CN107848990B - 紫杉醇和多烯紫杉醇的侧链前体的制造方法 - Google Patents

紫杉醇和多烯紫杉醇的侧链前体的制造方法 Download PDF

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Abstract

通过使用下述式(1)所示的化合物作为起始化合物的下述式(3)所示的化合物的制造方法，以高纯度、高收率且低价地提供紫杉醇和多烯紫杉醇的侧链前体。使用这样得到的侧链前体，能够提供作为抗癌剂有用的紫杉醇和多烯紫杉醇。
Figure DDA0001540148560000011
式(1)中，R1为烷氧基、芳基烷基氧基、烷基甲硅烷基氧基或烷氧羰基氧基，R2为芳基，X为选自下述式(2)所示的取代基中的一种，Y为氢原子或甲基；
Figure DDA0001540148560000012
式(3)中，R2与上述式(1)中的意义相同，R3为烷氧基。

Description

紫杉醇和多烯紫杉醇的侧链前体的制造方法
技术领域
本发明涉及紫杉醇和多烯紫杉醇的侧链前体的制造方法。
背景技术
紫杉醇(Paclitaxel)是从红豆杉的树皮中提取所得到的化合物，作为具有抑制细胞增殖作用的抗癌剂为人所知。紫杉醇在水中的溶解性低，作为将其进行了改善的化合物，已知多烯紫杉醇(Docetaxel)。
在专利文献1中记载有如下内容：如下述化学反应式所示，从(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐酸盐(I)得到N-烯丙基氧羰基-(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯(II)，使对甲氧基苯甲醛二甲基缩醛等与所得到的上述甲酯(II)进行反应，得到(4S,5R)-N-烯丙基氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基噁唑烷-5-羧酸甲酯(III)，接着，进行水解，得到(4S,5R)-N-烯丙基氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基噁唑烷-5-羧酸(IV)。然后，使所得到的上述羧酸(IV)与7,10-二烯丙基氧羰基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III(VI)进行反应之后，能够得到多烯紫杉醇。但是，作为起始化合物的(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐酸盐(I)通常需要多工序的合成，因此有时成本高，并且，获得上述羧酸甲酯(III)的工序的收率也低，希望有所改善。
Figure BDA0001540148550000021
另一方面，在非专利文献1中记载有获得上述(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐酸盐(I)中的酯部分是羧酸的(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸盐酸盐的方法。具体地说，如下述化学反应式所示，以肉桂酸异丙脂(isopropyl cinnamate)为起始化合物，使用作为锇催化剂的K2[OsO2(OH)4]、作为配位体的(DHQ)2PHAL等进行反应，由此得到(2R,3S)-3-(乙酰氨基)-2-羟基-3-苯基丙酸异丙酯，接着进行水解，得到(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸盐酸盐。但是，上述锇催化剂和配位体为高价，并且锇催化剂有毒，因此希望有不使用这样的催化剂和配位体的方法。
Figure BDA0001540148550000022
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2008/054233A2
非专利文献
非专利文献1：Milan Bruncko et al.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1997,36,No.13/14,p.1483-1486
发明内容
发明所要解决的课题
本发明为了解决上述课题而提出，其目的在于以高纯度、高收率且低价提供紫杉醇和多烯紫杉醇的侧链前体。并且，其目的在于使用这样获得的侧链前体提供作为抗癌剂有用的紫杉醇和多烯紫杉醇。
用于解决课题的手段
上述课题通过提供一种下述式(3)所示的化合物的制造方法来解决，该制造方法的特征在于：使用下述式(1)所示的化合物作为起始化合物。
Figure BDA0001540148550000031
[式(1)中，R1为烷氧基、芳基烷基氧基、烷基甲硅烷基氧基或烷氧羰基氧基，R2为芳基，X为选自下述式(2)所示的取代基中的一种，Y为氢原子或甲基。]
Figure BDA0001540148550000032
[式(3)中，R2与上述式(1)中的意义相同，R3为烷氧基。]
此时，具有以上述式(1)所示的化合物为起始化合物获得下述式(4)所示的化合物的工序为优选。
Figure BDA0001540148550000041
[式(4)中，R1、R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同。]
并且，此时，具有从上述所得到的以式(4)所示的化合物获得下述式(5)所示的化合物的工序为优选。
Figure BDA0001540148550000042
[式(5)中，R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同。]
并且，此时，具有从上述所得到的式(5)所示的化合物获得下述式(6)所示的化合物的工序为优选。
Figure BDA0001540148550000043
[式(6)中，R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同。]
并且，此时，具有从上述所得到的式(6)所示的化合物获得下述式(7)所示的化合物的工序为优选。
Figure BDA0001540148550000044
[式(7)中，R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同，R3为烷氧基。]
并且，此时，具有以下述式(8)所示的化合物为起始化合物获得上述式(1)所示的化合物的工序为优选。
Figure BDA0001540148550000051
[式(8)中，R1、R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同。]
并且，此时，具有以下述式(9)所示的化合物为起始化合物获得下述式(8)所示的化合物、从所得到的该式(8)所示的化合物获得上述式(1)所示的化合物的工序为优选。
Figure BDA0001540148550000052
[式(9)中，R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同。]
Figure BDA0001540148550000053
[式(8)中，R1、R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同。]
并且，此时，具有使下述式(10)所示的化合物与下述式(11)所示的醇进行反应、获得下述式(9)所示的化合物、从所得到的该式(9)所示的化合物获得下述式(8)所示的化合物、从所得到的该式(8)所示的化合物获得上述式(1)所示的化合物的工序为优选。
Figure BDA0001540148550000054
[式(10)中，R2与上述式(1)中的意义相同，R4为烷基。]
Figure BDA0001540148550000055
[式(11)中，X和Y与上述式(1)中的意义相同。]
Figure BDA0001540148550000061
[式(9)中，R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同。]
Figure BDA0001540148550000062
[式(8)中，R1、R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同。]
并且，下述式(14)所示的紫杉醇的制造方法为优选的实施方式，该制造方法具有使下述式(3)所示的化合物和下述式(12)所示的浆果赤霉素III衍生物进行反应、获得下述式(13)所示的紫杉醇前体的工序。
Figure BDA0001540148550000063
[式(3)中，R2与上述式(1)中的意义相同，R3为烷氧基。]
Figure BDA0001540148550000064
[式(12)中，Z1为烯丙基氧羰基或三乙基甲硅烷基。]
Figure BDA0001540148550000071
[式(13)中，R2与上述式(1)中的意义相同，R3为烷氧基，Z2为烯丙基氧羰基、三乙基甲硅烷基或氢原子。]
Figure BDA0001540148550000072
并且，下述式(14’)所示的多烯紫杉醇的制造方法为优选的实施方式，该制造方法具有使下述式(3)所示的化合物和下述式(12’)所示的7,10-二烯丙基氧羰基(Dialloc)-浆果赤霉素III衍生物进行反应、获得下述式(13’)所示的多烯紫杉醇前体的工序。
Figure BDA0001540148550000073
[式(3)中，R2与上述式(1)中的意义相同，R3为烷氧基。]
Figure BDA0001540148550000074
Figure BDA0001540148550000081
[式(13’)中，R2与上述式(1)中的意义相同，R3为烷氧基。]
Figure BDA0001540148550000082
并且，上述课题还可以通过提供下述式(1)所示的化合物来解决。
Figure BDA0001540148550000083
[式(1)中，R1为烷氧基、芳基烷基氧基、烷基甲硅烷基氧基或烷氧羰基氧基，R2为芳基，X为选自下述式(2)所示的取代基中的一种，Y为氢原子或甲基。]
Figure BDA0001540148550000084
并且，上述课题还可以通过提供下述式(4)所示的化合物来解決。
Figure BDA0001540148550000085
[式(4)中，R1为烷氧基、芳基烷基氧基、烷基甲硅烷基氧基或烷氧羰基氧基，R2为芳基，X为选自下述式(2)所示的取代基中的一种，Y为氢原子或甲基。]
Figure BDA0001540148550000091
并且，上述课题还可以通过提供下述式(5)所示的化合物来解決。
Figure BDA0001540148550000092
[式(5)中，R2为芳基，X为选自下述式(2)所示的取代基中的一种，Y为氢原子或甲基。]
Figure BDA0001540148550000093
并且，上述课题还可以通过提供下述式(6)所示的化合物来解決。
Figure BDA0001540148550000094
[式(6)中，R2为芳基，X为选自下述式(2)所示的取代基中的一种，Y为氢原子或甲基。]
Figure BDA0001540148550000095
并且，上述课题还可以通过提供下述式(7)所示的化合物来解決。
Figure BDA0001540148550000096
[式(7)中，R2为芳基，R3为烷氧基，X为选自下述式(2)所示的取代基中的一种，Y为氢原子或甲基。]
Figure BDA0001540148550000101
发明的效果
根据本发明的制造方法，能够以高纯度、高收率且低价提供紫杉醇和多烯紫杉醇的侧链前体。使用这样获得的侧链前体，能够提供作为抗癌剂有用的紫杉醇和多烯紫杉醇。
具体实施方式
本发明的制造方法的特征在于：以下述式(1)所示的化合物(以下有时称为“重氮化合物”)为起始化合物，获得下述式(3)所示的化合物(以下有时称为“羧酸化合物”)。下述式(3)所示的化合物为多烯紫杉醇的侧链前体，使用这样获得的侧链前体，能够获得作为抗癌剂有用的多烯紫杉醇，因此采用本发明的制造方法的意义很大。
Figure BDA0001540148550000102
[式(1)中，R1为烷氧基、芳基烷基氧基、烷基甲硅烷基氧基或烷氧羰基氧基，R2为芳基，X为选自下述式(2)所示的取代基中的一种，Y为氢原子或甲基。]
Figure BDA0001540148550000103
[式(3)中，R2与上述式(1)中的意义相同，R3为烷氧基。]
在上述式(1)中，R1为烷氧基、芳基烷基氧基、烷基甲硅烷基氧基或烷氧羰基氧基。其中，从易于变换为伯氨基的观点出发，R1优选为烷氧基、芳基烷基氧基或烷氧羰基氧基，更优选为烷氧基或烷氧羰基氧基，更加优选为烷氧基。
作为上述烷氧基，例如可列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、2-乙基己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基等。这些烷氧基也可以具有取代基。其中，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或异丁氧基适合用作R1。
作为上述芳基烷基氧基，例如可列举苯基甲基氧基、苯基乙基氧基、苯基丁基氧基、苯基戊基氧基、苯基己基氧基、萘基甲基氧基等。这些芳基烷基氧基也可以具有取代基。
作为上述烷基甲硅烷基氧基，例如可列举三甲基甲硅烷基氧基、三乙基甲硅烷基氧基、三异丙基甲硅烷基氧基、叔丁基二甲基甲硅烷基氧基、叔丁基二苯基甲硅烷基氧基等。这些烷基甲硅烷基氧基可以具有取代基。
作为上述烷氧羰基氧基，例如可列举甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、正丙氧羰基氧基、异丙氧羰基氧基、正丁氧羰基氧基、异丁氧羰基氧基、仲丁氧羰基氧基、叔丁氧羰基氧基、戊氧羰基氧基、己氧羰基氧基、庚氧羰基氧基、辛氧羰基氧基等。这些烷氧羰基氧基可以具有取代基。
在上述式(1)中，R2为芳基。作为芳基，例如可列举苯基、萘基、蒽基、菲基等。这些芳基可以具有取代基。其中，优选使用苯基或萘基作为R2。
在上述式(1)中，X为选自下述式(2)所示的取代基中的一种。
Figure BDA0001540148550000111
其中，从调制比较简单的观点出发，X优选为选自下述式(2a)所示的取代基中的一种。
Figure BDA0001540148550000121
在上述式(1)中，Y为氢原子或甲基。其中，作为Y，优选甲基。
在上述式(3)中，R2为芳基。作为芳基，能够使用与在上述式(1)中说明R2之处所例示的取代基相同的芳基。其中，优选使用苯基或萘基作为R2。
在上述式(3)中，R3为烷氧基。作为烷氧基，能够使用与在上述式(1)中说明R1之处所例示的取代基相同的烷氧基。其中，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或异丁氧基适合用作R3。
在本发明中，作为获得式(1)所示的化合物的方法没有特别限定，如下述化学反应式(I)所示，优选采用以式(8)所示的化合物(以下有时称为“肟化合物”)为起始化合物获得式(1)所示的化合物的方法。
Figure BDA0001540148550000122
[式(8)中，R1、R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同。]
在上述式(8)中，R1、R2和Y能够优选使用与在上述式(1)中说明R1、R2和Y之处所例示的取代基相同的基团，X能够优选使用在说明上述式(2)之处所例示的式(2a)所示的取代基。如上述化学反应式(I)所示，通过使用对甲苯磺酰叠氮等的重氮化剂和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烯(DBU)等的碱性催化剂对于式(8)所示的肟化合物进行反应，能够适宜地得到式(1)所示的重氮化合物。作为重氮化剂的使用量，相对于式(8)所示的肟化合物1摩尔，优选为1～10摩尔，更优选为1～4摩尔。并且，作为碱性催化剂的使用量，相对于式(8)所示的肟化合物1摩尔，优选为0.01～1摩尔，更优选为0.05～0.5摩尔。
作为获得上述式(8)所示的化合物的方法没有特别限定，如下述化学反应式(II-1)所示，优选采用以式(9)所示的化合物(以下有时称为“酯化合物”)为起始化合物获得式(8)所示的化合物的方法。因此，如下述化学反应式(II-2)所示，以式(9)所示的化合物为起始化合物获得式(8)所示的化合物、从所得到的该式(8)所示的化合物获得式(1)所示的化合物的方法是本发明的优选实施方式。
Figure BDA0001540148550000131
[式(9)中，R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同，式(8)中，R1、R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同。]
Figure BDA0001540148550000132
[式(9)中，R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同，式(8)中，R1、R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同。]
在上述式(9)中，R2和Y能够优选使用与在上述式(1)中说明R2和Y之处所例示的取代基相同的基团，X能够使用在说明上述式(2)之处所例示的式(2a)所示的取代基。如上述化学反应式(II-1)所示，通过使用O-甲基羟胺盐酸盐等的肟化剂对于式(9)所示的酯化合物进行反应，能够适宜地获得式(8)所示的肟化合物。作为肟化剂的使用量，相对于式(9)所示的酯化合物1摩尔，优选为1～10摩尔，更优选为1～4摩尔。
作为获得上述式(9)所示的化合物的方法没有特别限定，如下述化学反应式(III-1)所示，优选采用使式(10)所示的化合物与式(11)所示的醇进行反应、获得式(9)所示的化合物的方法。因此，如下述化学反应式(III-2)所示，使式(10)所示的化合物与式(11)所示的醇进行反应，获得式(9)所示的化合物，从所得到的该式(9)所示的化合物获得式(8)所示的化合物，从所得到的该式(8)所示的化合物获得式(1)所示的化合物的方法是本发明的优选实施方式。
Figure BDA0001540148550000141
[式(10)中，R2与上述式(1)中的意义相同，R4为烷基，式(11)中，X和Y与上述式(1)中的意义相同，式(9)中，R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同。]
Figure BDA0001540148550000142
[式(10)中，R2与上述式(1)中的意义相同，R4为烷基，式(11)中，X和Y与上述式(1)中的意义相同，式(9)中，R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同，式(8)中，R1、R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同。]
在上述式(10)中，R2能够优选使用与在上述式(1)中说明R2之处所例示的取代基相同的基团。在上述式(10)中，R4为烷基。作为烷基，例如可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基、2-乙基己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。其中，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基优选用作R4。
在上述式(11)中，Y与上述式(1)同样优选为甲基，作为X，优选为选自上述式(2a)所示的取代基中的一种。其中，式(11)所示的醇更优选为L-薄荷醇。如上述化学反应式(III-1)所示，通过使式(10)所示的化合物与式(11)所示的醇进行反应，能够适宜地获得式(9)所示的酯化合物。作为反应温度，优选为60～150℃，更优选为90～130℃。作为反应时间，优选为2～20小时。
本发明的特征在于：以上述那样所得到的式(1)所示的化合物为起始化合物，获得式(3)所示的化合物。其中，在以式(1)所示的化合物为起始化合物的情况下，如下述化学反应式(IV-1)所示，优选采用以式(4)所示的化合物(以下有时称为“肟醇化合物”)为中间体所得到的方法。因此，如下述化学反应式(IV-2)所示，以式(1)所示的化合物为起始化合物、获得式(4)所示的化合物、从所得到的该式(4)所示的化合物获得式(3)所示的化合物的方法是本发明的优选实施方式。并且，式(4)所示的化合物作为中间体化合物也是非常有用。
Figure BDA0001540148550000151
[式(4)中，R1为烷氧基、芳基烷基氧基、烷基甲硅烷基氧基或烷氧羰基氧基，R2为芳基，X为选自下述式(2)所示的取代基中的一种，Y为氢原子或甲基。]
Figure BDA0001540148550000152
Figure BDA0001540148550000161
[式(4)中，R1、R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同。]
Figure BDA0001540148550000162
[式(4)中，R1、R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同，式(3)中，R2与上述式(1)中的意义相同，R3为烷氧基。]
在上述式(4)中，R1、R2和Y能够优选地使用与在上述式(1)中说明R1、R2和Y之处所例示的取代基相同的基团，X能够优选地使用在说明上述式(2)之处所例示的式(2a)所示的取代基。如上述化学反应式(IV-1)所示，通过使用甲酸等的羧酸对于式(1)所示的重氮化合物进行反应获得羧酸酯，通过使用醇和氨水对于该所得到的羧酸酯进行的酯交换反应，能够适宜地获得式(4)所示的肟醇化合物。利用这样的方法，能够以结晶的形式获得式(4)所示的肟醇化合物。然后，由于不用精制就能够用于以下的反应中，所以可知以式(1)所示的化合物为起始化合物、以式(4)所示的化合物为中间体所得到的方法是非常有用的。
在上述化学反应式(IV-1)中，作为羧酸的使用量，相对于式(1)所示的重氮化合物1摩尔，优选为3～300摩尔，更优选为5～200摩尔。作为使用羧酸的反应温度，优选为20～100℃，更优选为40～80℃。作为反应时间，优选为1～10小时。并且，作为上述酯交换反应中的反应温度，优选为5～40℃、更优选为室温附近。作为反应时间，优选为0.5～5小时。
在本发明中，如下述化学反应式(V-1)所示，优选采用从上述式(4)所示的化合物起始以式(5)所示的化合物(以下有时称为“反式氨基醇化合物”)为中间体所得到的方法。因此，如下述化学反应式(V-2)所示，以式(1)所示的化合物为起始化合物获得式(4)所示的化合物、从所得到的该式(4)所示的化合物获得式(5)所示的化合物、从所得到的该式(5)所示的化合物获得式(3)所示的化合物的方法是本发明的优选实施方式。并且，式(5)所示的化合物作为中间体化合物也是非常有用。
Figure BDA0001540148550000171
[式(5)中，R2为芳基，X为选自下述式(2)所示的取代基中的一种，Y为氢原子或甲基。]
Figure BDA0001540148550000172
[式(4)中，R1、R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同，式(5)中，R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同。]
Figure BDA0001540148550000181
[式(4)中，R1、R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同，式(5)中，R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同，式(3)中，R2与上述式(1)中的意义相同，R3为烷氧基。]
在上述式(5)中，R2和Y能够适宜地使用与在上述式(1)中说明R2和Y之处所例示的取代基相同的基团，X能够适宜地使用在说明上述式(2)之处所例示的式(2a)所示的取代基。如上述化学反应式(V-1)所示，在乙酸/甲醇溶剂下，使用10％Pd/C等的钯催化剂，对于式(4)所示的肟醇化合物进行加氢反应，能够适宜地获得式(5)所示的反式氨基醇化合物。作为反应时间，优选为1～10小时，更优选为2～8小时。
在本发明中，如下述化学反应式(VI-1)所示，优选采用从上述式(5)所示的化合物起始以式(6)所示的化合物(以下有时称为“氨基甲酸酯化合物”)为中间体所得到的方法。因此，如下述化学反应式(VI-2)所示，以式(1)所示的化合物为起始化合物获得式(4)所示的化合物、从所得到的该式(4)所示的化合物获得式(5)所示的化合物、从所得到的该式(5)所示的化合物获得式(6)所示的化合物、从所得到的该式(6)所示的化合物获得式(3)所示的化合物的方法是本发明的优选实施方式。并且，式(6)所示的化合物作为中间体化合物也是非常有用。
Figure BDA0001540148550000191
[式(6)中，R2为芳基，X为选自下述式(2)所示的取代基中的一种，Y为氢原子或甲基。]
Figure BDA0001540148550000192
[式(5)中，R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同，式(6)中，R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同。]
Figure BDA0001540148550000201
[式(4)中，R1、R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同，式(5)中，R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同，式(6)中，R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同，式(3)中，R2与上述式(1)中的意义相同，R3为烷氧基。]
在上述式(6)中，R2和Y能够优选地使用与在上述式(1)中说明R2和Y之处所例示的取代基相同的基团，X能够优选地使用在说明上述式(2)之处所例示的式(2a)所示的取代基。如上述化学反应式(VI-1)所示，通过使氯甲酸烯丙酯与式(5)所示的反式氨基醇化合物进行反应，能够适宜地获得氨基被烯丙基氧羰基(Alloc基)保护的式(6)所示的氨基甲酸酯化合物。作为氯甲酸烯丙酯的使用量，相对于式(5)所示的反式氨基醇化合物1摩尔，优选为1～10摩尔，更优选为1～4摩尔。作为反应时间，优选为0.1～5小时。
在本发明中，如下述化学反应式(VII-1)所示，优选采用从上述式(6)所示的化合物起始以式(7)所示的化合物(以下有时称为“N,O-缩醛化合物”)为中间体所得到的方法。因此，如下述化学反应式(VII-2)所示，以式(1)所示的化合物为起始化合物获得式(4)所示的化合物、从所得到的该式(4)所示的化合物获得式(5)所示的化合物、从所得到的该式(5)所示的化合物获得式(6)所示的化合物、从所得到的该式(6)所示的化合物获得式(7)所示的化合物、从所得到的该式(7)所示的化合物获得式(3)所示的化合物的方法是本发明的优选实施方式。并且，式(7)所示的化合物作为中间体化合物也是非常有用。
Figure BDA0001540148550000211
[式(7)中，R2为芳基，R3为烷氧基，X为选自下述式(2)所示的取代基中的一种，Y为氢原子或甲基。]
Figure BDA0001540148550000212
[式(6)中，R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同，式(7)中，R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同，R3为烷氧基。]
Figure BDA0001540148550000221
[式(4)中，R1、R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同，式(5)中，R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同，式(6)中，R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同，式(7)中，R2、X和Y与上述式(1)中的意义相同，R3为烷氧基，式(3)中，R2与上述式(1)中的意义相同，R3为烷氧基。]
在上述式(7)中，R2和Y能够适宜地使用与在上述式(1)中说明R2和Y之处所例示的取代基相同的基团，X能够适宜地使用在说明上述式(2)之处所例示的式(2a)所示的取代基。在上述式(7)中，R3为烷氧基。作为烷氧基，能够使用与在上述式(1)中说明R1之处所例示的取代基相同的基团。其中，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或异丁氧基优选用作R3。如上述化学反应式(VII-1)所示，与甲氧基苯甲醛二甲基缩醛一起使用对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)等的氧催化剂，对于式(6)所示的氨基甲酸酯化合物进行缩醛化，能够适宜地获得式(7)所示的N,O-缩醛化合物。作为甲氧基苯甲醛二甲基缩醛的使用量，相对于式(6)所示的氨基甲酸酯化合物1摩尔，优选为1～5摩尔，更优选为1.2～4摩尔。作为氧催化剂的使用量，相对于式(6)所示的氨基甲酸酯化合物1摩尔，优选为0.005～0.5摩尔，更优选为0.01～0.2摩尔。作为反应时间，优选为0.5～10小时。
接着，如上述化学反应式(VII-2)所示，通过对于式(7)所示的N,O-缩醛化合物使用氢氧化锂等，从而同时进行式(7)所示的N,O-缩醛化合物中的2’位的异构化和酯部分的水解，能够适宜地获得式(3)所示的羧酸化合物。作为反应时间，优选为1～10小时。并且，在反应后，也能够回收作为起始化合物之一的式(11)所示的醇，因此采用上述制造方法的意义很大。具体地说，在反应后，加入甲苯、乙酸乙酯等有机溶剂和水，将有机层浓缩，由此能够适宜地回收式(11)所示的醇。因此，以使用下述式(1)所示的化合物为起始化合物、回收下述式(11)所示的醇为特征的下述式(3)所示的化合物的制造方法也是本发明的优选实施方式。
Figure BDA0001540148550000231
[式(1)中，R1为烷氧基、芳基烷基氧基、烷基甲硅烷基氧基或烷氧羰基氧基，R2为芳基，X为选自下述式(2)所示的取代基中的一种，Y为氢原子或甲基。]
Figure BDA0001540148550000232
[式(11)中，X和Y与上述式(1)中的意义相同。]
Figure BDA0001540148550000241
[式(3)中，R2与上述式(1)中的意义相同，R3为烷氧基。]
在本发明中，使用如上述那样所得到的式(3)所示的化合物，能够适宜地获得多烯紫杉醇或紫杉醇，能够更适宜地获得多烯紫杉醇。以下，对于获得紫杉醇的方法一边参照下述化学反应式(VIII-1)一边加以说明。
Figure BDA0001540148550000242
[式(12)中，Z1为烯丙基氧羰基或三乙基甲硅烷基，式(3)中，R2与上述式(1)中的意义相同，R3为烷氧基，式(13)中，R2与上述式(1)中的意义相同，R3为烷氧基，Z2为烯丙基氧羰基、三乙基甲硅烷基或氢原子。]
如上述化学反应式(VIII-1)所示，优选采用使式(12)所示的浆果赤霉素III衍生物与式(3)所示的羧酸化合物进行缩合反应、获得式(13)所示的紫杉醇前体的工序。式(12)中的Z1为烯丙基氧羰基或三乙基甲硅烷基。式(13)中的R2和R3与式(3)中的R2和R3意义相同。并且，式(13)中的Z2为烯丙基氧羰基、三乙基甲硅烷基或氢原子。作为缩合反应时优选使用的缩合剂，可以列举二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基-碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)等。作为缩合剂的使用量，相对于式(12)所示的浆果赤霉素III衍生物1摩尔，优选为1～10摩尔，更优选为1.2～6摩尔。作为反应时间，优选为0.5～15小时。而且，式(12)所示的浆果赤霉素III衍生物能够根据“Robert A.Holton,Zhuming Zhang,PaulA.Clarke,Hossain Nadizadeh,D.John Procter,Tetrahedron Letters,1998,39,p.2883-2886”所记载的方法进行合成。
在所得到的式(13)所示的紫杉醇前体中，在例如Z2是三乙基甲硅烷基的情况下，使用盐酸等进行反应，由此能够获得三乙基甲硅烷基脱保护、Z2为氢原子的式(13)所示的紫杉醇前体。通过和三苯基膦一起使用作为催化剂的乙酸钯等与Z2为氢原子的式(13)所示的紫杉醇前体进行反应，由此能够适宜地获得脱苯甲酰羰基紫杉醇。作为上述催化剂的使用量，相对于Z2为氢原子的式(13)所示的紫杉醇前体1摩尔，优选为0.005～0.5摩尔，更优选为0.01～0.3摩尔。作为反应时间，优选为0.5～10小时。
接着，通过使用苯甲酰氯等进行保护脱苯甲酰羰基紫杉醇中的氨基的反应，能够适宜地获得式(14)所示的紫杉醇。
以下，对于获得多烯紫杉醇的方法，一边参照下述化学反应式(VIII-2)一边加以说明。
Figure BDA0001540148550000261
[式(3)中，R2与上述式(1)中的意义相同，R3为烷氧基，式(13’)中，R2与上述式(1)中的意义相同，R3为烷氧基。]
如上述化学反应式(VIII-2)所示，优选采用使式(12’)所示的7,10-二烯丙基氧羰基-浆果赤霉素III衍生物与式(3)所示的羧酸化合物进行缩合反应、获得式(13’)所示的多烯紫杉醇前体的工序。式(13’)中的R2和R3与式(3)中的R2和R3意义相同。作为在缩合反应时适合使用的缩合剂，可以列举二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基-碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)等。作为缩合剂的使用量，相对于式(12’)所示的7,10-二烯丙基氧羰基-浆果赤霉素III衍生物1摩尔，优选为1～10摩尔，更优选为1.2～6摩尔。作为反应时间，优选为0.5～10小时。而且，式(12’)所示的7,10-二烯丙基氧羰基-浆果赤霉素III衍生物能够根据WO2008/054233A2所记载的方法进行合成。
通过和三苯基膦一起使用作为催化剂的乙酸钯等与所得到的(13’)所示的多烯紫杉醇前体进行反应，烯丙基氧羰基脱保护，能够适宜地获得脱丁氧基羰基多烯紫杉醇。作为上述催化剂的使用量，相对于式(13’)所示的多烯紫杉醇前体1摩尔，优选为0.005～0.5摩尔，更优选为0.01～0.1摩尔。作为反应时间，优选为0.5～10小时。
接着，通过使用二碳酸二叔丁酯等进行保护脱丁氧基羰基多烯紫杉醇中的氨基的反应，能够适宜地获得式(14’)所示的多烯紫杉醇。
如上所述，能够利用简便的方法以高纯度、高收率且低价地提供紫杉醇和多烯紫杉醇的侧链前体。而且，能够由所得到的侧链前体提供作为抗癌剂有用的紫杉醇和多烯紫杉醇。因此，可知本发明的制造方法和该方法中所用的中间体化合物是非常有用的。
实施例
以下，使用实施例更具体地说明本发明。
实施例1
[式(9a)所示的酯化合物的合成]
Figure BDA0001540148550000271
将式(10a)所示的苯甲酰乙酸乙酯(9.61g，50mmol)和L-薄荷醇(10.2g，65mmol)的混合物加热至100℃，一边在减压下(＜20mmHg)蒸馏除去乙醇一边反应8小时。通过蒸馏来去除未反应的苯甲酰乙酸乙酯和L-薄荷醇(油浴温度125℃、＜0.5mmHg)，获得作为式(9a)所示的酯化合物的淡黄色的液体(15.1g)。
分析用样品用硅胶柱色谱进行精制，得到白色固体。式(9a)所示的酯化合物的分析数据示于以下。
TLC:己烷/乙酸乙酯＝10/1,Rf＝0.50,UV活性；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:12.7(bs,0.3H),7.94-7.40(m,5H),4.82(dt,J＝10.9Hz,4.37Hz,0.36H),4.72(dt,J＝10.9,4.37Hz,0.64H),4.00(d,J＝15.5Hz,0.64H),3.94(d,J＝15.5Hz,0.64H),2.04-1.98(m,1H),1.78-1.29(m,4H),1.06-0.78(m,3H),0.89(d,J＝6.7Hz,3H),0.81(d,J＝7.0Hz,3H),0.68(d,J＝6.8Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:192.5,172.9,171.3,167.1,136.1,133.6,131.1,128.7,128.5,126.0,87.7,75.6,74.2,47.1,46.8,46.5,41.1,40.6,34.2,34.1,31.43,31.4,26.3,25.9,23.6,23.2,22.0,21.9,20.7,16.4,16.0；
m.p.37.7-38.3℃(从无溶剂状态至固化)；
比旋光度[α]D 23-60.1(C 1.44,CHCl3)
[式(8a)所示的肟化合物的合成]
Figure BDA0001540148550000281
将式(9a)所示的酯化合物(15.1g，49.9mmol)溶于甲醇(20mL)中，接着，加入O-甲基羟胺盐酸盐(4.59g，55mmol)。接着，在室温花费5分钟滴加吡啶(4.85mL，60mmol)。滴加后，在室温搅拌2小时。在减压下蒸馏除去溶剂之后，溶解于甲苯(50ml)中，用水(50ml)清洗3次，用无水硫酸镁进行干燥，进行过滤。在减压下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色的油。进行减压蒸馏(155-165℃/0.8mmHg)，得到作为式(8a)所示的肟化合物的淡黄色的油状物(15.1g，2工序合算为91％)。
式(8a)所示的肟化合物的分析数据示于以下。
TLC:己烷/乙酸乙酯＝10/1,Rf＝0.53,黄绿色,UV活性；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.65-7.30(m,5H),4.70-4.40(m,1H),3.99(s,3H),3.75(d,J＝15.9Hz,1H),3.71(d,J＝15.9Hz,1H),1.98-1.93(m,1H),1.79-1.27(m,6H),1.06-0.77(m,3H),0.88(d,J＝6.7Hz,3H),0.84(d,J＝7.1Hz,3H),0.69(d,J＝7.1Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:168.4,151.5,135.5,129.2,126.2,75.0,62.1,46.8,40.5,34.1,33.7,31.3,25.9,23.2,21.9,20.7,16.1；
比旋光度[α]D 25-40.4(C 1.03,CHCl3)
[式(1a)所示的重氮化合物的合成]
Figure BDA0001540148550000282
在式(8a)所示的肟化合物(30g，90.4mmol)的乙腈溶液(100ml)中加入对甲苯磺酰叠氮(21.4g，108.5mmol)。接着，花费20分钟滴加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烯(DBU)(2.76g，18.1mmol)。在室温搅拌12小时之后，在减压下蒸馏除去溶剂，加入甲苯(100mL)和水(50mL)进行分液。用水(50ml)清洗有机层3次。利用过滤除去所析出的对甲苯磺酰胺之后，用无水硫酸镁进行干燥，进行过滤。在减压下蒸馏除去溶剂，得到作为式(1a)所示的重氮化合物的浓的黄色的油状物(29g，90％)。
分析用样品用硅胶柱色谱进行精制。式(1a)所示的重氮化合物的分析数据示于以下。
TLC:甲苯/乙酸乙酯＝50/1,Rf＝0.50,UV活性；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.55-7.35(m,5H),4.65-4.55(m,1H),4.05(s,3H),1.98-0.75(m,9H),0.85(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(d,J＝7.0Hz,3H),0.68(d,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:163.6,144.4,134.0,129.4,128.2,127.7,75.6,62.6,60.3,58.0,46.8,40.8,34.0,31.3,25.9,23.2,21.9,20.7,16.2；
比旋光度[α]D 23.5-50.7(C 1.43,CHCl3)
[式(4a)所示的肟醇化合物的合成]
Figure BDA0001540148550000291
预先将甲酸(11.3mL，0.3mol)加热到60℃，花费3小时滴加将式(1a)所示的重氮化合物(3.57g，10mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中而成的溶液。在该温度搅拌2小时之后，在减压下蒸馏除去溶剂。在残渣中加入甲醇(50mL)，接着，加入28％氨水(5mL)在室温搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入甲苯/乙酸乙酯(50mL/50mL)、水(50mL)进行分液。用无水硫酸镁干燥有机层，进行过滤，在减压下进行浓缩，得到淡黄色的油状物(3.08g)。加入己烷(50mL)进行溶解，在室温放置48小时，得到作为式(4a)所示的肟醇化合物的白色结晶(1.27g，36.6％)。
式(4a)所示的肟醇化合物的分析数据示于以下。
TLC:己烷/乙酸乙酯＝5/1,Rf＝0.50,UV活性；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.62-7.57(m,2H),7.41-7.36(m,3H),5.30(d,J＝7.9Hz,1H),4.81-4.75(m,1H),4.00(s,3H),3.66(d,J＝7.9Hz,1H),1.85-1.78(m,2H),1.68-1.63(m,2H),1.44(br,1H),1.35-1.32(m,1H),0.85-0.78(m,3H),0.87(d,J＝7.0Hz,3H),0.86(d,J＝6.1Hz,3H),0.76(d,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:171.0,155.1,133.9,129.4,128.4,126.8,76.3,67.5,62.4,46.6,39.9,33.9,31.1,26.2,23.4,21.8,20.5,16.3；
m.p.111.4-111.9℃(己烷)；
比旋光度：[α]D 23+44.7(C 1.41,CHCl3)
[式(5a)所示的反式氨基醇化合物的合成]
Figure BDA0001540148550000301
在式(4a)所示的肟醇化合物(10.4g，30mmol)和乙酸(2.86mL，50mmol)的混合物中依次加入甲醇(100mL)、接着是10％Pd/C(200mg)，在1大气压下加氢。搅拌6小时之后，用甲醇(30mL)稀释反应混合物，用硅藻土545滤去催化剂。将滤液在减压下进行浓缩，在所得到的残渣中慢慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和固体的碳酸氢钠，至呈弱碱性。用三氯甲烷(30mL)进行提取3次。用饱和食盐水(30ml)清洗提取液之后，用无水硫酸镁进行干燥，进行过滤。在减压下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色的油(10g)。溶解于己烷中，在室温静置12小时，以白色固体的形式得到式(5a)所示的反式氨基醇(8.15g，85％)。
式(5a)所示的反式氨基醇化合物的分析数据示于以下。
TLC:CHCl3/MeOH＝9/1,Rf＝0.33,UV活性；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.35-7.21(m,5H),4.73-4.60(m,1H),4.46(d,J＝4.0Hz,1H),4.30(d,J＝4.0Hz,1H),3.22-3.02(br,1H),1.80-0.75(m,12H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H,0.82(d,J＝7.0Hz,3H),0.66(d,J＝6.8Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:171.9,140.5,128.0,127.4,75.5,74.6,58.0,46.7,40.6,33.9,31.1,25.8,23.1,21.8,20.5,16.1；
m.p.82.0-83.1℃(己烷)；
比旋光度[α]D 24–57.7(C 1.41,CHCl3)
[式(6a)所示的氨基甲酸酯化合物的合成]
Figure BDA0001540148550000311
在式(5a)所示的反式氨基醇化合物(3.19g，10mmol)、碳酸氢钠(2.18g，26mmol)的混合物中加入乙酸乙酯(40ml)和水(20ml)。在室温下，一边激烈地进行搅拌一边滴加氯甲酸烯丙酯(1.17ml，11mmol)。在室温搅拌30分钟之后，加入甲苯(20ml)，进行分液。用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)清洗有机层2次，用无水硫酸镁进行干燥，进行过滤。在减压下蒸馏除去溶剂，以粘稠的淡黄色的油的形式得到式(6a)所示的烯丙基氨基甲酸酯(4.0g，99％)。
式(6a)所示的烯丙基氨基甲酸酯的分析数据示于以下。
TLC:甲苯/乙酸乙酯＝10/1,Rf＝0.27,UV活性；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.40-7.25(m,5H),5.95-5.85(m,1H),5.83(d,J＝9.2Hz,1H),5.30(d,J＝17.4Hz,1H),5.21(d,J＝10.4Hz,1H),5.13(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),4.76-4.50(m,4H),3.01(d,J＝6.1Hz,1H),1.75-1.63(m,4H),1.44-1.33(m,2H),1.05-0.80(m,9H),0.68(d,J＝6.7Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:171.1,155.3,136.6,132.6,128.1,127.9,117.6,76.5,72.7,65.6,56.6,46.7,40.5,33.8,31.2,25.9,23.1,21.7,20.5,16.0；
比旋光度：[α]D 22-47.3(C 1.25,CHCl3)
[式(7a)所示的N,O-缩醛化合物的合成]
Figure BDA0001540148550000321
对于式(6a)所示的氨基甲酸酯化合物(4g，9.9mmol)、对甲氧基苯甲醛二甲基缩醛(3.61g，19.8mmol)、PPTS(0.124g，0.5mmol)的甲苯溶液(50mL)，一边在减压下(约20mmHg)蒸馏除去甲醇，一边在100℃进行加热搅拌。2小时后，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)使反应停止。进行分液操作，用无水硫酸镁干燥有机层，进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色的油状物。溶解于热己烷中之后，在室温放置一晩，以白色固体的形式得到式(7a)所示的N,O-缩醛化合物(4.65g，90％)。
式(7a)所示的N,O-缩醛化合物的分析数据示于以下。
TLC:甲苯/乙酸乙酯＝10/1,Rf＝0.53,UV活性；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.52-7.25(m,7H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),6.11(s,1H),5.74(br,1H),5.31(d,J＝7.1Hz,1H),5.14-5.05(m,1H),4.99(d,J＝7.1Hz,1H),4.55-4.42(m,3H),1.70-1.54(m,4H),1.25-1.17(m,2H),0.95-0.85(m,1H),0.83(d,J＝7.0Hz,3H),0.75-0.66(m,1H),0.68(d,J＝6.4Hz,3H),0.64(d,J＝7.1Hz,3H),0.28-0.18(m,1H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:165.8,160.1,153.8,137.7,131.9,128.9,128.7,128.1,117.3,113.5,90.6,79.3,75.1,65.9,62.3,55.1,46.5,39.3,33.8,30.8,26.0,23.1,21.6,20.5,16.1；
m.p.108.9-110.0℃(己烷)；
比旋光度[α]D 22-52.6(C 1.34,CHCl3),[α]D 22-41.7(C 1.12,CHCl3)
[式(3a)所示的羧酸化合物的合成]
Figure BDA0001540148550000331
在式(7a)所示的N,O-缩醛化合物(5.22g，10mmol)中加入氢氧化锂一水合物(629mg，15mmol)、甲醇(5ml)、二噁烷(30ml)、水(5ml)，在50℃搅拌5小时。在减压下蒸馏除去溶剂之后，在残渣中加入甲苯(15ml)、乙酸乙酯(15ml)、水(15ml)，充分搅拌。将有机层分离，用食盐水(20mL)清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，过滤之后，在减压下进行浓缩，回收薄荷醇(1.48g，9.5mmol)。另一方面，再次加入甲苯(10ml)和乙酸乙酯(10ml)清洗水层，在分离的水层中加入甲苯(20ml)和乙酸乙酯(20ml)，一边激烈地进行搅拌，一边慢慢地注入0.3M HCl(60ml)，至呈弱酸性。将有机层用水(20ml)清洗3次，用无水硫酸镁进行干燥、过滤之后，在减压下进行浓缩，以淡黄色的液体的形式得到式(3a)所示的羧酸(3.26g，85％)。
式(3a)所示的羧酸化合物的分析数据示于以下。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.4-8.0(br,1H),7.55-7.30(m,7H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),6.52(s,1H),5.82-5.74(m,1H),5.42(bs,1H),5.15-5.06(m,2H),4.92(d,J＝3.4,1H),4.56(d,J＝5.5HZ,2H),3.82(s,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:173.9,160.0,154.5,138.9,131.8,129.7,128.7,128.6,128.1,126.8,117.7,113.6,91.3,81.4,66.4,63.4,55.1；
比旋光度[α]D 24-28.4(c 2.04,MeOH),[α]D 24-29.6(c 1.91,CHCl3)
实施例2
[式(12a)所示的7-三乙基甲硅烷基-浆果赤霉素III的合成]
Figure BDA0001540148550000332
在10-脱乙酰基浆果赤霉素III(10-DAB)(1.63g，3.0mmol)中加入无水氯化铈(25mg，0.1mmol)，接着加入干燥四氢呋喃(25mL)，在室温搅拌10分钟。在白色悬浊的混合物中加入无水乙酸(2.84mL，30mmol)。在室温搅拌4.5小时，结果成为透明的溶液的状态。加入水(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、乙酸乙酯(50mL)，搅拌1小时，将无水乙酸分解。分离有机层之后，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)清洗3次，用无水硫酸镁进行干燥，过滤之后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体(1.98g)(采用了记载于Robert A.Holton,ZhumingZhang,Paul A.Clarke,Hossain Nadizadeh,D.John Procter,Tetrahedron Letters,1998,39,p.2883-2886中的条件)。在其中加入N,N-二甲基氨基吡啶(36.7mg，0.3mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(3.14mL，18mmol)之后，加入二氯甲烷(30mL)。滴加三乙基氯硅烷(1.0mL，6.0mmol)，在室温搅拌21小时。在减压下蒸馏除去溶剂之后，将残渣用乙酸乙酯(30mL)稀释之后，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)清洗2次，用水(20mL)清洗1次，用无水硫酸镁进行干燥，过滤后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体(2.13g)。用热己烷(20mL)清洗2次，得到作为式(12a)所示的7-三乙基甲硅烷基-浆果赤霉素III的灰白色固体(1.85g，88％)。
式(12a)所示的7-三乙基甲硅烷基-浆果赤霉素III的分析数据示于以下。
TLC:甲苯/乙酸乙酯＝2/1,Rf＝0.40,UV活性；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.11(d,J＝7.7Hz,2H),7.61(t,J＝7.3Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),6.46(s,1H),5.64(d,J＝7.0Hz,1H),4.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.88-4.81(m,1H),4.49(dd,J＝10.7,6.7Hz,1H),4.31(d,J＝8.2Hz,1H),4.15(d,J＝8.2Hz,1H),3.89(d,J＝7.0Hz,1H),2.58-2.50(m,1H),2.30-2.25(m,1H),2.29(s,3H),2.19(s,3H),2.18(s,3H),2.05(d,J＝4.9Hz,1H),1.92-1.85(m,1H),1.68(s,3H),1.63(s,1H),1.20(s,3H),1.04(s,3H),0.93(t,J＝8.0Hz,9H),0.65-0.55(m,6H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:202.4,170.5,169.3,166.9,144.3,133.5,132.3,130.0,129.3,128.5,84.1,80.6,78.6,76.4,75.7,74.7,72.2,67.6,58.5,47.2,42.7,38.3,37.1,26.7,22.5,20.8,20.0,14.8,9.8,6.6,5.2；
比旋光度[α]D 22–69.5(C 1.17,CHCl3)
[式(13a)所示的紫杉醇前体(7-三乙基甲硅烷基前体)的合成]
Figure BDA0001540148550000351
在式(12a)所示的7-三乙基甲硅烷基-浆果赤霉素III(350mg，0.5mmol)、二环己基碳化二亚胺(DCC)(413mg，2.0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(61mg，0.5mmol)中加入甲苯(20ml)，加热至70℃。将式(3a)所示的羧酸化合物(383mg，1.0mmol)溶解于甲苯(20ml)中，使用滴加漏斗花费1小时进行滴加。12小时后，加入甲醇(0.5ml)和乙酸(0.1ml)，在室温搅拌1小时。接着，加入0.5M盐酸(20ml)和乙酸乙酯(20ml)，继续搅拌30分钟。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液进行清洗，用无水硫酸镁进行干燥，过滤之后，在减压下蒸馏除去溶剂。以甲苯/乙酸乙酯＝10/1-7/1用硅胶柱色谱对残渣的固形物进行精制，得到作为式(13a)所示的紫杉醇前体(7-三乙基甲硅烷基前体)的白色固体(453mg、85％)。
式(13a)所示的紫杉醇前体(7-三乙基甲硅烷基前体)的分析数据示于以下。
TLC:甲苯/乙酸乙酯＝3/1,Rf＝0.53,UV活性；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.06(d,J＝7.4Hz,2H),7.61(t,J＝7.0Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.45-7.35(m,6H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.58(s,1H),6.47(s,1H),6.31(t,J＝8.8Hz,1H),5.82-5.72(m,1H),5.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.42(d,J＝5.4Hz,1H),5.14-5.04(m,2H),4.94(d,J＝3.1Hz,1H),4.89(d,J＝8.3Hz,1H),4.56-4.54(m,2H),4.48(dd,J＝10.4,6.7Hz,1H),4.26(d,J＝8.2Hz,1H),4.13(d,J＝8.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.82(d,J＝7.1Hz,1H),2.57-2.48(m,1H),2.28-2.22(m,2H),2.19(s,3H),2.11(s,3H),1.93(s,3H),1.92-1.85(m,1H),1.71(bs,1H),1.68(s,3H),1.24(s,3H),1.23(s,3H),0.93(t,J＝7.9Hz,9H),0.64-0.55(m,6H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:201.6,170.1,169.9,169.1,166.9,160.1,154.0,139.6,138.9,134.0,133.6,131.8,130.0,129.9,129.2,128.7,128.6,128.5,128.1,127.0,117.7,113.7,91.5,84.1,80.7,78.9,76.4,74.9,74.8,72.2,71.6,66.3,63.9,58.4,55.2,46.7,43.2,37.1,35.4,26.5,21.8,21.0,20.8,14.5,10.0,6.7,5.2；
比旋光度[α]D 23-59.7(C 1.23,CHCl3)
[式(13b)所示的紫杉醇前体(7-羟基体)的合成]
Figure BDA0001540148550000361
将式(13a)所示的紫杉醇前体(7-三乙基甲硅烷基前体)(453mg，0.42mmol)溶解于EtOH(10mL)和THF(5mL)的混合溶剂中，加入0.5％HCl(3mL)，在室温搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，进行提取。将有机层用饱和食盐水(20mL)清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，过滤之后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的白色固体(440mg)用硅胶柱色谱(甲苯/乙酸乙酯＝5/1-2/1)进行精制，得到未反应的式(13a)所示的紫杉醇前体(43mg，0.04)和式(13b)所示的紫杉醇前体(7-羟基体)(344mg，用消耗原料换算为95％)。
式(13b)所示的紫杉醇前体(7-羟基体)的分析数据示于以下。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.05(d,J＝7.0Hz,2H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H),7.46-7.35(m,7H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.57(s,1H),6.35(t,J＝8.3Hz,1H),6.31(s,1H),5.82-5.74(m,1H),5.67(d,J＝7.0Hz,1H),5.44(d,J＝3.7Hz,1H),5.14-5.05(m,2H),4.95-4.89(m,2H),4.55(d,J＝5.2Hz,2H),4.46-4.42(m,1H),4.26(d,J＝8.2Hz,1H),4.14(d,J＝8.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.82(d,J＝7.0Hz,1H),2.60-2.52(m,1H),2.48(d,J＝4.3Hz,1H),2.32-2.20(m,2H),2.26(s,3H),1.99(s,3H),1.93(s,3H),1.92-1.84(m,1H),1.74(bs,1H),1.67(s,3H),1.58(s,3H),1.29(s,3H),1.16(s,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:203.6,171.2,170.2,170.1,166.9,160.2,154.1,141.8,138.9,133.7,133.3,131.9,130.0,129.8,129.1,128.8,128.64,128.6,128.2,127.0,117.7,113.8,91.6,84.4,82.0,80.8,79.2,76.4,75.5,75.0,72.1,71.6,66.4,64.0,58.5,55.3,45.6,43.2,35.7,35.5,26.8,21.8,20.8,15.1,9.5；
比旋光度[α]D 22–81.0(C 1.29,CHCl3)
[式(14)所示的紫杉醇的合成]
Figure BDA0001540148550000371
在式(13b)所示的紫杉醇前体(7-羟基体)(344mg，0.36mmol)中加入三苯基膦(52.4mg，0.2mmol)、甲酸(0.068mL，1.8mmol)、三乙胺(0.25mL，1.8mmol)、THF(10mL)。接着，加入乙酸钯(11.2mg，0.05mmol)，在室温搅拌5小时。在减压下蒸馏除去溶剂之后，加入甲醇(30mL)和对甲苯磺酸·吡啶盐(503mg，2.0mmol)，搅拌24小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释之后，分离有机层。将其用饱和食盐水(30mL)清洗，进行分离，用无水硫酸镁进行干燥，过滤之后，在减压下进行浓缩，以泡状的固体的形式得到脱苯甲酰羰基紫杉醇的粗生成物。在其中加入乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(3ml)进行溶解，加入苯甲酰氯(0.12mL，1.0mmol)，在室温搅拌2小时之后，分离有机层，用无水硫酸镁进行干燥，过滤之后，在减压下进行浓缩。将所得到的白色固体分散于热己烷中，放置30分钟至室温之后，滤取白色固体。使用三氯甲烷/甲醇(50/1-30/1-20/1)利用硅胶柱色谱对其进行精制，得到式(14)所示的紫杉醇(184mg，60％，从式(13a)所示的紫杉醇前体(7-三乙基甲硅烷基前体)起合算)。
式(14)所示的紫杉醇的分析数据示于以下。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.13(d,J＝7.9Hz,2H),7.74(t,J＝7.7Hz,2H),7.61(t,J＝7.3Hz,1H),7.54-7.32(m,10H),6.99(d,J＝8.9Hz,1H),6.27(s,1H),6.23(t,J＝8.9Hz,1H),5.79(d,J＝8.9HZ,1H),5.68(d,J＝7.0Hz,1H),4.95(d,J＝8.6Hz,1H),4.81-4.79(m,1H),4.44-4.38(m,1H),4.31(d,J＝8.3Hz,1H),4.20(d,J＝8.3Hz.1H),3.80(d,J＝7.0Hz,1H),3.57(d,J＝5.2Hz,1H),2.58-2.51(m,1H),2.47(d,J＝4.0Hz,1H),2.39(s,3H),2.38-2.25(m,1H),2.24(s,3H),1.92-1.85(m,1H),1.85(bs,1H),1.80(s,3H),1.69(s,3H),1.24(s,3H),1.15(s,3H)
实施例3
[式(13’a)所示的多烯紫杉醇前体的合成]
Figure BDA0001540148550000381
根据WO2008/054233A2所记载的方法，调制式(12’)所示的7,10-二烯丙基氧羰基-浆果赤霉素III。然后，在式(12’)所示的7,10-二烯丙基氧羰基-浆果赤霉素III(713mg，1.0mmol)、二环己基碳化二亚胺(DCC)(619mg，3.0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(122mg，1.0mmol)中加入二氯甲烷(10mL)，一边充分地进行搅拌，一边将式(3a)所示的羧酸化合物(575mg，1.5mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，使用滴加漏斗在室温花费1小时进行滴加。在室温搅拌3小时之后，在减压下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入甲苯(30mL)和0.5M盐酸(20mL)。将分离的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)清洗，用无水硫酸镁进行干燥，过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱(甲苯/乙酸乙酯＝20/1-8/1)对残渣的固形物进行精制，得到作为式(13’a)所示的多烯紫杉醇前体的白色固体(960mg，89％)。
式(13’a)所示的多烯紫杉醇前体的分析数据示于以下。
TLC:甲苯/乙酸乙酯＝3/1,Rf＝0.50,UV活性；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.05(d,J＝7.7Hz,2H),7.66-7.30(m,10H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),6.58(s,1H),6.37-6.32(m,1H),6.25(s,1H),6.05-5.94(m,2H),5.82-5.74(m,1H),5.67(d,J＝7.1Hz,1H),5.55-5.21(m,6H),5.15-5.05(m,2H),4.96-4.89(m,2H),4.70-4.60(m,4H),4.56(d,J＝5.5Hz,2H),4.28(d,J＝8.6Hz,1H),4.13(d,J＝8.6Hz,1H),3.93(d,J＝6.7Hz,1H),3.84(s,3H),2.65-2.56(m,1H),2.36-2.19(m,2H),2.10(s,3H),2.04-1.96(m,1H),1.94(s,3H),1.81(s,3H),1.72(bs,1H),1.27(s,3H),1.19(s,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:201.4,170.1,170.0,166.8,160.1,154.1,153.9,153.8,141.2,138.8,133.6,132.7,131.8131.7,131.3,129.9,129.7,129.0,128.9,128.6,128.5,128.1,127.0,119.0,118.5,117.7,113.6,91.4,90.6,79.3,75.1,65.9,62.3,55.1,46.5,39.3,33.8,30.8,26.0,23.1,21.6,20.5,16.1；
比旋光度[α]D 21-51.4(C 1.39,CHCl3)
[式(14’)所示的多烯紫杉醇的合成]
Figure BDA0001540148550000391
在式(13’a)所示的多烯紫杉醇前体(1.30g，1.21mmol)中加入三苯基膦(63mg，0.24mmol)、二乙胺(0.75mL，7.26mmol)、THF(10mL)。接着，加入乙酸钯(13.5mg，0.06mmol)，在室温搅拌3小时。在减压下蒸馏除去溶剂之后，加入甲醇(30mL)和对甲苯磺酸·吡啶盐(608mg，2.42mmol)，搅拌24小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释之后，分离有机层。用饱和食盐水(30ml)将其进行清洗，分离，用无水硫酸镁进行干燥，过滤，在减压下进行浓缩，以泡状的固体的形式得到脱丁氧基羰基多烯紫杉醇的粗生成物。在其中加入二氯甲烷(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(3ml)进行溶解，在室温滴加二碳酸二叔丁酯(290mg，1.33mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。搅拌12小时之后，分离有机层，用无水硫酸镁进行干燥，过滤，在减压下进行浓缩。将所得到的白色固体分散于热己烷中，放置30分钟至室温之后，滤取白色固体。使用三氯甲烷/甲醇(50/1-30/1-20/1)利用柱色谱对其进行精制，得到式(14’)所示的多烯紫杉醇(587mg，合算收率60％)。
式(14’)所示的多烯紫杉醇的分析数据示于以下。
TLC:CHCl3/MeOH＝9/1,Rf＝0.47,UV活性；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.11(d,J＝7.7Hz,2H),7.65-7.23(m,8H),6.21(t,J＝8.4Hz,1H),5.67(d,J＝7.0Hz 1H),5.49(d,J＝8.8Hz,1H),5.26(d,J＝8.3Hz,1H),5.22(s,1H),4.94(d,J＝8.0Hz,1H),4.62(br s,1H),4.31(d,J＝8.6Hz,1H),4.30-4.20(m 2H),3.90(d,J＝6.8Hz,1H),2.62-2.54(m,1H),2.38(s,3H),2.30-2.20(m,2H),1.90-1.80(m,1H),1.84(s,3H),1.75(s,3H),1.34(s,9H),1.23(s,3H),1.13(s,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:211.3,172.7,170.3,167.0,155.3,138.5,138.3,135.9,133.7,130.2,129.1,128.8,128.7,128.1,126.7,84.1,81.0,80.2,78.8,76.6,74.8,74.5,73.6,72.5,72.0,57.6,56.1,46.5,43.1,37.0,35.7,28.2,26.4,22.6,20.6,14.4,9.9；
比旋光度[α]D 21-42.4(C 1.21,EtOH)。

Claims (8)

1.一种下述式(3)所示的化合物的制造方法，其特征在于，具有如下工序：
以下述式(1)所示的化合物作为起始化合物获得下述式(4)所示的化合物的工序；
从该所得到的式(4)所示的化合物获得下述式(5)所示的化合物的工序；
从该所得到的式(5)所示的化合物获得下述式(6)所示的化合物的工序；
从该所得到的式(6)所示的化合物获得下述式(7)所示的化合物的工序；
从该所得到的式(7)所示的化合物获得下述式(3)所示的化合物的工序，
Figure FDA0003002790060000011
式(1)中，R1为烷氧基，R2为芳基，X为下述式(2)所示的取代基，Y为甲基，
Figure FDA0003002790060000012
式(4)中，R1、R2、X和Y与所述式(1)中的意义相同，
Figure FDA0003002790060000021
式(5)中，R2、X和Y与所述式(1)中的意义相同，
Figure FDA0003002790060000022
式(6)中，R2、X和Y与所述式(1)中的意义相同，
Figure FDA0003002790060000023
式(7)中，R2、X和Y与所述式(1)中的意义相同，R3为烷氧基，
Figure FDA0003002790060000024
式(3)中，R2与所述式(1)中的意义相同，R3为烷氧基。
2.如权利要求1所述的式(3)所示的化合物的制造方法，其特征在于：具有以下述式(8)所示的化合物为起始化合物获得所述式(1)所示的化合物的工序，
Figure FDA0003002790060000031
式(8)中，R1、R2、X和Y与所述式(1)中的意义相同。
3.如权利要求1所述的式(3)所示的化合物的制造方法，其特征在于：具有以下述式(9)所示的化合物为起始化合物获得下述式(8)所示的化合物，从所得到的该式(8)所示的化合物获得所述式(1)所示的化合物的工序，
Figure FDA0003002790060000032
式(9)中，R2、X和Y与所述式(1)中的意义相同，
Figure FDA0003002790060000033
式(8)中，R1、R2、X和Y与所述式(1)中的意义相同。
4.如权利要求1所述的式(3)所示的化合物的制造方法，其特征在于：具有使下述式(10)所示的化合物与下述式(11)所示的醇进行反应获得下述式(9)所示的化合物，从所得到的该式(9)所示的化合物获得下述式(8)所示的化合物，从所得到的该式(8)所示的化合物获得所述式(1)所示的化合物的工序，
Figure FDA0003002790060000034
式(10)中，R2与所述式(1)中的意义相同，R4为烷基，
Figure FDA0003002790060000041
式(11)中，X和Y与所述式(1)中的意义相同，
Figure FDA0003002790060000042
式(9)中，R2、X和Y与所述式(1)中的意义相同，
Figure FDA0003002790060000043
式(8)中，R1、R2、X和Y与所述式(1)中的意义相同。
5.一种下述式(1)所示的化合物，其特征在于：
Figure FDA0003002790060000044
式(1)中，R1为烷氧基，R2为芳基，X为下述式(2)所示的取代基，Y为甲基，
Figure FDA0003002790060000045
6.一种下述式(4)所示的化合物，其特征在于：
Figure FDA0003002790060000046
式(4)中，R1为烷氧基，R2为芳基，X为下述式(2)所示的取代基，Y为甲基，
Figure FDA0003002790060000051
7.一种下述式(6)所示的化合物，其特征在于：
Figure FDA0003002790060000052
式(6)中，R2为芳基，X为下述式(2)所示的取代基，Y为甲基，
Figure FDA0003002790060000053
8.一种下述式(7)所示的化合物，其特征在于：
Figure FDA0003002790060000054
式(7)中，R2为芳基，R3为烷氧基，X为下述式(2)所示的取代基，Y为甲基，
Figure FDA0003002790060000055
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