CA2576943A1 - Intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes et leurs procedes de preparation - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux intermédiaires pour l'hémisynthèse de taxanes et leurs procédés de préparation. Il s'agit notamment de dérivés d'oxazolidines ou d'oxazolidines, ainsi que de nouveaux dérivés de la baccatine III. Le procédé général de synthèse des taxanes selon l'invention permet d'obtenir un produit tel que le PACLITAXELTM en seulement cinq étapes à partir de produits disponibles dans le commerce, contre généralement neuf étapes pour les procédés de l'état de la technique.

Description

!

INTERMÉDIAIRES POUR L'HÉMISYNTHESE DE TAXANES ET LEURS
PROCÉDÉS DE PRÉPARATION

La présente demande est une division de la demande de brevet canadien no. 2.236.293 issue de la demande internationale no. PCT/FR96/01676 déposée le 25 octobre 1996.

La présente invention concerne de nouveaux intermédiaires pour l'hémisynthèse de tazanes et leurs procédés de préparation.
Les taxaties, substances naturelles dont le squelette diterpènique est généralement estérifié par une chaine latérale R-aminoacide dérivée de la N-alcoyl- ou N-aroyl-phényl-isosérine, sont connus comme agents anticancéreux. On compte plusieurs dizaines de taxanes isolés à partir de Taxacées du genre Taxus, comme par exemple, le PACLITAXEL (R1 = Ac, R2 =
Ph, R3 = R4 = H), la céphalomanine, leurs dérivés désacétylés en position 10, ou les baccatines (dérivés sans chaine latérale) représentés par les forniules l et 2 ci-dessous.

R2CONH O ee O
to ' 12 11 \ 3, Z, 1, ,Me 9 Me OR 16 20 O --- 13 15 19 3 pR4 ,a Me 77 17 Z 6 HO
BzO H
AcOO

la ORI
Me ,e O
HO--- 13 -~~Me 9 Me OR3 14 ~ Me 8 7

2 3 HO
BzO H , --- H
Ac0 20 Dans le souci de ne pas épuiser rapidement sa source d'origine, Taxus brevifolia, des chercheurs français ont cherché à isoler le l'ACLI1'AXE.L
à partir de parties renouvelables (les feuilles) de T. baccaea, l'if européen.
Ils ont ainsi mis en évidence le précurseur biogénétique probable des ta~anes, la 10-désacétylbaccatine III, tremplin de choix pour l'hémisynthèse, en raison de sa relative abondance dans les extraits de feuilles.
L'hémisynthèse des taxanes, comme le l'ACLITAXEL ou le DOCLTAXEL
(R1 = Ac, R2 = t.butylo~y, R3 = R4 = H), consiste donc à estérifier l'hydroxy en 13 d'un dérivé protégé de la baccatine ou de la 10-désacétylbaccatine III, avec un dérivé d'acide (i-aminé.
Différents procédés d'hémisynthèse du PACLITAXEL ou du DOCETAXEL sont décrits dans l'état de la technique (EP-0 253 738, EP-0 336 840, EP-0 336 841, EP-0 495 718, WO 92/09589, WO 9-l/07877, WO 94/07878, WO
9-1/07879, WO 9-1/10169, WO 94/12482, EP-0 400 971, 13-)-0 428 376, WO
94/14787).
Deux ouvrages récents [I. Georg, T.T. Chen, L Ojima, and D.M. Vyas, "Taxane Anticancer Agents, Basic Science and Current Status", ACS Symposium Series 583, Washington (1995)] et surtout [Matthew Suffness, "TAXOL Science and Applications" CRC press (1995) et 1500 références citées] comprennent des compilations exhaustives des hémisynthèses de taxanes.
Les chaines latérales p-aminoacide dérivées cic la N-alcoyl- ou N-aroylphénylisosérine du PACLITAXEL ou du DOCETAXEL sont de configuration (2R,3S), et l'une des principales difficultés de l'hémisynthèse des taxanes réside dans l'obtention d'un produit énantiomériquement pur. Le premier problème consiste à obtenir un énantiomère pur des dérivés de la phényl-isosérine employés dans l'hémisynthèse des taxanes. Le second problème consiste à conserver cette pureté énantiomérique au cours de l'estérification du dérivé de la baccatiiie et des traitements ultérieurs des produits obtenus (déprotection des hydroxyles, etc.).
De nombreux travaux de synthèse asymétriques mettant en jeu des dérivés d'acides P-aminés se sont focalisés sur la chimie de l'isosérine et de ses dérivés, p-aminoacides dont une forme cyclique déshydratée est une p-lactame (EP-0 525 589). La plupart des différentes synthèses de dérivés de la phényl-isosérine, utiles comme précurseurs de chaïnes latérales de taNanes, convergent par un intermédiaire commun, l'acide cis-R-phényl-glycidique (2R,3R), qui est ensuite converti en (i-phényl-isosérine par réaction avec l'ammoniac (EP-0 495 718) ou un nucléophile (Gou & coll., J. Org. Chem., 1983, 58, 1287-89). Ces différents procédés nécessitent un nombre d'étapes !

3 important pour obtenir la p-phén~-l-isosérine de configuration (21Z,3S), avec nécessairement une étape de dédoublement de racérnique par des techniques usuelles de cristallisation sélective, soit pour l'acide cis-(i-phén\=l-gl\=cidique, soit pour la R-phén\=1-isoscrine, ou ultérieurement, après transforniation.
Par ailleurs, pour préserver la pureté énantiomérique des précurseurs de chaines latérales de taxanes au cours de l'estérification du dérivé de la baccatine, différents movens ont été proposés, en particulier en utilisant des intermédiaires cycliques de configuration bloquée, qui écartent les risques d'isomérisation lors de réactions d'estérificatioii dans des conditions réactionnelles dures. Il s'agit en particulier de dérivés de li-lactames (EP-0 400 971), d'o.\azolidines (WO 92/09589, WO 9-1/07 877, \VO 9-1/07878, \VO
94/07879, WO 94/10169, WO-94/12482), d'oxazinones (EP-0 -128 376), ou encore d'o.,~azolines (WO 9-4/1-1787). Ces précurseurs c-ycliques sont préparés à
partir du dérivé correspondant de la li-phén\'l-isosérine. Comme pour cette dernière, les procédés proposés impliquent un grand nonibre d'étapes, et une nécessaire résolutioii de racémique pour obtenir le précurseur de chaine latérale de taxanes recherché. Il était donc important de mettre au point une nouvelle voie de synthèse améliorée des intermédiaires précurseurs de chaine latérale de taNanes, en particulier des énantiomères de l'acide cis-p-phén%-l-gl~~cidique, de la ~-phénvl-isosérine et de leurs dérivés cycliques.
Enfin, pour l'hémisynthèse des taxanes, et en particulier du PACLITA.~EL, le seul déri~-é de la baccatine approprié utilisé jusqu'à présent est celui pour lequel le radical 7-hydroxy est protégé par un triall:yl-silyle (EP-0 336 840, WO 94/14787), dont la déprotection s'effectue exclusivement en milieu acide. Il était donc également important d'employer de nouveaux groupements protecteurs de la fonction hydro~Y, permettant en particulier la protection sélective du radical 7-h~~drox}-, autorisant ei1 outre un choix plus large de conditions opératoires pour l'étqpe de déprotection.
La présente invention telle que revendiquée concerne un procédé
amélioré de préparation de précurseurs de chaîne latérale de taxanes.
Ce procédé consiste à transformer le dérivé cis-p-aryl-glycidate de formule générale I:

Ar-C*1-1 - C*H-COOR
\ / _1

-4 dans laquelle Ar représente un aryle, en particulier le phényle et R représente un radical hydrocarboné, de préférence un alkyle linéaire ou ramifié ou un cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles, de manière à mettre en place régio- et stéréo-spécifiquernent la (3-N-alcoyl-amide et l'a-hydroxyle ou leurs précurseurs cycliques en une seule étape par une réaction de Ritter. Selon le milieu réactionnel, on distingue aiiisi deux types de réactions de Ritter : l'une avec ouverture de l'oxétane conduisant à une forme linéaire de la chaine directement et complètement fonctionnalisée, l'autre conduisant à la formation directe d'une oxazoline. Le symbole "*" indique la présence d'un carbone asymétrique, de configuration R ou S. Dans les deux cas, la réaction de Ritter est stéréospécifique, avec rétention de configuration en C-2, et inversion de configuration en C-3.
D'une manière avantageuse, on effectue le procédé selon l'invention sur l'un des énantiomères du dérivé cis-R-aryl-gl}=cidate de formule générale l, de manière à obtenir l'énantiomère correspondant de la chaîne linéaire ou de l'oxazoline obtenue, sans nécessiter par la suite une résolution de racémique.
Selon le mode de préparation du dérivé cis-p-aryl-glycidate de formule générale I, décrit ultérieurement, R représente un énantiomère optiqucment pur d'un radical hydrocarboné chiral de fort encombrement stérique, avantageusement un cycloalkyle substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, en particulier un cyclohexyle. R sera alors dc préférence l'un des énantiomères du radical menthyle, en particulier le (+)-menihyle.
1. Svnthèse directe de la chaine linéaire La synthèse directe de la chaine linéaire par la réaction de Ritter, consiste à faire réagir un dérivé cis-~-aryl-glycidate de formule générale 1 défini ci-dessus, avec un nitrile de formule R-)-CN
dans laquelle R2 représente un radical aryle, de préférence uri phényle, en présence d'un acide protonique tel les acides sulfuriques, perchloriques, tétrafluoroboriques, etc. et d'eau.
On obtient alors un dérivé de la (3-aryl-isosérine de formule générale IIa, R -) -CO-NH

Ar-C*H - C*H-COOI: I I a CEi dans laquelle Ar, R et R2 sont définis précédemment.
La réaction s'effectue avec une inversion de la configuration du

5 C-3 du dérivé cis-~-phénY1-glycidate. Ainsi, en partant d'un dérivé cis-P-phényl-glycidate (2R, 3R), on obtient le dérivé correspondant de la p-arvl-isosérine de configuration (2R, 3S).
On effectue la réaction de Ritter dans uil solvant approprié, à une température comprise entre - 75 et + 25'C.
Le solvant approprié peut étre le nitrile lui-méme lorsqu'il est liquide à la température réactionnelle, ou bien l'acide lui-méme (ac.
sulfurique, perchlorique ou tétrafluoroborique), ou un solvant tel par exemple le chlorure de méthylène ou l'éther éthylique. Les acides protoniques classiquement utilisés peuvent contenir l.'eau nécessaire à
l'hydrolyse.
Lorsque l'on emploie le benzonitrile (R-) = phényle) sur le cis-P-aryl-glycidate de formule générale 1 de configuration (2R, 3R) pour lequel Ar représente un phényle, on obtient alors directement le dérivé
correspondant de la g-aryl-isosérine de formule générale Iia pour laquelle Ar et R2 représentent un phényle de configuration (2R, 3S), qui n'est autre que le précurseur de la chaine latérale du PACLITAXEL
2. Synthèsc directe de la chaine cvcligue Pour cette seconde éventualité, on effectue également une réaction de Ritter, avec un nitrile de formule R'2-CN
dans laquelle R'2 représente RZ défini précédemment, ou un radical alkyle inférieur ou perhalogénoalkyle inférieur, tel que le trichlorométhyle, en présence d'un acide de Lewis, en particulier le complexe trifluorure de bore acide acétique, l'éthérate de trifluorure de bore, le pentachlorure d'antimoine, le tétrachlorure d'étain, le tétrachlorure de titane, etc., ou d'un acide protonique tel que par exemple l'acide tétrafluoroborique, la réaction étant conduite en milieu anhydre.

G
Comme pour la synthèse de la chaine linéaire, le solvant peut être le nitrile lui-même lorsqu'il est liquide à la température réactionnelle, ou bien un solvant approprié tel que par eNemple le chlorure de méthylène ou l'éther éthylique. La température réactionnelle est également conlprise entre - 75 et + 25'C.
En l'absence d'eau, on effectue une réaction de Ritter intra-moléculaire, et l'on obtient l'oxazoline de formule générale IIb R'-) IIb N O

Ar-C*F-I - C*H-COOR

dans laquelle Ar, R et R'2 sont définis précédemment.
Comme dans la réaction de Ritter en présence d'eau, la réaction s'effectue avec une inversion de la configuration du C-3 du dérivé cis-(3-phényl-glycidate. Ainsi, en partant d'un dérivé cis-13-phényl-glycidate (2R,3R), on obtient l'o~azoline correspondante de configuration (2R,3S).
Pour les deux réactions de Ritter, afin d'éviter la formation d'un carbocation libre, cause de nombreuses réactions secondaires potentielles, on effectue de préférence l'addition des réactifs dans l'ordre ci-après : i) on forme d'abord le complexe entre le nitrile et l'acide, puis ii) le catalyseur acide est ajouté sur le mélange constitué de l'oxirane et du nitrile.
Les produits obtenus par cette première étape, dérivés de la p-aryl-isosérine de formule générale lia ou o.\azoline de formule générale IIb, peuvent être de nouveau tratlsformés dans une deuxième étape facultative décrite ci-après, ou alors convertis en acide par saponification ménagée, avant d'effectuer leur couplage sur un dérivé protégé de la baccatine pour l'hémisynthèse de taxanes, en particulier du PACLITAXEL et ses dérivés désacétylés en 10 ou du DOCETAXEL. Dans le cas de dérivés de la p-aryl-isosérine de formule générale Ila, on peut précéder la saponification d'une étape usuelle de protection de l'hydroxy par un groupe protecteur approprié.
On obtient alors un dérivé de formule géiiérale Il'a Ar-C*H - C*H-COOR I I' a OGP

dans laquelle Ar, R et R7 sont définis précédemment, et GP représente un groupe protecteur de la fonction hydroxy, approprié
pour la synthèse des taxanes, en particulier choisi parmi les radicaux alhoxyéther, aralkoxyéther, aryloxyéther ou haloall:oxycarbonylc, tels que par exemple les groupes méthoxyméthyle, 1-étho~:yéthylc, benzyloxy-méthyle, (P-triméthylsilyl-éthoxy) -méthyle, les radicaux tétrahydro-pyranyle, p-alko\ycarbonyle (TrOC), les éthers p-halogénés, alkylsilylés, ou les radicaux alkoxyacétyle, aryloxyacétyle, haloacétyle ou formyle.
3. Transformation éventuelle des dérivés de formule Ila ou Ilb Les dérivés de formule générale Iia ou fib obtenus précédemment, peuvent être éventuellement transformés en de nouveaux intermédiaires précurseurs de chaine latérale dans l'hémisynthèse des taxanes. Ces transformations se font avec rétention de la configuration des C-2 et C-3. Les nouveaux intermédiaires obtenus auront donc la même stéréochimie que les dérivés de formule Ila ou Ilb desquels ils sont issus. Les produits obtenus dans cette deuxième étape sont ensuite convertis en acide par saponification ménagée, avant d'effectuer leur couplage sur un dérivé protégé de la baccatine pour l'hémisynthèse de taxane, en particulier du PACLI7'AXEL ou du DOC ETAXEL
3.1 Cyclisation des dérivés dc formule générale Ita Les dérivés de formule générale Ila peuvent étre ensuite transformés en oxazoline de formule Ilb, selon les méthodes usuelles de l'état de la technique (WO 9-4/14757).
Les dérivés de la 5-aryl-isosérine de formule générale IIa peuvent également être transformés en de nouveaux intermédiaires cyclique, oxazolidinone de formule générale IIl'a O

R" ~-CO-N p I 11 ' a Ar-C*H - C*H-COOR

dans laquelle Ar et R sont définis précédemment, et R"Z représente R'2 défini précédemment, un radical allcoxy, de préférence t.butoxy, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant au moins une insaturation, par exemple un radical 1-méthyl-1-propylène, et les dialkyl-acétals correspondants.

Les oxazolidinones de formule générale III'a sont obtenues tout d'abord en faisant réagir un dérivé de la 13-aryl-isosérine de fornZule générale IIa avec un ester haloalkoxycarbonyle, en particulier 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle (TrOC), puis par cyclisation en présence d'une base organique forte, telle que le diazabicyclo-undécène (DBU). On obtient alors un dérivé d'oxazolidinone de formule générale Illa I I

HN p IIIa Ar-C*H - C*H-COOR

dans laquelle Ar et R sont définis précédemment.
Les dérivés de formule générale Illa peuvent également étre obtenus par synthèse directe, en faisant réagir les dérivés de R-aryl-glycidate de formule II'a avec de l'urée.
On obtient les dérivés acylés de formule générale lll'a en introduisant le radical R"-)-CO- selon les techniques usuelles d'acylation, en présence d'un agent acylant approprié, par exemple un halogénure d'acyle de formule R"~-CO-X, dans laquelle R", est défini ci-dessus, et X représente un halogène, ou un anhydride de l'acide correspondant.
Les dialkylacétals sont obtenus selon les techniques usuelles de formatiotl des acétals.
3.2 Ouverture dc l'oxaiolinc dc formule générale IIb Par hydrolyse de l'oxazoline de forniule générale lIb en milieu acide, on obtient le dérivé de la p-aryl-isosérine de formule générale Illb, NH ?

Ar-C*H - C*H-COOR I I I b O- CO- R', dans laquelle Ar, R et R'Z sont définis précédemment.

D'une manière avantageuse, lorsque R'2 représente un perhalogéno-75 alkyle inférieur, tel que le trichlorométhyle, le radical R'2 - CO -constitue un groupement protecteur de la fonction hydroxy.
On peut alors transformer ce précurseur de chaîne latérale de taxanes, en amide de formule générale III'b R'',,-CO-NH

Ar-C*H - C*H-COOR I I I' b O - CO - R'-~
dans laquelle Ar, R, R'z et R"2 sont définis précédemment.
On peut donc obtenir indistinctement le précurseur de la chaine latérale du PACLITAXEL (R"2 = phénvle) ou du DOCETAXEL (R"-) = t.butox~').
4. Préparation du dérivé de l'acide cis-~-aryl-glycidigue de formule I
Le dérivé de l'acide cis-g-aryl-gl,~=cidique de formule I peut être préparé selon les procédés usuels de l'état de la technique, ou par simple estérification de l'acide cis-5-ar\,l-glycidique avec l'alcool R-OH
correspondant. Pour améliorer le rendemeilt global de synthèse de précurseurs de chaine de taxanes, on prépare dans le procédé selon l'invention un dérivé cis-R-aryl-gl~-cidate de formule générale I

Ar-C*H - C*H-COOR
\ / I
O
dans laquelle Ar est défini précédemment et R représente un énantiomère optiquement pur d'un radical hydro-carboné chiral de fort encombrement stérique, en faisant réagir l'aldéhyde de formule Ar-CHO
avec l'haloacétate de formule Ar, R étant définis précédemment et X représentant un halogène, en particulier un chlore oti ui1 brome.
D'une manière avantageuse, l'énantiomère optiquement pur d'un radical hydrocarboné chiral de fort encombremetit stérique, est un cycloalkyle substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, en particulier un cyclohexyle.
Il s'agit d'une réaction de Darzens par laquelle on obtient un mélange des deux diastéréoisomères, ester des acides cis-(3-aryl-glycidiques, (ZR,3R) et (2S,3S), et d'un énantiomère optiquement pur de l'alcool chiral R-01-1, puisque la réaction de Darzens effectuée avec un haloacétate fortement encombré stériquement, conduit essentiellement à la forme cis du (i-aryl-gl}=cidate. D'une manière avantageuse, on choisira le radical hydrocarboné
chiral de fort encombrement stérique de manière à ce qu'il permette la 5 séparation physique des deux diastéréoisomères du milieu réactionnel, par e~emple par cristallisation sélective, sans nécessiter une séparation stéréo-spécifique de l'énaiitiomcre recherché en fin de réaction par les méthodes usuelles de cristallisation ou de chromatographie sur colonne chirale.
D'une manière avantageuse, R-OH représente le menthol, un des 10 rares alcools chiraux de fort encombrement stérique, économique et disponible dans le commerce sous ses deux formes énantiomériques.
Dans le procédé de synthèse d'un précurseur de la chaîne latérale de taxanes, on cherche à préparer un cis-p-phényl-glycidate de configuration (2R,3R). Dans ce cas, on sélectionnera le radical hydro-carboné chiral de fort encombrement stérique R, de manière à ce que le diastéréoisomère du cis-p-phényl-glycidate de configuration (2R,3K) cristallise en premier du milieu réactionnel. Lorsque R-OI-I est le menthol, on emploie avantageusement le (+)-menthol.
La réaction de Darzens asymétrique s'effectue en présence d'une base, particulièrement un alcoolate alcalin tel que le tertiobutylate de potassium, ou un amidure, tel que le bis-triméthylsilylamidure dc lithium dans un solvant approprié, en particulier un éther, tel que l'éther éthylique, à une température comprise entre - 78'C et 25 C. La réaction conduit à ui1 mélange diastéréoisomériquc constitué presque e.xclusivement des ?â cis-glycidates pouvant atteindre un rendement supérieur à 95 %, voisin de 97 %. Le traitement du produit isolé dans un solvant approprié, en particulier un mélange méthanol-eau permet d'aboutir aisément à la séparation physique des diastéréoisomères requis.
Par cristallisation fractionnée (2 stades), on obtient un enrichissement rapide du diastéréoisomère recherché avec une pureté
diastéréoisomérique supérieure à 99 %.
Ce dernier point est particulièrement important car il conditionne la pureté isomérique du taxane final, les diastéréoisoinères indésirables présentant leur propre activité biologique, différente cle celle du taxane recherché.
Il est remarquable de constater que l'emploi sélectif des deux énantiomères de l'ester menthylique permet d'accéder à l'aide du même :

procédé aux 2 diastéréoisomères précurseurs des deux énantiomères de l'acide glycidique.
En plus d'un rendement assez élevé cn diastéréoisomère pur isolé
(jusqu'à 45 %), la pureté diastéréoisomérique du produit majoritaire de la réaction, la facilité de mise en oeuvre de la réaction, la simplicité et la rapidité de la purification, le faible coût des réactants et catalyseurs, rendent d'accès facile et économique la synthèse industrielle de cet intermédiaire-clé
dans la synthèse asymétrique des p-aminoacides.
Lorsque l'on utilise dans le procédé selon l'invention un dérivé de formule générale I obtenu par une réaction de Darzens asymétrique, on obtient alors les dérivés de formules générales IIa, II'a, Ilb, IIIa, IIib et III'b définis ci-dessus, pour lesquels R représente un énantiomère optiquement pur d'un radical hydrocarboné chiral de fort encombrement stérique, tel qu'un cycloalkyle substitué par un ou plusieurs gi-oupes all:yle, en particulier un cyclohexyle, de préférence le menthyle, avantageusement le (+)-menthyle.
La présente invention concerne également ces dérivés, utiles comme intermédiaires dans la synthèse des chaînes latérales de taxanes.
Il convient de relever que le présent procédé constitue un accès très rapide aux oxazolines chirales substituées déjà décrites dans la littérature (WO 94/14787), en 3 étapes à partir de produits disponibles dans le commerce au lieu de 6 à 8.
5. Saponification ménagée On effectue une saponification ménagée des dérivés de formules générales Ila, li'a, IIb, Illa, flIb et III'b dans des conditions douces, de manière à libérer la fonction acide, tout en préservant la structure desdits dérivés, par exemple en présence d'un carbonate de métal alcalin dans un mélange méthanol/eau.
Après saponification ménagée, on obtient les dérivés de formules générales IIa, II'a, IIb, IIIa, IIIb et III'b définis précédemnlent, pour lesquels R représente un atome d'hydrogène, qui peuvent être employés directement dans l'hémisynthèse de taxanes par couplage avec un dérivé approprié de la baccatine III

6. Hémisynthèse de taxanes 6.1 Estérification La présente invention concerne donc également un procédé
d'hémisynthèse des taxanes de formule générale IV, C-B IV
dans laquelle C représente une chaîne latérale choisie parmi les radicaux de formules suivantes S

Ar-C*H - C*H-COO- Ar-C*H - C*H-COO-Iia CH II'a OGP
R'2 O
IIb C IIIa i i H~
Ar-C*H - C*i-I-C00- Ar-C*H - C!H-COO-O
11 NH ~

R" ~-CO-NC p I I I' a Ar-C*H - C*H-COO-~ ~ IIIb Ar-C*H - C*H-COO- 0- CO - R' ~
R''-~-CO-NH
I
Ar-C*H - C*H-COO-III'b 1 O- CO- R', dans lesquelles Ar, R2, R'2, R"2, R3 et GP sont définis précédemment, et B représente un radical dérivé de la baccatine III de formule générale V
Me OR4 _ iZ 11 Me Me OR5 14 1 Me 8 7 IS

HO ~
BzO H , 4 5--- H
AcO, 20 0 dans laquelle Ac représente le radical acétyle, Bz représente le radical benzoyle, hIe représente le radical méthyle, R4 représente un radical acétyle ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy GP1, et R; représente un groupe protecteur de la fonction hydroxy GP2, par estérification d'un dérivé approprié de la baccatine III de formule générale V, porteur d'une fonction hydroxy en C-13, avec l'un des dérivés de formules générales IIa, Il'a, Iib, Ifla, III'a, IIIb et III'b définis précédemment, pour lesquels R représente un atome d'hydrogène, dans des conditions usuelles de préparation des taxanes telles que ciéfinies dails l'état de la technique (notamment : EP-0 233 738, EP-0 336 840, EP-0 336 8-11, EP-0493 718, WO 92/09589, WO 9-4/07877, WO 94/07878, WO 9-4/0 7 8 7 9, WO
94/10169, WO 9-1/12482, EP-0 400 971, EP-0 428 376, WO 94/ 1478 7).
Les groupements protecteurs GP1 et GP2 sont indépendamment l'un de l'autre des groupements usuels employés dans l'hémisynthèse des taxanes, tels que les trialkylsilyles (EP-0 336 840), ou le TrOC (EP-0 336 8-41).
GP1 et GP2 représenteiit également, indépendamment l'un de l'autre, des radicaux haloalkoxycarbonyle encombrés, linéaires ou ramifiés comprenant au moins un atome d'halogène. De manière avantageuse, il s'agit de radicaux dont le reste alkyle comprend entre 1 et 4 atomes de carbone, et 3 ou -1 atomes d'halogène, de préférence choisis parmi les radicaux 2,2,2-tri-bromoéthoxycarbonyle, 2,2,2,1-tétrachloroétho~ycarbonyle, 2,2,2-trichloro-t-butoxvcarbonyle et trichlorométhoaycarbonyle, radicaux tous plus encombrés que l'haloalkozycarbonyle (TrOC) utilisé jusqu'à présent pour protéger les taxanes en position 7.
GP1 et GP2 représentent également, indépendamment l'un de l'autre, des radicaux acyles dont le carbone en a de la fonction carbonyle porte au moins un atome d'oxygène.
Ces radicaux acyles sont notamment décrits dans la demande de brevet EP-0 445 021. Il s'agit avantageusement de radicaux alkoxy- ou aryloxyacétyle de formule R6-0-CH?-CO-3,5 dans laquelle R6 représente un radical alkyle encombré stériquement, un radical cycloalkyle ou un radical aryle, ou les radicaux arylidènedioxyacétyle de formule O
Ar" ~CH-CO-dans laquelle Ar" représente un radical arylidène.
Par alkyle encombré stériquement, on entend de préférence un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 substitué par un ou plusieurs substituants encombrants choisi parmi les halogènes, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C1-C6, alkoxy linéaires ou ramifiés en C1-C(6 ou cycloalkyle en C3-C6 ou aryle. Il s'agira par exemple d'un radical tertiobutyle ou triphénylméthyle.
Par cycloalkyle, on entend de préférence un radical cycloalkyle en C3-Cr6 éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants encombrants choisi parmi les halogènes, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C 1-C6, alkoxy linéaires ou ramifiés en C 1-C6 ou aryle. D'une manière avantageuse, il s'agit d'un radical cyclohexyle, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C1-C6, comme par exemple le menthyle, son racémique ou ses énantiomères et leurs mélanges en toutes proportions.
Par aryle, on entend de préférence un radical phényle, naphtyle, anthryle ou phénantryle, éventuellement substitué par' un ou plusieurs substituants encombrants choisi parmi les halogènes, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en CZ-Cr, alkoxy linéaires ou ramifiés en Ct-C(,ou aryle, en particulier phényle. D'une manière préférentielle, il s'agit d'un radical phényle, éventuellement substitué par un ou deux substituants encombrants ci-dessus, en ortho- et ortho'- de la liaison éther.
Enfin, par arylidène, on entend de préférence un radical phénylène, naphtylène, anthrylène ou phénanthrylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants encombrants choisi parmi les halogènes, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C 1-C6, alkoNy linéaires ou ramifiés en C1-C6 ou aryle, en particulier phényle.
GP1 et GP2 représentent également, indépendamment l'un de l'autre, un radical trialkylgermanyle ou forment ensemble un radical divalent de formule -SiR7-0-SiR8-dans laquelle R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre, représentent un radical alkyle encombré stériquement tel que défini ci-dessus, en particulier R7 et R8 représentent chacun un radical isopropyle.
S 6.2 Ouverture éventuelle Lorsque C représente un radical de formule Ilb ou IIIa, on effectue une ouverture du cycle oxazolinique pour obtenir un dérivé de taxanes de formule VI
R' CONH Me OR' 2 O 7e O
2" ,. t2 " Me 0 - - - 13 15 .~",6 9 Me ORS

OH 14 1 Me n z 3 6 HO

BzO H 4 5-= ---H
dans laquelle AcO20 O
Ac, Bz, Me, Ar, R2, R;4 et R5 sont définis précédemment.

L'ouverture des radicaux IIb, Illa et III'a s'effectue généralement par hydrolyse en milieu acide ou basique. Pour le radical de formule IIb, cette ouverture peut être effectuée selon les méthodes décrites dans l'état de la technique (en particulier WO 94/14787) par hydrolyse en milieu acide, suivi d'un traitement en milieu basique pour obtenir le dérivé de formule générale VI.
6.3 Déprotection Enfin, on effectue la déprotection des hydroxyles des dérivés de formule générale V ou VI, en remplaçant les groupes protecteurs de la fonction hydroxy GP (lorsque C représente le radical II'a), GP1 (lorsque R4 est différent d'un acétyle), et GP2 par un atome d'hydrogène selon les techniques usuelles.
Pour les dérivés de formule générale V pour lesquels C représente un radical de formule Ilb ou IIIa, et GP1 et/ou GP2 sont indépendamment l'un de l'autre des groupements usuels employés dans l'hémisynthèse des taxanes, tels que les trialkylsilyles, la déprotection s'effectue simultanément à
l'ouverture décrite précédemment.

Lorsque GP1 et/ou GP2 sont des radicaux haloalkoxycarbonyle encombrés, la déprotection s'effectue selon les techniques usuelles décrites pour le TrOC, par action du zinc ou du zinc dopé avec des métaux lourds tels que le cuivre, dans un solvant organique, en particulier, dans l'acide acétique, le tétrahydrofurane ou l'alcool éthylique, avec ou sans eau.
Lorsque GP1 et/ou GP2 sont des radicaux acyles dont le carbone en a de la fonction carbonyle porte au moins un atome d'oxygène, la déprotection s'effectue en milieu basique par saponification dans le méthanol à basse température, avantageusement avec l'arnmoniaqûe dans le méthanol à une température inférieure à 10 C, de préférence voisine de 0 C.
Pour le cas où C représente un radical de formule lib, l'ouverture de l'oxazoline s'effectue simultanément à la déprotectioii en niilieu basique pour conduire en une étape au dérivé de taxane correspondant de formule générale VI, pour laquelle R.4 représente un radical acétyle ou un atome d'hydrogène, et R5 représente un atome d'hydrogène, contrairement à
l'ouverture en milieu acide décrite dans l'état de la technique qui nécessite une deuxième étape en milieu basique.
Les groupements protecteurs connus sont enlevés à l'aide de méthodes connues et la chaine oxazolinique, quaiid elle était présente, déployée par hydrolyse, donnant des taxanes en tout point identiques aux taxanes de référence. A titre d'exemple, et pour montrer la validité de l'invention sans tuutefois en limiter la portée, on peut obtenir du PACLITAXEL, du 10-désacét\-ltaxol, de la céphalomanine et du DOCETAXEI. à
partir des dérivés protégés correspondants.
Le déblocage des acyles dont le carbone en a de la fonction carbonyle porte au moins un atome d'oxygène, a d'abord été tenté dans les conditions classiquement considérées comme les plus douces, c'est-à-dire l'acétate de zinc en milieu méthanolique au reflux. Dans ce cas, la réaction étant complète en quelques heures (contre quelques jours pour les acétates), nous avons constamment isolé à côté du produit cherché, son épimère en C-7 résultant du classique équilibre de rétroaldolisation. Présumant que mème dans les conditions neutres, voire légèrement acides, les principaux responsables étaient le méthanol et surtout la température, nous sommes revenus aux conditions standard de déblocage des acyles décrites par les premiers auteurs, par saponification en milieu basique dans l'éthanol à basse température. Dans ces conditions, aucune épimérisation notable n'a été

constatée. A titre d'eNemple, nous avons obtenu du l'ACLITAXEL, du 10-désacétyltaxol de la céphalomanine et du DOCGTA\EIL cn tout point identiques aux taxanes de référence, à partir des dérivés alkoxy- ou aryloxyacétylés correspondants.
Il convient enfin de noter que toutes les méthodes décrites auparavant, qui visent pourtant à améliorer le rendement global de l'hémisynthèse, consistent à synthétiser préalablement la chaine phényl-isosérine, en vue de la transformer en l'une des structures cycliques citées plus haut (p-lactames, oxazolidines ou oxazolines). Donc, paradoxalement, les meilleures performances apparentes du couplage de ces structures cycliques ne font que compenser la baisse de rendement global provoquée par l'adjonction d'étapes de création de cycle à la séquence synthétique de la chaine linéaire (soit un total de 9 étapes). Pour le procédé général de synthèse des taxanes selon l'invention, on obtient un produit tel que le PACIITAXEL en seulement 5 étapes :
= (2R,3R)-3-phénylglycidate de (1S,2R,3S)-(+)-menthyle = (qS,5R)-2,4-Diphényl-4,5-dihydro.\azole-5-carbox\-late de ( 1 S, 2 I:, 5S
) -( + ) -menthvle = saponification = hémisynthèse (estérification) = ouverture et déprotection.
La présenre invention concerne enfin les intermédiaires de synthèse de formules générales IV, V et VI décrits précédemment, utiles dans la synthèse générale des taxanes objet dc la présente invention.
D'une manière générale, par radical hydroxycarboné, on entend de préférence selon l'invention un radical hydrocarboné saturé ou insaturé, pouvant comprendre une ou plusieurs insaturations, tel qu'un alkyle linéaire ou ramifié, éventuelleirient insaturé, un cycloalkyle éventuellement iiisaturé, un aralkyle ou un aryle, chacun pouvant éventuellement étre substitué par un ou plusieurs substituants, en particulier alkyle.
Par alkyle linéaire ou ramifié on entend de préférence selon l'invention un alkyle en C1-C6, en particulier choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et ses différents isomères ramifiés comme par exemple le terbutyle, pentyle et heayle et leurs différents isomères ramifiés. Cette définition s'applique également aux restes alkyles des radicaux alkoxy ou aralkoxy.

Par cycloalkyle, on entend de préférence selon l'invention un cycloalkyle en C3-C6, cn particulier choisi parmi les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cycloheNyle.
Par aryle on entend de préférence selon l'invention un radical aromatique ou hétéroaromatique, en particulier choisi parmi les radicaux phényle, naphtyle, anthryle, phénantryle, pyridyle, pyrimidylc, etc.
Enfin, par halogène on entend de préférence le chlore, le brome ou l'iode. Pour les radicaux haloalkoxycarbonyle, il s'agit de préférence de radicaux dont le reste alkyle comprend entre 1 et -4 atomes de carbone, et 3 ou 4 atomes d'halogène.
Le procédé géiléral de synthèse de taxanes selon l'invention est rappelé sur le schéma 1 ci-après, pour R représentant le (+)-menthvle, et l:?
ou R', représentant le phényle.
La dernière étape d'hémisynthèse des taxanes par le procédé selon l'invention est résumée sur les schémas 2 et 3 ci-après. Le schéma 2 résume une synthèse du PACLITAXEL à partir de dérivés de formule IV définis plus haut, pour lesquels C représente un radical de formules IIb ou III'a. Le schéma 3 résume la synthèse du 10-désacét~=ltaxol à partir d'un dérivé de formule IV pour lequel C rcprésente un radical de formule lib.
Bien entendu, les mèmes schémas de synthèse pourront c:tre repris pour les autres définitions des substituants.

SCHEM.A. 1 Me Me Me Me H O H
XCH2COO ,.ArCHO O
Ar O
Me Me O
N~ 0 Me Me BzNH O Me Me ~ Me Me Ar. HN O
-, ,= H O=.~ A r.,, H 0 OH H
0 =
Me Me Me BzNH O ~
N O zR RN O
Ar,- H Ar 3$ OH Ar.,. H
~:~4S 5R' II
L EXEMPLES DE RN 0 Ar = Phényl AriH _ R = Benzoyl, Tigloyl, t-Butoxycarbonyl H C02- GP,, GP2- Trialkylgermanyl, Haloalcoxycarbonyl, Alcoxyacétyl GP = Groupement protecteur BzNH
Ar ss zR CO2- OGPI
Me O

11 Me Me OGP2 /
~ Me \ HO , , - - H
Bz0 H.
N 0 Ac0 O
Ar. ,~H

' Me OAc BzN O O
Ph Me ~ Me OGPz O--H Me O
HO ' Bz0 H. H
AcO 0 OAc BzNH O Me O
Me Me OAc Ph O-- Me OH
N~ O 0 6H Me Ph H Me Me OGP2'.~ HO /.
O- - ' H' Me BzO H ---H
AcO 0 HO
BzO, H
-- H
PACLITAXEL
AcO 0 SCHEMA. 3 ~

Me OGPI
N~ 0 0 Ph O _ _ Me Me OGP2 H Me HO ' Bz0 H --=H
AcO 0 OH
BzNH O Me ~ O
, ~ Me I Ph O - _ Me OH
1 b OH Me /
HO
BzO H ---H
AcO O

GPI, GP2 = TRIETHYLGERMANIUM, 2,2,2-TRICHLORO-t-BUTOXYCARBONYL

PARTIE EXPERIMENTALE

1. Précurseurs de chaîne latérale de taxanes Exemple 1 :
Chloracétate de (1S,2R,5S)-(+)-menthyle Me Me CICHZCOO.
Me A une solution agitée à tenipérature ambiante de 100 g (0,640 mol) de ( 1 S,2R,5S)-(+)-nienthol dans 1 L de dichlorométhane sec, on ajoute 57 mL (0,704 nlol) de pyridine anhydre. Après quelques nlinutes d'agitation on additionne ensuite 56 mI. (0,704 mol) de chlorure de chloracétyle, et on laisse se poursuivre la réaction pendant 30 niin. Après contrôle par C.C.M, on ajoute 50 g de glace pilée et le niilieu réactionnel est abandonné 1 h sous forte agitation.
Après dilution avec 100 niL de dichlorométhane, la phase organique est lavée plusieurs fois avec une solution aqueuse saturée dechlorure de sodium (200 mL), séchée sur MgSO; puis concentrée sous pression réduite. Après purification du produit brut ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice (15-40 m) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 20/1) on obtient 146 g de chloracétate de ( 1 S,2R,5S)-(+)-menthyle sous la forme d'un sirop.
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN ' H 400 MHz (CDCI3) (S ppm): 4,77 ( 1 H, dt); 4,06 et 4,02 (2H, 2d, J= 13,6 Hz); 2,02 (1H, ni, J= 11,S Hz); 1,S7 (IH, ni, J= 7 et 2,6 Hz); 1,69 (2H, m); 1,50 (1H, ni); 1,43 (1H, ni, J= 11,7 et 3 Hz); 1,07 ( 1 H, m); 1,02 ( 1 H, q, J= 1 1,8 Hz); 0,92 et 0,90 (6H, 2d, J= 6,4 Hz); 0,S9 (1H, m); 0,77 (3H, d, J= 7 Hz).

.Exemple 2 :
(2R,3R)-3-Phénylglycidate de (1 S,2R,5 S)-(+)-menthyle Me Me 3~ H 0 H
O.
3R 2R ' ~ O -Me T?

A une solution agitée à température ambiante de 152 g (0,653 niol) de chloracétate de ( 1 S,2R,5S)-(+)-menthyle dans 600 niL d'éther éthvlique anliydre, on ajoute 69 mL (0,686 mole) de benzaldéhvde.
Après quelques minutes d'agitation, la solution est refroidie à-78 C
sous atmosphère inerte, on ajoute ensuite en 2 h unesuspension de 85 g(0,718 niol) de tert-butylate de potassium dans 400 niL d'éther éthylique anhydre, et on laisse revenir le milieu réactionnel à
température ambiante. Après contrôle par C.C.M, l;i partie organique est diluée avec 200 mL de dichlorométhane, lavée plusieurs fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur MgSO.4 et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 200 g d'un produit brut à l'état de sirop, contenant quatre diastérioisomères (dont deux cis et deux trRns), et que l'on souniet tel que à une cristallisation fractionnée.
Dans un preniier tenips, la solution du produit brut dans 2 L
de méthanol portée à 60 C, à laquelle on ajoute progressivement 700 niL d'eau osnlosée, est abandonnée 16 h à température antbiante et à
l'écart des vibrations. Une phase solide inférieure de couletir jaune, riche en isonières traiis, est écartée, et les cristatix blancs de la phase stipérietire, riches en isomères cis, sont séparés par filtration. Les cristaux ainsi obtenus sont remis en solution dans 2 L de niéthanol porté à 60 C, avec addition de 500 niL d'eau osmoséc jusqu'à
obtention d'un trouble persistant, et abandon 16 h à température anibiante. Trois cristallisations supplémentaires effectuées selon le mènle procédé, niais avec des volumes réduits en méthanol ( 1 L) et en eau (200 mL), sont nécessaires pour obtenir 23 g de (2R,3R)-3-phénylglvcidate de (1S,2R,5S)-(+)-menthyle à l'état cristallisé avec une pttreté HPLC > 99 % (Rdt = 12 %).
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= F = 104 C
= RMN'H 400 MHz (CDC13) (S ppm): 7,40 (2H, dd, J= 7,8 Hz et 1,7 Hz); 7,32 (3H, ni); 4,58 ( 1 H, dt, J = 1 0 , 9 Hz et 4 , 2 Hz); 4,26 ( 1 H, d, J= 4,6 Hz); 3,83 (1 H, d, J= 4,8 Hz); 1,6 à 0,85 (9H, m); 0,78 (3H, d, J= 7 Hz); 0,75 (3H, d, J= 6,4 Hz); 0,62 (3H, d, J= 6,9 Hz).
Diffractioit des rayons X d'rrn rnottocrystal de (2R,3R)-3-phényl-glycidate de (1 S,2R,SS)-(+)-inenthyle en vue de la détermination indirecte de la configurcttion absolue:

Le monocrystal a été obtenu à partir d'une suspension crystalline résultant de l'addition à chaud du non-solvant (eau) sur une solution hémisaturée du glycidate dans le niéthanol. Par refroidissement lent, la solution a laissé déposerde fines aiguilles de pureté 99,95 % (CLHP), qui ont été conservées humectées jusqu'à Ia sélection finale.
L'échantillon sélectionné (aiguille fine de dimensions 0.12*0.12*0.40 mm) aété étudié sur un diffractomètre automatique CAD4 ENRAF-NONIUS (radiation du niolybdène avec monochromateur au graphite). les paramètres de la niaille ont été
obtenus par affinement d'tin ensenible de 25 réflexions à angle thëta élevé. la collection de données (20,,,ac = 50 , balayage w/20 = I, = 60 s, domaine HKL: H 0,6 K 0, 14 L 0,28, contrôlesd'iritensité sans dérive significative (0.1 %)) a fourni 1838 réflexions dont 1037 avec I> 1.5cr(I).
Clql'I26O3: N1r = 302.42, orthorhombique, P2i2,2,, a= 5.709(I1), b = 1 2 . 9 0 8 ( 4 ) , c = 24.433(8) ~ , V 1 8 0 1 ( 5 ) ~'', Z = 4 , DX = 1. 1 NIg.m'3, a.(:vloKa) = 0.70926 A, = 0.69 cm'', F(000) = 656, T = 294 K, R final = 0.072 pour 1037 observations.
Après corrections de Lorenz et corrections de polarisation, la structure a été résolue à l'aide des Méthodes Directes qui permettent de localiser la majorité des atonies non hydrogènes de la nlolécule, les atonies restant étant localisés par différences de Fourier et niises à l'échelle successives. Après affinement isotrope (R = 0. 125) puis anisotrope (R = 0.095), la plupart des atomes d'hydrogène sont localisés à l'aide d'une différence de Fourier (entre 0.39 et 0.14 e~ "'), les autres étant positionnés par le calcul. la structure complète a été
affinée par matrice entière (x, y, z, [i;i pour C et O, x, y, z pour H; 200 variables et 1037 observations; ,v=1/a(Fa)'-=[a'-(I) +(0.04FaZ)Z]'11Z) conduisant à R = 0.080, R. = 0.072 et S,, = 1.52 1 (résidu Ap s0.2 1 eA-').
Les facteurs de diffusion sont tirés des Tables Internationales de cristallographie [International Tables for Xray Cristallography (1974). Vol.IV.Birminghani: Kynoch Press. (Présent distributeur D.Reidel,Dordrecht)]. Les calculs ont été réalisés sur Hewlett Paclcard 9000-710 pour la détermination de la structure [SHELDRICK, G. M. (1985). Crystallographic Computing 3: Data Collection, Structure Determination, Proteins and Databases, edited R

by G. M. Sheldrick, C. Kriiger and R. Goddard. Oxford: Clarendron Press] et sur Digital MicroVAX 3100 pour Ies autres calculs avec le jeu de programnies MOLEN [FAIR, C.K. (1990). MOLEN. An Interactive Intelligent System for Crysta! Structure Analysis. Enraf-Nonius, Delft, The Netherlands].

La configuration du composé selon le diagramme ORTEP [JOHNSON, C.K.(1965). ORTEP. Report ORNL-3794. Oak Ridge National Laboratory Tennessee, USA.], est illustré sur la feuille de dessin joint en annexe.

Un échantillon (2R,3R)-3-phényl-glvcidate de (1S,2R,5S)-(+)-menthyle, par traitenlent au méthylate de sodium dans le méthanol, a permis d'obtenir le phénylglycidate de méthyle correspondant dont les caractéristiques sont les suivantes:
= [a]D28 = + 12 (c = 1,15; chloroforme) = RMN 'H 400 MHz (CDCI3) (5 ppm=): 7,40 (2H,-d;'J = 8 Hz); 7,32 (3H, m); 4,26 ( 1 H, d, J= 4,6 Hz); 3,S4 ( 1 H, d,J = 4,6 Hz); 3,53 (3H, s).

/

Exemple 3 (4S,5R)-2,4-Diphényl-4,5-dihydrooxazole-5-carboxylate de (1S,2R,5S)-(+)-mcnthyle Me Me N O
'O .

o Me A une solution agitée sous atniosphère inerte à-65 C de 30 g (0,0993 mol) de (2R,3R)-3-phénylglycidate de (1S,2R,5S)-(+)-menthyle et 305 mL (2,98 nlol) de benzonitriledansl,5 L de dichlorométhane anhydre, on ajoute 15 mL (0, 109 mol) d'une solution à 54 % d'acide tétrafluoroborique dans l'éther en 10 min. On lai$e la réaction se poursuivre à-65 C pendant 1 h et, après contrôle par C.C.M, on additionne 300 mL d'une solution aqueuse saturée d'hvdrogénocarbonate de sodiuni et on laisse revenir à température ambiante avec agitation. Après extraction de la phase aqueuse avec du dichlorométhane (2 x 200 mL), les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure desodium (200 mL), avec de l'eau (50 mL) et séchée sur iti-1gSO.,. Après concentration sous pression réduite et éliniination du bcnzonitrilc résiduel sous vide poussé à 50 C, le produit brut obtenu est purifié par chromatographic sur gel de silice (15-40 i.cni) (éluant: evclohexane-acétate d'éthyle, 20/1).
On isole ainsi 32 g de (4S,5R)-?,4-diphénvl-4,5-dihydrooxazole-5-carboxylate de (IS,2R,5R)-(+)-menthyle sous la fornie d'un sirop incolore (Rdt = 80 %) et qui présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDC13) (S ppni): 8,10 (2H, d, J= 7,1 Hz); 7,54 (1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,46 (2H, t, J= 7,4 Hz); 7,34 (5H, rn); 5,40 (1 H, d, J= 6,4 Hz); 4,88 (1 H, d, J= 6,4 Hz); 4,85 (1 H, dt, j= 10,9 et 4,4 Hz); 2,09 ( 1 H, m); 1,84 ( 1 H, m, J= 7 et 2,7 Hz); 1,7 1( 1H, m); 1,69 ( 1 H, m); 0,94 (3H, d, J= 6,5 Hz); 0,9 ( 1 H, m); 0,85 (3H, d, J= 7 Hz); 0,77 (3H, d, j= 7 Hz).

Exemple 4 Acide (4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazole-5-carboxylique N/ O H
''4S SR' A une solution agitée à température ambiante de 3,5 g(S,64 rnniol) de (4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazole-5-carboxylate de ( I S,2R,5S)-(+)-menthyle dans le niéthanol (70 niL), on ajoute 25 mL
d'une solution de 6 S(43,2 mniol) de carbonate de potassiuni dans l'eau osmosée, et on laisse la réaction se poursuivre pendant 16 h à
tenipérature ambiante. Après contrôle par C.C.M, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. La phase aqueuse ainsi obtenue est lavée avec du dichloroniéttiane (3 x 100 mL), acidifiée à pH 2 par addition lente de 20 mL d'une solution aqueuse d'HCI 1M, et extraite avec de l'acétate d'éthyle (:3 x 100 mL). Les phases organiques d'extraction réunies sont séchées (MgSO;) et concentrées sous pression réduite.
On obtient ainsi 2,26 g d'acide (4S,51t)-2,4-diphényl-4,5-dihvdrooxazole-5-carboxylique sotis la fornie d'une poudre blanche (Rdt = 98 %) et qui présente les caractéristiques suivantes:
= [a]p'-'- = + 27,7 (c = 0,99; CH,C12-MeOH, 1/1) = F = 201-202 C
= RMN ' H 400 MHz (DMSO-d6) (â ppm): 7,99 (2H, d, J= 7,3 Hz);

7,64 ( 1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,55 (2H, t, J= 7,7 Hz); 7,36 (5H, m); 5,40 ( 1 H, d, J= 6,3 Hz); 4,99 ( 1 H, d, j= 6,4 Hz).

i -Exemple 5 (2R,3S)-N-Benzoyl-3-phénylisosérinate de (1S,2R,5S)-(+)-menthyle GHBZHHMMe e BzNH O Me Me Nz .,, =,, H OH
O
Me Me A une solution agitée à tenipérature anibiante de 1 g (2,47 nimol) de (4S,5R)-2,4-diphénN=I-4,5-dihydroo.\azole-5-carboxvlate de ( 1 S,2R,5S)-(+)-menthyledans un mélange de méthanol (15 mL) et de tétrahydrofurane (15 mL), on ajoute 15 mL d'une solution aqueuse d'HCI 1NI. Le mileu réactionnel est porté 1 h à reflux, et après contrôle par C.C.M et retour à température ambiante une solution aqueuse saturée d'hvdrogénocarbonate dc sodium (45 mL) est progressivenlent ajoutée jusqu'à obtention d'un pH basique. Après 48 h d'agitation à température ambiante, la phase aqueuse obtenue après concentration sous pression réduite est extraite au dichlorométhane (100 mL). La phase aqueuse est lavée avec une solution sattiréc de chlorure dc sodium (2 x 50 mL), séchée sur MgSO.4, concentrée sous pression réduite, et le résidu obtenu est chromatographié sur gel dc silice ( 15-40 m) (éluant: dichloroniéthanc-niéthanol, 95/05).
On isole ainsi 0,S35 g dc (2R,3S)-N-Benzoyl-3-phén}'lisosérinate de (1S,2R,5S)-(+)-nicnthylc sous la forme d'un solide blanc (Rdt = 80 %) et qui présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 ivlHz (CDC13) (â ppm): 7,77 (2H, d, J= 7,2 Hz);
7,5 1( 1 H,t, J= 7,3 Hz); 7,45 (4H, ni); 7,36 (2H, t, J= 7,2 Hz); 7,29 (1 H, t, J= 7,2 Hz); 7,04 (1 H, d, J= 9,2 Hz); 5,78 (1 H,dd, J= 9,2 et 2,1 Hz); 4,79 ( 1 H, dt, J= 10,9 et 4,4 Hz); 4,63 ( 1 H, s large); 3,35 ( 1 H, s larôe); 1,81 (2H, m); 1,67 (3H, ni); 1,5 à 1,30 (2H, m); 1,09 à
0,91 (2H, m); 0,S9 (3H, d, J= 6,9 Hz); 0,77 (3H, d, J= 6,5 1-k); 0,74 (3H, d, J= 6,9 Hz).

Exemple 6 (2R,3S)-N-Benzoyl-O-triéthylsilyl-3-phénylisosérinate de ( I. S,2R,5S)-(+)-nienthyle BzNH O Me Me "
0.
OSiEtz Me A une solution de 0,8 g(1,S9 nimol) de (2R,3S)-N-bcnzoyl-3-phénylisosérinate de (1S,2R,5S)-(+)-menthvle dans 10 mL de dichlorométhane anliydre on ajoute 0,255 g(2,08 nimol) de 4-dinléthylaminopyridine. Après quclques minutes d'agitation à
tenipérature anibiante, on ajoute 477 L (2,S4 mniol) de chlorure dc triéthylsilyle en 5 niin. Après 1 h d'agitation à tenipérature anibiante et contrôle par C.C.M, le niilieu réactionnel est dilué avec 100 mL de dichloroniéthane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonatc de sodium (2 x 20 niL), avec une solution saturée de chlorure de sodiuni (50 mL), séchée stir iV1gSO, et concentrée sous pression réduitc. Après purification du résidu obtenu par chroniatographic sur gel de silice (15-40 m) (éluant: cN=clohexane-acétate d'éthyle, 10/1) on obtient 0,74 g de (2 R,3S)-N-bcnzovl-O-triéth\,Isilvl-3-phénylisosérinatc de (1S,2R,5S)-(+)-nienth\,Icsous la fornie d'un sirop incolore (Itdt = 75 %).
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDCI3) (S ppni): 7,82 (2H, (1, J= 7 Hz); 7,52 (1H, t, J= 7,4 Hz); 7,45 (2H, t, J= 7 Hz); 7,37 (2H, d, J= 7,2 Hz);
7,32 (2H, t, J= 7,2 Hz); 7,26 (2H, m); 5,60 ( 1 H, dd); 4,73 ( 1 H, dt, J= 11 et 4,3 Hz); 1,8 8 à 1,67 (m); 1,44 (2H, ni); 1,06 à0,87 (m); 0,80 (ni); 0,67 (3H, d, J= 7 Hz); 0,62 à 0,34 (m).

Exemple 7 :
(2 R,3 S)-N-Benzoyl-O-triéthvlsilyl-3-phénylisoséri ne BzNH O

OH
OSiEt3 ~

A une solution agitée à température ambiante de 0,5 g (0,931 mmol) de (2R,3S)-N-benzoyl-O-triéthvlsilyl-3-phénylisosérinate de ( 1 S,2R,5S)-(+) mcnthyle dans 15 mL de méthanol, on ajoute tine soltition de 0,644 g (4,655 nimol) dc carbonate de sodiuni dans 10 niL d'eau osnioséc. Après agitation 16 h à tenipérature ambiante et contrôle par C.C.M, le niilieu réactionnel est concentré sous pression rédtiite, et la phase aqueuse résiduelle est lavée au dichlorométhane (3 x 50 mL) puis acidifiée à
pH 2 par addition lente d'une solution aqueuse d'HCI 1 M( 10 mL).
La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 mL) et les phases organiques réunies sont séchées sur itilgSOa et concentrées sous pression réduite.
On obtient 0,320 g de (2R,3S)-N-benzoyl-O-triéthvlsilyl-3-pliénylisosérine sous la forme d'une poudre blanche (Rdt = 90 %) et qui présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (DMSO-db) (S ppni): 8,46 (1 H,d, J= 9,3 Hz);
7,82 (2H, d, J= 7,1 Hz); 7,54 ( 1 H, t, J= 7,2 Hz); 7,47 (4H, ni); 7,32 (2 H, t); 7,36 ( 1 H, t); 5,44 ( 1 H, dd, J= 9,2 ct 5,5 Hz); 4,64 ( 1 H, d, J=5,6 Hz); 0,77 (9H, m); 0,45 (6H, m).
Exemple 8 (2R,3S)-N-Benzoyl-O-(2,2,2-trichloroéthoxy)carbonvl-3-phénvlisosérinate de ( 1 S,2R,5S)-(+)-nlcnthylc BzNH O Me Me O.
I = =, OTroc Me A une solution agitée à température ambiante sous atmosphère inerte de 1,38 g (3,3 mmol) de (2R,3S)-N-benzovl-3-phénylisosérinate de ( I S,2R,5S)-(+)-menthyle dans 30 mL de dichlorométhane anhydre on ajoute 480 mg (3,96 mmol) de 4-diméthylaminopyridine. Après 10 min d'agitation, on ajoute 540 L
(3,96 mmol) de chlorure de 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle en 5 min.
Après 2 h d'agitation à température ambiante et contrôle par C.C.M., la phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (2 x 10 mL), avec une solution saturée de chlorure de sodiuni ( 10 mL), séchée sur MgSO.4 et concentrée sous pression réduite. Après purification du résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice (15-40 m) (éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle 5/1) on obtient 1,60 g de (2R,3S)-N-5 benzoyl-O-(2,2,2-trichloroéthoxy)carbonyl-3-phénylisosérinatc de (1 S,2R,5S)-(+)-menthyle sous la fornie d'un sirop incolore (Rdt =
82%).
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN'H 400 MHz (CDC13)(8 ppn,): 7,82 (2H, d, J= 7,4 Hz); 7,53 10 (1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,44 (4H, m); 7,35 (2H, t,J = 7 Hz); 7,29 ( 1 H, t, J= 7 Hz); 7,09 (1 H, d, J= 9,3 Hz); 6,0 ( 1 H, dd, J 9,3 et 2,5 Hz);
5,45 ( 1 H, d, J= 2,6 Hz); 4,7 8 et 4,72 (2H, 2d, J= 1 1,9 Hz); 4,77 (1H, ni); 1,85 (1H, m) 1,79 (1H, m); 1,65 (2H, ni); 1,43 (1H, ni);
1,02 (1 H, m); 0,96 (1 H, m); 0,86 (1 H, ni); 0,83 (3H, d, J 7 Hz);
15 0,78 (3H, d, J= 6,5 Hz); 0,68 (3H, d, J= 6,9 Hz).

Exenlple 9 (4S,5R)-4-Phényloxazolidin-2-one-5-carboxylate de (1 S,2R,5 S)-(+)-nlenthyle ~
HN ~ O H Me Me ~
O
=-.
H I

25 Me A une solution agitée sous atmosphère inerte à température ambiante de 3,96 g (6,62 mmol) de (2R,3S)-N-benzoyl-O-(2,2,2-trichloroétho:cy)-carbonyl-3-phénylisosérinate de ( 1 S,2R,5S)-(+)-30 menthyle dans 30 niL de dichlorométhane anhydre, on ajoute 1 mL
(7,28 mmol) de 1,8-diazabicylo [5,4,0] undec-7-ène. Après 30 min d'agitation à température ambiante, la phase organique est lavée avec 10 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur gel de silice (15-40 m) (éluant:
cyclohexane - acétate d'éthyle 7/3) on obtient 2, 18 g du compcsé cité
en titre sous la forme d'un sirop jaune (Rdt = 95 %).
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:

= RMN '1-I 400 MHz (CDCI,)(S ppni): 7,40 (5H, m); 6,09 (1H, s);
4,93 (1 H, d, J= 5,3 Hz); 4,8 6 ( 1 H, dt, J= 1 1 et 4,4 Hz); 4,73 ( 1 H, d , J = 5,4 Hz); 2,05 ( 1 H, n i ) ; 1 , S 1 ( 1 H, ni); 1, 7 1(2 H, ni); 1,54 à 1,4 1 (3H, m); 1,07 (2H, ni); 0,94 (3H, d, J= 6,5 Hz); 0,8 8 (3H, d, J= 7 Hz); 0,77 (3H, d, J= 7 Hz).

Exemple 10 :
(4S,5R)-N-'Butoxycarbonyl-4-phényloxazolidin-2-one-5-carboxylate de (1S,2R,5S)-(+)-menthyle Me Me BocN O H
\ / ==õ~~ O.
=-, H I

Me A une solution agitée à-40 C sous atmosphère inerte de 1,91 g (5,52 mmol) de (4S,5R)-4-phényloxazolidin-3-one-5-carboxvlate de (1 S,2R,5S)-(+)-nienthyle dans 20 niL de tétrahydrofurane anh~,dre, on additionne 3,8 mL (6,07 mmol) d'une solution 1,6 M de-i-butvl lithium dans l'hexanc. Après 10 niin d'agitation à- 40 C, on ajoute une solution de 1,81 g(S,2S nimol) d'anhydride 'butoxvcarbonique en solution dans 5 niL de tétrahydrofurane, et on laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante en 15 min./lprès dilution avec 50 niL de dichloroniéthane et lavage avec une solution aqueuse d'HCI 2 % jusqu'à obtention d'un pH = 5, la phase organique est séchée (MgSOi) et concentrée sous pression réduite. Après purification du produit brut par chromatographie surgel de silice (15-40 m) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 5/1) on obtient 2, 12 g du composé cité en titre sous la forme d'un sirop incolore (Rdt = 86 % ).
Le composé ainsi obtenu présente les caractéristiques suivantes:
RMN 'H 400 MHz (CDC13) (ô ppm): 7,45 à 7,26 (5H, m); 5,19 (1H, d, J= 3,7 Hz); 4,86 (1 H, dt, J= 10,9 et 4,5 Hz); 4,66 (1 H, d, J= 3,7 Hz); 2,05 (1H, m); 1,79 (1H, m); 1,73 (2H, m); 1,62à 1,24 (3H, m);
1,33 (9H, s); 1,11 (2H, m); 0,94 (3H, d, J= 6,5 Hz) et (1H, m); 0,89 -~

(3 H, d, J= 7Hz); 0,77 (3H, d, J= 7 Hz).
Exemple 11 :
(4S,5R)-3-N-Benzoyl-4-pliényloxazolidin-3-onc-5-carboxylate de ( 1 S,2R,5 S)-(+)-menthyle CBZNO H Me Me O
==, H I

Me A une solution agitée sous atmosphère inerte à température ambiante de 500 mg (1,45 nimol) de (4S,5R)-4-phényloxazolidin-3-one-5-carboxvlate de (1 S,2 R,5 S)-(+ )-menthvle et 176 mg (1,16 mmol) de 4-pyrrolidinopvridine dans 7 niL de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,25 mL (2,17 niniol) de clilorure de benzoyle.
Après 3 h d'agitation à 50 C, le milieu réactionrlel est ramené à
tenipérature anibiante et dilué avec 20 niL de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 10 niL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Après purification du produit brut par chromatographic sur gel dc silice ( 15-40 m)(éluant: cvclolicxane - acétate d'éthvle5/1 ) on obtient 300 nig du composé cité en titre sous la forme d'un sirop incolore (Rdt = 46 %).
Le coniposé ainsi obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDCI,)(S ppni): 8,16 (2H, d, J= 7,1 Hz); 7,68 (1H, t); 7,53 (4H, m); 7,43 (3H, ni); 5,57 (1H, d, J= 4,4 Hz); 4,90 (1 H, dt, J= 10,9 et 4,4 Hz); 4,85 ( 1 H, d, J= 4,3 Hz); 2,07 (1 H, m);
1,S0 (1H, m); 1,72 (2H, m); 1,47 (3H, ni); 1,09 (2H, m); 0,95 (3H, d, J= 6,5 Ii z); 0,88 (3H, d, J= 7 Hz); 0,78 (3H, d, J= 7 Hz).

Y

-,-, Exentple 12 Acide (4S,5 R)-3-N-benzoyl-4-phényloxazolidin-3-one-5-carboxylique O
BzN O H

' O H
H

A un mélange agité à température ambiante de 120 nig (0,266 mmol) de (4S,5R)-3-N-benzoti,l-4-pliényloxazolidin-3-one-5-carboxvlate de (1S,2R,5S)-(+)-menthvie dans 2 niL de méthanol, on ajoute une solution de 75 nig (0,543 mniol) dc carbonate de potassiuni dans 1 mL d'eau. Après 30 min d'agitation, le niilieu réactionnel est dilué avec 10 mL d'eau et la phase aqueuse est lavée avec 5 mL de dichloroniéthane. Après acidificacion à pH = 4 au nioyen d'HCI 1iVt, la pliase aqueuse résiduelle est extraite à l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL). Les phases organiques réunies sont lavées avec 5 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite.
On obtient 40 nig d'acide (4S,5R)-3-N-13cnzoyl-4-phényloxazolidin-3-one-5-carboxvlique sous la fornie d'une poudre blanche (Rdt = 52 %), et qui présente les caractéristiques suivantes:
= RivtN'H 400 MHz (DMSO - dj(â ppm): 12,98 (1H, s large); 7,95 (2H, d, J= 7, 1 Hz); 7,63 ( 1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,50 (2H, t, J= 7,5 Hz);
7,42 (2H, ni); 7,3 7(3 H, m); 4,90 ( 1 H, d, J= 5 Hz); 4,77 (1 H, d, J=
5 Hz).

Exemple 13 Acide (4S,5R)-4-PhényloYazolidin-3-one-5-carboxylique O
~
HN O H
OH
H I

~4 A une solution agitée à 0 C sous atntosphère inerte dc 300 nig (0,867 mniol) de (4S,51:)-4-phénylozazolidin-2-one-5-carboxylate de ( 1 S,2R,5S)-(+)-menthvle, 3 niL de méthanol, puis 0,5 mL ci'eau dans 6,5 mL de pyridine, on additionne rapidement 10 mL d'une solution honiogène de 360 mg (8,67 mmol) de NaOH, 3 mL dc méthanol et 0,5 mL d'eau dans la pyridine. Après 20 niin d'agitation à 0 C, le milieti réactionnel estdilué avec de l'eau (30 mL) et lavé avec du dichoroniéthane (30 mL). Après acidification à pH= 1, la phase aqueuse résiduelle est extraite à l'acétate d'éthyle (3 x 20 mL), et les phases organiques réunies sont séchées (iigSO,), et concentrée sous pression réduite.
On obtient ainsi 86 mg d'acide (4S,5R)-4-phényloxazolidin-3-one-5-carboxylique sous la formc d'un sirop jaune (Rdt=53%), et qui présente les caractéristiques suivantes:

- RMN 'H 400MHz (DMSO-db) (ô ppni): 13,33 ( 1 H, s large); 8,46 ( 1 H, s ) ; 7 , 3 8 ( 5 H , m ) ; 4,89 ( I H, d, J= 5 Hz); 4,75 ( 1 H, d, J=
5 Hz).
II.Dérivés de la baccatine III
Exemple 14 :
7-O-TriéthylsiIyI- I 0-désacétylbaccatine 111 Me OH
O
HO - Me Me OSiEt3 Me HO BzO H , - - H
AcOO
A une solution agitée à température ambiante et sous atmosphère inerte de 10 g (18,3 mmol) de 10-désacétylbaccatine III
et de 8,17 g (54,9 mmol) de 4-pyrrolidinopyridine dans 500 mL de dichlorométhane anhydre, on ajoute 6,2 mL (36,6 mmol) de chlorure de triéthylsilyle en 10 min. Après 3 h de réaction à température anibiante, on ajoute 10 g de glace pilée et le mélange est laissé 10 min sous forte agitation. La phase organique résiduelle est lavée à l'eau (200 mL), séchée sur MgSO.4 et concentrée sous pression réduite.

;

Après traitenient du produit brut obtenu avec le niininlum d'acétate d'éthyle, on obtient I 1,2 g de 7-0-triéthylsilyl- 10-désacétylbaccatine III à l'état cristallisé (Rdt = 92,3 %).
Le produit ainsi obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDC13) ( S ppni): S , 1 0 ( 2 H , d, J= 7,4 Hz); 7,60 (1 H, t, J= 7,5 Hz); 7,47 (2H, t, J= 7,6 Hz); 5,60 ( 1H, d, J= 7 Hz);
5, 1 7( 1 H, d, J= 1,9 Hz); 4,96 ( 1 H, d, J= S Hz); 4,86 ( 1 H, ni); 4,41 ( 1 H, dd, J = 1 0 , 6 et 6,6 Hz); 4,3 1 e t 4, 1 6(2H, 2d, J= 8,4 Hz); 4,26 (1 H, d, J= 1,9 Hz); 3,95 ( 1 H, d, J= 6,9 Hz); 2,48 ( 1 H, ddd, J=
14,5, 9,7 et 6,7 Hz); 2,29 (3H, s); 2,27 (2H, ni); 2,08 (3H, s); 1,90 (1H, m); 1,73 (3H, s); 1,62 (1H, s); 1,08 (6H, s); 0,94 (9H, t, J= 8 hz); 0,56 (6H, m).

Exenlple 15 7-O-Triéthylgermanyl- 1 0-désacétylbaccatine III
OH
Me O
HO-- :eMe0:eE3 HO

Bz0 H , - - H
Ac0 0 A une solution agitée à tenipérature ambiante et sous atmosphère inerte de 100 mg (0,183 mniol) de 10-désacétylbaccatine III et de 41 nig (0,275 niniol) de 4-pyrrolidinopyridine dans 4 mL de dichlorométhane anhydre, on ajotite 80 L (0,476 nimol) de chlorure de triéthylgernianyle en 10 min, et le mélange est agité à 50 C
pendant 13 h. Après refroidissement du milieu réactionnel,et dilution avec 15 mL de dichlorométhane, on ajoute 1 g de glace pilée et le mélange est laissé 10 min sous forte agitation. La phase organique résiduelle est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (5 mL), une solution saturée de chlorure desodium (5 mL), séchée sur iY1gSO., et concentrée sous pression réduite. Après chromatographie du produit brut sur gel de silice (15-40 m)(éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle, 25/75) on obtient 67 mg de 7-0-triéthylgermanyl-10-désacétylbaccatine III sous la forme d'un sirop incolore.

Le produit ainsi obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 Mhz (CDC13)(S ppni): 8,09 (2H, d, J= 7,1 Hz); 7,60 (1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,48 (2H, t, J= 7,6 Hz); 5,63 ( 1 H, d, J= 7,1 Hz);
5,24 ( 1 H, s); 4,99 (1 H, d, J= 8 Hz); 4,78 ( 1 H, t); 4,32 ( 1 H, d, J=
S,3); 4,28 (1 H, m); 4,1 7(2H, ni); 3,97 (1 H, d, J 7 Hz); 2,59 ( 1 H, m); 2,30 (3H, s); 2,24 (1H, m); 2,10 (1H, ni); 2,03 (3H, s); 1,82 (1H, rn); 1,73 (3H, s); 1,11 (9H, m); 1,0 (6H, t, J= 7,7 Hz).

Exemple 16 7-0-(2,2,2-Trichloro-t-butoxycarbonyl)- 1 0-désacétyl-baccatine III

Me OH
O
) j HO_- Me Me OCOOC(CH3)2CCI, Me HO
Bz0 H. H
AcO0 A une solution agitée à 40 C sous atmosphère inerte de 5g (9,19 mniol) de 10-désacétvlbaccatine III et 1,1 mL de pyridine anhydre dans 250 niL de dichloronie:thane sec, on additionne 3,3 g ( 13,8 mmol) de chlortire de 2,2,2-trichloro-t-butoxycarbonyle en 2 h. Après 30 niin de réaction supplénientaires, et retour à température anibiante, la solution organique est lavée avec une solution aqueuse d'HCI 2% (30mL), lavée avec de l'eau osmosée (2 x 100 mL), séchée sur MgSO4 , et concentrée sous pression réduite (Rdt = 55%). Après chromatographie du produit brut sur gel de silice ( 15-40 ni) (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle, 60/40) on obtierit la 7-0-(2,2,2-trichloro-t-butoxycarbonyl)-10-désacétylbaccatine III sous la forme d'une poudre blanche.
Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes:
- RMN 'H 400 MHz (CDC13) (S ppm): 8,10 (2H, d, J= 7 Hz); 7,62 (1H, t, J= 7,4 Hz); 7,49 (2H, t, J= 7,6 Hz); 5,65 (1H, d, J= 6,9 Hz);
5,44 (1 H, dd, J= 10,8 et 7,3 Hz); 5,39 ( 1 H, d); 4,98 ( 1 H, d, J= 7,5 Hz); 4,89 (1 H, m); 4,35 et 4,20 (2H, 2d, J= 8,4 Hz); 4,10 (1 H, d, J
= 7Hz); 4,01 (1H, d, J= 1,8 Hz); 2,64 (1H, m); 2,31 (3H, s); 2,29 T

.37 (1H, m); 2,11 (3H, d); 2,05 (2H, ni); 1,89 (3H, s); 1,09 (3H, s); 1,07 (3H, s).

Exemple 17 a) 7-O-Triéthylsilylbaccatine III
Me OAc O
BO- _ = Me Me OSiEta Me HO
Bz0 H - - H
AcO0 A une solution agitée à tenipérature ambiante sous atmosphère inerte de 1 g (1,5 niniol) de 7-O-triéth,ylsilyl- 10-désacétylbaccatine III et de 1,25 mL (15 mmol) de pyridine dans 15 mL de dichlorométhane sec, on ajoute 0,54 niL (7,5 mmol) de chlorure d'acétyle en 10 min. Après 2 h de réaction à température ambiante et contrôle par C.C.M., on ajoute 1 g de glace pilée et le mélange est laissé sous forte agitation pendant 10 min. La phase organique résiduelle est lavée à l'eau (2 x 10 mL), séchée sur MgSO.4 et concentrée sotis pression réduite. Après chromatographie sur gel dc silice (15-40 ni) (éluant: c),clohexane-acétate d'éthyle, 60/40) on obtient 0,756 g de 7-O-triéthylsilvlbaccatine III sotis la forme d'tine poudre blanche (Rdt = 70 %).
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDC13) (S ppni): 8,11 (2H, d J= 7,1 Hz); 7,6 (1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,48 (2H, t, J= 7,7 Hz);6,46 (1 H, s); 5,63 ( 1 H, d, J= 7 Hz); 4,96 (1 H, d, J= 8, 1 Hz); 4,83 (1 H, m); 4,49 (1 H, dd, J
= 10,4 et 6,7 Hz); 4,3 1 et 4,15 (2H, 2d, J= 8,3 Hz); 3,88 (1 H, d, J
= 7 Hz); 2,53 (1H, m); 2,29 (3H, s); 2,27(2H, m); 2,19 (3H, d, J=
0,8 Hz); 2,18 (3H, s); 2,12 (1H, d); 1,88 (1H, m);1,68 (3H, s); 1,65 (1H, s); 1,2 (3H, s); 1,04 (3H, s); 0,92 (9H, t); 0,.59 (6H, m).

Y

~O
Exemple 18 7-0-(2,2,2-Trichloro-t-butoxycarbonyl)baccatine III
Me OAc O
j -- Me Me OCOOC(CH3)zCCI3 HO
Me HO
Bz0 H' - - H
AcO0 A trne solution agitée à température ambiante sous atmosphère inerte de 260 mg de 7-0-(2,2,2-trichloro-t-butoxycarbonyl-10-désacétylbaccatine III et 127,5 mg (1,04 mmol) de 4-diméthylaminopyridine dans 2,5 mL de dichlorométhane sec, on ajoute 50 L (0,695 mniol) de chlorure d'acétvle. Après 1 h dc réaction à température ambiante, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'HCI 2% jusqu'à obtention d'un pH = 6, séchée sur Mg SOi et concentrée sous pression réduite. Après chroniatographie du résidu obtenu sur gel de silice (15-40 um) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 6/4) on obtient 0,23 g de 7-0-(2,2,2-Trichloro-t-btrtoxycarbonvl)-baccatine III à l'état solide (Rdt = 83 %).
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:
- RMN 'H 400 MHz (CDCI3) (S ppni): 8,11 (2H, d, J= 7,1 Hz); 7,62 (1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,49 (2H, t, J= 7,6 Hz);6,39 ( 1 H, s); 5,64 (1 H, d, J= 6,9 Hz); 5,61 (1H, dd, J= 10,7 et 7,2 Hz); 4,99 (1H, d, J= 8,2 H z ) ; 4 , S 7 ( 1 H, m); 4,33 et 4, 1 6(2H, 2d, J= 8,4 Hz); 4,02 ( 1 H, d, J
= 6,9 Hz); 2,64 ( 1 H, ddd, J= 14,4, 9,5 et 7,2 Hz); 2,30 (3H, s) et (2H, m); 2,17 (3H, s); 2,13 (3H, d, J= 0,8 Hz); 2,04 (1H, m); 1,83 (3H, s); 1,63 (1H, s); 1,14 (3h, s); 1,09 (3H, s).

Y

Exemple 19 7-O-Phénoxyacétyl-l0-désacétylbaccatine IlI
Me OH
O
J HO -- ' Me Me OCOCH2OPh Me HO
Bz0 H' H
AcOO
A une solution agitée à température ambiante et sous atniosphère inerte de 1,03 g (1,88 mniol) de 10-désacétylbaccatine III
et 0,6 niL (7,5 mniol) de pyridine anhydre dans 100 niL de dichlorométhane sec, on ajoute 1,05 niL (7,5 niniol) de chlorure de phénoxyacétyle en 10 niin. Après 30 min de réaction à température ambiante et contrôle par C.C.M., la solution organique est lavée avec une solution aqueuse d'HCI à2 % jusqu'à obtention d'un pH= 2, lavée avec de l'eau osniosée (2 x 50 mL), séchée sur MgSOa et concentrée sous pression rédtiite (Rdt= 70,5 %). Après chroniatographie du produit brut sur gel de silice ( 15-40 gm) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 60/40) on obtient la 7-O-phénoxyacétvl-10-désacétvlbaccatine III sous la fornie d'une poudre blanche.
Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDC13) (S ppni): 8,09 (2H, d, J= 7,3 Hz); 7,61 (1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,48 (2H, t, J= 7,6 Hz); 7,3 1 (2H, t, J= 7,7 Hz);
6 , 9 9 ( 3 H , n i ) ; 6,42 ( 1 H , s ) ; 5 , 6 1 ( 1 H , d, J= 7 Hz); 4,97 ( 1 H, d, J=
7,8 Hz); 4,S6 (3H, ni); 4,44 (1 H, dd, J= 10,6 et 6,8Hz); 4,30 et 4, 15 (2H, 2d, J= 8,4 Hz); 3,8 6 ( 1 H, d, J= 7 Hz); 2,56 ( 1 H, m); 2,27 (3H, s); 2,27 (2H, m); 2,05 ((3H, s); 1,S6 (1H, m); 1,68 (3H, s); 1,01 (3H, s); 0,98 (3H, s).

Exeniple 20 7, 1 0-O-Di-(phénoxyacétyl)- 1 0-désacétyibaccatineIII
Me OCOCH2OPh 5 HO-- Me Me OCOCHZOPh Me HO
BzO H' -- H
10 AcO O

A une solution agitée à tenlpérature ambiante et sous atniosphère inerte de 500 mg (0,92 niniol) de 10-désacétylbaccatine III et 0,6 niL (7,36 mmol) de pyridine anhydre dans 50 mL de 15 dichloroniéthane sec, on ajoute 0,5 niL (3,6S mmol) de chlortire de phénoxyacétyle en 10 min. Après 6 h de réaction à tenipérature anibiante et contrôle par C.C.M., la solution est lavée avec une solution aqueuse d'HCI à 2 % jusqu'à obtention d'un pH = 2, lavée avec de l'eau osmosée (2 x 20 mL), séchée sur Mg SO.4 et concentrée 20 sous pression réduite. Après chroniatographie du produit brut sur gel de silice ( 15-40 m) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 6/4) on obtient 0,55 g de 7, 10-O-bis-(phénoxyacétyl )- 1 0-désacétylbaccatine III sous la fornie d'une poudre blanche (Rdt = 74 Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes:
25 - RMN ' H 400 MHz (CDCl3) (S ppm): 8,09 (21-1, d, J= 7,1 Hz); 7,61 (1H, t, J= 7,4 Hz); 7,48 (2H, t, J= 7,6 Hz); 7,29 (2H, t, J= 6,8 Hz);
7,22 (2H, t, J= 7,5 Hz); 6,96 (4H, m); 6,84 (2H, d, J= 7,9 Hz); 6,42 (1 H, s); 5,69 (1 H, dd, J= 10,5 et 7,1 Hz); 5,60 ( 1 H, d, J= 6,9 Hz);
4,96 ( 1 H, d, J- 8,2 Hz); 4,84 ( 1 H, t, J= 7,4 Hz); 4,8 (2H, s); 4,65 30 et 4,41 (2H, 2d, J= 15,8 Hz); 4,32 et 4,14 (2H, 2d, J= 8,4 Hz); 3,98 (1 H, d, J= 6,8 Hz); 2,65 (1H, m); 2,28 (3H, s); 2,26 (2H, m); 2,09 (3H, s); 1,80 (3H, s) et (1 H, m); 0,98 (6H, s).

~

Exemple 21 7-O-Phénoxyacétylbaccatine III
Me OAc O
HO- - .Me Me 2 OCOCHOPh Me HO = ' 8z0 H, - - H
AcO 0 A une solution agitée à température ambiantc et sous atmosphère inerte de 1,11 g (1,64 nimol) de 7-O-phénoxyacétyl-10-désacétylbaccatine III dans 40 mL de pyridine anhydre, on ajoute 0,233 niL (3,27 mmol) de chlorure d'acétyle en 10 niin. Après 16 h de réaction à température ambiante et contrôle par C.C.M., le niilieu réactionnel est dilué avec 50 mL d'eau osmosée, et la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (3 x 30 mL). Les phases aqueuses réunies sont lavées à l'eau (2 x 20 mL), séchées sur MgSOi et concentrées sous pression réduite (Rdt: 84,5 %). Après chroniatographie sur gel de silice (15-40 m) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 60/40) on obtient la 7-O-phénoxyacétylbaccatine III
à l'état cristallisé.
Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN'H 400 MHz (CDC13) (S ppm): 8,10 (2H, d, J= 7,1 Hz); 7,61 (1H, t, J= 7,4 Hz); 7,48 (2H, t, J= 7,7 Hz); 7,27 (2H, t, J= S Hz);
6,95 (3H, m); 6,26 ( 1 H, s); 5,71 ( 1 H, dd, J= 10,4 et 7,2 Hz); 5,62 ( 1 H, d, J= 6,9 Hz); 4,96 ( 1 H, d, J= 8,3 Hz); 4,50 (1 H, ni); 4,S 1 et 4,5 3 (2H, 2d, J= 16 Hz); 4,32 et 4,14 (2H, 2d, J= 8,5 Hz); 4,0 (1H, d, J = 6,9 Hz); 2,64 (1 H, m); 2,29 (2H, m); 2,28 (3H, s); 2,24 (1 H, d , j = 5 H z ) ; 2, 1 6(3H, s); 2,09 (3H, d, J= 0,7 Hz); 1,8 1( 1 H, m);
1,75 (3H, s); 1,13 (3H, s); 1,05 (3H, s).

t Exemple 22 7, 10-0-(1 , 1,3,3 - Tétraisopropyl- 1,3-disiloxanediyl)-10-désacétvl baccatine III

~ M
Me e /Si--O Me Me O \ _ O i ~ Me HO- - Me Me O
Me HO
, ' Bz0 H , - - H
AcO0 A une solution agitée à-40 C et sous atniosphère inerte de 500 nig (0,93 nimol) de 10-désacétyIbaccatine 111 dans 20 niL de tétrahvdrofurane anhydre, on ajoute 1,28 nil (2,05 mmol) de n-butyl lithium en solution 1,6 M dans l'hexane en 10 min. Après 5 min d'agitation, on ajoute 350 L ( 1, 1 2 mnzol) de 1 ,3-dichloro- 1, 1,3,3-tétraisopropyldisyloxane et on laisse le milieu réactionnel revenir à
température anibiante en 20 min. Après 1 h d'agitation à température ambiante, on additionne 225 mg (2,05 mmol) dc 4-diméthylaminopyridinc et le niilieu réactionnel est laissé une 1 h stipplémentaire sous agitation. Après addition de 20 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodiuni, le niilieu est extrait au dichlorométhane (3x 30 mL). Les phases organiques réunies sont lavées avec une soltition aqueuse saturée de chlorure de sodium (20 ml), séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice ( 15-40 m) (éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle, 60/40) on obtient 480 mg de 7, 10-0-( 1,1 ,3,3-tétraisopropyl- 1,3-disyloxanediyl )- 1 0-désacétylbaccatineI I I
à l'état amorphe (Rdt = 65 %).
Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes:
RMN 'H 400 Mhz (CDC13) (S ppm): 8,10 (2H, d, J= 7,2 Hz); 7,60 ( 1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,47 (2H, t, J= 7,6 Hz);5,60 ( 1 H, s); 5,59 ( 1 H, d ) ; 4,97 ( 1 H, d , J = 7,9 Hz) 4,87 ( 1 H, m); 4,68 (1 H, dd, J= 10,4 et 6,9 Hz); 4,30 et 4,17 (2H, 2d, J S,5 Hz); 3,92 (1H, d, J= 7,1 Hz);
2,49 (1H, m); 2,23 (3H, s); 2,27 (1H, m); 2,04 (1H, m); 1,91 (1H, m);

rt 1,67 (3H, s); 1,55 (1H, s); 1,32 à 0,85 (34 H, ni).
.Exemple 23 13-0-[[(4S,5 R)-2,4-Diphényl-4,5-dih,,Fdroxazol-5-yl]-carbonyl]-7-O-triéthylsilyl-baccatine III

N O Me OAc Ar O
Me Me OSiEt Me O
HO
Bz0 H~ - - H
Aco p A une solution agitée à tenipérature ambiante et sous atniosphère inerte de 2,67 g(10 nimol) d'acide (4S,SR)-2,4-diphényl-4,5-dihydroxazol-5-carboxylique dans 55 n1L de toluène anhydre, on ajoute 2,06 g (10 mmol) de dicyclohexylcarbodiirnide. Après 5 niin d'agitation, on ajoute 3,5 g (5 niniol) de 7-O-triéth,ylsilylbaccatine III
et 0,61 g (5 mnlol) de 4-diméthylaniino-pyridine, et le mélange réactionnel est porté à 70 C pendant 1 h. Aprèsretour à tenipérature anlbiante et élimination des insolubles par filtration, la phase organique est concentrée sous pression réduite. Après purification du produit brut par chroniatographie sur gel de silice (15-25 ni) (éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle, 90/10).
On obtient 4,62 g de 13-0-[[(4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydroxazol-5-yi]-carbonyl-7-O-triéthylsilylbaccatine III à l'état cristallisé (Rdt = 97 %).
Le composé ainsi obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN'H 400 MHz (CDC13) (S ppm): 8,23 (2H, d, J= 7,2 Hz); 8,07 (2H, d, J= 7,3 Hz); 7,63 ( I H, t, J= 7,4 Hz); 7,58 ( 1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,49 (4H, m); 7,38 (5H, m); 6,42 (( 1 H, s); 6,18 (1 H, t, J= 8,2 Hz); 5,68 (1 H, d, J= 7,1 Hz); 5,60 (1 H, d, J= 6,5 Hz); 4,95 (2H, d);
4,50 (1 H, dd, J= 10,5 et 6,7 Hz); 4,29 (1 H, d, J= 8,4 Hz); 4,14 ( 1 H, d, J= 8,4 Hz); 3,83 (1 H, d, J= 7,1 Hz); 2,55 (1 H,m); 2,37 (1 H, dd, J= 15,3 et 9,3 Hz); 2,26 (1 H, dd, J= 15,3 et 8,6 Hz); 2,16 (3H, s);

2,07 (3H, s); 1,99 (3H, s); 1,39 (1H, m); 1,72 (1H, s); 1,69 (3H, s);
1,23 (3H, s); 1,19 (3H, s); 0,92 (9H, t, J= 8 Hz); 0,57 (6H, ni).
Exemple 24 13-0-[[4S,5R)-2,4-Diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-yl]-carbonyl]-7-O-phénoxyacétylbaccatine lII

N O Me OAc Ar, O
Me Me OCOCHZOPh H
Me O
HO
Bz0 H . - - H
AcO0 A une solution agitée à température ambiante et sous atniosphère inerte de 490 mg (1,83 nimol) d'acide (4S, 5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooYazol-5-carboxylique dans 10 niL de toluène anhydre, on ajoute 380 mg ( 1,84 niniol) de dicyclohcxvlcarbodiimide.
Après 5 min d'agitation, on ajoute 660 mg (0,92 mmol) de 7-0-phénoxyacétylbaccatine III et 112 mg (0,92 mmol) de 4-diméthylaminopyridine, et le niélangc réactionnel est porté à 70 C
pendant 2 h.
Après retour à température ambiante et élimination des insolubles par filtration, la phase organique est concentrée sous pression réduite.
Après purification du produit brut par chromatographie sur gel de silice (15-40 m) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 99/1), on obtient 800 mg de 13-0-[[4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-,yl]-carbonyl-7-O-phénoxyacétylbaccatine III à l'état cristallisé (Rdt = 90 %).
Le composé ainsi obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400MHz (CDC13) (S ppm): 5,13 (2H, d, J= 7 Hz); 8,07 (2H, d, J= 7,3 Hz); 7,63 (1H, t, J= 7,4 Hz); 7,59-7,32 ( 10H, m);
7,28 (2H, t, J= 7,5 Hz); 6,94 (3H, m); 6,23 (1 H,s) et (1 H, m); 5,70 ( 1 H, dd, J= 10,4 et 7,1 Hz); 5,67 (1 H, d, J= 7,3 Hz); 5,58 (1 H, d, J= 7 Hz); 4,93 (2H, d); 4,79 et 4,53 (2H, 2d, J= 15,9 Hz); 4,30 et ti 4, 13 (2H, 2d, J= 8,5 Hz); 3,97 ( 1 H, d, J= 6,9 Hz); 2,67 ( 1 H, ni);
2,3S ( 1 H, dd, J= 15,2 et 9,3 Hz);2,26 ( 1 H, dd, J= 15,2 et 8,4 Hz);
2, 15 (3H, s); 2,02 (3H, s); 1,95 (3H, s) ct ( 1 H, m); 1,S0 (3H, s); 1,74 (1H, s); 1,25 (3H, s); 1,17 (3H, s).

Exemple 25 1 3-0-[[(4S,5 R)-2,4-Diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-yl]-carbonyl]-7-0-(2,2,2-trichloro-t-butoxycarbonyl)baccatine III
i OAc N O Me O
Ar. H - Me O-- Me OCOOC(CHl)2CCI1 H I Me O
HO
Bz0 H' -- H
AcOO
A une solution agitée à tcmpérature ambiante et sous atniosphère inerte de 35 mg d'acide (4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydro-oxazol-5-carboxyliquedans 3 niL de toluène antydre, on ajoute 27 mg (0, 13 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide. Après5 niin d'agitation, on ajotite 51 ni g (0,065 ni mol) de 7-0-(2,2,2-trichloro-t-butoxycarbon~Il)baccatine III et S nig (0,065 mmol) de 4-diméthylaminopyridine, et le mélange est porté à 70 C pendant lh.
Après retour à tenipérature anibiante et éliniination des insolubles par filtration, la phase organique est concentrée sous pression réduite, et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 m) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 9/1).
On obtient ainsi 0,99 g du composé cité en titre sous la forme d'un solide blanc (Rdt = 67%), et qui présente les caractéristiques suivantes:
- RNM 'H 400 MHz (CDCI3) (S ppm): S, 18 (2H, d, J= 7,2 Hz); 8,07 (2H, d, J= 7,3 Hz); 7,65 ( 1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,59 ( 1 H, t, J= 7,3 Hz);
7,52 (4H, m); 7,39 (5H, m); 6,35 ( 1 H, s); 6,24 ( 1 I-1, t, J= 8,4 Hz);
5,68 ( 1 H, d, J= 7,1 Hz); 5,59 ( 1 H, d, J= 7 Hz) et (1 H, dd); 4,95 ( 1 H, d); 4,94 ( 1 H, d, J= 7 Hz); 4,3 1 et 4, 15 (2H,2d, J= 8,4 Hz);

ti 3,9 7( 1 H, d, J= 6,9 Hz); 2,64 ( 1 H, m); 2,3 7(1 H, dd, J= 15,1 et 6 Hz); 2,27 (1H, dd, J= 15,2 et 3,5 Hz); 2,16 (3H, s); 2,01 (3H, s);
1,98 (3H, s); 1,83 (3H, s); 1,72 (1H, s); 1,25 (3H, s); 1,18 (3H, s).
Exemple 26 :
13-0-[[4S,5R)-2,4-Diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-yl]-carbonyl]-7,10-0-(1,1,3,3-tétraisopropyl-1,3-disiloxanediyl)-10-désacétylbaccatine III

Me Me Si'O Me O \
N~ O Me O Si __~
Ar H Me . Me Me O
H I Me HO
Bz0 H, , - - H
AcOO
A une solution agitée à tenipérature ambiante, et sous atmosphère inerte de 4 mg (0,015 niniol) d'acide (4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-carboxyliquedans 0,5 niL de toluène anhydre, on ajoute 7 mg (0,06 mmol) de dicyclohexvlcarbodiiniide.
Après 5 min d'agitation, on ajoute une solution de 5 mg (0,0065 mmol) de 7,10-0-(1,1 ,3,3-tétraisopropyl-1 ,3-disiloxanedi),l)-10-désacétylbaccatine III et de 1 nig (0,0078 mmol) de 4-diméthylamino-pyridine dans 1 mL de toluène anhydre. Après 20 min d'agitation à
température ambiante, le mélange est porté à 50 C pendant 20 min supplémentaires. Après retour à température anibiante, la phase organique est diluée avec 5 mL de dichlorométhane, lavée avec 2 mL
d'une solution aquetise saturée de chlortire de sodium, séchée sur MgSO4 , et concentrée sous pression réduite. Après purification du produit brut par chromatograhie stir gel de s,ilice ( 1 5-25 m) (éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle, 7/3) on obtient 6 mg du dérivé cité en titre (Rdt = 90 %) à l'état amorphe.
Le composé obtenu présente les caractéristiqties suivantes:
= RMN'H 400 MHz (CDC13) (S ppm): 8,21 (2H, d, J= 7,2 Hz); 8,07 (2H, d, J= 7,6 Hz); 7,63 (1 H, t, 1 = 7,5 Hz); 7,59 (1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,50 (2H, t, J= 7,4 Hz); 7,39 (5H, ni); 6,26 (1 H, t); 5,64 (1 H, d, J= 7 Hz); 5,59 ( 1 H, d, J= 6,9 Hz); 5,54 ( 1 H, s); 4,93 ( 1 H, d , J = 6 , 8 Hz) et ( 1 H, ni); 4,68 ( 1 H, d d ) ; 4 , 2 8 e t 4, 1 6(2H, 2d, J= S
Hz); 3,84 (1 H, d, J= 7,3 Hz); 2,48 (1H, ni); 2,35 et 2,25 (2H, 2dd);
2,02 (3H, s); 1,88 (3H, s) et (1H, m); 1,67 (3H, s); 1,63 (lH, s); 1,30 à 0,90 (34H, m).

Exemple 27 13-0-[[(4S,5R)-3-N-Benzoyl-4-pliényloxazolidin-3-one-5-yl]-carbonyl]-7-O-triéthylsilylbaccatine III
O
BzN O Me OAc O
Ph.
O__ Me Me OSiEts Me HO
Bz0 H H
AcO0 A une solution agitée sous atmosphère inerte à tenipérature ambiante de 40 nig (0,137 mmol) d'acide (4S,5R)-3-N-Benzoyl-4-phényloxazolidin-3-one-5-carboxyliquc dans 2 niL dc toluène anhvdre, on ajoute 28 mg (0,136 mmol) de dicyclohexvlcarbodiimide.
Après 5 niin d'agitation, on ajoute 30 nig (0,043 niniol) de 7-0-triéthyisilvibaccatine 111 et S mg (0,066 mmol) de 4-diniéthylaminopyridine, et le mélange réactionnel est porté à 60 C
pendant 13 h. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 10 mL de dichlorométhane, et la phase organique est lavée avec 5 niL d'une solution saturée de chlorure de sodium, sécliée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice ( 15-14jem) (éluant:
cyclohexane-acétate d'éthyle 2/1 ) on obtient 13 mg du dérivé cité en titre à l'état amorphe (Rdt = 31 %).
Le composé obtenu présente les caractéristiques suivantes:
= RMN 'H 400 MHz (CDCI3) (5 ppm): 8,06 (2H, d, J= 7,3 Hz); 7,72 (2H, d , J = 7 Hz); 7,63 ( 1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,58 ( 1 H, t, J= 7,4 Hz);
7,54 à 7,44 (8H, m); 7,40 (1 H, t); 6,44 (1 H, s); 6,33 (1 H, t); 5,73 ( 1 H, d, J= 5,7 Hz); 5,67 ( 1 H, d, J= 5,7 Hz); 4,96 (1 H, d, J= 5,8 Hz); 4,88 (1 H, d, J= 8,3 Hz); 4,45 (1 H, dd, J= 10,4 et 6,6 Hz); 4,27 et 4, 12 (2H, 2d, J= 8,3 Hz); 3,80 ( 1 H, d, J= 7 Hz); 2,50 ( 1 H, ni);
2 , 2 6 (2H, m ) ; 2, 1 9(3H, s); 2,07 (3H, s); 1,98 (3K s); 1,85 ( 1 H, m);
1,76 (1H, s); 1,67 (3H, s); 1,24 (3H, s); 1,23(3H, s); 0,91 (9H, t, J
= 7,9 Hz); 0,56 (6H, m).
Exemple 28 1 3-0-[[(4S,5 R)-4-phényloxazolidin-3-one-5-yl]-carbonyl]-7, 1 0-O-di-(phénoxyacétyl)- 1 0-désacétylbaccatineIlI

N 0 Me OCOCH2OPh Ph .., H _ 0 I 5 O__ Me Me OCOC1A 20Ph H
Me O
H O = ,' Bz0 H - - H
AcOO
A une solution agitée à température ambiante et sous atniosphère inerte de 78 nig (0,293 mnlOl) d'acide (4S, 5R)-2,4-diphényl-4,5-dihti,drooxazol-5-carboxvlique dans 3 mL de toluène anhvdre, on ajoute 65 mg (0,3 15 nimol) de dicyclohexylcarbodiimide.
Après 5 niin d'agitation, on ajoutc une solution dc 237 mg (0,293 mmol) de 7,10-O-bis-(phénoxyacétyl)-10-désacétylbaccatine IIlet 36 mg (0,295 niniol) de 4-diniéthvlaminopyridine dans 3niL de toluène, et le mélange réactionnel est porté à 60 C pendant 1 h. Après retour à température ambiante et élimination des insolubles par filtration, la phase organique est concentrée sous pression réduite, et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 m) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 1/1).
On obtient ainsi 280 mg du composé cité en titre à l'état amorphe (Rdt = 90 %), et qui présente les caractéristiques suivantes:
- RMN 'H 400MHz (CDCI3) (S ppm): 8,18 (2H, d, J= 7 Hz); 8,06 (2H, d, J= 7,1 Hz); 7,64.(1 H, t, J= 7,4 Hz); 7,58 ( I H, t, J= 7,3 Hz);
7,51 (4H, m); 7,39 (5H, m); 7,25 (4H, m); 6,96 (4H, m); 6,85 (2H, d, J= 8 Hz); 6,33 ( 1 H, s); 6,19 ( 1 H, t, J= 9 Hz); 5,68 ( 1 H, dd, J=
10,5 et 7,1 Hz); 5,65 (1 H, d, J= 6,9 Hz); 5,59 (1 H, d, J= 7 Hz); 4,93 (2H, d, J= 7, 1 Hz); 4,79 (2H, s); 4,63 et 4,40 (2H, 2d, J= 15,9 Hz);
4,30 et 4,13 (2H, 2d, J= 8,4 Hz); 3,94 ( 1 H, d, J= 6,9 Hz); 2,65 ( 1 H, ni); 2,37 ( 1 H, dd, J= 15,3 et 9,3 Hz); 2,24 ( 1 H, dd, J= 15,3 ct 8,7 Hz); 2,02 (3H, s); 1,95 (3H, s); 1,S0 (3H, s) et(IH, ni); 1,69 (1H, s);
1, 1 2(3H, s); 1,01 (3H, s).

III. Hémisynthèse Exemple 29 Préparation du paclitaxel a) A partir de la 13-0-[[(4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-di-hydrooxazol-5-yl]-carbonyl]-7-O-triéthylsilylbaccatine III
A une solution agitée à température ambiante et sous atniosphère inerte de 90 g (0,095 niol) de 13-0-[[(4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-yl]-carbonyl]-7-0-triéthylsilylbaccatine III dans un mélange de tétrahydro-furane ( 1,2 L) et de méthanol (1,2 L), on additionne 0,6 L (0,6 mol) d'une solution aqueuse d'HCI 1 M, et le mélange réactionnel est agité à
tenipérature ambiante pendant 4 h 30. Après addition de 3,5 L d'une solution aqueuse saturée d'hvdrogénocarbonatedc sodium, la solution est niaintenue honiogène par addition de 6 L de tétrahydrofurane et 6 L d'eau, et le milieu réactionnel est agité 1 h 30 supplémentaire.
Après addition de 15 L d'acétate d'éthyle et 15 L d'eau osniosée, la phase aqueuse résiduelle est extraite à l'acétate d'éthyle ( 15 L). La phase organique est séchée sur MgSOa, concentrée sous pression réduite, et le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice ( 15-40 m) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 1/1 ).
On isole ainsi 75 g de Taxol*à l'état cristallisé (Rdt = 95 %) dont les caraetéristiques sont en tout point conformes aux données de la littérature.

b) A partir de 13-0-[[(4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-yl]-carbonyl]-7-0-(2 ,2 ,2-trichloro-t -butoxycarbonyl)-baccatine III
A une solution agitée à température ambiante et sous atniosphère inerte de 15 mg (0,0148 mmol) de 13-0-[[(4S,5R)-2,4-diphényl-4,5-dihydrooxazol-5-yl]-carbonyl]-7-0-(2,2,2-trichloro-t-~ (marque de commerce) *

butoxvcarbonvl)baccatine III dans un mélange de tétrahvdrofurane (0,18 mL) et de méthanol (0,18 mL), on additionne 90 }tL (0,09 niniol) d'une solution aqueuse d'HCI 1 Nt, et le niélangc réactionnel est agité à températtire ambiante pendant S h. Après addition dc 0,6 tnL
5 d'une soltition aqueuse sattirée d'hydrogénocarbonate de soditini, la solution est maintentie honiogène par addition de 1 niL de tétrahvdroftirane et 1 niL d'eau, et le niilieu réactionnel est agité 1 h 30 supplémentaire. Après addition de 2,5 mL d'acétate d'éthyle et 2,5 niL d'eau osmosée, la phase aqueuse résiduelle est extraite à l'acétate 10 d'éthyle (2,5 mL). Les phases organiqties réunies sont séchées stir Mg SO;, et concentrées sotis pression réduite.
On obtient ainsi 14 mg dc 7-0-(2,2,2-trichloro-t-butoxvcarbonyl)-taxol à l'état brtit (Rdt = 93 %) que l'on utilise sans autre purification dans l'étape suivante.
15 A une solution agitée à tenipérature ambiante de 13 mg (0,0128 mmol) de 7-0-(2,2,2-trichloro-t-butoxvcarbonyl)-taxol dans 2 mL d'acétate d'éthyle, on ajoute 30 L (0,525 mmol) d'acide acétique et 22,5 nig (0,344 nimol) de poudre de zinc. Après 2 h 30 d'agitation à température ambiante et contrôle par C.C.M., et après 20 dilution du milieu réactionnel avec 3 niL d'acétaté d'éthyle, la phase organique est lavée avec de l'eau osniosée (1 mL), avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonatc dc sodiuni ( 1 mL), à nouveau avec de l'eau, séchée sur Mg SO4 et concentrée sous pression réduite.
Après chromatographie du produit brutsur gel de silice ( 1 5-25 40 ni) (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle, 6/4) on isole ainsi 9,5 nig de 7hxol â l'état cristallisé (Rdt = 89 %).

* (marque de commerce)

Claims (35)

1. Procédé de préparation d'un précurseur de chaîne latérale de taxanes de formule Ila ou Ilb telle que défini ci-après, dans lequel on transforme un dérivé cis-.beta.-aryl-gIycidate de formule générale I

dans laquelle Ar représente un radical aryle, et R représente un radical hydrocarboné, de manière à mettre en place régio- et stéréo-spécifiquement la .beta.-Nalcoylamide et I'.alpha.-hydroxyle ou leurs précurseurs cycliques en une seule étape par une réaction de Ritter, qui consiste soit:
a) en la synthèse directe d'une chaîne linéaire en faisant réagir un dérivé cis-p-aryl-glycidate de formule générale I défini ci-dessus, avec un nitrile de formule dans laquelle R2 représente un radical aryle, en présence d'un acide protonique et d'eau, pour obtenir le dérivé de la .beta.-aryl-isosérine de formule générale Ila, dans laquelle Ar, R et R2 sont définis précédemment; soit b) en la synthèse directe d'une chaîne cyclique en faisant réagir un dérivé cis-.beta.-aryl-glycidate de formule générale I défini ci-dessus, avec un nitrile de formule R'2-CN

dans laquelle R'2 représente R2 défini précédemment, ou un radical alkyle inférieur ou perhalogénoalkyle inférieur, en présence d'un acide de Lewis ou d'un acide protonique, en milieu anhydre, pour obtenir l'oxazoline de formule générale IIb dans laquelle Ar, R et R'2 sont définis précédemment.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R
représente un alkyle linéaire ou ramifié ou un cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R
représente un énantiomère optiquement pur d'un radical hydrocarboné chiral de fort encombrement stérique.

4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R
représente un cycloalkyle substitué par un ou plusieurs groupes alkyle.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R
représente un cyclohexyle.

6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R est un énantiomère du radical menthyle.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R est le (+)-menthyle.

8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que R'2 représente le trichlorométhyle.

9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le dérivé cis-.beta.-phényl-glycidate de formule générale I est de configuration (2R,3R) et les dérivés de formules générales IIa et IIb obtenus sont de configuration (2R,3S).

10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que Ar et R2 représente un phényle.

11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'acide protonique dans l'étape a) est choisi parmi l'acide sulfurique, l'acide perchlorique et l'acide tétrafluoroborique, l'acide de Lewis dans l'étape b) est choisi parmi le complexe trifluorure de bore acide acétique, l'éthérate de trifluorure de bore, le pentachlorure d'antimoine, le tétrachlorure d'étain et le tétrachlorure de titane, et l'acide protonique dans l'étape b) est l'acide tétrafluoroborique.

12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé
de la .beta.-aryl-isosérine de formule générale IIa est transformé par protection de l'hydroxy par un groupe protecteur (GP) pour obtenir un dérivé de formule générale II'a dans laquelle Ar, R et R2 sont définis comme à la revendication 1 et GP représente un groupe protecteur de la fonction hydroxy, approprié pour la synthèse des taxanes.

13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le groupe protecteur GP est choisi parmi les radicaux alkoxyéther, aralkoxyéther, aryloxyéther et haloalkoxycarbonyle, les radicaux tétrahydro-pyranyle et .beta.-alkoxycarbonyle, les éthers .beta.-halogénés et alkylsilylés, et les radicaux alkoxyacétyle, aryloxyacétyle, haloacétyle et formyle.

14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le groupe protecteur GP est choisi parmi les groupes méthoxyméthyle, 1-éthoxyéthyle, benzyloxy-méthyle et (.beta.-triméthylsilyl-éthoxy)-méthyle.

15. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé
de la .beta.-aryl-isosérine de formule générale IIa est transformé en de nouveaux intermédiaires cyclique, oxazolidinone de formule générale IIIa dans laquelle:
Ar et R sont définis comme à la revendication 1 en faisant réagir un dérivé de la .beta.-aryl-isosérine de formule générale IIa avec un ester haloalkoxycarbonyle, puis par cyclisation en présence d'une base organique forte, éventuellement transformée ensuite en l'amide correspondante de formule générale III'a dans laquelle Ar et R sont définis comme à la revendication 1, et R"2 représente R'2 tel que défini à la revendication 1, un radical alkoxy, ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant au moins une insaturation, en présence d'un agent d'acylation de formule:

R"2-CO-X
dans laquelle:
R"2 est défini comme précédemment et X représente un halogène, ou un anhydride de l'acide correspondant.

16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'ester haloalkoxycarbonyle est le 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle (TrOC) et la base organique forte est le diazabicyclo-undécène (DBU).

17. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on hydrolyse l'oxazoline de formule générale IIb en milieu acide, pour obtenir le dérivé de la .beta.-aryl-isosérine de formule générale IIIb, dans laquelle Ar, R et R'2 sont définis comme à la revendication 1, éventuellement transformé ensuite en l'amide correspondante de formule générale III'b dans laquelle Ar, R et R'2 sont définis comme à la revendication 1 et R"2 est défini comme dans la revendication 15.

18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que l'on obtient par saponification ménagée, les dérivés de formules IIa, II'a, IIb, IIIa, III'a, IIIb et III'b définis comme aux revendications 1, 12, 15 et 17, mais dans lesquels R représente un atome d'hydrogène.

19. Composé précurseur de chaînes latérales de taxanes, caractérisé
en ce qu'il est sélectionné parmi les dérivés de formules générales IIa, IIb, II'a, IIIb et III'b suivantes:

dans lesquelles Ar, R2, et R'2 sont définis comme dans la revendication 1;
GP est défini comme dans la revendication 12;
R"2 est défini comme dans la revendication 15; et R représente un énantiomère optiquement pur d'un radical hydro--carboné
chiral de fort encombrement stérique.

20. Composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que R est un énantiomère du radical menthyle.

21. Composé selon la revendication 20, caractérisé en ce que R est le (+)-menthyle.

22. Composé selon l'une quelconque des revendications 19 à 21, caractérisé en ce que les dérivés de formules générales IIa, IIb, IIIb, et III'b sont de configuration (2R,3S).

23. Composé précurseur de chaînes latérales de taxanes, caractérisé
en ce qu'il est sélectionné parmi les dérivés de formules générales Illa et III'a suivantes:

dans lesquelles:
Ar et R sont définis comme dans la revendication 1 ou R représente un atome d'hydrogène, et R"2 est défini comme dans la revendication 15.

24. Composés selon la revendication 23, caractérisé en ce qu'il est de configuration (2R,3S).

25. Procédé de préparation d'un taxane de formule générale IV, C-B IV
dans laquelle:

B représente un radical de formule générale V:

dans laquelle Ac représente le radical acétyle, Bz représente le radical benzoyle, Me représente le radical méthyle, R4 représente un radical acétyle ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy GP1, et R5 représente un groupe protecteur de la fonction hydroxy GP2, et C représente une chaîne latérale choisie parmi les radicaux de formules Ila, II'a, llb, Illa, III'a, Illb et III'b suivantes:

dans lesquelles Ar, R2 et R'2 sont définis comme dans la revendication 1, GP
est défini comme dans la revendication 12 et R"2 est défini comme dans la revendication 15, par estérification d'un dérivé approprié de la baccatine III
de formule générale V, porteur d'une fonction hydroxy en C-13, avec l'un des dérivés de formules IIa, II'a, IIb, IIIa, III'a, IIIb et III'b, pour lesquels R représente un atome d'hydrogène, tel qu'obtenu par le procédé selon la revendication 20.

26. Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce que les groupements protecteurs GP1 et GP2 sont indépendamment l'un de l'autre des groupements usuels employés dans l'hémisynthèse des taxanes, ou GP1 et GP2 forment ensemble un radical divalent de formule -SiR7-O-SiR8-dans laquelle R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre, représentent un radical alkyle encombré stériquement.

27. Procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce que les groupements protecteurs GP1 et GP2 sont independamment choisis parmi les trialkylsilyles, le 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, des radicaux haloalkoxy-carbonyle encombrés, linéaires ou ramifiés comprenant au moins un atome d'halogène, des radicaux acyles dont le carbone en a de la fonction carbonyle porte au moins un atome d'oxygène, et le radical trialkylgermanyle.

28. Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que les radicaux acyles dont le carbone en .alpha. de la fonction carbonyle porte au moins un atome d'oxygène sont choisis parmi - les radicaux alkoxy- ou aryloxyacétyle de formule dans laquelle R6 représente un radical alkyle encombré stériquement, un radical cycloalkyle ou un radical aryle, et - les radicaux arylidènedioxyacétyle de formule dans laquelle Ar" représente un radical arylidène.

29. Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce que:
le radical alkyle encombré stériquement est un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 substitué par un ou plusieurs substituants encombrants choisi parmi les halogènes, les radicaux alkylelinéaires ou ramifiés en C1-C6, alkoxy linéaires ou ramifiés en C1-C6 ou cycloalkyle en C3-C6 ou aryle, le radical cycloalkyle est un radical cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants encombrants choisi parmi les halogènes, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C1-C6, alkoxy linéaires ou ramifiés en C1-C6 ou aryle, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C1-C6, le radical aryle est radical phényle, naphtyle, anthryle ou phénantryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants encombrants choisi parmi les halogènes, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C1-C6, alkoxy linéaires ou ramifiés en C1-C6 ou aryle, éventuellement substitué par un ou deux substituants encombrants ci-dessus, en ortho- et ortho' - de la liaison éther, et le radical arylidène est un radical phénylène, naphtylène, anthrylène ou phénanthrylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants encombrants choisi parmi les halogènes, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés en C1-C6, alkoxy linéaires ou ramifiés en C1-C6 ou aryle.

30. Procédé selon la revendication 29, caractérisé en ce que:
le radical cycloalkyle est le menthyle, son racémique, un de ses énantiomères ou leurs mélanges, et le radical aryle est un phényle.

31. Procédé selon l'une quelconque des revendications 25 à 27, caractérisé en ce que R4 représente un radical acétyle, et GP2 représente un radical trialkylsilyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, 2,2,2-tribromoéthoxy-carbonyle, 2,2,2,1 -tétrachloroéthoxy-carbonyle, 2,2,2-trichloro-t-butoxy-carbonyle, trichlorométhoxycarbonyle, phénoxy-acétyle ou trialkyl-germanyle.

32. Procédé selon l'une quelconque des revendications 25 à 27, caractérisé en ce que R4 représente un groupe GP1, et GP1 et GP2 représentent un radical 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle ou phénoxyacétyle, ou forment ensemble un radical divalent de formule -SiR7-O-SiR8-dans laquelle R7 et R8 représentent chacun un radical isopropyle.

33. Procédé selon l'une quelconque des revendications 25 à 31, caractérisé en ce que C représente un radical de formule IIa, dans laquelle Ar et R2 représentent un phényle, et R4 représente un radical acétyle.

34. Procédé selon l'une quelconque des revendications 25 à 33, caractérisé en ce que l'on effectue ensuite la déprotection des hydroxy des dérivés de formule générale IV, et le cas échéant, simultanément ou séparément, l'ouverture du cycle oxazolinique des radicaux de formule IIb, pour obtenir un dérivé de taxane de formule générale VI:

dans laquelle Ac, Bz et Me sont définis comme dans la revendication 25, R'2 défini comme dans la revendication 1;

R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, et R5 représente un atome d'hydrogène.

35. Un dérivé du taxane de formule générale IV
C-B IV
dans laquelle C est défini comme dans l'une quelconque des revendications 25 à 33 et B est défini comme dans la revendication 25, à l'exception des dérivés pour lesquels C représente un radical de formule IIa, II'a, IIb, IIIb ou III'b, et GP1 et/ou GP2 sont indépendamment l'un de l'autre des groupements usuels employés dans l'hémisynthèse des taxanes.