CA2236293C - Intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes et leurs procedes de preparation - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux intermédiaires pour l'hémisynthès e de taxanes et leurs procédés de préparation. Il s'agit notamment de dérivés d'oxazolidines ou d'oxazolidinones, ainsi que de nouveaux dérivés de la baccatine III. Le procédé général de synthèse des taxanes selon l'invention permet d'obtenir un produit tel que l e PACLITAXEL.TM. en seulement cinq étapes à partir de produits disponibles dans le commerce, contre généralement neuf étapes pour les procédés de l'état de la technique.

Description

INTERMEDIAIRES POUR L'HEMISYNTHESE DE TAXANES
ET LEURS PROCEDES DE PREPARATION

La présente invention concerne de nouveaux intermédiaires pour l'hémisynthèse de taxanes et leurs procédés de préparation.
Les taxanes, substances naturelles dont le squelette diterpènique est généralement estérifié par une chaîne latérale g-aminoacide dérivée de la N-alcoyl- ou N-aroyl-phényl-isosérine, sont connus comme agents anticancéreux. On compte plusieurs dizaines de taxanes isolés à partir de Taxacées du genre Taxus, comme par exemple, le PACLITAXEL (R1 = Ac, R2 =
Ph, R3 = R4 = H), la céphalomanine, leurs dérivés désacétylés en position 10, ou les baccatines (dérivés sans chaîne latérale) représentés par les formules 1 et 2 ci-dessous.

1$ R2CONH O M18 e O
' +2 11 3' r +' ,.-MB fi OR

u 1 Me e 7 17 20 z HO
BzO H 4 5 ---=H
1 AcO 20 O

Me 12 '+ Me HO --- 13 15 16 Me OR3 ~ 19 14 Me a 7 HO

BzO H , 5 ---=H
35 AcO 20 O
~

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE,26)

2 PCT/FR96/01676 Dans le souci de ne pas épuiser rapidement sa source d'origine, Tavus brevifolia, des chercheurs français ont cherché à isoler le PACLII'AXEL
à partir de parties renouvelables (les feuilles) de 7: bacczt.i, l'if européen. lls ont ainsi mis en évidence le précurseur biogénétique probable des taxanes, la 10-désacétylbaccatine III, tremplin de choix pour l'hémisynthèse, en raisoti de sa relative abondance dans les extraits de feuilles. L'hémisynthèse des taxanes, comme le l'ACLITAXEL ou le DOCETAXEL

(R1 = Ac, R2 = t.butyloxy, R3= R:4 = H), consiste donc à estérifier l'hydroxy en 13 d'un dérivé protégé de la baccatine ou de la 10-désacétylbaccatine 111, avec un dérivé d'acide g-aminé.
Différents procédés d'hémisynthèse du PACLITAXEL ou du DOCETAXEL sont décrits dans l'état de la technique (EP-0 233 738, EP-0 336 840, EP-0 336 841, EP-0 495 718, WO 92/09589, WO 94/07877, WO 94/07878, WO
94/07879, WO 94/10169, WO 94/12482, EP-0 400 971, IY-0 428 376, WO 94/14787).
Deux ouvrages récents [I. Georg, T.T. Chen, 1 Ojima, and D.M. Vyas, "Taxane Anticancer Agents, Basic Science and Current Status", ACS Symposium Series 583, Washington (1995)] et surtout [Matthew Suffness, "TAXOLO Science and Applications" CRC press (1995) et 1500 références citées] comprennent des compilations e~haustives des hémisynthèses de taxanes.
Les chaînes latérales A-aminoacide dérivées de la N-alcoyl- ou N-aroylphénylisosérine du PACLITAXEL ou du DOCETAXEL sont de configuration (2R,3S), et l'une des principales difficultés de l'hémisynthèse des taxanes réside dans l'obtention d'un produit énantiomériquement pur. Le premier problème consiste à obtenir un énantiomère pur des dérivés de la phényl-isosérine employés dans l'hémisynthèse des taxaiies. Le second problème consiste à conserver cette pureté énantiomérique au cours de l'estérification du dérivé de la baccatine et des traitements ultérieurs des produits obtenus (déprotection des hydroxyles, etc.).
De nombreux travaux de synthèse asymétriques mettant en jeu des dérivés d'acides g--aminés se sont focalisés sur la chimie de l'isosérine et de ses dérivés, p-aminoacides dont une forme cyclique déshydratée est une ~-lactame (EP-0 -525 589). La plupart des différentes synthèses de dérivés de la phényl-isosérine, utiles comme précurseurs de chaines latérales de taxanes, convergent par un intermédiaire commun, l'acide cis-5-phényl-glycidique 33 (2R,3R), qui est ensuite converti en p-phényl-isosérine par réaction avec l'ammoniac (EP-0 495 718) ou un nucléophile (Gou & coll., J. Org. Chem., 1983, 58, 1287-89). Ces différents procédés nécessitent un nombre d'étapes

3 important pour obtenir la p-phén\=l-isosérine de configuration (21t,3S), avec nécessairement une étape de dédoublement de racémique par des techniques usuelles de cristallisation sélective, soit pour l'acide cis-R-phén%=l-gl\=cidique, soit pour la l3-phén~=l-isosérine, ou ultérieurement, après traiisformation.
Par ailleurs, pour préserver la pureté énantiomériquc des précurseurs dc chaines latérales de taxanes au cours de l'estérification du dérivé de la baccatine, différents moyens ont été proposés, en particulier en utilisant des intermédiaires cycliques de configuration bloquée, qui écartent les risques d'isomérisation lors de réactions d'estérification dans des conditions réactionnelles dures. Il s'agit en particulier de dérivés de l3-lactames ( EP-0400 971), d'o.,~azolidines (WO 92/09589, WO 9-1/07877, WO 9-4/07878, WO
9-4/07879, WO 9-4/10169, W0-9-1/12q82), d'oxazinones (EP-0 428 376), ou encore d'oxazolines (WO 94/1-1737). Ces précurseurs cycliques sont préparés à
partir du dérivé correspondant de la 13-phén~=l-isosérine. Comme pour cette dernière, les procédés proposés impliquent un grand nombre d'étapes, et une nécessaire résolution de racémique pour obtenir le précurseur de chaine latérale de taxanes recherché. Il était donc important de mettre au point une nouvelle voie de synthèse améliorée des intermédiaires précurseurs de chaine latérale de taxanes, en particulier des énantiomères de l'acide cis-p-phényl-glycidique, de la g-phénN=l-isosérine et de leurs dérivés cycliques.
Enfin, pour l'hémisynthèse des taxanes, et en particulier du PACLIT&XEty le seul dérivé de la baccatine approprié utilisé jusqu'à présent est celui pour lequel le radical 7-hydroxy est protégé par uii trialkyl-silyle (EP-0 336 840, \VO 9-1/14787), dont la déprotection s'effectue exclusivement en milieu acide. Il était donc également important d'employer de nouveaux groupements protecteurs de la fonction hydroxy, permettant en particulier la protection sélective du radical 7-hydroxy, autorisant en outre un choix plus large de conditions opératoires pour l'étqpe de déprotection.

La présente invention telle que revendiqué a pour objet un procédé
de préparation d'un dérivé cis-0-aryl-glycidate de formule générale I

Ar-C*H - C*H-COOR
\ / 1 3a dans laquelle Ar représente un radical aryle, et R représente un énantiomère optiquement pur d'un radical hydro-carboné chiral de fort encombrement stérique, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'aldéhyde de formule Ar-CHO
avec l'haloacétate de formule Ar et R étant définis comme précédemment, et X représentant un halogène.
L'invention revendiquée a également pour objet le produit de formule I ci-dessus défini.
La présente invention telle que décrite de façon large ci-après concerne aussi un procédé amélioré de préparation de précurseurs de chaîne latérale de taxanes.
Ce procédé consiste à transformer le dérivé cis-R-aryl-glycidate de formule générale I:

Ar-C*H - C*H-COOR
\ / I

4 dans laquelle Ar représente un aryle, en particulier le phényle et R représente un radical hydrocarboné, de préféretice un alkyle liiiéaire ou ramifié ou un cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles, de manière à mettre en place régio- et stéréo-spécifiquement la g-N-alcoyl-amide et l'a-hydroxyle ou leurs précurseurs cycliques en uiie seule étape par une réaction de Ritter. Selon le milieu réactionnel, on distingue ainsi deux types de réactions de Ritter : l'une avec ouverture de l'oxétane conduisant à une forme linéaire de la chaine directemeitt et complètement fonctionnalisée, l'autre conduisant à la formation directe d'une oxazoline. Le symbole "*" indique la présence d'un carbone asymétrique, de configuration R ou S. Dans les deux cas, la réaction de Ritter est stéréospécifique, avec rétention de configuration en C-2, et inversion de configuration en C-3.
D'une manière avantageuse, on effectue le procédé selon l'invention sur l'un des énantiomères du dérivé cis-g-aryI-glycidate de formule générale 1, de manière à obtenir l'énantiomère correspondant de la chaine linéaire ou de l'oxazoline obtenue, sans nécessiter par la suite une résolution de racémique.
Selon le mode de préparation du dérivé cis-g-aryl-glycidate de formule générale I, décrit ultérieurement, R représente un énantiomère optiquement pur d'un radical hydrocarboné chiral de fort eiicombrement stérique, avantageusement un cycloalkyle substitué par un ou plusieurs groupes ail:yle, en particulier un cycloheNyle. R sera alors de préférence l'un des énantiomères du radical menthyle, en particulier le (+)-menthyle.
1. Synthèse directe dc la chaine linéaire La synthèse directe de la chaine linéaire par la réaction de Ritter, consiste à faire réagir un dérivé cis-g-aryl-glycidate de formule générale I
défini ci-dessus, avec un nitrile de formule dans laquelle R2 représente un radical aryle, de préférence un phényle, en présence d'un acide protonique tel les acides sulfuriques, perchloriques, tétrafluoroboriques, etc. et d'eau.
On obtient alors un dérivé de la g-aryl-isosérine de formule générale IIa, $
R ? -CO-NH

Ar-C*I-I - C*H-COOIt i I a , Cf-1 = dans laquelle Ar, R et R2 sont définis précédemment.
La réaction s'effectue avec une inversion de la configuration du C-3 du dérivé cis-p-phényl-glycidate. Ainsi, en partant d'un dérivé cis-9-phényl-glycidate (2R, 3R), on obtient le dérivé correspondant de la g-aryl-isosérine de configuration (2R, 3S).
On effectue la réaction de Ritter dans un solvant approprié, à une température comprise entre - 75 et + 25 C.
Le solvant approprié peut être le nitrile lui-même lorsqu'il est liquide à la température réactionnelle, ou bien l'acide lui-mème (ac.
sulfurique, perchiorique ou tétrafluoroborique), ou un solvant tel par exemple le chlorure de méthylène ou l'éther éthylique. Les acides protoniques classiquement utilisés peuvent contenir l'eau nécessaire à
l'hydrolyse.
Lorsque l'on emploie le benzonitrile (R2 II phényle) sur le cis-g-aryl-glycidate de formule générale 1 de configuration (2R, 3R) pour lequel Ar représente un phényle, on obtient alors directement le dérivé
correspondant de la g-aryl-isosérine de formule générale lia pour laquelle Ar et R2 représentent un phényle de configuration (2R, 3S), qui n'est autre que le précurseur de la chaîne latérale du PACLITAXEL
2. Synthèse directe de la chaine cvcligue Pour cette seconde éventualité, on effectue également une réaction de Ritter, avec un nitrile de formule R'2-CN
dans laquelle R'2 représente R2 défini précédemment, ou un radical alkyle inférieur ou perhalogénoalkyle inférieur, tel que le trichlorométhyle, en présence d'un acide de LeNvis, en particulier le complexe trifluorure de bore acide acétique, l'éthérate de trifluorure de bore, le pentachlorure d'antimoine, le tétrachlorure d'étain, le tétrachlorure de titane, etc., ou d'un acide protonique tel que par exemple l'acide tétrafluoroborique, la réaction étant conduite en milieu anhydre.

Comme pour la synthèse de la chainc litiéairc, le solvant peut étre le nitrile lui-méme lorsqu'il est liquide à la température réactionnelle, ou bien un solvant approprié tel que par exemple le chlorure de méthylène ou l'éther éthylique. La température réactionnelle est égalenlcnt comprise 5 entre - 75 et + 25 C.

En l'absence d'eau, on effectue une réaction de Ritter intra-moléculaire, et l'on obtient l'oxazoline de formule gétZéralc Ilb R'?
-1 Ilb N O

Ar-C*H - C*H-COOR

dans laquelle Ar, R et R'2 sont définis précédemment.
Comme dans la réaction de Ritter en présence d'eau, la réaction s'effectue avec une inversion de la configuratioii du C-3 du dérivé cis-p-phényl-glycidate. Ainsi, en partant d'un dérivé cis-p-phényl-glycidate (2R,3R), on obtient l'oxazoline correspondante de configuration (2R,3S).
Pour les deux réactions de Ritter, afin d'éviter la formation d'un carbocation libre, cause de nombreuses réactions secondaires potentielles, on effectue de préférence l'addition des réactifs dans l'ordre ci-après : i) on forme d'abord le complexe entre le nitrile et l'acide, puis ii) le catalyseur acide est ajouté sur le mélange constitué de l'oxirane et du nitrile.
Les produits obtenus par cette première étape, dérivés de la p-ar}=1-isosérine de formule générale Ita ou oxazolinc de formule générale ltb, peuvent @tre de nouveau transformés dans une deuxième étape facultative décrite ci-après, ou alors convertis en acide par saponification ménagée, avant d'effectuer leur couplage sur un dérivé protégé de la baccatine pour l'hémisynthèse de taxanes, en particulier du PACLITAXEL et ses dérivés désacétylés en 10 ou du DOCETAXEL. Dans le cas de dérivés de la g-aryl-isosérine de formule générale IIa, on peut précéder la saponification d'une étape usuelle de protection de l'hydroxy par un groupe protecteur approprié.
On obtient alors un dérivé de formule générale II'a {
Ar-C*H - C*H-COOR I I' a OGP

dans laquelle Ar, R et R2 sont définis précédemment, et GP représente un groupe protecteur de la fonction h}'droxy, approprié
pour la synthèse des taxanes, en particulier choisi parmi les radicaux alkoxyéther, aralkoxyéther, aryloxyéther ou haloalkoxycarboiiyle, tels = que par exemple les groupes méthoxyméthyle, 1-éthoxyéthyle, benzyloxv-méthyle, (g-triméthylsilyl-éthoxy) -méthyle, les radicaux tétrahydro-pyranyle, p-alko\-ycarbonyle (TrOC), les éthers g-halogénés, alkylsilylés, ou les radicaux alkoxyacétyle, aryloxyacétyle, haloacétyle ou formyle.
3. Transformation éventuelle des dérivés de formule IIa ou Iib Les dérivés de formule générale IIa ou Ilb obtenus précédemment, peuvent étre éventuellement transformés en de nouveaux intermédiaires précurseurs de chaine latérale dans l'hémisYnthèse des taxanes. Ces transformations se font avec rétention de la configuration des C-2 et C-3. Les nouveaux intermédiaires obtenus auront donc la même stéréochimie que les dérivés de formule IIa ou IIb desquels ils sont issus. Les produits obtenus dans cette deuxième étape sont ensuite convertis en acide par saponification ménagée, avant d'effectuer leur couplage sur un dérivé protégé de la baccatine pour l'hémisynthèse de taxane, en particulier du l'ACLITAXEL ou du DOCECAXEL
3.1 Cvclisation des dérivés de formule P-énérale Ila Les dérivés de formule générale Ila peuvent étre ensuite transformés en o~azoline de formule IIb, selon les méthodes usuelles de l'état de la technique (WO 94/14787).
Les dérivés de la g-aryl-isosérine de formule générale IIa peuvent également être transformés en de nouveaux intermédiaires cyclique, oxazolidinone de formule générale III'a O
I I

R" 7 -CO-N p I I I' a Ar-C*H - C*H-COOR

dans laquelle Ar et R sont définis précédemment, et R" 2 représente R'Z défini précédemment, un radical alkoxy, de préférence t.butoxy, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant au moins une insaturation, par exemple un radical 1-méthyl-1-propylène, et les dialkyl-acétals correspondants.

$
Les o\azolidinones de formule générale III'a sont obtenues tout d'abord en faisant réagir un dérivé de la li-aryl-isosérine de forniule générale IIa avec un ester haloalkoxycarboilS=le, eti particulier 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle (TrOC), puis par cyclisation en présence d'une base organique forte, telle que le diazabicyclo-undécène (DBU). On obtieiit alors un dérivé d'oxazolidinone de formule générale Illa O
I l C
HN p II[a Ar-C*H - C*I-I-COOR

dans laquelle Ar et R sont définis précédemment.
Les dérivés de formule générale IIIa peuvent également ètre obtenus par synthèse directe, en faisant réagir les dérivés de P-aryl-glycidate de formule II'a avec de l'urée.
On obtient les dérivés acylés de formule générale III'a en introduisant le radical R"2-CO- selon les techniques usuelles d'acylation, en présence d'un agent acylant approprié, par exemple un halogénure d'acyle de formule R"2-CO-X, dans laquelle R"2 est défini ci-dessus, et X représente un halogène, ou un anhydride de l'acide correspondant.
Les dialkylacétals sont obtenus selon les techniques usuelles de formation des acétals.
3.2 Ouverture de I'oxazoline dc formule générale lib Par hydrolyse de l'oxazoline de forniule générale Ilb en milieu acide, on obtient le dérivé de la g-aryl-isosérine de formule générale Ilib, 1 ' Ar-C*H - C*H-COOR i I I b O- CO- R'2 dans laquelle Ar, R et R'2 sont définis précédemment.
D'une manière avantageuse, lorsque R'2 représente un perhalogéno-alkyle inférieur, tel que le trichlorométhyle, le radical R'2 - CO - constitue un groupement protecteur de la fonction hydroxy.
On peut alors transformer ce précurseur de chaîne latérale de taxanes, en amide de formule générale III'b R'' ~ -CO-NH

Ar-C*H - C*H-COOR 1 I I' b O - CO - R'~
dans laquelle Ar, R, R'2 et R"2 sont définis précédemment.
On peut donc obtenir indistinctement le précurseur de la chaine latérale du PACLITAXEL (R"Z = phényle) ou du DOCETAXEL (I:"-) = t.buto~y).
4. Prévaration du dérivé de l'acide cis-B-aryl-Qlvcidiyue de formule i Le dérivé de l'acide cis-p-aryl-glycidique de formule I peut étre préparé selon les procédés usuels de l'état de la technique, ou par simple estérification de l'acide cis-e-aryl-glycidique avec l'alcool R-OH
correspondant. Pour améliorer le rendement global de synthèse de précurseurs de chaîne de taxanes, on prépare dans le procédé selon l'invention un dérivé cis-g-aryl-glycidate de formule générale I

Ar-C*H - C*H-COOR
\ / 1 O
dans laquelle Ar est défini précédemment et R représente un énantiomère optiquement pur d'un radical hydro-carboné chiral de fort encombrement stérique, en faisant réagir l'aldéhyde de formule Ar-CHO
avec l'haloacétate de formule Ar, R étant définis précédemment et X représentant un halogène, en particulier un chlore ou un brome.
D'une manière avantageuse, l'énantiomère optiquement pur d'un radical hydrocarboné chiral de fort encombrement stérique, est un cycloalkyle substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, en particulier un cyclohexyle.
Il s'agit d'une réaction de Darzens par laquelle on obtient un mélange des deux diastéréoisomères, ester des acides cis-p-aryl-glycidiques, (2R,3R) et (2S,3S), et d'un énantiomère optiquement pur de l'alcool chiral R-OH, puisque la réaction de Darzens effectuée avec ut1 haloacétate fortement encombré stériquement, conduit essentiellement à la forme cis du g-ar~=1-glycidate. D'une manière avantageuse, on choisira le radical hydrocarboné
chiral de fort encombrement stérique de manière à ce qu'il permette la

5 séparation physique des deux diastéréoisomères du milieu réactionnel, par exemple par cristallisation sélective, sans nécessiter une séparation stéréo-spécifique =
de l'énaiitiomcre recherché en fin de réaction par les méthodes usuelles de cristallisation ou de chromatographie sur colonne chirale.
D'une manière avantageuse, R-OH représente le menthol, un des 10 rares alcools chiraux de fort encombrement stérique, économique et disponible dans le commerce sous ses deux formes énantiomériques.
Dans le procédé de synthèse d'un précurseur de la chaine latérale de taxanes, on cherche à préparer un cis-p-phényl-glycidate de configuration (2R,3R). Dans ce cas, on sélectionnera le radical hydro-carboné chiral de fort encombrement stérique R, de manière à ce que le diastéréoisomère du cis-p-phényl-glycidate de configuration (2R,3R) cristallise en premier du milieu réactionnel. Lorsque R-0I=1 est le menthol, on emploie avantageusement le (+)-menthol.
La réaction de Darzens asymétrique s'effectue en présence d'une base, particulièrement un alcoolate alcalin tel que le tertiobutylate de potassium, ou un amidure, tel que le bis-triméthyIsilylamidure de lithium dans un solvant approprié, en particulier un éther, tel que l'éther éthylique, à une température comprise entre - 78 C et 25 C. La réaction conduit à un mélange diastéréoisomérique constitué presque exclusivement des cis-glycidates pouvant atteindre un rendement supérieur à 95 %, voisin de 97 %. Le traitement du produit isolé dans un solvant approprié, en particulier un mélange méthanol-eau permet d'aboutir aisément à la séparation physique des diastéréoisomères requis.
Par cristallisation fractionnée (2 stades), on obtient un enrichissement rapide du diastéréoisomère recherché avec une pureté
diastéréoisomérique supérieure à 99 %.
Ce dernier point est particulièrement important car il conditionne la pureté isomérique du taxane final, les diastéréoisomères indésirables présentant leur propre activité biologique, différente de celle du taxane =
recherché.
Il est remarquable de constater que l'emploi sélectif des deux énantiomères de l'ester menthylique permet d'accéder à l'aide du méme procédé aux 2 diastéréoisomères précurseurs des deux énantiomères de l'acide glycidique.
En plus d'un rendement assez élevé cii diastéréoisomère pur isolé
(jusqu'à 45 %), la pureté diastéréoisomérique du produit majoritaire de la réaction, la facilité de mise en oeuvre de la réactioii, la simplicité et la = rapidité de la purification, le faible coût des réactants et catalyseurs, rendent d'accès facile et économique la synthèse industrielle de cet intermédiaire-clé
dans la synthèse asymétrique des p-aminoacides.
Lorsque l'on utilise dans le procédé selon l'invention un dérivé de formule générale I obtenu par une réaction de Darzens asymétrique, on obtient alors les dérivés de formules générales IIa, II'a, IIb, IIIa, IIIb et III'b définis ci-dessus, pour lesquels R représente un énantiomère optiquement pur d'un radical hydrocarboné chiral de fort encombrement stérique, tel qu'un cycloalkyle substitué par un ou plusieurs groupes alk,.=le, en particulier un cyclohexyle, de préférence le menthyle, avantageusement le (+)-menthyle.
La présente invention concerne également ces dérivés, utiles comme intermédiaires dans la synthèse des chaines latérales de taxanes.
Il convient de relever que le présent procédé constitue un accès très rapide aux oxazolines chirales substituées déjà décrites dans la littérature (WO 9-4/14787), en 3 étapes à partir de produits disponibles dans le commerce aulieude6à8.
5. Saponification ménapée On effectue une saponification ménagée des dérivés de formules générales IIa, II'a, IIb, IIIa, IlIb et III'b dans des conditions douces, de manière à libérer la fonction acide, tout en préservant la structure desdits dérivés, par exemple en présence d'un carbonate de métal alcalin dans un mélange méthanol/eau.
Après saponification ménagée, on obtient les dérivés de formules générales Ita, II'a, IIb, IIIa, IIIb et Ill'b définis précédemment, pour lesquels R représente un atome d'hydrogène, qui peuvent être employés directement dans Uhémisynthèse de taxanes par couplage avec un dérivé approprié de la baccatine III

6. Hémisynthèse de taxanes 6.1 Estérification La présente invention concerne donc également un procédé
d'hémisynthèse des taxanes de formule générale IV, C-B IV
dans laquelle C représente une chaîne latérale choisie parmi les radicaux de formules suivantes :

I I
Ar-C*H - C*H-COO- Ar-C*H - C*H-COO-Ila C>FI I I' a OGP
R'2 O
IIb /C IIIa ~ HN
O
Ar-C*H - C*H-COO- Ar-C*H - C/H-COO-O

R~~ _ C~ 11 I' a Ar-C*H - C*H-COO-2 CO-r>"" o %
Ar-C*H - C*H-COO- I I I b O- CO - R' 2 R''z -CO-NH

Ar-C*H - C*H-COC--Ib I
O-CO-R'2 dans lesquelles Ar, R2, R'2, R"2, R3 et GP sont définis précédemment, et B représente un radical dérivé de la baccatine III de formule générale V
Me OR4 ,e 0 ,,, Me Me OR5 16 - - 13 15 19 14 1 Me 8 7 HO
Bz0 H H
AcO 20 0 FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) dans laquelle Ac représente le radical acétyle, Bz représente le radical benzoyle, Nle représente le radical méthyle, R:} représente un radical acétyle ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy GP1, et R; représente un groupe protecteur de la fonction hydroxy GP2, par estérification d'un dérivé approprié de la baccatine IIl de formule générale V, porteur d'une fonction hydroxy en C-13, avec l'un des dérivés de formules générales IIa, Il'a, IIb, Ilta, III'a, IIIb et III'b définis précédemment, pour lesquels R représente un atome d'hydrogène, dans des conditions usuelles de préparation des ta.xanes telles que définies dans l'état de la .technique (notamment : EP-0 253 738, EP-0 336 840, EP-0 336 8-11, EP-0 495 718, WO 92/09589, WO 9-4/07877, WO 94/07878,1rVO 94/07879, WO 94/10169, WO 94/12482, EP-0 400 971, EP 0428 376, WO 94/14787).
Les groupements protecteurs GP1 et GP2 sont indépendamment l'un de l'autre des groupements usuels employés dans l'hémisvnthèse des taxanes, tels que les trialkylsilyles (EP-0 336 840), ou le TrOC (EP-0 336 841).
GP1 et GP2 représentent également, indépendamment l'un de l'autre, des radicaux haloalko.\ycarbonyle encombrés, linéaires ou ramifiés comprenant au moins un atome d'halogène. De manière avantageuse, il s'agit de radicaux dont le reste alkyle comprend entre 1 et 4 atomes de carbozie, et ou 4 atomes d'halogène, de préférence choisis parmi les radicaux 2,2,2-tri-bromoéthoxycarbonyle, 2,2,2,1-tétrachloroéthoxycarbonyle, 2,2,2-trichioro-t-butoxycarbonyle et trichlorométhoNycarbonyle, radicaux tous plus encombrés que l'haloalkoxycarbonyle (TrOC) utilisé jusqu'à présent pour protéger les taxanes en position 7.
GP1 et GP2 représentent également, indépendamment l'un de l'autre, des radicaux acyles dont le carbone en a de la fonction carbonyle porte au moins un atome d'oxygène.
Ces radicaux acyles sont notamment décrits dans la demande de brevet EP-0 445 021. Il s'agit avantageusement de radicaux alkoxy- ou aryloxyacétyle de formule dans laquelle R6 représente un radical alkyle encombré stériquement, un radical cycloalkyle ou un radical aryle, ou les radicaux arylidènedioxyacétyle de formule O
A r'\ CH-CO-O

dans laquelle Ar" représente un radical arylidène. 5 Par alkyle encombré
stériquement, on entend de préférence un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 substitué par un ou plusieurs substituants encombrants choisi parmi les halogènes, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C1-CG, alkoxy linéaires ou ramifiés en C1-C6 ou cycloalkyle en C3-C6 ou aryle. Il s'agira par exemple d'un radical tertiobutyle ou triphénylméthyle.
Par cycloalkyle, on entend de préférence un radical cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants encombrants choisi parmi les halogènes, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C I-C6, alkoxy linéaires ou ramifiés en C 1-CG ou aryle. D'une manière avantageuse, il s'agit d'un radical cyclohexyle, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C1-C6, comme par exemple le menthyle, son racémique ou ses énantiomères et leurs mélanges en toutes proportions.
Par aryle, on entend de préférence ui1 radical phényle, naphtyle, anthryle ou phénantryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants encombrants choisi parmi les halogènes, les radicaux all:yle linéaires ou ramifiés en C1-CG, alkoxy linéaires ou ramifiés en C1-C6ou aryle, en particulier phényle. D'une manière préférentielle, il s'agit d'un radical phényle, éventuellement substitué par un ou deux substituants encombrants ci-dessus, en ortho- et ortho'- de la liaison éther.
Enfin, par arylidène, on entend de préférence un radical phénylène, naphtylène, anthrylène ou phénanthrylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants encombrants choisi parmi les halogènes, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C 1-CG, alkoxy linéaires ou rafnifiés en Ci-C6 ou aryle, en particulier phényle.
GP1 et GP2 représentent également, indépendamment l'un de l'autre, un radical trialkylgermanyle ou forment ensemble un radical divalent de formule -SiR-i-O-SiRg-IS
dans laquelle R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre, représentent un radical alkyle encombré stériquement tel que défini ci-dessus, en particulier R7 et R8 représentent chacun un radical isopropyle.
6.2 Ouverture éventuelle Lorsque C représente un radical de formule IIb ou IIIa, on effectue une ouverture du cycle oxazolinique pour obtenir un dérivé de taxanes de formule VI
R'2CONH O Me OR4 O
~o 12 1 Me r e OR5 C:r 3 O - - - ,s 15 ,s M

OH 14 Me 17 a 7 HO , 2 . 3 a BZO H 5 ---=Ei dans laquelle AcO 20 O
Ac, Bz, Me, Ar, R2, R4 et R5 sont définis précédemment.
L'ouverture des radicaux IIb, IIIa et III'a s'effectue généralement par hydrolyse en milieu acide ou basique. Pour le radical de formule lIb, cette ouverture peut être effectuée selon les méthodes décrites dans l'état de la technique (en particulier WO 94/14787) par hydrolyse en milieu acide, suivi d'un traitement en milieu basique pour obtenir le dérivé de formule générale VI.
6.3 Déprotection Enfin, on effectue la déprotection des hydroxyles des dérivés de formule générale V ou VI, en remplaçant les groupes protecteurs de la fonction hydroxy GP (lorsque C représente le radical II'a), GP1 (lorsque R4 est différent d'un acétyle), et GP2 par un atome d'hydrogène selon les techniques usuelles.
Pour les dérivés de formule générale V pour lesquels C représente un radical de formule IIb ou IIIa, et GP1 et/ou GP2 sont indépendamment l'un de l'autre des groupements usuels employés dans l'hémisynthèse des taxanes, tels que les trialkylsilyles, la déprotection s'effectue simultanément à
l'ouverture décrite précédemment.

FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) Lorsque GP1 et/ou GP2 sont des radicaux hatoalt:oxycarbonyle encombrés, la déprotection s'effectue selon les techniques usuelles décrites pour le TrOC, par action du zinc ou du zinc dopé avec des métaux lourds tels que le cuivre, dans un solvant organique, en particulier, dans l'acide acétique, le tétrahydrofurane ou l'alcool éthylique, avec ou saiis eau.
Lorsque GP1 et/ou GP2 sont des radicaux acyles doiit le carbone en a de la fonction carbonyle porte au moins un atome d'oxygène, la déprotection s'effectue en milieu basique par saponification dans le méthanol à basse température, avantageusement avec l'ammoniaque dans le méthanol à une température inférieure à 10 C, de préférence voisine de 0 C.
Pour le cas où C représente un radical de formule IIb, l'ouverture de l'oxazoline s'effectue simultanément à la déprotection en milieu basique pour conduire en une étape au dérivé de taxane correspondant de formule générale VI, pour laquelle R4 représente un radical acétyle ou un atome d'hydrogène, et R; représente un atome d'hydrogène, contrairement à
l'ouverture en milieu acide décrite dans l'état de la technique qui nécessite une deuxième étape en milieu basique.
Les groupements protecteurs connus sont enlevés à l'aide de méthodes connues et la chaine oxazolinique, quatid elle était présente, déployée par hydrolyse, donnant des ta\anes en tout point identiques aux taxanes de référence. A titre d'exemple, et pour niontrer la validité de l'invention sans toutefois en limiter la portée, on peut obtenir du PACLITAXEL, du 10-désacétyltaxol, de la céphalomanine et du DOCETAXEL à
partir des dérivés protégés correspondants.
Le déblocage des acyles dont le carbone en a de la fonction carbonyle porte au moins un atome d'oxygène, a d'abord été tenté dans les conditions classiquement considérées comme les plus douces, c'est-à-dire l'acétate de zinc en milieu méthanolique au reflux. Dans ce cas, la réaction étant complète en quelques heures (contre quelques jours pour les acétates), nous avons constamment isolé à côté du produit cherché, son épimère en C-7 résultant du classique équilibre de rétroaldolisation. Présumant que même dans -les conditions neutres, voire légèrement acides, les principaux responsables étaient le méthanol et surtout la température, nous sommes revenus aux conditions standard de déblocage des acyles décrites par les premiers auteurs, par saponification en milieu basique dans l'éthanol à basse température. Dans ces conditions, aucune épimérisation notable n'a été

constatée. A titre d'exemple, nous avons obtenu du PACLl1'AXEL, du 10-désacétyltaxol de la céphalomanine et du DOCL~I'AXEL eii tout point identiques aux taxanes de référence, à partir des dérivés alkox_v- ou aryloxyacétylés correspondants.
Il convient enfin de noter que toutes les méthodes décrites auparavant, qui visent pourtant à améliorer le rendement global de l'hémisynthèse, consistent à synthétiser préalablement la chaine phényl-isosérine, en vue de la transformer en l'une des structures cycliques citées plus haut (g-Iactames, oxazolidines ou oxazolines). Donc, paradoxalement, les meilleures performances apparentes du couplage de ces structures cycliques ne font que compenser la baisse de rendement global provoquée par l'adjonction d'étapes de création de cycle à la séquence synthétique de la chaîne linéaire (soit un total de 9 étapes). Pour le procédé général de synthèse des taxanes selon l'invention, on obtient uii produit tel que le PACLITAXEL en seulement 5 étapes :
= (2R,3R)-3-phénylglycidate de (1S,2R,SS)-(+)-menthyle = (4S,5 R)-2,4-Diphényl-4,5-dihydroxazole-5-carboxylate de ( 1 S, 2 R , SS ) -( + ) -menthyle = saponification = hémisynthèse (estérification) = ouverture et déprotection.
La présente invention concerne enfin les intermédiaires de synthèse de formules générales IV, V et VI décrits précédemment, utiles dans la svnthèse générale des taxanes objet dc la présente invention.
D'une manière générale, par radical h}"droxycarboné, on entend de préférence selon l'invention un radical hydrocarboné saturé ou insaturé, pouvant comprendre une ou plusieurs insaturations, tel qu'un alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement insaturé, un cycloalkyle éventuellement insaturé, un aralkyle ou un aryle, chacun pouvant éventuellement ëtre substitué par un ou plusieurs substituants, en particulier alkyle.
Par alkyle linéaire ou ramifié on entend de préférence selon l'inverition un alkyle en Ct-C6, en particulier choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et ses différents isomères ramifiés comme par exemple le terbutyle, pentyle et hexyle et leurs différents isomères ramifiés. Cette définition s'applique également aux restes alkyles des radicaux alkoxy ou aralkoxy.

Par cvcloalkyle, oti entend de préférence selon l'invention un cycloalkyle en C3-C6, en particulier choisi parmi les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohe:4~yle.
Par aryle on entend de préférence selon l'invention utl radical aromatique ou hétéroaromatique, en particulier choisi parmi les radicaux phényle, naphtyle, anthryle, phénantryle, pyridyle, pyrimidyle, etc.
Enfin, par halogène on entend de préférence le chlore, le brome ou l'iode. Pour les radicaux haloalkoxycarbonyle, il s'agit de préférence de radicaux dont le reste alkyle comprend entre 1 et 4 atomes de carbone, et 3 ou 4 atomes d'halogène.
Le procédé général de synthèse de taxanes selon l'invention est rappelé sur le schéma 1 ci-après, pour R représentant le (+)-menthyle, et R2 ou R'2 représentant le phényle.
La dernière étape d'hémisynthèse des taxanes par le procédé selon l'invention est résumée sur les schémas 2 et 3 ci-après. Le schéma 2 résume une synthèse du PACLITAXEL à partir de dérivés de formule IV définis plus haut, pour lesquels C représente un radical de formules IIb ou III'a. Le schéma 3 résume la synthèse du 10-désacétyltaxol à partir d'un dérivé de formule IV pour lequel C représente un radical de formule IIb.
Bien entendu, les mêmes schémas de synthèse pourront étre repris pour les autres définitions des substituants.

WO 97/15562 PCT/F'R96/01676 SCHEMA I

Me Me Me Me XCHzC00 = " H H
ArCHO

Ar = O
Me Me Me Me BzNH O Me Me N ~ O Me Me Ar= =as sRH ''0. Ar/ _~ A HN H O
H -- ' - - -- ''' OH f{
1 = =
Me Me Me ' 1 s O
BzNH O
N O = RN O
HH Ar 3S zR = OH AriH
='4S 5R =

O
EXEMPLES DE SUBSTITUANTS
~ RN O Ar = Phényl Ar~H
, R = Benzoyl, Tigloyl, t Butoxycarbonyi H COz GPI, GP2= TrialkyEgermanyl, Haloalcoxycarbonyl, Alcoxyacétyl GP = Groupement protecteur BzNH
Ar zs zR COZ OGP~
Me O
Me OGP ÇMe7 'o -----HO [TAXANE
BzO H --=H
N O AcO O
Ar.. \ / ,H
H'' }_ (' CO2-FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) OAc BzN O Me O
Ph H - -Me Me OGP2 H Me O
HO =
Bz0 H, AcO p OAc BzNH O Me p Me ~O-- Me Me OAc Ph OH
N O O 6H Me Ph H - Me Me OGPz HO
H Me Bz0 H.
-- H
HO AcO O
= ' Bz0 H , --=H
PACLITAXEL
AcO p oGP, N ~ O Me p Ph H _ Me Me OGPz H Me O
HO = ' Bz0 H' , - - H
AcOp OH
BzNH O Me O
Me Me OH
1 Ph p__ Me HO = ' Bz0 H , -- H
AcO p GP.1, GP2 = TRtETHYLGERMANIUM, 2,2,2-TRICHLORO-t-BUTOXYCARBONYL
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REQ4.E 26) WO 97/15562 PCT/B'R96/01676 PARTIE EXPERIMENTALE

I. Préctirseurs de chaine latérale de taxanes Exemple 1 :
Chloracétate de (1S,2R,5S)-(+)-menthyle Me Me CiCH2COo., Me A une solution agitée à température ambiante de 100 g (0,640 mol) de ( 1 S,2R,5S)-(+)-menthol dans 1 L de dichlorométhane sec, on ajoute 57 mL (0,704 mol) de pyridine anhydre. Après quelques minutes d'agitation on additionne ensuite 56 mL (0,704 mol) de chlorure de chloracétyle, et on laisse se poursuivre la réaction pendant 30 min. Après contrôle par C.C.M, on ajoute 50 g de glace pilée et le milieu réactionnel est abandonné 1 h sous forte agitation.
Après dilution avec 100 mL de dichlorométhane, la phase organique est lavée plusieurs fois avec une solution aqueuse saturée dechiorure de sodium (200 mL), séchée sur MgSO4 puis concentrée sous pression réduite. Après purification du produit brut ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice ( 15-40 m) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 20/1) on obtient 146 g de chloracétate de (1S,2R,5S)-(+)-menthyle sous la forme d'un sirop.
Le composé obtenu présente les caractéristi,ques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDC13) (S ppm): 4,77 ( 1 H, dt); 4,06 et 4,02 (2 H, 2d, J= 13,6 Hz); 2,02 (1 H, m, J= 1 1,8 Hz); 1,87 (1H, m, J= 7 et 2,6 Hz); 1,69 (2H, m); 1,50 (1H, m); 1,43 (1H, m, J= 11,7 et 3 Hz); 1,07 (1 H, m); 1,02 ( 1 H, q, J= 1 1,8 Hz); 0,92 et 0,90 (6H, 2d, J = 6,4 Hz); 0,89 (l H, m); 0,77 (3H, d, J= 7 Hz).

Exemple 2 :
(2R,3R)-3-Phénylglycidatede (1S,2R,5S)-(+)-menthyle Me Me H o H
j&2R(ï0J
-Me A une solution agitée a1 températureambiante de 152 g (0,653 niol) de chloracétate de ( 1 S,2R,5S)-(+)-inenthylc dans 600 mL d'éther éthvlique anhydre, on ajoute 69 mL (0,686 mole) de benzaldéhvdc.
Après quelques minutes d'agitation, la solutiori est refroidie à-78 C
sous atmosphère inerte, on ajoute ensuite en 2 h unesuspension de 85 g (0,718 mol) de tcrt-butylate de potassiuni dans 400 mL d'éther éthylique anhydre, et on laisse revenir le ntilieu réactionnel à
température ambiante. Après contrôle par C.C.M, la partie organique est diluée avec 200 mL de dichlorométhane, lavée plusieurs fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur MgSO.4 et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 200 g d'un produit brut à l'état de sirop, contenant quatre diastérLoisomères (dont deux cis et deux trans), et que l'on soumet tel que à une cristallisation fractionnée.
Dans un prenlier temps, la solution du produit brut dans 2 L
de méthanol portée à 60 C, à laquelle on ajoute progressivement 700 mL d'eau osmosée, est abandonnée 16 h à température ambiante et à
l'écart des vibrations. Une phase solide inférieure de couleur jaune, riche en isomères traics, est écartée, et les cristaux blancs de la phase supérieure, riches en isomères cis, sont séparés par filtration. Les cristaux ainsi obtenus sont remis cn solution dans 2 L de méthanol porté à 60 C, avec addition de 500 niL d'eau osmosée jusqu'à
obtention d'un trouble persistant, et abandon 16 h à tcmpératurc ambiante. Trois cristallisations supplémentaires effectuées selon le mëme procédé, mais avec des volumes réduits en méthanol ( 1 L) et en eau (200 mL), sont nécessaires pour obtenir 23 g de (2R,3R)-3-phénylglycidate de ( 1 S,2R,5S)-(+)-menthyle à l'état cristallisé avet une pureté HPLC > 99 % (Rdt = 12 %).
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= F = 104 C
= RMN 'H 400 MHz (CDCl3) (S ppm): 7,40 (2H, dd, J= 7,8 Hz et 1,7 Hz); 7,32 (3H, m); 4,58 (1 H, dt, J= 10,9 Hz ct 4,2 Hz); 4,26 (1 H, d, J= 4,6 Hz); 3,83 (1H, d, J= 4,8 Hz); 1,6 à 0,85 (9H, m); 0,78 (3H, d, J= 7 Hz); 0,75 (3H, d, J= 6,4 Hz); 0,62 (3H, d, J= 6,9 Hz).
Diffraction des rayons X d'un :onocrystal de (2R,3R)-3-phényl-glycidate de (I S,2R,SS)-(+)-ncenthyle en vue de la détermination indirecte de la configuration absolue:

Le nionocrystal a été obtenu à partir ci'une suspension crystalline résultant de l'addition à chaud du non-solvant (eau) sur une solution hémisaturée du glycidate dans le niéthanot. Par refroidissement lent, la solution a laissé déposerde fiiies aigttilles de pureté 99,95 % (CLHP), qui ont été conservées hunzcetées jtisqu'à la sélection finale.
L'échantillon sélectionné (aiguille fine de dimensions 0.12*0.12*0.40 mm) aété étudié sur un diffractomètre automatique CAD4 ENRAF-NONIUS (radiation du niolybdène avec monochromateur au graphite). les parantètres de la maille ont été
obtenus par affinement d'un ensemble de 25 réflexions à angle thêta élevé. la collection de données (20,,,.x = 50 , balayage w/28 = 1, = 60 s, domaine HKL: H 0,6 K 0, 14 L 0,28, contrôlesd'intensité sans dérive significative (0.1 %)) a fourni 1888 réflexions dont 1037 avec I> 1.5a(I).
Ct9I-I2603: Mr = 302.42, orthorhombique, P212,2j, a = 5.709(11), b = 12.908(4), c = 24.433(8) A, V 1801(5) A ' ' , Z = 4 , D. = 1. 1 16 Mg.m'3, .l(MoKa) = 0.70926 ~, g= 0.69 cni'', F(000) = 656, T = 294 K, R final = 0.072 pour 1037 observations.
Après corrections de Lorenz et corrections de polarisation, la structure a été résolue à l'aide des Méthodes Directes qui permettent de localiser la majorité des atomes non hydrogènes dc la molécule, les atomes restant étant localisés par différences dc Fourier et mises à l'échelle successives. Après affinenlent isotrope (R = 0. 125) puis anisotrope (R = 0.095), la plupart des atomes d'hydrogène sont localisés à l'aide d'une différence dc Fourier (entre 0.39 et 0.14 eA'3), les autres étant positionnés par le calcul. la structure complète a été
affinée par matrice entière (x, y, z, [3;, pour C et O, x, y, z pour H; 200 variables et 1037 observations; w= I/a(Fo)==[a'-(I) +(0.04F,=)Z]''iZ) conduisant à R = 0.080, R,õ = 0.072 et S, = 1.52 1 (résidu tl ps0.21 eA'3).
Les facteurs de diffusion sont tirés des Tables Internationales de cristallographie [International Tables for Xray Cristallography (1974). Vol.IV.Birmingham: Kynoch Press. (Présent distributeur D.Reidel,Dordrecht)]. Les calculs ont été réalisés sur Hewlett Packard 9000-710 pour la détermination de la structure [SHELDRICK, G. M. (1985). Crystallographic Computing 3: Data Collection, Structure Determination, Proteins and Databases~ edited by G. M. Sheldrick, C. Kriiger and R. Goddaid. Oxford: Clarendron Press] et sur Digital MicroVAX 3100-pour les autres calculs avec le jeu de programmes MOLEN [FAIR, C.K. (1990). MOLEN. An Interactive Intelligent System for Crystal Structure Analysis. Enraf-Nonius, Delft, The Netherlands].

La configuration du composé selon le diagramme ORTEP [JOHNSON, C.K.(1965). ORTEP. Report ORNL-3794. Oak Ridge National Laboratory Tennessee, USA.], est illustré sur la feuille de dessin joint en annexe.

Un échantillon (2R,3R)-3-phényl-glycidate de (1S,2R,5S)-(+)-menthyle, par traitement au méthylate de sodium dans le méthanol, a permis d'obtenir le phénylglycidate de méthyle correspondant dont les caractéristiques sont les suivantes:
= [a~o28 = + 12 (c = 1,15; chloroforme) = RMN 'H 400 MHz (CDCI3) (S ppm): 7,40 (2H,-d=1'J = 8 Hz); 7,32 (3H, m); 4,26 (IH, d, J= 4,6 Hz); 3,34 (1H, d,"J = 4,6 Hz); 3,55 (3H, s).

Exemple 3 (4S,5R)-2,4-Diphényl-4,5-dihydrooxazole-5-carboxylate de (1S,2R,5S)-(+)-nientliyle 5 \ ~

Me Me N O N
~~~
, H S R
O
Me A une solution agitée sous atmosphère inerte à-65 C de 30 g (0,0993 mol) de (2R,3R)-3-phénylglycidate de (1S,2R,5S)-(+)-nienthyle et 305 mL (2,98 mol) de benzonitriledansl,5 L de dichlorométhane anhydre, on ajoute 15 mL (0,109 mol) d'une solution à 54 % d'acide tétrafluoroborique dans l'éther en 10 min. On lai$e la réaction se poursuivre à-65 C pendant I h et, après contrôle par C.C.M, on additionne 300 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on laisse revenir à température anibiante avec agitation. Après extraction dc la phase aqueuse avec du dichlorométhane (2 x 200 mL), les phases organiques réunies sont lavées avec une solution sattirée de chlorurc desodium (200 mL), avec de l'eau (50 mL) et séchée sur MgSO4,. Après concentration sous pression réduite ét élimination du bcnzonitrilc résiduel sous vide poussé à 50 C, le produit brut obtenu est purifié par chromatographic sur gel de silice (15-40 m) (éluant: cvclohexane-acétate d'éthyle, 20/1).
On isole ainsi 32 g de (4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazole-5-carboxylate de (IS,2R,5R)-(+)-menthyle sous la forme d'un sirop incolore (Rdt = 80 %) et qui présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDCl3) (S ppm): 8,10 (2H, d, j= 7,1 Hz); 7,54 { 1 H,.t, J= 7,4 Hz); 7,46 (2 H, t, J= 7,4 Hz); 7,34 (5 H, m); 5,40 ( 1 H, d, J= 6,4 Hz); 4,88 (1 H. d, J= 6,4 Hz); 4,85 ( 1 H, dt, J= 10,9 et 4,4 Hz); 2,09 (1H, m); 1,84 (1H, m, J= 7 et 2,7 Hz); 1,71 ( 1H, m); 1,69 (1 H, m); 0,94 (3H, d, J= 6,5 Hz); 0,9 (1 H, m); 0,85 (3H, d, j= 7 Hz); 0,77 (3H, d, J= 7 Hz).

Exemple 4 Acide (4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-diltydrooxazole-5-carboxylique -'r N 0 H
H 4S 3R, CO
.~
2fi A une solution agitée à température ambiante de 3,5 g (8,64 mniol) de (4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazole-5-carboxylate de (1S,2R,5S)-(+)-menthyledans le méthanol (70 mL), on ajoute 25 mL
d'une solution de 6 g (43,2 mmoi) de carbonate de potassium dans l'eau osmosée, et on laisse la réaction se poursuivre pendant 16 h à
température ambiante. Après contrôle par C.C.M, Ie milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. La phase aqueuse ainsi obtenue est lavée avec du dichioroniéthane (3 x 100 mL), acidifiée à pH 2 par addition lente de 20 mL d'une solution aqueuse d'HCI 1 M, et extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 mL). Les phases organiques d'extraction réunies sont séchées (iv1gSO,) et concentrées sous pression réduite.
On obtient ainsi 2,26 g d'acidc (4S,5R)-2,4-diphénvl-4,5-dihvdrooxazole-5-carboxylique sous la forme d'une poudre blanche (Rdt = 98 %) et qui présente les caractéristiques suivantes:
= [a]p'-'- = + 27,7 (c = 0,99; CH2CI,-MeOH, 1/1) = F = 20 1 -202 C
= RMN ' H 400 MHz (DMSO-d6) (â ppm): 7,99 (2H, d, J= 7,3 Hz);

7,64 (1H, t, J= 7,4 Hz); 7,55 (2H, t, J=7,7 Hz); 7,36 (5H, m); 5,40 (1 H, d, J= 6,3 Hz); 4,99 ( 1 H, d, J= 6,4 Hz).

Exemple 5 (2R,3S)-N-Benzoyl-3-phénylisosérinate de (IS,2R,5S)-(+)-menthyle c5ZOHHMMe e BzNH O Me Me HBH OH
O
Me Me A une solution agitée à tenipérature anibiante dc 1 g (2,47 mmol) de (4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazole-5-carboxvlate de (1 S,2R,5S)-(+)-menthyledans un mélange de méthanol (15 mL) et de tétrahydrofurane (15 mL), on ajoute 15 mL d'une solution aqueuse d'HCI 1 M. Le mileu réactionnel est porté 1 h à reflux, et après contrôle par C.C.M et retour à température ambiante une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate dc sodium (45 mL) est progressivement ajoutée jusqu'à obtention d'un pH basique. Après 48 h d'agitation à température ambiante, la phase aqueuse obtenue après concentration sous pression réduite est extraitc au dichlorontéthane (100 mL). La phase aqueusc est lavée avcc une solution saturée de chlorure de sodium (2 x 50 mL), séchée stir MgSO.4, concentrée sous pression réduite, et le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (15-40 E.cm) (éluant: dichlorométhanc-méthanol, 95/05).
On isole ainsi 0,835 g de (2R,3S)-N-Bcnzoyl-3-phénylisosérinate de (1S,2R,5S)-(+)-menthvle sous la forme d'un solide blanc (Rdt = 80 %) et qui présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDC13) (â ppm): 7,77 (2H, d, J= 7,2 Hz);
7,5 1( 1 H,t, J= 7,3 Hz); 7,45 (4H, m); 7,36 (2H, t, J= 7,2 Hz); 7,29 (1 H, t, J= 7,2 Hz); 7,04 ( 1 H, d, J= 9,2 Hz); 5,78 ( 1 H,dd, J= 9,2 et 2,1 Hz); 4,79 ( 1 H, dt, J= 10,9 et 4,4 Hz); 4,63 ( 1 H, s large); 3,35 (1H, s large); 1,81 (2H, m); 1,67 (3H, m); 1,5 à 1,36 (2H, m); 1,09 à
0,91 .(2H, m); 0,89 (3H, d, j= 6,9 Hz); 0,77 (3H, d, J 6,5 1-E); 0,74 (3H, d, J= 6,9 Hz).

Exemple 6 (2 R,3S)-N-Benzoyl-O-triéthvlsilyl-3-pliénylisosérinate de ( I S,2R,5S)-(+)-rnenthvle BzNH O Me Me 3Et3 Me A une solution de 0,8 g 1,89 mniol) de (2R,3S)-N-benzo},I-3-phénylisosérinate dc ( 1 S,2R,5S)-(+)-menthvle dans 10 mL de dichlorométhane anhydre on ajoute 0,255 g(2,08 mmol) de 4-diniéthylaniinopyridine. Après quelques nlinutes d'agitation à
température arnbiante, on ajoute 477 L (2,84 mmol) de chlorure de triéthylsilvle en 5 min. Après 1 h d'agitation à tenipérature ambiante et contrôle par C.C.M, le niilieu réactionnel est dilué avec 100 mL de dichlorométharle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (2 x 20 mL), avec une solution saturée de chlorure de sodiuni (50 mL), séchée sur MgSOa et concentrée sous pression réduite. Après purification du résidu obtenti par chromatographie sur gel de silice ( 15-40 m) (éluant: c%,clohexane-acétate d'éthyle, 10/1) on obtient 0,74 g de (2R,3S)-l~l-bcnzoyl-O-triéthyisil,vl-3-phénylisosérinatc de ( I S,2R,5S)-(+)-menthyle sous la fornle d'uti sirop incolore (Rdt = 75 %).
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDC13) (S ppm): 7,82 (2H, d, J= 7 Hz); 7,52 ( 1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,45 (2H, t, J= 7 Hz); 7,37 (2H, d, J= 7,2 Hz);
7,32 (2H, t, J= 7,2 Hz); 7,26 (2H, m); 5,60 ( I H, dd); 4,73 ( 1 H, dt, J= 1 1 et 4,3 Hz); 1,88 à 1,67 (m); 1,44 (2H, m); 1,06 à0,87 (m); 0,80 (m); 0,67 (3H, d, J= 7 Hz); 0,62 à 0,34 (m).

Exemple 7 :
(2 R,3 S)-N-Benzoyl-O-triéthyls ilvl-3 -phényl isosérine BzNH O

oH
OSiEts WO 97/15562 PCTlFR96/01676 A une solution agitée à température ambiante de 0,5 g (0,931 mmol) de (2R,3S)-N-benzoyl-O-triéthvlsilvl-3-phénylisosérinate de ( 1 S,2R,5S)-(+)-nienthvlc dans 15 mL de cnétlianol, on ajoute tine solution de 0,644 g (4,655 nimol) dc carbonate de sodium dans 10 mL d'eau osniosée. Après agitation 16 h à température ambiante et contrôle par C.C.M, le niilieu réactionnel est concentré sous pression réduite, et la phase aqueuse résiduelle est lavée au diclilorométhane (3 x 50 mL) puis acidifiée à
pH 2 par addition lente d'une solution aqucuse d'HCI 1 M (10 mL).
La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 mL) et les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO.4 et concentrées sous pression réduite.
On obtient 0,320 g de (2R,3S)-N-benzoyl-O-triéthylsilyl-3-phénylisosérine sous la forme d'une poudre blanche (Rdt = 90 %) et qui présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (DMSO-d6) (S ppm): 8,46 (IH,d, J= 9,3 Hz);
7,82 (2H, d, J= 7, 1 Hz); 7,54 (1 H, t, J= 7,2 Hz); 7,47 (4H, m); 7,32 (2 H. t); 7,36 ( 1 H, t); 5,44 ( 1 H, dd, J= 9,2 et 5,5 Hz); 4,64 ( 1 H, d, J= 5,6 Hz); 0,77 (9H, m); 0,45 (6H, m).
Exemple 8 (2R,3S)-N-Benzoyl-O-(2,2,2-trichloroéthoxy)carbonvl-3-phénvlisosérinate de ( 1 S,2R,5S)-(+)-menthvle BzNH O Me Me / ~ O '=.
OTroc Me A une solution agitée à température ambiante sous atmosphère inerte de 1,38 g (3,3 mmol) de (2R,3S)-N-benzoyl-3-phénylisosérinate de (1S,2R,5S)-(+)-menthyle dans 30 mL de dichLorométhane anhydre on ajoute 480 mg (3,96 mmol) de 4-diméthylaminopyridine. Après 10 min d'agitation, on ajoute 540 gL
(3,96 mmol) de chlorure de 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle en 5 min.
Après 2 h d'agitation à température ambiante et contrôle par C.C.M., la phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (2 x 10 mL), avec une solution saturée de chlorure de sodiuni (10 mL), séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Après purification du résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice ( 15-40 gm) (éluatnt:
cyclohexane-acétate d'éthyle 5/1) on obtient 1,60 g dc (2R,3S)-N-5 benzoyl-O-(2,2,2-trichloroéthoxy)carbonyl-3-phénylisosérinate de ( 1 S,2R,5S)-(+)-menthyle sous la fornie d'un sirop incolore (Rdt =
82%).
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDC13)(S ppni): 7,82 (2H, d, J= 7,4 Hz); 7,53 10 ( 1 H, t , J = 7,4 Hz); 7,44 (4H, m); 7,35 (2H, t, J= 7 Hz); 7,29 ( 1 H, t, J= 7 Hz); 7,09 ( 1 H, d, J= 9,3 Hz); 6,0 ( 1 H, dd, J= 9,3 et 2,5 Hz);
5,45 ( 1 H, d, J= 2,6 Hz); 4,78 et 4,72 (2H, 2d, J= 1 1,9 Hz); 4,77 (1H, m); 1,85 (1H, m) 1,79 (1H, m); 1,65 (2H, m); 1,43 (1H, m);
1,02 ( 1 H, m); 0,96 ( 1 H, m); 0,86 ( 1 H, nl); 0,83 (3 H, d, J= 7 Hz);
15 0,78 (3H, d, J= 6,5 Hz); 0,68 (3H, d, J= 6,9 Hz).

Exemple 9 :
(4S,5R)-4-Phényloxazolidin-2-one-5-carboxylate de ( 1 S,2R,5 S)-(+)-menthyle CHN""0H Me Me ==.
H I

Me A une solution agitée sous atmosphère inerte à température ambiante de 3,96 g (6,62 mmol) de (2R,3S) N-benzoyl-O-(2,2,2-trichloroéthoxy)-carbonvl-3-phénylisosérinate de ( I S,2R,5S)-(+)-30 menthyle dans 30 mL de dichlorornéthane anhydre, on ajoute 1 mL
(7,28 mmol) de 1,8-diazabicylo [5,4,0] undec-7-ène. Après 30 min d'agitation à température ambiante, la phase organique est lavée avec 10 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice ( 1 5-40 gm) (éluant:
cyclohexane - acétate d'éthyle 7/3) on obtient 2,18 g du composé cité
en titre sous la forme d'un sirop jaune (Rdt = 95 %).
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:

= RMN 'H 400 MHz (CDCI,)(S ppnl): 7,40 (5H, nt); 6,09 ( 1 H, s);
4,93 (1 H, d , J = 5,3 Hz); 4,86 (1 H, d t , J = 1 1 et 4,4 Hz); 4 , 7 3 ( 1 H, d, J= 5,4 Hz); 2,05 (1H, m); 1,81 (1H, m); 1,71 (2I-I, m); 1,54 à 1,41 (3H, m); 1;07 (2H, n1); 0,94 (3H, ci, J= 6,5 1-Iz_); 0,85 (31-I, d, J= 7 Hz); 0,77 (3H, d, J= 7 Hz).

Exemple 10 (4S,5R)-N-'Butoxycarbonyl-4-phényloxazolidin-2-one-5-carboxylate de (1S,2R,5S)-(+)-menthyle Me Me BocN O +õ1 =.
O
Me A une solution agitée à-40 C sous atmosphère inerte de 1,9 1 g (5,52 mmol) de (4S,5R)-4-phén,vloxazolidin-3-one-5-carboxvlate de ( 1 S,2R,5S)-(+)-menthvle dans 20 niL de tétrahydrofuranc anhydre, on additionne 3,8 mL (6,07 mmol) d'une solution 1,6 M dcn-butvl lithium dans l'hexanc. Après 10 min d'agitation à - 40 C, on ajoute une solution de 1,81 g (8,28 mmol) d'anhydridc 'butoxvcarbonique en solution dans 5 niL de tétrahydrofurane, et on laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante cn 15 min.Après dilution avec 50 mL de dichlorométhane et lavage avec une solution aqueuse d'HCI 2 fo jusqu'à obtention d'un pH = 5, la phase organique est séchée (MgSO4,) et concentrée sous pression réduite. Après purification du produit brut par chromatographie surgel de silice (15-40 m) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 5/1 ) on obtient 2,12 g du composé cité en titre sous la forme d'un sirop incolore (Rdt = 86 Yo).
Le composé ainsi obtenu présente les caractéristiques suivantes:
- RMN 'H 400 MHz (CDC13) (ô ppm): 7,45 à 7,26 (5H, m); 5,19 (1H, d, J= 3,7 Hz); 4,86 (1 H, dt, J= 10,9 et 4,5 Hz); 4,66 (1 H, d, J= 3,7 Hz); 2,05 (1H, m); 1,79 (1H, m); 1,73 (2H, m); 1,62à 1,24 (3H, m);
1,33 (9H, s); 1,11 (2H, m); 0,94 (3H, d, J= 6,5 Hz) et (1H, m); 0,89 (3 H, d, J= 7 Hz); 0,77 (3H, d, J= 7 Hz).
Exemple 11 :
(4S,5R)-3-N-Bcnzoyl-4-phényloxazolidin-3-one-5 -carboxylate de ( 1 S,2R,SS)-(+)-menthyle O
OJBZN/&SO Me Me . O
==.
H~' Me A une solution agi'tée sous atmosphère inerte à température ambiante de 500 mg ( 1,45 mmol) de (4S,5R)-4-phényloxazolidin-3-one-5-carboxvlate de ( I S,2R,5S)-(+)-menthvle et 176 mg ( I, 1 6 mmol) de 4-pyrrolidinopyridine dans 7 mL de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,25 mL (2,17 mmol) de chlorure de benzoyle.
Après 3 h d'agitation à 50 C, le milieu réactionnel est ramené à
température ambiante et dilué avec 20 mL de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 10 mL d'tine solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur MgSO.4 et concentrée sous pression réduite. Après purification du produit brut par chroniatographie sur gel de silice ( 15-40 m)(éluant: cvetohexane - acétate d'éthvle5/1 ) on obtient 300 mg du composé cité en titre sous la forme d'un sirop incolore (Rdt = 46 %).
Le composé ainsi obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDCl3)(S ppm): 8,16 (2H, d, J= 7,1 Hz); 7,68 ( 1 H, t); 7,53 (4H, m); 7,43 (3H, m); 5,57 ( 1 H, d, J= 4,4 Hz); 4,90 ( 1 H, dt, J= 10,9 et 4,4 Hz); 4,85 (1 H, d, J 4,3 Hz); 2,07 (1 H, rn);
1,80 (1H, m); 1,72 (2H, m); 1,47 (3H, m); 1,09 (2H, m); 0,95 (3H, d, J = 6,5 Hz); 0,88 (3H, d, J= 7 Hz); 0,78 (3H, d, J= 7 Hz).

Exeniple 12 Acide (4S,5R)-3-N-benzoyl-4-phéziyloxazolidin 3-one-5-carboxylique O
~
BzN O H
~ '==., O H

A un mélange agité à tenipérature ambiante dc 120 ntg (0,266 mmol) de (4S,5R)-3-N-benzoyl-4-phényloxazolidin-3-onc-5-carboxylate de (1S,2R,5S)-(+)-menth,yle dans 2 mL de méthanol, on ajoute une solution de 75 mg (0,543 mmol) de carbonate de potassium dans 1 mL d'eau. Après 30 min d'agitation, le niilieu réactionnel est dilué avec 10 mL d'eau et la phase aqueuse est lavée avec 5 mL de dichlorométhanc. Après acidification à pH = 4 au moyen d'HCI 1M, la phase aqueuse résiduelle est extraite à l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL). Les phases organiques réunies sont lavécs avec 5 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite.
On obtient 40 mg d'acide (4S,5R)-3-N-Benzoyl-4-phényloxazolidin-3-one-5-carboxylique sous la fornic d'une poudre blanche (Rdt = 52 %), et qui présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (DMSO - dr,)(â ppm): 12,98 (1 H, s large); 7,95 (2H, d, J= 7,1 Hz); 7,63 ( 1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,50 (2H, t, J= 7,5 Hz);
7,42 (2H, m); 7,37 (3H, m); 4,90( 1 H, d, J= 5 Hz); 4,77 ( 1 H. d, J=
5 Hz).

Exemple 13 Acide (4S,5R)-4-Phényloxazolidin-3-one-5-carboxylique O
~
HN O H
OH
H I

A une soltrtion agitée à 0 C sous atmosphère inerte cic 300 mg (0,867 mmol) de (4S,51:)-4-phériyloxazoliciin-2-orle-5-carboxylate de (1S,2R,5S)-(+)-nienthvle, 3 mL de niéthanol, puis 0,5 mL d'eau dans 6,5 mL de pyridine, on additionne rapidement 10 mL d'trne solution homogène de 360 mg (8,67 mmoi) de NaOH, 3 mL de niéthanol et 0,5 mL d'eau dans la pyridine. Après 20 niin d'agitation à 0 C, le milieu réactionnel estdilué avec de l'eau (30 mL) et lavé avec du dichorométhane (30 mL). Après acidification à pH= 1, la phase aqueuse résiduelle est extraite à l'acétate d'éthvle (3 -,: 20 mL), et les phases organiques réunies sont séchées (MgSO.4), et concentrée sous pression réduite.
On obtient ainsi 86 mg d'acide (4S,5R)-4-phényloxazolidin-3-one-5-carboxylique sous la forme d'un sirop jaune (ltdt=5396), et qtri présente les caractéristiques suivantes:

- RMN ' H 400iV1Hz (DMSO-d6) (S ppni): 13,33 ( I H, s large); 8,46 ( 1 H, s); 7,38 (5H, m); 4,89 ( 1 H, d, J= 5 Hz); 4,75 ( 1 H, d, J 5 Hz).
(I.Dérivé de la baccatin III
Exemple 14 :
7-O-Triéthylsilyl- 1 0-désacétvlbaccatine III
Me OH
O
HO- _ .Me Me OSiE~
Me HO
Bz0 H, . -- H
AcO O
A une solution agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte de 10 g (I 8,3 mmol) de 10-désacétylbaccatine III
et de. 8,17 g (54,9 mmol) de 4-pyrrolidinopyridinc dans 500 mL de dichlorométhane anhydre, on ajoute 6,2 mL (36,6 mmol) de chlorure de triéthylsilyle en 10 min. Après 3 h de réaction à température ambiante, on ajoute 10 g de glace pilée et le mélange est laissé 10 min sous forte agitation. La phase organique résiduelle est lavée à l'eau (200 mL), séchée sur iVIgSO., et concentrée sous pression réduite.

Après traitement du produit brut obtenu avec le nlininium d'acétate d'éthyle, on obtient 11,2 g de 7-0-triéthylsilyl-10-désacétylbaccatine III à l'état cristallisé (ILdt = 92,3 .~).
Le produit ainsi obtenu présente les caractéristiques 5 suivantes:
= RMN ' H 400 MHz (CDC1,) (5 ppm): 8,10 (2H, d, j= 7,4 Hz); 7,60 ( 1 H, t, J= 7,5 Hz); 7,47 (2H, t, J= 7,6 Hz); 5,60 ( 1 H, d, J= 7 Hz);
5, 1 7( 1 H, d, J= 1,9 Hz); 4,96 ( 1 H, d, J= 8 Hz); 4,86 ( 1 H, m); 4,4 1 ( 1 H, dd, J = 1 0 , 6 et 6,6 I-1z); 4,3 let 4, 1 6(2H, 2d, j= 8,4 Hz); 4,26 10 ( 1 H, d, J= 1,9 Hz); 3,95 ( 1 H, d, j= 6,9 Hz); 2,48 ( 1 H, ddd, J=
14,5, 9,7 et 6,7 Hz); 2,29 (3H, s); 2,27 (2H, m); 2,08 (3H, s); 1,90 ( 1 H, m); 1,73 (3 H, s); 1,62 ( 1 H, s); 1,08 (6H, s); 0,94 (9H, t, J= 8 hz); 0,56 (6H, m).

15 Exemple 15 7-O-Triéthylgerinanyl- 1 0-désacétylbaccatine III
Me OH
O
Me Me OGeEt HO-- s 20 Me HO
Bz0 H' . - - H
AcO O
A une solution agitée à tenlpérature ambiante et sous 25 atmosphère inerte de 100 mg (0,183 mmol) de 10-désacétylbaccatine III et de 41 mg (0,275 mniol) de 4-pyrrolidinopyridinc dans 4 mL de dichlorométhane anhydre, on ajoute 80 L (0,476 mmol) de chlorure de triéthylgermanyle en 10 min, et le mélange est agité à 50 C
pendant 13 h. Après refroidissement du milieu réactionnel,et dilution 30 avec 15 mL de dichlorométhane, on ajoute 1 g de glace pilée et le mélange est laissé 10 min sous forte agitation. La phase organique résiduelle est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (5 mL), une solution saturée de chlorure desodium (5 mL), séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Après 35 chromatographie du produit brut sur gel de silice (15-40 m)(éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle, 25/75) on obtient 67 mg de 7-0-triéthylgermanyl-l0-désacétylbaccatine III sous la forme d'un sirop incolore.

Le produit ainsi obtenu présente les caractéristiques suivantes:
- RMN 'H 400 Mhz (CDC13)(S ppm): 8,09 (2H, ci, j= 7,1 Hz); 7,60 ( 1 H, t , j = 7,4 Hz); 7,48 (2H, t , j = 7,6 Hz); 5,63 ( 1 1-i, d, J= 7,1 Hz);
5,24 (1H, s); 4,99 (IH, d, j= 8 Hz); 4,78 (1I-I, t); 4,32 (1H, d, J=

8,3); 4,28 (1 H, m); 4,1 7(2i-I, ni); 3,97 ( I H, d, J= 7 Hz); 2,59 ( 1 H, m); 2,30 (3H, s); 2,24 (1H, m); 2,10 (1H, ni); 2,03 (3H, s); 1,82 (1H, ni); 1 , 7 3 (3 H, s ) ; 1,1 1(9H, ni); 1,0 (6H, t, J= 7,7 Hz).

Exemple 16 :
7-0-(2 ,2,2-Trichloro-t-b utoxycarbonyl )- 1 0-désacétyt-baccatine III
Me OH
O
}{O_ _ ~ AcOO
A une solution agitée à 40 C sous atniosphère inerte de 5g (9,19 mmol) de 1 0-désacétylbaccatine III et 1, 1 niL de pyridine anhydre dans 250 rnL de dichlorométhane sec, on additionne 3,3 g ( 13,8 mmol) de chlorure de 2,2,2-trichloro-t-butoxycarbonvle en 2 h. Après 30 niin de réaction supplémentaires, ct retour à température ambiante, la solution organique est lavée avec une solution aqueuse d'HCI 2% (30mL), lavée avec de l'eau osmosée (2 x 100 mL), séchée sur MgSO.4 et concentrée sous pression réduite (Rdt = 55%). Après chromatographie du produit brut sur gel de silice ( 15-40 pm) (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle, 60/40) on obtient la 7-0-(2,2,2-trichloro-t-butoxycarbonyl)-10-désacétylbaccatine III sous la forme d'une poudre blanche.
Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes:
- RMN 'H 400 MHz (CDC13) (ô ppm): 8,10 (2H, d, J= 7 Hz); 7,62 (1H, t, J= 7,4 Hz); 7,49 (2H, t, J= 7,6 Hz); 5,65 (IH, d, J= 6,9 Hz);
5,44 (1 H, dd, J= 10,8 et 7,3 Hz); 5,39 ( 1 H, d); 4,98 ( 1 H, d, J= 7,5 Hz); 4,89 (1 H, m); 4,35 et 4,20 (2H, 2d, J= 8,4 Hz); 4,10 (i H, d, J
= 7Hz); 4,01 (1H, d, j= 1,8 Hz); 2,64 (1H, m); 2,31 (3H, s); 2,29 (1H, rn); 2,11 (3H, d); 2,05 (2H, ni); 1,S9 (3H, s); 1,09 (3H, s); 1,07 (3H, s).

Exemple 17 a) 7-O-Triéthylsilylbaccatine IlI
Me OAc O
.Me HO-- Me OSiEt Me Ho Sz0 H~ . - - H
AcOO
A une solution agitée à température ambiante sous atmosphère inerte de 1 g (1 , 5 mmol) de 7-O-triéthylsilyl- 10-désacétylbaccatine I I I et de 1 , 2 5 mL ( 1 5 mmol) de pyridine dans 15 mL de dichlorométhane sec, on ajoute 0,54 mL (7,5 mmol) de chlorurc d'acétyle en 10 min. Après 2 h de réaction à température ambiante et contrôle par C.C.M., on ajoute 1 g de glace pilée et le mélange est laissé sous forte agitation pendant 10 min. La phase organique résiduelle est lavée à l'eau (2 x 10 mL), séchée sur MgSO4 , et concentrée sous pression réduite. Après chromatographie sur gel de silice (15-40 m) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 60/40) on obtient 0,756g dc 7-O-triéthylsilylbaccatine iII sotis la forme d'une poudre blanche (Rdt = 70 %).
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDC13) (8 ppm): 8, 1 1(2H, d J= 7,1 Hz); 7,6 ( 1 H, t , J = 7,4 Hz); 7,48 (2H, t , j = 7 , 7 Hz);6,46 ( 1 H, s ) ; 5,63 ( 1 H, d, J= 7 Hz); 4,96 (1 H, d, J= 8, 1 Hz); 4,83 ( 1 H, m); 4,49 ( 1 H, dd, J
= 10,4 et 6,7 Hz); 4,3 1 et 4,15 (2H, 2d, J= 8,3 Hz); 3,88 (1 H, d, J
= 7 Hz); 2,53 (1H, m); 2,29 (3H, s); 2,27(2H, m); 2,19 (3H, d, J=
0,8 Hz); 2,18 (3H, s); 2,12 ( 1 H, d); 1,88 ( 1 H, m); 1 ,68 (3H, s); 1,65 (1H, s); 1,2 (3H, s); 1,04 (3H, s); 0,92 (9H, t); 0,59 (6H, m).

Exemple 18 :
7-0-(2,2,2-Tricliloro-t-butoxvcarbonyl)baccatine III
Me OAc O
HO-- "Me Me OCOOC(CHz)ZCCl3 Me HO
Bz0 H' H
AcO0 A une solution agitée à température anibiante sous atmosphère inerte de 260 mg de 7-0-(2,2,2-trichloro-t-butoxycarbonyl-10-désacétylbaccatine III et 127,5 mg (1,04 mmol) de 4-diméthylaminopyridine dans 2,5 mL de dichlorométhane sec, on ajoute 50 L (0,695 mmol) de chlorure d'acétyle. Après 1 h de réaction à température ambiante, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'HCI 2 y6 jusqu'à obtention d'un pH = 6, séchée sur Mg SO4 et concentrée sous pression réduite. Après chromatographie du résidu obtenu sur gel de silice (15-40 m) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 6/4) onobtient 0,23 g de 7-0-(2,2,2-Trichloro-t-butoxycarbonyl)-baccatine III à l'état solide (Rdt = 83 %).
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:
- RMN ' H 400 MHz (CDCI,) (ô ppm): S, 1 1(2H, d, J= 7,1 Hz); 7,62 ( 1 H, t , J = 7 , 4 Hz); 7,49 (2H, t , J = 7,6 Hz);6,39 ( 1 H, s); 5,64 ( 1 H, d , J = 6,9 Hz); 5 , 6 1 ( 1 H, dd, J = 1 0 , 7 et 7,2 Hz); 4,99 ( 1 H, d, J=
S,2 Hz); 4,87 ( 1 H, m); 4,33 et 4, 1 6(2H, 2d, J= 8,4 Hz); 4,02 ( 1 H, d, J
= 6,9 Hz); 2,64 (1H, ddd, J= 14,4, 9,5 et 7,2 Hz); 2,30 (3H, s) et (2H, m); 2,17 (3H, s); 2,13 (3H, d, J= 0,8 Hz); 2,04 (1H, m); 1,83 (3H, s); 1,63 (1H, s); 1,14 (3h, s); 1,09 (3H, s).

Exemple 19 7-O-Phénoxyacétyl- 1 0-désacétylbaccatine III
Me OH
O
HO-- -Me Me OCOCHZOPh Me HO
BzO H, , - - H
0 Ac0 0 A une solution agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte de 1,03 g (1,88 mmol) de 10-désacétylbaccatine III
et 0,6 mL (7,5 mmol) de pyridine anhydre dans 100 mL de dichlorométhane sec, on ajoute 1,05 mL (7,5 mmoi) de chlorure de phénoxyacétyle en 10 niin. Après 30 min de réaction à température anibiante et contrôle par C.C.M., la solution organique est lavée avec une solution aqueuse d'HCI à2 % jusqu'à obtention d'un pH= 2, lavée avec de l'eau osmosée (2 x 50 mL), séchée sur MgSO.4 et concentrée sous pression réduite (Rdt= 70,5 %). Après chromatographie du produit brut sur gel de silice ( 15-40 /.cm) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 60/40) on obtient la 7-0-phénoxyacétyl-10-désacétylbaccatine III sous la fornte d'une poudre blanche.
Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes:
RMN'H 400 MHz (CDCl3) (ô ppm): 8,09 (2H, d, J= 7,3 Hz); 7,61 ( 1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,48 (2H, t, J= 7,6 Hz); 7,3 1(2H, t, J= 7,7 Hz);
6,99 (3H, m); 6,42 ( 1 H, s ) ; 5 , 6 1 ( 1 H, d, J= 7 Hz); 4,97 ( 1 H, d, J=
7,8 Hz); 4,86 (3H, m); 4,44 (IH, dd, J= 10,6 et 6,8Hz); 4,30 et 4,15 (2H, 2d, J = 8,4 Hz); 3,86 ( 1 H, d, J= 7 Hz); 2,56 ( 1 H, m); 2,27 (3H, s); 2,27 (2H, m); 2,05 ((3H, s); 1,86 (1H, m); 1,68 (3H, s); 1,01 (3H, s); 0,98 (3H, s).

Exemple 20 :
7, 1 O-O-Di-(phénoxyacétyl)- 1 0-désacétylbaccatinelIl Me OCOCH2OPh 5 ,Me HO- - Me OCOCH2OPh Me BzO H H
, 10 AcO~ 0 A une solution agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte de 500 mg (0,92 mmol) de 10-désacétylbaccatine III et 0,6 mL (7,36 mmol) de pyridine anhydre dans 50 mL de 15 dichlorométhane sec, on ajoute 0,5 mL (3,68 mmol) de chlorure de phénoxyacétyle en 10 min. Après 6 h de réaction à température ambiante et contrôle par C.C.M., la solution est lavée avec une solution aqueuse d'HCI à 2 % jusqu'à obtention d'un pH = 2, lavée avec de l'eau osmosée (2 x 20 mL), séchée sur Mg SOa et concentrée 20 sous pression réduite. Après chromatograpitie du produit brut sur gel de silice ( 15-40 m) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 6/4) on obtient 0,55 g de 7, 10-O-bis-(phénoxvacétvl)- 10-désacétylbaccatine III sous la forme d'une potidre blanche (Rdt = 74 tYo).
Le produit obtenu présentc les caractéristiques suivantes:
25 - RMN 'H 400 MHz (CDC13) (ô ppm): 8,09 (2H, d, J= 7,1 Hz); 7,61 ( 1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,48 (2H, t, J= 7,6 Hz); 7,29 (2H, t, J= 6,8 Hz);
7,22 (2H, t, J= 7,5 Hz); 6,96 (4H, m); 6,84 (2H, d, J= 7,9 Hz); 6,42 ( 1 H, s); 5,69 ( 1 H, dd, J= 10,5 et 7,1 Hz); 5,60 ( 1 H, d, J= 6,9 Hz);
4,96 (1 H, d, J= 8,2 Hz); 4,84 ( 1 H, t, J= 7,4 Hz); 4,8 (2H, s); 4,65 30 et 4,41 (2H, 2d, J= 15,8 Hz); 4,32 et 4,14 (2H, 2d, J= 8,4 Hz); 3,98 ( 1 H, d, J= 6,8 Hz); 2,65 ( 1 H, m); 2,28 (3H, s); 2,26 (2H, m); 2,09 (3H, s); 1,80 (3H, s) et (1H, m); 0,98 (6H, s).

Exernple 21 7-O-Phénoxyacétylbaccatine 111 Me OAc O
HO- - Me Me OCOCHZOph Me HO
Bz0 H, H
AcO O
A une solution agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte de 1, 1 1 g (1,64 nimol) de 7-O-phénoxyacétyl- 10-désacétylbaccatine III dans 40 mL de pyridine anhydre, on ajoute 0,233 mL (3,27 mmol) de chlorure d'acétyle en 10 min. Après 16 h de réaction à température ambiante et contrôle par C.C.M., le milieu réactionnel est dilué avec 50 mL d'eau osmosée, et la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (3 x 30 mL). Les phases aqueuses réunies sont lavées à l'eau (2 x 20 mL), séchées sur MgSO.4 et concentrées sous pression réduite (Rdt: 84,5 %). Après ehromatographie sur gel de silice (15-40 gm) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 60/40) on obtient la 7-O-phénoxyacétylbaccatine III
à l'état cristallisé.
Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDCl3) (S ppm): S. 10 (21-i, d, J= 7,1 Hz); 7,61 ( 1 H, t, J = 7,4 Hz); 7,48 (2H, t, J= 7,7 Hz); 7,27 (2H, t, J= 8 Hz);
6,95 (3H, m); 6,26 ( 1 H, s); 5,7 1( 1 H, dd, J= 10,4 et 7,2 Hz); 5,62 ( 1 H, d, J = 6,9 Hz); 4,96 ( 1 H, d, J= 8,3 Hz); 4,S0 (1 H, m); 4,8 1 et 4,53 (2H, 2d, J= 16 Hz); 4,32 et 4, 14 (2H, 2d, J= 8,5 Hz); 4,0 ( 1 H, d, J= 6,9 Hz); 2,64 (1H, m); 2,29 (2H, m); 2,23 (3H, s); 2,24 (1H, d, J= 5 Hz); 2,16 (3H, s); 2,09 (3H, d, J= 0,7 Hz); 1,81 (1 H, m);
1,78 (3H, s); 1,13 (3H, s); 1,0s (3H, s).

Exemple 22 :
7, 1 0-0-( 1, 1,3,3 - Tétraisopropyl- 1,3-disiloxanediyl)-l0-désacétvl baccatine III

Me Me Si_.-0 ~õ~e Me Si '(r\' O ~ Me Me Me O
HO--Me HO
Bz0 H - - H
AcO o A une solution agitée à-40 C et sous atniosphère inerte de 500 mg (0,93 mmol) de 10-désacétylbaccatine III dans 20 mL de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute 1,28 ml (2,05 mmol) den-butyl lithium en solution 1,6 M dans l'hexane en 10 niin. Après 5 min d'agitation, on ajoute 350 L (1,12 mmol) de 1,3-dichloro-1,1,3,3-tétraisopropvldisyloxane et on laisse le milieti réactionnel revenir à
température ambiante en 20 min. Après 1 h d'agitation à température ambiante, on additionne 225 mg (2,05 nimot) de 4-diméthvlaminopvridinc et le milieu réactionncl est laissé une I h supplémentaire sous agitation. Après addition de 20 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le milieu est extrait au dichlorométhane (3x 30 mL). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (20 ml), séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice ( 15-40bcm) (éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle, 60/40) on obtient 480 mg de 7, 10-0-( 1 , 1 ,3,3-tétraisopropyl-1 ,3-disyloxanediyl)- 10-désacétylbaccatineIlI
à l'état amorphe (Rdt = 65 %).
Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN ' H 400 Mhz (CDCl3) (ô ppm): 8,10 (2H, d, J= 7,2 Hz); 7,60 ( 1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,47 (2H, t, j= 7,6 Hz);5,60 ( 1 H, s); 5,59 ( 1 H, d); 4,97 ( 1 H, d, J= 7,9 Hz) 4,87 ( 1 H, m); 4,68 ( 1 H, dd, J= 10,4 et 6,9 Hz); 4,30 et 4,17 (2H, 2d, J= 8,5 Hz); 3,92 (1H, d, J= 7,1 Hz);
2,49 (1 H, m); 2,28 (3H, s ) ; 2,27 ( 1 H, m); 2,04 ( 1 H, m); 1,9 1 (1 H, m);

1,67 (3H, s); 1,55 (IH, s); 1,32 à 0,85 (34 H, ni).

.Exemple 23 :
13-0-[[(4S,5R)-2,4-Diphényl-4,5-dillvdroxazol-5-yl]-carbonyl]-7-O-triéthylsilyl-baccatine III

~
N O Me OAc Ar.. O
H Me Me OSiEt.
Me O
HO ~
Bz0 H' - - H
AcOO
A une solution agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte de 2,67 g (10 mmol) d'acide (4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydroxazol-5-carboxylique dans 55 mL de toluène anhydre, on ajoute 2,06 g (10 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide. Après 5 min d'agitation, on ajoute 3,5 g (5 mmol) de 7-O-triéthvlsilylbaccatine III
et 0,61 g (5 mmol) de 4-diméthvlaniino-pvridine, et le mélange réactionnel est porté à 70 C pendant 1 h. Après retour à température ambiante et élimination des insolubles par filtration, la phase organique est concentrée sous pression réduite. Après purification du produit brut par chromatographie sur gel de silice ( 15-25 m) (éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle, 90/10).
On obtient 4,62 g de 13-0-[[(4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydroxazol-5-yl]-carbonyl-7-O-triéthylsilylbaccatine III à l'état cristallisé (Rdt = 97 %).
Le composé ainsi obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDC13) (5 ppm): 8,23 (2H, d, J= 7,2 Hz); 8,07 (2H,_d, J= 7,3 Hz); 7,63 (1H, t, J= 7,4 Hz); 7,58 (IH, t, J= 7,4 Hz); 7,49 (4H, m); 7,38 (5H, m); 6,42 ( ( 1 H, s ) ; 6, 1 8( I H, t, J= 8,2 Hz); 5,68 ( 1 H, d, J= 7,1 Hz); 5,60 (1 H, d, J= 6,5 Hz); 4,95 (2H, d);
4,50 ( 1 H, dd, J= 10,5 et 6,7 Hz); 4,29 (1 H, d, J= 8,4 Hz); 4, 14 (1 H, d, J= 8,4 Hz); 3,83 ( 1 H, d, J= 7, 1 Hz); 2,55 ( 1 H,m); 2,37 ( 1 H, dd, J = 15,3 et 9,3 Hz); 2,26 ( 1 H, dd, J= 15,3 et 8,6 Hz); 2,16 (3H, s);

2,07 (3H, s); 1,99 (3H, s); 1,89 (1 H, n1); 1,72 (1H, s); 1,69 (3H, s);
1,23 (3H, s); 1,19 (3H, s); 0,92 (9H, t, J= S Hz); 0,57 (6H, m).
Exemple 24 :
13-0-[[4S,5R)-2,4-Diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-yl]-carbonyl]-7-O-phénoxyacétylbaccatine III

N O Me OAc Ar O
H.
O. - Me Me OCOCHZOPh Me HO
Bz0 H, H
AcO0 A une solution agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte de 490 mg (1,83 mmoi) d'acide (4S, 5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-carboxyliquc dans 10 mL de toluène anhydre, on ajoute 380 mg (1,84 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide.
Après 5 min d'agitation, on ajoute 660 mg (0,92 mmol) dc 7-0-phénoxyacétylbaccatine III et 112 mg (0,92 mmol) de 4-diméthylaminopyridinc, et le mélange réactionncl est porté à 70 C
pendant 2 h.
Après retour à température ambiante et élimination des insolubles par filtration, la phase organique est concentrée sous pression réduite.
Après purification du produit brut par chromatographie sur gel de silice (15-40 m) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 99/1), on obtient 800 mg de 13-0-[[4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dih,ydrooxazoi-5-yl]-carbonyl-7-O-phénoxyacétylbaccatine III à l'état cristallisé (Rdt = 90 %).
Le composé ainsi obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN ' H 400MHz (CDC13) (S ppm): 8, 1 8(2H, d, J= 7 Hz); 8,07 (2H, d, J= 7,3 Hz); 7,63 ( 1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,59-7,32 (10H, m);
7,28 (2H, t, J= 7,5 Hz); 6,94 (3H, m); 6,23 ( 1 H,s) et (1 H, m); 5,70 ( 1 H, dd, J= 10,4 et 7,1 Hz); 5,67 ( 1 H, d, j= 7,3 Hz); 5,58 ( 1 H, d, J= 7 Hz); 4,93 (2H, d); 4,79 et 4,53 (2H, 2d, J= 15,9 Hz); 4,30 et 4,13 (2H, 2d, J= 8,5 Hz); 3,97 ( 1 H, d, J= 6,9 Hz); 2,67 ( 1 H, ni);
2,35 (1 H, dd, J= 15,2 et 9,3 Hz);2,26 (1 F-I, dd, J 15,2 et S,4 Hz);
2,15 (3H, s); 2,02 (3H, s); 1,95 (3H, s) et (1H, ni); 1,S0 (3H, s); 1,74 ( 1 H, s ) ; 1 , 2 5 (3H, s ) ; 1, I 7(3H, s).

Exemple 25 13-0-[[(4S,5R)-2,4-Diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-yl]-carbonyl)-7-0-(2,2,2-trichloro-t-butoxycarbonyl)baccatinc III
f OAc N O Me 0 Ar., H
O- - Me Me OCOOC(CH,)=CCis H I Me O
HO = ' Bz0 H --H
AcOO
A une solution agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte de 35 mg d'acide (4S,5R)-2,4-dinhényl-4,5-dihyclro-oxazol-5-carboxyliquedans 3 mL de toluène antydre, on ajoute 27 mg (0,13 mmo() de dicyclohexylcarbodiiniide. Aprés5 min d'agitation, on ajoute 51 mg (0,065 mmol) de 7-0-(2,2,2-trichloro-t-butoxycarbonyl)baccatine III et 8 nlg (0,065 mmoi) de 4-diniéthylaminopyridine, et le mélange est porté à 70 C pendant 1 h.
Après retour à température ambiante et éliniination des insolubles par filtration, la phase organique est concentrée sous pressi.on réduite, et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice ( 15-40 m) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 9/1 ).
On obtient ainsi 0,99 g du composé cité en titre sous la forme d'un solide blanc (Rdt = 67%), et qui présente les caraétéristiques suivantes:
- RNM 'H 400 MHz (CDC13) (S ppm): 8,18 (2H, d, J= 7,2 Hz); 8,07 (2H, d, J = 7,3 Hz); 7,65 ( 1H, t , J = 7,4 Hz); 7,59 ( I H, t, J= 7,3 Hz);
7,52 (4H, m); 7,39 (5H, m); 6,35 (1 H, s); 6,24 ( I H, t, J 8,4 Hz);
5,68 (1H, d, J= 7,1 Hz); 5,59 (1H, d, J= 7 F-iz) et (1H, dd); 4,95 ( 1 H, d); 4,94 ( 1 H, d, J= 7 Hz); 4,3 1 et 4,15 (2H,2d, J= 8,4 Hz);

WO 97/15562 PCTlFR96/01676 3,97 (1 H, d, J= 6,9 Hz); 2,64 ( 1 H, n1); 2,37 ( 1 H, dd, J= 15, 1 et 6 Hz); 2,27 (IH, dd, J= 15,2 et 8,5 Hz); 2,16 (3H, s); 2,01 (3H, s);
1 , 9 8 (3 H, s ) ; 1 , 8 3 (3H, s ) ; 1 , 7 2 ( 1 H, s ) ; 1 , 2 5 (3 H, s ) ; 1, 1 8(3 H, s).
Exemple 26 13-0-[[4S,5R)-2,4-Diphényl-4,5-dihydrooxazoI-S-yI]-carbonylJ-7, 1 0-0-( 1, 1,3,3-tétraisopropyl- 1,3-disiloxanediyl)-10-désacétylbaccatine 111 Me Me /Si, O Me H ~ 0 Me O O \Si H ~ Me Ar., Me Me O
I5 H I Me O
HO
Bz0 H , - - H
AcO O

A une solution agitée à températurc ambiante, et sous atntosphère inerte dc 4 mg (0,015 nlmol) d'acide (4S,5IZ)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-carboxvlique dans 0,5 niL de toluène anhydre, on ajoute 7 mg (0,06 mmol) de dicvclohexvlcarbodiimide.
Après 5 min d'agitation, on ajoute une solution de 5 mg (0,0065 mmol) de 7, 10-0-( 1, 1,3,3-tétraisopropvl- 1,3-disiloxanediyl)- 10-désacétylbaccatine III et de 1 mg (0,0078 mmol) de 4-diméthylamino-pyridine dans 1 mL de toluène anhydre. Après 20 min d'agitation à
température ambiante, le mélange est porté à 50 C pendant 20 min supplémentaires. Après retour à température ambiante, la phase organique est diluée avec 5 mL de dichlorométhane, lavée avec 2 mL
d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Après purification du produit brut par chromatograhie sur gel de silice ( 15-25 m) (éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle, 7/3) on obtient 6 mg du dérivé cité en titre (Rdt = 90 %) à l'état amorphe.
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDC13) (S ppm): 8,21 (2H, d, J= 7,2 Hz); 8,07 (2H, d, J= 7,6 Hz); 7,63 (1H, t, J= 7,5 Hz); 7,59 (1H, t, J= 7,4 Hz); 7,50 (2H, t, J= 7,4 Hz); 7,39 (5H, ni); 6,26 (1 H, t); 5,64 ( 1 H, d, J= 7 Hz); 5,59 ( 1 H, d, J= 6,9 Hz); 5,54 ( 1 H. s); 4,93 ( 1 H, d, J = 6,8 Hz) et ( 1 H, ni); 4,68 ( 1 H, dd); 4,28 et 4, 1 6(2H, 2d, J= S
Hz); 3,84 (1 H, d, j= 7,3 Hz); 2,48 ( 1i-i, m); 2,35 et 2,25 (2H, 2dd);
2,02 (3H, s); 1,88 (3H, s) et (1H, m); 1,67 (3H, s); 1,63 (1H, s); 1,30 à 0,90 (34H, m).

Exemple 27 13-0-[[(4S,5R)-3-N-Benzoyl-4-phényloxazolidin-3-one-5-yl]-carbonyl]-7-O-triéthylsilylbaccatine III
O

Me OAc BzN O O
Ph .H
H .
O-- ,Me Me OSiEt3 Me O
HO
Bz0 H - - H
AcOO
A une solution agitée sous atmosphère inerte à température ambiante de 40 n1g (0,137 mmol) d'acide (4S,5R)-3 N-Benzoyl-4-phényloxazolidin-3-one-5-carboxyliquc dans 2 mL dc toluène anhvdre, on ajoute 28 mg (0, 136 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide.
Après 5 niin d'agitation, on ajoute 30 mg (0,043 nimol) dc 7{)-triéthylsilylbaccatinc III et 8 mg (0,066 mmol) de 4-diniéthylaminopyridine, et le mélange réactionnel est porté à 60 C
pendant 13 h. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 10 mL de dichlorométhane, et la phase organique est lavée avec 5 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice ( 15-14jum) (éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle 2/1) on obtient 13 mg du dérivé cité en titre à l'état amorphe (Rdt = 31 %).
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDCl3) (S ppm): 8,06 (2H, d, J= 7,3 Hz); 7,72 (2H, d, j = 7 Hz); 7,63 ( I H, t, J= 7,4 Hz); 7,58 ( 1 H, t, j= 7,4 Hz);
7,54 à 7,44 (8H, m); 7,40 ( I H, t); 6,44 ( 1 H, s); 6,33 ( 1 H, t); 5,73 ( I H, d, J= 5,7 Hz); 5,67 ( 1 H, d, J= 5,7 Hz); 4,96 ( 1 H, d, j= 5,8 Hz); 4,88 (1 H, d, j= 8,3 Hz); 4,45 ( 1 H, dd, J= 10,4 et 6,6 Hz); 4,27 et 4, 12 (2 H, 2d, J= 8,3 Hz); 3,80 ( 1 H, d, J= 7 Hz); 2,50 ( 1 H, ni);
2,26 (2H, ni); 2, 19 (3H, s); 2,07 (3H, s); 1,98 (3I-1 s); 1,85 ( 1 H, m);
1,76 (1H, s); 1,67 (3H, s); 1,24 (3H, s); 1,23(3H, s); 0,91 (9H, t, J
= 7,9 Hz); 0,56 (6H, nl).
Exemple 28 13-0-[[(4S,5R)-4-phényloxazolidin-3-one-5-y1]-carbonylJ-7, 10-O-di-(phénoxyacétyl)- 10-désacétylbaccatineIII

N O Me OCOCH2OPh Ph. H O
1 5 H0. - Me Me OCOCHZOPh Me O
HO
Bz0 H, - - H
AcOO
A une solution agitée à températtire ambiante et sous atmosphère inerte de 78 mg (0,293 mmol) d'acide (4S, 5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-carboxyliquc dans 3 mL dc toluène anhydre, on ajoutc 65 mg (0,315 mmol) de dicyclohcxylcarbodiimide.
Après 5 min d'agitation, on ajotitc une solution dc 237 mg (0,293 mmol) de 7,10-O-bis-(phénoxyacétyl)-10-désacétylbaccatine IIIet 36 mg (0,295 mniol) de 4-diméthylaminopyridine dans 3mL de toluène, et le mélange réactionnel est porté à 60 C pendant 1 h. Après retour à température ambiante et élimination des insolubles par filtration, la phase organique est concentrée sous pression réduite, et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice ( 15-40 m) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 1/ 1).
On obtient ainsi 280 mg du composé cité en titre à l'état amorphe (Rdt = 90 %), et qui présente les caractéristiques suivantes:
- RMN 'H 400MHz (CDC13) (5 ppm): 8, 1 8(2H, d, J= 7 Hz); 8,06 (2H, d, J= 7,1 Hz); 7,64 ( 1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,58 ( 1 H, t, J= 7,3 Hz);
7,51 (4H, m); 7,39 (5H, m); 7,25 (4H, m); 6,96 (4H, m); 6,85 (2H, d, J= 8 Hz); 6,33 ( 1 H, s); 6, 1 9( 1 H, t, J= 9 Hz);.5,68 (1 H, dd, J=
10,5 et 7, 1 Hz); 5,65 (1 H, d, j= 6,9 Hz); 5,59 ( 1 H, d, j= 7 Hz); 4,93 (2H, d, J= 7,1 Hz); 4,79 (2H, s); 4,63 et 4,40 (2H, 2d, J= 15,9 Hz);
4,30 et 4,13 (2H, 2d, J= 8,4 Hz); 3,94 ( 1 H, d, J= 6,9 Hz); 2,68 ( 1 H, n i ) ; 2 , 3 7 ( 1 H, dd, J = 1 5 , 3 et 9,3 Hz); 2,24 ( 1 H, dd, J= 15,3 et 8,7 Hz); 2,02 (3H, s ) ; 1 , 9 5 (3H, s ) ; 1 , S 0 (3H, s ) et( 1 H, m); 1,69 ( 1 H, s);
1,12 (3H, s); 1,01 (3H, s).

III. Hémisynthèse Exemple 29 Préparation du paclitaxel a) A partir de la 13-0-[[(4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-di-hydrooxazol-5-yl]-carbonyl]-7-0-triéthylsilylbaccatine III
A une solution agitée à température ambiante et sous atniosphère inerte de 90 g (0,095 moI) de 13-0-[[(4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-yI]-carbonyl]-7-0-triéthylsilvlbaccatine IlI dans un mélange de tétrahydro-furane ( 1,2 L) et de méthanol (1,2 L), on additionne 0,6 L (0,6 moI) d'une solution aqueuse d'HCI 1M, et le mélange réactionnel est agité à
température ambiante pendant 4 h 30. Après addition de 3,5 L d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonatede sodium, la solution est niaintenuc honiogène par addition de 6 L de tétrahydrofurane et 6 L d'eau, et le milieu réactionnel est agité 1 h 30 supplémentaire.
Après addition dc 15 L d'acétate d'éthyle et 15 L d'eau osmoséc, la phase aqueuse résiduelle est extraite à l'acétate d'éthyle (15 L). La phase organique est séchée sur MgSO4concentrée sous pression réduite, et le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice ( 15-40 ni) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 1/1 ).
On isole ainsi 75 g deTaxol*à l'état cristallisé (Rdt = 95 %) dont les caractéristiques sont en tout point conformes aux données dc la littérature.

b) A partir de 13-0-[[(4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-yl]-carbonyl]-7-0-(2,2,2-trichloro-t -butoxycarbonyl)-baccatine III
A une solution agitée à température ambiante et sous atniosphère inerte de 15 mg (0,0148 mmol) de 13-0-[[(4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-yl]-carbonyl]-7-0-(2,2,2-trichloro-t-* (marque de commerce) butoxycarbonyl)baccatine III dans un mélangc de tétrahydrofurane (0,18 mL) et de méthanol (0,18 tnL), on additionne 90 L (0,09 niniol) d'une solution aqueuse d'HCI 1 M, et le niélange réactionnel est agité à températtire anlbiante pendant S h. Après addition de 0,6 mL
5 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, la solution est niaintenue homogène par addition de 1 niL de tétrahvdrofurane et 1 mL d'eau, et le milieu réactionnel est agité I h 30 supplémentaire. Après addition de 2,5 mL d'acétate d'éthyle et 2,5 mL d'eau osmosée, la phase aqueuse résiduclleest extraite à l'acétate 10 d'éthyle (2,5 mL). Les pliases organiques réunies sont séchées sur ivig SO4, et concentrées sous pression réduite.
On obtient ainsi 14 mg de 7-0-(2,2,2-trichloro-t-butoxvcarbonyl)-taxol à l'état brut (Rdt = 93 %) que l'cn utilise sans autre purification dans l'étape suivante.
15 A une solution agitée à température ambiante de 13 mg (0,0128 niniol) de 7-0-(2,2,2-trichloro-t-butoty-carbonyl)-taxol dans 2 mL d'acétate d'éthyle, on ajoute 30 }.iL (0,525 mmol) d'acide acétique et 22,5 mg (0,344 nimol) de poudre de zinc. Après 2 h 30 d'agitation à température ambiante et contrôle par C.C.M., et après 20 dilution du niilieu réactionnel avec 3 niL d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec de l'eau osmoséc ( 1 mL), avec une solution aqueuse saturée d'hvdrogénocarbonatc de sodiuni ( I mL), à nouveau avec de l'eau, séchée sur Mg SO4 et concentrée sous pression réduite.
Après chroniatographie du produit brutsur gel de silice ( 1 5-25 40 ni) (éluant: cvclohexane-acétate d'éthvle, 6/4) on isole ainsi 9,5 nig de T-ixol â l'état cristallisé (Rdt = 89 %).
* (marque de commerce)

Claims (11)

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'un dérivé cis-.beta.-aryl-glycidate de formule générale I

dans laquelle Ar représente un radical aryle, et R représente un énantiomère optiquement pur d'un radical hydro-carboné chiral de fort encombrement stérique, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'aldéhyde de formule Ar-CHO
avec l'haloacétate de formule Ar et R étant définis comme précédemment, et X représentant un halogène.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X
représente un chlore ou un brome.

3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Ar représente un radical phényle.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R représente un énantiomère optiquement pur d'un radical hydrocarboné chiral de forme encombrement stérique choisi parmi les radicaux cyclohexyles substitutés par un ou plusieurs groupes alkyle.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R est un énantiomère du radical menthyle.

6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R est un radical (+)-menthyle.

7. Composé précurseur de chaînes latérales de taxanes, caractérisé
en ce que c'est un dérivé cis-.beta.-phényl-glycidale de formule générale I:

dans laquelle Ar, est un radical aryle; et R représente un énantiomère optiquement pur d'un radical hydro-carboné chiral de fort encombrement stérique.

8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que Ar représente un radical phényle.

9. Composé selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que R
est un énantiomère du radical menthyle.

10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R est le (+)-menthyle.

11. Composé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisé en ce que le dérivé cis-.beta.-phényl-glycidate de formule générale I est de configuration (2R,3R).