CN1671639A - 新型联苯大麻素和类似联苯的大麻素 - Google Patents

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亚历山德罗斯·马克里扬尼斯
赖新忠
吕岱
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University of Connecticut
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Abstract

本发明公开了新型的联苯大麻素和类似联苯的大麻素化合物。当以治疗有效量对个人或动物给药时，使得这些化合物在该个人或动物中的水平高至足以引起生理反应。这些生理反应对很多生理症状的治疗有用。

Description

新型联苯大麻素和类似联苯的大麻素
相关申请的交叉参考
本申请要求2002年8月23日递交的美国临时申请No.60/405,608的全部权益，将其全文内容引入作为参考。
关于联邦政府资助的研究或开发的声明
本发明基于美国国家研究卫生院(National Institute of Health)授予的第DA3801号合同，得到到了国家的支持。政府对本发明具有确定无疑的权利。
技术领域
本发明一般性地涉及大麻素(cannabinoid)类似物。更具体地，本发明涉及新型的和改进的联苯大麻素和衍生的类似联苯的大麻素。在某些实施方案中，该新型化合物对CB1或CB2大麻素受体显示出很高的结合亲和性。本发明的另一方面包括采用这些类似物的药物制剂。本发明的又一方面包括服用采用治疗有效量的类似物给药而提供生理学效果的方法。
背景技术
已知大麻(Cannabis Sativa)或植物大麻(Marijuana)中的活性成分具有作用于行为和精神的效果，也对很多区域，如中枢神经系统、心血管系统、免疫系统和内分泌系统具有治疗特性[Kumar等， Pharmacological actions and therapeutic uses of cannabis and cannabinoids，Anesthesia，2001，56：1059-1068]。大多活性大麻素的治疗用途由于其成瘾性和作用于精神的特性而受到严格的限制[Nahas G， Marijuana and Medicine；1999，Human PressInc.，Totowa，NJ]。
代表性的经典大麻素(-)-Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)是从大麻(CannabisSativa植物大麻(Marijuana))中提取的主要活性组分。大麻素的药理学作用适合于很多区域，如中枢神经系统、心血管系统、免疫系统和内分泌系统。大麻素的这些作用中的大多数是由于其与特异性高亲和力受体的相互作用。目前，已表征了两种大麻素受体：在哺乳动物大脑中和周围组织的许多其它位置发现的中枢受体CB1，以及主要位于与免疫系统相关的细胞中的周围受体CB2。特异性合成配体如激动剂WIN55212-2(氨基烷基吲哚)和CP55,940(非典型的大麻素)的开发，使表征这些受体成为可能。
除了作用于大麻素受体，大麻素如Δ9-THC也作用于细胞膜，因此产生了不希望的副作用，如嗜睡、损害单胺氧化酶功能和损害非受体介导的大脑功能。大多数天然大麻素的治疗用途受其作用于精神的特性所限制[Nahas G，Marijuana and Medicine；1999，Human Press Inc.，Totowa，NJ]。
CB1大麻素受体可在中枢神经系统(CNS)中和某些周围组织，包括垂体、免疫细胞、生殖器官、胃肠组织、颈上神经结、心脏、肺、膀胱和肾上腺中发现[Pertwee RG. Pharmacology of cannabinoid CB1 and CB2 receptor.Pharmacol Ther.1997；74(2)：129-80]。在人脑中特别是小脑中发现了CB1受体的最高表达。CB1受体的中枢分布形式解释了大麻素的一些显著的药理学性质，如损害认知力和记忆力、改变对运动功能的控制、和调节大麻素的精神作用以及其它神经行为作用。在大脑、脊髓的痛觉传导道和在第一级感觉神经元的周围末端也发现CB1受体和用于分离大麻素的止痛作用和精神调理作用的后面两种有吸引力的目标化合物。[a)Rice AS. Cannabinoids and pain.Curr Opin Investig Drugs.2001 Mar；2(3)：399-414；b)Campbell FA等，Are Cannabinoids an effective and sage treatmentoption in the management of pain？A qualitative systemative review.BMJ.2001 Jul 7：323(7303)：13-6]。相反地，CB2大麻素受体似乎不是在CNS中表达，而是在免疫系统中表达的大麻素受体的主要形式。在人类的扁桃腺、白血球和脾中可以检测到CB2受体的大量存在[Galiegue S等. Expression of central and peripheral cannabinoid receptors in human immune tissures and leukocyte subpopulations.Eur JBiochem.1995 Aug 15；232(1)：54-61]。在人类的白血球中，发现CB2受体在B-细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞中具有特别高的浓度。免疫系统中大量村存在大麻素受体CB2亚型，证明了CB2受体可能是介导大麻素的免疫调节作用的最可能大麻素受体。大麻素的免疫调节作用非常广泛，如更改免疫细胞的繁殖和功能，改变抗体形成和改变细胞因子的产生[(a)Kaminski NE等，Cannabinoid receptors CB1 and CB2：a characterization of expression and adenylate cyclase modulation within the immune system.Toxicol ArplPharmacol.1997年2月；142(2)：278-87；b)Berdyshev EV， Cannabinoid receptors and the regulation of immune response.Chem Phys Lipids.2000年11月；108(1-2)：169-90；c)Kaminski NE， Regulation of the cAMP cascade，gene expression and immune function by cannabinoid receptors.J Neuroimmunol.1998年3月15；83(1-2)：124-32；d)Klein TW等， The cannabinoid system and cytokine network.Proc Soc Exp Biol Med.2000年10月；225(1)：1-8；e)KleinTW等， Cannabinoid receptors and immunity.Immunol Today.1998年8月；19(8)373-81；f) Cannabinoid receptors and regulations of immune response.Chem Phys Lipids.2000年11月；108(1-2)：169-90]
发现大麻素受体后证明了内源大麻素受体激动剂，如花生四烯乙醇胺(安那代米德(anandamide))和2-花生四烯酸甘油(2-AG)的存在[Maccarron M.，Endocannabinoids and their actions.Vitamins and Hormones 2002；65：225-255]。有证据表明这两种化合物可用作神经调节剂或神经传导物。内源性大麻素体系的生物组织包括CB1和CB2受体，其内源性配体和用于、降解和再吸收内源性配体的多代谢途径。花生四烯乙醇胺和2-AG根据需要由神经元合成。他们可以进行由神经元的去极化诱导释放。他们释放并与受体反应后，用已充分表征的膜传送方法将它们从细胞外空间快速除去[Beltramo M.，Functional role of high-affinity anandamide transport，as revealed by selective inhibition.Science 1997；277(5329)：1094-1097]。一旦存在于细胞内，花生四烯乙醇胺就被微粒体酶、脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解为花生四烯酸和乙醇胺。脂肪酸酰胺信号的幅度和持续时间可在体内由完整的膜蛋白调节。最近报道了这种酶的晶体结构[Bracey M等， Structural Adaptations in a Membrane Enzyme That Terminates Endocannabinoid Signaling. Science2002；298(5599)：1793-1796]。2-AG也可被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)和单酰甘油(MAG)脂肪酶水解[Ueda，N.， Endocannabinoid hydrolases.Prostaglandins &Other Lipid Mediators 2002；68-69：521-534]。
发明内容
概括来说，本发明的一个方面包括新型的联苯大麻素和衍生的类似联苯的大麻素。发明的一些化合物是一组具有很高的大麻素受体亲和性和CB2受体选择性的有效大麻类配体(cannabimimetic ligands)。与典型的大麻素和内源性大麻素受体配体花生四烯乙醇胺和2-花生四烯酸甘油相比，一些联苯化合物和衍生的类似联苯的大麻素更有效，更稳定和更容易制备。这些化合物中的一些也具有对CB2受体的显著选择性。
本发明的化合物通常以化合物通式I表示。
本发明的一个实施方案包括通式I化合物
Figure A0381805700181
通式I化合物的“A”环原子包括碳和0-2个氮杂原子。
Ar是芳环、含有至少一个取代基的芳环、杂芳环、含有1-5个取代基的杂芳环、杂环或含有至少一个取代基的杂环。
R包括H、OH、OCH3、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基。
R′包括H、OH、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基。
R″，R和R′分别独立地包括Y-D1-D2-T2、H、卤素、烷基、烷氧基或在后定义的取代基。
Y任选存在，如果存在，Y包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、CH(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环。
D1任选存在，如果存在，D1包括烷基。
D2包括H、烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环。
T2任选存在，如果存在，T2包括芳环、取代芳环、杂芳环、取代杂芳环、杂环、取代杂环、H、OH、卤素或如后定义的取代基。
在一个有利于大麻类似活性的变化中，R″，R和R′中只有一个包括Y-D1-D2-T2，其余的R″，R和R′中每一个独立地包括H、卤素、烷基、烷氧基或如后定义的取代基。
在另一个有利于大麻类似活性的变化中：
R包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；
R′包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；和
R″包括Y-D1-D2-T2，Y包括CH(CH3)2、CH2或CH(CH3)；D1任选存在，如果存在，D1包括烷基；D2包括H、烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，如果存在，T2包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
在另一个有利于大麻类似活性的变化中：
R包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；
R′包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；和
R″包括Y-D1-D2-T2，Y包括O、NH或N-烷基；D1任选存在，如果存在，D1包括烷基；D2包括H、烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，如果存在，T2包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
在另一个有利于大麻类似活性的变化中：
R包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；
R′包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；和
R″包括Y-D1-D2-T2，Y任选存在，如果存在，Y包括C＝CH或C≡C；D1任选存在，如果存在，D1包括烷基；D2包括H、烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，如果存在，T2包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
在另一个有利的变化中，R包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；
R′包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；和
R″包括Y-D1-D2-T2，
Y包括0-1个具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；D1任选存在，如果存在，D1包括烷基；D2包括H、烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，如果存在，T2包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
在本发明的一个变化中，Ar包括具有5或6个环原子的芳环或具有5或6个环原子的杂芳环。
在本发明的另一个变化中，Ar包括下列结构中的一个：
Figure A0381805700201
Ar芳环结构包括0或3个杂原子作为环原子。
如果存在，R1，R2，R3，R4和R5的每一个分别独立地包括H、OH、NH2、卤素、N3、NO2、NCS、C(卤素)3、CHO、OAc、OCH3、OC2H5、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CN、C(＝O)CH3、COOH、COOCH3、COOC2H5、COOCH(CH3)2、NHCOCH3、SCH3、SC2H5、NHCH3、CH2NH2、CH3、C2H5、C3H7、C2H3、乙炔基、烷氧基、烷基氢硫基、烷氨基、二-烷氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或亚甲二氧基或其它以后定义的取代基团。
在本发明的另一个变化中，Ar包括1-，2-或3-吡咯烷基、1-，2-或3-或4-哌啶基、1-，2-或3-吗啉基、1-，2-或3-硫代吗啉基、1-，2-或3-氮杂环丁基、1-或2-哌嗪基、2-或3-四氢呋喃基；或在任意可能的环碳原子上以烷基取代的任意上述基团；或在一个或多个氮原子上未取代的任意上述基团；或在一个或多个氮原子上独立地被烷基、苄基、低级烷氧基苄基或二苯甲基取代的上述任意基团；金刚烷基；碳环、取代碳环、杂芳环、取代杂芳环、杂环、取代杂环、双环、取代双环、杂双环、取代杂双环、多环、取代多环、杂多环或取代杂多环。
在本发明的一个有利变化中，Ar包括
Figure A0381805700212
或
Figure A0381805700213
G包括H、OH、NH2、卤素、N3、NO2、NCS、CF3、CHO、OAc、OCH3、OC2H5、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CN、C(＝O)CH3、COOH、COOCH3、COOC2H5、COOCH(CH3)2、NHCOCH3、SCH3、SC2H5、NHCH3、CH2NH2、CH3、C2H5、C3H7、C2H3、乙炔基、烷氧基、烷基氢硫基、烷氨基、二-烷氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或亚甲二氧基。
式I化合物的限制性条件是：
当Ar是4-异丙基吡啶或4-异丙烯基吡啶时，R是氢和R′是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基。
当Ar是4-异丙基甲苯或4-异丙烯基甲苯以及R和R′均是氢时，R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基。
当R″是C(CH3)2(CH2)5CH3，R2和R4是甲基时，R′和R″不能是H、OH、或OCH3。
除非特别说明，“酰基”指通式-C(O)烷基。
除非特别说明，“酰氧基”指通式-O-酰基。
除非特别说明，“醇”指通式烷基-OH并包括伯、仲和叔醇变体。
除非特别说明，“烷基”或“低级烷基”指具有1-16个碳原子的直链、支链或环烷基，包括例如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、辛基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环己基、环辛基、乙烯基和烯丙基。除非特别说明，烷基可以是饱和和不饱和的。除非特别限定，烷基可以是未取代的、或以任意基团在任意可能的位置上进行单取代或多取代的。除非特别限定，环烷基可包括单环、双环、三环、四环和多环，例如降冰片基、金刚烷基或相关的萜烯基。
除非特别说明，“烷氧基”指通式-O-烷基。
除非特别说明，“烷基氢硫基”指通式-S-烷基。
除非特别说明，“烷氨基”指通式-(NH)-烷基。
除非特别说明，“二-烷氨基”指通式-N-(烷基)2。除非特别限定，二-烷氨基包括环胺化合物，如哌啶和吗啉。
除非特别说明，芳环是具有5-7个环原子并只包括碳作为环原子的不饱和环结构。除非特别说明，芳环可以是未取代的、或以任意基团在任意可能的位置上进行单取代的或多取代的。
除非特别说明，“芳基”指只有碳作为环原子的芳环体系，如苯基、联苯基或萘基。除非特别限定，芳基部分可以是未取代的、或以任意基团在任意可能的位置上进行单取代的或多取代的。
除非特别说明，“芳酰基”指通式-C(＝O)-芳基。
除非特别说明，双环结构包括2个只有碳作为环原子的稠合环或桥环。双环结构可以是饱和或不饱和的。除非特别限定，双环结构可以是未取代的、或以任意基团在任意可能的位置上进行单取代的或多取代的。每个环的类型可以相同也可以不同。双环结构的实例包括二甲基-双环[3，1，1]庚烷、双环[2，2，1]庚二烯、萘烷和二环辛烷。
除非特别说明，碳环是具有约3-约8个环原子、取代或未取代的，且只有碳作为环原子的非芳环结构，如环己二烯或环己烷。除非特别限定，碳环结构可以是未取代的、或以任意基团在任意可能的位置上进行单取代的或多取代的。
除非特别说明，“卤素”指选自氟、氯、溴和碘的原子。
除非特别说明，杂芳环是具有约5-约8个环原子，具有碳原子和一个或多个包括氧、氮和/或硫杂原子作为环原子的不饱和环结构，如吡啶、呋喃、喹啉及其衍生物。除非特别限定，杂芳环可以是未取代的、或以任意基团在任意可能的位置上进行单取代的或多取代的。
除非特别说明，杂双环结构包括2个稠合环或桥环，其包括碳原子和一个或多个包括氧、氮和/或硫的杂原子作为环原子。杂双环结构是饱和或未饱和的。杂双环结构可以是未取代的、或以任意基团在任意可能的位置上进行单取代的或多取代的。每个环的类型可以相同也可以不同。杂双环结构的实例包括托烷、奎宁环和四氢苯并呋喃。
除非特别说明，杂环是具有约3-约8个环原子，具有碳原子和一个或多个包括氧、氮和/或硫杂原子作为环原子的饱和环结构，如哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯烷、硫代吗啉、四氢吡啶及其衍生物。除非特别限定，杂环可以是未取代的、或以任意基团在任意可能的位置上进行单取代的或多取代的。
除非特别说明，杂三环结构包括3个可稠合、桥接或既稠合又桥接的环，其包括碳原子和一个或多个包括氧、氮和/或硫的杂原子作为环原子。杂三环结构是饱和或未饱和的。杂三环结构可以是未取代的、或以任意基团在任意可能的位置上进行单取代的或多取代的。每个环的类型可以相同也可以不同。杂三环结构的实例包括2，4，10-三氧杂金刚烷、十四氢菲咯啉。
除非特别说明，杂多环结构包括多于3个稠合的、桥接的或既稠合又桥接的环，其包括碳原子和一个或多个包括氧、氮和/或硫的杂原子作为环原子。杂多环结构是饱和或未饱和的。杂多环结构可以是未取代的、或以任意基团在任意可能的位置上进行单取代的或多取代的。每个环的类型可以相同也可以不同。杂多环结构的实例包括氮杂金刚烷、5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺。
除非特别说明，术语“苯甲酰甲基”指通式-苯基-酰基。
除非特别说明，多环结构包括多于3个稠合的、桥接的或既稠合又桥接的环，其包括碳原子作为环原子。多环结构是饱和或未饱和的。多环结构可以是未取代的、或以任意基团在任意可能的位置上进行单取代的或多取代的。每个环的类型可以相同也可以不同。多环结构的实例金刚烷、二环辛烷、降冰片烷和二环壬烷。
除非特别说明，螺环指两个环仅仅共用一个单原子的环体系。螺环可包括具有约3-8元环的饱和碳环、其中最多3个环原子可以是N、S或O或其组合的约3-8元杂环。
除非特别说明，三环结构包括3个稠合的、桥接的或既稠合又桥接的环，其包括碳原子作为环原子。杂三环结构是饱和或未饱和的。三环结构可以是未取代的、或以任意基团在任意可能的位置上进行单取代的或多取代的。每个环的类型可以相同也可以不同。三环结构的实例包括芴和蒽。
除非特别说明，术语“取代的”指被下述至少一个取代基在任意可能的位置或一些位置取代。用于本发明前述部分的取代基是那些没有显著减少本发明化合物的生物活性的基团。没有显著减少本发明化合物生物活性的取代基包括例如H、卤素、N3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、C(X3)3、OAc、O-芳酰基、NH-酰基、NH-芳酰基、NHCO烷基、CHO、C(卤素)3、COOX3、SO3H、PO3H2、SO2NX1X2、CONX1X2、烷基、醇、烷氧基、烷基氢硫基、烷氨基、二-烷氨基、磺酰氨基或硫代烷氧基，其中X1和X2独立地包括H或烷基，或X1和X2共同包括具有约4-7元环和任选地额外包括一个选自O、N或S的杂原子的杂环的一部分，或X1和X2共同包括具有约5或约6元二酰亚胺环的一部分，以及X3包括H、烷基、低级烷基羟基或烷基-NX1X2。除非特别说明，取代基可以在任意可能的位置上取代，如果是多取代，则可在任意可能的那些位置上取代。
发明的联苯大麻素化合物和类似联苯的大麻素化合物中的一些对CB1和/或CB2大麻素受体显示出高亲和性。因此本发明的另一个方面是与大麻素受体相互作用的至少一种本发明的化合物的用途。
而且，发明的联苯大麻素化合物和类似联苯的大麻素化合物中的一些对大麻素中的一种显示出很高的选择性。这些发明的选择性化合物能够与一种大麻素受体如CB2大麻素受体相互作用，而不会在相同的程度上作用于其它大麻素受体。因此，本发明的另一个方面是优先与一种大麻素受体相互作用的至少一种本发明化合物的用途。
发明的联苯大麻素化合物和类似联苯的大麻素化合物中的一些可用作对大麻素受体的高亲和性调节子剂。通过调节CB1和CB2大麻素受体，发明的大麻素化合物成为有效的治疗剂。
本文所述的发明的联苯大麻素化合物和类似联苯的大麻素化合物中的一些可以是大麻素受体激动剂。发明的大麻素激动剂与CB1和/或CB2大麻素受体结合位点相互作用，引发了受体的生理学或药理学反应。因此，本发明的又一个方面是至少一种发明的化合物从大麻素受体引发激动反应的用途。
本文所述的发明的联苯大麻素化合物和类似联苯的大麻素化合物中的一些可以是大麻素受体拮抗剂。发明的大麻素激动剂与CB1和/或CB2大麻素受体结合位点反应，阻碍了受体结合点上的其它配体而没有引发该受体的生理学或药理学反应。因此大麻素拮抗剂通常对抗由大麻素激动剂引发的大麻素受体位点的反应性质。因此，本发明的又一方面是至少一种发明的化合物从大麻素受体对抗引发激动反应的用途。
当以对个人和/或动物提供生理学反应的治疗有效量给药时，本文所述的发明的联苯大麻素化合物和类似联苯的大麻素化合物及其生理学可接受的盐具有药理学性质。因此，本发明的另一个方面是将治疗有效量的至少一种发明的化合物或其生理学可接受的盐对个人和/或动物给药，以提供生理学反应。
本发明的一些新型的联苯大麻素化合物和类似联苯的化合物比已知的大麻素极性更大(更小的亲脂性)，在某些应用中，该性质有助于提高其治疗的有用性。
当以对个人和/或动物提供生理学反应的治疗有效量给药以治疗中枢性疼痛和周围性疼痛、神经病、包括如多发性硬化症，帕金森氏症，Huntington氏舞蹈病，阿尔海默氏病的神经退化疾病、如精神分裂症和抑郁症的精神紊乱；预防或减轻内毒素休克和低血压休克；调节食欲；调节免疫系统；降低生育率；预防或减轻与运动功能相关的疾病如Tourette’s综合症；预防或减轻发炎；提供神经保护和抑制记忆力以及产生周围血管舒张；治疗癫痫症、青光眼、与癌症化疗和AIDS消瘦综合症相关的恶心，以及涉及大麻素体系的其它疾病时，本文所述的一些新型的联苯大麻素化合物和类似联苯的大麻素化合物及其生理学可接受的盐具有药理学特性。因此本发明涉及将治疗有效量的至少一种发明的化合物或其生理学可接受的盐对个人和/或动物给药，以提供生理学效果。
发明的化合物包括任意或所有的异构体和立体异构体。通常，可将本发明组合物制剂变换制备成包括本文公开的任意合适组分，由本文公开的任意合适组分组成或基本由本文公开的任意合适组分组成。本发明的组合物又可以/或者被制剂成不含或基本不含现有技术组合物使用的任何组分、材料、成分、辅剂或物种，或那些对达到本发明的功能和/或目的不是必需的组分。
从本发明以下队优选的和阐述性的实施方案所展开的详细描述可以更好地理解本发明。
优选实施方案的描述
本文所用化合物的“治疗有效量”是指当对个人或动物给药时，使得化合物在个人或动物体内的水平高得足以引起对大麻素受体的刺激作用发生可识别的增加或减少。大麻素受体刺激引起的生理学效果包括痛觉丧失、化疗带来的恶心减轻、镇静和食欲增加。由大麻素受体刺激引起的其它生理学效果包括青光眼病人的眼内压力减轻和对免疫系统的抑制。通常，化合物的“治疗有效量”的范围是约10mg/天-约1,000m个/天。
本文所用的“个人”指人。“动物”指家畜动物，如狗、猫、马等，以及农场动物，如牛和猪等。
本发明的化合物可以各种已知的方式给药，包括口服、直肠给药或肠胃外给药(如肌内、静脉内、皮下、鼻内或局部给药)。化合物的给药剂型由给药途径决定。这些剂型包括但不限于胶囊和片剂(用于口服和直肠给药)，液体制剂(用于口服、静脉内、肌内、皮下、眼内、鼻内、基于吸入式或经皮给药)以及缓释微载体(用于直肠、肌内或静脉内给药)。制剂也可包含生理学可接受的赋型剂和任选的辅剂、调味剂、着色剂和防腐剂。适宜的生理学可接受的赋型剂可包括如盐、无菌水、Ringer’s溶液和等渗氯化钠溶液。活性组分的具体剂量范围取决于很多因素，如具体制剂的生物学活性，要治疗的个人的年龄、体重、性别和一般健康状况。
以下实施例仅为为更好地理解本发明的说明目的。除非特别说明，这些实施例并不应用来限制本发明的范围。
实施例
本发明的化合物通常以通式I表示，并包括其生理学可接受的盐。
制备了许多不同的联苯大麻素。以不同的官能团合成的联苯大麻素见表1。
表1
Figure A0381805700271
表1(续)
表1(续)
Figure A0381805700291
表1(续)
Figure A0381805700301
测试一些本发明的类似物对CB2受体的结合亲和性和对CB1受体的亲和性(以确定选择性)。本文中所用的“结合亲和性”由Ki值表示，该值是与占据受体总数50％所需的类似物的浓度(Bmax)相关联的抑制常数。Ki值越低，结合亲和性越高。如果类似物对一种受体与其它受体相比具有较高的亲和性，则该类似物具有“结合选择性”；例如，对CB2的Ki值为0.1nM而对CB1的Ki值为0.2nM的大麻素类似物对CB2受体的选择性要高100倍。为研究CB1受体的结合性，根据P.R.Dodd等的 A Rapid Method for Preparing Synaptosomes：Comaprison with Alternative Procedures，Brain Res.，107-118(1981)中的方法，从老鼠前脑膜制备膜。由W.A.Devane等的Determination and Characterization of a Cannabinoid Receptor in a Rat Brain，Mol.Pharmacol.，34，605-613(1988)和A.Charalambous等的 5’-azido-Δ 8 -THC： A Novel Photoaffinity Label for the Cannabinoid Receptor，J.Med.Chem.，35，3076-3079(1992)描述的方法测定新型类似物与大麻素受体的结合性，但要做以下变化。将以上文献引入本文作为参考。
先将膜在-80℃冷冻，然后在冰上解冻。向搅拌的悬浮液中加入三体积pH值为7.4的TME(25mM Tris-HCl缓冲液，5mM MgCl2和1mM EDTA)。将悬浮液在4℃孵育30分钟。在孵育末期，将膜制成球状，然后用TME洗涤三次。
将处理过的膜随后用于下述的结合性分析。采用终体积为200μl，含0.1％的基本不含脂肪酸的胎牛血清白蛋白(BSA)，0.8nM[3H]CP-55,940和各种浓度的测试物的TME在硅烷化的96孔微量滴定板上孵育约30μg膜。分析物在30℃下孵育1小时，然后立即用Packard Filtermate 196收集器和WhatmanGF/C过滤板过滤，用含有0.5％BSA的洗涤缓冲液(TME)洗涤。用直接加入干燥过滤板的MicroScint 20闪烁混合物(scintillation cocktail)检验放射性，过滤板用Packard Instruments Top-Count计数。用100nM CP-55,940测定非特异性结合。将在相同条件下进行3次独立实验收集到的数据在处于100％-0％之间的对[3H]CP-55,940的特异性结合进行归一化，该[3H]CP-55,940由缓冲液和100nM CP-55,940确定。用4-参数非线性逻辑方程分析归一化的数据，得到IC50值。将在相同条件下进行至少两次独立实验得到的数据用于计算IC50值，根据Cheng等， Relationship Between the Inhibition Constant(Ki)and theconcentration of Inhibitor which causes 50％Inhibition(IC50)of an EnzymaticReaction，Biochem.Pharmacol.，22，3099-3102，(1973)这一假定将IC50值换算为Ki值。将上述文献引入本文作为参考。
为进行对CB2受体的结合性研究，根据P.R.Dodd等， A Rapid Method for Preparing Synaptosomes：Comaprison with Alternative Procedures，Brain Res.，107-118(1981)中的方法，由冷冻的小鼠脾脏制备膜。将上述文献引入本文作为参考。全程使用硅烷化的离心试管使受体由于吸附导致的损失最小。以与CB1结合性实验相同的方式进行CB2结合性实验。结合亲和性(Ki)以nM表示。表2列出了一些发明的化合物的结合亲和性。
    表2
    化合物     CB1(nM)     CB2(nM)
    1     2.6     0.6
    2     9.7     0.9
    3     198.7     3.5
    4     57.5     8.4
    5     6.5     2.3
    6     7.7     2.6
    7     104.8     13.9
    8     40.3     13.4
    9     23.2     3.4
    10     1365     15.3
    11     1080     12.8
    12     796.7     8.0
    14     53.8     1.4
    15     140.8     4.5
    21     17.2     0.2
    22     241.0     0.8
    24     297.4     11.3
    25     12.2     1.0
    26     24.5     1.8
    27     29.6     2.6
    28     70.4     7.0
    29     3223     35.4
    30     397.0     10.0
    31     20     1.1
    32     8.6     0.7
    36     1875.0     154.0
典型的制备过程
由铃木偶合反应(Suzuki Coupling)(反应路线1和2)制备本发明的化合物。以下实施例仅用于说明目的，以更好地理解本发明。这些实施例不应用来以任何方式限制本发明。
制备步骤包括下述参考文献的多个方面，将其公开内容引入本文作为参考。Alo，B.I.；Kandil，A.；Patil，P.A.；Sharp，M.J.；Siddiqui，M.A.和Snieckus，V.Sequential Directed Ortho Metalation-Boronic Acid Cross-Coupling Reactions. A general Regiospecific Route to Oxygenerated Dibenzo[b，d]pyran-6-ones Related to Ellagic Acid，J.Org.Chem. 1991，56，3763-3768.Watanabe，T.；Miyaura，N.；Suzuki.A., Synthesis of Sterically Hindered Biaryls via the Palladium Catalyzed Cross-Coupling Reaction of Arylboronic Acids or their Esters with Haloarenes，Synlett 1992，207-210.Morris，S，；Mechoulam，R.和Irene，Y., Halogenation of phenols and Phenyl ethers with Potassium Halides in the Presence of 18-Crown-6 on Oxidation with m-Chloroperbenzoic Acid，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.l 1987，1423-1427.Gareau，Y.；Dufresne，C.；Gallant，M.；Rochette，C.；Sawyer，N.；Slipetz，D.M.；Tremblay，N.；Weech，P.K.；Metters，K.M.；Labelle，M. Structure activity relationships of tetrahydrocanabinol analogs on human cannabinoid receptors.Bioorg.Med.Chem.Lett 1996，6(2)，89-94.Beak，P.和Brown，RA.， The Tertiary Amide as an Effective Director of Ortho Lithiation，J.Org.Chem.1982，47，34-36.Rhee，M.H.；Vogel，Z.；Barg，J.；Bayewitch，M.；Levy，R.；Hanus，L.；Breuer，A.和Mechoulam，R., Cannabinol Derivatives：Binding to Cannabinoid Receptors and Inhibition of Adenvlcyclase，J.Med.Chem.1997，40，3228-3233.Fahrenholtz，K.E.，Lurie，M.和Kierstead，AR.W.， The Total Synthesis of dl-Δ 9 -Tetrahvdrocannabinol and Four of Its Isomers，J.Amer.Chem.Soc.1967，89：23，5934-594l.Love，R.Bender，P.E.，Dowalo，F.，Macko，E.和Fowler，P.，Cannabinoids. Structure-Activity Studies Related to 1，2-Dimethvlheptyl Derivatives，J.Med Chem 1973，16，1200-1206。
路线1
路线2
概述
在Bruker 200MHz和500MHz分光计记录溶于氘化氯仿或其它适宜溶剂的溶液的NMR质子光谱。用与质量选择检测器(MSD)偶联的Hewlett-Packard6890A系列气相色谱仪对中间产物和终产物进行常规GC-MS分析。从Aldrich Chemical Company购买无水四氢呋喃(THF)和无水乙二醇二甲醚(二甲氧基乙烷，或DME)。为进行铃木偶合反应，用氩气将DME脱气。硼酸三甲酯、四(三苯基膦)钯、八水合氢氧化钡、三溴化硼、三碘化硼、碳酸钠和正丁基锂也可从Aldrich Chemical Company购买。在9385级(230-400目)硅胶上用括号内所示的溶剂作为洗脱液进行快速色谱纯化。用Whatman60F254聚酯板进行薄层色谱分析。
如路线1所示，可由铃木偶合反应从芳基溴1和商购的硼酸2或从芳基硼酸3和随处可买到的芳基溴4合成共同的中间产物5。多取代的芳基硼酸或多取代的芳基溴可用于反应路线1制备具有多取代的Ar环的本发明化合物。
从商购的芳基硼酸2合成联芳基二甲氧基醚5的一般步骤
向无水DME中Pd(PPh3)4(0.05当量)的悬浮液加入芳基溴1，在室温下搅拌混合物10分钟。随后向该溶液中加入溶于最少EtOH中的芳基硼酸2(1.5当量)和碳酸钠水溶液(2M溶液，2.0当量)，将混合物回流18小时，冷却，用短硅胶过滤。滤液用饱和NaCl溶液处理、干燥(Na2SO4)和蒸发。以采用石油醚/丙酮(100∶1.5-2)的硅胶快速柱色谱纯化剩余物，得到联芳基二甲氧基醚5。
中间产物3
在氮气下，搅拌并冷却溶于8ml THF中的1(2.78g，8mmol)的溶液至-78℃。用超过30分钟的时间滴加入n-BuLi(5.5ml，8.8mmol，1.1当量)的溶液(1.6M，己烷中)，在-78℃下再搅拌反应混合物15分钟，以B(OMe)3(2.7ml，24mmol，3当量)处理，用超过12小时的时间升温至室温。冷却至0℃，用5％HCl水溶液酸化至pH 6.5，再以二氯甲烷萃取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，干燥(Na2SO4)和蒸发。以采用石油醚/丙酮(100∶12)的硅胶快速柱色谱纯化剩余物，得到无色固体中间产物3(2.1g，85％收率)。
从商购的芳基卤4合成联芳基二甲氧基醚5的一般步骤
向装有回流冷凝器、隔膜入口和磁力搅拌棒的烧瓶中加入Pd(PPh3)4(0.05当量)、硼酸3(1当量)和Ba(OH)2·8H2O(1.5当量)。烧瓶用氮气冲刷，通过带有注射器的隔膜入口向烧瓶装入DME(6ml/mmol 3)，H2O(1ml/mmol 3)和芳基卤4(1.2当量)。在80℃的油浴中加热混合物并搅拌，直到反应混合物中检测不到硼酸的存在。随后，冷却反应混合物，用短硅胶过滤。滤液用饱和NaCl溶液处理，干燥(Na2SO4)并蒸发。以采用石油醚/丙酮(100∶1.5-2)的硅胶快速柱色谱纯化剩余物，得到联芳基二甲氧基醚5。
合成联芳基化合物的一般步骤
搅拌联芳基二甲氧基醚5(0.25M)的CH2Cl2溶液，在冰浴中冷却。滴加三溴化硼(2.5当量，1M，CH2Cl2中)。在0℃下搅拌混合物4小时，在0℃下缓慢加入水使反应猝灭。用乙醚稀释混合物，洗涤(饱和NaCl)，干燥(Na2SO4)并蒸发。以采用石油醚/丙酮(100∶12-20)的硅胶快速柱色谱纯化剩余物，得到联芳基化合物6。
通过正-酰胺促进的铃木偶合反应，合成化合物12代表的联苯化合物，见Watanabe，T.；Miyaura，N.和Suzuki，A.， Synthesis of Sterically Hindered Biaryls via the Palladium Catalyzed Cross-Coupling Reaction of Arylboronic Acids or their Esters with Haloarenes，Synlett 1992，207-210。
本领域的技术人员只需常规实验就可以认识到或能确定很多本发明实施方案的等同变换。这些等同变换也应包括在本发明的范围内。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1.下式I化合物和其生理学可接受的盐，
其中：
式I化合物中的“A”环原子包括碳和0-2个氮杂原子；
Ar是芳环、含有至少一个取代基的芳环、杂芳环、含有1-5个取代基的杂芳环、杂环或含有至少一个取代基的杂环；
R包括H、OH、OCH3、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R′包括OH、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R″包括Y-D1-D2-T2，
Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、CH(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；
D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；
D2包括烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；
T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、取代芳环、杂芳环、取代杂芳环、杂环、取代杂环、H、OH、卤素或取代基；
R和R′分别独立地包括H、卤素、C(卤素)3、烷基、烷氧基或取代基，
条件是：
当Ar是4-异丙基吡啶或4-异丙烯基吡啶，R是氢和R′是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当Ar是4-异丙基甲苯或4-异丙烯基甲苯以及R和R′均是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当R″是C(CH3)2(CH2)5CH3，R2和R4是甲基时，则R′和R″不能是H、OH、或OCH3。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R包括H、卤素、C(卤素)3、烷基或烷氧基；
R′包括H、卤素、C(卤素)3、烷基或烷氧基；和
R″包括-Y-D1-D2-T2，Y包括C(CH3)2、CH2或CH(CH3)；D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；D2包括烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
3.根据权利要求1的化合物，其中
R包括H、卤素、C(卤素)3、烷基或烷氧基；
R′包括H、卤素、C(卤素)3、烷基或烷氧基；和
R″包括-Y-D1-D2-T2，Y包括O、NH或N-烷基；D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；D2包括烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
4.根据权利要求1的化合物，其中
R包括H、卤素、C(卤素)3、烷基或烷氧基；
R′包括H、卤素、C(卤素)3、烷基或烷氧基；和
R″包括-Y-D1-D2-T2，Y任选存在，在存在的情况下包括C＝CH或C≡C；D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；D2包括烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
5.根据权利要求1的化合物，其中
R包括H、卤素、C(卤素)3、烷基或烷氧基；
R′包括H、卤素、C(卤素)3、烷基或烷氧基；和
R″包括-Y-D1-D2-T2，Y包括0-1个具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；D2包括烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
6.根据权利要求1的化合物，其中Ar包括具有5或6个环原子的芳环或具有5或6个环原子的杂芳环。
7.根据权利要求1的化合物，其中Ar包括下列结构之一：
Figure A0381805700391
以及
Ar芳环结构包括0-3个杂原子作为环原子；
R1，R2，R3，R4和R5中的每一个分别独立地包括H、OH、NH2、卤素、N3、NO2、NCS、C(卤素)3、CHO、OAc、OCH3、OC2H5、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CN、C(＝O)CH3、COOH、COOCH3、COOC2H5、COOCH(CH3)2、NHCOCH3、SCH3、SC2H5、NHCH3、CH2NH2、CH3、C2H5、C3H7、C2H3、乙炔基、烷氧基、烷基氢硫基、烷氨基、二-烷氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或亚甲二氧基或取代基。
8.根据权利要求1的化合物，其中Ar包括1-，2-或3-吡咯烷基、1-，2-，3-或4-哌啶基、1-，2-或3-吗啉基、1-，2-或3-硫代吗啉基、1-，2-或3-氮杂环丁基、1-或2-哌嗪基、2-或3-四氢呋喃基；或以烷基在任意可能的环碳原子上取代的任意上述基团；或在一个或多个氮原子上未取代的任意上述基团；或独立地以烷基、苄基、低级烷氧基苄基或二苯甲基在一个或多个氮原子上取代的上述任意基团；金刚烷基；碳环、取代碳环、杂芳环、取代杂芳环、杂环、取代杂环、双环、取代双环、杂双环、取代杂双环、多环、取代多环、杂多环或取代杂多环。
9.根据权利要求1的化合物，其中Ar包括
Figure A0381805700402
或
G包括H、OH、NH2、卤素、N3、NO2、NCS、C(F)3、CHO、OAc、OCH3、OC2H5、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CN、C(＝O)CH3、COOH、COOCH3、COOC2H5、COOCH(CH3)2、NHCOCH3、SCH3、SC2H5、NHCH3、CH2NH2、CH3、C2H5、C3H7、C2H3、乙炔基、烷氧基、烷基氢硫基、烷氨基、二-烷氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或亚甲二氧基。
10.药物制剂，包括治疗有效量的式I化合物和其生理学可接受的盐中的至少一种：
其中：
式I化合物中的“A”环原子包括碳和0-2个氮杂原子；
Ar是芳环、含有至少一个取代基的芳环、杂芳环、含有1-5个取代基的杂芳环、杂环或含有至少一个取代基的杂环；
R包括H、OH、OCH3、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R′包括OH、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R″包括Y-D1-D2-T2，
Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、CH(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；
D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；
D2包括烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；
T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、取代芳环、杂芳环、取代杂芳环、杂环、取代杂环、H、OH、卤素或取代基；
R和R′分别独立地包括H、卤素、C(卤素)3、烷基、烷氧基或取代基，
条件是：
当Ar是4-异丙基吡啶或4-异丙烯基吡啶，R是氢和R′是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当Ar是4-异丙基甲苯或4-异丙烯基甲苯以及R和R′均是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当R″是C(CH3)2(CH2)5CH3，R2和R4是甲基时，则R′和R″不能是H、OH、或OCH3。
11.根据权利要求10的药物制剂，其中：
R包括H、卤素、C(卤素)3、烷基或烷氧基；
R′包括H、卤素、C(卤素)3、烷基或烷氧基；和
R″包括-Y-D1-D2-T2，Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；D2包括烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
12.刺激个人或动物的大麻素受体的方法，包括将治疗有效量的式I化合物和其生理学可接受的盐中的至少一种对个人或动物给药：
其中：
式I化合物中的“A”环原子包括碳和0-2个氮杂原子；
Ar是芳环、含有至少一个取代基的芳环、杂芳环、含有1-5个取代基的杂芳环、杂环或含有至少一个取代基的杂环；
R包括H、OH、OCH3、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R′包括OH、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R″包括Y-D1-D2-T2，
Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、CH(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；
D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；
D2包括烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；
T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、取代芳环、杂芳环、取代杂芳环、杂环、取代杂环、H、OH、卤素或取代基；
R和R′分别独立地包括H、卤素、C(卤素)3、烷基、烷氧基或取代基，
条件是：
当Ar是4-异丙基吡啶或4-异丙烯基吡啶，R是氢和R′是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当Ar是4-异丙基甲苯或4-异丙烯基甲苯以及R和R′均是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当R″是C(CH3)2(CH2)5CH3，R2和R4是甲基时，则R′和R″不能是H、OH、或OCH3。
13.根据权利要求12的方法，其中：
R包括H、卤素、C(卤素)3、烷基或烷氧基；
R′包括H、卤素、C(卤素)3、烷基或烷氧基；和
R″包括-Y-D1-D2-T2，Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；D2包括烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
14.选择性地刺激个人或动物的CB2大麻素受体的方法，包括将治疗有效量的式I化合物和其生理学可接受的盐中的至少一种对个人或动物给药：
Figure A0381805700431
其中：
式I化合物中的“A”环原子包括碳和0-2个氮杂原子；
Ar是芳环、含有至少一个取代基的芳环、杂芳环、含有1-5个取代基的杂芳环、杂环或含有至少一个取代基的杂环；
R包括H、OH、OCH3、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R′包括OH、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R″包括Y-D1-D2-T2，
Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、CH(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；
D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；
D2包括烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；
T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、取代芳环、杂芳环、取代杂芳环、杂环、取代杂环、H、OH、卤素或取代基；
R和R′分别独立地包括H、卤素、C(卤素)3、烷基、烷氧基或取代基，
条件是：
当Ar是4-异丙基吡啶或4-异丙烯基吡啶，R是氢和R′是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当Ar是4-异丙基甲苯或4-异丙烯基甲苯以及R和R′均是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当R″是C(CH3)2(CH2)5CH3，R2和R4是甲基时，则R′和R″不能是H、OH、或OCH3。
15.根据权利要求14的方法，其中：
R包括H、卤素、C(卤素)3、烷基或烷氧基；
R′包括H、卤素、C(卤素)3、烷基或烷氧基；和
R″包括-Y-D1-D2-T2，Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；D2包括烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
16.治疗病症的方法，包括将治疗有效量的式I化合物和其生理学可接受的盐中的至少一种对有病症的个人或动物给药：
Figure A0381805700451
其中：
式I化合物中的“A”环原子包括碳和0-2个氮杂原子；
Ar是芳环、含有至少一个取代基的芳环、杂芳环、含有1-5个取代基的杂芳环、杂环或含有至少一个取代基的杂环；
R包括H、OH、OCH3、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R′包括OH、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R″包括Y-D1-D2-T2，
Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、CH(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；
D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；
D2包括烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；
T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、取代芳环、杂芳环、取代杂芳环、杂环、取代杂环、H、OH、卤素或取代基；
R和R′分别独立地包括H、卤素、C(卤素)3、烷基、烷氧基或取代基，
条件是：
当Ar是4-异丙基吡啶或4-异丙烯基吡啶，R是氢和R′是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当Ar是4-异丙基甲苯或4-异丙烯基甲苯以及R和R′均是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当R″是C(CH3)2(CH2)5CH3，R2和R4是甲基时，则R′和R″不能是H、OH、或OCH3。
17.根据权利要求16的方法，其中：
R包括H、卤素、C(卤素)3、烷基或烷氧基；
R′包括H、卤素、C(卤素)3、烷基或烷氧基；和
R″包括-Y-D1-D2-T2，Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；D2包括烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
18.在个人或动物中引起生理学反应的方法，包括将治疗有效量的式I化合物和其生理学可接受的盐中的至少一种对个人或动物给药：
其中：
式I化合物中的“A”环原子包括碳和0-2个氮杂原子；
Ar是芳环、含有至少一个取代基的芳环、杂芳环、含有1-5个取代基的杂芳环、杂环或含有至少一个取代基的杂环；
R包括H、OH、OCH3、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R′包括OH、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R″包括Y-D1-D2-T2，
Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、CH(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；
D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；
D2包括烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；
T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、取代芳环、杂芳环、取代杂芳环、杂环、取代杂环、H、OH、卤素或取代基；
R和R′分别独立地包括H、卤素、C(卤素)3、烷基、烷氧基或取代基，
条件是：
当Ar是4-异丙基吡啶或4-异丙烯基吡啶，R是氢和R′是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当Ar是4-异丙基甲苯或4-异丙烯基甲苯以及R和R′均是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当R″是C(CH3)2(CH2)5CH3，R2和R4是甲基时，则R′和R″不能是H、OH、或OCH3。
19.根据权利要求18的方法，其中：
R包括H、卤素、C(卤素)3、烷基或烷氧基；
R′包括H、卤素、C(卤素)3、烷基或烷氧基；和
R″包括-Y-D1-D2-T2，Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；D2包括烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
20.治疗选自下列的病症：中枢性疼痛和周围性疼痛、神经病、包括多发性硬化症，帕金森氏症，Huntington’s舞蹈病，阿尔海默氏病的神经退化疾病、如精神分裂症和抑郁症的精神紊乱、内毒素休克、低血压休克；或调节食欲；或调节免疫系统；或降低生育率；或治疗与运动功能相关的疾病如Tourette’s综合症；或治疗发炎；或提供神经保护；或抑制记忆力；或产生周围血管舒张；或治疗癫痫症、青光眼、与癌症化疗相关的恶心或与Aids消瘦综合症相关的恶心的方法，包括将治疗有效量的式I化合物和其生理学可接受的盐中的至少一种对有病症的个人或动物给药：
Figure A0381805700481
其中：
式I化合物中的“A”环原子包括碳和0-2个氮杂原子；
Ar是芳环、含有至少一个取代基的芳环、杂芳环、含有1-5个取代基的杂芳环、杂环或含有至少一个取代基的杂环；
R包括H、OH、OCH3、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R′包括OH、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R″包括Y-D1-D2-T2，
Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、CH(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；
D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；
D2包括烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；
T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、取代芳环、杂芳环、取代杂芳环、杂环、取代杂环、H、OH、卤素或取代基；
R和R′分别独立地包括H、卤素、C(卤素)3、烷基、烷氧基或取代基，
条件是：
当Ar是4-异丙基吡啶或4-异丙烯基吡啶，R是氢和R′是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当Ar是4-异丙基甲苯或4-异丙烯基甲苯以及R和R′均是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当R″是C(CH3)2(CH2)5CH3，R2和R4是甲基时，则R′和R″不能是H、OH、或OCH3。
21.根据权利要求20的方法，其中：
R包括H、卤素、C(卤素)3、烷基或烷氧基；
R′包括H、卤素、C(卤素)3、烷基或烷氧基；和
R″包括-Y-D1-D2-T2，Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；D2包括烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。

Claims (23)

1.下式I的化合物和其生理学可接受的盐，
Figure A038180570002C1
其中，
式I化合物中的“A”环原子包括碳和0-2个氮杂原子；
Ar是芳环、含有至少一个取代基的芳环、杂芳环、含有1-5个取代基的杂芳环、杂环或含有至少一个取代基的杂环；
R包括H、OH、OCH3、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R′包括H、OH、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R″，R和R″″分别独立地包括Y-D1-D2-T2、H、卤素、烷基、烷氧基或取代基；
Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、CH(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；
D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；
D2包括H、烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；
T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、取代芳环、杂芳环、取代杂芳环、杂环、取代杂环、H、OH、卤素或取代基；
条件是：
当Ar是4-异丙基吡啶或4-异丙烯基吡啶，R是氢和R″″是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当Ar是4-异丙基甲苯或4-异丙烯基甲苯以及R和R″″均是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当R″是C(CH3)2(CH2)5CH3，R2和R4是甲基时，则R′和R″不能是H、OH、或OCH3。
2.根据权利要求1的化合物，其中R″，R和R″″中只有一个包括Y-D1-D2-T2，R″，R和R″″中其余的每一个独立包括H、卤素、烷基、烷氧基或取代基。
3.根据权利要求1的化合物，其中
R包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；
R″″包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；和
R″包括-Y-D1-D2-T2，Y包括C(CH3)2、CH2或CH(CH3)；D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；D2包括H、烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
4.根据权利要求1的化合物，其中
R包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；
R″″包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；和
R″包括-Y-D1-D2-T2，Y包括O、NH或N-烷基；D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；D2包括H、烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
5.根据权利要求1的化合物，其中
R包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；
R″″包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；和
R″包括-Y-D1-D2-T2，Y任选存在，在存在的情况下包括C＝CH或C≡C；D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；D2包括H、烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
6.根据权利要求1的化合物，其中
R包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；
R″″包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；和
R″包括-Y-D1-D2-T2，Y包括0-1个具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；D2包括H、烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
7.根据权利要求1的化合物，其中Ar包括具有5或6个环原子的芳环或具有5或6个环原子的杂芳环。
8.根据权利要求1的化合物，其中Ar包括下列结构之一：
Figure A038180570004C1
以及
Ar芳环结构包括0或3个杂原子作为环原子；
R1，R2，R3，R4和R5分别独立地包括H、OH、NH2、卤素、N3、NO2、NCS、C(卤素)3、CHO、OAc、OCH3、OC2H5、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CN、C(＝O)CH3、COOH、COOCH3、COOC2H5、COOCH(CH3)2、NHCOCH3、SCH3、SC2H5、NHCH3、CH2NH2、CH3、C2H5、C3H7、C2H3、乙炔基、烷氧基、烷基氢硫基、烷氨基、二-烷氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或亚甲二氧基或取代基。
9.根据权利要求1的化合物，其中Ar包括1-，2-或3-吡咯烷基、1-，2-，3-或4-哌啶基、1-，2-或3-吗啉基、1-，2-或3-硫代吗啉基、1-，2-或3-氮杂环丁基、1-或2-哌嗪基、2-或3-四氢呋喃基；或以烷基在任意可能的环碳原子上取代的任意上述基团；或在一个或多个氮原子上未取代的任意上述基团；或独立地以烷基、苄基、低级烷氧基苄基或二苯甲基在一个或多个氮原子上取代的上述任意基团；金刚烷基；碳环、取代碳环、杂芳环、取代杂芳环、杂环、取代杂环、双环、取代双环、杂双环、取代杂双环、多环、取代多环、杂多环或取代杂多环。
1O.根据权利要求1的化合物，其中Ar包括
Figure A038180570005C2
或
Figure A038180570005C3
G包括H、OH、NH2、卤素、N3、NO2、NCS、C(F)3、CHO、OAc、OCH3、OC2H5、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CN、C(＝O)CH3、COOH、COOCH3、COOC2H5、COOCH(CH3)2、NHCOCH3、SCH3、SC2H5、NHCH3、CH2NH2、CH3、C2H5、C3H7、C2H3、乙炔基、烷氧基、烷基氢硫基、烷氨基、二-烷氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或亚甲二氧基。
11.药物制剂，包括治疗有效量的式I化合物和其生理学可接受的盐中的至少一种：
其中，
式I化合物中的“A”环原子包括碳和0-2个氮杂原子；
Ar是芳环、含有至少一个取代基的芳环、杂芳环、含有1-5个取代基的杂芳环、杂环或含有至少一个取代基的杂环；
R包括H、OH、OCH3、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R′包括H、OH、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R″，R和R″″分别独立地包括Y-D1-D2-T2、H、卤素、烷基、烷氧基或取代基；
Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、CH(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；
D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；
D2包括H、烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；
T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、取代芳环、杂芳环、取代杂芳环、杂环、取代杂环、H、OH、卤素或取代基；
条件是：
当Ar是4-异丙基吡啶或4-异丙烯基吡啶，R是氢和R″″是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当Ar是4-异丙基甲苯或4-异丙烯基甲苯以及R和R″″均是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当R″是C(CH3)2(CH2)5CH3，R2和R4是甲基时，则R′和R″不能是H、OH、或OCH3。
12.根据权利要求11的药物制剂，其中R″，R和R″″中只有一个包括Y-D1-D2-T2，R″，R和R″″中其余的每一个独立包括H、卤素、烷基、烷氧基或取代基。
13.根据权利要求11的药物制剂，其中：
R包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；
R″″包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；和
R″包括-Y-D1-D2-T2，Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；D2包括H、烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
14.刺激个人或动物的大麻素受体的方法，包括将治疗有效量的式I化合物和其生理学可接受的盐中的至少一种对个人或动物给药：
Figure A038180570007C1
其中，
式I化合物中的“A”环原子包括碳和0-2个氮杂原子；
Ar是芳环、含有至少一个取代基的芳环、杂芳环、含有1-5个取代基的杂芳环、杂环或含有至少一个取代基的杂环；
R包括H、OH、OCH3、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R′包括H、OH、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R″，R和R″″分别独立地包括Y-D1-D2-T2、H、卤素、烷基、烷氧基或取代基；
Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、CH(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；
D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；
D2包括H、烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；
T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、取代芳环、杂芳环、取代杂芳环、杂环、取代杂环、H、OH、卤素或取代基；
条件是：
当Ar是4-异丙基吡啶或4-异丙烯基吡啶，R是氢和R″″是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当Ar是4-异丙基甲苯或4-异丙烯基甲苯以及R和R″″均是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当R″是C(CH3)2(CH2)5CH3，R2和R4是甲基时，则R′和R″不能是H、OH、或OCH3。
15.根据权利要求14的方法，其中：
R包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；
R″″包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；和
R″包括-Y-D1-D2-T2，Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；D2包括H、烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
16.选择性地刺激个人或动物的CB2大麻素受体的方法，包括将治疗有效量的式I化合物和其生理学可接受的盐中的至少一种对个人或动物给药：
Figure A038180570008C1
其中，
式I化合物中的“A”环原子包括碳和0-2个氮杂原子；
Ar是芳环、含有至少一个取代基的芳环、杂芳环、含有1-5个取代基的杂芳环、杂环或含有至少一个取代基的杂环；
R包括H、OH、OCH3、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R′包括H、OH、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R″，R和R″″分别独立地包括Y-D1-D2-T2、H、卤素、烷基、烷氧基或取代基；
Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、CH(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；
D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；
D2包括H、烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；
T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、取代芳环、杂芳环、取代杂芳环、杂环、取代杂环、H、OH、卤素或取代基；
条件是：
当Ar是4-异丙基吡啶或4-异丙烯基吡啶，R是氢和R″″是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当Ar是4-异丙基甲苯或4-异丙烯基甲苯以及R和R″″均是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当R″是C(CH3)2(CH2)5CH3，R2和R4是甲基时，则R′和R″不能是H、OH、或OCH3。
17.根据权利要求16的方法，其中：
R包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；
R″″包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；和
R″包括-Y-D1-D2-T2，Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；D2包括H、烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
18.治疗病症的方法，包括将治疗有效量的式I化合物和其生理学可接受的盐中的至少一种对有病症的个人或动物给药：
其中，
式I化合物中的“A”环原子包括碳和0-2个氮杂原子；
Ar是芳环、含有至少一个取代基的芳环、杂芳环、含有1-5个取代基的杂芳环、杂环或含有至少一个取代基的杂环；
R包括H、OH、OCH3、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R′包括H、OH、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R″，R和R″″分别独立地包括Y-D1-D2-T2、H、卤素、烷基、烷氧基或取代基；
Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、CH(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；
D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；
D2包括H、烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；
T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、取代芳环、杂芳环、取代杂芳环、杂环、取代杂环、H、OH、卤素或取代基；
条件是：
当Ar是4-异丙基吡啶或4-异丙烯基吡啶，R是氢和R″″是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当Ar是4-异丙基甲苯或4-异丙烯基甲苯以及R和R″″均是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当R″是C(CH3)2(CH2)5CH3，R2和R4是甲基时，则R′和R″不能是H、OH、或OCH3。
19.根据权利要求18的方法，其中：
R包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；
R″″包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；和
R″包括-Y-D1-D2-T2，Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原于的杂环；D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；D2包括H、烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
20.在个人或动物中引起生理学反应的方法，包括将治疗有效量的式I化合物和其生理学可接受的盐中的至少一种对个人或动物给药：
其中，
式I化合物中的“A”环原子包括碳和0-2个氮杂原子；
Ar是芳环、含有至少一个取代基的芳环、杂芳环、含有1-5个取代基的杂芳环、杂环或含有至少一个取代基的杂环；
R包括H、OH、OCH3、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R′包括H、OH、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R″，R和R″″分别独立地包括Y-D1-D2-T2、H、卤素、烷基、烷氧基或取代基；
Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、CH(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；
D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；
D2包括H、烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；
T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、取代芳环、杂芳环、取代杂芳环、杂环、取代杂环、H、OH、卤素或取代基；
条件是：
当Ar是4-异丙基吡啶或4-异丙烯基吡啶，R是氢和R″″是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当Ar是4-异丙基甲苯或4-异丙烯基甲苯以及R和R″″均是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当R″是C(CH3)2(CH2)5CH3，R2和R4是甲基时，则R′和R″不能是H、OH、或OCH3。
21.根据权利要求20的方法，其中：
R包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；
R″″包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；和
R″包括-Y-D1-D2-T2，Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；D2包括H、烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
22.治疗选自下列的病症：中枢性疼痛和周围性疼痛、神经病、包括多发性硬化症，帕金森氏症，Huntington’s舞蹈病，阿尔海默氏病的神经退化疾病、如精神分裂症和抑郁症的精神紊乱、内毒素休克、低血压休克；或调节食欲；或调节免疫系统；或降低生育率；或治疗与运动功能相关的疾病如Tourette’s综合症；或治疗发炎；或提供神经保护；或抑制记忆力；或产生周围血管舒张；或治疗癫痫症、青光眼、与癌症化疗相关的恶心或与Aids消瘦综合症相关的恶心的方法，包括将治疗有效量的式I化合物和其生理学可接受的盐中的至少一种对有病症的个人或动物给药：
Figure A038180570013C1
其中，
式I化合物中的“A”环原子包括碳和0-2个氮杂原子；
Ar是芳环、含有至少一个取代基的芳环、杂芳环、含有1-5个取代基的杂芳环、杂环或含有至少一个取代基的杂环；
R包括H、OH、OCH3、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R′包括H、OH、烷氧基、OCH2CH2OH、醇、NH2、PO3H、OPO3H、OSO3H、卤素、C(卤素)3、SE1、OE1或NE1E2，E1和E2分别独立地是H或烷基；
R″，R和R″″分别独立地包括Y-D1-D2-T2、H、卤素、烷基、烷氧基或取代基；
Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、CH(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；
D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；
D2包括H、烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；
T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、取代芳环、杂芳环、取代杂芳环、杂环、取代杂环、H、OH、卤素或取代基；
条件是：
当Ar是4-异丙基吡啶或4-异丙烯基吡啶，R是氢和R″″是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当Ar是4-异丙基甲苯或4-异丙烯基甲苯以及R和R″″均是氢时，则R″不能是具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烷基；
当R″是C(CH3)2(CH2)5CH3，R2和R4是甲基时，则R′和R″不能是H、OH、或OCH3。
23.根据权利要求22的方法，其中：
R包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；
R″″包括H、卤素、C(卤素)3、低级烷基或烷氧基；和
R″包括-Y-D1-D2-T2，Y任选存在，在存在的情况下包括O、S、NH、N-烷基、C＝CH、C≡C、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、具有4-6个环原子的碳环或具有4-6个环原子并有1或2个杂原子的杂环；D1任选存在，在存在的情况下包括烷基；D2包括H、烷基、NH、N-烷基、O-烷基、S-烷基、碳环、双环、三环、芳环或杂芳环；T2任选存在，在存在的情况下包括芳环、杂芳环、杂环、H、OH、卤素或取代基。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109206302A (zh) * 2017-07-06 2019-01-15 Dic株式会社 苯基苯酚衍生物和使用其的二苯并呋喃衍生物的制造方法
CN112047973A (zh) * 2019-06-06 2020-12-08 上海科技大学 一种大麻素类化合物，其制备方法、组合物和用途
CN112194572A (zh) * 2020-03-02 2021-01-08 福建省中科生物股份有限公司 一种酚类化合物zkyy-037及其制备方法和应用
CN112500293A (zh) * 2020-12-10 2021-03-16 福建省中科生物股份有限公司 1,1′-联苯-2,6-二酚类化合物及其应用
CN114605236A (zh) * 2022-03-16 2022-06-10 福建省中科生物股份有限公司 联芳基酚类化合物及其药物组合物、制备方法和应用

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2340445A1 (en) 1998-05-04 1999-11-11 The University Of Connecticut Novel analgesic and immunomodulatory cannabinoids
US7589220B2 (en) * 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
US8084467B2 (en) * 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US6943266B1 (en) * 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US6900236B1 (en) * 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US7741365B2 (en) * 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
DE60033834T2 (de) 1999-10-18 2007-11-15 The University Of Connecticut, Farmington Für periphäre cannabinoid-rezeptoren selektive liganden
CA2435409A1 (en) 2001-01-26 2002-08-01 University Of Connecticut Novel cannabimimetic ligands
EP1363632B1 (en) 2001-01-29 2010-08-25 The University of Connecticut Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles
JP4312594B2 (ja) * 2001-07-13 2009-08-12 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規な二環式及び三環式カンナビノイド
WO2003035005A2 (en) * 2001-10-26 2003-05-01 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
EP1545502A4 (en) 2002-08-23 2008-12-24 Univ Connecticut KETO CANNABINOIDS WITH THERAPEUTIC INDICATIONS
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
GB0403864D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Ucl Ventures Modulator
CA2571679A1 (en) * 2004-06-22 2005-12-29 Pharmos Limited Use of cb2 receptors agonists for the treatment of huntington's disease
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
US7671052B2 (en) * 2004-10-05 2010-03-02 Adolor Corporation Phenyl derivatives and methods of use
WO2006044645A2 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Adolor Corporation Sulfamoyl benzamides and methods of their use
GT200500284A (es) * 2004-10-15 2006-03-27 Aventis Pharma Inc Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
GB0427954D0 (en) * 2004-12-21 2005-01-26 Univ London Modulator
EP2314295B1 (en) 2005-07-29 2015-01-28 Resverlogix, Inc Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7544676B2 (en) 2005-11-10 2009-06-09 Adolor Corporation Sulfamoyl benzamides and methods of their use
CA2651663A1 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MX2009008099A (es) 2007-02-01 2009-12-14 Resverlogix Corp Compuestos para la prevencion y tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
JP2010520863A (ja) * 2007-03-02 2010-06-17 ザ ユニバーシティー オブ テネシー リサーチ ファウンデーション トリアリール／複素環式芳香族カンナビノイド及びその使用
PE20091682A1 (es) 2007-12-20 2009-12-04 Astrazeneca Ab Compuestos de carbamoilo como inhibidores de dgat1 190
WO2009143182A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 University Of Tennessee Research Foundation, The Pyrimidine classical cannabinoid compounds and related methods of use
EP2299823A1 (en) 2008-05-19 2011-03-30 The University of Tennessee Research Foundation Pyrimidine non-classical cannabinoid compounds and related methods of use
US8389534B2 (en) * 2008-05-19 2013-03-05 The University Of Tennessee Research Foundation Pyrimidine non-classical cannabinoid compounds and related methods of use
JP2011520973A (ja) 2008-05-19 2011-07-21 ユニヴァーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション，ザ ピリジンの非古典的カンナビノイド化合物及び関連する使用方法
CA2724726C (en) 2008-05-23 2018-02-27 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
KR101629356B1 (ko) 2008-06-26 2016-06-13 리스버로직스 코퍼레이션 퀴나졸리논 유도체의 제조방법
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
CA2747417C (en) 2009-01-08 2017-01-03 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
US9238640B2 (en) 2009-03-18 2016-01-19 Resverlogix Corp. Anti-inflammatory agents
BRPI1014956B8 (pt) 2009-04-22 2021-05-25 Resverlogix Corp agentes anti-inflamatórios
KR20120037939A (ko) 2009-06-19 2012-04-20 아스트라제네카 아베 Ｄｇａｔ１의 억제제로서 피라진 카르복사미드
WO2012011112A1 (en) * 2010-07-22 2012-01-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Non psychoactive cannabinoids and uses thereof
JP5992049B2 (ja) 2011-11-01 2016-09-14 レスバーロジックス コーポレイション 置換されたキナゾリノンのための経口速放性製剤
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014096965A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Rvx Therapeutics Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
EP3160508B1 (en) * 2014-06-30 2020-08-05 The UAB Research Foundation Novel rexinoid compounds and methods of using rexinoid compounds for treating metabolic disorders and cancer
JP6903585B2 (ja) 2015-03-13 2021-07-14 レスバーロジックス コーポレイション 補体関連疾患の治療のための組成物および治療方法
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
US10774064B2 (en) 2016-06-02 2020-09-15 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
PL3571193T3 (pl) 2017-01-23 2022-04-25 Cadent Therapeutics, Inc. Modulatory kanału potasowego
EP3762368B1 (en) 2018-03-08 2022-01-26 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as pi3k-y inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
JP2022508945A (ja) 2018-10-22 2022-01-19 カデント セラピューティクス，インコーポレーテッド カリウムチャネルモジュレーターの結晶形態
BR112021013924A2 (pt) 2019-01-18 2021-09-21 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e métodos de uso do mesmo
AU2020377914A1 (en) 2019-11-08 2022-06-02 Vella Bioscience, Inc. Peripherally acting cannabidiol(CBD)-containing compositions and uses thereof for enhancing female sexual function or treating female sexual disorders
WO2023044364A1 (en) 2021-09-15 2023-03-23 Enko Chem, Inc. Protoporphyrinogen oxidase inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4018777A (en) * 1975-11-14 1977-04-19 Abbott Laboratories 2-Substituted-5-alkyl resorcinols
US4147872A (en) * 1977-09-13 1979-04-03 Pfizer Inc. 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)-phenyl]azacycloalkanes and derivatives thereof as analgesic agents and intermediates therefor
JPS5798228A (en) * 1980-12-10 1982-06-18 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Biphenyl derivative
US4550214A (en) * 1981-01-05 1985-10-29 Polaroid Corporation Blocked vinyl biphenyl compounds
US4529732A (en) * 1983-03-14 1985-07-16 Pfizer Inc. 2-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]piperidines
US4792570A (en) * 1984-04-06 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. 3- and 4-biphenyloxyaminoalkanes and related compounds as anti-inflammatory and analgetic agents
CN1029227C (zh) * 1989-02-08 1995-07-05 大制药株式会社 苯衍生物的制备方法
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
US5910505A (en) * 1997-03-21 1999-06-08 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists for use in the treatment or inhibition of oral squamous cell carcinoma
CA2340445A1 (en) * 1998-05-04 1999-11-11 The University Of Connecticut Novel analgesic and immunomodulatory cannabinoids
US6943266B1 (en) * 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US6900236B1 (en) * 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109206302A (zh) * 2017-07-06 2019-01-15 Dic株式会社 苯基苯酚衍生物和使用其的二苯并呋喃衍生物的制造方法
CN112047973A (zh) * 2019-06-06 2020-12-08 上海科技大学 一种大麻素类化合物，其制备方法、组合物和用途
CN112047973B (zh) * 2019-06-06 2022-11-18 上海科技大学 一种大麻素类化合物，其制备方法、组合物和用途
CN112194572A (zh) * 2020-03-02 2021-01-08 福建省中科生物股份有限公司 一种酚类化合物zkyy-037及其制备方法和应用
CN112194572B (zh) * 2020-03-02 2023-01-10 福建省中科生物股份有限公司 一种酚类化合物zkyy-037及其制备方法和应用
CN112500293A (zh) * 2020-12-10 2021-03-16 福建省中科生物股份有限公司 1,1′-联苯-2,6-二酚类化合物及其应用
WO2022121317A1 (zh) * 2020-12-10 2022-06-16 福建省中科生物股份有限公司 1,1'-联苯-2，6-二酚类化合物及其应用
CN114605236A (zh) * 2022-03-16 2022-06-10 福建省中科生物股份有限公司 联芳基酚类化合物及其药物组合物、制备方法和应用
CN114605236B (zh) * 2022-03-16 2023-12-29 福建省中科生物股份有限公司 联芳基酚类化合物及其药物组合物、制备方法和应用

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