287-89]와의 반응에 의해 β-페닐이소세린으로 전환되게 될 (2R, 3R)-시스-β-페닐글리시드산에 치중하고 있다. 이러한 각종 방법은 (2R,3S) 배치의 β-페닐이소세린의 생산에 수 많은 단계를 요하며, 시스-β-페닐글리시드산 또는 β-페닐이소세린에 대한 통상적인 선택적 결정화 기술에 의해 또는 전환 후 후속적으로 라세미체 분리단계를 필수로 요한다. 더욱이, 바카틴 유도체의 에스테르화 동안 택산 측쇄 전구체의 에난티오머 순도를 유지하기 위해서는, 다양한 수단이 특히, 혹독한 반응조건하에서 에스테르화 반응 동안 이성화의 위험을 제거하는, 블로킹된 배치의 사이클릭 중간체를 사용함으로써 제공된다. 특히, 이들은 β-락탐(EP-0 400 971), 옥사졸리딘(WO 92/09589, WO 94/07877, WO 94/07878, WO 94/07879, WO 94/10169, WO 94/12482), 옥사지논(EP-0 428 376) 또는 옥사졸린(WO 94/14787) 유도체를 포함한다. 이들 사이클릭 전구체는 상응하는 β-페닐이소세린 유도체로부터 제조된다. 후자의 경우, 제공된 방법은 목적하는 택산 측쇄 전구체를 수득하기 위해서 다수의 단계와 필수적인 라세미체 분리단계를 수반한다. 따라서, 택산 측쇄 전구체인 중간체, 특히 시스-β-페닐글리시드산, β-페닐이소세린 및 이들의 사이클릭 유도체의 에난티오머의 개선된 합성을 위한 신경로 개발이 중요하다.
최종적으로, 택산 및 특히 패클리택셀의 반합성을 위해, 현재까지 사용된 유일한 적절한 바카틴 유도체는 7-하이드록시 라디칼이 트리알킬실릴에 의해 보호되고(EP-0 336 840, WO 94/14787), 이의 탈보호가 산성매질 중에서 배타적으로 수행되는 것이다. 따라서, 특히 7-하이드록시 라디칼의 선택성 보호를 가능케하고 아울러 탈보호 단계를 위한 작업조건의 좀더 폭 넓은 선택을 허용하는 하이드록실 작용그룹에 대한 신규 보호그룹을 사용하는 것이 또한 중요하다.
본 발명은 무엇보다도 택산 측쇄 전구체의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 방법은 β-N-알킬아미드 및 α-하이드록실 또는 이들의 사이클릭 전구체를 리터(Ritter)반응에 의해 1 단계로 레지오특이적 및 입체특이적으로 도입하도록 화학식 I의 시스-β-아릴글리시데이트 유도체의 전환에 있다.
상기식에서,
Ar은 아릴, 특히 페닐이고,
R은 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의로 치환된 사이클릭 알킬이다.
반응 혼합물에 따라, 두 유형의 리터반응이 구별된다: 하나는 옥세탄을 개환하여 직접 완전히 작용화되는 직쇄형을 유도하고, 다른 하나는 옥사졸린의 직접 형성을 유도한다. "*" 표시는 R 또는 S 배치를 갖는 비대칭 탄소의 존재를 나타낸다. 두 경우 모두에서, 리터반응은 입체특이성이고, C-2 배치가 보전되고 C-3 배치의 역전이 이루어진다. 본 발명에 따른 방법은 차후에 라세미체 분리를 요하지 않으면서, 직쇄 또는 수득된 옥사졸린의 상응하는 엔난티오머를 수득하기 위하여, 화학식 I의 시스-β-아릴글리시데이트 유도체의 에난티오머 중 하나에 대하여 유리하게 수행된다. 뒤이어 기술된 화학식 I의 시스-β-아릴글리시데이트 유도체의 제조방법에 따라, R은 고도로 입체장해된 키랄 탄화수소 라디칼, 유리하게는 하나 이상의 알킬 그룹에 의해 치환된 사이클로알킬, 특히 사이클로헥실의 광학적으로 순수한 에난티오머이다. R은 이어서 멘틸 라디칼, 특히 (+) 멘틸의 에난티오머 중 하나가 될 것이다.
1. 직쇄의 직접합성
리터반응에 의한 직쇄의 직접합성은 전술한 화학식 I의 시스-β-아릴글리시데이트 유도체를 양성자 산, 예를 들면, 황산, 과염소산, 테트라플루오로붕산 등 및 물의 존재하에서 하기 화학식 3의 니트릴과 반응시킴에 있다.
R2-CN
상기식에서,
R2는 아릴 라디칼, 바람직하게는 페닐이다.
화학식 IIa의 β-아릴이소세린 유도체가 수득된다.
상기식에서,
Ar, R 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
반응은 시스-β-페닐글리시데이트 유도체의 C-3 배치의 역전으로 수행한다. 따라서, (2R, 3R)-시스-β-페닐글리시데이트 유도체를 출발물질로 하여, (2R, 3S) 배치의 상응하는 β-아릴이소세린 유도체가 수득된다.
리터반응은 적절한 용매 중, -75 내지 +25℃에서 수행한다.
적절한 용매는 반응온도에서 액체상태일 때 니트릴 자체이거나, 이와 달리 산 자체(황산, 과염소산 또는 테트라플루오로붕산), 또는 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 에테르일 수 있다. 통상적으로 사용되는 양성자 산은 가수분해에 필요한 물을 함유할 수 있다.
벤조니트릴(R2= 페닐)을 Ar이 페닐인 (2R, 3R) 배치의 화학식 I의 시스-β-아릴글리시데이트와 함께 사용할 때, 이에 따라 Ar 및 R2가 페닐인 (2R, 3S) 배치의 화학식 IIa의 상응하는 β-아릴이소세린 유도체가 직접 수득되며, 이 생성물은 패클리택셀의 측쇄의 전구체 바로 그것이다.
2. 사이클릭 쇄의 직접합성
이러한 제 2 가능성에 대해서, 리터반응을 또한 하기 화학식 4의 니트릴로, 루이스산, 특히 붕소 트리플루오라이드 아세트산 착물, 붕소 트리플루오라이드 에테레이트, 안티몬 펜타클로라이드, 주석 테트라클로라이드, 티타늄 테트라클로라이드 등, 또는 양성자 산, 예를 들면, 테트라플루오로붕산의 존재하에서 수행하며, 반응은 무수매질에서 수행된다.
R′2-CN
상기식에서,
R′2는 전술한 R2또는 저급 알킬 또는 저급 퍼할로알킬 라디칼, 예를 들면, 트리클로로메틸이다.
직쇄합성의 경우, 용매는 반응온도에서 액체상태일 때 니트릴 자체이거나, 이와 달리 적당한 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 에테르일 수 있다. 반응온도는 또한 -75 내지 +25℃이다.
물의 부재하에서, 분자내 리터반응이 수행되고 화학식 IIb의 옥사졸린이 수득된다.
상기식에서,
Ar, R 및 R′2는 전술한 바와 같다.
물의 존재하에서의 리터반응에서와 같이, 반응은 시스-β-페닐글리시데이트 유도체의 C-3 배치의 역전으로 수행된다. 따라서, (2R, 3R)-시스-β-페닐글리시데이트 유도체를 출발물질로 하여, (2R, 3S) 배치의 상응하는 옥사졸린이 수득된다.
두 리터반응 모두의 경우, 다수의 잠정적인 부반응의 원인인 자유 카보케이션의 형성을 피하기 위해서, 반응물을 바람직하게는 다음과 같은 순서로 가한다: i) 니트릴과 산 간의 착물이 먼저 형성되고, 이어서 ii) 산 촉매를 옥시란과 니트릴로 이루어진 혼합물에 가한다.
이러한 제 1 단계로 수득된 생성물은 화학식 IIa의 β-아릴이소세린 유도체 또는 화학식 IIb의 옥사졸린 유도체이며 이들은 하기에서 기술하는 제 2 임의단계에서 추가 전환되거나 이어서 택산, 특히 패클리택셀 및 이의 10-탈아세틸화 유도체 또는 도세택셀의 반합성을 위한 보호된 바카틴 유도체와 커플링하기 전에 조절된 검화에 의해 산으로 전환시킬 수 있다. 화학식 IIa의 β-아릴이소세린 유도체의 경우에, 검화는 적절한 보호그룹에 의한 하이드록실의 보호의 통상적인 단계에 의해 선행될 수 있다. 이어서, 화학식 II′a의 유도체가 수득된다.
상기식에서,
Ar, R 및 R2는 전술한 바와 같고,
GP는 특히, 알콕시 에테르, 아랄콕시 에테르, 아릴옥시 에테르 또는 할로알콕시카보닐 라디칼, 예를 들면, 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 벤질옥시메틸 또는 (β-트리메틸실릴에톡시)메틸 그룹, 테트라하이드로피라닐 또는 β-알콕시카보닐 (TrOC) 라디칼, β-할로겐화 또는 알킬실릴 에테르 또는 알콕시아세틸, 아릴옥시아세틸, 할로아세틸 또는 포밀 라디칼 중에서 선택된, 택산의 합성에 적절한 하이드록실 작용그룹에 대한 보호그룹이다.
3. 화학식 IIa 또는 IIb 유도체의 가능한 전환
상기 수득된 화학식 IIa 또는 IIb의 유도체는 택산의 반합성에서 측쇄 전구체인 신규 중간체로 임의로 전환시킬 수 있다. 이러한 전환은 C2- 및 C-3 위치의 배치를 보유하면서 일어난다. 수득된 신규 중간체는 따라서 이들이 유도되는 화학식 IIa 또는 2b의 유도체에서와 동일한 입체화학을 갖게 된다. 이러한 제 2 단계에서 수득된 생성물은 뒤이어서 택산, 특히 패클리택셀 또는 도세택셀의 반합성을 위한 보호된 바카틴 유도체와 커플링하기에 앞서 조절된 검화에 의해 산으로 전환된다.
3.1 화학식 IIa 유도체의 폐환
화학식 IIa의 유도체는 이어서 당해분야의 통상적인 방법(WO 94/14787)에 따라 화학식 IIb의 옥사졸린으로 전환시킬 수 있다.
화학식 IIa의 β-아릴이소세린 유도체는 화학식 III′a의 옥사졸리디논 사이클릭 중간체로 전환시킬 수 있다.
상기식에서,
Ar 및 R은 전술한 바와 같고,
R″2은 전술한 R′2, 알콕시 라디칼, 바람직하게는 t-부톡시 라디칼, 또는 적어도 하나의 불포화를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 예를 들면, 1-메틸-1-프로필렌 라디칼, 및 상응하는 디알킬 아세탈이다.
화학식 III′a의 옥사졸리디논은 먼저 화학식 IIa의 β-아릴이소세린 유도체를 할로알콕시카보닐 에스테르, 특히 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 (TrOC)와 반응시키고, 이어서 디아자비사이클로운데센 (DBU)와 같은 강 유기염기의 존재하에 폐환시킴으로써 수득된다. 화학식 IIIa의 옥사졸리디논 유도체가 수득된다.
상기식에서,
Ar 및 R은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 IIIa의 유도체는 또한 화학식 II′a의 β-아릴글리시데이트 유도체를 우레아와 반응시킴으로써 직접합성에 의해서도 수득될 수 있다.
화학식 III′a의 아실화 유도체는 적당한 아실화제, 예를 들면, 화학식 R″2-CO-X(여기에서, R″2는 전술한 바와 같고 X는 할로겐이다)의 아실 할라이드, 또는 상응하는 산의 무수물 존재하에서 통상적인 아실화 기술에 따라 R″2-CO- 라디칼을 도입시킴으로써 수득된다.
디알킬 아세탈은 아세탈 형성을 위한 통상의 기술에 따라 수득된다.
3.2 화학식 IIb의 옥사졸린의 개환
화학식 IIIb의 β-아릴이소세린 유도체는 산성매질 중에서 화학식 IIb의 옥사졸린을 가수분해함으로써 수득된다.
상기식에서,
Ar, R 및 R′2는 전술한 바와 같다.
유리하게는, R′2가 트리클로로메틸과 같은 저급 퍼할로알킬일 때, R′2-CO- 라디칼은 하이드록실 작용그룹에 대한 보호그룹을 구성한다.
이어서, 이러한 택산 측쇄 전구체는 화학식 III′b의 아미드로 전환시킬 수 있다.
상기식에서.
Ar, R, R′2및 R″2는 상기 정의한 바와 같다.
패클리택셀(R″2= 페닐) 또는 도세택셀(R″2= t-부톡시)의 측쇄의 전구체가 구별없이 수득될 수 있다.
4. 화학식 I의 시스-β-아릴글리시드산 유도체의 제조
화학식 I의 시스-β-아릴글리시드산 유도체는 당해분야의 통상적인 과정에 따라 또는 시스-β-아릴글리시드산을 상응하는 알콜 R-OH로 간단히 에스테르화시켜 제조할 수 있다. 택산 쇄 전구체의 합성에서 전체수율을 향상시키기 위해, 화학식 I의 시스-β-아릴글리시데이트 유도체는 화학식 5의 알데히드를 하기 화학식 6의 할로아세테이트와 반응시킴으로써 본 발명에 따른 방법으로 제조된다.
화학식 I
Ar-CHO
X-CH2-COOR
상기식에서,
Ar은 전술한 바와 같고,
R은 고도로 입체장해된 키랄 탄화수소 라디칼의 광학적으로 순수한 에난티오머이며,
X는 할로겐, 특히 염소 또는 브롬이다.
유리하게는, 고도로 입체장해된 키랄 탄화수소 라디칼의 광학적으로 순수한 에난티오머는 하나 이상의 알킬 그룹으로 치환된 사이클로알킬, 특히 사이클로헥실이다.
두 부분입체이성체, 즉 (2R, 3R)-시스-β-아릴글리시드산과 (2S, 3S)-시스-β-아릴글리시드산 및 키랄 알콜 R-OH의 광학적으로 순수한 에난티오머의 혼합물이 수득되는 다르젠(Darzen)반응이 우려되는데, 그 이유는 고도로 입체장해된 할로아세테이트로 수행된 다르젠 반응으로 본질적으로 β-아릴글리시데이트의 시스 형태가 유도되기 때문이다. 유리하게는, 통상의 결정 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피법에 의해 반응말기에 목적 에난티오머의 입체특이성 분리를 요하지 않으면서, 예를 들면 선택성 결정에 의해 반응 혼합물로부터 두 부분입체이성체의 물리적 분리를 허용하도록 고도로 입체장해된 키랄 탄화수소 라디칼이 선택될 것이다.
유리하게는, R-OH는 저렴하고 두 에난티오머 형 모두 시판되고 있는 희귀한 고도로 입체장해된 키랄 알콜의 하나인 멘톨이다.
택산 측쇄의 전구체 합성방법에 있어서, 목표는 (2R, 3R) 배치의 시스-β-페닐글리시데이트를 제조하는 것이다. 이 경우에, 고도로 입체장해된 키랄 탄화수소 라디칼 R은 (2R, 3R) 배치의 시스-β-페닐글리시데이트의 부분입체이성체가 반응 혼합물로부터 먼저 결정화되도록 선택될 것이다. R-OH가 멘톨일 때, (+)-멘톨이 유리하게 사용된다.
비대칭성 다르젠 반응은 염기, 특히 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들면, 칼륨 3급-부톡사이드, 또는 아미드, 예를 들면 리튬 비스트리메틸실릴아미드의 존재하에, 적당한 용매, 특히 에테르, 예를 들면, 에틸 에테르 중, -78 내지 25 ℃에서 수행된다. 반응은 97 % 영역에서 95 % 이상의 수율에 달할 수 있는 시스-글리시데이트로 거의 독점적으로 이루어진 부분입체이성체 혼합물을 생성한다. 분리한 생성물을 적절한 용매, 특히 메탄올/물 혼합물에서 처리함으로써 요구되는 부분입체이성체의 물리적 분리를 쉽게 이룰 수 있게 된다.
분별결정(2 단계)에 의해, 부분입체이성체 순도 99 % 이상으로 목적 부분입체이성체의 신속한 농축이 이루어진다.
후자의 관점이 특히 중요한데, 그 이유는 목적 택산과는 상이한 자체의 생물학적 활성을 보이는 바람직하지 않은 부분입체이성체인 최종 택산의 이성체 순도를 조건지우기 때문이다.
동일과정을 사용하여 멘틸 에스테르의 두 에난티오머의 선택적 사용으로 글리시드산의 두 에난티오머의 2 전구체 부분입체이성체에 접근이 가능해진다.
분리된 순수한 부분입체이성체의 매우 높은 수율외에도(45 % 까지), 반응의 주 생성물의 부분입체이성체 순도, 반응설비의 용이, 정제의 간편 및 신속, 및 반응물 및 촉매의 저렴한 비용으로 해서 β-아미노산의 비대칭 합성에서의 이러한 주요 중간체의 공업적 합성이 용이하고 저렴하게 된다.
비대칭 다르젠 반응에 의해 수득된 화학식 I의 유도체가 본 발명에 따른 방법에 사용될 때, R이 하나 이상의 알킬 그룹으로 치환된 사이클로알킬, 특히 사이클로헥실, 바람직하게는 멘틸, 유리하게는 (+)-멘틸과 같은 고도로 입체장해된 키랄 탄화수소 라디칼의 광학적으로 순수한 에난티오머인 전술한 화학식 IIa, II′a, IIb, IIIa, IIIb 및 III′b의 유도체가 수득된다.
본 발명은 또한 이러한 유도체에 관한 것이며, 이들은 택산 측쇄의 합성에 중간체로서 사용된다.
본 방법이 시판 제품으로부터 6 내지 8 단계 대신 3 단계로, 문헌(WO 94/14787)에 이미 기술된 치환된 키랄 옥사졸린에의 매우 신속한 접근법을 구성함이 주목된다.
5. 조절된 검화
화학식 IIa, II′a, IIb, IIIa, IIIb 및 III′b의 유도체의 조절된 검화를, 유도체의 구조를 보유하면서 산성 작용그룹을 방출하도록, 예를 들면 메탄올/물 혼합물 중 알칼리 금속 카보네이트 존재하에 온화한 조건하에서 수행한다.
조절된 검화 후, R이 수소원자인 전술한 IIa, II′a, IIb, IIIa, IIIb 및 III′b의 유도체가 수득되며, 이들 유도체는 적당한 바카틴 III 유도체와 커플링시킴으로써 택산의 반합성에 직접 사용될 수 있다.
6. 택산의 반합성
6.1 에스테르화
따라서, 본 발명은 또한, C-13 하이드록실 작용그룹을 운반하는 화학식 V의 적절한 바카틴 3 유도체를 R이 수소원자인 전술한 화학식 IIa, II′a, IIb, IIIa, III′a, IIIb 및 III' b의 유도체 중 하나로, 당해분야에 정의된 바와 같이(특히 EP-0 253 738, EP-0 336 840, EP-0 336 841, EP-0 495 718, WO 92/09589, WO 94/07877, WO 94/07878, WO 94/07879, WO 94/10169, WO 94/12482, EP-0 400 971, EP-0 428 376, WO 94/14787) 택산의 제조를 위한 통상조건하에서 에스테르화함에 의한 화학식 IV의 택산의 반합성법에 관한 것이다.
C-B
화학식 IIa
화학식 II′a
화학식 IIb
화학식 IIIa
화학식 III′a
화학식 IIIb
화학식 III′b
상기식에서,
C는 라디칼
중에서 선택된 측쇄이고, Ar, R2, R′2, R″2, R3및 GP는 전술한 바와 같고,
B는 화학식 V의 바카틴 III으로부터 유도된 라디칼이며,
Ac는 아세틸 라디칼이며,
Bz는 벤조일 라디칼이며,
Me는 메틸 라디칼이며,
R4는 아세틸 라디칼이거나 하이드록실 작용그룹 GP1에 대한 보호그룹이며,
R5는 하이드록실 작용그룹 GP2에 대한 보호그룹이다.
GP1 및 GP2 보호그룹은 상호 독립적이고, 트리알킬실릴(EP-0 336 840) 또는 TrOC(EP-0 336 841)과 같이 택산의 반합성에 사용된 통상의 그룹이다.
GP1 및 GP2는 또한 상호 독립적이고, 적어도 하나의 할로겐 원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄상 봉쇄된 할로알콕시카보닐 라디칼이다. 이들은 유리하게는 알킬 잔기가 1 내지 4 개의 탄소원자 및 3 또는 4 개의 할로겐 원자를 포함하는 라디칼로, 바람직하게는 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 2,2,2,1-테트라클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로-t-부톡시카보닉 및 트리클로로메톡시카보닐 라디칼 중에서 선택되며, 이들 라디칼은 모두 위치 7에서 택산을 보호하기 위하여 지금까지 사용된 할로알콕시카보닐(TrOC) 보다 더욱 봉쇄되어 있다.
GP1 및 GP2는 또한 상호 독립적이고, 카보닐 작용그룹에 대한 α 탄소가 적어도 하나의 산소원자를 운반하는 아실 라디칼이다.
이들 아실 라디칼은 특히 특허출원 EP-0 445 021에 기술되어 있다. 이들은 유리하게는 하기 화학식 7의 알콕시- 또는 아릴옥시아세틸 라디칼이다.
R6-O-CH2-CO-
상기식에서,
R6는 입체장해된 알킬 라디칼, 사이클로알킬 라디칼 또는 아릴 라디칼, 또는 화학식의 아릴리덴디옥시아세틸 라디칼(여기에서, Ar″은 아릴리덴 라디칼이다)이다.
입체장해된 알킬은 바람직하게는, 할로겐 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬 또는 아릴 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 벌키 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 3급 부틸 또는 트리페닐메틸 라디칼이다.
사이클로알킬은 바람직하게는, 할로겐 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알콕시 또는 아릴 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 벌키 치환체로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬 라디칼을 의미한다. 유리하게는, 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬 라디칼에 의해 치환된 사이클로헥실 라디칼, 예를 들면, 멘틸, 이의 라세미체 또는 이의 에난티오머 및 이들의 모든 비율의 혼합물이다.
아릴은 바람직하게는 할로겐 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알콕시 또는 아릴 라디칼, 특히 페닐 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 벌키 치환체로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 안트릴 또는 페난트릴 라디칼을 의미한다. 아릴은 바람직하게는 하나 또는 두개의 상기 벌키 치환체에 의해 임의로 에테르 결합에 대해 오르토- 및 오르토′치환된 페닐 라디칼이다.
마지막으로, 아릴리덴은 바람직하게는 할로겐 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알콕시 또는 아릴 라디칼, 특히 페닐 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 벌키 치환체로 임의로 치환된 페닐렌, 나트틸렌, 안트릴렌 또는 페난트릴렌 라디칼을 의미한다.
GP1 및 GP2는 또한 상호 독립적으로, 트리알킬저마닐 라디칼을 나타내거나 함께 화학식 8의 2가 라디칼을 형성한다.
-SiR7-O-SiR8-
상기식에서,
R7및 R8은 상호 독립적으로, 전술한 바와 같은 입체장해된 알킬 라디칼이고; 특히 R7및 R8은 각각 이소프로필 라디칼이다.
6.2 임의 개환
C가 화학식 IIb 또는 IIIa의 라디칼을 나타낼 때, 옥사졸린 환을 개환하여 화학식 VI의 택산 유도체를 수득한다.
상기식에서,
Ac, Bz, Me, Ar, R2, R4및 R5는 전술한 바와 같다.
IIb, IIIa 및 III′a 라디칼은 일반적으로 산성 또는 염기성 매질에서의 가수분해에 의하여 개환된다. 화학식 IIb의 라디칼은 산성매질에서의 가수분해, 이어서 염기성 매질에서의 처리와 같이 당해분야(특히 WO 94/14787)에 기술된 방법에 따라 개환하여 화학식 VI의 유도체를 수득할 수 있다.
6.3 탈보호
최종적으로, 화학식 V 또는 VI의 유도체의 하이드록실은 하이드록실 작용그룹에 대한 보호그룹, GP (C가 II′a 라디칼일 때), GP1(R4가 아세틸이 아닐 때) 및 GP2을 통상의 기술에 따라 수소원자로 치환시킴으로써 탈보호된다.
C가 화학식 IIb 또는 IIIa의 라디칼이고 GP1 및/또는 GP2가 상호 독립적으로, 트리알킬실릴과 같이 택산의 반합성에 사용된 통상의 그룹인 화학식 V의 유도체의 경우, 탈보호는 전술한 개환과정과 동시에 수행된다.
GP1 및/또는 GP2가 벌키 할로알콕시카보닐 라디칼일 때, 탈보호는 물의 존재 또는 부재하에 유기용매, 특히 아세트산, 테트라하이드로퓨란 또는 에틸 알콜중에서 아연의 작용 또는 구리와 같은 중금속으로 도핑된 아연의 작용에 의하여, TrOC에 대하여 기술된 통상의 기술에 따라 수행된다.
GP1 및/또는 GP2가, 카보닐 작용그룹에 대한 α 탄소가 적어도 하나의 산소원자를 함유하는 아실 라디칼일 때, 탈보호는 저온에서의 메탄올 검화, 유리하게는 10 ℃ 이하의 온도, 바람직하게는 0 ℃ 부근의 온도에서 메탄올 중 암모니아를 사용하여 염기성 매질 중에서 수행된다.
C가 화학식 IIb의 라디칼일 경우, 옥사졸린의 개환은 염기성 매질에서의 제 2 단계를 요하는, 당해분야에 기술된 산성매질에서의 개환과는 대조적으로, R4가 아세틸 라디칼 또는 수소원자이고 R5가 수소원자인 화학식 VI의 상응하는 택산 유도체를 1 단계로 생성시키기 위해, 염기성 매질에서의 탈보호와 동시에 수행된다.
공지의 보호그룹은 공지방법을 사용하여 제거하며 옥사졸린 쇄는 존재할 경우, 가수분해에 의해 개환되어 기준 택산과 모든 면에서 동일한 택산을 생성한다. 예를 들고 본 발명의 유효성을 보여주기 위해, 그러나 본 발명의 범위를 제한함이 없이, 패클리택셀, 10-데아세틸택솔, 세팔로마닌 및 도세택셀은 상응하는 보호된 유도체로부터 수득될 수 있다.
카보닐 작용그룹에 대한 α 탄소가 적어도 하나의 산소원자를 함유하는 아실의 탈블로킹을 먼저 최대로 온화한 것으로 간주되는 통상의 조건, 즉 환류하 메탄올성 매질 중 아연 아세테이트하에서 시도된다. 이 경우에 있어서, 반응은 수 시간 후에 종료되는데(아세테이트의 경우 수 일인데 반하여), 본 출원인은 목적 생성물 뿐만 아니라, 통상적인 레트로알돌화 평형으로부터 생성되는 이의 C-7 에피머도 분리해내었다. 심지어는 중성, 사실대로 말하면 약간 산성을 띠는 조건하에서도, 이에 대한 주된 작인은 메탄올 및 특히 온도일거라고 가정되어, 본 출원인은 저온에서 에탄올내 염기성 매질에서의 검화에 의하여, 초기 저자들에 의해 기술된 아실 탈블로킹 표준조건으로 회귀하였다. 이러한 조건하에서, 어떠한 유의할만한 에피머화도 관찰되지 않았다. 예를 들면, 본 출원인은 상응하는 알콕시- 또는 아릴옥시아세틸화 유도체로부터 기준 택산과 모든 면에서 동일한 패클리택셀, 10-데아세틸택솔, 세팔로마닌 및 도세택셀을 수득하였다.
최종적으로, 앞서 기술한 모든 방법들이 반합성의 전체 수율의 향상을 목표로 하고 있음에도 불구하고, 전술한 사이클릭 구조물 중 하나로(β-락탐, 옥사졸리딘 또는 옥사졸린) 전환시키기 위하여, 사전에 페닐이소세린 쇄를 합성하는데 있음이 주목된다. 따라서, 역설적이게도, 이러한 사이클릭 구조물의 커플링에 있어 외관상 더 우수한 성능은 직쇄에 대한 합성순서에 환 생성단계를 부가함으로써(즉, 총 9 단계) 초래된 전체수율의 하락을 보상할 뿐이다. 본 발명에 따른 택산합성을 위한 일반적인 방법의 경우, 패클리택셀과 같은 생성물은 단지 5 단계로 수득된다:
·(1S, 2R, 5S)-(+)-멘틸 (2R, 3R)-3-페닐글리시데이트
·(1S, 2R, 5S)-(+)-멘틸(4S, 5R)-2,4-디페닐-4,5-디하이드록사졸-5-카복실레이트
·검화
·반합성(에스테르화)
·개환 및 탈보호
최종적으로, 본 발명은 본 발명의 요지인 택산의 일반적 합성에 사용되는 전술한 화학식 IV, V 및 VI의 합성 중간체에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명에 따라 탄화수소 라디칼은 하나 이상의 치환체, 특히 알킬 치환체에 의해 임의로 치환 가능한, 임의로 불포화된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 임의로 불포화된 사이클로알킬, 아랄킬 또는 아릴과 같은 하나 이상의 불포화를 포함할 수 있는 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로 이해하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라 직쇄 또는 측쇄 알킬은 특히 메틸 라디칼, 에틸 라디칼, 프로필 라디칼, 이소프로필 라디칼, 부틸 라디칼 및 이의 다양한 측쇄 이성체 예를 들어, 3급-부틸, 펜틸 라디칼 및 헥실 라디칼 및 이들의 다양한 측쇄 이성체로부터 선택된 C1-C6알킬을 의미하는 것으로 이해하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라 사이클로알킬은 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 라디칼로부터 선택된 C3-C6사이클로알킬을 의미하는 것으로 이해하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라 아릴은 특히 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 피리딜 또는 피리미딜 라디칼 등으로부터 선택된 방향족 또는 헤테로방향족 라디칼을 의미하는 것으로 이해하는 것이 바람직하다.
최종적으로, 할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해하는 것이 바람직하다. 할로알콕시카보닐 라디칼은 바람직하게는 알킬 잔기가 1 내지 4개의 탄소 원자와 3 또는 4개의 할로겐 원자를 포함하는 라디칼이다.
하기 반응식 1에서는 본 발명에 따른 일반적인 택산 합성 방법을 반복하고 있다(R은 (+)-메틸이고 R2또는 R'2는 페닐을 나타냄).
하기의 반응식 2 및 3은 본 발명에 따른 방법에 의한 택산의 반합성에 있어서의 마지막 단계를 요약하고 있다. 반응식 2는 앞서 정의된 화학식 IV의 유도체(여기서 C는 화학식 IIb 또는 III'a의 라디칼을 나타냄)로부터 패클리택셀의 합성에 관해 요약하고 있다. 반응식 3은 화학식 IV의 유도체(여기서 C는 화학식 IIb의 라디칼을 나타냄)로부터 10-데아세틸택솔의 합성에 관해 요약하고 있다.
물론, 기타 치환체의 정의에 대해 동일한 합성 반응식을 사용할 수 있다.
본 발명은 택산의 반합성용 중간체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
I.택산 측쇄 전구체
실시예 1
(1S, 2R, 5S)-(+)-멘틸 클로로아세테이트
실온에서 건조 디클로로메탄 1L 중에 (1S, 2R, 5S)-(+)-멘틸 100 g (0.640 몰)이 교반 용액에 무수 피리딘 57 mL (0.704 몰)을 첨가한다. 몇 분간 교반 시킨 후, 클로로아세틸 클로라이드 56 mL (0.704 몰)을 차후 첨가하고 30 분간 반응을 지속시킨다. T.L.C.로 모니터링한 후, 분쇄된 얼음 50 g을 첨가하고 1 시간 동안 반응 혼합물을 격렬하게 교반시킨다. 디클로로메탄 100 mL로 희석시킨 후, 유기상을 염화 나트륨 포화 수용액(200 mL)으로 여러 번 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 감압하에 농축시킨다. 정제한 후 실리카 겔 크로마토그래피(15-40 μm)(용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 20/1)에 의해 조생성물을 수득하고, (1S, 2R, 5S)-(+)-메틸클로로아세테이트 146 g을 시럽 형태로 수득한다.
수득된 화합물은 하기의 특징을 나타낸다:
400 MHz1H NMR (CDCl3)(δ ppm) : 4.77(1H, dt), 4.06 및 4.02(2H, 2d, J=13.6 Hz), 2.02 (1H, m, J = 11.8 Hz), 1.87(1H, m, J = 2.6 Hz), 1.69(2H, m), 1.50(1H, m), 1.43(1H, m J = 11.7 및 3 Hz), 1.07(1 H, m), 1.02(1H, q, J = 11.8 Hz), 0.92 및 0.90(6H, 2d, J = 6.4 Hz), 0.89(1H, m), 0.77(3H, d, J = 7 Hz).
실시예 2
(1S, 2R, 5S)-(+)-멘틸 (2R, 3R)-3-페닐글리시데이트
실온에서 무수 에틸 에테르 600 mL 중에 (1S, 2R, 5S)-(+)-멘틸 클로로아세테이트 152 g(0.653 몰)이 교반 용액에 벤즈알데히드 69 mL(0.686 몰)을 첨가한다. 몇 분간 교반한 후, 비활성 대기하에 용액을 -78℃로 냉각시키고, 무수 에틸 에테르 400 mL 중의 칼륨 3급-부톡사이드 85 g(0.718 몰)의 현탁액을 차후 2 시간에 걸쳐 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온으로 환원시킨다. T.L.C에 의해 모니터링한 후, 유기 부분을 디클로로메탄 200 mL로 희석하고, 포화 염화 나트륨 용액으로 여러 번 세척하며, MgSO4로 건조시킨 다음 감압하에 농축시킨다. 이리하여 조생성물 200 g을 분별 결정되게 될 4개의 부분입체이성체(두개는 시스형이고 두개는 트랜스형임)를 함유한 시럽의 형태로 수득한다.
1 단계에서, 60℃에 이른 메탄올 2 L 중의 조생성물 용액을 여기에 삼투수 700 mL를 점차적으로 첨가하여 흔들림이 없이 실온에서 16 시간 동안 방치한다. 여과에 의해 트랜스 이성체가 풍부한 황색을 띤 하부 고체상은 버리고 시스 이성체가 풍부한 백색 결정의 상부상은 분리한다. 안정된 탁도가 수득될 때까지, 수득된 결정을 삼투수 500 mL가 첨가되고, 60 ℃에 이른 메탄올 2 L 중에 재용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 혼합물을 방치해 둔다. 메탄올(1 L) 및 물(200 mL)의 감소된 용적을 제외하고는 동일한 방법에 따라 수행된 3가지 추가적인 결정화는 99% 이상의 HPLC 순도를 지닌 결정 상태로 (1S, 2S, 5S)-(+)-멘틸 (2R, 3R)-3-페닐글리시데이트 23 g을 수득하기 위해 필요하다(수율 = 12%).
수득된 화합물은 하기의 특성을 나타낸다:
용융점 = 104℃
400 MHz1H NMR (CDCl3)(δ ppm) : 7.40(2H, dd, J = 7.8 Hz 및 1.7 Hz), 7.32(3H, m), 4.58 (1H, dt, J = 10.9 Hz 및 4.2 Hz), 4.26(1H, d, J = 4.6 Hz), 3.83(1H, d, J = 4.8 Hz), 1.6 내지 0.85(9H, m), 0.78(3H, d, J = 7 Hz), 0.75(3 H, d, J = 6.4 Hz), 0.62(3H, d, J = 6.9 Hz).
절대 배치의 간접적인 결정을 위한 (1S, 2R, 5S)-(+)-멘틸(2R, 3R)-3-페닐글리시데이트 단일 결정의 X-레이 회절:
고온일 동안, 메탄올 중의 글리시데이트의 반포화 용액에 비용매(물)를 첨가함으로써 결정 현탁액으로부터 단일 결정을 수득한다. 서서히 냉각하면 이 용액에 의해 순도 99.95%(HPLC)를 지닌 미세 침상물질이 침착되며, 이러한 침상물질을 최종 선택시까지 습한 조건하에 저장된다.
선택된 샘플(0.12 x 0.12 x 0.40 mm의 치수를 지닌 미세 침상물질)을 CAD4 Enraf-Nonius 자동 회절계(흑연 모노크로메이터로 몰리브덴 방사선) 상에서 분석한다. 높은 θ각으로의 25 반사 세트의 세분에 의해 유닛-셀 파라미터를 수득한다. 자료 수집(2θmax= 50。, 스캐닝 ω/2θ = 1, tmax= 60s, HKL 도메인: H 0.6 K 0.14 L 0.28, 유의 드리프트(0.1%)없이 강도 조절)은 18888, I>1.5 σ(I)인 경우에는 1037의 반사를 제공한다.
C19H26O3: Mr = 302.42, 사방계, P212121, a = 5.709(11), b = 12.908(4), c = 24.433(8) Å, V = 1801(5)Å-3, Z = 4, Dz= 1.116 Mg.m-3, λ(MoKα) = 0.70926Å, μ = 0.69 cm-1, F(000) = 656, T = 294 K, 1037 측정에 대한 최종 R = 0072.
로렌쯔 보정 및 편광 보정 후, 분자의 대부분의 비수소 원자의 위치를 규명할 수 있는 직접적인 방법을 사용하여 구조를 분석하고, 나머지 원자는 푸우리에 차이 및 연속적인 스케일링 조작에 의해 위치를 규명한다. 등방성 세분(R = 0.095) 다음 이방성 세분 후, 푸우리에 차이(0.39 내지 0.14 eÅ-3)를 이용해 대부분의 수소 원자를 위치를 규명하고 나머지는 추정에 의해 위치시킨다. 전체 메트릭스(C 및 O를 위한 x, y, z, βij, H를 위한 x, y, z; 200 변수 및 1037 관측치; w = 1/σ(Fo)2= [σ2(I) + (0.04Fo 2)2]-1/2)에 의해 완전한 구조를 정련하여 R = 0.080, Rw = 0.072 및 Sw = 1.521(나머지 △p ≤ 0.21 eÅ-3)이 되도록 한다.
결정학의 국제적인 규격표로부터 산란 인자를 취한다[X-레이 결정학에 관한 국제적인 표(1974), 권 IV, 버밍햄: Kynoch Press(Current distributor D. Reidel, Dordrecht)]. 구조 결정[Sheldrick, G.M.(1985), Crystallographic Computing 3: G.M. Sheldrick, C. Kruger and R. Goddard, Oxford, Clarendron Press에 의해 편집된 자료 모음, 구조 결정, 단백질 및 데이타베이스]을 위한 휴렛-패카드 9000-710 상 에서 계산을 행하고 나머지 계산을 위해서는 프로그램의 MOLEN [Fair, C.K.(1990), MOLEN: An Interactive Intelligent System for Crystal Structure Analysis, 네덜란드 델프트 엔라프-노니어스]스위트를 사용하여 Digital MicroVax 3100 상에서 행한다.
오르텝 다이어그램
문헌[참조: Johnson, C.K.(1965), ORTEP, Report ORNL-3794, 미국 테네시 Oak Ridge National Laboratory]
메탄올 중의 나트륨 메톡사이드로 처리함으로써, 멘틸 페닐글리시데이트에 상응하는 (1S, 2R, 5S)-(+)-멘틸 (2R, 3R)-3-페닐글리시데이트 샘플의 수득이 가능한데, 이는 하기의 특성을 가진다:
[α]D 28= +12 (c = 1.15, 클로로포름)
400 MHz1H NMR (CDCl3)(δ ppm) : 7.40(2H, d, J = 8 Hz), 7.32(3H, m), 4.26 (1H, dt, J = 4.6 Hz), 3.84(1H, d, J = 4.6 Hz), 3.55 (3H, s).
실시예 3
(1S,2R,5S)-(+)-멘틸 (4S,5R)-2,4-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-5-카복실레이트
비활성 대기하 -65℃에서, 테트라플루오로붕산 54% 용액 중 15 mL(0.109 몰)을 무수 디클로로메탄 1.5 L중의 (1S,2R,5S)-(+)-멘틸 (2R,3R)-3-페닐글리시데이트 30 g(0.0993 몰) 및 벤조니트릴 305 mL (2.98 몰)의 교반 용액에 10 분에 걸쳐 첨가한다. -65℃에서 1 시간 동안 반응을 계속하고, T.L.C.에 의해 모니터링한 후, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 300 mL를 첨가하고 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 환원시킨다. 수성상을 디클로로메탄(2 x 200 mL)으로 추출한 후, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액(200 mL) 및 물(50 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 50℃에서 감압하에 농축시키고 고 진공하에 잔류 벤조니트릴을 제거한 후, 수득된 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(15-40 μm)(용출제 : 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 20/1)에 의해 정제한다.
(1S,2R,5R)-(+)-멘틸 (4S,5R)-2,4-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-5-카복실레이트 32 g을 하기와 같은 특성을 나타내는 무색 시럽의 형태로 분리한다(수율 = 80%):
400 MHz1H NMR (CDCl3)(δ ppm) : 8.10 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.54(1H, t, J = 7.4 Hz), 7.46(2H, t, J = 7.4 Hz), 7.34(5H, m), 5.40(1H, d, J = 6.4 Hz), 4.88(1H, d, J = 6.4 Hz), 4.85(1H, dt, J = 10.9 및 4.4 Hz), 2.09 (1H, m), 1.84(1H, m, J = 7 및 2.7 Hz), 1.71(1H, m), 1.69(1H, m), 0.94(3H, d, J = 6.5Hz), 0.9(1 H, m), 0.85(3H, d, J = 7 Hz), 0.77(3H, d, J = 7 Hz).
실시예 4:
(4S,5R)-2,4-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-5-카복실산
실온에서 삼투수 중 6 g(43.2몰)의 탄산 칼륨 용액 25 mL을 메탄올(70 mL) 중의 (1S,2R,5S)-(+)-멘틸(4S,5R)-2,4-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-5-카복실레이트 3.5 g의 교반 용액에 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 반응을 유지시킨다. T.L.C.로 모니터링한 후, 감압하에 반응 혼합물을 농축시킨다. 이렇게 수득된 수성상을 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 세척하고, 1M 염산 수용액 20 mL를 서서히 첨가시켜 pH 2로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출한다. 합한 유기 추출 상을 건조(MgSO4)시키고 감압하에 농축시킨다.
(4S,5R)-2,4-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-5-카복실산 2.26 g을 하기의 특성을 나타내는 백색 분말의 형태로 수득한다(수율 = 98%):
[α]D 22= +27.7 (c = 0.99, CH2Cl2/MeOH, 1/1)
F = 201-202℃
400 MHz1H NMR (d6-DMSO)(δ ppm) : 7.99 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.64(1H, t, J = 7.4 Hz), 7.55(2H, t, J = 7.7 Hz), 7.36(5H, m), 5.40(1H, d, J = 6.3 Hz), 4.99(1H, d, J = 6.4 Hz).
실시예 5
(1S,2R,5S)-(+)-멘틸 (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세리네이트
실온에서 1M의 수성 염산 용액 15mL를 메탄올(15 mL) 및 테트라하이드로퓨란(15 mL)의 혼합물 중 (1S,2R,5S)-(+)-멘틸 (4S,5R)-2,4-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-5-카복실레이트 1g (2.47 몰)의 교반 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고 T.L.C.에 의한 모니터링 및 실온으로 환원시킨 후, 염기성 pH가 수득될 때까지 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(45 mL)을 서서히 첨가한다. 실온에서 48 시간 동안 교반한 후, 감압하에 수득된 수성상을 농축시킨 후 디클로로메탄(100 mL)으로 추출한다. 수성상을 포화 염화 나트륨 용액(2 x 50 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키며 감압하에 농축시킨 다음 수득된 잔사를 실리카 겔(15-40 μm)(용출제: 디클로로메탄/메탄올, 95/05)상에서 크로마토그래피시킨다.
(1S,2R,5S)-(+)-멘틸 (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세리네이트 0.835 g을 하기와 같은 특성을 나타내는 백색 고체의 형태로 분리한다(수율 = 80%):
400 MHz1H NMR (CDCl3)(δ ppm) : 7.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.51(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.45(4H, m), 7.36(2H, t, J = 7.2Hz), 7.29(1H, t, J = 7.2 Hz), 7.04(1H, t, J = 9.2Hz), 5.78(1H, dd, J = 9.2 및 2.1Hz), 4.79(1H, dt, J = 10.9 및 4.4Hz), 4.63(1H, 광범위 s), 3.35 (1H, 광범위 s), 1.81(2H, m), 1.67(3H, m), 1.5 내지 1.36(2H, m), 1.09 내지 0.91(2H, m), 0.89(3 H, d, J = 6.9Hz), 0.77(3H, d, J = 6.5 Hz), 0.74(3H, d, J = 6.9 Hz).
실시예 6
(1S,2R,5S)-(+)-멘틸 (2R,3S)-N-벤조일-O-트리에틸실릴-3-페닐이소세리네이트
4-디메틸아미노피리딘 0.255 g(2.08 mmol)을 10 mL의 무수 디클로로메탄 중 (1S,2R,5S)-(+)-멘틸 (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세리네이트 0.8 g(1.89 mmol)의 용액에 첨가한다. 실온에서 몇분간 교반한 후, 트리에틸실릴 클로라이드 477 μL(2.84 mmol)을 5 분에 걸쳐 첨가한다. 실온에서 1 시간 동안 교반하고 T.L.C.로 모니터링한 후, 반응 혼합물을 100 mL의 디클로로메탄으로 희석한다. 유기상을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(2 x 20 mL) 및 포화 염화 나트륨 용액(50 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(15-40μm)(용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 10/1)로 정제한 후, (1S,2R,5S)-(+)-멘틸 (2R, 3S)-N-벤조일-O-트리에틸실릴-3-페닐이소세리네이트 0.74 g을 무색 시럽의 형태로 수득한다(수율 = 75%).
수득된 화합물은 하기의 특성을 나타낸다:
400 MHz1H NMR (CDCl3)(δ ppm) : 7.82 (2H, d, J = 7 Hz), 7.52(1H, t, J = 7.4 Hz), 7.45(2H, t, J = 7Hz), 7.37(2H, d, J = 7.2Hz), 7.32(2H, t, J = 7.2 Hz), 7.26(2H, m), 5.60(1H, dd), 4.73(1H, dt, J = 11 및 4.3Hz), 1.88 내지 1.67(m), 1.44 (2H, m), 1.06 및 0.87(m), 0.80(m), 0.67(3H, d, J = 7Hz), 0.62 내지 0.34 (m).
실시예 7
(2R,3S)-N-벤조일-O-트리에틸실릴-3-페닐이소세린
실온에서 10 mL의 삼투수 중 0.644 g(4.655 mmol)의 탄산 나트륨 용액을 15 mL의 메탄올 중 (1S,2R,5S)-(+)-멘틸 (2R,3S)-N-벤조일-O-트리에틸실릴-3-페닐이소세리네이트 0.5 g의 교반 용액에 첨가한다. 실온에서 16 시간 동안 교반하고 T.L.C.로 모니터링한 후, 감압하에 반응 혼합물을 농축시키고 잔류 수성상을 디클로로메탄(3 x 50mL)으로 세척한 다음 1M의 염산 수용액(10 mL)을 서서히 첨가하여 pH 2로 산성화시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키며 감압하에 농축시킨다.
(2R,3S)-N-벤조일-O-트리에틸실릴-3-페닐이소세린 0.320 g을 하기의 특성을 나타내는 백색 분말 형태로 수득한다(수율 = 90%):
400 MHz1H NMR (d6-DMSO)(δ ppm) : 8.46(1H, d, J = 9.3Hz), 7.82 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.54(1H, t, J = 7.2 Hz), 7.47(4H, m), 7.32(2H, t), 7.36(1H), 5.44(1H, dd, J = 9.2 및 5.5 Hz), 4.64(1H, d, J = 5.6Hz), 0.77(9H, m), 0.45 (6H, m).
실시예 8
(1S,2R,5S)-(+)-멘틸 (2R,3S)-N-벤조일-O-(2,2,2-트리클로로에톡시)카보닐-3-페닐이소세리네이트
실온에서 비활성 대기하에 4-디메틸아미노피리딘 480 mg(3.96 mmol)을 30 mL의 무수 디클로로메탄 중 (1S,2R,5S)-(+)-멘틸 (2R,3S)-N-벤조일-3-트리에틸실릴-3-페닐이소세리네이트 1.38g(3.3 mmol)의 교반 용액에 첨가한다. 10 분간 교반한 후, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 클로라이드 540 μL(3.96 mmol)를 5 분에 걸쳐 첨가한다. 실온에서 2 시간 동안 교반하고 T.L.C.로 모니터링한 후, 유기상을 포화 탄산 수소 나트륨 용액(2 x 10 mL) 및 포화 염화 나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키며 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(15-40 μm)(용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 5/1)에 의해 정제시킨 후, (1S,2R,5S)-(+)-멘틸 (2R,3S)-N-벤조일-O-(2,2,2-트리클로로에톡시)카보닐-3-페닐이소세리네이트 1.60 g을 무색 시럽의 형태로 수득한다(수율 = 82%).
수득된 화합물은 하기의 특성을 나타내고 있다:
400 MHz1H NMR (CDCl3)(δ ppm) : 7.82 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.53(1H, t, J = 7.4 Hz), 7.44(4H, m), 7.35(2H, t, J = 7Hz), 7.29(1H, t, J = 7 Hz), 7.09(1H, d, J = 9.3Hz), 6.0(1H, dd, J = 9.3 및 2.5 Hz), 4.78 및 4.72(2H, 2d, J = 11.9Hz), 4.77(1H, m), 1.85(1H, m), 1.79(1H, m), 1.65(2H, m), 1.43 (1H, m), 1.02(1H, m), 0.96(1H, m), 0.86(1H, m), 0.83(3H, d, J = 7Hz), 0.78(3H, d, J = 6.5 Hz), 0.68 (3H, d, J = 6.9 Hz).
실시예 9
(1S,2R,5S)-(+)-멘틸 (4S,5R)-4-페닐옥사졸리딘-2-온-5-카복실레이트
실온에서 비활성 대기하에 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]-운덱-7-엔 1 mL(7.28 mmol)을 30 mL의 무수 디클로로메탄 중 (1S,2R,5S)-(+)-멘틸 (2R,3S)-N-벤조일-O-(2,2,2-트리클로로에톡시)카보닐-3-페닐이소세리네이트 3.96 g(6.62 mmol)의 교반 용액에 첨가한다. 실온에서 30분간 교반한 후, 유기상을 10 mL의 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키며 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(15-40μm)(용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 7/3)에 의해 정제한 후, 제목에서 인용된 화합물 2.18 g을 황색 시럽의 형태로 수득한다(수율 = 95%).
수득된 화합물은 하기의 특성을 나타내고 있다:
400 MHz1H NMR (CDCl3)(δ ppm) : 7.40(5H, m), 6.09(1H, s), 4.93 (1H, d, J = 5.3Hz), 4.86(1H, dt, J = 11 및 4.4 Hz), 4.73(1H, d, J = 5.4Hz), 2.05(1H, m), 1.81(1H, m), 1.71(2H, m), 1.54 내지 1.41(3H, m), 1.07 (2H, m), 0.94(3H, d, J = 6.5Hz), 0.88(3H, d, J = 7Hz), 0.77(3H, d, J = 7 Hz).
실시예 10
(1S,2R,5S)-(+)-멘틸 (4S,5R)-N-t-부톡시카보닉-4-페닐옥사졸리딘-2-온-5-카복실레이트
비활성 대기하에 -40℃에서 헥산 중 n-부틸리튬 1.6M 용액 3.8 mL(6.07 mmol)를 20 mL의 무수 테트라하이드로퓨란 중 (1S,2R,5S)-(+)-멘틸(4S,5R)-4-페닐옥사졸리딘-3-온-5-카복실레이트 1.91 g(5.52 mmol)의 교반 용액에 첨가한다. -40℃에서 10 분간 교반한 후, 5 mL의 테트라하이드로퓨란 용액 중 t-부톡시카보닉 무수물 1.81g(8.28 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 15 분에 걸쳐 실온으로 환원시킨다. pH 5가 될 때까지 유기상을 50 mL의 디클로로메탄으로 희석하고 2% 염산 수용액으로 세척한 후, (MgSO4)로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(15-40 μm)(용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 5/1)에 의해 정제한 후, 표제에서 기재된 화합물 2.12 g을 무색 시럽의 형태로 수득한다(수율 = 86%).
수득된 화합물은 하기의 특성을 나타내고 있다:
400 MHz1H NMR (CDCl3)(δ ppm) : 7.45 내지 7.26(5H, m), 5.19(1H, d, J = 3.7Hz), 4.86 (1H, dt, J = 10.9 및 4.5Hz), 4.66(1H, d, J = 3.7 Hz), 2.05(1H, m), 1.79(1H, m), 1.73(2H, m), 1.62 내지 1.24(3H, m), 1.33(9H, s), 1.11 (2H, m), 0.94(3H, d, J = 6.5Hz) 및 (1H, m), 0.89(3H, d, J = 7Hz), 0.77(3H, d, J = 7 Hz).
실시예 11
(1S,2R,5S)-(+)-멘틸 (4S,5R)-3-N-벤조일-4-페닐옥사졸리딘-3-온-5-카복실레이트
비활성 대기하에 실온에서 벤조일 클로라이드 0.25 mL(2.17 mmol)를 7 mL의 무수 디클로로메탄 중 (1S,2R,5S)-(+)-멘틸(4S,5R)-4-페닐옥사졸리딘-3-온-5-카복실레이트 500 mg(1.45 mmol) 및 4-피롤리디노피리딘 176 mg(1.16 mmol)의 교반 용액에 첨가한다. 50℃에서 3시간 동안 반응물을 교반한 후, 실온으로 환원시키고 20 mL의 디클로로메탄으로 희석시킨다. 유기상을 10 mL의 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키며 감압하에 농축시킨다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(15-40 μm)(용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 5/1)에 의해 정제한 후, 표제에 기재된 화합물 300 mg을 무색 시럽의 형태로 수득한다(수율 = 46%).
수득된 화합물은 하기의 특성을 나타낸다:
400 MHz1H NMR (CDCl3)(δ ppm) : 8.16(2H, d, J = 7.1 Hz), 7.68(1H, t), 7.53(4H, m), 7.43(3H, m), 5.57(1H, d, J = 4.4Hz), 4.90 (1H, dt, J = 10.9 및 4.4Hz), 4.85(1H, d, J = 4.3 Hz), 2.07(1H, m), 1.80(1H, m), 1.72(2H, m), 1.47(3H, m), 1.09(2H, m), 0.95 (3H, d, J = 6.5Hz), 0.88(3H, d, J = 7Hz), 0.78(3H, d, J = 7Hz).
실시예 12
(4S,5R)-3-N-벤조일-4-페닐옥사졸리딘-3-온-5-카복실산
실온에서 1 mL의 물 중 탄산 칼륨 75 mg(0.543 mmol)의 용액을 2 mL의 메탄올 중 (1S,2R,5S)-(+)-멘틸(4S,5R)-3-N-벤조일-4-페닐옥사졸리딘-3-온-5-카복실레이트 120 mg(0.266 mmol)의 교반 혼합물에 첨가한다. 30 분간 교반한 후, 혼합물을 10 mL의 물로 희석시키고 수성상을 5mL의 디클로로메탄으로 세척한다. 1M의 염산으로 pH 4로 산성화시킨 후, 잔류 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 5 mL의 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하며 감압하에 농축시킨다.
(4S,5R)-3-N-벤조일-4-페닐옥사졸리딘-3-온-5-카복실산 40 mg을 하기와 같은 특성을 나타내는 백색 분말 형태로 수득한다(수율 = 52%):
400 MHz1H NMR (d6-DMSO)(δ ppm) : 12.98(1H, 광범위 s), 7.95 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.63(1H, t, J = 7.2 Hz), 7.50(2H, t, J = 7.5Hz), 7.42(2H, m), 7.37(3H, m), 4.90(1H, d, J = 5 Hz), 4.77(1H, d, J = 5Hz).
실시예 13
(4S,5R)-4-페닐옥사졸리딘-3-온-5-카복실산
비활성 대기하에 0℃에서 피리딘 중 NaOH 360 mg(8.67 mmol), 3 mL의 메탄올 및 0.5 ml의 물의 균질 용액 10 mL를 3mL의 메탄올 중 (1S,2R,5S)-(+)-멘틸(4S,5R)-4-페닐옥사졸리딘-2-온-5-카복실레이트 300 mg(0.867 mmol)의 교반 용액에 빠르게 첨가한다. 0℃에서 20 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 디클로로메탄(30 mL)으로 세척한다. pH 1로 산성화시킨 후, 잔류 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고 합한 유기상을 건조(MgSO4)시키며 감압하에 농축시킨다.
(4S,5R)-4-페닐옥사졸리딘-3-온-5-카복실산 86 mg을 하기와 같은 특성을 나타내는 황색 시럽의 형태로 수득한다(수율 = 53%):
400 MHz1H NMR (d6-DMSO)(δ ppm) : 13.33(1H, 광범위 s), 8.46 (1H, s), 7.38(5H, m), 4.89(1H, d, J = 5 Hz), 4.75(1H, d, J = 5Hz).
II. 바카틴 III 유도체
실시예 14
7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 III
실온에서 비활성 대기하에, 트리에틸실릴 클로라이드 6.2 mL(36.6 mmol)을 500 mL의 무수 디클로로메탄 중 10-데아세틸바카틴 III 10 g(18.3 mmol) 및 4-피롤리디노피리딘 8.17 g(54.9 mmol)의 교반 용액에 10 분에 걸쳐 첨가한다. 실온에서 3 시간 동안 반응시킨 후, 분쇄된 얼음 10 g을 첨가하고 10 분 동안 혼합물을 격렬하게 교반시킨다. 잔류 유기상을 물(200mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키며 감압하에 농축시킨다.
수득된 조생성물을 최소량의 에틸 아세테이트로 처리한 후, 7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 III 11.2 g을 결정 상태로 수득한다(수율 = 92.3%).
수득된 생성물은 하기와 같은 특성을 나타낸다:
400 MHz1H NMR (CDCl3)(δ ppm) : 8.10(2H, d, J = 7.4 Hz), 7.60(1H, t, J = 7.5 Hz), 7.47(2H, t, J = 7.6Hz), 5.60(1H, d, J = 7Hz), 5.17(1H, d, J = 1.9Hz), 4.96 (1H, d, J = 84Hz), 4.86(1H, m), 4.41(1H, dd, J = 10.6 및 6.6 Hz), 4.31 및 4.16(2H, 2d, J = 8.4Hz), 4.26(1H, d, J = 1.9Hz), 2.48(1H, ddd, J = 14.5, 9.7 및 6.7 Hz), 2.29(3H, s), 2.27(2H, m), 2.08(3H, s), 1.90(1H, m), 1.73(3H, s), 1.62(1H, s), 1.08(6H, s), 0.94 (9H, t, J = 8Hz), 0.56(6H, m).
실시예 15
7-O-트리에틸저마닐-10-데아세틸바카틴 III
실온에서 비활성 대기하에, 트리에틸저마닐 클로라이드 80 μL(0.476 mmol)을 4 mL의 무수 디클로로메탄 중 10-데아세틸바카틴 III 100 mg(0.183 mmol) 및 4-피롤리디노피리딘 41 mg(0.275 mmol)의 교반 용액에 10 분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 50℃에서 13 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 15 mL의 디클로로메탄으로 희석시킨 후, 1 g의 분쇄된 얼음을 첨가하고 혼합물을 10 분 동안 격렬히 교반시킨다. 잔류 유기상을 포화 탄산 수소 나트륨 용액(5 mL) 및 포화 염화 나트륨 용액 (5 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키며 감압하에 농축시킨다. 조생성물을 실리카 겔(15-40 μm)(용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 25/75)상에서 크로마토그래피시킨 후, 7-O-트리에틸저마닐-10-데아세틸바카틴 III 67 mg을 무색 시럽의 형태로 수득한다.
수득된 생성물은 하기와 같은 특성을 나타낸다:
400 MHz1H NMR (CDCl3)(δ ppm) : 8.09(2H, d, J = 7.1 Hz), 7.60(1H, t, J = 7.4 Hz), 7.48(2H, t, J = 7.6Hz), 5.63(1H, d, J = 7.1Hz), 5.24(1H, s), 4.99 (1H, d, J = 8Hz), 4.78(1H, t), 4.32(1H, d, J = 8.3 Hz), 4.28(1H, m), 4.17(2H, m), 3.97(1H, d, J = 7Hz), 2.59(1H, m), 2.30(3H, s), 2.24(1H, m), 2.10(1H, m), 2.03(3H, s), 1.82(1H, m), 1.73(3H, s), 1.11(9H, m), 1.0(6H, t, J = 7.7Hz).
실시예 16
7-O-(2,2,2-트리클로로-t-부톡시카보닐)-10-데아세틸바카틴 III
40℃에서 비활성 대기하에, 2,2,2-트리클로로-t-부톡시카보닐 클로라이드 3.3 g(13.8 mmol)을 250 mL의 건조 디클로로메탄 중 10-데아세틸바카틴 III 5 g(9.19 mmol) 및 무수 피리딘 1.1 mL의 교반 용액에 2 시간에 걸쳐 첨가한다. 30 분간 추가로 반응시키고 실온으로 환원시킨 후, 유기 용액을 2% 염산 수용액(30 mL)으로 세척하고, 삼투수(2 x 100 mL)로 세척하며, MgSO4로 건조시킨 후 감압하에 농축시킨다(수율 = 55%). 조생성물을 실리카 겔(15-40 μm)(용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 60/40)상에서 크로마토그래피시킨 후, 7-O-(2,2,2-트리클로로-t-부톡시카보닐)-10-데아세틸바카틴 III을 백색 분말 형태로 수득한다.
수득된 생성물은 하기와 같은 특성을 나타내고 있다:
400 MHz1H NMR (CDCl3)(δ ppm) : 8.10(2H, d, J = 7 Hz), 7.62(1H, t, J = 7.4 Hz), 7.49(2H, t, J = 7.6Hz), 5.65(1H, d, J = 6.9Hz), 5.44(1H, dd, J = 10.8 및 7.3Hz), 5.39(1H, d), 4.98 (1H, d, J = 7.5Hz), 4.89(1H, m), 4.35 및 4.20(2H, d, J = 1.8 Hz), 2.64(1H, m), 2.31(3H, s), 2.29(1H, m), 2.11(3H, d), 2.05(2H, m), 1.89(3H, s), 1.09(3H, s), 1.07(3H, s).
실시예 17
a) 7-O-트리에틸실릴바카틴 III
실온에서 비활성 대기하에, 아세틸 클로라이드 0.54 mL(7.5 mmol)을 15 mL의 건조 디클로로메탄 중 7-O-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 III 1g(1.5 mmol) 및 피리딘 1.25 mL(15 mmol)의 교반 용액에 10 분에 걸쳐 첨가한다. 실온에서 2 시간 동안 반응시키고 T.L.C.에 의해 모니터링한 후, 분쇄된 얼음 1 g을 첨가하고 혼합물을 10 분간 격렬하게 교반시킨다. 잔류 유기상을 물(2 x 10 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키며 감압하에 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(15-40μm)(용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 60/40) 후, 7-O-트리에틸바카틴 III 0.756 g을 백색 분말 형태로 수득한다(수율 = 70%).
수득된 화합물은 하기의 특성을 나타낸다:
400 MHz1H NMR (CDCl3)(δ ppm) : 8.11(2H, d, J = 7.1 Hz), 7.6(1H, t, J = 7.4 Hz), 7.48(2H, t, J = 7.7Hz), 6.46(1H, s), 5.63(1H, d, J = 7Hz), 4.96(1H, d, J = 8.1Hz), 4.83(1H, m), 4.49 (1H, dd, J = 8.3Hz), 4.31 및 4.15(2H, 2d, J = 8.3 Hz), 3.88(1H, d, J = 7Hz), 2.53(1H, m), 2.29(3H, s), 2.27(2H, m), 2.19(3H, d, J = 0.8Hz), 2.18(3H, s), 2.12(1H, d), 1.88(1H, m), 1.68(3H, s), 1.65(1H, s), 1.2(3H, s), 1.04(3H, s), 0.92(9H, t), 0.59(6H, m).
실시예 18
7-O-(2,2,2-트리클로로-t-부톡시카보닐)-바카틴 III
비활성 대기하에 실온에서 아세틸 클로라이드 50 μL(0.695 mmol)를 2.5 mL의 건조 디클로로메탄 중 7-O-(2,2,2-트리클로로-t-부톡시카보닐)-10-데아세틸바카틴 III 260 mg 및 4-디메틸아미노피리딘 127.5 mg(1.04 mmol)의 교반 용액에 첨가한다. 실온에서 1 시간 동안 반응시킨 후, pH 6이 될 때까지 유기상을 2% 염산 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키며 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카 겔(15-40μm)(용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 6/4)상에서 크로마토그래피시킨 후, 7-O-(2,2,2-트리클로로-t-부톡시카보닐)바카틴 III 0.23 g을 고체 상태로 수득한다(수율 = 83%).
수득된 화합물은 하기의 특성을 나타낸다:
400 MHz1H NMR (CDCl3)(δ ppm) : 8.11(2H, d, J = 7.1 Hz), 7.62(1H, t, J = 7.1 Hz), 7.62(1H, t, J = 7.4Hz), 7.49(2H, t, J = 7.6Hz), 6.39(1H, s), 5.64(1H, d, J = 6.9Hz), 5.61(1H, dd, J = 10.7 및 7.2Hz), 4.99(1H, d, J = 8.2Hz), 4.87(1H, m), 4.33 및 4.16(2H, 2d, J = 8.4 Hz), 4.02(1H, d, J = 6.9Hz), 2.64(1H, ddd, J = 14.4, 9.5 및 7.2Hz), 2.30(3H, s) 및 (2H, m), 2.17(3H, s), 2.13(3H, d, J = 0.8Hz), 2.04(1H, m), 1.83(3H, s), 1.63(1H, s), 1.14(3H, s), 1.09(3H, s).
실시예 19
7-O-페녹시아세틸-10-데아세틸바카틴 III
실온에서 비활성 대기하에, 페녹시아세틸 클로라이드 1.05 mL(7.5 mmol)을 100 mL의 건조 디클로로메탄 중 10-데아세틸바카틴 III 1.03 g(1.88 mmol) 및 무수 피리딘 0.6 mL(7.5 mmol)의 교반 용액에 10 분에 걸쳐 첨가한다. 실온에서 30 분간 반응시키고 T.L.C.로 모니터링한 후, 유기상을 pH 2가 될 때까지 2% 염산 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키며 감압하에 농축시킨다(수율 = 70.5%). 조생성물을 실리카 겔(15-40μm)(용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 60/40)상에서 크로마토그래피시킨 후, 7-O-페녹시아세틸-10-데아세틸바카틴 III를 백색 분말 형태로 수득한다.
수득된 산물은 하기의 특성을 나타낸다:
400 MHz1H NMR (CDCl3) (δ ppm) : 8.09 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.31 (2H, t, J = 7.7 Hz), 6.99 (3H, m), 6.42 (1H, s), 5.61 (1H, d, J = 7 Hz), 4.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.86 (3H, m), 4.44 (1H, dd, J = 10.6 Hz 및 6.8 Hz), 4.30 및 4.15 (2H, 2d, J = 8.4 Hz), 3.86 (1H, d, J = 7 Hz), 2.56 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.27 (2H, m), 2.05 (3H, s), 1.86 (1H, m), 1.68 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.98 (3H, s).
실시예 20
7-10-Ο-디(페녹시아세틸)-10-데아세틸바카틴 III
0.5 mL (3.68 mmol)의 페녹시아세틸 클로라이드를 50 mL의 건조 디클로로메탄 중의 500 mg (0.92 mmol)의 10-데아세틸바카틴 III 및 0.6 mL (7.36 mmol)의 무수 피리딘의 교반 용액에 10분에 걸쳐서 실온에서 불활성 대기하에 첨가한다. 6시간 동안 실온에서 반응시키고 T.L.C.에 의해 모니터링한 후, 용액을 pH = 2가 수득될 때까지 2% HCl 수용액으로 세척하고, 삼투수 (2 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고 감압하에 농축한다. 조생성물을 실리카 겔 (15 내지 40 ㎛) (용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 6/4)에서 크로마토그래피 후, 0.55 g의 7-10-Ο-비스(페녹시아세틸)-10-데아세틸바카틴 III을 백색 분말의 형태로 수득한다 (수율 = 74%).
수득된 산물은 하기의 특성을 나타낸다:
400 MHz1H NMR (CDCl3) (δ ppm) : 8.09 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.29 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.22 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.96 (4H, m), 6.84 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.42 (1H, s), 5.69 (1H, dd, J = 10.5 및 7.1 Hz), 5.60 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.84 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.8 (2H, s), 4.65 및 4.41 (2H, 2d, J = 15.8 Hz), 4.32 및 4.14 (2H, 2d, J = 8.4 Hz), 3.98 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.65 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.26 (2H, m), 2.09 (3H, s), 1.80 (3H, s) 및 (1H, m), 0.98 (6H, s).
실시예 21
7-Ο-페녹시아세틸바카틴 III
0.233 mL (3.27 mmol)의 아세틸 클로라이드를 40 mL의 무수 피리딘 중의 1.11 g (1.64 mmol)의 7-Ο-페녹시아세틸-10-데아세틸바카틴 III의 교반 용액에 10분에 걸쳐서 실온에서 불활성 대기하에 첨가한다. 16시간 동안 실온에서 반응시키고 T.L.C.에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 50 mL의 삼투수로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고 감압하에 농축한다 (수율 = 84.5%). 실리카 겔 크로마토그래피 (15 내지 40 ㎛) (용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 60/40) 후, 7-Ο-페녹시아세틸-바카틴 III을 결정 상태로 수득한다.
수득된 산물은 하기의 특성을 나타낸다:
400 MHz1H NMR (CDCl3) (δ ppm) : 8.10 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.27 (2H, t, J = 8 Hz), 6.95 (3H, m), 6.26 (1H, s), 5.71 (1H, dd, J = 10.4 및 7.2 Hz), 5.62 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.80 (1H, m), 4.81 및 4.53 (2H, 2d, J = 16 Hz), 4.32 및 4.14 (2H, 2d, J = 8.5 Hz), 4.0 (1H, d, J = 6.9 Hz), 2.64 (1H, m), 2.29 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.24 (1H, d, J = 5 Hz), 2.16 (3H, s), 2.09 (3H, d, J = 0.7 Hz), 1.81 (1H, m), 1.78 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.08 (3H, s).
실시예 22
7-10-Ο-(1,1,3,3-테트라이소프로필-1,3-디실록산디일)-10-데아세틸바카틴 III
헥산 중의 1.6M 용액으로서 1.28 mL (2.05 mmol)을 20 mL의 무수 테트라하이드로퓨란 중의 500 mg (0.93 mmol)의 10-디아세틸-바카틴 III의 교반 용액에 10분에 걸쳐서 -40℃에서 불활성 대기하에 첨가한다. 5분 동안 교반한 후, 350 ㎕ (1.12 mmol)의 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산을 첨가하고 반응 혼합물을 20분에 걸쳐서 실온으로 복귀시키도록 한다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 225 mg (2.05 mmol)의 4-디메틸아미노-피리딘을 첨가하고 반응 혼합물을 추가의 1시간 동안 교반하여 방치한다. 20 mL의 포화 염화나트륨 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출한다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 수용액 (20 mL)으로 세척하고, MgSO4에서 건조하고 감압하에서 농축한다. 실리카 겔 크로마토그래피 (15 내지 40 ㎛) (용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 60/40)에 의해서 정제한 후, 480 mg의 7,10-Ο-(1,1,3,3-테트라이소프로필-1,3-디실록산디일)-10-데아세틸바카틴 III을 비결정 상태로 수득한다 (수율 = 65%).
수득된 산물은 하기의 특성을 나타낸다:
400 MHz1H NMR (CDCl3) (δ ppm) : 8.10 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.60 (1H, s), 5.59 (1H, d), 4.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.87 (1H, m), 4.68 (1H, dd, J = 10.4 및 6.9 Hz), 4.30 및 4.17 (2H, 2d, J = 8.5 Hz), 3.92 (1H, d, J = 7.1 Hz), 2.49 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.27 (1H, m), 2.04 (1H, m), 1.91 (1H, m), 1.67 (3H, s), 1.55 (1H, s), 1.32 내지 0.85 (34H, m).
실시예 23
13-Ο-[[(4S, 5R)-2,4-디페닐-4,5-디하이드록사졸-5-일]카보닐]-7-Ο-트리에틸실릴바카틴 III
2.06g (10 mmol)의 디사이클로헥실카보디이미드를 55 mL의 무수 톨루엔 중의 2.67 g (10 mmol)의 (4S, 5R)-2,4-디페닐-4,5-디하이드록사졸-5-카복실산의 교반 용액에 실온에서 불활성 대기하에 첨가한다. 5분 동안 교반한 후, 3.5 g (5 mmol)의 7-Ο-트리에틸실릴바카틴 III와 0.61 g (5 mmol)의 4-디메틸아미노피리미딘을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃로 한다. 실온으로 복귀시키고 여과에 의해 불용성 물질을 제거한 후, 유기상을 감압하에 농축한다. 실리카 겔 크로마토그래피 (15 내지 25 ㎛) (용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 90/10)에 의해 조생성물을 정제한 후, 4.62 g의 13-Ο-[[(4S, 5R)-2,4-디페닐-4,5-디하이드록사졸-5-일]카보닐]-7-Ο-트리에틸실릴바카틴 III을 결정 상태로 수득한다 (수율 = 97%).
수득된 화합물은 하기의 특성을 나타낸다:
400 MHz1H NMR (CDCl3) (δ ppm) : 8.23 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.07 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.49 (4H, m), 7.38 (5H, m), 6.42 (1H, s), 6.18 (1H, t, J = 8.2 Hz), 5.68 (1H, d, J = 7.1 Hz), 5.60 (1H, d, J = 6.5 Hz), 4.95 (2H, d), 4.50 (1H, dd, J = 10.5 및 6.7 Hz), 4.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.83 (1H, d, J = 7.1 Hz), 2.55 (1H, m), 2.37 (1H, dd, J = 15.3 및 9.3 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 15.3 및 8.6 Hz), 2.16 (3H, s), 2.07 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.89 (1H, m), 1.72 (1H, s), 1.69 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.19 (3H, s), 0.92 (9H, t, J = 8 Hz), 0.57 (6H, m).
실시예 24
13-Ο-[[(4S, 5R)-2,4-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-5-일]카보닐]-7-Ο-페녹시아세틸바카틴 III
380 mg (1.84 mmol)의 디사이클로헥실카보디이미드를 10 mL의 무수 톨루엔 중의 490 mg (1.83 mmol)의 (4S, 5R)-2,4-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-5-카복실산의 교반 용액에 실온에서 불활성 대기하에 첨가한다. 5분 동안 교반한 후, 660 mg (0.92 mmol)의 7-Ο-페녹시아세틸바카틴 III와 112 mg (0.92 mmol)의 4-디메틸아미노피리미딘을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃로 한다. 실온으로 복귀시키고 여과에 의해 불용성 물질을 제거한 후, 유기상을 감압하에서 농축한다. 실리카 겔 크로마토그래피 (15 내지 40 ㎛) (용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 99/1)에 의해 조생성물을 정제한 후, 90 mg의 13-Ο-[[(4S, 5R)-2,4-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-5-일]카보닐]-7-Ο-트리에틸실릴바카틴 III을 결정 상태로 수득한다 (수율 = 90%).
수득된 화합물은 하기의 특성을 나타낸다:
400 MHz1H NMR (CDCl3) (δ ppm) : 8.18 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.07 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.59 내지 7.32 (10H, m), 7.28 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.94 (3H, m), 6.23 (1H, s) 및 (1H, m), 5.70 (1H, dd, J = 10.4 및 7.1 Hz), 5.67 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.58 (1H, d, J = 7 Hz), 4.93 (2H, d), 4.79 및 4.53 (2H, 2d, J = 15.9 Hz), 4.30 및 4.13 (2H, 2d, J = 8.5 Hz), 3.97 (1H, d, J = 6.9 Hz), 2.67 (1H, m), 2.38 (1H, dd, J = 15.2 및 9.3 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 15.2 및 8.4 Hz), 2.15 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.95 (3H, s) 및 (1H, m), 1.80 (3H, s), 1.74 (1H, s), 1.25 (3H, s), 1.17 (3H,s).
실시예 25
13-Ο-[[(4S, 5S)-2,4-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-5-일]카보닐]-7-Ο-(2,2,2 -트리클로로- t-부톡시카보닐)바카틴 III
27 mg (0.13 mmol)의 디사이클로헥실카보디이미드를 3 mL의 무수 톨루엔 중의 35 mg의 (4S, 5R)-2,4-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-5-카복실산의 교반 용액에 실온에서 불활성 대기하에 첨가한다. 5분 동안 교반한 후, 51 mg (0.065 mmol)의 7-Ο-(2,2,2-트리클로로-t-부톡시카보닐)바카틴 III와 8 mg (0.065 mmol)의 4-디메틸아미노피리미딘을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 70℃로 한다. 실온으로 복귀시키고 여과에 의해 불용성 물질을 제거한 후, 유기상을 감압하에서 농축하고 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (15 내지 40 ㎛) (용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 9/1)에 의해 정제한다.
하기의 특성을 나타내는 0.99 g의 표제에 기재된 화합물을 백색 고형물의 형태로 수득한다 (수율 = 67%).
400 MHz1H NMR (CDCl3) (δ ppm) : 8.18 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.07 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.52 (4H, m), 7.39 (5H, m), 6.35 (1H, s), 6.24 (1H, t, J = 8.4 Hz), 5.68 (1H, d, J = 7.1 Hz), 5.59 (1H, d, J = 7 Hz) 및 (1H, dd), 4.95 (1H, d), 4.94 (1H, d, J = 7 Hz), 4.31 및 4.15 (2H, 2d, J = 8.4 Hz), 3.97 (1H, d, J = 6.9 Hz), 2.64 (1H, m), 2.37 (1H, dd, J = 15.1 및 6 Hz), 2.27 (1H, dd, J = 7.3 및 8.5 Hz), 2.16 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.83 (3H, s), 1.72 (1H, s), 1.25 (3H, s), 1.18 (3H, s).
실시예 26
13-Ο-[[(4S, 5R)-2,4-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-5-일]카보닐]-7,10-Ο-(1,1,3,3-테트라이소프로필-1,3-디실록산디일)-10-데아세틸바카틴 III
7 mg (0.06 mmol)의 디사이클로헥실카보디이미드를 0.5 mL의 무수 톨루엔 중의 4 mg (0.015 mmol)의 (4S, 5R)-2,4-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-5-카복실산의 교반 용액에 실온에서 불활성 대기하에 첨가한다. 5분 동안 교반한 후, 5 mg (0.0065 mmol)의 7,10-Ο-(1,1,3,3-테트라이소프로필-1,3-디실록산디일)-10-데아세틸바카틴 III의 용액 및 1 mL 무수 톨루엔 중의 1 mg (0.0078 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 첨가한다. 20분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 추가의 20분 동안 50℃로 한다. 실온으로 복귀시킨 후, 유기상을 5 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 2 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에서 농축한다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (15 내지 25 ㎛) (용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 7/3)에 의해 정제한 후, 6 mg의 표제에 기재된 유도체를 비결정 상태로 수득한다 (수율 = 90%).
400 MHz1H NMR (CDCl3) (δ ppm) : 8.21 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.07 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.50 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.39 (5H, m), 6.26 (1H, t), 5.64 (1H, d, J = 7 Hz), 5.59 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.54 (1H, s), 4.93 (1H, d, J = 6.8 Hz) 및 (1H, m), 4.68 (1H, dd), 4.28 및 4.16 (2H, 2d, J = 8 Hz), 3.84 (1H, d, J = 7.3 Hz), 2.48 (1H, m), 2.35 및 2.25 (2H, 2dd), 2.02 (3H, s), 1.88 (3H, s) 및 (1H, m), 1.67 (3H, s), 1.63 (1H, s), 1.30 내지 0.90 (34 H, m).
실시예 27
13-Ο-[[(4S, 5S)-3-N-벤조일-4-페닐옥사졸리딘-3-온-5-일]카보닐]-7-Ο-트리에틸실릴바카틴 III
28 mg (0.136 mmol)의 디사이클로헥실카보디이미드를 2 mL의 무수 톨루엔 중의 40 mg (0.137 mmol)의 (4S, 5R)-3-N-벤조일-4-페닐옥사졸리딘-3-온-5-카복실산의 교반 용액에 실온에서 불활성 대기하에 첨가한다. 5분 동안 교반한 후, 30 mg (0.043 mmol)의 7-Ο-트리에틸실릴바카틴 III와 8 mg (0.066 mmol)의 4-디메틸아미노피리미딘을 첨가하고 반응 혼합물을 13시간 동안 60℃로 한다. 실온으로 복귀시킨 후, 반응 혼합물을 10 mL의 디클로로메탄으로 희석하고 유기상을 5 mL의 포화 염화나트륨으로 세척하고, MgSO4로 건조하고 감압하에서 농축한다. 실리카 겔 크로마토그래피 (15 내지 14 ㎛) (용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 2/1)에 의해 정제한 후, 13 mg의 표제에 기재된 유도체를 비결정 상태로 수득한다 (수율 = 31%).
수득된 화합물은 하기의 특성을 나타낸다.
400 MHz1H NMR (CDCl3) (δ ppm) : 8.06 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.72 (2H, d, J = 7 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.54 내지 7.44 (8H, m), 7.40 (1H, t), 6.44 (1H, s), 6.33 (1H, t), 5.73 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.67 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.96 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 10.4 및 6.6 Hz), 4.27 및 4.12 (2H, 2d, J = 8.3 Hz), 3.80 (1H, d, J = 7 Hz), 2.50 (1H, m), 2.26 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.07 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.85 (1H, m), 1.76 (1H, s), 1.67 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.23 (3H, s), 0.91 (9H, t, J = 7.9 Hz), 0.56 (6H, m).
실시예 28
13-Ο-[[(4S, 5S)-4-페닐옥사졸리딘-3-온-5-일]카보닐]-7,10-Ο-디(페녹시아세틸)-10-데아세틸바카틴 III
65 mg (0.315 mmol)의 디사이클로헥실카보디이미드를 3 mL의 무수 톨루엔 중의 78 mg (0.293 mmol)의 (4S, 5R)-2,4-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-5-카복실산의 교반 용액에 실온에서 불활성 대기하에 첨가한다. 5분 동안 교반한 후, 3 mL의 톨루엔 중의 237 mg (0.293 mmol)의 7,10-Ο-비스(페녹시아세틸)-10-데아세틸바카틴 III과 36 mg (0.295 mmol)의 4-디메틸아미노피리미딘을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃로 한다. 실온으로 복귀시키고 여과에 의해 불용성 물질을 제거한 후, 유기상을 감압하에서 농축하고 수득된 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (15 내지 40 ㎛) (용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 1/1)에 의해 정제한 다.
하기의 특성을 나타내는 280 mg의 표제에 기재된 화합물을 비결정 상태로 수득한다 (수율 = 90%).
400 MHz1H NMR (CDCl3) (δ ppm) : 8.18 (2H, d, J = 7 Hz), 8.06 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.51 (4H, m), 7.39 (5H, m), 7.25 (4H, m), 6.96 (4H, m), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 6.33 (1H, s), 6.19 (1H, t, J = 9 Hz), 5.68 (1H, dd, J = 10.5 및 7.1 Hz), 5.65 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.59 (1H, d, J = 7 Hz), 4.93 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.79 (2H, s), 4.63 및 4.40 (2H, 2d, J = 15.9 Hz), 4.30 및 4.13 (2H, 2d, J = 8.4 Hz), 3.94 (1H, d, J = 6.9 Hz), 2.68 (1H, m), 2.37 (1H, dd, J = 15.3 및 9.3 Hz), 2.24 (1H, dd, J = 15.3 및 8.7 Hz), 2.02 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.80 (3H, s) 및 (1H, m), 1.69 (1H, s), 1.12 (3H, s), 1.01 (3H, s).
III. 반합성
실시예 29
패클리택셀의 제조
a) 13-Ο-[[(4S, 5R)-2,4-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-5-일]카보닐]-7-Ο-트리에틸실릴바카틴 III으로부터
0.6 L (0.6 mol)의 1M HCl 수용액을 테트라하이드로퓨란 (1.2 L)과 메탄올 (1.2 L)의 혼합물 중의 90 g (0.095 mmol)의 13-Ο-(4S, 5R)-2,4-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-5-일]-카보닐]-7-Ο-트리에틸실릴바카틴 III의 교반 용액에 실온에서 불활성 대기하에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 30분 동안 교반한다. 3.5 L의 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가한 후, 용액을 6 L의 테트라하이드로퓨란 및 6 L의 물의 첨가에 의해 균질화하고 반응 혼합물을 추가의 1시간 30분 동안 교반한다. 15 L의 에틸 아세테이트와 15 L의 삼투수를 첨가한 후, 잔여 수성 상을 에틸 아세테이트 (15 L)로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 감압하에서 농축하고 이렇게하여 수득된 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (15 내지 40 ㎛) (용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 1/1)에 의해 정제한다.
특징이 모든 면에서 문헌의 데이터에 따르는 75 g의 택솔을 이렇게하여 결정 상태로 수득한다 (수율 = 95%).
b) 13-Ο-[[(4S, 5R)-2,4-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-5-일]카보닐]-7-Ο-(2,2,2-트리클로로-t-부톡시카보닐)바카틴 III으로부터
906 μL (0.09 mmol)의 1M HCl 수용액을 테트라하이드로퓨란 (0.18 L)과 메탄올 (0.18 L)의 혼합물 중의 15 mg (0.0148 mmol)의 13-Ο-(4S, 5R)-2,4-디페닐-4,5-디하이드로옥사졸-5-일]-카보닐]-7-Ο-(2,2,2-트리클로로-t-부톡시카보닐)바카틴 III의 교반 용액에 실온에서 불활성 대기하에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한다. 0.6 mL의 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 첨가한 후, 용액을 1 mL의 테트라하이드로퓨란 및 1 L의 물의 첨가에 의해 균질화하고 반응 혼합물을 추가의 1시간 30분 동안 교반한다. 2.5 mL의 에틸 아세테이트와 2.5 mL의 삼투수를 첨가한 후, 잔여 수성 상을 에틸 아세테이트 (2.5 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조하고 감압하에서 농축한다.
14 mg의 7-Ο-(2,2,2-트리클로로-t-부톡시카보닐)택솔이 이렇게하여 조 상태로 수득되고 (수율 = 93%), 하기의 단계에서 추가의 정제없이 사용된다.
30 μL (0.525 mmol)의 아세트산 및 22.5 mg (0.344 mmol)의 아연 분말을 2 mL의 에틸 아세테이트 중의 13 mg (0.0128 mmol)의 7-Ο-(2,2,2-트리클로로-t-부톡시카보닐)택솔의 교반 용액에 실온에서 첨가한다. 2시간 30분 동안 실온에서 교반하고 T.L.C.에 의해서 모니터링한 다음, 반응 혼합물을 3 mL의 에틸 아세테이트로 희석한 후, 유기상을 삼투수 (1 mL)로, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 (1 mL)으로, 다시 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고 감압하에서 농축한다.
조생성물을 실리카 겔 (15 내지 40 ㎛) (용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 6/4)에서 크로마토그래피한 후, 9.5 mg의 택솔이 이렇게하여 결정 상태로 분리된다 (수율 = 89%).

Claims (26)

  1. a. 화학식 I의 시스-β-아릴글리시데이트 유도체를 루이스산 또는 양성자 산의 존재하에 하기 화학식의 니트릴과 반응시킴으로써 화학식 IIa의 β-아릴이소세린 유도체를 수득하는 직쇄의 직접합성, 또는
    b. 화학식 I의 시스-β-아릴글리시데이트 유도체를 루이스산 또는 양성자 산의 존재하에 무수 매질에서 하기 화학식의 니트릴과 반응시킴으로써 화학식 IIb의 옥사졸린을 수득하는 사이클릭 쇄의 직접합성의 단계로 이루어진, 화학식 I의 시스-β-아릴글리시데이트 유도체가 리터(Ritter)반응에 의해 1 단계로 β-N-알킬아미드 및 α-하이드록실 또는 이들의 사이클릭 전구체를 레지오특이적 및 입체특이적으로 도입하도록 전환되는 택산 측쇄 전구체의 제조방법.
    화학식 I
    화학식 3
    R2-CN
    화학식 IIa
    화학식 4
    R'2-CN
    화학식 IIb
    상기식에서,
    Ar 및 R2는 아릴 라디칼이고,
    R은 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의로 치환된 사이클로 알킬이며,
    R'2는 상기 정의한 R2또는 저급 알킬 또는 저급 퍼할로알킬 라디칼, 예를 들면, 트리클로로메틸이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R은 고도로 입체장해된 키랄 탄화수소 라디칼, 유리하게는 하나 이상의 알킬 그룹으로 치환된 사이클로알킬의 광학적으로 순수한 에난티오머를 특히 사이클로헥실로 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, R이 멘틸 라디칼의 에난티오머 중 하나, 특히 (+)-멘틸임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 시스-β-페닐글리시데이트 유도체가 (2R,3R) 배치이고 수득된 화학식 2a 및 2b의 유도체가 (2R,3S) 배치임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar 및 R2가 페닐을 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a의 양성자 산이 황산, 과염소산 또는 테트라플루오로붕산 중에서 선택되고, 단계 b의 루이스산이 붕소 트리플루오라이드 아세트산 착물, 붕소 트리플루오라이드 에테레이트, 안티몬 펜타클로라이드, 주석 테트라클로라이드 또는 티타늄 테트라클로라이드 중에서 선택되며, 단계 b의 양성자 산이 테트라플루오로붕산임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIa의 β-아릴이소세린 유도체가 화학식 II'a의 유도체를 수득하기 위해서 적합한 보호 그룹 (GB)에 의한 하이드록실의 보호에 의해 전환됨을 특징으로 하는 방법.
    화학식 II'a
    상기식에서,
    Ar, R 및 R2는 전술한 바와 같고,
    GP는 특히, 알콕시 에테르, 아랄콕시 에테르, 아릴옥시 에테르 또는 할로알콕시카보닐 라디칼, 예를 들면, 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 벤질옥시메틸 또는 (β-트리메틸실릴에톡시)메틸 그룹, 테트라하이드로피라닐 또는 β-알콕시카보닐 라디칼, β-할로겐화 또는 알킬실릴 에테르 또는 알콕시아세틸, 아릴옥시아세틸, 할로아세틸 또는 포밀 라디칼 중에서 선택된, 택산의 합성에 적절한 하이드록실 작용그룹에 대한 보호그룹이다.
  8. 제 1 항 내지 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIa의 β-아릴이소세린 유도체를 제 1 항 내지 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 IIa의 β-아릴이소세린 유도체를 할로알콕시카보닐 에스테르, 특히 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 (TrOC)와 반응시키고, 이어서 디아자비사이클로운데센 (DBU)과 같은 강 유기염기의 존재하에 폐환시킴으로써 화학식 III'a의 옥사졸리디논 사이클릭 중간체로 전환시키고, 임의로 화학식 3'a의 상응하는 아미드로 후속적으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
    화학식 IIIa
    화학식 III'a
    상기식에서,
    Ar 및 R은 전술한 바와 같고,
    R"2은 전술한 R'2, 알콕시 라디칼 또는 적어도 하나의 불포화를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이다.
  9. 제 1 항 내지 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIb의 옥사졸린을 산성매질 중에서 가수분해함으로써 화학식 IIIb의 β-아릴이소세린 유도체를 수득하고, 임의로 화학식 III'b의 상응하는 아미드로 후속적으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
    화학식 IIIb
    화학식 III'b
    상기식에서.
    Ar, R, R'2및 R"2는 상기 정의한 바와 같다.
  10. 제 1 항 내지 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 시스-β-아릴글리시데이트 유도체가 하기 화학식의 알데히드를 하기 화학식의 할로아세테이트와 반응시킴으로써 제조됨을 특징으로 하는 방법.
    화학식 I
    화학식 5
    Ar-CHO
    화학식 6
    X-CH2-COOR
    상기식에서,
    Ar은 전술한 바와 같고,
    R은 고도로 입체장해된 키랄 탄화수소 라디칼의 광학적으로 순수한 에난티오머이며,
    X는 할로겐, 특히 염소 또는 브롬이다.
  11. 제 1 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R이 수소 원자인 전술한 화학식 IIa, II'a, IIb, IIIa, III'a, IIIb 및 III'b의 유도체가 조절된 검화에 의해 수득됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 화학식 I, IIa, IIb, II'a, IIIb 및 III'b의 유도체 중에서 선택됨을 특징으로 하는 택산 측쇄의 전구체 화합물.
    화학식 I
    화학식 IIa
    화학식 IIb
    화학식 II'a
    화학식 IIIb
    화학식 III'b
    상기식에서.
    Ar, R2, R'2, R"2및 GP는 제 1 항 내지 3 항 및 5 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    R은 고도로 입체장해된 키랄 탄화수소 라디칼의 광학적으로 순수한 에난티오머이다.
  13. 제 12 항에 있어서, R이 멘틸 라디칼의 에난티오머 중 하나, 특히 (+)-멘틸임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 12 항 또는 13 항에 있어서, 화학식 I의 시스-β-페닐글리시데이트 유도체가 (2R,3R) 배치이고 화학식 IIa, IIb, IIIb 및 III′b의 유도체가 (2R,3S) 배치임을 특징으로 하는 방법.
  15. 화학식 IIIa와 III'a의 유도체 중에서 선택됨을 특징으로 하는 택산 측쇄의 전구체 화합물.
    화학식 IIIa
    화학식 III'a
    상기식에서,
    Ar, R 및 R"2는 상기에서 정의한 바와 같거나 R은 수소 원자를 나타낸다.
  16. 제 15 항에 있어서, (2R, 3S) 배치임을 특징으로 하는 화합물.
  17. C-13 하이드록실 작용그룹을 운반하는 화학식 V의 적절한 바카틴 III 유도체를 제 11 항에 따른 방법에 의해서 수득된 R이 수소원자인 화학식 IIa, II'a, IIb, IIIa, III'a, IIIb 및 III'b의 유도체 중 하나로 에스테르화함에 의한 화학식 IV의 택산의 제조 방법.
    화학식 IV
    C-B
    화학식 V
    화학식 IIa
    화학식 II′a
    화학식 IIb
    화학식 IIIa
    화학식 III′a
    화학식 IIIb
    화학식 III′b
    상기식에서,
    B는 화학식 V의 라디칼이고,
    Ac는 아세틸 라디칼이며,
    Bz는 벤조일 라디칼이며,
    Me는 메틸 라디칼이며,
    R4는 아세틸 라디칼이거나 하이드록실 작용그룹 GP1에 대한 보호그룹이며,
    R5는 하이드록실 작용그룹 GP2에 대한 보호그룹이며,
    C는 IIa, II'a, IIb, IIIa, III'a, IIIb 및 III'b의 라디칼
    중에서 선택된 측쇄이고, Ar, R2, R'2, R"2, R3및 GP는 전술한 바와 같다.
  18. 제 17 항에 있어서, GP1 및 GP2 보호 그룹이 상호 독립적으로 택산의 반합성에 사용되는 통상적인 그룹, 예를 들면, 트리알킬실릴 또는 TROC이거나 적어도 하나의 할로겐 원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 벌키 할로알콕시카보닐 라디칼, 카보닐 작용그룹에 대한 α 탄소가 적어도 하나의 산소 원자를 운반하는 아실 라디칼 또는 트리알킬저마닐 라디칼이거나 GP1과 GP2이 함께 하기 화학식의 2가 라디칼을 형성함을 특징으로 하는 방법.
    화학식 8
    -SiR7-O-SiR8-
    상기식에서,
    R7과 R8은 상호 독립적으로 입체장해된 알킬 라디칼을 나타낸다.
  19. 제 17 항 또는 18 항에 있어서, 카보닐 작용그룹에 대한 α 탄소가 적어도 하나의 산소 원자를 운반하는 아실 라디칼이 화학식 7의 -알콕시- 또는 아릴옥시아세틸 라디칼 또는 화학식의 아릴리덴디옥시아세틸 라디칼 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
    화학식 7
    R6-O-CH2-CO-
    상기식에서,
    R6는 입체장해된 알킬 라디칼, 사이클로알킬 라디칼 또는 아릴 라디칼이고,
    Ar"은 아릴리덴 라디칼이다.
  20. 제 19 항에 있어서, 입체장해된 알킬 라디칼이 할로겐 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬 또는 아릴 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 벌키 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬 라디칼이고,
    사이클로알킬 라디칼이 할로겐 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알콕시 또는 아릴 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 벌키 치환체로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬 라디칼, 바람직하게는, 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬 라디칼에 의해 치환된 사이클로헥실 라디칼, 예를 들면, 멘틸, 이의 라세미체 또는 이의 에난티오머 및 이들의 모든 비율의 혼합물이며,
    아릴이 할로겐 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알콕시 또는 아릴 라디칼, 특히 페닐 라디칼, 바람직하게는 하나 또는 두개의 상기 벌키 치환체에 의해 에테르 결합에 대해 임의로 오르토- 및 오르토' 치환된 페닐 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 벌키 치환체로 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 안트릴 또는 페난트릴 라디칼이며,
    아릴리덴 라디칼이 할로겐 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알콕시 또는 아릴 라디칼, 특히 페닐 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 벌키 치환체로 임의로 치환된 페닐렌, 나트틸렌, 안트릴렌 또는 페난트릴렌 라디칼임을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 17 항 또는 18 항에 있어서, R4가 아세틸 라디칼을 나타내고 GP2가 트리알킬실릴, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 2,2,2,1-테트라클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로-t-부톡시카보닐, 트리클로로메톡시카보닐, 페녹시아세틸 또는 트리알킬저마닐 라디칼을 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 17 항 또는 18 항에 있어서, R4가 GP1 그룹을 나타내고 GP1과 GP2가 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 또는 페녹시아세틸 라디칼을 나타내거나 함께 하기 화학식의 2가 라디칼을 형성함을 특징으로 하는 방법.
    화학식 8
    -SiR7-O-SiR8-
    상기식에서,
    R7및 R8은 각각 이소프로필 라디칼이다.
  23. 제 17 항 내지 21 항 중 어느 한 항에 있어서, C가 Ar 및 R2가 페닐을 나타내는 화학식 IIa의 라디칼을 나타내고, R4가 아세틸 라디칼을 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 17 항 내지 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 후속적으로 화학식 IV의 유도체의 하이드록실이 탈보호되고, 적당한 경우 동시에 또는 개별적으로 화학식 IIb 또는 화학식 IIIa의 라디칼의 옥사졸리딘 환을 개환하여 화학식 VI의 택산 유도체를 생성함을 특징으로 하는 방법.
    화학식 VI
    상기식에서,
    Ac, Bz, Me, 및 R'2는 전술한 항 중 하나에서 정의한와 같고,
    R4는 수소 원자 또는 아세틸 라디칼을 나타내며,
    R5는 수소 원자를 나타낸다.
  25. C가 화학식 IIa, II'a, IIb, IIIb 또는 III'b의 라디칼을 나타내고 GP1 및/또는 GP2이 상호 독립적으로 택산의 반합성에 사용되는 통상적인 그룹, 예를 들면, 트리알킬실릴 또는 TrOC임을 제외하고는 C와 B가 제 17 항 내지 23 항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 IV의 택산 유도체.
    화학식 IV
    C-B
  26. 화학식 V의 유도체 중에서 선택됨을 특징으로 하는, 헥산의 반합성에 사용되는 바카틴 III 유도체.
    화학식 V
    상기식에서,
    Ac는 아세틸 라디칼이고,
    Bz는 벤조일 라디칼이며,
    Me는 메틸 라디칼이며,
    R4는 아세틸 라디칼이거나 하이드록실 작용그룹 GP1에 대한 보호그룹이며,
    R5는 하이드록실 작용그룹 GP2에 대한 보호그룹이며,
    GP1과 GP2는 상호 독립적으로 TrOC를 제외한 벌키 할로알콕시카보닐 라디칼, 카보닐 작용그룹에 대한 α 탄소가 적어도 하나의 산소 원자를 운반하는 아실 라디칼, 또는 트리알킬저마닐 라디칼이거나 GP1과 GP2이 함께 하기 화학식 8의 2가 라디칼을 형성한다.
    화학식 8
    -SiR7-O-SiR8-
    (여기에서, R7과 R8은 상호 독립적으로 입체장해된 알킬 라디칼을 나타낸다)
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