CN112047973A - 一种大麻素类化合物，其制备方法、组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种大麻素类化合物，其制备方法、组合物和用途。本发明公开了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物对大麻素受体1或大麻素受体2具有中等至较强的亲和力，能够作为潜在的治疗药物用于治疗与内源性大麻素系统相关的疾病和病症，包括但不限于厌食、呕吐、疼痛、癫痫、痉挛、帕金森氏症、阿尔茨海默病、焦虑症、抑郁症、精神分裂症或药物成瘾。
Description
技术领域
本发明涉及一种大麻素类化合物，其制备方法、组合物和用途。
背景技术
内源性大麻素系统(endocannabinoid system，ECS)参与食欲、疼痛、炎症，以及情绪、记忆等多种生理和病理过程，利用药物进行干预是治疗相关疾病的潜在方法(Pacher等，Pharmacological Reviews 2006,58,389-462)。内源性大麻素系统由大麻素受体、内源性大麻素以及调节内源性大麻素合成和代谢的酶三部分组成。大麻素受体属于G蛋白偶联受体(GPCR)，主要分为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)两种亚型。CB1受体主要在中枢神经系统表达，是大脑内表达最为丰富的GPCR之一，此外也在肺、肝脏和肾脏等器官表达；CB2受体则主要在外周免疫细胞和造血细胞中表达。除此之外，GPR55受体等也被发现是新的类大麻素受体(Pertwee等，Pharmacological Reviews 2010,62,588-631)。
花生四烯酰乙醇酰胺(AEA)和2-花生四烯酰甘油(2-AG)是目前研究最多的两种内源性大麻素。负责AEA和2-AG生物合成和降解的酶也是内源性大麻素系统的重要组分，磷脂酰乙醇胺通过N-酰基转移酶和磷脂酶D的作用合成AEA；二酰基甘油在二酰基甘油脂肪酶的作用下合成2-AG。AEA和2-AG都可以通过氧化或水解降解：AEA通过脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)降解，2-AG被单酰基甘油脂肪酶降解。AEA和2-AG的氧化作用可以通过环加氧酶-2，脂氧合酶以及细胞色素P450酶来完成。调控内源性大麻素的水平是药物干预大麻素能信号通路的一种途径(Pacher等，Pharmacological Reviews 2006,58,389-462)。
除被内源性大麻素激活外，植物来源和化学合成的大麻素均通过激活内源性大麻素系统发挥作用，因此具有潜在的成药价值(Paula Morales等，Frontiers inPharmacology 2017,8,422)。植物大麻素是大麻属植物中所含有的一大类天然产物的总称，包括一百多种成分，其中四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol,THC)和大麻二酚(cannabidiol,CBD)是研究最多的两种成分(Lumir
等，Natural ProductReports,2016,33,1357-1392)。THC作用于CB1和CB2受体，是高亲和力的大麻素受体激动剂，具有增强食欲、镇痛等药理作用，作为药物被批准用于治疗癌症病人化疗引起的呕吐和癌症性疼痛；而CBD对CB1和CB2受体的亲和力较弱，对GPR55，TRPV1和5-HT1A等受体也有亲和活性(Pisanti等，Pharmacology&Therapeutics,2017,175,133-150)。CBD准确的作用机制仍然未被阐明，但作为治疗两种儿童癫痫症的药物已经被美国FDA批准(商品名Epidiolex)。
合成大麻素是指通过化学合成手段获得的具有类似大麻素活性的小分子化合物，也通过激活体内的大麻素受体发挥作用。合成大麻素是获得具有治疗作用的药物候选物的有效途径。例如，屈大麻酚琥珀酸酯(dronabinol hemisuccinate)是由InSys Therapeutic公司研发的，于2016年获得美国FDA批准，用于治疗艾滋病患者的体重减轻和癌症患者化疗后出现的恶心和呕吐。Ajulemic acid(HU-239)是化学合成的THC的羧酸代谢物，不具THC的精神活性，而具有抗纤维化和抗炎作用，目前正由Corbus Pharmaceuticals公司进行囊胞性纤维症和系统性硬皮病的临床研究。HU-210是Ajulemic acid的醇类似物，对CB1和CB2的亲和力很强(分别为0.061和0.52nM)，对GPR55也有较强活性(EC50＝26nM)，也是常见的一个合成大麻素。
大部分的植物来源和合成大麻素均具有高亲脂性的特点，突出的特征是苯环上的长烷基链取代。从药物化学的角度，利用硅与碳的相似性，进行生物电子等排替换，能够获得具有类似生物活性而不同的亲脂性进而不同的理化和代谢性质的新型化合物(Ramesh与Reddy,Journal of Medicinal Chemistry 2018,61,3779-3798)。硅是第四主族第三周期的元素，与碳是同一主族，它们是天然的生物电子等排体，尽管碳和硅都显示出相同的化合价形成四面体化合物，但是它们的性质却具有一定的差异：(1)C-Si键比C-C键长近20％，C-C的键长为1.54埃，C-Si的键长为1.87埃，这会影响到药物分子与受体的作用效果；(2)硅的亲脂性更强，可以提高中枢神经系统的透过率；(3)硅不能形成稳定的π键，Si-Siσ键键能(230kJ·mol-1)弱于Si-O键键能(368kJ·mol-1)，因此硅能够形成稳定的1,2-偕硅二醇结构；(4)硅能够形成配位数为六或者更高的化合物；(5)硅的电负性低于碳，硅的电负性为1.74，而碳的值为2.50，将导致含硅化合物的极性发生改变。这些因素会导致硅替换碳化合物的物理化学性质改变，影响代谢性质，进而影响生物学效应。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的大麻素类化合物种类少的缺陷，而提供了一种大麻素类化合物，其制备方法、组合物和用途。本发明提供的大麻素类化合物对大麻素受体1或大麻素受体2具有中等至较强的亲和力。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
A为C6-C14芳基、C3-C20环烷基或C3-C20环烯基；
R8为一个或多个取代基；当R8为多个取代基时，各个取代基相同或不同；所述的取代基独立地为氢、羟基取代的C1-C10烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基、氧代或-COOR9；或R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2以及A上与C1相连的碳原子形成取代或未取代的C4-C10环烯基、或者取代或未取代的5-10元杂环烯基；所述的5-10元杂环烯基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数为1或2；所述的取代的C4-C10环烯基或取代的5-10元杂环烯基中取代是指被C1-C4烷基所取代，所述的取代基位于R8或R2上，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同；
R1和R2独立地为羟基或C1-C6烷氧基；
R3和R4独立地为氢、卤素或羧基；
R5和R6独立地为C1-C6烷基；或R5、R6与它们之间的硅原子形成3-6元环，所述的3-6元环的环骨架上除了所述的硅原子，其余均为碳原子；
R7为取代或未取代的C1-C10烷基；所述的取代的C1-C10烷基中的取代是指被卤素、-NR7-1R7-2、-COOR7-3和-OR7-4中的一种或多种取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同；
R7-1、R7-2、R7-3、R7-4和R9独立地为氢或C1-C4烷基。
本发明中，“C1”和“C2”中的“C”表示碳原子。
在本发明一优选实施方案中，当所述的A为C6-C14芳基时，所述的C6-C14芳基优选为苯基、萘基、菲基或蒽基，进一步优选为苯基。
在本发明一优选实施方案中，当所述的A为C3-C20环烷基时，所述的C3-C20环烷基优选为C3-C10环烷基，进一步优选为C5-C7环烷基，更进一步优选为环戊基、环己基或环庚基。
在本发明一优选实施方案中，当所述的A为C3-C20环烯基时，所述的C3-C20环烯基优选为C3-C10环烯基，进一步优选为C5-C7环烯基，更进一步优选为环己烯基。所述的环己基烯中除了碳碳双键上的碳原子，其余碳原子均为饱和碳原子。所述的C3-C20环烯基优选为C3-C20环烷烯基。所述的C3-C10环烯基优选为C3-C10环烷烯基。所述的C5-C7环烯基优选为C5-C7环烷烯基。所述的C3-C20环烯基、所述的C3-C10环烯基、所述的C5-C7环烯基和所述的环己烯基中的碳碳双键的个数优选为1个。所述的C3-C20环烯基、所述的C3-C10环烯基、所述的C5-C7环烯基和所述的环己烯基中的碳碳双键的位置优选为“A上与C1相连的碳原子”的邻位或间位。所述的环己烯基优选为
所述的环己烯基进一步优选为
在本发明一优选实施方案中，当所述的A为C3-C20环烯基时，所述的C3-C20环烯基优选为C3-C10环烯基，进一步优选为C5-C7环烯基，更进一步优选为环庚烯基。所述的环庚烯基中除了碳碳双键上的碳原子，其余碳原子均为饱和碳原子。所述的C3-C20环烯基优选为C3-C20环烷烯基。所述的C3-C10环烯基优选为C3-C10环烷烯基。所述的C5-C7环烯基优选为C5-C7环烷烯基。所述的C3-C20环烯基、所述的C3-C10环烯基、所述的C5-C7环烯基和所述的环庚烯基中的碳碳双键的个数优选为1个。所述的C3-C20环烯基、所述的C3-C10环烯基、所述的C5-C7环烯基和所述的环庚烯基中的碳碳双键的位置优选为“A上与C1相连的碳原子”的邻位或间位。所述的环庚烯基优选为
进一步优选为
更优选为
在本发明一优选实施方案中，当所述的A为C3-C20环烯基时，所述的C3-C20环烯基优选为C3-C10环烯基，进一步优选为C5-C7环烯基，更进一步优选为环己烯基或环庚烯基。所述的环己基烯和环庚烯基中除了碳碳双键上的碳原子，其余碳原子均为饱和碳原子。所述的C3-C20环烯基优选为C3-C20环烷烯基。所述的C3-C10环烯基优选为C3-C10环烷烯基。所述的C5-C7环烯基优选为C5-C7环烷烯基。所述的C3-C20环烯基、所述的C3-C10环烯基、所述的C5-C7环烯基、所述的环己烯基和所述的环庚烯基中的碳碳双键的个数优选为1个。所述的C3-C20环烯基、所述的C3-C10环烯基、所述的C5-C7环烯基、所述的环己烯基和所述的环庚烯基中的碳碳双键的位置优选为“A上与C1相连的碳原子”的邻位或间位。所述的环己烯基优选为
进一步优选为
所述的环庚烯基优选为
进一步优选为
更优选为
在本发明一优选实施方案中，当所述的R8为多个取代基时，所述的取代基的个数优选为2个，所述的2个取代基优选为不同。当所述的R8为2个取代基时，所述的取代基的位置优选为“A上与C1相连的碳原子”的邻位碳原子上和间位碳原子上。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R8为多个取代基时，所述的取代基的个数优选为3个；所述的3个取代基中的2个取代基优选为相同，所述的2个取代基和第三个取代基优选为不同。当所述的R8为3个取代基时，所述的取代基的位置优选为“A上与C1相连的碳原子”的间位碳原子上。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R8为多个取代基时，所述的取代基的个数优选为2或3个；当所述的取代基的个数为2个时，所述的2个取代基优选为不同；当所述的取代基的个数为3个时，所述的3个取代基中的2个取代基优选为相同，所述的2个取代基和第三个取代基优选为不同。当所述的R8为2个取代基时，所述的取代基的位置优选为“A上与C1相连的碳原子”的邻位碳原子上和间位碳原子上。当所述的R8为3个取代基时，所述的取代基的位置优选为“A上与C1相连的碳原子”的间位碳原子上。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R8为羟基取代的C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基优选为C1-C4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，最优选为甲基。所述的羟基取代的C1-C10烷基优选为-CH2OH。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R8为C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基优选为C1-C4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，最优选为甲基。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R8为C2-C10烯基时，所述的C2-C10烯基优选为C2-C5烯基，进一步优选为C3烯基。所述的C2-C10烯基、C2-C5烯基和C3烯基中的碳碳双键的个数优选为1个。所述的C2-C10烯基和C2-C5烯基中的碳碳双键优选为与A相连。所述的C2-C10烯基优选为C2-C10烷烯基，进一步优选为
其中R14为C1-C8烷基。所述的R14优选为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基或正辛基。所述的C2-C5烯基优选为C2-C5烷烯基，进一步优选为
其中R15为C1-C3烷基。所述的R15优选为甲基、乙基或正丙基。所述的C3烯基优选为
在本发明一优选实施方案中，当所述的R8为C2-C10炔基时，所述的C2-C10炔基优选为C2-C4炔基。所述的C2-C10炔基和C2-C4炔基中的碳碳三键的个数优选为1个。所述的C2-C10炔基优选为C2-C10烷炔基。所述的C2-C4炔基优选为C2-C4烷炔基。所述的C2-C10炔基和C2-C4炔基中的碳碳三键优选为与A相连。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R8为-COOR9，所述的R9为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在本发明一优选实施方案中，当R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2以及A上与C1相连的碳原子形成取代或未取代的C4-C10环烯基时，所述的C4-C10环烯基优选为C5-C7环烯基，进一步优选为环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。所述的C4-C10环烯基、所述的C5-C7环烯基、所述的环戊烯基、所述的环己烯基和所述的环庚烯基中碳碳双键的个数优选为1个或2个。当所述的C4-C10环烯基、所述的C5-C7环烯基、所述的环戊烯基、所述的环己烯基和所述的环庚烯基中碳碳双键的个数为1个时，所述的碳碳双键的位置优选为C1和C2之间。当所述的C4-C10环烯基、所述的C5-C7环烯基、所述的环戊烯基、所述的环己烯基和所述的环庚烯基中碳碳双键的个数为2个时，所述的碳碳双键的位置优选为C1和C2上、以及A上与C1相连的碳原子和A上与R8相连的碳原子上。所述的C4-C10环烯基优选为C4-C10环烷烯基。所述的C5-C7环烯基优选为C5-C7环烷烯基。所述的环戊烯基、环己烯基或环庚烯基中除了碳碳双键上的碳原子外，其他碳原子均为饱和碳原子。
在本发明一优选实施方案中，当R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2以及A上与C1相连的碳原子形成取代或未取代的5-10元杂环烯基时，所述的5-10元杂环烯基优选为5-7元杂环烯基，最优选为6元杂环烯基。所述的5-10元杂环烯基、所述的5-7元杂环烯基和所述的6元杂环烯基中的杂原子优选为O。所述的5-10元杂环烯基、所述的5-7元杂环烯基和所述的6元杂环烯基中的杂原子的个数优选为1。所述的5-10元杂环烯基、所述的5-7元杂环烯基和所述的6元杂环烯基中的杂原子的位置优选为C2的邻位。所述的5-10元杂环烯基、所述的5-7元杂环烯基和所述的6元杂环烯基中碳碳双键的个数优选为1个或2个。当所述的5-10元杂环烯基、所述的5-7元杂环烯基和所述的6元杂环烯基中碳碳双键的个数为1个时，所述的碳碳双键的位置优选为C1和C2上。当所述的5-10元杂环烯基、所述的5-7元杂环烯基和所述的6元杂环烯基中碳碳双键的个数为2个时，所述的碳碳双键的位置优选为C1和C2上、以及A上与C1相连的碳原子和A上与R8相连的碳原子上。所述的5-10元杂环烯基优选为5-10元杂环烷烯基。所述的5-7元杂环烯基优选为5-7元杂环烷烯基。所述的6元杂环烯基优选为6元杂环烷烯基。所述的6元杂环烷烯基优选为
其中a端与C2相连，b端与C1相连，c端和“A上与C1相连的碳原子”相连，“A上与d端相连的碳原子”位于“A上与c端相连的碳原子”的邻位。
在本发明一优选实施方案中，当所述的取代的C4-C10环烯基或取代的5-10元杂环烯基中取代基为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，进一步优选为甲基。当所述的取代基为多个时，所述的取代基的个数优选为2个，所述的取代基优选为相同。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R1和R2独立地为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基优选为C1-C4烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，更进一步优选为甲氧基。
在本发明一优选实施方案中，当R3和R4独立地为卤素时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘。
在本发明一优选实施方案中，当R5和R6独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，进一步优选为甲基。
在本发明一优选实施方案中，当R5、R6与它们之间的硅原子形成3-6元环时，所述的3-6元环优选为三元环、四元环、五元环或六元环；所述的3-6元环中的碳原子优选为sp3杂化的碳原子。
在本发明一优选实施方案中，R7为取代或未取代的C1-C10烷基中的C1-C10烷基优选为C2-C6烷基，进一步优选为乙基、正丁基或正己基。
在本发明一优选实施方案中，当R7为取代的C1-C10烷基中的取代基为卤素时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘。
在本发明一优选实施方案中，当R7为取代的C1-C10烷基中的取代基为-NR7-1R7-2、-COOR7-3或-OR7-4，所述的R7-1、R7-2、R7-3和R7-4独立地为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在本发明一优选实施方案中，所述的R1优选为羟基。
在本发明一优选实施方案中，所述的R8为多个取代基，其中一个R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2以及A上与C1相连的碳原子形成取代或未取代的C4-C10环烯基、或者取代或未取代的5-10元杂环烯基；所述的5-10元杂环烯基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数为1或2；所述的取代的C4-C10环烯基或取代的5-10元杂环烯基中取代是指被C1-C4烷基所取代，所述的取代基位于R8或R2上，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物优选为如式I’所示的化合物，
其中，A、R1、R3、R4、R5、R6和R7同前所述；
R8为一个或多个取代基，当R8为多个取代基时，各个取代基相同或不同；所述的取代基独立地为氢、羟基取代的C1-C10烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基、氧代或-COOR9；其中R9同前所述；
X为NH、CH2、O或S；
Y为CR10R11；R10和R11独立地为氢或C1-C4烷基；
Z为CR12R13；R12和R13独立地为氢或C1-C4烷基；
n1和n2为自然数；且n1和n2之和大于等于0，小于等于5；
在本发明一优选实施方案中，如式I’所示的化合物中，所述的R8优选为一个取代基；所述的取代基的位置优选为“A上与C1相连的碳原子”的间位碳原子上。
在本发明一优选实施方案中，如式I’所示的化合物中，所述的R8独立地优选为羟基取代的C1-C10烷基、或C1-C10烷基。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R10、R11、R12和R13独立地为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，进一步优选为甲基。
在本发明一优选实施方案中，所述的X优选为O。
在本发明一优选实施方案中，所述的Z优选为C(CH3)2。
在本发明一优选实施方案中，所述的n1和n2之和优选为1。所述的n1优选为0；所述的n2优选为1。
在本发明一优选实施方案中，如式I’所示的化合物中，当A为C3-C20环烯基时，所述的
优选为单键。
在本发明一优选实施方案中，如式I’所示的化合物中，当A为C3-C20环烷基或C3-C20环烯基时，所述的R8优选为羟基取代的C1-C10烷基。
在本发明一优选实施方案中，如式I’所示的化合物中，当A为C6-C14芳基时，所述的R7优选为己基。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物优选为如式I’-1所示的化合物，
其中，A、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y、Z、n1、n2和
同前所述；*标记的碳原子独立地为S构型碳，R构型碳或非手性碳。
在本发明一优选实施方案中，如式I所示的化合物中，A为C6-C14芳基、C3-C20环烷基或C3-C20环烯基；R8为一个或多个取代基，当R8为多个取代基时，各个取代基相同或不同；所述的取代基独立地为氢、羟基取代的C1-C10烷基、C1-C10烷基或C2-C10烯基；
或R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2以及A上与C1相连的碳原子形成取代或未取代的C4-C10环烯基、或者取代或未取代的5-10元杂环烯基；所述的5-10元杂环烯基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数为1或2；所述的取代的C4-C10环烯基或取代的5-10元杂环烯基中取代是指被C1-C4烷基所取代，当存在多个取代基时，所述的取代相同或不同，所述的取代基位于R8或R2上；
R1和R2独立地为羟基或C1-C6烷氧基；
R3和R4独立地为氢；
R5和R6独立地为C1-C6烷基；
R7为未取代的C1-C10烷基。
在本发明一优选实施方案中，如式I所示的化合物中，所述的A为环己基、环戊基、环庚基、环己烯基或苯基；R1为羟基或甲氧基；R2为羟基；R3和R4为氢；R5和R6为甲基；R7为乙基、丁基或己基；R8为氢、甲基、-C(CH3)＝CH2或-CH2OH；或，R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2以及A上与C1相连的碳原子形成
其中a端与C2相连，b端与C1相连，c端和“A上与C1相连的碳原子”相连，“A上与d端相连的碳原子”位于“A上与c端相连的碳原子”的邻位。
在本发明一优选实施方案中，如式I所示的化合物中，所述的A为环己基、环戊基、环庚基、环己烯基、环庚烯基或苯基；R1为羟基或甲氧基；R2为羟基；R3和R4为氢；R5和R6为甲基；R7为乙基、丁基或己基；R8为氢、甲基、-C(CH3)＝CH2或-CH2OH；或，R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2以及A上与C1相连的碳原子形成
其中a端与C2相连，b端与C1相连，c端和“A上与C1相连的碳原子”相连，“A上与d端相连的碳原子”位于“A上与c端相连的碳原子”的邻位。
在本发明一优选实施方案中，如式I所示的化合物中，A为C6-C14芳基、C3-C20环烷基或C3-C20环烯基；R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2以及A上与C1相连的碳原子形成取代或未取代的5-10元杂环烯基；所述的5-10元杂环烯基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数为1或2；所述的取代的5-10元杂环烯基中取代是指被C1-C4烷基所取代，当存在多个取代基时，所述的取代相同或不同，所述的取代基位于R8或R2上；R1和R2独立地为羟基或C1-C6烷氧基；R3和R4独立地为氢；R5和R6独立地为C1-C6烷基；R7为未取代的C1-C10烷基；
或，A为环己基或环庚基，R1或R2为羟基，R7为己基；R8独立地为氢、羟基取代的C1-C10烷基、C1-C10烷基或C2-C10烯基。
在本发明一优选实施方案中，如式I所示的化合物中，所述的A为环己基、
或苯基；R1为羟基；R3和R4为氢；R5和R6为甲基；R7为乙基、丁基或己基；R8为氢、甲基或-CH2OH；或R8、R2、A上与R8相连的碳原子、C1、C2、以及A上与C1相连的碳原子形成
其中a端与C2相连，b端与C1相连，c端和“A上与C1相连的碳原子”相连，“A上与d端相连的碳原子”位于“A上与c端相连的碳原子”的邻位；
或，A为环己基或环庚基，R1和R2为羟基，R3和R4为氢，R5和R6为甲基，R7为己基，R8为氢。
在本发明一优选实施方案中，如式I所示的化合物中，所述的A为
R1和R2为羟基；R3和R4为氢；R5和R6为甲基；R7为丁基或己基；R8为甲基或-C(CH3)＝CH2。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I’所示的化合物优选为如式I”所示的化合物，
其中，R1、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、n1和n2同前所述；n3为1～10；R16为羟基取代的C1-10烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述的n3优选为1～3，进一步优选为2。
在本发明一优选实施方案中，所述的R16为羟基取代的C1-10烷基中所述的C1-C10烷基优选为C1-C4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，最优选为甲基。所述的羟基取代的C1-C10烷基优选为-CH2OH。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I’所示的化合物优选为如式I”-1所示的化合物，
其中，R1、R3、R4、R5、R6、R7、R16、X、Y、Z、n1、n2和n3同前所述；*标记的碳原子独立地为S构型碳，R构型碳或非手性碳。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I’所示的化合物优选为如式I”-2所示的化合物，
其中，R1、R3、R4、R5、R6、R7、R16、X、Y、Z、n1、n2和n3同前所述。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物优选为如下任一所示的化合物：
进一步优选为
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I’所示的化合物优选为如下任一所示的化合物：
在本发明一优选实施方案中，当所述的如式I或如I’所示的化合物为
的一个异构体时，所述的异构体的氢谱数据优选为1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.53(d,J＝2.5Hz,1H),6.35(d,J＝2.4Hz,1H),3.57–3.48(m,2H),3.25(d,J＝12.7Hz,1H),2.50(t,J＝11.1Hz,1H),1.99–1.88(m,2H),1.82–1.75(m,1H),1.50(t,J＝11.0Hz,1H),1.39(s,3H),1.35–1.27(m,4H),1.16–1.08(m,2H),1.07(s,3H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H),0.83(q,J＝11.9Hz,1H),0.70–0.65(m,2H),0.18(s,6H)。
在本发明一优选实施方案中，当所述的如式I或如I’所示的化合物为
的一个异构体时，所述的异构体的氢谱数据优选为1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.53(s,1H),6.40(s,1H),3.88(dd as brt,J＝10.2Hz,1H),3.75(dd,J＝10.9,7.1Hz,1H),3.14(d,J＝13.8Hz,1H),2.54(t,J＝11.4Hz,1H),2.12(br s,1H),1.79–1.75(m,1H),1.71–1.65(m,2H),1.56(t,J＝11.6Hz,1H),1.36(s,3H),1.34–1.29(m,4H),1.23–1.17(m,1H),1.10–1.04(m,1H),1.00(s,3H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H),0.70–0.65(m,2H),0.19(s,6H)。
在本发明一优选实施方案中，当所述的如式I或如I’所示的化合物为
的一个异构体时，所述的异构体的氢谱数据优选为1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.55(d,J＝1.0Hz,1H),6.36(d,J＝1.1Hz,1H),3.54(d,J＝6.4Hz,2H),3.26(d,J＝12.9Hz,1H),2.52(td,J＝11.1,2.8Hz,1H),2.00–1.97(m,1H),1.95–1.91(m,1H),1.80(br s,1H),1.51(td,J＝11.4,2.6Hz,1H),1.41(s,3H),1.33–1.27(m,8H),1.18–1.13(m,2H),1.10(s,3H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H),0.83(q,J＝11.9Hz,1H),0.71–0.67(m,2H),0.20(s,6H)。
在本发明一优选实施方案中，当所述的如式I或如I’所示的化合物为
的一个异构体时，所述的异构体的氢谱数据优选为1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.54(s,1H),6.42(s,1H),3.91(dd as brt,J＝10.3Hz,1H),3.77(dd,J＝11.0,7.0Hz,1H),3.18(d,J＝13.8,1H),2.55(td,J＝11.5,2.6Hz,1H),2.14(brs,1H),1.80–1.74(m,1H),1.72–1.65(m,2H),1.56(td,J＝11.7,2.6Hz,1H),1.37(s,3H),1.35–1.27(m,8H),1.22–1.17(m,1H),1.11–1.04(m,1H),0.99(s,3H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H),0.71–0.68(m,2H),0.20(s,6H)。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I’所示的化合物优选为如下任一所示的化合物：
本发明还提供了如下所示的化合物，
本发明还提供了一种如式I所示化合物的制备方法，其为如下任一方案：
方案一：其包括如下步骤：在保护气体中，溶剂中，将式II-1所示的化合物和乙硫醇钠发生如下所示的反应得到式I-1所示的化合物即可，
其中，R3、R4、R5、R6和R7同前所述；A为C6-C14芳基、或C3-C20环烷基；R8为一个或多个取代基，所述的取代基独立地为氢、羟基取代的C1-C10烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基、氧代或-COOR9；R1和R2同时为羟基，或R1和R2其中之一为羟基，另一为甲氧基；R9同前所述；
方案二：其包括如下步骤：溶剂中，将式II-2所示的化合物和
在对甲苯磺酸的作用下发生如下所示的反应得到式I-2所示的化合物即可，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同前所述；A为C3-C20环烯基；R8为一个或多个取代基，所述的取代基独立地为氢、羟基取代的C1-C10烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基、氧代或-COOR9；R9同前所述；
方案三：其包括如下步骤：溶剂中，将式II-3所示的化合物和
在三氟化硼乙醚的作用下发生如下所示的反应式I-3所示的化合物即可，
其中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同前所述；R8为一个或多个取代基；R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2，以及A上与C1相连的碳原子形成取代或未取代的C4-C10环烯基、或者取代或未取代的5-10元杂环烯基；其余R8中的取代基独立地为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基、氧代或-COOR9；R9同前所述；
方案四：其包括如下步骤：溶剂中，将式II-4所示的化合物在碱的作用下发生如下所示的反应得到式I-4所示的化合物即可，
其中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同前所述；R8为一个或多个取代基；R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2以及A上与C1相连的碳原子形成取代或未取代的C4-C10环烯基、或者取代或未取代的5-10元杂环烯基；R8中的其余取代基独立地为氢、羟基取代的C1-C10烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基、氧代或-COOR9；R9同前所述；且式II-4所示的化合物中R8中的一个取代基为
式I-4所示的化合物中R8中的一个取代基为
方案五：其包括如下步骤：溶剂中，将式II-5所示的化合物和还原剂发生如下所示的反应得到式I-5所示的化合物即可，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8同前所述；且式II-5所示的化合物中A为C3-C20环烯基，式I-5所示的化合物中A为C3-C20环烷基；
方案六：其包括如下步骤：溶剂中，将式II-6所示的化合物和碱发生如下所示的反应得到式I-6所示的化合物即可，
其中，A、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8同前所述；
方案七：其包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将式II-7所示的化合物和甲基化试剂发生如下所示的反应得到式I-7所示的化合物即可，
其中，A、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8同前所述；
方案八：其包括如下步骤：溶剂中，将式II-8所示的化合物在碱的作用下发生如下所示的反应得到式I-8所示的化合物即可，
其中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8同前所述；且式II-8所示的化合物中R8中的一个取代基为
式I-8所示的化合物中R8中的一个取代基为
式I-1所示的化合物、式I-2所示的化合物、式I-3所示的化合物、式I-4所示的化合物、式I-5所示的化合物、式I-6所示的化合物的制备方法、式I-7所示的化合物的制备方法和式I-8所示的化合物的制备方法可为本领域常规，制备条件和操作可为本领域该类反应常规的条件和操作。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述如式I所示化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种上述如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物在制备大麻素受体1的配体或大麻素受体2的配体中的应用。
本发明还提供了一种上述如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物在制备治疗厌食、呕吐、疼痛、癫痫、痉挛、帕金森氏症、阿尔茨海默病、焦虑症、抑郁症、精神分裂症或成瘾药物中的应用。
在本发明中，术语“环烯基”是指具有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的环状的烃基，其中碳碳双键可以位于环烯基内的任何位置。例如C3-C20环烯基是指具有3-20个碳原子的环烯基，其中碳碳双键的个数为1-5个。
在本发明中，术语“环烷烯基”是指其中除了碳碳双键的碳原子，其它碳原子均为饱和碳原子的环烯基，所述的环烯基的定义同前所述。
在本发明中，术语“烯基”是指具有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链的一价直链或支链烃基，其中碳碳双键可以位于烯基内的任何位置，例如C2-C10烯基是指具有2-10个碳原子的烯基，其中碳碳双键的个数为1-4个。
在本发明中，术语“烷烯基”是指其中除了碳碳双键的碳原子，其他碳原子均为饱和碳原子的烯基，所述的烯基的定义同前所述。
在本发明中，术语“杂环烯基”是指具有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的环状的并含有1或2个选自O、N和S的杂原子杂烃基；当存在多个碳碳双键时，除了C1和C2上的碳碳双键，其他的碳碳双键可以位于杂环烯基内的其他任何位置，其中杂原子可以位于R2和/或R8上。例如5-10元杂环烯基是指具有5-10个原子的杂环烯基，其中碳碳双键的个数为1-3个。
在本发明中，术语“杂环烷烯基”是指其中除了碳碳双键的碳原子，其它碳原子均为饱和碳原子的杂环烯基，所述的杂环烯基的定义同前所述。
在本发明中，术语“炔基”是指具有指定数目碳原子并且至少一个碳碳三键的直链或支链的一价直链或支链烃基，其中碳碳三键可以位于炔基内的任何位置。例如C2-C10炔基是指具有2-10个碳原子的炔基，其中碳碳三键的个数为1-3个。炔基的例子包括但不限于乙炔基和丙炔基。
在本发明中，术语“烷炔基”指其中除了碳碳三键的碳原子，其他碳原子均为饱和碳原子的炔基，所述的炔基的定义同前所述。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物对大麻素受体1或大麻素受体2具有中等至较强的亲和力，能够作为潜在的治疗药物用于治疗与内源性大麻素系统相关的疾病和病症，包括但不限于厌食、呕吐、疼痛、癫痫、痉挛、帕金森氏症、阿尔茨海默病、焦虑症、抑郁症、精神分裂症或药物成瘾。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：5-(丁基二甲基硅基)-2-环己基-3-甲氧基酚(化合物1)和5-(丁基二甲基硅基)-2-环己基苯-1,3-二酚(化合物2)的合成
步骤1：丁基(3,5-二甲氧基苯基)二甲基硅烷的合成
称取1-溴-3，5-二甲氧基苯(500mg,2.3mmol)于长颈瓶中，氩气保护下加入无水四氢呋喃(10mL)，低温反应器中降温至-78℃，缓慢的滴加正丁基锂的正己烷溶液(1.60M,4.3mL,6.9mmol)。反应于-78℃下搅拌半小时，之后缓慢滴加丁基二甲基氯硅烷(1.04g,6.9mmol)。搅拌2小时后移至室温再搅拌1小时。向反应体系中加入氯化铵的饱和水溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥,浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝2/98)，得到无色油状物(600mg，收率86％)。1H NMR(500MHz,氘代氯仿)δ6.57(d,J＝2.4Hz,2H),6.38(t,J＝2.3Hz,1H),3.74(s,6H),1.30–1.20(m,4H),0.79(t,J＝6.9Hz,3H),0.70–0.61(m,2H),0.17(s,6H)；13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ160.36,142.32,111.20,100.46,55.23,26.55,26.09,15.36,13.77,-3.01；HRMS(ESI):C14H25O2Si+[M+H]+计算值253.1618，实测值253.1628。
步骤2：1-(4-((丁基二甲基硅基)-2,6-二甲氧基苯基)环己基-1-醇的合成
在冰水浴和氩气保护下，将正丁基锂的正己烷溶液(1.60M,1.2mL,1.9mmol)缓慢滴加到丁基(3,5-二甲氧基苯基)二甲基硅烷(300mg,1.2mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)中，一小时后缓慢滴加环己酮(160mg,1.5mmol)，反应体系缓慢升至室温并搅拌过夜。向反应体系中加入氯化铵的饱和水溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥,浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝3/97)，得到无色油状物(180mg，收率43％)。1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ6.67(d,J＝0.9Hz,2H),5.55(br s,1H),3.79(s,6H),2.22–2.14(m,4H),1.78–1.73(m,2H),1.72–1.67(m,2H),1.57–1.54(m,2H),1.36–1.31(m,4H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H),0.78–0.72(m,2H),0.26(s,6H)。
步骤3：丁基(4-环己基-3，5-二甲氧基苯基)二甲基硅烷的合成
取1-(4-((丁基二甲基硅基)-2,6-二甲氧基苯基)环己基-1-醇(150mg,0.42mmol)，溶于无水二氯甲烷(10mL)中，缓慢加入三氟乙酸(330mg,2.3mmol)和三乙基硅烷(122mg,1.05mmol)，室温搅拌一小时。反应液用二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色油状物(150mg)，直接用于下一步反应。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.67(s,2H),3.83(s,6H),3.22(tt,J＝12.2,3.5Hz,1H),2.09–2.02(m,2H),1.82–1.76(m,2H),1.57–1.53(m,2H),1.40–1.36(m,2H),1.36–1.32(m,4H),1.31–1.26(m,2H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H),0.77–0.74(m,2H),0.26(s,6H)。
步骤4：5-(丁基二甲基硅基)-2-环己基-3-甲氧基酚(化合物1)与5-(丁基二甲基硅基)-2-环己基苯-1,3-二酚(化合物2)
取化合物丁基(4-环己基-3,5-二甲氧基苯基)二甲基硅烷(150mg,0.42mmol)，溶于无水DMF(5mL)中，加入乙硫醇钠(300mg,3.6mmol)，氩气保护下反应体系加热到回流，搅拌过夜。反应结束后用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，蒸干溶剂，硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝5/95)得到化合物1(无色油状物，70mg)和2(浅黄色油状物，10mg)。化合物1：1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.57(d,J＝0.9Hz,1H),6.49(d,J＝0.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.16–3.08(m,1H),2.07–1.98(m,2H),1.83–1.78(m,2H),1.74–1.68(m,1H),1.65–1.58(m,2H),1.42–1.33(m,3H),1.33–1.29(m,4H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H),0.74–0.69(m,2H),0.22(s,6H)；HRMS(ESI)：C19H33O2Si+[M+H]+计算值321.2244，实测值321.2258。化合物2：1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.43(d,J＝1.8Hz,2H),4.70(br s,2H),3.09–3.01(m,1H),2.07–1.98(m,2H),1.85–1.79(m,2H),1.76–1.70(m,1H),1.70–1.65(m,2H),1.42–1.35(m,2H),1.34–1.28(m,5H),0.87(t,J＝7.2,3H),0.71–0.67(m,2H),0.19(s,6H)；HRMS(ESI)：C18H31O2Si+[M+H]+计算值307.2088，实测值307.2103。
实施例2：5-(己基二甲基硅基)-2-环己基-3-甲氧基酚(化合物3)和5-(己基二甲基硅基)-2-环己基苯-1,3-二酚(化合物4)的合成
步骤1：(3,5-二甲氧基苯基)(己基)二甲基硅烷的合成
称取1-溴-3，5-二甲氧基苯(500mg,2.3mmol)于长颈瓶中，氩气保护下加入无水四氢呋喃(10mL)，低温反应器中降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(1.60M,4.3mL,6.9mmol)。反应液在-78℃下搅拌半小时后缓慢滴加己基二甲基氯硅烷(1.23g,6.9mmol)，继续搅拌2小时后移至室温再搅拌1小时。向反应体系中加入氯化铵的饱和溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥,浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝2/98)，得到无色油状物(600mg，收率80％)。1H NMR(500MHz,氘代氯仿)δ6.65(d,J＝2.3Hz,2H),6.46(t,J＝2.3Hz,1H),3.81(s,6H),1.35–1.21(m,8H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H),0.76–0.70(m,2H),0.24(s,6H)；13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ160.36,142.33,111.19,100.48,55.22,33.27,31.55,23.83,22.63,15.65,14.14,-3.00；HRMS(ESI):C16H29O2Si+[M+H]+计算值281.1931，实测值281.1954。
步骤2：1-(4-((己基二甲基硅基)-2,6-二甲氧基苯基)环己基-1-醇的合成
在冰水浴和氩气保护下，将正丁基锂的正己烷溶液(1.60M,1.0mL,1.6mmol)缓慢滴加到己基(3,5-二甲氧基苯基)二甲基硅烷(300mg,1.1mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)中，一小时后缓慢滴加环己酮(160mg,1.5mmol)，反应体系缓慢升至室温并搅拌过夜。向反应体系中加入氯化铵的饱和水溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥,蒸干溶剂，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝3/97)，得到无色油状物(180mg，收率45％)。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.67(s,2H),5.55(br s,1.7Hz,1H),3.79(s,6H),2.20–2.18(m,2H),2.17–2.14(m,2H),1.77–1.73(m,2H),1.71–1.68(m,2H),1.60–1.56(m,2H),1.38–1.25(m,8H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H),0.76–0.72(m,2H),0.25(s,6H)。
步骤3：己基(4-环己基-3，5-二甲氧基苯基)二甲基硅烷的合成
取1-(4-((己基二甲基硅基)-2,6-二甲氧基苯基)环己基-1-醇(160mg,0.42mmol)，溶于无水二氯甲烷(10mL)中，缓慢加入三氟乙酸(330mg,2.3mmol)和三乙基硅烷(122mg,1.05mmol)，室温搅拌一小时。反应液用二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色油状物(150mg)，直接用于下一步反应。
步骤4：5-(己基二甲基硅基)-2-环己基-3-甲氧基酚(化合物3)与5-(己基二甲基硅基)-2-环己基苯-1,3-二酚(化合物4)的合成
取化合物丁基(4-环己基-3,5-二甲氧基苯基)二甲基硅烷(150mg,0.4mmol)，溶于无水DMF(5mL)中，加入乙硫醇钠(300mg,3.6mmol)，氩气保护下反应体系加热到回流，搅拌过夜。反应结束后用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝5/95)得到化合物3(无色油状物，70mg)和4(浅黄色油状物，10mg)。化合物3：1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.57(s,1H),6.49(s,1H),3.81(s,3H),3.18–3.09(m,1H),2.07–1.98(m,2H),1.83–1.78(m,2H),1.74–1.68(m,1H),1.65–1.58(m,2H),1.42–1.34(m,3H),1.33–1.26(m,8H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H),0.74–0.69(m,2H),0.22(s,6H)；HRMS(ESI)：C21H37O2Si+[M+H]+计算值349.2557，实测值349.2571。化合物4：1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.43(s,2H),3.06–3.01(m,1H),2.07–2.00(m,2H),1.85–1.80(m,2H),1.75–1.71(m,1H),1.70–1.67(m,2H),1.42–1.34(m,3H),1.29–1.21(m,8H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H),0.72–0.64(m,2H),0.19(s,6H)；HRMS(ESI)：C20H34O2Si+[M+H]+计算值335.2401，实测值335.2423。
实施例3：5-(丁基二甲基硅基)-2-环戊基-3-甲氧基酚(化合物5)和5-(丁基二甲基硅基)-2-环戊基苯-1,3-二酚(化合物6)的合成
步骤1：1-(4-((丁基二甲基硅基)-2,6-二甲氧基苯基)环戊基-1-醇的合成
实验操作同实施例1步骤2。
步骤2：丁基(4-环戊基-3,5-二甲氧基苯基)二甲基硅烷的合成
实验操作同实施例1步骤3。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.66(s,2H),3.82(s,6H),3.66–3.59(m,1H),1.95–1.86(m,2H),1.86–1.79(m,2H),1.77–1.72(m,2H),1.65–1.59(m,2H),1.36–1.32(m,4H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H),0.76–0.73(m,2H),0.25(s,6H)。
步骤3：5-(丁基二甲基硅基)-2-环戊基-3-甲氧基酚(化合物5)与5-(丁基二甲基硅基)-2-环戊基苯-1,3-二酚(化合物6)的合成
实验操作同实施例1步骤4。化合物5：1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.58(s,1H),6.51(s,1H),3.81(s,3H),3.58–3.49(m,1H),1.97–1.92(m,2H),1.84–1.79(m,4H),1.66–1.60(m,2H),1.35–1.30(m,4H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H),0.73–0.70(m,2H),0.22(s,6H)；HRMS(ESI)：C18H31O2Si+[M+H]+计算值307.2088，实测值307.2081。化合物6：1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.45(s,2H),3.50–3.42(m,1H),2.02–1.98(m,2H),1.88–1.85(m,4H),1.68–1.65(m,2H),1.35–1.30(m,4H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H),0.71–0.67(m,2H),0.20(s,6H)；HRMS(ESI)：C17H29O2Si+[M+H]+计算值293.1931，实测值293.1944。
实施例4：5-(己基二甲基硅基)-2-环戊基-3-甲氧基酚(化合物7)和5-(己基二甲基硅基)-2-环戊基苯-1,3-二酚(化合物8)的合成
步骤1：1-(4-((己基二甲基硅基)-2,6-二甲氧基苯基)环戊基-1-醇的合成
实验操作同实施例1步骤2。
步骤2：己基(4-环戊基-3,5-二甲氧基苯基)二甲基硅烷的合成
实验操作同实施例1步骤3。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.66(s,2H),3.82(s,6H),3.66–3.59(m,1H),1.94–1.87(m,2H),1.87–1.80(m,2H),1.77–1.71(m,2H),1.65–1.59(m,2H),1.39–1.26(m,8H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H),0.76–0.72(m,2H),0.25(s,6H)。
步骤3：5-(己基二甲基硅基)-2-环戊基-3-甲氧基酚(化合物7)与5-(己基二甲基硅基)-2-环戊基苯-1,3-二酚(化合物8)的合成
实验操作同实施例1步骤4。化合物7：1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.58(s,1H),6.51(s,1H),3.81(s,3H),3.56–3.50(m,1H),1.99–1.91(m,2H),1.86–1.79(m,4H),1.66–1.61(m,2H),1.32–1.24(m,8H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H),0.74–0.69(m,2H),0.22(s,6H)；HRMS(ESI)：C20H35O2Si+[M+H]+计算值335.2401，实测值335.2415。化合物8：1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.45(s,2H),3.49–3.42(m,1H),2.01–1.96(m,2H),1.89–1.84(m,4H),1.69–1.64(m,2H),1.29–1.21(m,8H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H),0.71–0.66(m,2H),0.19(s,6H)；HRMS(ESI)：C19H33O2Si+[M+H]+计算值321.2244，实测值321.2253。
实施例5：5-(丁基二甲基硅基)-2-环庚基-3-甲氧基酚(化合物9)和5-(丁基二甲基硅基)-2-环庚基苯-1,3-二酚(化合物10)的合成
步骤1：1-(4-((丁基二甲基硅基)-2,6-二甲氧基苯基)环庚基-1-醇的合成
实验操作同实施例1步骤2。
步骤2：丁基(4-环庚基-3,5-二甲氧基苯基)二甲基硅烷的合成
实验操作同实施例1步骤3。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.64(s,2H),3.81(s,6H),3.38–3.33(m,1H),2.05–1.98(m,2H),1.79–1.73(m,2H),1.70–1.65(m,2H),1.64–1.60(m,2H),1.58–1.56(m,2H),1.53–1.48(m,2H),1.36–1.30(m,4H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H),0.75–0.71(m,2H),0.24(s,6H)。
步骤3：5-(丁基二甲基硅基)-2-环庚基-3-甲氧基酚(化合物9)与5-(丁基二甲基硅基)-2-环庚基苯-1,3-二酚(化合物10)的合成
实验操作同实施例1步骤4。化合物9：1H NMR(800MHz,Chloroform-d)δ6.56(s,1H),6.51(s,1H),3.81(s,3H),3.33–3.24(m,1H),2.03–1.98(m,2H),1.82–1.76(m,2H),1.72–1.66(m,4H),1.60–1.52(m,4H),1.34–1.29(m,4H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H),0.73–0.69(m,2H),0.22(s,6H)；HRMS(ESI)：C20H35O2Si+[M+H]+计算值335.2401，实测值335.2416。化合物10：1H NMR(800MHz,Chloroform-d)δ6.44(s,2H),3.25–3.19(m,1H),2.04–1.99(m,2H),1.84–1.77(m,4H),1.72–1.68(m,2H),1.58–1.54(m,4H),1.34–1.29(m,4H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H),0.70–0.67(m,2H),0.19(s,6H)；HRMS(ESI)：C19H33O2Si+[M+H]+计算值321.2244，实测值321.2258。
实施例6：5-(己基二甲基硅基)-2-环庚基-3-甲氧基酚(化合物11)和5-(己基二甲基硅基)-2-环庚基苯-1,3-二酚(化合物12)的合成
步骤1：1-(4-((己基二甲基硅基)-2,6-二甲氧基苯基)环庚基-1-醇的合成
实验操作同实施例1步骤2。
步骤2：己基(4-环庚基-3,5-二甲氧基苯基)二甲基硅烷的合成
实验操作同实施例1步骤3。
步骤3：5-(己基二甲基硅基)-2-环庚基-3-甲氧基酚(化合物11)与5-(己基二甲基硅基)-2-环庚基苯-1,3-二酚(化合物12)的合成
实验操作同实施例1步骤4。化合物11：1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.56(s,1H),6.51(s,1H),3.81(s,3H),3.33–3.24(m,1H),2.04–1.97(m,2H),1.81–1.77(m,2H),1.73–1.67(m,4H),1.61–1.54(m,4H),1.31–1.23(m,8H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H),0.73–0.68(m,2H),0.22(s,6H)；HRMS(ESI)：C22H39O2Si+[M+H]+计算值363.2714，实测值363.2722。化合物12：1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.44(s,2H),3.25–3.20(m,1H),2.06–1.98(m,2H),1.83–1.76(m,4H),1.72–1.67(m,2H),1.60–1.54(m,4H),1.31–1.24(m,8H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H),0.69–0.67(m,2H),0.19(s,6H)；HRMS(ESI)：C21H37O2Si+[M+H]+计算值349.2557，实测值349.2569。
实施例7：5-(丁基二甲基硅基)-2-(3R，4R)-1-甲基-4-(2-丙烯基)-1-环己烯-1,3-二酚(化合物13)的合成
步骤1：5-(丁基二甲基硅基)-1,3-二酚的合成
称取化合物丁基(3,5-二甲氧基苯基)二甲基硅烷(500mg,1.98mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，冰水浴中冷却，缓慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M,5.0mL,5mmol)，缓慢升至常温后搅拌过夜，缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝20/80)得到棕色油状物(360mg，收率80％)。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.53(d,J＝2.4Hz,2H),6.35(t,J＝2.3Hz,1H),1.33–1.27(m,4H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H),0.71–0.67(m,2H),0.20(s,6H)；13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ156.13,143.46,112.80,103.39,26.53,26.02,15.25,13.76,-3.13；HRMS(ESI)：C12H21O2Si+[M+H]+计算值225.1305，实测值225.1300。
步骤2：5-(丁基二甲基硅基)-2-(3R，4R)-1-甲基-4-(2-丙烯基)-1-环己烯-1,3-二酚(化合物13)的合成
称取化合物5-(丁基二甲基硅基)-1,3-二酚(250mg,1.11mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇(150mg,1.11mmol)和对甲苯磺酸(21mg,0.11mmol)，室温搅拌过夜，加入乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝2/98)得到棕色油状物(100mg，收率30％)。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.56(s,1H),6.43(s,1H),5.98(s,1H),5.57(s,1H),4.66(s,1H),4.55(s,1H),3.90(d,J＝10.0Hz,1H),2.42(t,J＝10.9Hz,1H),2.28–2.20(m,1H),2.14–2.09(m,1H),1.86–1.82(m,1H),1.81–1.76(m,1H),1.80(s,3H),1.66(s,3H),1.30–1.25(m,4H),0.85(t,J＝7.1Hz,3H),0.71–0.66(m,2H),0.19(s,6H)；HRMS(ESI)：C22H35O2Si+[M+H]+计算值359.2401，实测值359.2410。
实施例8：5-(己基二甲基硅基)-2-(3R，4R)-1-甲基-4-(2-丙烯基)-1-环己烯-1,3-二酚(化合物14)的合成
步骤1：5-(己基二甲基硅基)-1,3-二酚的合成
实验操作同实施例7步骤1。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.52(d,J＝2.3Hz,2H),6.34(t,J＝2.3Hz,1H),1.31–1.22(m,8H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H),0.73–0.66(m,2H),0.21(s,6H)；13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ156.14,143.47,112.78,103.36,33.27,31.55,23.78,22.63,15.56,14.15,-3.12；HRMS(ESI)：C14H25O2Si+[M+H]+计算值253.1618，实测值253.1628。
步骤2：5-(己基二甲基硅基)-2-(3R，4R)-1-甲基-4-(2-丙烯基)-1-环己烯-1,3-二酚(化合物14)
实验操作同实施例7步骤2。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.57(s,1H),6.43(s,1H),5.98(s,1H),5.57(s,1H),4.66(s,1H),4.55(s,1H),3.90(d,J＝10.0Hz,1H),2.41(t,J＝10.9Hz,1H),2.28–2.20(m,1H),2.13–2.07(m,1H),1.87–1.82(m,1H),1.80(s,3H),1.79–1.76(m,1H),1.66(s,3H),1.31–1.24(m,8H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H),0.71–0.66(m,2H),0.19(s,6H)；HRMS(ESI)：C24H39O2Si+[M+H]+计算值387.2714，实测值387.2722。
实施例9：(6aR,10aR)-3-(乙基二甲基硅基)-6,6,9-三甲基-6a,7,8,10a-四氢-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(化合物15)的合成
步骤1：乙基(3,5-二甲氧基苯基)二甲基硅烷的合成
实验操作同实施例1步骤1。
步骤2：5-(乙基二甲基硅基)-1,3-二酚的合成
实验操作同实施例7步骤1。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.52(dd,J＝2.3,0.9Hz,2H),6.33(td,J＝2.3,0.9Hz,1H),4.85(brs,2H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H),0.72–0.66(m,2H),0.21(s,6H)。
步骤3：(6aR,10aR)-3-(乙基二甲基硅基)-6,6,9-三甲基-6a,7,8,10a-四氢-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(化合物15)的合成
称取化合物5-(乙基二甲基硅基)-1,3-二酚(100mg,0.5mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，冰水浴冷却后加入(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇(100mg,0.8mmol)和三氟化硼乙醚(0.1mL)，冰水浴搅拌0.5小时，反应液用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝5/95)后再用制备液相分离(水/甲醇＝10/90)得到淡黄色油状物(20mg，收率15％)。1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ6.56(d,J＝1.0Hz,1H),6.41(d,J＝1.0Hz,1H),6.31(br s,1H),3.27–3.22(m,1H),2.19–2.15(m,2H),1.95–1.91(m,1H),1.73–1.70(m,1H),1.67(s,3H),1.43(s,3H),1.41–1.38(m,1H),1.10(s,3H),0.93(t,J＝7.9Hz,3H),0.70–0.64(m,2H),0.18(s,6H)；HRMS(ESI)：C20H31O2Si+[M+H]+计算值331.2088，实测值331.2103。
实施例10：(6aR，10aR)-3-(丁基二甲基硅基)-6,6,9-三甲基-6a,7,8,10a-四氢-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(化合物16)的合成
实验操作同实施例9。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.55(d,J＝1.1Hz,1H),6.42(d,J＝1.1Hz,1H),6.32(s,1H),3.26–3.21(m,1H),2.18–2.14(m,2H),1.94–1.89(m,1H),1.73–1.69(m,1H),1.68(s,3H),1.43(s,3H),1.42–1.39(m,1H),1.31–1.28(m,4H),1.10(s,3H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H),0.70–0.66(m,2H),0.19(s,6H)；13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ154.52,153.93,139.33,134.51,123.50,115.36,112.41,111.88,77.32,45.75,33.80,31.17,27.61,26.60,26.07,25.05,23.38,19.33,15.37,13.78,-3.06,-3.07；HRMS(ESI)：C22H35O2Si+[M+H]+计算值359.2401，实测值359.2386。
实施例11：(6aR，10aR)-3-(己基二甲基硅基)-6,6,9-三甲基-6a，7,8,10a-四氢-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(化合物17)
实验操作同实施例9。1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ6.56(s,1H),6.40(s,1H),6.31(br s,1H),3.26–3.20(m,1H),2.19–2.15(m,2H),1.95–1.91(m,1H),1.73–1.69(m,1H),1.68(s,3H),1.43(s,3H),1.41–1.37(m,1H),1.36–1.21(m,8H),1.10(s,3H),0.86(t,J＝6.9Hz,3H),0.70–0.65(m,2H),0.19(s,6H)；13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ154.52,153.92,139.35,134.51,123.49,115.37,112.40,111.87,77.31,45.75,33.79,33.31,31.55,31.17,27.61,25.05,23.81,23.38,22.64,19.33,15.65,14.16,-3.05,-3.06；HRMS(ESI)：C24H39O2Si+[M+H]+计算值387.2714，实测值387.2685。
实施例12：(6aR，10aR)-3-(丁基二甲基硅基)-9-羟甲基-6,6-二甲基-6a，7,10,10a-四氢-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(化合物18)的合成
步骤1：((1R，5S)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲基异戊酸甲酯的合成
称取(1R,5S)桃金娘烯醇(1.0g,6.5mmol)，溶于无水二氯甲烷(6mL)和无水吡啶(6mL)中，冰浴下缓慢的滴加三甲基乙酰氯(1mL,8.2mmol)。0℃搅拌4小时，反应液用乙酸乙酯稀释，有机相用10％盐酸溶液洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥,浓缩得到无色油状物(1.5g)，直接用于下一步反应。
步骤2：((1R，5S)-6,6-二甲基-4-氧杂环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲基新戊酸酯的合成
称取将三氧化铬(5.1g,51mmol)和3,5-二甲基吡唑(4.9g,51mmol)于长颈瓶中，氩气保护下加入无水二氯甲烷(40mL)，低温反应器中降温至-20℃，搅拌30分钟后缓慢滴加((1R，5S)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲基异戊酸甲酯的二氯甲烷溶液(1.0g,4.2mmol,10.0mL)。反应液在-20℃下搅拌4小时后缓慢滴加氢氧化钠水溶液(5M,3.3mL)，温度升至0℃继续搅拌1小时。分离有机相，用10％盐酸溶液洗涤，再用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥,浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝20/80)，得到无色油状物(600mg，收率55％)。
步骤3：((1R，5S)-4-羟基-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲基新戊酸酯的合成
称取((1R，5S)-6,6-二甲基-4-氧杂环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲基新戊酸酯(500mg,2.0mmol)溶于无水四氢呋喃(2mL)，冰浴中氩气保护下缓慢滴加三叔丁氧基氢化铝锂的乙醚溶液(1.0M,2.0mL,2mmol)。室温下搅拌4小时后氯化铵的饱和水溶液(10mL)淬灭反应，用乙醚萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥,浓缩得到无色油状物(450mg，收率89％)。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ5.66–5.63(m,1H),4.54–4.44(m,3H),2.52–5.48(m,1H),2.36–2.32(m,1H),2.11(t,J＝5.6Hz,1H),1.82–1.73(m,1H),1.38(s,3H),1.22(s,9H),1.09(s,3H)。
步骤4：(6aR，10aR)-3-(丁基二甲基硅基)-9-三甲基乙酸甲酯基-6,6-二甲基-6a，7,10,10a-四氢-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇的合成
称取化合物5-(丁基二甲基硅基)-1,3-二酚(150mg,0.6mmol)和(1R，5S)-4-羟基-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲基新戊酸酯(250mg,1.0mmol)于长颈瓶中，氩气保护下加入无水二氯甲烷(100mL)，低温反应器中降温至-20℃，加入三氟化硼乙醚(0.2mL)，-20℃下搅拌1小时，反应体系升至室温继续搅拌1小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝5/95)得到无色油状物(120mg，收率43％)。HRMS(ESI)：C27H43O4Si+[M+H]+计算值459.2925，实测值459.2922。
步骤5：(6aR，10aR)-3-(丁基二甲基硅基)-9-羟甲基-6,6-二甲基-6a，7,10,10a-四氢-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(化合物18)的合成
称取四氢锂铝(30mg,0.78mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)，冰浴和氩气保护下缓慢滴加(6aR，10aR)-3-(丁基二甲基硅基)-9-三甲基乙酸甲酯-6,6-二甲基-6a,7,8,10a-四氢-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇的无水四氢呋喃溶液(120mg,0.23mmol,4.0mL)，冰浴下搅拌2小时后升至室温。用水淬灭反应，乙醚萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥,浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝30/70)得到无色油状物(80mg，收率80％)。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.55(d,J＝1.1Hz,1H),6.39(d,J＝1.1Hz,1H),5.74(br s,1H),4.08(q,J＝12.9Hz,2H),3.50–3.42(m,1H),2.76–2.69(m,1H),2.22–2.18(m,1H),1.89–1.82(m,3H),1.39(s,3H),1.34–1.29(m,4H),1.08(s,3H),0.86(t,J＝6.9Hz,3H),0.70–0.66(m,2H),0.18(s,6H)；13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ154.75,154.47,139.38,138.18,121.64,115.19,113.53,112.12,76.51,67.08,45.00,31.58,31.28,27.68,27.58,26.60,26.08,18.43,15.38,13.79,-3.06；HRMS(ESI)：C22H35O3Si[M+H]+计算值375.2350，实测值375.2362。
实施例13：(6aR,9R,10aR)-3-(丁基二甲基硅基)-9-羟甲基-6,6-二甲基-6a,7,8,9,10,10a-六氢-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(化合物19)和(6aR,9S,10aR)-3-(丁基二甲基硅基)-9-羟甲基-6,6-二甲基-6a,7,10,10a-四氢-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(化合物20)的合成
取化合物(6aR,10aR)-3-(丁基二甲基硅基)-9-羟甲基-6,6-二甲基-6a,7,10,10a-四氢-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(50mg,0.14mmol)，溶于甲醇(5mL)中，反应体系用氢气置换三次，室温下氢气氛围中搅拌过夜，过滤除去反应液中固体，蒸干滤液，硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝10/90)后再用制备液相分离(水/甲醇＝10/90)得到化合物19(无色油状物，12mg)和20(无色油状物，8mg)。化合物19：1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.53(d,J＝2.5Hz,1H),6.35(d,J＝2.4Hz,1H),3.57–3.48(m,2H),3.25(d,J＝12.7Hz,1H),2.50(t,J＝11.1Hz,1H),1.99–1.88(m,2H),1.82–1.75(m,1H),1.50(t,J＝11.0Hz,1H),1.39(s,3H),1.35–1.27(m,4H),1.16–1.08(m,2H),1.07(s,3H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H),0.83(q,J＝11.9Hz,1H),0.70–0.65(m,2H),0.18(s,6H)；13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ154.68,154.51,139.25,115.29,113.27,112.02,77.23,68.53,49.34,40.53,35.18,33.02,29.69,27.75,27.49,26.60,26.07,19.06,15.37,13.78,-3.08；HRMS(ESI)：C22H37O3Si+[M+H]+计算值377.2506，实测值377.2509。化合物20：1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.53(s,1H),6.40(s,1H),3.88(dd as brt,J＝10.2Hz,1H),3.75(dd,J＝10.9,7.1Hz,1H),3.14(d,J＝13.8Hz,1H),2.54(t,J＝11.4Hz,1H),2.12(br s,1H),1.79–1.75(m,1H),1.71–1.65(m,2H),1.56(t,J＝11.6Hz,1H),1.36(s,3H),1.34–1.29(m,4H),1.23–1.17(m,1H),1.10–1.04(m,1H),1.00(s,3H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H),0.70–0.65(m,2H),0.19(s,6H)；HRMS(ESI)：C22H37O3Si+[M+H]+计算值377.2506，实测值377.2518。化合物19和化合物20的手性构型通过与类似化合物的文献氢谱数据对比进行确认(Thakur等人，J.Med.Chem.2013,56,3904-3921；Kulkarni等人，J.Med.Chem.2016,59,6903-6919)。
实施例14：(6aR,10aR)-3-(己基二甲基硅基)-9-羟甲基-6,6-二甲基-6a,7,10,10a-四氢-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(化合物21)的合成
实验操作同实施例12。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.58(d,J＝1.0Hz,1H),6.39(d,J＝1.0Hz,1H),5.76(br s,1H),4.08(q,J＝12.9Hz,2H),3.50–3.40(m,1H),2.78–2.73(m,1H),2.28–2.22(m,1H),1.94–1.83(m,3H),1.42(s,3H),1.33–1.27(m,8H),1.14(s,3H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H),0.71–0.68(m,2H),0.21(s,6H)；13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ154.72,154.41,139.36,138.17,122.10,115.18,113.67,112.34,76.46,67.04,44.99,33.33,31.57,31.15,27.71,27.56,23.83,22.65,18.34,15.67,14.17,-3.06；HRMS(ESI)：C24H39O3Si[M+H]+计算值403.2663，实测值403.2680。
实施例15：(6aR,9R,10aR)-3-(己基二甲基硅基)-9-羟甲基-6,6-二甲基-6a,7,8,9,10,10a-六氢-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(化合物22)和(6aR,9S,10aR)-3-(己基二甲基硅基)-9-羟甲基-6,6-二甲基-6a,7,10,10a-四氢-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(化合物23)的合成
实验操作同实施例13。化合物22：1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.55(d,J＝1.0Hz,1H),6.36(d,J＝1.1Hz,1H),3.54(d,J＝6.4Hz,2H),3.26(d,J＝12.9Hz,1H),2.52(td,J＝11.1,2.8Hz,1H),2.00–1.97(m,1H),1.95–1.91(m,1H),1.80(br s,1H),1.51(td,J＝11.4,2.6Hz,1H),1.41(s,3H),1.33–1.27(m,8H),1.18–1.13(m,2H),1.10(s,3H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H),0.83(q,J＝11.9Hz,1H),0.71–0.67(m,2H),0.20(s,6H)；HRMS(ESI)：C24H41O3Si+[M+H]+计算值405.2819，实测值405.2801。化合物23：1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.54(s,1H),6.42(s,1H),3.91(dd as brt,J＝10.3Hz,1H),3.77(dd,J＝11.0,7.0Hz,1H),3.18(d,J＝13.8,1H),2.55(td,J＝11.5,2.6Hz,1H),2.14(brs,1H),1.80–1.74(m,1H),1.72–1.65(m,2H),1.56(td,J＝11.7,2.6Hz,1H),1.37(s,3H),1.35–1.27(m,8H),1.22–1.17(m,1H),1.11–1.04(m,1H),0.99(s,3H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H),0.71–0.68(m,2H),0.20(s,6H)；HRMS(ESI)：C24H41O3Si+[M+H]+计算值405.2819，实测值405.2817。化合物22和化合物23的手性构型通过与类似化合物的文献氢谱数据对比进行确认(Thakur等人，J.Med.Chem.2013,56,3904-3921；Kulkarni等人，J.Med.Chem.2016,59,6903-6919)。
实施例16：3-(丁基二甲基硅基)-6,6,9-三甲基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(化合物24)的合成
步骤1：(6aR,10aR)-3-(丁基二甲基硅基)-6,6,9-三甲基-6a,7,8,10a-四氢-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-乙酸酯的合成
取化合物(6aR,10aR)-3-(丁基二甲基硅基)-6,6,9-三甲基-6a，7,8,10a-四氢-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(280mg,0.78mmol)，溶于无水吡啶(5mL)中，冰浴下缓慢的滴加乙酸酐(0.6mL,6.0mmol)，室温下中搅拌过夜，冰水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝5/95)得到无色油状物(240mg，收率77％)。HRMS(ESI)：C24H37O3Si+[M+H]+计算值401.2506，实测值401.2539。
步骤2：3-(丁基二甲基硅基)-6,6,9-三甲基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-乙酸酯的合成
取化合物(6aR,10aR)-3-(丁基二甲基硅基)-6,6,9-三甲基-6a,7,8,10a-四氢-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-乙酸酯(240mg,0.6mmol)，加入单质硫(190mg,6mmol)，氩气保护下反应体系加热到250℃，搅拌50分钟。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝10/90)得到黄色固体(116mg，收率49％)。HRMS(ESI)：C24H33O3Si+[M+H]+计算值397.2193，实测值397.2225。
步骤3：3-(丁基二甲基硅基)-6,6,9-三甲基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(化合物I-24)的合成
取化合物3-(丁基二甲基硅基)-6,6,9-三甲基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-乙酸酯(60mg,0.15mmol)，溶于乙醇(5mL)中，加入氢氧化钾水溶液(40mg,0.7mmol,2.0mL)，室温下30分钟。用1N盐酸溶液将pH调至中性，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝10/90)后再用制备液相分离(水/甲醇＝10/90)得到黄色油状物(20mg，收率34％)。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ8.23(s,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),6.74(s,1H),6.58(s,1H),5.35(br s,1H),2.40(s,3H),1.63(s,6H),1.35–1.29(m,4H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H),0.76–0.70(m,2H),0.24(s,6H)；13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ154.08,152.62,141.45,137.35,136.91,128.10,127.37,126.90,122.64,115.71,114.43,111.54,77.36,27.21,26.56,26.08,21.56,15.35,13.80,-3.11；HRMS(ESI)：C22H31O2Si+[M+H]+计算值355.2088，实测值355.2096。
实施例17：3-(己基二甲基硅基)-6,6,9-三甲基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(化合物25)的合成
实验操作同实施例16。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ8.22(s,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.10(d,J＝7.7,1H),6.73(s,1H),6.57(s,1H),5.26(br s,1H),2.40(s,3H),1.63(s,6H),1.35–1.25(m,8H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H),0.76–0.70(m,2H),0.24(s,6H)；13CNMR(201MHz,氘代氯仿)δ154.08,152.55,141.46,137.34,136.90,128.09,127.35,126.86,122.63,115.73,114.41,111.51,77.34,33.26,31.55,27.20,23.81,22.63,21.55,15.62,14.16,-3.10；HRMS(ESI)：C24H35O2Si+[M+H]+计算值383.2401，实测值383.2383。
实施例18：3-(丁基二甲基硅基)-9-羟甲基-6,6-二甲基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(化合物26)的合成
步骤1：(6Ar,10aR)-3-(丁基二甲基硅基)-9-三甲基乙酸甲酯-6,6-二甲基-6a,7,10,10a-四氢-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-乙酸酯的合成
取化合物(6aR,10aR)-3-(丁基二甲基硅基)-9-羟甲基-6,6-二甲基-6a,7,10,10a-四氢-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(160mg,0.35mmol)，溶于无水吡啶(5mL)中，冰浴下缓慢的滴加乙酸酐(0.4mL,4.0mmol)，室温下中搅拌过夜，冰水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝5/95)得到无色油状物(120mg，收率69％)。
步骤2：3-(丁基二甲基硅基)-9-三甲基乙酸甲酯基-6,6-三甲基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-乙酸酯的合成
取化合物(6aR,10aR)-3-(丁基二甲基硅基)-9-三甲基乙酸甲酯-6,6-二甲基-6a,7,10,10a-四氢-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-乙酸酯(120mg,0.24mmol)，加入单质硫(200mg,6.2mmol)，氩气保护下反应体系加热到240℃，搅拌40分钟。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝10/90)得到黄色固体(80mg，收率67％)。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.99(d,J＝1.5Hz,1H),7.28(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.25(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.02(d,J＝1.1Hz,1H),6.83(d,J＝1.1Hz,1H),5.11(s,2H),2.35(s,3H),1.63(s,6H),1.31–1.29(m,4H),1.23(s,9H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H),0.75–0.72(m,2H),0.26(s,6H)。
步骤3：3-(丁基二甲基硅基)-9-羟甲基-6,6-三甲基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(化合物26)的合成
称取3-(丁基二甲基硅基)-9-三甲基乙酸甲酯基-6,6-三甲基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-乙酸酯(80mg,0.16mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)，冰浴和氩气保护下缓慢滴加四氢锂铝的无水四氢呋喃溶液(20mg,0.52mmol,2.0mL)，冰浴下搅拌2小时后升至室温。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥,浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝30/70)后再用制备液相分离(水/甲醇＝10/90)得到黄色油状物(20mg，收率34％)。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ8.51(s,1H),7.24–7.21(m,2H),6.70(d,J＝1.0Hz,1H),6.58(d,J＝1.0Hz,1H),4.72(br s,2H),1.61(s,6H),1.34–1.29(m,4H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H),0.73–0.70(m,2H),0.23(s,6H)；13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ153.97,153.05,141.76,139.51,139.46,128.04,126.05,125.47,122.83,115.40,114.46,111.20,77.27,65.56,27.14,26.55,26.07,15.33,13.80,-3.12；HRMS(ESI)：C22H31O3Si+[M+H]+计算值371.2037，实测值371.2042。
实施例19：3-(己基二甲基硅基)-9-羟甲基-6,6-二甲基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(化合物27)的合成
实验操作同实施例17。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ8.50(s,1H),7.25–7.20(m,2H),6.70(d,J＝1.0Hz,1H),6.59(d,J＝1.0Hz,1H),4.72(br s,2H),1.61(s,6H),1.34–1.23(m,8H)0.86(t,J＝7.0Hz,3H),0.73–0.70(m,2H),0.23(s,6H)；13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ154.00,153.05,141.80,139.53,139.45,128.05,126.07,125.47,122.84,115.41,114.47,111.21,77.27,65.56,33.27,31.55,27.13,23.81,22.62,15.60,14.15,-3.12；HRMS(ESI)：C24H35O3Si+[M+H]+计算值399.2350，实测值399.2325。
实施例20：丁基(1-甲氧基-6，6，9-三甲基-6a，7，8，10a-四氢-6H-苯并吡喃-3-基)二甲基硅烷的合成
步骤1：参考实施例9的步骤1至3得到(6aR，10aR)-3-(丁基二甲基硅基)-6,6,9-三甲基-6a,7,8,10a-四氢-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇。
步骤2：丁基(1-甲氧基-6，6，9-三甲基-6a，7，8，10a-四氢-6H-苯并吡喃-3-基)二甲基硅烷的合成
称取(6aR，10aR)-3-(丁基二甲基硅基)-6,6,9-三甲基-6a,7,8,10a-四氢-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇(358mg,1mmol),碳酸钾(276mg,2mmol)置于反应瓶中，加5mL丙酮溶解，加入碘甲烷(0.2mL，2mmol)。升温至80℃，反应3小时。反应结束，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50：1)，得到无色油状物(80mg，收率78％)。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.62(s,1H),6.53(s,1H),5.43(d,J＝4.1Hz,1H),3.84(s,4H),3.18(dd,J＝16.8,4.4Hz,1H),2.71(td,J＝10.9,4.7Hz,1H),2.16–2.13(m,1H),1.92–1.88(m,1H),1.81(dd,J＝7.3,4.2Hz,2H),1.71(s,3H),1.40(s,3H),1.33(d,J＝3.7Hz,3H),1.11(s,3H),0.88(d,J＝3.0Hz,3H),0.73(s,2H),0.23(s,6H).13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ158.62,154.12,138.85,135.00,119.28,115.89,115.37,106.83,55.17,45.08,36.05,32.01,28.01,27.63,26.60,26.14,23.56,18.46,15.44,13.80,-2.96,-2.97.HRMS(ESI)：C23H37O2Si+[M+H]+计算值373.2557，实测值373.2678。
实施例21：己基(1-甲氧基-6，6，9-三甲基-6a，7，8，10a-四氢-6H-苯并吡喃-3-基)二甲基硅烷的合成
实验操作同实施例20。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.59(s,1H),6.45(s,1H),5.25(s,1H),3.82(s,3H),2.44(d,J＝18.8Hz,1H),2.39(dt,J＝13.0,6.4Hz,1H),2.32(d,J＝18.6Hz,1H),1.91–1.89(m,1H),1.76(d,J＝12.4Hz,2H),1.70(d,J＝7.9Hz,1H),1.57(s,2H),1.48(s,3H),1.30(d,J＝3.9Hz,4H),1.26–1.24(m,4H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H),0.86(s,3H),0.70(d,J＝6.5Hz,2H),0.20(s,6H).13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ155.69,154.62,148.86,138.06,116.36,115.12,114.41,105.70,73.90,55.38,40.92,34.78,33.28,31.54,29.00,28.14,23.85,22.61,22.24,20.67,15.74,14.13,-0.00,-2.91.HRMS(ESI)：C25H41O2Si[M+H]+计算值401.2873，实测值401.2881。
实施例22：((1R,5R)-4-(4-(丁基二甲基硅基)-2,6-二甲氧基苯基)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲醇的合成
步骤1：参考实施例12步骤1到步骤3得到((1R，5S)-4-羟基-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲基新戊酸酯。
步骤2：((1R,4S,5R)-4-(4-(丁基二甲基硅基)-2,6-二羟基苯基)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲基新戊酸酯的合成
称取((1R，5S)-4-羟基-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲基新戊酸酯(250mg，1mmol)，硫酸镁(60mg，0.5mmol)，无水对甲苯磺酸(57mg，0.3mmol)溶于干燥的二氯甲烷。室温搅拌30分钟后，称取5-(丁基二甲基硅基)-1,3-二酚(224mg，1mmol)加入到反应液中。4小时后，饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得无色油状物(210mg，收率：43％)。1H NMR(800MHz,氘代氯仿δ6.31(s,2H),5.82(s,1H),4.47–4.42(m,1H),4.36–4.30(m,1H),3.88–3.85(m,1H),2.18(dt,J＝9.8,5.6Hz,1H),2.16–2.09(m,2H),1.33–1.30(m,1H),1.24(s,1H),1.15(d,J＝3.8Hz,3H),1.13–1.06(m,11H),1.04(s,9H),0.79(s,3H),0.78(t,J＝4.7Hz,1H),0.71–0.64(m,14H),0.53–0.47(m,2H),0.03–-0.02(m,6H).HRMS(ESI)C27H43O4Si+[M+H]+计算值459.2925；实测值459.3004。
步骤3：((1R,4S,5R)-4-(4-(丁基二甲基硅基)-2,6-二甲氧基苯基)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲基新戊酸酯的合成
实验操作同实施例20步骤2。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.64(s,2H),5.79–5.75(m,1H),4.57(dt,J＝12.2,1.4Hz,1H),4.51(dt,J＝11.6,5.1Hz,1H),4.04(s,1H),3.76(s,6H),2.19–2.14(m,2H),2.10–2.04(m,1H),1.75–1.70(m,1H),1.36–1.31(m,4H),1.31–1.29(m,3H),1.21(s,9H),0.98(s,3H),0.90–0.86(m,3H),0.76–0.71(m,2H),0.24(s,6H).HRMS(ESI)C29H47O4Si+[M+H]+计算值487.3238；实测值487.3619。
步骤4：((1R,5R)-4-(4-(丁基二甲基硅基)-2,6-二甲氧基苯基)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲醇的合成
实验操作同实施例12步骤5。
1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.65(s,2H),5.71(s,1H),4.07(s,2H),4.04(s,1H),3.76(s,6H),2.26–2.16(m,2H),2.08(d,J＝5.8Hz,1H),1.72(d,J＝8.4Hz,1H),1.36–1.31(m,4H),1.30(s,3H),0.97(s,3H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H),0.76–0.72(m,2H),0.25(s,6H).13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ158.38,141.92,138.77,123.45,121.41,109.50,66.62,55.83,47.43,43.82,40.85,37.74,27.92,26.59,26.28,26.17,21.09,15.43,13.81,-2.89.HRMS(ESI)C24H39O3Si+[M+H]+计算值403.2663；实测值403.2716；旋光值：[α]D 20＝-71.7°(c 0.3,氯仿)。
实施例23：((1R,5R)-4-(4-(己基二甲基硅基)-2,6-二甲氧基苯基)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲醇的合成
实验操作同实施例22。
1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.65(s,2H),5.75–5.69(m,1H),4.08(s,2H),4.06–4.04(m,1H),3.77(s,6H),2.26–2.17(m,2H),2.08(tt,J＝5.8,1.7Hz,1H),1.72(d,J＝8.4Hz,1H),1.38–1.32(m,4H),1.31(s,3H),1.31–1.25(m,5H),0.97(d,J＝5.2Hz,3H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H),0.74(dd,J＝9.5,6.7Hz,2H),0.25(s,6H).13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ158.36,141.86,138.81,123.55,121.36,109.47,66.66,55.82,47.41,43.83,40.84,37.72,33.29,31.58,27.91,26.26,23.89,22.63,21.08,15.72,14.14,-2.89.HRMS(ESI)C26H43O3Si+[M+H]+计算值431.2976；实测值431.3024；[α]D 20＝-93.3°(c 0.3,氯仿)。
实施例24：((1S,4S,5S)-4-(4-(丁基二甲基硅基)-2,6-二甲氧基苯基)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲醇的合成
步骤1：(1S,5R)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-烯-2-甲醛的合成
称取(+)-α-蒎烯(2.7g，20mmol)溶于1,4-二氧六环中，加入二氧化硒(2.24g，20mmol)和醋酸(1.38g，30mmol)，加热至60℃。6小时后，用饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)，得产物黑褐色油状物(2.16g，收率72％)。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ9.44(s,1H),6.73–6.69(m,1H),2.87(td,J＝5.7,1.2Hz,1H),2.60(dt,J＝20.3,3.1Hz,1H),2.54(dt,J＝20.3,2.9Hz,1H),2.49(dt,J＝9.3,5.6Hz,1H),2.19(tdd,J＝4.4,3.0,1.5Hz,1H),1.34(s,3H),1.06(d,J＝9.3Hz,1H),0.75(s,3H)。
步骤2：((1S,5R)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-烯-2-甲醇的合成
称取(1S,5R)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-烯-2-甲醛(2.16g,14.4mmol)溶解于甲醇中，冰浴条件下缓慢分批加入硼氢化钠(750mg，25mmol)。冰浴下反应30分钟，缓慢加水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50：1)，得无色油状物(2.15g，收率98％)。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ5.52–5.43(m,1H),4.05–3.93(m,2H),2.42(dq,J＝8.6,5.3Hz,1H),2.32(d,J＝17.8Hz,1H),2.25(t,J＝15.8Hz,1H),2.16–2.13(m,1H),2.11(s,1H),1.30(s,3H),1.18(t,J＝6.4Hz,1H),0.84(s,3H).HRMS(ESI)C10H17O+[M+H]+计算值153.1274；实测值153.1298。
步骤3：((1S,4S,5S)-4-(4-(丁基二甲基硅基)-2,6-二甲氧基苯基)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲醇的合成
实验操作同实施例22步骤1至步骤4。
1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.67(s,2H),5.73(s,1H),4.08(s,2H),4.05(s,1H),3.78(s,6H),2.26–2.15(m,2H),2.09(d,J＝5.7Hz,1H),1.73(d,J＝8.3Hz,1H),1.38–1.32(m,4H),1.31(s,3H),0.98(s,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H),0.76–0.72(m,2H),0.26(s,6H).HRMS(ESI)C24H39O3Si+[M+H]+计算值403.2663；实测值403.2668；旋光值：[α]D 20＝+58°(c0.3,氯仿)。
实施例25：((1S,4S,5S)-4-(4-(己基二甲基硅基)-2,6-二甲氧基苯基)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲醇的合成
实验操作同实施例23。
1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.67(s,2H),5.76–5.69(m,1H),4.08(s,2H),4.07–4.05(m,1H),3.76(s,6H),2.27–2.19(m,2H),2.07(tt,J＝5.7,1.6Hz,1H),1.73(d,J＝8.3Hz,1H),1.37–1.32(m,4H),1.31(s,3H),1.32–1.27(m,5H),0.99(d,J＝5.3Hz,3H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H),0.75(dd,J＝9.6,6.7Hz,2H),0.25(s,6H).HRMS(ESI)C26H43O3Si+[M+H]+计算值431.2976；实测值431.2991.旋光值：[α]D 20＝+67°(c 0.3,氯仿)。
效果实施例1：化合物对于CB1受体和CB2受体的受体亲和力实验
化合物对于CB1受体和CB2受体的受体亲和力实验采用高表达相应人源受体的HEK-293细胞膜上进行，以[3H]CP-55940作为放射性配体。每块96孔板上包括1个阳性对照，每个化合物8个检测浓度(起始浓度10μM,4倍稀释)。具体步骤如下：
步骤1：CB1和CB2受体细胞膜溶液制备。CB1细胞膜(购于PerkinElmer)和CB2细胞膜(由稳转细胞提取)用缓冲液分别稀释至2μg/孔和0.7μg/孔；
步骤2：放射性配体[3H]CP-55940用缓冲液稀释，最终工作浓度分别0.4nM(CB1)和0.5nM(CB2)；
步骤3：待测化合物溶液配制。待测化合物起始浓度10μM，4倍稀释，共8个检测浓度；
步骤4：用TopSeal-A密封膜密封96孔板，并在37℃下以300rpm振摇孵化2小时；
步骤5：在室温下用0.5％牛血清白蛋白溶液泡板0.5小时；
步骤6：使用洗涤缓冲液清洗滤板1次；使用收集器，通过滤板将结合测定的内容物抽真空；然后用洗涤缓冲液将每个过滤器孔洗涤4次；
步骤7：在50℃下将滤板干燥1小时，之后用密封胶带密封滤板孔的底部，加入闪烁液，用密封膜密封滤板顶部，读数器计数结合在过滤器上3H；
步骤8：使用以下等式计算抑制率：抑制率＝100x[1-(样品原始数值-非特异性结合平均值)/(总结合平均值-非特异性结合平均值]，拟合IC50并计算Ki值。
表1.化合物对于CB1和CB2受体的亲和力活性
“-”表示未测试。
CP55940为
WIN 55212-2为
Claims (17)
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
A为C6-C14芳基、C3-C20环烷基或C3-C20环烯基；
R8为一个或多个取代基；当R8为多个取代基时，各个取代基相同或不同；所述的取代基独立地为氢、羟基取代的C1-C10烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基、氧代或-COOR9；或R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2以及A上与C1相连的碳原子形成取代或未取代的C4-C10环烯基、或者取代或未取代的5-10元杂环烯基；所述的5-10元杂环烯基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数为1或2；所述的取代的C4-C10环烯基或取代的5-10元杂环烯基中取代是指被C1-C4烷基所取代，所述的取代基位于R8或R2上，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同；
R1和R2独立地为羟基或C1-C6烷氧基；
R3和R4独立地为氢、卤素或羧基；
R5和R6独立地为C1-C6烷基；或R5、R6与它们之间的硅原子形成3-6元环，所述的3-6元环的环骨架上除了所述的硅原子，其余均为碳原子；
R7为取代或未取代的C1-C10烷基；所述的取代的C1-C10烷基中的取代是指被卤素、-NR7- 1R7-2、-COOR7-3和-OR7-4中的一种或多种取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同；
R7-1、R7-2、R7-3、R7-4和R9独立地为氢或C1-C4烷基。
2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当所述的A为C6-C14芳基时，所述的C6-C14芳基为苯基、萘基、菲基或蒽基，优选为苯基；
和/或，当所述的A为C3-C20环烷基时，所述的C3-C20环烷基为C3-C10环烷基，优选为C5-C7环烷基，进一步优选为环戊基、环己基或环庚基；
和/或，当所述的A为C3-C20环烯基时，所述的C3-C20环烯基为C3-C10环烯基，优选为C5-C7环烯基，进一步优选为环己烯基或环庚烯基；所述的环己基烯和环庚烯基中除了碳碳双键上的碳原子，其余碳原子均为饱和碳原子；所述的C3-C20环烯基优选为C3-C20环烷烯基；所述的C3-C10环烯基优选为C3-C10环烷烯基；所述的C5-C7环烯基优选为C5-C7环烷烯基；所述的C3-C20环烯基、所述的C3-C10环烯基、所述的C5-C7环烯基、所述的环己烯基和所述的环庚烯基中的碳碳双键的个数优选为1个；所述的C3-C20环烯基、所述的C3-C10环烯基、所述的C5-C7环烯基、所述的环己烯基和所述的环庚烯基中的碳碳双键的位置优选为“A上与C1相连的碳原子”的邻位或间位；所述的环己烯基优选为
或，进一步优选为
或
所述的环庚烯基优选为
进一步优选为
或
更优选为
或
和/或，当所述的R8为多个取代基时，所述的取代基的个数优选为2或3个；当所述的取代基的个数为2个时，所述的2个取代基优选为不同；当所述的取代基的个数为3个时，所述的3个取代基中的2个取代基优选为相同，所述的2个取代基和第三个取代基优选为不同；当所述的R8为2个取代基时，所述的取代基的位置优选为“A上与C1相连的碳原子”的邻位碳原子上和间位碳原子上；当所述的R8为3个取代基时，所述的取代基的位置优选为“A上与C1相连的碳原子”的间位碳原子上；
和/或，当所述的R8为羟基取代的C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基为C1-C4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，最优选为甲基；所述的羟基取代的C1-C10烷基优选为-CH2OH；
和/或，当所述的R8为C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基为C1-C4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，最优选为甲基；
和/或，当所述的R8为C2-C10烯基时，所述的C2-C10烯基为C2-C5烯基，优选为C3烯基；所述的C2-C10烯基、C2-C5烯基和C3烯基中的碳碳双键的个数优选为1个；所述的C2-C10烯基和C2-C5烯基中的碳碳双键优选为与A相连；所述的C2-C10烯基优选为C2-C10烷烯基，进一步优选为
其中R14为C1-C8烷基；所述的R14优选为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基或正辛基；所述的C2-C5烯基优选为C2-C5烷烯基，进一步优选为
其中R15为C1-C3烷基；所述的R15优选为甲基、乙基或正丙基；所述的C3烯基优选为
和/或，当所述的R8为C2-C10炔基时，所述的C2-C10炔基为C2-C4炔基；所述的C2-C10炔基和C2-C4炔基中的碳碳三键的个数优选为1个；所述的C2-C10炔基优选为C2-C10烷炔基；所述的C2-C4炔基优选为C2-C4烷炔基；所述的C2-C10炔基和C2-C4炔基中的碳碳三键优选为与A相连；
和/或，当所述的R8为-COOR9，所述的R9为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2以及A上与C1相连的碳原子形成取代或未取代的C4-C10环烯基时，所述的C4-C10环烯基为C5-C7环烯基，优选为环戊烯基、环己烯基或环庚烯基；所述的C4-C10环烯基、所述的C5-C7环烯基、所述的环戊烯基、所述的环己烯基和所述的环庚烯基中碳碳双键的个数优选为1个或2个；当所述的C4-C10环烯基、所述的C5-C7环烯基、所述的环戊烯基、所述的环己烯基和所述的环庚烯基中碳碳双键的个数为1个时，所述的碳碳双键的位置优选为C1和C2之间；当所述的C4-C10环烯基、所述的C5-C7环烯基、所述的环戊烯基、所述的环己烯基和所述的环庚烯基中碳碳双键的个数为2个时，所述的碳碳双键的位置优选为C1和C2上、以及A上与C1相连的碳原子和A上与R8相连的碳原子上；所述的C4-C10环烯基优选为C4-C10环烷烯基；所述的C5-C7环烯基优选为C5-C7环烷烯基；所述的环戊烯基、环己烯基或环庚烯基中除了碳碳双键上的碳原子外，其他碳原子均为饱和碳原子；
和/或，当R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2以及A上与C1相连的碳原子形成取代或未取代的5-10元杂环烯基时，所述的5-10元杂环烯基为5-7元杂环烯基，最优选为6元杂环烯基；所述的5-10元杂环烯基、所述的5-7元杂环烯基和所述的6元杂环烯基中的杂原子优选为O；所述的5-10元杂环烯基、所述的5-7元杂环烯基和所述的6元杂环烯基中的杂原子的个数优选为1；所述的5-10元杂环烯基、所述的5-7元杂环烯基和所述的6元杂环烯基中的杂原子的位置优选为C2的邻位；所述的5-10元杂环烯基、所述的5-7元杂环烯基和所述的6元杂环烯基中碳碳双键的个数优选为1个或2个；当所述的5-10元杂环烯基、所述的5-7元杂环烯基和所述的6元杂环烯基中碳碳双键的个数为1个时，所述的碳碳双键的位置优选为C1和C2上；当所述的5-10元杂环烯基、所述的5-7元杂环烯基和所述的6元杂环烯基中碳碳双键的个数为2个时，所述的碳碳双键的位置优选为C1和C2上、以及A上与C1相连的碳原子和A上与R8相连的碳原子上；所述的5-10元杂环烯基优选为5-10元杂环烷烯基；所述的5-7元杂环烯基优选为5-7元杂环烷烯基；所述的6元杂环烯基优选为6元杂环烷烯基；所述的6元杂环烷烯基优选为
其中a端与C2相连，b端与C1相连，c端和“A上与C1相连的碳原子”相连，“A上与d端相连的碳原子”位于“A上与c端相连的碳原子”的邻位；
和/或，当所述的取代的C4-C10环烯基或取代的5-10元杂环烯基中取代基为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基；当所述的取代基为多个时，所述的取代基的个数优选为2个，所述的取代基优选为相同；
和/或，当所述的R1和R2独立地为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，进一步优选为甲氧基；
和/或，当R3和R4独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R5和R6独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基；
和/或，当R5、R6与它们之间的硅原子形成3-6元环时，所述的3-6元环为三元环、四元环、五元环或六元环；所述的3-6元环中的碳原子优选为sp3杂化的碳原子；
和/或，R7为取代或未取代的C1-C10烷基中的C1-C10烷基为C2-C6烷基，优选为乙基、正丁基或正己基；
和/或，当R7为取代的C1-C10烷基中的取代基为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R7为取代的C1-C10烷基中的取代基为-NR7-1R7-2、-COOR7-3或-OR7-4，所述的R7-1、R7-2、R7-3和R7-4独立地为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
3.如权利要求2所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述的R1为羟基；
和/或，所述的R8为多个取代基，其中一个R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2以及A上与C1相连的碳原子形成取代或未取代的C4-C10环烯基、或者取代或未取代的5-10元杂环烯基；所述的5-10元杂环烯基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数为1或2；所述的取代的C4-C10环烯基或取代的5-10元杂环烯基中取代是指被C1-C4烷基所取代，所述的取代基位于R8或R2上，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同。
4.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如式I’所示的化合物，
其中，A、R1、R3、R4、R5、R6和R7同权利要求1～3任一项所述；
R8为一个或多个取代基，当R8为多个取代基时，各个取代基相同或不同；所述的取代基独立地为氢、羟基取代的C1-C10烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基、氧代或-COOR9；其中R9同权利要求1～3任一项所述；
X为NH、CH2、O或S；
Y为CR10R11；R10和R11独立地为氢或C1-C4烷基；
Z为CR12R13；R12和R13独立地为氢或C1-C4烷基；
n1和n2为自然数；且n1和n2之和大于等于0，小于等于5；
5.如权利要求4所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，如式I’所示的化合物中，
所述的R8为一个取代基；所述的取代基的位置优选为“A上与C1相连的碳原子”的间位碳原子上；
和/或，所述的R8独立地为羟基取代的C1-C10烷基、或C1-C10烷基；
和/或，当所述的R10、R11、R12和R13独立地为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基；
和/或，所述的X为O；
和/或，所述的Z为C(CH3)2；
和/或，所述的n1和n2之和为1；所述的n1优选为0；所述的n2优选为1；
和/或，当A为C3-C20环烯基时，所述的
为单键；
和/或，当A为C3-C20环烷基或C3-C20环烯基时，所述的R8为羟基取代的C1-C10烷基；
和/或，当A为C6-C14芳基时，所述的R7为己基。
6.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如式I’-1所示的化合物，
其中，A、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y、Z、n1、n2和
同权利要求4或5所述；*标记的碳原子独立地为S构型碳，R构型碳或非手性碳。
7.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为如下任一方案：
方案一：A为C6-C14芳基、C3-C20环烷基或C3-C20环烯基；R8为一个或多个取代基，当R8为多个取代基时，各个取代基相同或不同；所述的取代基独立地为氢、羟基取代的C1-C10烷基、C1-C10烷基或C2-C10烯基；
或R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2以及A上与C1相连的碳原子形成取代或未取代的C4-C10环烯基、或者取代或未取代的5-10元杂环烯基；所述的5-10元杂环烯基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数为1或2；所述的取代的C4-C10环烯基或取代的5-10元杂环烯基中取代是指被C1-C4烷基所取代，当存在多个取代基时，所述的取代相同或不同，所述的取代基位于R8或R2上；
R1和R2独立地为羟基或C1-C6烷氧基；
R3和R4独立地为氢；
R5和R6独立地为C1-C6烷基；
R7为未取代的C1-C10烷基；
方案二：所述的A为环己基、环戊基、环庚基、环己烯基、环庚烯基或苯基；R1为羟基或甲氧基；R2为羟基；R3和R4为氢；R5和R6为甲基；R7为乙基、丁基或己基；R8为氢、甲基、-C(CH3)＝CH2或-CH2OH；或，R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2以及A上与C1相连的碳原子形成
其中a端与C2相连，b端与C1相连，c端和“A上与C1相连的碳原子”相连，“A上与d端相连的碳原子”位于“A上与c端相连的碳原子”的邻位；
方案三：A为C6-C14芳基、C3-C20环烷基或C3-C20环烯基；R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2以及A上与C1相连的碳原子形成取代或未取代的5-10元杂环烯基；所述的5-10元杂环烯基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数为1或2；所述的取代的5-10元杂环烯基中取代是指被C1-C4烷基所取代，当存在多个取代基时，所述的取代相同或不同，所述的取代基位于R8或R2上；R1和R2独立地为羟基或C1-C6烷氧基；R3和R4独立地为氢；R5和R6独立地为C1-C6烷基；R7为未取代的C1-C10烷基；
或，A为环己基或环庚基，R1或R2为羟基，R7为己基；R8独立地为氢、羟基取代的C1-C10烷基、C1-C10烷基或C2-C10烯基；
方案四：所述的A为环己基、
或苯基；R1为羟基；R3和R4为氢；R5和R6为甲基；R7为乙基、丁基或己基；R8为氢、甲基或-CH2OH；或R8、R2、A上与R8相连的碳原子、C1、C2、以及A上与C1相连的碳原子形成
其中a端与C2相连，b端与C1相连，c端和“A上与C1相连的碳原子”相连，“A上与d端相连的碳原子”位于“A上与c端相连的碳原子”的邻位；
或，A为环己基或环庚基，R1和R2为羟基，R3和R4为氢，R5和R6为甲基，R7为己基，R8为氢；
方案五：所述的A为
R1和R2为羟基；R3和R4为氢；R5和R6为甲基；R7为丁基或己基；R8为甲基或-C(CH3)＝CH2。
8.如权利要求4所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如式I”所示的化合物，
其中，R1、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z、n1和n2同权利要求4～7任一项所述；n3为1～10；R16为羟基取代的C1-10烷基。
9.如权利要求8所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述的n3为1～3，优选为2；
和/或，所述的R16为羟基取代的C1-10烷基中所述的C1-C10烷基为C1-C4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，最优选为甲基；所述的羟基取代的C1-C10烷基优选为-CH2OH。
10.如如权利要求4所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如式I”-1所示的化合物或如式I”-2所示的化合物，
其中，R1、R3、R4、R5、R6、R7、R16、X、Y、Z、n1、n2和n3同权利要求8或9所述；*标记的碳原子独立地为S构型碳，R构型碳或非手性碳。
11.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如下任一所示的化合物：
12.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当所述的如式I所示的化合物为
的一个异构体时，所述的异构体的氢谱数据为1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.53(d,J＝2.5Hz,1H),6.35(d,J＝2.4Hz,1H),3.57–3.48(m,2H),3.25(d,J＝12.7Hz,1H),2.50(t,J＝11.1Hz,1H),1.99–1.88(m,2H),1.82–1.75(m,1H),1.50(t,J＝11.0Hz,1H),1.39(s,3H),1.35–1.27(m,4H),1.16–1.08(m,2H),1.07(s,3H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H),0.83(q,J＝11.9Hz,1H),0.70–0.65(m,2H),0.18(s,6H)；
和/或，当所述的如式I所示的化合物为
的一个异构体时，所述的异构体的氢谱数据为1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.53(s,1H),6.40(s,1H),3.88(dd asbrt,J＝10.2Hz,1H),3.75(dd,J＝10.9,7.1Hz,1H),3.14(d,J＝13.8Hz,1H),2.54(t,J＝11.4Hz,1H),2.12(br s,1H),1.79–1.75(m,1H),1.71–1.65(m,2H),1.56(t,J＝11.6Hz,1H),1.36(s,3H),1.34–1.29(m,4H),1.23–1.17(m,1H),1.10–1.04(m,1H),1.00(s,3H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H),0.70–0.65(m,2H),0.19(s,6H)；
和/或，当所述的如式I所示的化合物为
的一个异构体时，所述的异构体的氢谱数据为1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.55(d,J＝1.0Hz,1H),6.36(d,J＝1.1Hz,1H),3.54(d,J＝6.4Hz,2H),3.26(d,J＝12.9Hz,1H),2.52(td,J＝11.1,2.8Hz,1H),2.00–1.97(m,1H),1.95–1.91(m,1H),1.80(br s,1H),1.51(td,J＝11.4,2.6Hz,1H),1.41(s,3H),1.33–1.27(m,8H),1.18–1.13(m,2H),1.10(s,3H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H),0.83(q,J＝11.9Hz,1H),0.71–0.67(m,2H),0.20(s,6H)；
和/或，当所述的如式I所示的化合物为
的一个异构体时，所述的异构体的氢谱数据为1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.54(s,1H),6.42(s,1H),3.91(dd as brt,J＝10.3Hz,1H),3.77(dd,J＝11.0,7.0Hz,1H),3.18(d,J＝13.8,1H),2.55(td,J＝11.5,2.6Hz,1H),2.14(brs,1H),1.80–1.74(m,1H),1.72–1.65(m,2H),1.56(td,J＝11.7,2.6Hz,1H),1.37(s,3H),1.35–1.27(m,8H),1.22–1.17(m,1H),1.11–1.04(m,1H),0.99(s,3H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H),0.71–0.68(m,2H),0.20(s,6H)。
13.如下所示的化合物，
14.一种如权利要求1～12任一项所述的如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，其为如下任一方案：
方案一：其包括如下步骤：在保护气体中，溶剂中，将式II-1所示的化合物和乙硫醇钠发生如下所示的反应得到式I-1所示的化合物即可，
其中，R3、R4、R5、R6和R7同权利要求1～12任一项所述；A为C6-C14芳基、或C3-C20环烷基；R8为一个或多个取代基，所述的取代基独立地为氢、羟基取代的C1-C10烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基、氧代或-COOR9；R1和R2同时为羟基，或R1和R2其中之一为羟基，另一为甲氧基；R9同权利要求1～12任一项所述；
方案二：其包括如下步骤：溶剂中，将式II-2所示的化合物和
在对甲苯磺酸的作用下发生如下所示的反应得到式I-2所示的化合物即可，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同权利要求1～12任一项所述；A为C3-C20环烯基；R8为一个或多个取代基，所述的取代基独立地为氢、羟基取代的C1-C10烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基、氧代或-COOR9；R9同权利要求1～12任一项所述；
方案三：其包括如下步骤：溶剂中，将式II-3所示的化合物和
在三氟化硼乙醚的作用下发生如下所示的反应式I-3所示的化合物即可，
其中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同权利要求1～12任一项所述；R8为一个或多个取代基；R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2，以及A上与C1相连的碳原子形成取代或未取代的C4-C10环烯基、或者取代或未取代的5-10元杂环烯基；其余R8中的取代基独立地为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基、氧代或-COOR9；R9同权利要求1～12任一项所述；
方案四：其包括如下步骤：溶剂中，将式II-4所示的化合物在碱的作用下发生如下所示的反应得到式I-4所示的化合物即可，
其中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同权利要求1～12任一项所述；R8为一个或多个取代基；R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2以及A上与C1相连的碳原子形成取代或未取代的C4-C10环烯基、或者取代或未取代的5-10元杂环烯基；R8中的其余取代基独立地为氢、羟基取代的C1-C10烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基、氧代或-COOR9；R9同权利要求1～12任一项所述；且式II-4所示的化合物中R8中的一个取代基为
式I-4所示的化合物中R8中的一个取代基为
方案五：其包括如下步骤：溶剂中，将式II-5所示的化合物和还原剂发生如下所示的反应得到式I-5所示的化合物即可，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8同权利要求1～12任一项所述；且式II-5所示的化合物中A为C3-C20环烯基，式I-5所示的化合物中A为C3-C20环烷基；
方案六：其包括如下步骤：溶剂中，将式II-6所示的化合物和碱发生如下所示的反应得到式I-6所示的化合物即可，
其中，A、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8同权利要求1～12任一项所述；
方案七：其包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将式II-7所示的化合物和甲基化试剂发生如下所示的反应得到式I-7所示的化合物即可，
其中，A、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8同权利要求1～12任一项所述；
方案八：其包括如下步骤：溶剂中，将式II-8所示的化合物在碱的作用下发生如下所示的反应得到式I-8所示的化合物即可，
其中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8同权利要求1～12任一项所述；且式II-8所示的化合物中R8中的一个取代基为
式I-8所示的化合物中R8中的一个取代基为
15.一种药物组合物，其包括如权利要求1～12任一项所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
16.一种如权利要求1～12任一项所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求15所述的药物组合物在制备大麻素受体1的配体或大麻素受体2的配体中的应用。
17.一种如权利要求1～12任一项所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求15所述的药物组合物在制备治疗厌食、呕吐、疼痛、癫痫、痉挛、帕金森氏症、阿尔茨海默病、焦虑症、抑郁症、精神分裂症或成瘾药物中的应用。
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