SK52398A3 - Intermediary compounds for the hemisynthesis of taxanes and preparation processes therefor - Google Patents
Intermediary compounds for the hemisynthesis of taxanes and preparation processes therefor Download PDFInfo
- Publication number
- SK52398A3 SK52398A3 SK523-98A SK52398A SK52398A3 SK 52398 A3 SK52398 A3 SK 52398A3 SK 52398 A SK52398 A SK 52398A SK 52398 A3 SK52398 A3 SK 52398A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- coor
- groups
- derivatives
- Prior art date
Links
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- -1 (+) - menthyl Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 12
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006434 Ritter amidation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 claims description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003968 arylidene group Chemical group [H]C(c)=* 0.000 claims description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K antimony trichloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)Cl FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005562 phenanthrylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 4
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004653 anthracenylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxymethoxymethoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCOCOCC1=CC=CC=C1 TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 abstract description 20
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 abstract description 19
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 abstract description 19
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical class O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 abstract description 17
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000008570 general process Effects 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 21
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 21
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- BPBOFBFRBITMMR-UONOGXRCSA-N (4s,5r)-2,4-diphenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N=C(O[C@H]2C(=O)O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 BPBOFBFRBITMMR-UONOGXRCSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 10
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 10
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 6
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- RZARFIRJROUVLM-GVHYBUMESA-N (3r)-3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-GVHYBUMESA-N 0.000 description 5
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003476 Darzens condensation reaction Methods 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 150000001576 beta-amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N (+)-menthol Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 2
- PZAQBHDGXLMLRH-VQTJNVASSA-N (2R,3S)-3-[benzoyloxy(triethylsilyl)amino]-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)ON([C@H]([C@@H](O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1)[Si](CC)(CC)CC PZAQBHDGXLMLRH-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N (2r,3s)-3-benzamido-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound N([C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 HYJVYOWKYPNSTK-UONOGXRCSA-N 0.000 description 2
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N DL-isoserine Natural products NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N glycidic acid Chemical compound OC(=O)C1CO1 OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229940075966 (+)- menthol Drugs 0.000 description 1
- WEIGDWIZZXHFRS-JGVFFNPUSA-N (4s,5r)-2-oxo-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1OC(=O)N[C@H]1C1=CC=CC=C1 WEIGDWIZZXHFRS-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 229930182986 10-Deacetyltaxol Natural products 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 10-deacetylbaccatin III Natural products O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 1
- FOYWCEUVVIHJKD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=CC=NN1 FOYWCEUVVIHJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazin-3-one Chemical class O=C1CC=CON1 FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100438156 Arabidopsis thaliana CAD7 gene Proteins 0.000 description 1
- XQOWBJCUZYIYAD-UHFFFAOYSA-N C1(=NNCCCCCCCC1)C1=CCCCCCCCCC1.C1(=NNCCCCCCCC1)C1=CCCCCCCCCC1 Chemical compound C1(=NNCCCCCCCC1)C1=CCCCCCCCCC1.C1(=NNCCCCCCCC1)C1=CCCCCCCCCC1 XQOWBJCUZYIYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150071647 CAD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 101100322652 Catharanthus roseus ADH13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100087088 Catharanthus roseus Redox1 gene Proteins 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001116495 Taxaceae Species 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDYAZDRFUVZBMM-UHFFFAOYSA-N chloro-[chloro-di(propan-2-yl)silyl]oxy-di(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)O[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C DDYAZDRFUVZBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- HAFFKTJSQPQAPC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-phenyloxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1OC1C1=CC=CC=C1 HAFFKTJSQPQAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005607 tigloyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0834—Compounds having one or more O-Si linkage
- C07F7/0838—Compounds with one or more Si-O-Si sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Medziprodukty na hemisyntézu taxánov a spôsob ich prípravy
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových medziproduktov na hemisyntézu taxánov a spôsobu ich prípravy.
Doterajší stav techniky
Taxány sú prírodné látky, ktorých diterpénový skelet je všeobecne esterifikovaný bočným B-aminokyselinovým reťazcom odvodeným od N-alkoyl- alebo N-äroyl-fenyl-izoserínu, a ktoré sú známe ako protirakovinové činidlá. Z tisovitých rodu Taxus už sa izolovalo niekoľko desiatok taxánov, medzi ktoré napríklad patrí paclitaxel (R1=Ac, R2=fenyl, R3=R4=H), cefalomaním a ich v polohe 10 desacetylované deriváty alebo baccatiny (deriváty bez bočného reťazca) majúce nasledujúce všeobecné vzorce 1 a 2.
V snahe rýchlo nevyčerpať prírodný zdroj vyššie uvedených látok, ktorým je Taxus brevifolia, usilovali sa francúzski výskumníci nájsť spôsob izolácie paclitelu z obnoviteľných častí (listov) európskeho tisu (Taxus baccata). Takto našli pravdepodobný biogenetický prekurzor taxánov, ktorým je 10-desacetylbaccatin III predstavujúci vynikajúci odrazový mostík na uvedenú hemisyntézu vzhľadom k jeho relatívne vysokému obsahu v extrakte z uvedených listov.
Hemisyntéza taxánov, akými sú paclitaxel alebo docetaxel (R1=Ac, R2=terc-butyloxy, R3=R4=H) spočíva v esterifikácii hydroxyskupiny v polohe 13 chráneného derivátu baccatinu alebo 10-desacetylbaccatinu III β-aminokyselinovým derivátom.
Jednotlivé spôsoby hemisyntézy paclitaxelu alebo docetaxelu sú opísané v rámci (EP-0 253 738, RP-0 336 840, doterajšieho stavu techniky EP 0 336 841, EP-0 495 718,
WO 92/09589, WO 94/10169, WO 94/14787)
WO 94/07877, WO 94/12842, Dve nedávno
WO 94/07878, EP-0 400 971,
WO 94/07879, EP-0 428 376, vydané publikácie /I.Georg,
T.T.Chen, I.Ojima a D.M.Vyas, Taxane Anticancer Agents, Basic Science and Current Status, ACS Symposium Šerieš 583, Washington (1995)/ a najmä /Matthew Suffness, Taxol Science and Applications CRC press (1995) a 1500 uvedených odkazov/ obsahujú vyčerpávajúci súhrn hemisyntéz taxánov.
Bočné β-aminokyselinové reťazce odvodené od N-alkoylalebo N-aroylfenylizoserínu paclitelu alebo dodetaxelu majú konfiguráciu (2R, 3S) a jedna z hlavných ťažkostí hemisyntézy taxánov spočíva v získaní enantiomérne čistého produktu. Prvý problém spočíva v získaní čistého enantioméru derivátov fenylizoserínu použitých pri hemisyntéze taxánov. Druhý problém spočíva v zachovaní tejto enantiomérnej čistoty v priebehu esterifikácie derivátu baccatinu a v priebehu nasledujúceho spracovania získaných produktov (deprotekcia hydroxy lových skupín, atď.).
Viaceré práce, ktoré sa týkajú asymetrickej syntézy vyu3 zívajúcej β-aminokyselinové deriváty, sa sústredili na chémiu izoserínu, t.j. aminokyseliny, ktorých dehydratovanou cyklickou formou je β-laktám (EP-0 525 589). Väčšina rôznych syntéz derivátov fenylizoserínu, užitočných ako prekurzory bočných reťazcov taxánov, mä spoločný medziprodukt, ktorým je kyselina (2R,3R)-cis-fi-fenyl-glycidová, ktorá sa potom prevedie na β-fenylizoserín reakciou s amoniakom (EP-0 495 718) alebo nukleofilným činidlom (Gou a kol., J.Org.Chem., 1983, 58, 1287-89). Tieto jednotlivé spôsoby vyžadujú uskutočnenie určitého počtu reakčných stupňov na získanie β-fenylizoserínu s konfiguráciou (2R,3S), pričom je tiež nevyhnutné uskutočniť štiepenie racemickej zmesi obvyklými technikami selektívnej kryštalizácie a to buď na úrovni kyseliny cis-fi-fenylglycidovej alebo na úrovni β-fenylizoserínu alebo neskôr až po uvedenej transformácii.
Na zachovanie enantiomérnej čistoty uvedených prekurzorov bočných reťazcov taxánov v priebehu esterifikácie derivátu baccatinu sa navrhli rôzne prostriedky, medzi ktoré napríklad patrí použitie cyklických medziproduktov so zablokovanou konfiguráciou, ktoré vylučujú riziko izomerizácie v priebehu esterif ikačných reakcií pri ťažkých reakčných podmienkach. Ide najmä o deriváty β-laktámov (EP-0 400 971), oxazolidínov (WO 92/09589, WO 94/07877, WO 94/07878, WO 94/07879, WO 94/10169, WO 94/12482), oxazinónov (EP-0 428 376) alebo tiež oxazolínov (WO 94/14787). Cyklické prekurzory sa pripravia zo zodpovedajúceho derivátu β-fenylizoserínu. Aj v tomto prípade však navrhnuté postupy zahŕňajú veľký počet reakčných stupňov, vrátane nevyhnutného štiepenia racemátu na získanie požadovaného prekurzora bočného reťazca taxánov.
Je teda dôležité nájsť nový zlepšený syntézny spôsob medziproduktových prekurzorov bočného reťazca taxánov, najmä enantiomérov kyseliny cis-B-fenylglycidovej, β-fenylizoserínu a ich cyklických derivátov.
Nakoniec na hemisyntézu taxánov a najmä paclitaxelu je jediným až doposiaľ používaným vhodným derivátom baccatinu de4 rivát, v ktorom je 7-hydroxyskupina chránená trialkylsilylovým zvyškom (EP-0 336 840, WO 94/14787), pričom deprotekcia tejto skupiny sa výlučne uskutočňuje v kyslom prostredí. Taktiež je dôležité použiť nové ochranné skupiny hydroxyfunkcie, ktoré by umožnili najmä selektívnu deprotekciu 7-hydroxyskupiny, čo by naviac umožnilo širší výber reakčných podmienok v rámci deprotekčného stupňa.
Vynález sa predovšetkým týka zlepšeného spôsobu prípravy prekurzorov bočného reťazca taxánov.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob prípravy prekurzorov bočného reťazca taxánov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa transformuje cis-B-glycidátový derivát všeobecného vzorca I
Ar-C*H-C*H-COOR \ / (I) v ktorom
Ar znamená arylovú skupinu, najmä fenylovú skupinu a R znamená uhľovodíkovú skupinu, výhodne priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami tak, že sa regio- a stereošpecificky zavedú B-N-alkoylamidová a α-hydroxylová skupina alebo ich cyklické prekurzory v jedinom reakčnom stupni Ritterovou reakciou. Podľa zvoleného reakčného prostredia sa takto rozlišujú dva typy Ritterovej reakcie: prvý typ vedie po otvorení oxetanu k lineárnej forme reťazca, ktorá je priamo a celkom funkcionalizovaná, zatiaľ čo druhý typ vedie k priamemu vytvoreniu oxazolínu. Hviezdičkový symbol označuje prítomnosť asymetrického uhlíka s konfiguráciou R alebo S. V prvom z obidvoch uvedených prípadov je Ritterova reakcia stereošpecifická a je realizovaná pri zachova5 ní konfigurácie v polohe C-2 a pri reverzii konfigurácie v polohe C-3. Výhodne sa spôsob podľa vynálezu uskutočňuje s použitím niektorého z enantiomérov cis-B-arylglycidátového derivátu všeobecného vzorca I takým spôsobom, aby sa získal zodpovedajúci enantiomér získaného bočného reťazca alebo oxazolínu, bez toho aby bolo potrebné uskutočniť štiepenie racemátu. V rámci spôsobu prípravy cis-B-arylglycidátového derivátu všeobecného vzorca I, ktorý bude opísaný neskôr, R znamená opticky čistý enantiomér chirálneho uhľovodíkového radikálu so «
silnou stérickou zábranou, výhodne cykloalkylovú skupinu substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, výhodne cyklohexylovú skupinu. R takto bude výhodne znamenať niektorý z enantiomérov mentylového radikálu, najmä (+)-mentylový radikál.
1. Priama syntéza lineárneho reťazca
Priama syntéza lineárneho reťazca Ritterovou reakciou spočíva v tom, že sa uvedie do reakcie cis-B-arylglycidátový derivát všeobecného vzorca I
Ar-C*H-C*H-COOR \ / (I) • v ktorom
Ar znamená arylovú skupinu, najmä fenylovú skupinu a R znamená uhľovodíkovú skupinu, výhodne priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, s nitrilom všeobecného vzorca
R2-CN v ktorom
R2 znamená arylovú skupinu, výhodne fenylovú skupinu, v prítomnosti protónovej kyseliny, ako je kyselina sírová, kyselina chloristá, kyselina tetrafluórboritá, atď., a vody.
Získa sa β-arylizoserínový derivát všeobecného vzorca Ha
R2-CO-NH
I (Ha)
Ar-C*H-C*H-COOR
I
OH v ktorom Ar, R a R2 majú vyššie uvedené významy. Pri reakcii dochádza k inverzii konfigurácie uhlíkového atómu: C-3 cis-β-fenylglycidátového derivátu. Ak sa teda vychádza z (2R,3R)-cis-B-fenylglycidátového derivátu, potom sa získa zodpovedajúci derivát β-arylizoserínu s konfiguráciou (2R,3S).
Uvedená Ritterova reakcia sa uskutoční v príslušnom rozpúšťadle pri teplote medzi -75 a +25 *C.
Uvedeným príslušným rozpúšťadlom môže byť samotný nitril v prípade, že je kvapalný pri danej reakčnej teplote, alebo tiež samotná kyselina (kyselina sírová, kyselina chloristá alebo kyselina tetrafluórboritá) alebo rozpúšťadlo, akým je napríklad metylénchlorid alebo dietyléter. Klasicky používané kyseliny môžu obsahovať vodu potrebnú na hydrolýzu.
V prípade, že sa použije benzonitril (R2 = fenylová skupina) a cis-B-arylglycidát všeobecného vzorca I s konfiguráciou (2R,3R), v ktorom Ar znamená fenylovú skupinu, potom sa priamo získa zodpovedajúci derivát β-arylizoserínu všeobecného vzorca Ha, v ktorom Ar a R2 znamenajú fenylovú skupinu s konfiguráciou (2R,3S), čo je prekurzor bočného reťazca paclitaxelu.
2. Priama syntéza cyklického reťazca
Ί
V rámci tejto druhej eventuality sa taktiež uskutoční Ritterova reakcia, avšak s použitím nitrilu všeobecného vzorca
R,2-CN v ktorom
R'2 znamená vyššie definovaný R2 alebo nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu perhalogénalkylovú skupinu, ako je trichlórmetylová skupina, v prítomnosti Lewisovej kyseliny, najmä v prítomnosti komplexu fluoridu boritého a kyseliny octovej, eterátu fluoridu boritého, chloridu antimoničného, chloridu ciničitého, chloridu titaničitého, atď., alebo protónovej kyseliny, ako je napríklad kyselina tetrafluórboritá, pričom sa reakcia uskutočňuje v bezvodom prostredí.
Takisto ako v prípade syntézy lineárneho reťazca môže byť rozpúšťadlom samotný nitril v prípade, že je pri reakčnej teplote kvapalný, alebo príslušné rozpúšťadlo, akým je napríklad metylénchlorid alebo dietyléter. Aj v tomto prípade sa reakčná teplota pohybuje medzi -75 a 25 “C.
V neprítomnosti vody prebehne intramolekulárna Ritterova reakcia, pričom sa získa oxazolín všeobecného vzorca Ilb
N 0 \ / (Ilb)
Ar-C*H - C*H-COOR v ktorom Ar, R a R'2 majú vyššie uvedené významy.
Rovnako ako v prípade Ritterovej reakcie uskutočnenej v prítomnosti vody prebehne aj táto reakcia s inverziou konfigurácie uhlíkového atómu C-3 cis-B-fenylglycidátového derivátu. Ak sa teda vychádza z (2R,3S)-cis-B-fenylglycidátového derivátu, potom sa získa zodpovedajúci oxazolín s konfiguráciou (2R,3S).
Aby sme sa pri obidvoch typoch Ritterovej reakcie vyvarovali vytvoreniu karbokatiónu, ktorý by bol príčinou viacerých vedľajších reakcií, uskutočňuje sa pridanie reakčných zložiek v tomto poradí: i) najskôr sa vytvorí komplex medzi nitrilom a kyselinou a potom ii) sa pridá kyslý katalyzátor k zmesi tvorenej oxiranom a nitrilom.
Produkty získané v tomto prvom reakčnom stupni, t.j. β-arylizoserínový derivát všeobecného vzorca Ila alebo oxazolín všeobecného vzorca Ilb, môžu sa znova transformovať v druhom ďalej opísanom fakultatívnom stupni alebo previesť na kyselinu šetrným zmydelnením a to ešte predtým, ako sa uskutoční ich kopulácia s chráneným derivátom baccatinu v rámci hemisyntézy taxánov, najmä paclitaxelu a jeho v polohe 10-desacetylovaných derivátov alebo dodetaxelu. V prípade β-arylizoserínových derivátov všeobecného vzorca Ila, je možné zmydelneniu predradiť obvyklý stupeň ochrany hydroxyfunkcie príslušnou ochrannou skupinou. Takto sa získa derivát všeobecného vzorca Iľa
R2-CO-NH
I (Iľa)
Ar-C*H-C*H-COOR
I
OGP v ktorom
Ar, R a R2 majú vyššie uvedené významy a
GP znamená ochrannú skupinu hydroxyfunkcie, vhodnú na syntézu taxánov, zvolenú najmä z množiny zahŕňajúcej alkoxyéterovú skupinu, aralkoxyéterovú skupinu, aryloxyéterovú skupinu alebo halogénalkoxykarbonylovú skupinu, ako napríklad metoxymetylovú skupinu, 1-etoxyetylovú skupinu, benzoyloxymetylovú skupinu, (β-trimetylsilyletoxy)metylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, β-alkoxykarbonylovú skupinu (TrOC), β-halogénovanú éterovú skupinu, alkylsilylovú skupinu alebo alkoxyacetylovú skupinu, aryloxyacetylovú skupinu, halogénacetylovú skupinu a forraylovú skupinu.
3. Prípadná transformácia derivátov všeobecných vzorcov Ha alebo Ilb
Deriváty všeobecných vzorcov Ha alebo Ilb, ktoré sa získali vyššie uvedenými spôsobmi môžu byť prípadne ďalej transformované na nové medziproduktové prekurzory bočného reťazca v rámci hemisyntézy taxánov. Transformácie sa uskutočňujú pri zachovaní konfigurácií uhlíkových atómov C-2 a C-3. Získané nové medziprodukty budú mať rovnakú stereochémiu ako deriváty všeobecných vzorcov Ha alebo Ilb, z ktorých sa získali. Produkty získané v druhom stupni sa potom prevedú šetrným zmydelnením na kyselinu, a to ešte pred ich reakciou s chráneným derivátom paclitaxelu alebo docetaxelu.
3.1 Cyklizácia derivátov všeobecného vzorca Ha
Deriváty všeobecného vzorca Ha môžu byť potom transformované na oxazolín všeobecného vzorca Ilb obvyklými postupmi doterajšieho stavu techniky.
Deriváty β-arylizoserínu všeobecného vzorca Ha môžu byť taktiež transformované na nové cyklické medziprodukty všeobecného vzorca Hľa
II .C
R’’2 -CO-N Xo \ /
Ar-C*H - C*H-COOR (Ilľa) v ktorom
Ar a R majú vyššie uvedené významy a
R''2 znamená vyššie definovaný R·2, alkoxyskupinu, výhodne terc-butoxyskupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu aspoň jednu nenasýtenosť, napríklad 1-metyl-l-propylénovú skupinu, alebo zodpovedajúce dialkylacetály.
Oxazolidinóny všeobecného vzorca Hľa sa získajú tak, že sa najskôr uvedie do reakcie derivát β-arylizoserínu všeobecného vzorca Ila s halogénalkoxykarbonylesterom, najmä 2,2,2-trichlóretoxykarbonylesterom (TrOC), potom sa uskutočni cyklizácia v prítomnosti silnej organickej zásady, ako je diazabicykloundecén (DBU). Získa sa oxazolidínový derivát všeobecného vzorca Hla
II
HN 0 (IIIa) \ I
Ar-C*H - C*H-C00lt v ktorom Ar a R majú vyššie uvedené významy.
Deriváty všeobecného vzorca Hla môžu sa taktiež získať priamou syntézou spočívajúcou v tom, že sa uvedú do reakcie β-arylglycidátové deriváty všeobecného vzorca Iľa s močovinou.
Acylované deriváty všeobecného vzorca Hľa sa získajú zavedením skupiny R',2-CO- s použitím obvyklých acylačných postupov a príslušného acylačného činidla, ktorým je napríklad acylhalogenid všeobecného vzorca R’'2-CO-X, v ktorom R’’2 má vyššie uvedený význam a X znamená atóm halogénu, alebo zodpovedajúci anhydrid kyseliny.
Uvedené dialkylacetály sa získajú technikami, ktoré sa obvykle používajú na prípravu acetálov.
3.2 Otvorenie oxazolínu všeobecného vzorca Ilb
Hydrolýzou oxazolínu všeobecného vzorca Ilb v kyslom prostredí sa získa derivát β-arylizoserínu všeobecného vzorca IHb ii
NH i 2
Ar-C*H-C*H-COOR (Illb)
O-CO-R'2 v ktorom Ar, R a R'2 majú vyššie uvedené významy.
Výhodne, keď R’2 znamená nižšiu perhalogénalkylovú skupinu, akou je trichlórmetylová skupina, skupina R,2-CO- tvorí ochrannú skupinu hydroxyfunkcie.
Potom sa môže transformovať prekurzor bočného reťazca taxánov na amid všeobecného vzorca III'b
R*'2-CO-NH
I
Ar-C*H-C*H-COOR (III'b)
O-CO-R'2 v ktorom Ar, R, R'2 a R''2 majú vyššie uvedené významy.
Bez rozdielu je možné takto získať prekurzor bočného reťazca paclitaxelu (R''2 = fenylová skupina) alebo docetaxelu (R''2 = terc-butoxyskupina).
4. Príprava kyseliny cis-B-arylglycidovej všeobecného vzorca I
Derivát kyseliny cis-B-arylglycidovej všeobecného vzorca I sa môže pripraviť obvyklými postupmi doterajšieho stavu techniky alebo jednoduchou esterifikáciou kyseliny cis-B-arylglycidove j zodpovedajúcim alkoholom všeobecného vzorca R-OH. Na zlepšenie celkového výťažku syntézy prekurzorov reťazca taxánov, pripraví sa v rámci spôsobu podľa vynálezu cis-B-arylglycidátový derivát všeobecného vzorca I
Ar-C*H-C*H-COOR \ /
O (I) v ktorom
Ar má vyššie uvedený význam a
R znamená opticky čistý enantiomér chirálnej uhľovodíkovej skupiny so silnou stérickou zábranou, tým, že sa uvedie do reakcie aldehyd všeobecného vzorca
Ar-CHO s halogénacetátom všeobecného vzorca
X-CH -COOR 2 v ktorom
Ar a R majú vyššie uvedené významy a
Y znamená atóm halogénu, najmä atóm chlóru alebo atóm brómu.
Výhodne sú opticky čistým enantiomérom uhľovodíkové skupiny so silnou stérickou zábranou, cykloalkylová skupina substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, najmä cyklohexylová skupina.
Ide o Darzensovu reakciu, ktorou sa získa zmes obidvoch diastereoizomérov, t.j. (2R,3R)- a (2S,3S)-esterov kyseliny cis-B-arylglycidovej a opticky čistého enantioméru chirálneho alkoholu vzorca R-OH, a pretože sa Darzensova reakcia uskutočňuje s použitím silne stéricky chráneného halogénacetátu, vedie v podstate k forme cis uvedeného B-arylglycidátu. Výhodne sa chirálna uhľovodíková skupina so silnou stérickou zábranou zvolí tak, aby bolo možné fyzikálne oddeliť obidva diastereoizoméry z reakčnej zmesi, napríklad selektívnou kryštalizáciou, bez toho aby bolo potrebné vykonať stereošpecifickú separáciu požadovaného enantioméru po ukončení reakcie obvyklými separačnými metódami zahŕňajúcimi kryštalizáciu alebo chromá13 tografiu na chirálnej kolóne.
Výhodne R-OH znamená mentol, ktorý je jedným z mála ekonomicky výhodných, silne stéricky chránených chirálnych alkoholov a ktorý je komerčne dostupný v obidvoch enantiomérnych formách.
Pri spôsobe syntézy prekurzora bočného reťazca taxánov je žiadúce pripraviť cis-B-fenylglycidát s konfiguráciou (2R, 3S). V tomto prípade sa zvolí silne stéricky chránená chirálna uhľovodíková skupina R takým spôsobom, aby diastereoizomér cis-B-fenylglycidátu s konfiguráciou (2R,3R) kryštalizoval z reakčnej zmesi ako prvý. Keď je R-OH mentol, potom sa výhodne použije (+)-mentol.
Asymetrická Darzensova reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti zásady, najmä v prítomnosti alkoxidu alkalického kovu, akým je terc-butoxid draselný, alebo amidu, akým je bis-trimetylsilylamid lítny, v príslušnom rozpúšťadle, akým je najmä dietyléter, pri teplote medzi -78 a 25 ’C. Táto reakcia vedie k diastereoizomérnej zmesi tvorenej takmer výlučne cis-glycidátmi, pričom výťažok tejto reakcie môže byť vyšší ako 95 % a najmä sa pohybuje v blízkosti 97 %. Spracovaním izolovaného produktu v príslušnom rozpúšťadle, najmä v zmesi metanolu a vody, sa ľahko dosiahne fyzikálna separácia obidvoch požadovaných diastereoizomérov.
Frakčnou kryštalizáciou (uskutočnenou v dvoch stupňoch) sa dosiahne rýchle obohatenie produktu požadovaným diastereoizomérom a tým aj diastereoizomérnej čistoty vyššej ako 99 %.
Táto posledná operácia je zvlášť dôležitá, lebo podmieňuje izomérnu čistotu finálneho taxánu, pričom je potrebné vziať do úvahy, že nežiadúce diastereoizoméry majú vlastnú biologickú aktivitu, ktorá sa odlišuje od biologickej aktivity požadovaného taxánu.
Pozoruhodné je konštatovať, že selektívne použitie obidvoch enantiomérov mentylesteru umožňuje získať s použitím jedného a toho istého spôsobu obidva diastereoizomérne prekurzory obidvoch enantiomérov kyseliny glycidovej.
Okrem značne zvýšeného výťažku izolovaného čistého diastereoizoméru (až 45 %) umožňuje diastereoizomérna čistota majoritného reakčného produktu, jednoduchosť uskutočnenia reakcie, jednoduchosť a rýchlosť čistiaceho procesu a nízke obstarávacie náklady, týkajúce sa reakčných zložiek a katalyzátorov, jednoduché a hospodárne uskutočnenie priemyselnej syntézy kľúčového medziproduktu v rámci asymetrickej prípravy β-aminokyselín.
V prípade, že sa pri spôsobe podľa vynálezu použije derivát všeobecného vzorca I, získaný asymetrickou Darzensovou reakciou, potom sa získajú deriváty všeobecných vzorcov Ila, Iľa, Ilb, Illa, Illb a Ilľb, ktoré boli definované vyššie, v ktorých R znamená opticky čistý enantiomér silne stéricky chránenej chirálnej uhľovodíkovej skupiny, akou je cykloalkylová skupina substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, najmä cyklohexylová skupina, výhodne mentylová skupina a najmä (+)-mentylová skupina.
Vynález sa taktiež týka derivátov, použiteľných ako medziprodukty pri syntéze bočných reťazcov taxánov.
Je potrebné zdôrazniť, že spôsob podľa vynálezu predstavuje rýchly prístup k substituovaným chirálnym oxazolínom, ktoré už boli opísané v literatúre (WO 94/14787), pričom sa tento spôsob uskutočňuje v troch stupňoch (namiesto pôvodných 6 až 8 stupňoch) a vychádza sa pri ňom z komerčne dostupných produktov.
5. Šetrné zmydelnenie
Šetrné zmydelnenie derivátov všeobecných vzorcov Ila, Iľa, Hla, Illb a Ilľb sa uskutoční pri miernych podmienkach tak, aby došlo k uvoľneniu kyselinovej funkcie a pritom bola zachovaná štruktúra uvedených derivátov, napríklad v prítomnosti uhličitanu alkalického kovu v zmesi metanolu a vody.
Po uvedenom šetrnom zmydelnení sa získali deriváty všeobecných vzorcov Ila, II'a, Ilb, Hla, Illb a III’b, ktoré už boli uvedené vyššie, v ktorých R znamená atóm vodíka, pričom deriváty sa môžu priamo použiť pri hemisyntéze taxánov reakciou s príslušným derivátom baccatinu III.
6. Hemisyntéza taxánov
6.1 Esterifikácia
Vynález sa taktiež týka spôsobu hemisyntézy taxánov všeobecného vzorca IV (IV) v ktorom
C znamená bočný reťazec zvolený piny nasledujúcich vzorcov:
R2-CO-NH z množiny zahŕňajúcej skuR2-CO-NH
Ar-C*H-C*H-COOAr-C*H-C*H-COOOH
OGP (Ha) (Iľa)
II
Ar-C*H - C*H-COOHN o \ /
Ar-C*H - C*H-COO- .
(Hb) (Hla)
R2 -CO-ŕ
NH \ /
Ar-C*H - C*H-COOAr-C*H-C*H-COOO-CO-R'2 (Ilľa) (Illb)
R2-CO-NH
Ar-C*H-C*H-COOO-CO-R'2 (Ilľb) v ktorých Ar, a B znamená vzorca V
R2,R'2,R’,2,R3 a skupinu odvodenú
GP majú vyššie uvedené významy od baccatinu III všeobecného
v ktorom Ac znamená Bz znamená Me znamená R4 znamená acetylovú skupinu, benzoylovú skupinu, metylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy funkcie GP1 a
Rs znamená ochrannú skupinu hydroxyfunkcie GP2, esterifikáciou príslušného derivátu baccatinu III všeobecného vzorca V, ktorý nesie hydroxyskupinu v polohe C-13 niektorým z derivátov všeobecných vzorcov Ila, II’a, Ilb, Hla, Illb a III'b, ktoré boli definované vyššie, a v ktorých R znamená atóm vodíka, pri podmienkach, ktoré sú obvyklé na prípravu taxánov a ktoré sú opísané v rámci doterajšieho stavu techniky (najmä: EP-0 253 738,
EP-0 495 718, WO 92/09589, WO 94/07879, WO 94/10169, EP-0 428 376, WO 94/14787).
EP-0 336 840, WO 94/07877,
WO 94/12482,
EP-0 336 841, WO 94/07878,
EP-0 400 971,
Ochrannými skupinami GP1 a GP2 sú, nezávisle jedna na druhej, skupinami, ktoré sa obvykle používajú pri hemisyntéze taxánov, a ktorými sú najmä trialkylsilylové skupiny (EP-0 336 840) alebo skupina TrOC (EP-0 336 841).
Ochranné skupiny GP1 a GP2 taktiež znamenajú nezávisle jedna na druhej priame alebo rozvetvené stéricky chránené halogénalkoxykarbonylové skupiny obsahujúce aspoň jeden atóm halogénu. Výhodne ide o skupiny, ktorých alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a 3 alebo 4 atómy halogénov, a ktoré sú výhodne zvolené z množiny zahŕňajúcej 2,2,2-tribrómetoxykarbonylovú skupinu, 2,2,2,1-tetrachlóretoxykarbonylovú skupinu, 2,2,2-trichlór-terc-butoxykarbonylovú skupinu a trichlórmetoxykarbonylovú skupinu, pričom všetky tieto skupiny sú viac stéricky chránené ako halogénalkoxykarbonylová skupina (TrOC), ktorá sa až doposiaľ používala na ochranu taxánov v polohe 7.
Ochranné skupiny GP1 a GP2 taktiež znamenajú nezávisle jedna na druhej acylové skupiny, ktorých uhlíkový atóm v polohe α-karbonylovej funkcie nesie aspoň jeden atóm kyslíka.
Tieto acylové skupiny sú opísané najmä v patentovej prihláške EP-0 445 021. Ide výhodne o alkoxy- alebo aryloxyacety18 lovú skupinu všeobecného vzorca
R6-O-CH -CO2 v ktorom ,Re znamená stéricky chránenú alkylovú skupinu, cykloa1kylovú skupinu alebo arylovú skupinu, alebo o arylidéndioxyacetylovú skupinu všeobecného vzorca / \
Ar CH-CO\ / v ktorom Ar’’ znamená arylidénovú skupinu.
Stéricky chránenou alkylovou skupinou sa výhodne myslí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 uhlíkových atómov a substituovaná jedným alebo niekoľkými stérickú zábranu spôsobujúcimi substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, priame alebo rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 uhlíkových atómov, priame alebo rozvetvené alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 6 uhlíkových atómov a arylové skupiny. Ide napríklad o terc-butylovú skupinu alebo trifenylmetylovú skupinu.
Cykloalkylovou skupinou sa výhodne myslí cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 uhlíkových atómov, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými stérickú zábranu spôsobujúcimi substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, priame alebo rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 uhlíkových atómov, priame alebo rozvetvené alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 uhlíkových atómov a arylové skupiny. Výhodne ide o cyklohexylovú skupinu substituovanú jednou alebo niekoľkými priamymi alebo rozvetvenými alkylovými skupinami, ako je napríklad mentylová skupina, jej racemát alebo jej enantioméry a ich zmesi vo všetkých pomeroch.
Arylovou skupinou sa výhodne myslí fenylová skupina, naftylová skupina, antrylová skupina alebo fenantrylová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými stérickú zábranu spôsobujúcimi substituentami, zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, priame alebo rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 uhlíkových atómov, priame alebo rozvetvené alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 uhlíkových atómov alebo arylové skupiny, najmä fenylová skupina. Výhodne ide o fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými stérickú zábranu spôsobujúcimi substituentami, ktoré už boli uvedené vyššie, a to v polohe orto alebo orto* éterovej väzby.
Nakoniec arylidénovou skupinou sa výhodne myslí fenylénová skupina, naftylénová skupina, antrylénová skupina alebo fenantrylénová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými stérickú zábranu spôsobujúcimi substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, priame alebo rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 uhlíkových atómov, priame alebo rozvetvené alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 uhlíkových atómov alebo arylové skupiny, najmä fenylovou skupinou.
Ochranné skupiny GP1 a GP2 taktiež znamenajú nezávisle jedna na druhej trialkylgermanylovú skupinu alebo spoločne tvoria dvojvalenčnú skupinu všeobecného vzorca
-SiR7-O-SiR8v ktorom
R7 a R8 nezávisle jeden na druhom znamenajú stéricky chránenú alkylovú skupinu, ktorá už bola definovaná vyššie, pričom R7 a R® najmä každý znamená izopropylovú skupinu.
6.2 Prípadné otvorenie kruhu
V prípade, že C znamená skupinu všeobecného vzorca Ilb alebo Hla, uskutoční sa otvorenie oxazolínového kruhu pri vzniku derivátu taxánov všeobecného vzorca VI
v ktorom Ac, Bz, Me, Ar, R2,R4 a R5 majú vyššie uvedené významy.
Otvorenie skupín všeobecných vzorcov Ilb, Hla a Hľa sa všeobecne uskutočňuje hydrolýzou v kyslom alebo zásaditom prostredí. V prípade skupiny všeobecného vzorca II sa uvedené otvorenie kruhu môže uskutočniť spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre doterajšieho stavu techniky (najmä vo WO 94/14787) a to hydrolýzou v kyslom prostredí a následným spracovaním v zásaditom prostredí, pričom sa získa derivát všeobecného vzorca VI.
6.3 Deprotekcia
Nakoniec sa uskutoční deprotekcia hydroxylových skupín derivátov všeobecného vzorca V alebo VI tým, že sa ochranné skupiny hydroxyfunkcie GP (v prípade, že C znamená skupinu Iľa), GP1 (v prípade, že R4 je rôzny od acetylovej skupiny) a GP2 nahradia atómom vodíka s použitím obvyklých metód.
V prípade derivátov všeobecného vzorca V, v ktorom C znamená skupinu všeobecného vzorca Ilb alebo Illa a GP1 alebo/a GP2 nezávisle jedna na druhej znamenajú skupiny obvykle používané pri hemisyntéze taxánov, akými sú napríklad trialkylsilylové skupiny, sa deprotekcia uskutočňuje súčasne s vyššie opísaným otvorením kruhu.
V prípade, že GP1 alebo/a GP2 znamenajú stéricky chránené halogénalkoxykarbonylové skupiny, potom sa deprotekcia uskutočňuje technikami obvykle opísanými pre skupinu TrOC a to pôsobením zinku alebo zinku dopovaného ťažkými kovmi, ako napríklad meďou, v organickom rozpúšťadle, najmä v kyseline octovej, tetrahydrofuráne alebo etylalkohole a v prítomnosti alebo bez prítomnosti vody.
V prípade, že ochranné skupiny GP1 alebo/a GP2 sú acylovými skupinami, ktorých uhlíkový atóm v polohe α karbonylovej funkcie nesie aspoň jeden atóm kyslíka, potom sa deprotekcia uskutočňuje v zásaditom prostredí zmydelnením v metanole pri nízkej teplote, výhodne amoniakom v metanole pri teplote nižšej ako 10 ’C, výhodne pri teplote 0 'C.
V prípade, že C znamená skupinu všeobecného vzorca Ilb, potom sa otvorenie oxazolínového kruhu uskutočňuje súčasne s deprotekciou v zásaditom prostredí, pričom sa v jedinom stupni získa zodpovedajúci derivát taxánu všeobecného vzorca VI, v ktorom R4 znamená acetylovú skupinu alebo atóm vodíka a Rs znamená atóm vodíka a to na rozdiel od otvorenia kruhu v kyslom prostredí podlá doterajšieho stavu techniky, ktoré vyžaduje ešte druhý stupeň uskutočnený v zásaditom prostredí.
Známe ochranné skupiny sa odstránia s použitím známych metód a oxazolínový reťazec v prípade, že je prítomný, sa rozvinie hydrolýzou, pričom sa získajú taxány, ktoré sú vo všetkých smeroch identické s referenčnými taxánmi. Ako príklad a dôkaz uplatnenia vynálezu, nelimitujúci rozsah vynálezu je možné uviesť, že zo zodpovedajúcich chránených derivátov je možné získať paclitaxel, 10-desacetyltaxol, cefalomanín a docetaxel.
Odblokovanie acylových skupín, ktorých uhlíkový atóm v polohe a karbonylovej funkcie nesie aspoň jeden atóm kyslíka, sa najskôr skúšobne uskutočňovalo pri podmienkach, ktoré sú klasicky považované za najmiernejšie podmienky, t.j. pôsobením octanu zinočnatého v metanolickom prostredí pri teplote varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom. V tomto prípade bola reakcia kompletná v priebehu niekoľkých hodín (oproti niekoľkým dňom v prípade acetátov) ale okrem požadovaného produktu bol stále izolovaný tiež jeho epimér v polohe C-7 rezultujúci v rámci klasickej retroaldolizačnej rovnováhy. Došlo sa k záveru, že pri neutrálnych, ale aj mierne kyslých podmienkach sú hlavnými príčinami uvedeného javu metanol a zvlášť teplota a v dôsledku toho bolo uvedené odblokovanie uskutočnené pri štandardných deblokážnych podmienkach pre odblokovanie acylových skupín, opísaných prvými autormi, a to zmydelnením v zásaditom prostredí v etanole pri nízkej teplote. Za týchto podmienok nebola zistená žiadna výrazná epimerácia. Ako príklad je možné uviesť, že sa získal paclitel, 10-desacetyltaxol, cefalomanín a docetaxel, ktoré sú vo všetkých smeroch identické s referenčnými taxánmi, a to zo zodpovedajúcich alkoxy- alebo aryloxyacetylovaných derivátov.
Je vhodné uviesť, že všetky už skôr opísané spôsoby, ktoré sa zamerali na zlepšenie celkového výťažku uvedenej hemisyntézy, spočívajú v predbežnej syntéze fenylizoserínového reťazca s účelom jeho transformácie na niektorú z jeho vyššie opísaných cyklických štruktúr (β-laktámy, oxazolidíny alebo oxazolíny). Paradoxne najlepšie priebehy kopulácie uvedených cyklických štruktúr iba kompenzujú zníženie celkového výťažku vyvolané dodatočným zaradením stupňov tvorby kruhu k syntéznej sekvencii lineárneho reťazca (t.j. celkom 9 stupňov). V prípade všeobecného spôsobu syntézy taxánov podľa vynálezu sa získa produkt, akým je napríklad paclitaxel iba v 5 reakčných stupňoch, ktorými sú:
(1S,2R,5S)-(+)-mentyl-(2R,3R)-3-fenylglycidát, (1S,2R,5S)-(+)-mentyl-(4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydroxazol5-karboxylát,
- zmydelnenie,
- hemisyntéza (esterifikácia),
- otvorenie kruhu a deprotekcia.
Vynález sa týka syntéznych medziproduktov všeobecných vzorcov IV, V a VI, ktoré boli opísané vyššie, a ktoré sú užitočné na všeobecnú syntézu taxánov podľa vynálezu.
Všeobecne sa uhľovodíkovou skupinou výhodne v rámci vynálezu myslí nasýtená alebo nenasýtená uhľovodíková skupina, ktorá môže obsahovať jednu alebo niekoľko nenasýteností, ako je napríklad nenasýtená, priama alebo rozvetvená alkylová skupina, prípadne nenasýtená cykloalkylová skupina, aralkylová skupina alebo arylová skupina, pričom každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami, najmä alkylovou skupinou.
Priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou sa v rámci vynálezu myslí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 uhlíkových atómov, zvolená najmä z množiny zahŕňajúcej metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu a jej rozvetvené izoméry, akým je napríklad terc-butylová skupina, ďalej pentylová skupina a hexylová skupina a ich rozvetvené izoméry. Táto definícia sa taktiež vzťahuje na alkylové zvyšky alkoxyskupín a aralkoxyskupín.
Cykloalkylovou skupinou sa v rámci vynálezu výhodne myslí cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 uhlíkových atómov, ktorá je zvolená .najmä z množiny zahŕňajúcej cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu a cyklohexylovú skupinu.
Arylovou skupinou sa v rámci vynálezu výhodne myslí aromatická alebo heteroaromatická skupina, ktorá je zvolená najmä z množiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, antrylovú skupinu, fenantrylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, atď..
Atómom halogénu sa myslí atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu. V prípade halogénalkoxykarbonylovej skupiny výhodne ide o skupiny, ktorých alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a 3 alebo 4 atómy halogénov.
Všeobecný spôsob syntézy taxánov podľa vynálezu je zobrazený pomocou ďalej zaradenej reakčnej schémy 1, a to pre R znamenajúce (+)-mentylovú skupinu a R2 alebo R'2 znamenajúce fenylovú skupinu.
Posledný stupeň hemisyntézy taxánov v rámci spôsobu podľa vynálezu je ilustrovaný ďalej zaradenými reakčnými schémami 2 a 3. Reakčná schéma 2 uvádza syntézu paclitaxelu z vyššie definovaného derivátu všeobecného vzorca IV, v ktorom C znamená skupinu všeobecného vzorca Ilb alebo Hľa. Reakčná schéma 3 uvádza syntézu 10-desacetyltaxolu z derivátu všeobecného vzorca IV, v ktorom C znamená skupinu všeobecného vzorca Ilb.
Je samozrejmé, že rovnaké reakčné schémy by mohli byť uvedené aj pre ostatné významy uvedených substituentov.
Reakčná schéma 1
M e Me
XCHjCOO.^^k^ ArCHO H ·· / \ .· Η
Ar /3R ZR
Me Me
Ύ
Me
Me
CO,H
We ^.Me SzNH 0 Me^ Me
I f
OH
M e
Ar^s
OGP
HN
Ar. * H’
O
J,·
RN O Ar-..\_/A H/^CO,K
Ar.
RN ‘O /X ^4S sr\_
H CO,
BzNH
2R CO,3S\ z
OGP
H
CO.MsK Me
Ί
M e
Príklady substituentov:
Ar = fenylová skupina
R = benzoylová skupina, tigloylová skupina, t-butoxykarbonylová skupina
GP1, GP2 = trialkylgermanylová, halogénalkoxykarbonylová, alkoxyacetylová skupina
GP = ochranná skupina
OGP
TAXAN
Reakčná schéma 2
paclitaxel
Reakčná schéma 3
10-desacetyltaxol
GPx,GP2 = trietylgermanylová skupina, 2,2,2-trichlór-terc-butoxykarbonylová skupina
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie opísaný pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný význam a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne definovaný definíciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
I. Prekurzory bočného reťazca taxánov
Príklad 1 (1S,2R,5S)-(+)-Mentyl-chlóracetát
K miešanému roztoku 100 g (0,640 mólu) (lS,2R,5S)-(+)-mentolu v jednom litri bezvodého dichlórmetánu sa pri laboratórnej teplote pridá 57 ml (0,704 mólu) bezvodého pyridínu. Po niekoľkých minútach miešania sa pridá 56 ml (0,704 mólu) chlóracetylchloridu, potom sa v reakcii pokračuje 30 minút. Po analýze kontrolnej vzorky reakčnej zmesi chromatografiou na tenkej vrstve sa pridá 50 g rozdrveného ľadu a reakčná zmes sa intenzívne mieša počas jednej hodiny. Po zriedení 100 ml dichlórmetánu sa organická fáza niekoľkokrát premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (200 ml), vysuší nad síranom horečnatým a potom sa zahustí pri zníženom tlaku. Po prečistení takto získaného surového produktu chromatografiou na silikagéle (15-40 μτη) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 20:1 sa získa 146 g (lS,2R,5S)-(+)-mentyl-chlóracetátu vo forme sirupu.
Získaná zlúčenina má nasledujúce charakteristiky:
xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHZ (CDC13) (6 V ppm)) 4,06 a 4,02 (2H, 2d, J=13,6 Hz), 2,02 (1H, m, J=ll,8 HZ), 1,87 (1H, m, J=7 a 2,6 Hz), 1,69 (2H,
m), 1,50 (1H, m), 1,43 (1H, m, J=ll,7 a 3 Hz), 1,07 (1H, m), 1,02 (1H, q, J=ll,8 Hz), 0,92 a 0,90 (6H, 2d, J=6,4 Hz), 0,89 (1H, m), 0,77 (3H, d, J=7 Hz).
Príklad 2 (1S, 2R, 5S )-( + ) -Mentyl-( 2R, 3R)-3-feny lglycidát
K miešanému roztoku 152 g (0,653 mólu) (lS,2R,5S)-(+)-mentyl-chlóracetátu v 600 ml bezvodého dietyléteru sa pri laboratórnej teplote pridá 69 ml (0,686 mólu) benzaldehydu. Po niekoľkých minútach miešania sa roztok ochladí na teplotu -78 ’C pod inertnou atmosférou, potom sa k nemu pridá v priebehu dvoch hodín suspenzia 85 g (0,718 mólu) terc-butoxidu draselného v 400 ml bezvodého dietyléteru a reakčná zmes sa potom nechá zohriať na laboratórnu teplotu. Po analýze kontrolnej vzorky reakčnej zmesi chromatografiou na tenkej vrstve sa organická fáza zriedi 200 ml dichlórmetánu, premyje sa niekoľkokrát nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí sa pri zníženom tlaku. Takto sa získa 200 g surového produktu majúceho konzistenciu sirupu a obsahujúceho štyri diastereoizoméry (z ktorých sú dva cis a dva trans). Tento produkt sa podrobí frakčnej kryštalizácii.
Roztok uvedeného surového produktu v 2 litroch metanolu zohriateho na 60 ’C, ku ktorému sa postupne pridá 700 ml vody po osmóze, sa nechá počas 16 hodín pri laboratórnej teplote na mieste bez vibrácií. Spodná žltá pevná fáza bohatá na izoméry trans sa oddelí a biele kryštály vrchnej fázy bohaté na izoméry cis sa oddelia filtráciou. Takto získané kryštály sa vyberú a prevedú do roztoku v 2 litroch metanolu zohriateho na teplotu 60 ’C, potom sa pridá 500 ml vody po osmóze až do získania perzistentného zákalu po 16 hodinovom odstavení pri laboratórnej teplote. Rovnakým spôsobom sa potom uskutočnia tri dodatočné kryštalizácie, pričom sa však použije menší objem metá30 nolu (11) a menší objem vody (200 ml), pričom sa získa 23 g (1S,2R, 5S)-(+)-metyl-(2R,3R)-3-fenylglycidátu v kryštalickom stave, ktorý má čistotu stanovenú vysoko výkonnou chromatografiou vyššou ako 99 % (výťažok = 12 %).
Získaná zlúčenina má nasledujúce charakteristiky: teplota topenia: 104 ’C, ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz (CDC13)(5 v ppm)) 7,40 (2H, dd, J=7,8 Hz a 1,7 Hz), 7,32 (3H, m), 4,58 (1H, dt, J=10,9 Hz a 4,2 Hz) , 4,26 (1H, d, J=4,6 Hz), 3,83 (1H, d, J=4,8 Hz), 1,6 a 0,85 (9H, m), 0,78 (3H,d, J=7 Hz), 0,75 (3H, d,J=6,4 Hz) , 0,62 (3H, d, J=6,9 Hz) .
Difrakcia rôntgenových lúčov v monokryštále (1S,2R, 5S)-(+)-mentyl-(2R,3R)-3-fenylglycidátu uskutočnená s cieľom nepriameho stanovenia absolútnej konfigurácie.
Použitý monokryštál sa získal zo suspenzie kryštálov pripravenej pridaním nerozpúšťadla (vody) za tepla k polonasýtenému roztoku glycidátu v metanole. Pozvoľným ochladzovaním sa z roztoku vylučujú jemné ihličky produktu s čistotou 99,95 % (stanovené vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou), ktoré sa udržiavali vo zvlhčenom stave až do okamihu finálnej selekcie.
Vybraná vzorka (jemná ihlička s rozmermi 0,12 x 0,12 x x 0,40 mm) sa analyzovala v automatickom difraktometri CAD4 Enraf-Nonius (žiarenie molybdénu s grafitovým monochromátorom). Parametre očka plošnej kryštálovej mriežky sa získali zjemnením súboru 25 reflexií pri zvýšenom uhle theta. Kolekcia údajov (20 = 50 ’ , monitorovanie omega/2 theta = l, t = max· max· s, doména HKL: H 0,6 K 0,14 L 0,28, kontroly intenzity bez vý- znamnej odchýlky (0,1 %)) poskytla 1888 reflexií, z ktorých 1037 bolo s I väčším ako 1,5 sigma (I).
CHO: Mr = 302,42, s. ortorombická, P2 2 2 , a = 5,709 (11), b = 12,908 (4), c = 24,433 (8)Á, V = 1801 (5)Á-3, Z = 4, Dx = 1,116 Mg.m-3, lambda(MoKlambda) = 0,70926Á,u = 0,69 cm-1,
F(OOO) = 656, T = 294 K, RfjLn = 0,72 pre 1037 pozorovaní.
Po Lorenzových korekciách a polarizačných korekciách sa štruktúra stanovila pomocou priamych metód, ktoré umožňujú lokalizovať majoritu nevodíkových atómov molekuly, pričom zostávajúce atómy sú lokalizované Fournierovými diferenciami. Po izotropnom zjemnení (R = 0,125) a po anizotropnom zjemnení (R = 0,095) je väčšina vodíkových atómov molekuly lokalizovaná pomocou Fournierovej diferencie (medzi 0,39 a 0,14eÁ-3), pričom ostatné atómy sa lokalizovali výpočtom štruktúra sa zjemnila celou maticou (x, y, z, β x, y, z pre H; 200 premenných a 1037 pozorovaní; w = I/omega (Fo)2=/omega2(1)+(0,04Fo2)2/-1/2) vedúcou k R = 0,080, Rw= =0, 072 a S = 1,521 (zvyšok delta p menší alebo rovný 0,21eÁ-3).
Kompletná pre C a O,
Difúzne faktory sa našli v Medzinárodných tabuľkách pre kryštalografiu /International Tables for X ray Cristallography (1974), zv. IV, Birmingham: Kynoch Press (aktuálny distribútor
D.Reidel, Dordrecht)/. Výpočty sa uskutočnili s použitím hardwaru Hewlett Packard 9000-710 na uskutočňovanie štruktúrnych určení /Sheldrick, G.M.(1985), Crystallographic Computing 3: Data Collection, Structure Determination, Proteins and Databases, vydané G.M.Sheldrick, C.Kruger a R.Goddard, Oxford: Clarendron Press/ a na zariadení Digital MicroVAX 3100 pre ostatné výpočty s použitím sústavy programov Molen /Fair, C.K. (1990), Molen, An Interactive Intelligent System for Crystal Structure Analysis, Enraf-Nonius, Delft, Holandsko).
Diagram Ortep /Johnson, C.K. (1965), Ortep, Report ORNL-3794, Oak Ridge National Laboratory Tennessee, USA/
Vzorka (1S, 2R, 5S) - (+) -mentyl- (2R, 3R) -3-fenylglycidátu umožnila po spracovaní metoxidom sodným v metanole získať zodpovedajúci metylfenylglycidát, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
/a/28o = + 12 (c = 1,15, chloroform), ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz (CDC13)(5 v ppm)) 7,40 (2H, d, J=8 Hz), 7,32 (3H, m),
4,26 (1H, d, J=4,6 Hz), 3,84 (1H, d, J=4,6 Hz), 3,55 (3H, S).
Príklad 3 (1S, 2R, 5S) -(+)-Mentyl- (4S, 5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol
K miešanému roztoku 30 g (0,0993 mólu) (lS,2R,5S)-(+)-mentyľ(2R,3R)-3-fenylglycidátu a 305 ml (2,98 mólu) benzonitrilu v 1,5 1 bezvodého dichlórmetánu sa pod atmosférou dusíka, pri teplote -65 109 mólu) 54 % roztoku v priebehu 10 minút. V
C a pri miešaní pridá 15 ml (0, kyseliny tetrafluórboritej v étere reakcii sa pokračuje pri teplote
-65 ’C počas jednej hodiny, potom sa po analýze vzorky reakčnej zmesi chromatografiou na tenkej vrstve pridá 300 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a reakčná zmes sa pri miešaní nechá zohriať na laboratórnu teplotu. Po extrakcii vodnej fázy dichlórmetánom (2 x 200 ml) sa zlúčené organické fázy premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (200 ml) a vodou (50 ml), potom sa vysušia nad síranom horečnatým. Po zahustení pri zníženom tlaku a odstránení zvyšného benzonitrilu pri hlbokom vákuu pri teplote 50 ’C sa získaný surový produkt prečistí chromatograficky na silikagéle (15 až 40 Mm) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 20:1.
Izoluje sa 32 g (lS,2R,5R)-(+)-mentyľ(4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-karboxylátu vo forme bezfarebného sirupu (výťažok = 80 %), ktorý má nasledujúce charakteristiky:
H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
| (400 MHz | (CDCla)(5 | v ppm)) | 8,10 | (2H, | d, J=7,1 Hz), | 7,54 | (1H, |
| t, J=7,4 | HZ), 7,46 | (2H, t, | J=7,4 | HZ), | 7,34 (5H, m), | 5,40 | (1H, |
| d, J=6,4 | Hz), 4,88 | (1H, d, | J=6,4 | HZ), | 4,85 (1H, dt | , J=10 | ,9 a |
| 4,4 Hz), | 2,09 (1H, | m), 1,84 | (1H, | m, J= | =7 a 2,7 Hz), | 1,71 | (1H, |
m), 1,69 (1H, m), 0,94 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,9 (1H, m), 0,85 (3H, d, J=7 HZ), 0,77 (3H, d, J=7 Hz) .
Príklad 4
Kyselina (4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-karboxylová
K miešanému roztoku 3,5 g (8,64 mmólu) (lS,2R,5S)-(+)-mentyl-( 4S, 5R)-2,4-dif enyl-4,5-dihydrooxazol-5-karboxylátu v metanole (70 ml) sa pri laboratórnej teplote pridá 25 ml roztoku 6 g (43,2 mmólu) uhličitanu draselného vo vode po osmóze a v reakcii sa pokračuje počas 16 hodín pri laboratórnej teplote. Po analýze vzorky reakčnej zmesi chromatografiou na tenkej vrstve sa reakčná zmes zahustí pri zníženom tlaku. Takto získaná vodná fáza sa premyje dichlórmetánom (3x100 ml), okyslí sa na hodnotu pH 2 pomalým prídavkom 20 ml IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, potom sa zmes extrahuje etylacetátom (3x100 ml). Extrakčné organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia pri zníženom tlaku.
Získa sa 2,26 g kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-karboxylovej vo forme bieleho prášku (výťažok=98 %), ktorá má nasledujúce charakteristiky:
/q/22d = + 27,7 (c = 0,99, CH2Cl2-MeOH, 1:1), teplota topenia: 201 až 202 ’C, ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz (CDC13)(5 v ppm)) 7,99 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,64 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,55 (2H, t, J=7,7 Hz), 7,36 (5H, m), 5,40 (1H, d, J=6,3 Hz), 4,99 (1H, d, J=6,4 Hz).
Príklad 5 (1S,2R,5S)-(+)-Mentyl-(2R,3S)-N-benzoyl-3-fenylizoserinát
K miešanému roztoku 1 g (2,47 mmólu) (lS,2R,5S)-(+)-mentyl-(4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-karboxylátu v zmesi metanolu (15 ml) a tetrahydrofuránu (15 ml) sa pri laboratórnej teplote pridá 15 ml IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej . Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny, potom sa po analýze vzorky reakčnej zmesi chromatografiou na tenkej vrstve a po vychladnutí reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu postupne pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (45 ml) až do dosiahnutia zásaditej hodnoty pH. Po 48 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa získaná vodná fáza po zahustení pri zníženom tlaku extrahuje dichlórmetánom (100 ml). Vodná fáza sa potom premyje nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 50 ml), vysuší sa nad síranom horečnatým, zahustí pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéle (15-40 μπι) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu ä metanolu v objemovom pomere 95:5.
Izoluje sa 0,835 g (lS,2R,5S)-(+)-mentyl-(2R,3S)-N-benzoyl-3-fenylizoserinátu vo forme pevného bieleho produktu (výťažok = 80 %), ktorý má nasledujúce charakteristiky:
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz (CDC13)(5 v ppm)) 7,77 (2H, d, J=7,2 Hz, 7,51 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,45 (4H, m), 7,36 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,29 (1H, t, J=7,2 Hz), 7,04 (1H, d, J=9,2 Hz), 5,78 (1H, dd, J=9,2 a 2,1 HZ), 4,79 (1H, dt, J=10,9 a 4,4 Hz), 4,63 (1H, S šír.),
3,35 (1Η, s šir.), 1,81 (2H, m), 1,67 (3H, m), 1,5 až 1,36 (2H, m), 1,09 až 0,91 (2H, m), 0,89 (3H, d, J=6,9 Hz), 0,77 (3H, d, J=6,5 HZ), 0,74 (3H, d, J=6,9 Hz).
Príklad 6 (1S, 2R, 5S)-(+)-Mentyl-(2R,3S)-N-benzoyľO-trietylsilyl-3-fenyl-izoserinát
K roztoku 0,8 g (1,89 mmólu) (lS,2R,5S)-(+)-mentyl-(2R, 3S)—N—benzoyl—3—fenylizoserinátu v 10 ml bezvodého dichlórmetánu sa pridá 0,255 g (2,08 mmólu) 4-dimetylaminopyridínu. Po niekoľkých minútach miešania pri laboratórnej teplote sa pridá 477 μΐ (2,84 mmólu) trietylsilylchloridu v priebehu 5 minút. Po jednej hodine miešania pri laboratórnej teplote a analýze reakčnej zmesi chromatografiou na tenkej vrstve sa reakčná zmes zriedi 100 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 20 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku. Po prečistení získaného zvyšku chromatografiou na silikagéle (15-40 Mm) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 10:1 sa získa 0,74 g (1S, 2R, 5S)-(+)-mentyl-(2R,3S)-N-benzoyl-O-trietylsilyl-3-fenylizoserinátu vo forme bezfarebného sirupu.
Výťažok =75 %.
Získaná zlúčenina má nasledujúce charakteristiky:
xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz (CDC13)(5 v ppm)) 7,82 (2H, d, J=7 Hz), 7,52 (1H, t,
J=7,4 Hz), 7,45 (2H, t, J=7 Hz) , 7,37 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,32 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,26 (2H, m), 5,60 (1H, dd), 4,73 (1H, dt, J=ll a 4,3 Hz), 1,88 až 1,67 (m), 1,44 (2H, m), 1,06 až 0,87 (m), 0,80 (m), 0,67 (3H, d, J=7 Hz), 0,62 - 0,34 (m).
Príklad 7 ( 2R, 3S) -N-Benzoyl-O-trietylsilyl-3-fenylizoserín
OH
K miešanému roztoku 0,5 g (0,931 mmólu) (lS,2R,5S)-(+)-mentyl-(2R, 3S) -N-benzoyl-0-trietylsilyl-3-fenylizoserinátu v ml metanolu sa pri laboratórnej teplote pridá 0,644 g (4,655 mmólu) uhličitanu sodného v 10 ml vody po osmóze. Po hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote a analýze vzorky reakčnej zmesi pomocou chromatografie na tenkej vrstve sa reakčná zmes zahustí pri zníženom tlaku a zvyšná vodná fáza sa premyje dichlórmetánom (3 x 50 ml) a potom sa okyslí na hodnotu pH 2 pozvoľným prídavkom IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (10 ml). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml) a získané zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia pri zníženom tlaku.
Získa sa 0,320 g (2R,3S)-N-benzoyl-0-trietylsilyl-3-fenylizoserínu vo forme bieleho prášku (výťažok = 90 %), ktorý má nasledujúce charakteristiky:
^-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
400 MHz (CDC13)(<S v ppm)) 8,46 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,82 (2H, d, J=7,1 Hz), 7,54 (1H, t, J=7,2 Hz), 7,47 (4H, m), 7,32 (2H, t), 7,36 (1H, t), 5,44 (1H, dd, J=9,2 a 5,5 Hz), 4,64 (1H, d, J=5,6 Hz), 0,77 (9H, m), 0,45 (6H, m).
Príklad 8 (lS,2R,5S)-( + ) -Mentyl- (2R,3S) -N-benzoyl-O- (2,2,2-trichlóretoxy)karbonyl-3-fenylizoserinát
Me
K miešanému roztoku 1,38 g (3,3 mmólu) (lS,2R,5S)-(+)-mentyl-( 2R, 3S)-N-benzoyl-3-fenylizoserinátu v 30 ml bezvodého dichlórmetánu sa pri laboratórnej teplote a pod inertnou atmosférou pridá 480 mg (3,96 mmólu) 4-dimetylaminopyridínu. Po 10 minútach miešania sa pridá 540 μΐ (3,96 mmólu) 2,2,2-trichlóretoxykarbonylchloridu v priebehu 5 minút. Po 2 hodinách miešania pri laboratórnej teplote a analýze vzorky reakčnej zmesi chromatografiou na tenkej vrstve sa organická fáza premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2x x 10 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml), vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku. Po prečistení získaného zvyšku chromatografiou na silikagéle (15-40 μιη) s použitím elučného činidla tvoreného zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 5:1 sa získa 1,60 g (1S, 2R, 5S)-( + ) -metyl-(2R, 3S) -N-benzoyl-O-(2,2,2-trichlóretoxy) karbonyl-3-fenylizoserinátu vo forme bezfarebného sirupu (výtažok: 82 %) .
Získaná zlúčenina má nasledujúce charakteristiky:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
400 MHz (CDC13)(6 V ppm)) 7,82 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,53 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,44 (4H, m), 7,35 (2H, t, J=7 Hz), 7,29 (1H, t, J=7 HZ),7,09 (lH,d, J=9,3 Hz),6,0 (1H, dd, J=9,3 a 2,5 Hz), 5,45 (1H, d, J=2,6 Hz), 4,78 a 4,72 (2H, 2d, J=ll,9 Hz), 4,77 (1H, m),1,85 (1H, m), 1,79 (1H, m), 1,65 (2H, m),1,43 (1H, m),
1,02 (ΙΗ, π), 0,96 (1H, m), 0,86 (1H, m), 0,83 (3H, d,
J=7 Hz), 0,78 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,68 (3H, d, J=6,9 Hz).
Príklad 9 (1S,2R,5S)-(+)-Mentyl-(4S,5R)-4-fenyloxazolidin-2-ón-2-karboxylát
O
K miešanému roztoku 3,96 g (6,62 mmólu) (lS,2R,5S)-(+)-mentyl-( 2R,3S)-N-benzoyl-0-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyl-3-fenylizoserinátu v 30 ml bezvodého dichlórmetánu sa pri laboratórnej teplote a pod inertnou atmosférou pridá 1 ml (7, 28 mmólu) l,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-énu. Po 30 minútach miešania pri laboratórnej teplote sa organická fáza premyje 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku. Po prečistení zvyšku chromatograf iou na silikagéle (15-40 μπι) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 7:3 sa získa 2,18 g požadovanej zlúčeniny vo forme žltého sirupu (výťažok = 95 %).
Získaná zlúčenina má nasledujúce charakteristiky:
^-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
400 MHz (CDC13)(S v ppm)) 7,40 (5H, m), 6,09 (1H, s), 4,93 (1H, d, J=5,3 Hz), 4,86 (1H, dt, J=ll a 4,4 Hz), 4,73 (1H, d, J=5,4 Hz), 2,05 (1H, m), 1,81 (1H, m), 1,71 (2H, m), 1,54-1,41 (3H, m), 1,07 (2H, m), 0,94 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,88 (3H, d, J=7 Hz), 0,77 (3H, d, J=7 Hz).
Príklad 10 (1S,2R,5S)-(+)-mentyl-(4S,5R)-N-terc-butoxykarbonyl-4-fenyl-oxazolidin-2-ón-5-karboxylát
K miešanému roztoku (1S,2R,5S)-(+)-mentyl-(4S,5R)-4-fenyloxazolidin-3-ón-5-karboxylátu v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote -40 ’C a pod inertnou atmosférou pridá
3,8 ml (6,07 mmólu) 1,6M roztoku n-butyllítia v hexáne. Po 10 minútach miešania pri teplote -40 ’C sa pridá roztok 1,81 g (8,28 mmólu) anhydridu kyseliny terc-butoxyuhličitej v 5 ml tetrahydrofuránu, potom sa reakčná zmes nechá v priebehu 15 minút zohriat na laboratórnu teplotu. Po zriedení 50 ml dichlórmetánu a premytí 2 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej až do dosiahnutia hodnoty pH 5 sa organická fáza vysuší nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku. Po prečistení surového produktu chromatografiou na silikagéle (15-40 μιη) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 5:1 sa získa 2,12 g požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného sirupu (výťažok .= 86 %).
Takto získaná zlúčenina má nasledujúce charakteristiky:
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
400 MHZ (CDC13)(5 v ppm)) 7,45 - 7,26 (5H, m), 5,19 (1H, d, J=3,7 Hz),4,86 (1H, dt, J=10,9 a 4,5 Hz), 4,66 (lH,d, J=3,7 Hz), 2,05 (1H, m), 1,79 (1H, m), 1,73 (2H, m), 1,62 - 1,24 (3H, m), 1,33 (9H, s), 1,11 (2H, m), 0,94 (3H, d, J=6,5 Hz) a (1H, m), 0,89 (3H, d, J=7 Hz), 0,77 (3H, d, J=7 Hz).
Príklad 11 (1S, 2R, 5S)-(+)-Mentyl-(4S,5R)-3-benzoyl-4-fenyloxazolidin-3-όη-5-karboxylát
Me
K miešanému roztoku 500 mg (1,45 mmólu) (lS,2R,5S)-(+)-metyl-(4S,5R)-4-fenyloxazolidin-3-ón-5-karboxylátu a 176 mg (1,16 mmólu) 4-pyrolidinopyridínu v 7 ml dichlórmetánu (bezvodého) sa pod inertnou atmosférou a pri laboratórnej teplote pridá 0,25 ml (2,17 mmólu) benzoylchloridu. Po 3 hodinách miešania pri teplote 50 ’C sa reakčná zmes nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu a zriedi sa 20 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa pri zníženom tlaku. Po prečistení surového produktu chromatografiou na silikagéle (15-40 Mm) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 5:1 sa získa 300 mg požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného sirupu (výťažok = 46 %).
Takto získaná zlúčenina má nasledujúce charakteristiky:
xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
400 MHz (CDC13)(6 v ppm)) 8,16 (2H, d, J=7,1 Hz), 7,68 (1H, t), 7,53 (4H, m), 7,43 (3H, m), 5,57 (1H, d, J=4,4 Hz), 4,90 (1H, dt, 1=10,9 a 4,4 HZ), 4,85 (1H, d,J=4,3 Hz, 2,07 (1H, m),
1,80 (1H, m), 1,72 (2H, m), 1,47 (3H, m), 1,09 (2H, m), 0,95 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,88 (3H, d, J=7 Hz), 0,78 (3H, d, J=7 Hz).
Príklad 12
Kyselina (4S,5R)-3-N-benzoyl-4-fenyloxazolidin-3-ón-5-karboxy42 lová
K miešanej zmesi 120 mg (0,266 mmólu) (1S,2R, 5S)-(+)-mentyl-(4S, 5R)-3-N-benzoyl-4-fenyloxazolidin-3-ón-5karboxylátu v 2 ml metanolu sa pri laboratórnej teplote pridá roztok 75 mg (0, 543 mmólu) uhličitanu draselného v 1 ml vody. Po 30 minútach miešania sa reakčná zmes zriedi 10 ml vody a vodná fáza sa premyje 5 ml dichlórmetánu. Po okyslení na hodnotu pH=4 IM kyselinou chlorovodíkovou sa zvyšná vodná fáza extrahuje etylacetátom (3 x 10 ml). Zlúčené organické fázy sa premyjú 5 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a zahustia pri zníženom tlaku.
Získa sa 40 mg kyseliny (4S,5R)-3-N-benzoyl-4-fenyloxazolidin-3-ón-5-karboxylovej vo forme bieleho prášku (výťažok =52 %), ktorá má nasledujúce charakteristiky:
’-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz (DMSO-d6)(ó v ppm)) 12,98 (1H, s šir.), 7,95 (2H, d,
J=7,1 Hz), 7,63 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,50 (2H,t, J=7,5 Hz), 7,42 (2H, m), 7,37 (3H, m), 4,90 (1H, d, J=5 Hz), 4,77 (1H, d,
J=5 Hz).
Príklad 13
Kyselina (4S,5R)-4-fenyloxazolidin-3-ón-5-karboxylová
Ο
Ο
K miešanému roztoku 300 mg (0,867 mmólu) (lS,2R,5S)-(+)-mentyl-(4S,5R)-4-fenyloxazolidin-2-ón-5-karboxylátu, 3 ml metanolu a 0,5 ml vody v 6,5 ml pyridínu sa pod inertnou atmosférou a pri teplote 0 ’C rýchlo pridá 10 ml homogénneho roztoku 360 mg (8,67 mmólu) NaOH, 3 ml metanolu a 0,5 ml vody v pyridíne. Po 20 minútach miešania pri teplote 0 ’C sa reakčná zmes zriedi vodou (30 ml) a premyje dichlórmetánom (30 ml). Po okyslení na hodnotu pH=l sa zvyšná vodná fáza extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml) a zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia pri zníženom tlaku.
Získa sa 86 mg kyseliny (4S,5R)-4-fenyloxazolidin-3-ón-5-karboxylovej vo forme žltého sirupu (výťažok = 53 %), ktorá má nasledujúce charakteristiky:
xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz (DMSO-de)(<5 v ppm)) 13,33 (1H, s šir.), 8,46 (1H, s), 7,38 (5H, m), 4,89 (1H, d, J=5 Hz), 4,75 (1H, d, J=5 Hz).
II. Deriváty baccatinu III
Príklad 14
7-0-Trietylsilyl-10-desacetylbaccatin III
OH
AcO
O
H
HO
HO
K miešanému roztoku 10 g (18,3 mmólu) 10-desacetylbaccatinu III a 8,17 g (54,9 mmólu) 4-pyrolidinopyridínu v 500 ml bezvodého dichlórmetánu sa pod inertnou atmosférou a pri laboratórnej teplote pridá 6,2 ml (36,6 mmólu) trietylsilylchloridu v priebehu 10 minút. Po 3 hodinách reakcie pri laboratórnej teplote sa pridá 10 g rozdrveného ľadu a získaná zmes sa intenzívne mieša počas 10 minút. Organická fáza sa premyje vodou (200 ml), vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku.
Po spracovaní získaného surového produktu minimálnym množstvom etylacetátu sa získa 11,2 g 7-O-trietylsilyl-10-desacetylbaccatinu III v kryštalickej forme (výťažok =
92,3 %).
Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
| (400 MHz | (CDC13)(5 v ppm | 0) 8, | 10 (2 | H, d, J=7,4 Hz | ), 7,60 (lH,t, | |
| J=7,5 Hz) | , 7,47 (2H, t, | J=7,6 | HZ), | 5,60 (1H, d, | J=7 HZ), | 5,17 |
| (1H, d, | J=l,9 HZ), 4,96 | > (1H, | d, | J=8 Hz), 4,86 | (1H, m), | 4,41 |
| (1H, dd, | J=10,6 a 6,6 | Hz) , | 4,31 | a 4,16 (2H, | 2d, J=8,4 | Hz) , |
| 4,26 (1H, | d, J=l,9 HZ), | 3,95 | (1H, | d, J=6,9 HZ), | 2,48 (1H, | ddd, |
| J=14,5, 9 | ,7a 6,7 Hz), | 2,29 | (3H, | s), 2,27 (2H, | m) , 2,08 | (3H, |
| s), 1,90 | (1H, m), 1,73 | (3H, | s) , | 1,62 (1H, s), | 1,08 (6H | , S) , |
| 0,94 (9H, | t, J=8 HZ), 0, | 56 (6 | H, m) | • |
Príklad 15
7-0-Trietylgermanyl-10-desacetylbaccatin III
K miešanému roztoku 100 mg (0,183 mmólu) 10-desacetylbaccatinu III a 41 mg (0,275 mmólu) 4-pyrolidinopyridínu v 4 ml bezvodého dichlórmetánu sa pod inertnou atmosférou pridá pri laboratórnej teplote 80 μΐ (0,476 mmólu) trietylgermanylchloridu v priebehu 10 minút a zmes sa potom mieša pri teplote 50 ’C počas 13 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi a zriedení 15 ml dichlórmetánu sa pridá 1 g rozdrveného ladu a zmes sa intenzívne mieša počas 10 minút. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (5 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (5 ml), vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku. Po chromatografii surového produktu na silikagéle (15-40 μια) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 25:75 sa získa 67 mg 7-0-trietylgermanyl-10-desacetylbaccatinu vo forme bezfarebného sirupu.
Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz (CDC13)(<J v ppm)) 8,09 (2H, d, J=7,l Hz), 7,60 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,48 (2H, t, J=7,6 Hz), 5,63 (1H, d, J=7,1 Hz),
5,24 (1H, s), 4,99 (1H, d, J=8 Hz), 4,78 (1H, t), 4,32 (1H, d, J=8,3 HZ), 4,28 (1H, m), 4,17 (2H, m), 3,97 (1H, d, J=7 Hz) ,
2,59 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,24 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,03 (3H, s), 1,82 (1H, m), 1,73 (3H, s), 1,11 (9H, m), 1,0 (6H, t, J=7,7 HZ).
Príklad 16
7-0- (2,2,2-trichlór-terc-butoxykarbonyl) -10-desacetylbaccatin III
K miešanému roztoku 5 g (9,19 mmólu)
10-desacetylbaccatinu III a 1,1 ml bezvodého pyridínu v 250 ml bezvodého dichlórmetánu sa pod inertnou atmosférou a pri teplote 40 ’C pridá 3,3 g (13,8 mmólu) 2,2,2-trichlór-terc-butoxykarbonylchloridu v priebehu 2 hodín. Reakčná zmes sa nechá reagovať ešte ďalších 30 minút a po vychladnutí na laboratórnu teplotu sa organický roztok premyje 2 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (30 ml) a vodou po osmóze (2 x 100 ml), vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku (výťažok = = 55 %). Po chromatografii surového produktu na silikagéle (15-40 μπι) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 60:40 sa získa 7-0-(2,2, 2-trichlór-terc-butoxykarbonyl)-10desacetylbaccatinu III vo forme bieleho prášku.
Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:
(^H-NMR^OO MHz(CDCl3)(6 v ppm) ) 8,10 (2H, d, J=7 Hz) , 7,62
| (1H, t, | J=7 | ,4 | HZ) , | 7 | ,49 (2H, | t, | J=7,6 | HZ), 5, | 65 (1H | , d, |
| J=6,9 Hz) | i 5, | 44 | (1H, | dd | , J=10,8 | a 7 | ,3 Hz), | 5,39 (1H | , d), | 4,98 |
| (1H, d, | J=7 | ,5 | Hz), | 4 | ,89 (1H, | m) | , 4,35 | a 4,20 | (2H, | 2d, |
| J=8,4 HZ) | , 4, | 10 | (1H, | d, | J=7 HZ), | 4, | 01 (1H, | d, J=1,8 | HZ), | 2,64 |
| (1H, m), | 2,31 | (3H, | s), | 2,29 (1H, | m) | , 2,11 | (3H, d), | 2,05 | (2H, | |
| m), 1,89 | (3H, | S | ), i, | 09 | (3H, S), 1 | ,07 | (3H,S) |
Príklad 17
a) 7-0-Trietylsilylbaccatin III
K miešanému roztoku 1 g (1,5 mmólu) 7-0-trietylsilyľ -10-desacetylbaccatinu a 1,25 ml (15 mmólu) pyridínu v 15 ml bezvodého dichlórmetánu sa pod inertnou atmosférou a pri laboratórnej teplote pridá 0,54 ml (7,5 mmólu) acetylchloridu v priebehu 10 minút. Po dvoch hodinách reakcie pri laboratórnej teplote a analýze vzorky reakčnej zmesi chromatografiou na tenkej vrstve sa pridá 1 g rozdrveného ľadu a zmes sa intenzívne mieša počas 10 minút. Organická fáza sa premyje vodou (2 x 10 ml), vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku. Po chromatograf ii na silikagéle (15-40 μπι) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 60:40 sa získa 0,756 g 7-0-trietyl-silylbaccatinu III vo forme bieleho prášku (výtažok = 70 %).
Získaná zlúčenina má nasledujúce charakteristiky:
| (XH- | NMR(400 MHz(Cl | DC13)(5 v | ppm)) 8,11 (2H, | d, J=7,1 HZ), | 7,6 |
| (1H, | t, J=7,4 Hz) | , 7,48 (2H, | t, J=7,7 Hz), | 6,46 (1H, s), | 5,63 |
| (1H, | d, J=7 HZ) , | 4,96 (1H, | d, J=8,l HZ), | 4,83 (1H, m), | 4,49 |
| (1H, | dd, J=10,4 | a 6,7 Hz), | 4,31 a 4,15 | (2H, 2d, J=8,3 | HZ), |
| 3,88 | (1H, d, J=7 | Hz), 2,53 | (1H, m), 2,29 | (3H, s), 2,27 | (2H, |
| m), | 2,19 (3H, d, | J=0,8 HZ), | 2,18 (3H, s), | 2,12 (1H, d), | 1,88 |
| (1H, | m), 1,68 (3H | , s), 1,65 | (1H, s), 1,2 (3 | H, s), 1,04 (3H,s), |
0,92 (9H, t), 0,59 (6H, m).
Príklad 18
7-0- (2,2,2-Trichlór-terc-butoxykarbonyl) baccatin III
K miešanému roztoku 260 mg 7-0-(2,2,2-trichlór-t-butoxykarbonyl-10-desacetylbaccatinu III a 127,5 mg (1,04 mmólu)
4-dimetylaminopyridínu v 2,5 ml bezvodého dichlórmetánu sa pod inertnou atmosférou a pri laboratórnej teplote pridá 50 μΐ (0,695 mmólu) acetylchloridu. Po jednej hodine reakcie pri laboratórnej teplote sa organická fáza premyje 2 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej až do dosiahnutia pH = 6, vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku. Po chromatograf i i získaného zvyšku na silikagéle (15-40 μπι) s použitím elučného činidla tvoreného zmesou cyklohexánu a etylacetátu sa získa 0,23 g 7-O-(2,2,2-trichlór-terc-butoxykarbonyl)baccatinu III v pevnej forme (výťažok = 83 %).
Získaná zlúčenina má nasledujúce charakteristiky:
| (^H-NMR 4 | 00 MHz(CDCl3)(δ | v pp | m)) 8,11 (2H, | d, J=7,l Hz), | 7,62 |
| (1H, t, J | =7,4 HZ), 7,49 | (2H, | t, J=7,6 HZ), | 6,39 (1H, s), | 5,64 |
| (1H, d, J | =6,9 Hz), 5,61 | (1H, | dd, J=10,7 a | 7,2 Hz), 4,99 | (1H, |
| d, J=8,2 | Hz), 4,87 (1H, | m) , | 4,33 a 4,16 | (2H, 2d, J=8,4 | HZ) , |
| 4,02 (1H, | d, J=6,9 HZ), | 2,64 | (1H, ddd, J=1 | 4,4, 9,5 a 7,2 | HZ), |
| 2,30 (3H, | s) a (2H, m), | 2,17 | (3H, s), 2,13 | (3H, d, J=0,8 | HZ) , |
| 2,04 (1H, | m), 1,83 (3H, | s) , | 1,63 (1H, s), | 1,14 (3H, S), | 1,09 |
| (3H, S). |
Príklad 19
7-0-Fenoxyacetyl-10-desacetylbaccatin III
K miešanému roztoku 1,03 g (1,88 mmólu) 10-desacetylbacatínu III a 0,6 ml (7,5 mmólu) bezvodého pyridínu v 100 ml bezvodého dichlórmetánu sa pod inertnou atmosférou pridá pri laboratórnej teplote 1,05 ml (7,5 mmólu) fenoxyacetylchloridu v priebehu 10 minút. Po 30 minútach reakcie pri laboratórnej teplote a analýze vzorky reakčnej zmesi chromatografiou na tenkej vrstve sa organický roztok premyje 2 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej až do dosiahnutia hodnoty pH =2, premyje sa osmózovanou vodou (2 x 50 ml), vysuší nad síranom horečnatým a zahustí sa pri zníženom tlaku (výťažok = 70,
%). Po chromatografii surového produktu na silikagéle (15-40 Mm) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 60:40 sa získa 7-O-fenoxyacetyl-10-desacetylbaccatin III vo forme bieleho prášku.
Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz (CDC13)(<5 v ppm)) 8,09 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,61 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,48 (2H, t, J=7,6 Hz), 7,31 (2H, t, J=7,7 Hz) , 6,99 (3H, m), 6,42 (1H, s), 5,61 (1H, d, J=7 Hz), 4,97 (1H, d, J=7,8 HZ), 4,86 (3H, m), 4,44 (1H, dd, J=10,6 a 6,8 Hz), 4,30 a 4,15 (2H, 2d, J=8,4 Hz), 3,86 (1H, d, J=7 Hz), 2,56 (1H, m), 2,27 (3H, S), 2,27 (2H, m), 2,05 (3H, s), 1,86 (1H, m), 1,68 (3H, s), 1,01 (3H, s), 0,98 (3H, s).
Príklad 20
7,10-O-Di-(fenoxyacetyl)-10-desacetylbaccatin III
K miešanému roztoku 500 mg (0,92 mmólu) 10-desacetylbascatinu III a 0,6 ml (7,36 mmólu) bezvodého pyridínu v 50 ml bezvodého dichlórmetánu sa pod inertnou atmosférou a pri laboratórnej teplote pridá 0,5 ml (3,68 mmólu) fenoxyacetylchloridu v priebehu 10 minút. Po 6 hodinách reakcie pri laboratórnej teplote a analýze vzorky reakčnej zmesi chromatografiou na tenkej vrstve sa roztok premyje 2 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej až do dosiahnutia hodnoty pH 2, premyje sa vodou po osmóze (2 x 20 ml), vysuší nad síranom horečnatým a zahustí sa pri zníženom tlaku. Po chromatografii surového produktu na silikagéle (15-40 μτη) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 6:4 sa získa 0,55 g 7, 10-0-bis-(fenoxyacetyl)-10-desacetyl-baccatinu III vo forme bieleho prášku (výťažok = 74 %).
Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz (CDC13)(£ v ppm)) 8,09 (2H, d, J=7,l Hz), 7,61 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,48 (2H, t, J=7,6 Hz), 7,29 (2H, t, J=6,8 Hz),
| 7,22 (2H, | t, J=7,5 Hz), | 6,96 | (4H, | m), 6,84 (2H, | d, J= | =7,9 | HZ) , |
| 6,42 (1H, | S), 5,69 (1H, | dd, | J=10 | ,5a 7,1 HZ), | 5,60 | (1H, | d, |
| J=6,9 Hz) | , 4,96 (1H, d, | J=8,2 | HZ) , | 4,84 (1H, t, | J=7,4 | Hz), | 4,8 |
| (2H, s), | 4,65 a 4,41 (2H, 2d, | J=15 | ,8 Hz), 4,32 a | 4,14 | (2H, | 2d, | |
| J=8,4 HZ) | , 3,98 (1H, d, | J=6,8 | Hz), | 2,65 (1H, m), | 2,28 | (3H, | S) , |
| 2,26 (2H, | m), 2,09 (3H, | s), 1 | ,80 | (3H, s) a (1H, | m) , | 0,98 | (6H, |
s) .
Príklad 21
7-O-Fenoxyacetylbaccatin III
K miešanému roztoku 1,11 g (1,64 mmólu) 7-0-fenoxyacetyl-10-desacetylbaccatinu III v 40 ml bezvodého pyridínu sa pod inertnou atmosférou a pri laboratórnej teplote pridá 0,233 ml (3,27 mmólu) acetylchloridu v priebehu 10 minút. Po 16 hodinách reakcie pri laboratórnej teplote a analýze vzorky reakčnej zmesi chromatografiou na tenkej vrstve sa reakčná zmes zriedi 50 ml vodou po osmóze a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 30 ml). Vodné fázy sa zlúčia a premyjú vodou (2 x 20 ml), vysušia sa nad síranom horečnatým a zahustia pri zníženom tlaku (výťažok = 84,5 %). Po chromatografii na silikagéle (15-40 pm) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 60:40 sa získa 7-O-fenoxyacetylbaccatin v kryštalickej forme.
Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:
xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz (CDC13)(6 v ppm)) 8,10 (2H, d, J=7,1 Hz), 7,61 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,48 (2H, t, J=7,7 Hz), 7,27 (2H, t, J=8 Hz), 6,95 (3H, m), 6,26 (1H, s), 5,71 (1H, dd, J=10,4 a 7,2 Hz),
5,62 (1H, d, J=6,9 Hz), 4,96 (1H, d, J=8,3 Hz), 4,80 (1H, m),
4.81 a 4,53 (2H, 2d, J=16 Hz), 4,32 a 4,14 (2H, 2d, J=8,5 Hz),
4,0 (1H, d, J=6,9 HZ), 2,64 (1H, m), 2,29 (2H, m), 2,28 (3H,
s), 2,24 (1H, d, J=5 Hz), 2,16 (3H, s),2,09 (3H,d, J=0,7 Hz),
1.81 (1H, m), 1,78 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,08 (3H, s).
Príklad 22
7, 10-0-( l,l,3,3-Tetraizopropyl-l,3-disiloxandiyl)-10-desacetylbaccatin III
Me
Me
HO-M
BzO H AcO
Me
H
K miešanému roztoku 500 mg (0,93 mmólu) 10-desacetylbacatínu III v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pod inertnou atmosférou a pri teplote -40 'C pridá 1,28 ml (2,05 mmólu) 1, 6M roztoku n-butyllítia v hexáne v priebehu 10 minút. Po 5 minútach miešania sa pridá 350 μΐ (1,12 mmólu) 1,3-dichlór-1,1,3,3-tetraizopropyldisiloxánu a reakčná zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu v priebehu 20 minút. Po 1 hodine miešania pri laboratórnej teplote sa pridá 225 mg (2, 05 mmólu) 4-dimetylaminopyridínu a reakčná zmes sa mieša ešte jednu hodinu.
Po pridaní 20 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného sa reakčná zmes extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml). Organické fázy sa zlúčia, premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (20 ml), vysušia nad síranom horečnatým a zahustia sa pri zníženom tlaku. Po prečistení chromatografiou na silikagéle (15-40 μτα) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cykohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 60:40 sa získa 480 mg 7,10-0-(1,1,3,3-tetraizopropyl-l,3-disiloxandiyl)-10-desacetylbaccatinu III v amorfnej forme (výťažok = 65 %).
Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:
xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz (CDC13)(5 v ppm)) 8,10 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,60 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,47 (2H, t, J=7,6 Hz), 5,60 (1H, s), 5,59 (1H, d), 4,97 (1H, d, J=7,9 HZ), 4,87 (1H, m), 4,68 (1H, dd, J=10,4 a 6,9 Hz), 4,30 a 4,17 (2H, 2d, J=8,5 Hz), 3,92 (1H, d,
J=7,1 Hz), 2,49 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,27 (1H, m), 2,04 (1H, m), 1,91 (1H, m), 1,67 (3H, s), 1,55 (1H, s), 1,32 - 0,85 (34H, m).
Príklad 23
13-0-//(4S,5R)-2,4-Difenyl-4,5-dihydroxazol-5-yl/karbonyl/-7-O-trietylsilylbaccatin III
K miešanému roztoku 2,67 g (10 mmólov) kyseliny (4S,5R)-2,4-dif enyl-4,5-dihydroxazol-5-karboxylove j v 55 ml bezvodého toluénu sa pod inertnou atmosférou a pri laboratórnej teplote pridá 2,06 g (10 mmólov) dicyklohexylkarbodiimidu. Po 5 minútach miešania sa pridá 3,5 g (5 mmólu) 7-0-trietylsilylbaccatinu III a 0,61 g (5 mmólov) 4-dimetylaminopyridínu a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 70 ’C počas jednej hodiny. Po vychladnutí na laboratórnu teplotu a odstránení nerozpustného podielu filtráciou sa organická fáza zahustí pri zníženom tlaku. Po prečistení surového produktu chromatografiou na silikagéle (15-25 μτα) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 90:10 sa získa 4,62 g 13-0-//(4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydroxazol-5yl-/-karbonyl-7-0-trietylsilylbaccatinu III v kryštalickej forme (výťažok = 97 %).
Získaná zlúčenina má nasledujúce charakteristiky:
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz (CDC13)(5 V ppm)) 8,23 (2H, d, J=7,2 Hz), 8,07 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,63 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,49 (4H, m), 7,38 (5H, m), 6,42
J=8,2 HZ), 5,68 (1H, d, J=7,1 Hz), 4,95 (2H, d), 4,50 (1H, dd, J=10,5 a
J=8,4 HZ), 4,14 (1H, d, J=8,4 Hz), 2,55 (1H, m), 2,37 (1H, dd, J=15,3 a
J=15,3 a 8,6 HZ), 2,16 (3H, s), 2,07
1,89 (1H, m), 1,72 (1H, s), 1,69 (3H,
7,58 (1H, t, J=7,4 Hz), (1H, s), 6,18 (1H, t,
5,60 (1H, d, J=6,5 Hz), 6,7 Hz), 4,29 (1H, d, d, J=7,1 Hz), (1H, dd,
3,83 (1H,
9,3 Hz), 2,26 (3H, S), 1,99 (3H, s),
s), 1,23 (3H, s), 1,19 (3Η, s), 0,92 (9H, t, J=8 Hz), 0,57 (6H, m).
Príklad 24
13-0-//(4S, 5R) -2,4-Difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-yl/karbonyl/-7-O-fenoxyacetylbaccatin III
K miešanému roztoku 490 mg (1,83 mmólu) kyseliny (4S, 5R)-2,4-dif enyl-4,5-dihydrooxazol-5-karboxylove j v 10 ml bezvodého toluénu sa pod inertnou atmosférou a pri laboratórnej teplote pridá 380 mg (1,84 mmólu) dicyklohexylkarbodiimidu. Po 5 minútach miešania sa pridá 660 mg (0,92 mmólu) 7-0-fenoxyacetylbaccatinu III a 112 mg (0,92 mmólu) 4-dimetylaminopyridínu a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 70 ’C počas dvoch hodín.
Po vychladnutí na laboratórnu teplotu a odstránení nerozpustného podielu filtráciou sa organická fáza zahustí pri zníženom tlaku. Po prečistení surového produktu chromatografiou na silikagéle (15-40 μια) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 99:1 sa získa 800 mg 13-0-/(4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-yl/karbonyl-7-0-fenoxyacetylbaccatinu III v kryštalickej forme (výťažok = 90 %).
Získaná zlúčenina má nasledujúce charakteristiky:
^-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz (CDC13)(5 V ppm)) 8,18 (2H, d, J=7 Hz), 8,07 (2H, d,
J=7,3 Hz), 7,63 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,59-7,32 (10H, m), 7,28
| (2H, | t, J=7,5 Hz), 6,94 | (3H, m), | 6,23 (1H, S) | a (1H, m), | 5,70 |
| (1H, | dd, J=10,4 a 7,1 | Hz), 5,67 | (1H, d, J=7,: | 3 Hz), 5,58 | (1H, |
| Ú, | J=7 Hz), 4,93 (2H, | d), 4,79 | a 4,53 (2H, | 2d, J=15,9 | HZ), |
| 4,30 | a 4,13 (2H, 2d, J | =8,5 Hz), | 3,97 (1H, d, | J=6,9 Hz), | 2,67 |
| (1H, | m), 2,38 (1H, dd, | J=15,2 a | 9,3 HZ), 2,26 | (1H, dd, J= | =15,2 |
a 8,4 Hz), 2,15 (3H, s), 2,02 (3H, s), 1,95 (3H, s) a (1H, m), 1,80 (3H, s), 1,74 (1H, s), 1,25 (3H, s), 1,17 (3H, s).
Príklad 25
13-0-//(4S,5R)-2,4-Difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-yl/-karbonyl/-7-O-fenoxyacetylbaccatin III
K miešanému roztoku 490 mg (1,83 mmólu) kyseliny (4S, 5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-karboxylovej v 10 ml bezvodého toluénu sa pod inertnou atmosférou a pri laboratórnej teplote pridá 380 mg (1,84 mmólu) dicyklohexylkarbodiimidu. Po 5 minútach miešania sa pridá 660 mg (0,92 mmólu) 7-0-fenoxyacetylbaccatinu III a 112 mg (0,92 mmólu) 4-dimetylaminopyridínu a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 70 ’C počas 2 hodín. Po vychladnutí na laboratórnu teplotu a odstránení nerozpusteného podielu filtráciou sa organická fáza zahustí pri zníženom tlaku. Po prečistení surového produktu chromatograf iou na silikagéle (15-40 gm) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 99:1 sa získa 800 mg 13-0-/(4S,5R)-2, 4-difenyl-4,
5-dihydrooxazol-5-yl-/karbonyl-7-0-fenoxyacetylbaccatinu III v kryštalickej forme (výťažok =90 %).
Získaná zlúčenina má nasledujúce charakteristiky:
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz (CDC13)(6 v ppm)) 8,18 (2H, d, J=7,2 Hz), 8,07 (2H, d, J=7,3 HZ), 7,65 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,59 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,52 (4H, m), 7,39 (5H, m), 6,35 (1H, s), 6,24 (1H, t,
| J=8,4 HZ), 5,68 (1H, | d, J=7,l | Hz), 5,59 (1H, d, J=7 Hz | ) a (1H, |
| dd), 4,95 (1H, d), 4 | ,94 (1H, | d, J=7 Hz), 4,31 a 4,15 | (2H, 2d, |
| J=8,4 Hz), 3,97 (1H, | d, J=6,9 | Hz), 2,64 (1H, m), 2,37 | (1H, dd, |
| J=15,l a 6 Hz), 2,27 | (1H, dd, | J=15,2 a 8,5 HZ), 2,16 | (3H, s), |
| 2,01 (3H, S), 1,98 | (3H, s), | 1,83 (3H, S), 1,72 (1H, | s), 1,25 |
(3H, s), 1,18 (3H, s).
Príklad 26
13-0-//(4S,5R)-2,4-Difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-yl/karbonyl/-7-O-( 2,2,2-trichlór-terc-butoxykarbonyl)baccatin III
K miešanému roztoku 35 mg kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-karboxylove j v 3 ml bezvodého toluénu sa pod inertnou atmosférou a pri laboratórnej teplote pridá 27 mg (0,13 mmólu) dicyklohexylkarbodiimidu. Po 5 minútach miešania sa pridá 51 mg (0,065 mmólu) 7-0-(2,2,2-trichlór-terc-butoxykarbonyl)baccatinu III a 8 mg (0, 065 mmólu) 4-dimetylaminopyridínu a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 70 ’C počas jednej hodiny. Po vychladnutí na laboratórnu teplotu a odstránení nerozpusteného podielu filtráciou sa organická fáza zahustí pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle (15-40 μπι) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 9:1.
Získa sa 0,99 g požadovanej zlúčeniny vo forme pevného bieleho produktu (výťažok =67 %), ktorý má nasledujúce charakteristiky:
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
| (400 | MHZ | (CDC13)(ó | v ppm)) 8,21 | (2H, d, J= | Ί,2 Hz), 8,07 | (2H, |
| d, J= | =7,6 | Hz), 7,63 | (1H, t, J=7,5 | HZ), 7,59 | (1H, t, J=7,4 | HZ) , |
| 7,50 | (2H, | t, J=7,4 | HZ), 7,39 (5H, | m) , 6,26 | (ÍH, t), 5,64 | (1H, |
d, J=7 Hz), 5,59 (1H, d, J=6,9 Hz), 5,54 (1H, s), 4,93 (1H, d, J=6,8 HZ) a (1H, m), 4,68 (1H, dd), 4,28 a 4,16 (2H, 2d, J=8 Hz), 3,84 (1H, d, J=7,3 Hz), 2,48 (1H, m), 2,35 a 2,25 (2H, 2dd), 2,02 (3H, s), 1,88 (3H, s) a (1H, m), 1,67 (3H, s),
1,63 (1H, s), 1,30 a 0,90 (34H, m).
Príklad 27
13-0-//(4S,5R)-2,4-Difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-yl/karbonyl/-7, 10-0-(1,1,3,3-tetraizopropyl-l,3-disiloxandiyl)-10-desacetylbaccatin III
O
K miešanému roztoku 4 mg (0,015 mmólu) kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-karboxylovej v 0,5 ml bezvodého toluénu sa pod inertnou atmosférou a pri laboratórnej teplote pridá 7 mg (0,06 mmólu) dicyklohexylkarbodiimidu. Po 5 minútach miešania sa pridá roztok 5 mg (0,0065 mmólu) 7,10-0-(1,1,3,3-tetraizopropyl-l,3-disiloxandiyl)-10-desacetylbaccatinu III a 1 mg (0, 0078 mmólu) 4-dimetylaminopyridínu v 1 ml bezvodého toluénu. Po 20 minútach miešania pri laboratórnej teplote sa zmes zohrieva na teplotu 50 ’C počas 20 minút. Po vychladnutí na laboratórnu teplotu sa organická fáza zriedi 5 ml dichlórmetánu, premyje sa 2 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí sa do sucha pri zníženom tlaku. Po prečistení surového produktu chromatograf iou na silikagéle (15-40 μια) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 7:3 sa získa 6 mg požadovaného produktu (výťažok = = 90 %) v amorfnej forme.
Získaná zlúčenina má nasledujúce charakteristiky:
xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz (CDC13)(6 V ppm)) 8,06 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,72 (2H, d, J=7 Hz), 7,63 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,58 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,54-7,44 (8H, m), 7,40 (1H, t), 6,44 (1H, s), 6,33 (1H, t), 5,73 (1H, d, J=5,7 Hz), 5,67 (1H, d, J=5,7 Hz), 4,96 (1H, d, J=5,8 Hz), 4,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 4,45 (1H, dd, J=10,4 a
6,6 Hz), 4,27 a 4,12 (2H, 2d, J=8,3 Hz), 3,80 (1H, d, J=7 Hz), 2,50 (1H, m), 2,26 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,07 (3H, s), 1,98 (3H, s), 1,85 (1H, m), 1,76 (1H, s), 1,67 (3H, s), 1,24 (3H, s), 1,23 (3H, s), 0,91 (9H, t, J=7,9 Hz), 0,56, (6H, m).
Príklad 28
13-0-//( 4S,5R)-4-fenyloxazolidin-3-ón-5-yl/karbonyl/-7,10-0-di-(fenoxyacetyl)-10-desacetylbaccatin III
H
K miešanému roztoku 78 mg (0,293 mmólu) kyseliny (4S, 5R)- -2,4-difenyl—4,5-dihydrooxazol-5-karboxylovej v 3 ml bezvodého toluénu sa pod inertnou atmosférou a pri laboratórnej teplote pridá 65 mg (0,315 mmólu) dicyklohexylkarbodiimidu. Po 5 minútach miešania sa pridá roztok 237 mg (0,293 mmólov)
7,10-0-bis-(fenoxyacetyl)-10-desacetylbaccatinu III a 36 mg (0, 295 mmólu) 4-dimetylaminopyridínu v 3 ml toluénu a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 60 ’C počas jednej hodiny. Po vychladnutí na laboratórnu teplotu a odstránení nerozpusteného podielu filtráciou sa organická fáza zahustí pri zníženom tlaku a získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle (15-40 μια) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere (1:1).
Získa sa 280 mg požadovanej zlúčeniny v amorfnom stave (výťažok = 90 %), ktorá má nasledujúce charakteristiky:
^•H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz (CDC13)(6 v ppm)) 8,18 (2H, d, J=7 Hz), 8,06 (2H, d, J=7,l Hz), 7,64 (1H, t, J=7,4 Hz) , 7,58 (1H, t, J=7,3 Hz) , 7,51 (4H, m), 7,39 (5H, m), 7,25 (4H, m), 6,96 (4H, m), 6,85 (2H, d, J=8 Hz), 6,33 (1H, s), 6,19 (1H, t, J=9 Hz), 5,68 (1H, dd, J=10,5 a 7,1 Hz), 5,65 (1H, d, J=6,9 Hz), 5,59 (1H, d,
| J=7 | Hz), 4,93 | (2H, d, J=7,l HZ | ) | , 4,79 (2H, s), 4 | ,63 a | 4,40 |
| (2H, | 2d, J=15, | 9 Hz), 4,30 a 4,13 | (2H, 2d, J=8,4 Hz), | 3,94 | (1H, | |
| d, J | =6,9 HZ), | 2,68 (1H, m), 2, | 3 | 7 (1H, dd, J=15,3 | a 9,3 | HZ), |
| 2,24 | (1H, dd, | J=15,3 a 8,7 Hz), | 2,02 (3H, s), 1,95 | (3H, | r S) , | |
| 1,80 | (3H, s) | a (1H, m), 1,69 | (1H, s), 1,12 (3H, | S) , | 1,01 |
(3H,s).
III. Hemisyntéza
Príklad 29
Príprava paclitaxelu
a) z 13-0-//(4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-yl/karbonyl/-7-0-trietylsilylbaccatinu III
K miešanému roztoku 90 g (0,095 mólu) 13-O-//(4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-yl/karbonyl/-7-0-trietylsilylbaccatinu III v zmesi tetrahydrofuránu (1,2 1) a metanolu (1,2 1) sa pod inertnou atmosférou a pri laboratórnej teplote pridá 0,6 litra (0,6 mólu) IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 4 hodín a 30 minút. Po pridaní 3,5 1 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa roztok udržiava homogénny pridaním 6 litrov tetrahydrofuránu a 6 litrov vody, potom sa reakčná zmes mieša počas jednej hodiny a 30 minút. Po zriedení 15 1 etylacetátu a 15 1 vody po osmóze sa reziduálna vodná fáza extrahuje etylacetátom (15 1). Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, zahustí pri zníženom tlaku a získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle (15-40 Mm) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1:1.
Takto sa izoluje 75 g taxolu v kryštalickej forme (výťažok = 95 %), ktorého charakteristiky sú celkom zhodné s údajmi uvedenými v literatúre.
b) z 13-0-//(4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-yl/karbonyl/-7-O- (2,2,2-trichlór-terc-butoxykarbonyl)baccatinu III
K miešanému roztoku 15 mg (0,0148 mmólu) 13-O-//(4S,5R)-dif enyl-4,5-dihydrooxazol-5-yl/karbonyl/-7-0-(2,2,2-trichlór-terc-butoxykarbonyl)baccatinu III v zmesi tetrahydrofuránu (0,18 ml) a metanolu (0,18 ml) sa pod inertnou atmosférou a pri laboratórnej teplote pridá 90 μΐ (0,09 mmólu) IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 8 hodín. Po pridaní 0, 6 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa roztok udržiava homogénny pridaním 1 ml tetrahydrofuránu a 1 ml vody a reakčná zmes sa potom mieša ešte počas jednej hodiny a 30 minút. Po pridaní 2,5 ml etylacetátu a 2,5 ml vody po osmóze sa reziduálna vodná fáza extrahuje etylacetátom (2,5 ml). Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia pri zníženom tlaku.
Získa sa 14 mg 7-0-(2,2,2-trichlór-terc-butoxykarbonyl)taxolu v surovom stave (výťažok = 93 %), ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
pridá 30 μΐ (0,344 mmólu)
K miešanému roztoku 7-0-(2,2,2-trichlór-terc-butoxykarbonyl)taxolu v 2 ml etylacetátu sa pri laboratórnej teplote (0,525 mmólu) kyseliny octovej a 22,5 mg práškového zinku. Po 2 hodinách a 30 minútach miešania pri laboratórnej teplote a analýze vzorky reakčnej zmesi chromatografiou na tenkej vrstve a po zriedení reakčnej zmesi 3 ml etylacetátu sa organická fáza premyje osmózovanou vodou (l ml), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (1 ml) a potom znova vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku.
Po chromatografii surového produktu na silikagéle (15-40 μπι) s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 6:4 sa izoluje 9,5 mg taxolu v kryštalickej forme (výťažok = 89 %).
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy prekurzorov bočného reťazca taxánov, vyznačujúci sa tým, že sa transformuje cis-B-arylglycidátový derivát všeobecného vzorca IAr-C*H-C*H-COOR (I) \ / v ktoromAr znamená arylovú skupinu aR znamená uhľovodíkovú skupinu, výhodne priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, tak, že sa regio- a stereošpecif icky zavedú B-N-alkoylamidová a α-hydroxylová skupina alebo ich cyklické prekurzory v jedinom reakčnom stupni Ritterovou reakciou, ktorá spočíva buďa) v priamej syntéze lineárneho reťazca uskutočnenej reakciou cis-B-arylglycidátového derivátu vyššie definovaného všeobecného vzorca I s nitrilom všeobecného vzorcaIR2-CN v ktoromR2 znamená arylovú skupinu, v prítomnosti protónovej kyseliny a vody pričom vzniká β-arylizoserín všeobecného vzorca HaR2-CO-NHI (Ha)Ar-C*H-C*H-COORIOH v ktorom Ar, R a R2 majú vyššie uvedené významy, alebob) v priamej syntéze cyklického reťazca uskutočnenej reakciou cis-B-arylglycidátového derivátu vyššie definovaného všeobecného vzorca I s nitrilom všeobecného vzorcaR'2-CN v ktoromR'2 znamená vyššie definovaný R2 alebo nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu perhalogénalkylovú skupinu, akou je trichlórmetylová skupina, v prítomnosti Lewisovej kyseliny alebo protónovej kyseliny v bezvodom prostredí pričom vzniká oxazolín všeobecného vzorca IlbR'2 (Ilb)Ar-C*H - C*H-COOR v ktorom Ar, R a R'2 majú vyššie uvedené významy.
- 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že R znamená opticky čistý enantiomér silne stéricky chráneného chirálneho uhľovodíkového reťazca, výhodne cykloal64 kýlovú skupinu substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, najmä cyklohexylovú skupinu.
- 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci saI t tým, že R znamená niektorý z enantiomérov mentylovej skupiny najmä (+)-mentylovú skupinu.
- 4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že cis-B-fenylglycidátový derivát všeobecného vzorca I má konfiguráciu (2R,3R) a deriváty všeobecných vzorcov Ha a Ilb majú konfiguráciu (2R,3S).
- 5. Spôsob podľa niektorého vyznačujúci sa tým, fenylovú skupinu.z nárokov 1 až 4, že Ar a R2 znamenajú
- 6. Spôsob podľa niektorého z nárokov l až 5, vyznačujúci sa tým, že protónová kyselina zo stupňa a) sa zvolí z množiny zahŕňajúcej kyselinu sírovú, kyselinu chloristú a kyselinu tetrafluórboritú, Lewisova kyselina zo stupňa b) sa zvolí z množiny zahŕňajúcej komplex fluoridu boritého a kyseliny octovej, eterát fluoridu boritého, chlorid antimoničný, chlorid cíničitý a chlorid titaničitý a protónovou kyselinou zo stupňa b) je kyselina tetrafluórboritá.
- 7. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa β-arylizoserínový derivát všeobecného vzorca Ha transformuje ochranou hydroxyfunkcie príslušnou ochrannou skupinou (GP) pričom vzniká derivát všeobecného vzorca IľaR2-CO-NHI (Iľa)Ar-C*H-C*H-COOROGP v ktoromAr, R a R2 majú významy uvedené v nároku 1 aGP znamená ochrannú skupinu hydroxyfunkcie, ktorá je príslušná pre syntézu taxánov a ktorá je zvolená najmä z množiny zahŕňajúcej alkoxyéterovú skupinu, aralkoxyéterovú skupinu, aryloxyéterovú skupinu alebo halogénalkoxykarbonylovú skupinu, ako napríklad metoxymetylovú skupinu, 1-etoxyetylovú skupinu, benzyloxymetylovú skupinu a (β-trimetylsilyletoxy)metylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, β-alkoxykarbonylovú skupinu, B-halogénovanú éterovú skupinu, alkylsilylovanú éterovú skupinu, alkoxyacetylovú skupinu, aryloxyacetylovú skupinu alebo formylovú skupinu.
- 8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa β-arylizoserín všeobecného vzorca Ila transformuje na nové cyklické medziprodukty tvorené oxazolidinónmi všeobecného vzorca IllaHN 0 (Hla) \ /Ar-C*H - C*H-COOR v ktorom Ar a R majú významy uvedené v nároku 1, reakciou β-arylizošerínového derivátu všeobecného vzorca Ha podľa niektorého z nárokov 1 až 5 s halogénalkoxykarbonylesterom, najmä s 2,2,2-trichlóretoxykarbonylesterom (TrOC) a potom cyklizáciou v prítomnosti silnej organickej zásady, akou je diazabicykloundecén (DBU), ktoré sa potom prípadne transformujú na zodpovedajúce amidy všeobecného vzorca HľaR2-CO-N \(Hľa)Ar-C*H - C*H-COOR v ktorom Ar a R majú významy uvedené v nároku 1 a R' ,2 znamená R'2, ktorý bol definovaný v nároku 1, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu aspoň jednu nenasýtenosť.
- 9. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa hydrolyzuje oxazolidín všeobecného vzorca Ilb v kyslom prostredí pričom vzniká β-arylizoserínový derivát všeobecného vzorca IllbNH i 2Ar-C*H-C H-COOR (Ilľb)IO-CO-R'2 v ktorom Ar, R a R'2 majú významy uvedené v nároku 1, ktorý sa potom prípadne transformuje na zodpovedajúci amid všeobecného vzorca III'bIR',2-CO-NHIAr-C*H-C*H-COOR (Ilľb)O-CO-R'2 v ktorom Ar, R, R'2 a R''2 majú významy uvedené v nároku 1.
- 10. Spôsob podľa niektorého z nárokov l až 9, vyznačujúci sa tým, že sa cis-B-arylglycidát všeobecného vzorca I (I)Ar-C*H-C*H-COOR \ / v ktoromAr má význam uvedený v nároku 1 aR znamená opticky čistý enantiomér silne stéricky chránenej chirálnej uhľovodíkovej skupiny, pripraví reakciou aldehydu všeobecného vzorcaAr-CHO s halogénacetátom všeobecného vzorcaX-CH -COOR kdeAr a R majú významy uvedené v nároku 1 aX znamená atóm halogénu, najmä atóm chlóru alebo brómu.
- 11. Spôsob podlá niektorého z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že sa šetrným zmydelnením získajú deriváty všeobecných vzorcov Ila, Iľa, Ilb, Hla, Hľa, Illb a III’b definované v nárokoch 1, 7, 8 a 9, v ktorých R znamená atóm vodíka.
- 12. : Prekurzorové zlúčeniny bočného reťazca taxánov, vyznačujúce sa tým, že sú zvolené z množiny zahŕňajúcej deriváty všeobecných vzorcov I, Ila, Ilb, Iľa, Illb a IlľbAr-C*H-C*H-COOR R=-CO-NHAr-C*H-C*H-COOR (I)OH (Ha)R'2Ar-C’H - C*H-COOR (Ilb)NHIAr-C*H-C*H-COORIO-CO-R'2 (IHb)R2-CO-NHIAr-C*H-C*H-COORIOGP (Iľa)R2-CO-NHIAr-C*H-C*H-COORIO-CO-R'2 (Ilľb) v ktorýchAr, R2, R'2, R’’2 a GP majú významy uvedené v niektorom z nárokov 1 až 3 a 5 aR znamená opticky čistý enantiomér silne stéricky chránenej chirálnej uhľovodíkovej skupiny.
- 13. Zlúčeniny podľa nároku 12, vyznačujúce sa t ý m, že R znamená niektorý z enantiomérov mentylovej skupiny, najmä (+)-mentylovú skupinu.
- 14. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 12 alebo 13, vyznačujúce sa tým, že cis-B-fenylglycidátový derivát všeobecného vzorca I má konfiguráciu (2R,3R) a deriváty všeobecných vzorcov Ila, Ilb, IHb a Ilľb majú konfiguráciu (2R,3 S).
- 15. Prekurzorové zlúčeniny bočného reťazca taxánov, vyznačujúce sa tým, že sú zvolené z množiny zahŕňajúcej deriváty všeobecných vzorcov Illa a IlľaOIIHN 0Ar-C-H -C*H-COOR2 /CX Rm2-CO-N OAr-C’H-C’H-COOR (IHa) (Hľa) v ktorýchAr, R a R' 12 majú významy uvedené v nárokoch la 8 alebo R znamená atóm vodíka.
- 16. Zlúčeniny podlá nároku 15, vyznačujúce sa t ý m, že majú konfiguráciu (2R,3S).
- 17. Spôsob prípravy taxánov všeobecného vzorca IVC-B (IV) v ktoromB znamená skupinu všeobecného vzorca V (V) v ktoromAcBZMeR4RsC znamená acetylovú skupinu, znamená benzylovú skupinu, znamená metylovú skupinu, znamená acetylovú skupinu alebo ochranú skupinu hydroxyfunkcie GP1 a i znamená ochrannú skupinu hydroxyfunkcie GP2 a znamená bočný reťazec zvolený z množiny zahŕňajúcej skupiny všeobecných vzorcov Ha, Iľa, Ilb, IUa, Hľa, Illb a IlľbR2-C0-NHR-CO-NHAr-C*H-C*H-C00RAr-C*H-C*H-COOROHOGP (Ila) (Iľa)R’2 \ /Ar-C*H - C*H-COOR xc\HN o Ar-C*H - C*H-COOR.(Ilb) (IUa)NHAr-C*H-C*H-COOR <2R 2-CO-N o \ /Ar-C*H - C*H-COORO-CO-R' (Hľa) (Illb)R2-CO-NHAr-C*H-C*H-COORO-CO-R'2 (Ilľb) v ktorých Är, R2, R’2, R2 a GP majú významy uvedené v nárokoch 1, 7 a 8, esterifikáciou príslušného derivátu baccatinu III všeobecného vzorca V nesúceho v polohe C-13 hydroxyfunkciu niektorým z derivátov všeobecných vzorcov Ha, Iľa, Illb, Hľa, Illb a Ilľb, v ktorých R znamená atóm vodíka, získaných spôsobom podlá nároku 11.
- 18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že ochranné skupiny GP1 a GP2 nezávisle jedna na druhej znamenajú ochranné skupiny, ktoré sa obvykle používajú pri hemisyntéze taxánov, akými sú trialkylsilylové skupiny alebo skupiny TROC alebo priame alebo rozvetvené stéricky chránené halogénalkoxykarbonylové skupiny obsahujúce aspoň jeden atóm halogénov, acylové skupiny, ktorých uhlíkový atóm v polohe α-karbonylovej funkcie nesie aspoň jeden atóm kyslíka alebo trialkylgermanylová skupina alebo GP1 a GP2 spoločne tvoria dvojvalenčnú skupinu všeobecného vzorca-SiR7-O-SiRsv ktorom R7 a Rs nezávisle jeden na druhom znamenajú stéricky chránenú alkylovú skupinu.
- 19. Spôsob podľa niektorého z nárokov 17 alebo 18, vyznačujúci sa tým, že acylové skupiny, ktorých uhlíkový atóm karbonylovej funkcie nesie aspoň jeden atóm kyslíka, sú zvolené z množiny zahŕňajúcej- alkoxy alebo aryloxyacetylové skupiny všeobecného vzorca r«-O-CH -CO2 v ktorom R6 znamená stéricky chránenú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, alebo - arylidéndioxyacetylové skupiny všeobecného vzorca / \Ar CH-CO\ / v ktorom Ar'' znamená arylidénovú skupinu.
- 20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že stéricky chránenou alkylovou skupinou je priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 uhlíkových atómov a substituovaná jedným alebo niekoľkými stéricky chrániacimi substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov alebo arylovú skupinu, cykloalkylovou skupinou je cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 uhlíkových atómov a prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými stéricky chránenými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo arylovú skupinu, výhodne cyklohexylová skupina substituovaná jednou alebo niekoľkými priamymi alebo rozvetvenými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 6 uhlíkových atómov, napríklad mentylová skupina, jej racemát alebo jej enantioméry a ich zmesi vo všetkých pomeroch, arylovou skupinou je fenylová skupina, naftylová skupina, antrylová skupina alebo fenantrylová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými stéricky chrániacimi substi73 tuentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo arylovú skupinu, najmä fenyíovú skupinu, výhodne fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo dvoma vyššie uvedenými stéricky chrániacimi substituentami v polohe orto alebo orto' éterovej väzby, a arylidénovou skupinou je fenylénová skupina, naftylénová skupina, antrylénová skupina alebo fenantrylénová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými stéricky chrániacimi substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo arylovú skupinu, najmä fenylovú skupinu.
- 21. Spôsob podľa niektorého z nárokov 17 alebo 18, vyznačujúci sa tým, že R4 znamená acetylovú skupinu a GP2 znamená trialkylsilylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu, 2,2,2-tribrómetoxykarbonylovú skupinu ,2,2,2,1-tetrachlóretoxykarbonylovú skupinu, 2,2,2-trichlór-terc-butoxykarbonylovú skupinu, trichlórmetoxykarbonylovú skupinu, fenoxyacetylovú skupinu alebo trialkylgermanylovú skupinu.
- 22. Spôsob podľa niektorého z nárokov 17 alebo 18, vyznačujúci sa tým, že R4 znamená skupinu GP1 a GP1 a GP2 znamenajú 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu alebo fenoxyacetylovú skupinu alebo tvoria spolu dvojvalenčnú skupinu všeobecného vzorca-SiR7-O-SiRsv ktorom R7 a R® každý znamená izopropylovú skupinu.
- 23. Spôsob podľa niektorého z nárokov 17 až 21, vyznačujúci sa tým, že C znamená skupinu všeobecného vzorca Iľa, v ktorom Ar a R2 znamenajú fenylovú skuΊΑ pinu a R4 znamená acetylovú skupinu.
- 24. Spôsob podľa niektorého z nárokov 17 až 23, vyznačujúci sa tým, že sa potom uskutoční deprotekcia hydroxyfunkcií derivátov všeobecného vzorca IV a prípadne súčasne alebo separátne otvorenie oxazolínového kruhu skupín všeobecného vzorca Ilb alebo Hla pričom vzniká derivát taxánu všeobecného vzorca VI (VI) v ktoromAc, Bz, Me a R’2 majú významy uvedené v niektorom z predchádzajúcich nárokov,R4 znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu aRs znamená atóm vodíka.
- 25. Deriváty taxánu všeobecného vzorca IVC-B (IV) v ktorom C a B majú významy uvedené v niektorom z nárokov 17 až 23, s výnimkou derivátov, v ktorých C znamená skupinu všeobecného vzorca Ha, II'a, Ilb, Illb alebo III'b a GP1 alebo/a GP2 nezávisle jedna na druhej znamená skupiny obvykle používané pri hemisyntéze taxánov, akými sú trialkylsilylové skupiny alebo skupina TrOC.
- 26. Deriváty baccatinu III použiteľné na hemisyntézu taxánov, vyznačujúce sa tým, že sú zvolené z množiny zahŕňajúcej deriváty všeobecného vzorca V v ktoromAc znamená acetylovú skupinu,Bz znamená benzoylovú skupinu,Me znamená metylovú skupinu,R4 znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie GP1,Rs znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie GP2 aGP1 a GP2 nezávisle jedna na druhej znamenajú stéricky chránené halogénalkoxykarbonylové skupiny s výnimkou skupiny TrOC, acylovej skupiny, ktorých uhlíkový atóm v polohe α-karbonylovej funkcie nesie aspoň jeden atóm kyslíka, trialkylgermanylové skupiny alebo GP1 a GP2 spoločne tvoria dvojvalenčnú skupinu všeobecného vzorca-SiR7—O-SiRsv ktoromR-7 a R® nezávisle jeden na druhom znamenajú stéricky chránenú alkylovú skupinu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9512739A FR2740451B1 (fr) | 1995-10-27 | 1995-10-27 | Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes |
| PCT/FR1996/001676 WO1997015562A1 (fr) | 1995-10-27 | 1996-10-25 | Intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes et leurs procedes de preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK52398A3 true SK52398A3 (en) | 1998-09-09 |
Family
ID=9484016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK523-98A SK52398A3 (en) | 1995-10-27 | 1996-10-25 | Intermediary compounds for the hemisynthesis of taxanes and preparation processes therefor |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6265587B1 (sk) |
| EP (1) | EP0863887B1 (sk) |
| JP (1) | JP2000500437A (sk) |
| KR (1) | KR100489865B1 (sk) |
| CN (1) | CN100374428C (sk) |
| AT (1) | ATE212342T1 (sk) |
| AU (1) | AU710314B2 (sk) |
| BR (1) | BR9610908A (sk) |
| CZ (1) | CZ125598A3 (sk) |
| DE (1) | DE69618812T2 (sk) |
| DK (1) | DK0863887T3 (sk) |
| EE (1) | EE03610B1 (sk) |
| ES (1) | ES2170876T3 (sk) |
| FR (1) | FR2740451B1 (sk) |
| GE (1) | GEP20001938B (sk) |
| HU (1) | HU225507B1 (sk) |
| IL (1) | IL155876A (sk) |
| NO (1) | NO981823D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ320356A (sk) |
| PL (1) | PL327458A1 (sk) |
| PT (1) | PT863887E (sk) |
| RU (1) | RU2159237C2 (sk) |
| SK (1) | SK52398A3 (sk) |
| TR (1) | TR199800713T2 (sk) |
| WO (1) | WO1997015562A1 (sk) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2740451B1 (fr) * | 1995-10-27 | 1998-01-16 | Seripharm | Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes |
| KR100225535B1 (ko) * | 1996-08-27 | 1999-10-15 | 정지석 | 파클리탁셀의 제조방법 |
| US6150537A (en) * | 1997-12-12 | 2000-11-21 | Emory University | Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents |
| KR100267596B1 (ko) * | 1998-04-17 | 2000-10-16 | 강재헌 | 베타-아미노-알파-하이드록시산과 균등한 옥사졸린 유도체의 입체선택적 합성방법 |
| WO2001030770A1 (en) * | 1999-10-26 | 2001-05-03 | Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. | Stereoselective synthesis of oxazoline derivative |
| ES2178539B1 (es) * | 2000-03-14 | 2004-08-01 | Dong Kook Pharmaceutical Co., Ltd. | Procedimiento para la preparacion de un compuesto de oxazolina. |
| WO2002066448A1 (en) * | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Dabur India Limited | Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid |
| FR2846327B1 (fr) * | 2002-10-25 | 2006-03-24 | Merck Sante Sas | Derives de n-benzodioxolyl, n-benzodioxanyl et n-benzodioxepinyl arylcarboxamides utilisables dans le traitement de dyslipidemies et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| WO2006135655A2 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Processes for the production of polycyclic fused ring compounds |
| AU2006258012B2 (en) * | 2005-06-10 | 2011-04-07 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Processes for the preparation of docetaxel |
| GB0701523D0 (en) * | 2007-01-26 | 2007-03-07 | Chatham Biotec Ltd | Semi-synthetic process for the preparation of taxane derivatives |
| CN101468974B (zh) * | 2007-12-28 | 2011-02-09 | 上海百灵医药科技有限公司 | 多烯紫杉醇的半合成方法 |
| PT2519332E (pt) | 2009-12-30 | 2014-05-26 | Basf Pharma Callanish Ltd | Processo de separação cromatográfica em leito móvel simulado para a purificação de ácidos gordos poli-insaturados |
| GB201111595D0 (en) | 2011-07-06 | 2011-08-24 | Equateq Ltd | Improved process |
| GB201111601D0 (en) | 2011-07-06 | 2011-08-24 | Equateq Ltd | New process |
| GB201111591D0 (en) | 2011-07-06 | 2011-08-24 | Equateq Ltd | Further new process |
| GB201111589D0 (en) | 2011-07-06 | 2011-08-24 | Equateq Ltd | New modified process |
| GB201111594D0 (en) | 2011-07-06 | 2011-08-24 | Equateq Ltd | New improved process |
| CN103508918B (zh) * | 2012-06-18 | 2015-09-09 | 上海医药工业研究院 | 带有环丁基的α-羟基β-氨基酯类化合物及其制备方法 |
| GB201300354D0 (en) | 2013-01-09 | 2013-02-20 | Basf Pharma Callanish Ltd | Multi-step separation process |
| US8802880B1 (en) | 2013-05-07 | 2014-08-12 | Group Novasep | Chromatographic process for the production of highly purified polyunsaturated fatty acids |
| US9428711B2 (en) | 2013-05-07 | 2016-08-30 | Groupe Novasep | Chromatographic process for the production of highly purified polyunsaturated fatty acids |
| EP2883860B1 (fr) | 2013-12-11 | 2016-08-24 | Novasep Process | Procédé chromatographique de production d'acides gras polyinsaturés |
| JP6303017B2 (ja) | 2014-01-07 | 2018-03-28 | ノヴァセプ プロセスＮｏｖａｓｅｐ Ｐｒｏｃｅｓｓ | 芳香族アミノ酸を精製する方法 |
| KR20180027559A (ko) * | 2015-07-07 | 2018-03-14 | 타다카츠 만다이 | 파클리탁셀 및 도세탁셀의 측쇄 전구체의 제조 방법 |
| CN112876503B (zh) * | 2021-03-18 | 2022-04-29 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 用于癌症硼中子俘获治疗药物的硼酸盐化合物及其制备 |
| CN114195820B (zh) * | 2021-12-17 | 2023-11-10 | 中山大学 | 异丝氨酸衍生物及其制备与在紫杉醇合成中的应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4876399A (en) * | 1987-11-02 | 1989-10-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Taxols, their preparation and intermediates thereof |
| US5008411A (en) * | 1988-05-24 | 1991-04-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Glycidic acid ester and process of preparation |
| US5274300A (en) * | 1988-10-26 | 1993-12-28 | Sepracor, Inc. | Enzymatic hydrolysis of glycidate esters in the presence of bisulfite anion |
| CA2023645C (fr) * | 1989-08-23 | 2002-03-26 | Jean-Noel Denis | Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine |
| US5304670A (en) | 1989-08-23 | 1994-04-19 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives |
| US5244803A (en) * | 1989-09-13 | 1993-09-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active 3-phenylglycidic acid esters |
| FR2658513B1 (fr) * | 1990-02-21 | 1994-02-04 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r). |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
| AU3140093A (en) * | 1991-11-22 | 1993-06-15 | University Of Mississippi, The | Synthesis and optical resolution of the taxol side chain and related compounds |
| CA2119261C (en) * | 1992-12-23 | 2006-01-31 | Michael A. Poss | Novel sidechain-bearing taxanes and intermediates thereof |
| FR2740451B1 (fr) * | 1995-10-27 | 1998-01-16 | Seripharm | Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes |
| US6228955B1 (en) * | 1996-04-19 | 2001-05-08 | Chirotech Technology, Ltd. | Asymmetric epoxides, their synthesis and use |
-
1995
- 1995-10-27 FR FR9512739A patent/FR2740451B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-10-25 CN CNB961978538A patent/CN100374428C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 NZ NZ320356A patent/NZ320356A/xx unknown
- 1996-10-25 TR TR1998/00713T patent/TR199800713T2/xx unknown
- 1996-10-25 CZ CZ981255A patent/CZ125598A3/cs unknown
- 1996-10-25 JP JP9516372A patent/JP2000500437A/ja not_active Ceased
- 1996-10-25 US US09/065,041 patent/US6265587B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 PL PL96327458A patent/PL327458A1/xx unknown
- 1996-10-25 EP EP96934977A patent/EP0863887B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 RU RU98110071/04A patent/RU2159237C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 AT AT96934977T patent/ATE212342T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 HU HU9802487A patent/HU225507B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 SK SK523-98A patent/SK52398A3/sk unknown
- 1996-10-25 DK DK96934977T patent/DK0863887T3/da active
- 1996-10-25 ES ES96934977T patent/ES2170876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 BR BR9610908A patent/BR9610908A/pt unknown
- 1996-10-25 AU AU73086/96A patent/AU710314B2/en not_active Ceased
- 1996-10-25 PT PT96934977T patent/PT863887E/pt unknown
- 1996-10-25 KR KR1019980703067A patent/KR100489865B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 GE GEAP19964253A patent/GEP20001938B/en unknown
- 1996-10-25 WO PCT/FR1996/001676 patent/WO1997015562A1/fr active IP Right Grant
- 1996-10-25 EE EE9800149A patent/EE03610B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 DE DE69618812T patent/DE69618812T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-23 NO NO981823A patent/NO981823D0/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-04-18 US US09/836,326 patent/US6825365B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-12 IL IL155876A patent/IL155876A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-06-04 US US10/859,953 patent/US7279586B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-03-11 US US11/076,856 patent/US7220871B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-03-07 US US11/714,817 patent/US7432383B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK52398A3 (en) | Intermediary compounds for the hemisynthesis of taxanes and preparation processes therefor | |
| JP2507830B2 (ja) | オキサジノンを使用するタキソ―ルの製造方法 | |
| Ojima et al. | New and efficient approaches to the semisynthesis of taxol and its C-13 side chain analogs by means of β-lactam synthon method | |
| JP3320416B2 (ja) | 金属アルコキシド | |
| JP2500198B2 (ja) | 新規β−ラクタム | |
| JP2004043439A (ja) | β−ラクタム | |
| US5767282A (en) | Method for the preparation of taxol and its derivatives | |
| EP0663901B1 (fr) | Procede de preparation stereoselective d'un derive de la beta-phenylisoserine et son utilisation pour la preparation de derives du taxane | |
| CA2236293C (fr) | Intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes et leurs procedes de preparation | |
| MXPA98002923A (en) | Intermediary compounds for the detaxanism semisintesis and the preparation procedures of the mis | |
| JP6205530B2 (ja) | パクリタキセル及びドセタキセルの側鎖前駆体の製造方法 | |
| US20090292131A1 (en) | Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof | |
| IL150093A (en) | Baccatin derivatives, intermediary compounds for the hemisynthesis of taxanes and preparation processes therefor | |
| Lee | Studies Toward the Diastereoselective Semisynthesis of Taxol | |
| CA2576943A1 (fr) | Intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes et leurs procedes de preparation |