JP7316216B2 - ５員アザ複素環を含有するデルタ－オピオイド受容体調節化合物、その使用方法及び製造方法 - Google Patents

５員アザ複素環を含有するデルタ－オピオイド受容体調節化合物、その使用方法及び製造方法 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年２月１７日に出願された米国仮出願第６２／４６０，４０７号に対する優先権を主張し、それはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
政府の権利への言及
本発明は、国立衛生研究所によって与えられた許可番号５Ｕ０１ＮＳ０７４４８０－０２下で政府の支援でなされた。政府は本発明において所定の権利を有する。
本明細書に開示される実施形態は、部分的には、デルタオピオイド受容体の活性を調節するための化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、及び／または疼痛（例えば、神経因性疼痛）、片頭痛（例えば、一過性、慢性または急性）、頭痛（例えば、一過性、慢性、または急性）、うつ病、パーキンソン病、ＰＴＳＤ、不安、及び／または過活動膀胱、またはそれらの任意の組み合わせを治療及び／または防止するための方法に関する。
オピオイド受容体（ＯＲ）は、ほとんどの臨床鎮痛剤を含むモルヒネ及びモルヒネ様オピオイドの作用を媒介する。分子的及び薬理学的に区別される３つのオピオイド受容体タイプが記載されてきた：δ、κ及びμ。さらに、各タイプはサブタイプを有すると考えられている。これらのオピオイド受容体タイプの３種全て、細胞レベルで同じ機能的メカニズムを共有しているようである。例えば、オピオイド受容体の所定の活性化は、アデニル酸シクラーゼの阻害を引き起こし、β－アレスチンを動員する。
デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）は、様々なＣＮＳ障害のための潜在的に非中毒性の治療の標的として長い間関心を持たれてきた。最近の証拠は、ＤＯＲ活性化が片頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、うつ病、不安及びいくつかの他の適応症の治療に有益であり得ることを示唆している。しかしながら、いくつかのＤＯＲアゴニストは、前臨床種において発作を引き起こし、ＤＯＲを標的とする選択的薬物の開発を妨げている。それ故、これらの及び他の病態の治療のためのＤＯＲ調節剤を特定する必要がある。本明細書に記載の本実施形態は、これらの必要性及びその他を満たす。
いくつかの実施形態では、式ＩもしくはＩａを有する化合物、
Figure 0007316216000001
 またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
－Ｚ２－は、非存在であるか、またはＺ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣＦ３、－ＯＲ１６、－ＮＲ３３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、－（ＣＨ２）ｙ－Ｒ１７、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｙ－Ｒ１７、－Ｓ－（ＣＨ２）ｙ－Ｒ１７、－Ｏ－（ＣＨ２）ｙ－Ｒ１７、または
Figure 0007316216000002
 であり；
Ｒ２３は、Ｈ、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣＦ３、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたスルホンアミド、任意に置換された環状スルホンアミド、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり；
またはＲ１２及びＲ２３は、フェニル環に縮合した複素環を形成し；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ８Ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８Ｂ、－（ＣＨ２）ｐＲ８Ｃ、任意に置換された複素環、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキルまたは－（ＣＨ２）ｉＯＲ９（式中、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃは、独立して、Ｈ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＲ２０Ｒ２１、任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、－（ＣＨ２）ｑＲ８Ｄ、任意に置換されたシクロアルキル、－ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、または任意に置換されたピペリジルであり、Ｒ８Ｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８Ｅ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意に置換された窒素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された複素環、－ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたイミダゾリジニル、任意に置換されたモルホリニル、または任意に置換されたピペリジルである）であり；
Ｒ８Ｅは、フェニルまたはＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキルであり；
Ｒ１３は、保護基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８１ｂ、Ｈ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｒ２０Ｒ２１、任意に置換されたＣ１－Ｃ８分岐もしくは非分岐アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ハロアルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ハロアルケニル、－（ＣＨ２）ｎＲ１９、任意に置換されたシクロプロピルを含むがこれに限定されないシクロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたピペリジルまたはＣ３－Ｃ６環状エーテル（式中、Ｒ８１ｂは、Ｈまたは任意に置換された分岐もしくは非分岐Ｃ１－Ｃ６アルキルである）であり；
Ｒ１４は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキルであり；
Ｒ１５は、
Figure 0007316216000003
 であり；
Ｒ１６は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、または、－ＣＨ２ＣＨ２Ｒ７１（式中、Ｒ７１は、ヘテロアリールまたは複素環である）であり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたピラゾール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、
Figure 0007316216000004
 または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２であり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキルであり；
Ｒ１１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ１８、
Figure 0007316216000005
 任意に置換されたシクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐＲ１９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、または任意に置換された複素環であり；
Ｒ１８は、Ｈ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＲ２０Ｒ２１、任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、－（ＣＨ２）ｖＲ１９、任意に置換されたシクロアルキル、－ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、または任意に置換されたピペリジルであり；
各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＲ２０Ｒ２１、任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された複素環、－ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたピペリジル；任意に置換されたピロリジニル、または任意に置換されたイミダゾリジニルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、－（ＣＨ２）ｗＲ１９、任意に置換されたシクロアルキル、－ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、または任意に置換されたピペリジルであり；またはＲ２０及びＲ２１は、Ｒ２０及びＲ２１が結合した原子と共に５～１０員の任意に置換された複素環または５～１０員の任意に置換されたヘテロアリールを一緒に形成し；
各Ｒ２２は、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４は、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６８は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６９は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２４もしくはＲ６９は、Ｒ２４もしくはＲ６９が結合した炭素を含むＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ２５は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２７は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２８は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２９は、Ｈ、－ＮＲ２０Ｒ２１または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３３は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ｎは、０～６の整数であり；
ｙは、０～６の整数であり；
ｐは、０～６の整数であり；
ｖは、０～６の整数であり；
各ｗは、０～６の整数である）が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
いくつかの実施形態では、本主題は、本明細書に記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本実施形態は、対象における疼痛、片頭痛（例えば、一過性、慢性または急性）、頭痛（例えば、一過性、慢性、または急性）、抑うつ、不安、及び／または過活動膀胱を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、その方法は、本明細書に記載の１つ以上の化合物、もしくはその塩または本明細書に記載の化合物の１つ以上の化合物、もしくはその塩を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、片頭痛または頭痛を予防する方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象における大うつ病性障害、治療抵抗性不安、外傷後ストレス障害、神経因性疼痛（糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、化学療法誘発性神経因性疼痛を含む）の治療、化学療法誘発性神経障害の防止、化学療法誘発性神経因性疼痛、三叉神経痛、炎症性疼痛（変形性関節炎、関節リウマチを含む）、レット症候群、自閉症スペクトラム障害、片頭痛、群発頭痛の防止、急性頓挫治療、急性間欠性片頭痛の予防、慢性片頭痛の予防、一過性及び慢性群発頭痛の治療、一過性及び慢性群発頭痛、シャルコー・マリー・ツース病、外傷性脳損傷、線維筋痛、脳卒中、急性冠動脈症候群、局所貧血／再かん流損傷の防止、薬物乱用治療介入、及び／またはアルコール乱用の治療及び／または防止のための方法が提供される。いくつかの実施形態では、その方法は、本明細書に記載の１つ以上の化合物、もしくはその塩または本明細書に記載の化合物の１つ以上の化合物、もしくはその塩を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象は、それを必要とする対象である。
ＬＣＭＳデータを含む、実施例に従って調製された化合物を示している。 図１－１の続き。 図１－２の続き。 図１－３の続き。 図１－４の続き。 図１－５の続き。 図１－６の続き。 図１－７の続き。 図１－８の続き。 図１－９の続き。 図１－１０の続き。 図１－１１の続き。 図１－１２の続き。 図１－１３の続き。 図１－１４の続き。 図１－１５の続き。 図１－１６の続き。 図１－１７の続き。 図１－１８の続き。 図１－１９の続き。 図１－２０の続き。 図１－２１の続き。 図１－２２の続き。 図１－２３の続き。 本明細書に記載され、実施例で参照される化合物についてのインビトロデータを示している。 図２－１の続き。 図２－２の続き。 図２－３の続き。
別段定義されない限り、全ての技術的及び科学的用語は、開示された実施形態が属する技術における当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書で使用される場合、用語「ａ」または「ａｎ」は、文脈が別段明確に示さない限り、「少なくとも１つ」または「１つ以上」を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「約」は、数値が近似的であり、小さな変動が、開示された実施形態の実施に大きく影響しないであろうことを意味する。数値限定が使用される場合、文脈によって別段示されない限り、「約」は、数値が±１０％だけ変動し得、開示された実施形態の範囲内に留まることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「アシルアミノ」は、アシル基（例えば、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈまたは－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－アルキル）によって置換されたアミノ基を意味する。アシルアミノの例は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈまたは－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。用語「低級アシルアミノ」は、低級アシル基（例えば、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈまたは－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル）によって置換されたアミノ基を指す。低級アシルアミノの例は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈまたは－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニルなどを含むがこれらに限定されない、１つ以上の二重炭素－炭素結合及び２～２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を意味する。いくつかの実施形態では、アルケニル鎖は、長さが２～１０個の炭素原子、長さが２～８個の炭素原子、長さが２～６個の炭素原子、または長さが２～４個の炭素原子である。
用語「アルコキシ」、「フェニルオキシ」、「ベンゾキシ」及び「ピリミジニルオキシ」は、酸素原子を介して結合した、それぞれ任意に置換されたアルキル基、フェニル基、ベンジル基、またはピリミジニル基を指す。例えば、用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ－ブトキシなどを含むがこれらに限定されない、１～２０個の炭素原子の直鎖または分岐－Ｏ－アルキル基を意味する。いくつかの実施形態では、アルコキシ鎖は、長さが１～１０個の炭素原子、長さが１～８個の炭素原子、長さが１～６個の炭素原子、長さが１～４個の炭素原子、長さが２～１０個の炭素原子、長さが２～８個の炭素原子、長さが２～６個の炭素原子、または長さが２～４個の炭素原子である。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖または分岐の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基は、１～２０、２～２０、１～１０、２～１０、１～８、２～８、１～６、２～６、１～４、２～４、１～３、または２もしくは３個の炭素原子を含有し得る。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル）、ペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４－ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４－トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２－メチル－１－ペンチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチルなどが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「アルキルアミノ」は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されたアミノ基を意味する。アルキルアミノの例は、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」または「アルキレニル」は、二価のアルキル連結基を意味する。アルキレン（またはアルキレニル）の例は、メチレンまたはメチレニル（－ＣＨ２－）である。
本明細書で使用される場合、用語「アルキルチオ」は、１～６個の炭素原子を有する－Ｓ－アルキル基を意味する。アルキルチオ基の例は、－ＳＣＨ２ＣＨ３である。
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、アセチレン、１－プロピレン、２－プロピレンなどを含むがこれらに限定されない、１つ以上の三重炭素－炭素結合及び２～２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキニル鎖は、長さが２～１０個の炭素原子、長さが２～８個の炭素原子、長さが２～６個の炭素原子、または長さが２～４個の炭素原子である。
本明細書で使用される場合、用語「アミジノ」は－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「アミノ」は－ＮＨ２を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「アミノアルコキシ」は、アミノ基によって置換されたアルコキシ基を意味する。アミノアルコキシの例は、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
本明細書で使用される場合、用語「アミノアルキル」は、アミノ基によって置換されたアルキル基を意味する。アミノアルキルの例は、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
本明細書で使用される場合、用語「アミノスルホニル」は－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「アミノアルキルチオ」は、アミノ基によって置換されたアルキルチオ基を意味する。アミノアルキルチオの例は、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
本明細書で使用される場合、用語「両親媒性」は、個別の疎水性及び親水性領域を有する三次元構造を意味する。両親媒性化合物は、好適には、疎水性及び親水性要素の両方の存在を有する。
本明細書で使用される場合、用語「動物」には、ヒト及び非ヒト脊椎動物、例えば野生、家畜、及び牧場の動物が含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「拮抗する」または「拮抗すること」は、デルタオピオイド受容体の活性などの効果を減少させるかまたは完全に排除することを意味する。
本明細書で使用される場合、化合物の「抗受容体有効量」という語句は、化合物の抗受容体効果によって測定され得る。いくつかの実施形態では、抗受容体有効量は、受容体の活性を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％阻害する。いくつかの実施形態では、「抗受容体有効量」はまた、化合物がデルタオピオイド受容体の少なくとも１つの効果を減少または排除する「治療的有効量」である。いくつかの実施形態では、その効果はベータ－アレスチン効果である。いくつかの実施形態では、その効果はＧ－タンパク質媒介効果である。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、単環式、二環式、または多環式（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）の芳香族炭化水素を意味する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～２０個の炭素原子または６～１０個の炭素原子を有する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルなどが含まれるがこれらに限定されない。アリール基の例には、
Figure 0007316216000006
Figure 0007316216000007
 が含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「アリールアルキル」は、アリールによって置換されたＣ１－６アルキルを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「アリールアミノ」は、アリール基によって置換されたアミノ基を意味する。アリールアミノの例は、－ＮＨ（フェニル）である。
本明細書で使用される場合、用語「アリーレン」は、アリール連結基、すなわち、分子中のある基を別の基に連結するアリール基を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「がん」は、悪性腫瘍の開始または進行、ならびに転移に関連する病理学的症状の範囲を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「カルバモイル」は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「炭素環」は、５員または６員の、飽和または不飽和の環状環であって、任意に環の一部としてＯ、ＳまたはＮ原子を含有するものを意味する。炭素環の例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタ－１，３－ジエン、フェニル、及び上記の複素環のいずれかが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「担体」は、化合物と投与される希釈剤、アジュバント、または賦形剤を意味する。薬学的担体は、水及び油などの液体であり得、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む。薬学的担体はまた、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであり得る。また、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤が使用され得る。
本明細書で使用される場合、用語「化合物」は、本明細書に記載の化合物の全ての立体異性体、互変異性体、及び同位体を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ（含まれる）」などの含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）の任意の形態）、「有する」（及び「有する（ｈａｖｅ）」及び「有する（ｈａｓ）」などの有する（ｈａｖｉｎｇ）の任意の形態）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」などの含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）の任意の形態）、または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」などの含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）の任意の形態）は、包括的またはオープンエンドであり、追加の記述されていない要素または方法工程を排除しない。
本明細書で使用される場合、用語「接触」は、インビトロ系またはインビボ系において２つの要素を一緒にすることを意味する。例えば、個体もしくは患者または細胞でδ－オピオイド化合物をδ－オピオイド受容体と「接触させること」は、個体または患者、例えばヒトへの化合物の投与、ならびに、例えば、δ－オピオイド受容体を含有する細胞性または精製された調製物を含有する試料に化合物を導入することを含む。
本明細書で使用される場合、用語「シアノ」は－ＣＮを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、最大で２０個の環形成炭素原子を含有する環化アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を含む非芳香族環状炭化水素を意味する。シクロアルキル基は、縮合環系、架橋環系、及びスピロ環系などの単環式または多環式の環系を含み得る。いくつかの実施形態では、多環式環系は、２、３、または４個の縮合環を含む。シクロアルキル基は、３～１５、３～１０、３～８、３～６、４～６、３～５、または５もしくは６個の環形成炭素原子を含有し得る。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィドによって任意に置換され得る。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが含まれるがこれらに限定されない。また、シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した（共通の結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体（例えば、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル、または１Ｈ－インデン－２（３Ｈ）－オン－１－イル）が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルによって置換されたＣ１－６アルキルを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「ジアルキルアミノ」は、１～６個の炭素原子をそれぞれ有する２つのアルキル基によって置換されたアミノ基を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「ジアザミノ」は－Ｎ（ＮＨ２）２を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「面的両親媒的」または「面性両親媒性」は、極性（親水性）及び非極性（疎水性）の側鎖を有する化合物であって、その側鎖が、極性及び非極性の側鎖を、構造または分子の反対面または離れた領域に分離することにつながる配座（複数可）を採用するものを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「グアニジノ」は－ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含むがこれらに限定されないハロゲン基を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルコキシ」は、－Ｏ－ハロアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基の例は、ＯＣＦ３である。
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン置換基を有するＣ１－６アルキルを意味する。ハロアルキル基の例には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５、ＣＨ２ＣＦ３などが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、最大で２０個の環形成原子（例えば、Ｃ）を有し、かつ硫黄、酸素、または窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子環員（環形成原子）を有する芳香族複素環を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、少なくとも１つ以上のヘテロ原子環形成原子を有し、その各々は、独立して、硫黄、酸素、または窒素である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、３～２０個の環形成原子、３～１０個の環形成原子、３～６個の環形成原子、または３～５個の環形成原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、２～１４個の炭素原子、２～７個の炭素原子、または５～６個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１～４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子、または１もしくは２個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基には、単環式及び多環式（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）系が含まれる。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル（インドール－３－イルなど）、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４－チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ピラニル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアントレニル、ピラゾリル、インドリジニル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キサンテニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、３Ｈ－インドリル、４Ｈ－キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリイミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラニル、フェノキサジニル基などが含まれるがこれらに限定されない。好適なヘテロアリール基には、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、５－アミノ－１，２，４－トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、３－アミノ－１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、ピリジン、及び２－アミノピリジンが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基によって置換されたＣ１－６アルキルを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリールアミノ」は、ヘテロアリール基によって置換されたアミノ基を意味する。ヘテロアリールアミノの例は、－ＮＨ－（２－ピリジル）である。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリーレン」は、ヘテロアリール連結基、すなわち、分子中のある基を別の基に連結するヘテロアリール基を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「複素環」または「複素式環」は、５～７員の単環式もしくは二環式または７～１０員の二環式の複素環式環系であって、その任意の環が飽和または不飽和であってもよく、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子からなり、Ｎ及びＳヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、Ｎヘテロ原子は任意に４級化されていてもよく、上記で定義された複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含むものを意味する。１個の酸素もしくは硫黄、１～３個の窒素原子、または１もしくは２個の窒素原子と組み合わされた１個の酸素もしくは硫黄を含有する環が特に有用である。複素環式環は、安定な構造の形成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で結合され得る。複素環式基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン及びオキサジアゾリルが含まれるがこれらに限定されない。モルホリノはモルホリニルと同一である。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、環化アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を含む最大で２０個の環形成原子を有する非芳香族複素環であって、環形成炭素原子の１つ以上が、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子などのヘテロ原子によって置換されているものを意味する。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ系）であり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１～２０個の炭素原子、または３～２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、３～１４個の環形成原子、３～７個の環形成原子、または５もしくは６個の環形成原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１～４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子、または１もしくは２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０～３個の二重結合を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、０～２個の三重結合を含有する。ヘテロシクロアルキル基の例には、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３－ジヒドロベンゾフリル、１，３－ベンゾジオキソール、ベンゾ－１，４－ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジン－２－オン－３－イルなどが含まれるがこれらに限定されない。また、ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドによって任意に置換され得る。例えば、環形成Ｓ原子は、１または２個のオキソ（Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２を形成する）によって置換され得る。他の例として、環形成Ｃ原子は、オキソ（カルボニルを形成する）によって置換され得る。また、ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族複素環式環に縮合した（共通の結合を有する）１つ以上の芳香環を有する部分が含まれ、これには、ピリジニル、チオフェニル、フタリミジニル、ナフタリミジル、及び複素環のベンゾ誘導体、例えばインドレン、イソインドレン、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル、５，６－ジヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７（４Ｈ）－オン－５－イル、イソインドリン－１－オン－３－イル、及び３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン－３イル基が含まれるがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドによって任意に置換され得る。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキルによって置換されたＣ１－６アルキルを指す。
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」は、ヒドロキシル基によって置換されたアルキル基を意味する。ヒドロキシルアルキルの例には、－ＣＨ２ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、交換可能に使用される用語「個体」または「患者」は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、例えばヒトを含む任意の動物を意味する。
本明細書で使用される場合、酵素活性または受容体活性などの「活性を抑制する」という語句は、酵素または受容体、例えばδ－オピオイド受容体の活性を任意の測定可能な量だけ減少させることを意味する。
本明細書で使用される場合、語句「それを必要とする」は、動物または哺乳動物が特定の方法または治療の必要性を有すると特定されたことを意味する。いくつかの実施形態では、特定は、任意の診断手段によってであり得る。本明細書に記載の方法及び治療のいずれにおいても、動物または哺乳動物はそれを必要とし得る。いくつかの実施形態では、動物または哺乳動物は、環境中にあるか、または特定の疾患、障害、または病態が流行している環境に移動することを予定している。
本明細書で使用される場合、語句「その場でのゲル化可能」は、眼との接触時または眼の外部の涙液との接触時にゲルを形成する低粘度の液体だけでなく、眼への投与時に実質的に増大した粘度またはゲル剛性を示す半流体及びチキソトロピックゲルなどのより粘性の液体も包含することを意味する。
本明細書で使用される場合、語句「Ｘ～Ｙの整数」は、終点を含む任意の整数を意味する。例えば、語句「Ｘ～Ｙの整数」は、１、２、３、４、または５を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「単離された」は、本明細書に記載の化合物が、（ａ）植物または細胞などの天然源、または（ｂ）従来の技術などによる合成有機化学反応混合物のいずれかの他の成分から分離されることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「哺乳動物」は、げっ歯類（すなわち、マウス、ラット、またはモルモット）、サル、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、またはヒトを意味する。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
本明細書で使用される場合、用語「Ｎ－アルキル」は、アミン基で置換されたアルキル鎖を指す。非限定的な例には、
Figure 0007316216000008
 などが含まれるがこれらに限定されない。アルキル鎖は、線状、分枝状、環状、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、アルキルは、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、または１～２個の炭素を含む。
本明細書で使用される場合、用語「ニトロ」は－ＮＯ２を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「ｎ員」（ｎは整数である）は、典型的には、部分中の環形成原子の数を表す（環形成原子の数がｎである）。例えば、ピリジンは６員ヘテロアリール環の例であり、チオフェンは５員ヘテロアリール環の例である。
本明細書で使用される場合、語句「眼科的に許容可能な」は、治療された眼またはその機能に対して、または治療されている対象の全般的健康に対して持続的な有害な影響を有さないことを意味する。しかしながら、軽微な刺激または「刺傷」感覚などの一過性の影響は、薬物の局所的な眼科投与に共通であり、そのような一過性の影響の存在は、対象となる組成物、製剤、または成分（例えば、添加剤）が本明細書で定義される「眼科的に許容可能な」と矛盾しないことが認識される。
本明細書で使用される場合、語句「任意に置換された」は、置換が任意であり、そのため、置換されていない及び置換された原子及び部分の両方を含むことを意味する。「置換された」原子または部分は、指定された原子または部分上の任意の水素が、示された置換基からの選択で置換され得ることを示し、但し、指定された原子または部分の正常な原子価を超えず、かつ置換は安定な化合物をもたらす。例えば、メチル基が任意に置換されている場合、そのときは炭素原子上の３個の水素原子が置換基で置換されていてよい。
本明細書で使用される場合、語句「薬学的に許容可能な」は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適なそれらの化合物、材料、組成物、及び／または剤形を意味する。いくつかの実施形態では、「薬学的に許容可能な」は、連邦政府または州政府の規制当局によって承認されているか、または米国薬局方または動物、より具体的にはヒトにおける使用のための他の一般に認められている薬局方に列挙されていることを意味する。
本明細書で使用される場合、語句「薬学的に許容可能な塩（複数可）」には、酸性または塩基性基の塩が含まれるがこれらに限定されない。自然界で塩基性である化合物は、様々な無機酸及び有機酸と多種多様な塩を形成することが可能である。そのような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、硫酸塩、チオ硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、過クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、重炭酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ナプシジシル酸塩、トシル酸塩、ベシル酸塩、オルトリン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））塩を含むがこれらに限定されない薬理学的に許容可能なアニオンを含有する塩を形成するものである。アミノ部分を含む化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容可能な塩を形成し得る。自然界で酸性である化合物は、様々な薬理学的に許容可能なカチオンと塩基塩を形成することが可能である。そのような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄塩が含まれるがこれらに限定されない。本発明はまた、本明細書に記載の化合物の第４級アンモニウム塩を含み、その化合物は１つ以上の第３級アミン部分を有する。
本明細書で使用される場合、用語「フェニル」は－Ｃ６Ｈ５を意味する。フェニル基は、置換されていなくても、１つ、２つ、または３つの好適な置換基で置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、既知の直接作用性薬物の誘導体を意味し、その誘導体は、その薬物と比較して、送達特性及び治療的価値を向上させており、酵素的または化学的プロセスによって活性薬物に変換されている。
本明細書で使用される場合、用語「精製された」は、単離された場合、単離物が単離物の重量で少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の本明細書に記載の化合物を含有することを意味する。
本明細書で使用される場合、語句「第４級アンモニウム塩」は、１つ以上の第３級アミン部分を有する開示された化合物の誘導体であって、親化合物中の第３級アミン部分の少なくとも１つが、アルキル化（カチオンがＣｌ－、ＣＨ３ＣＯＯ－、及びＣＦ３ＣＯＯ－などのアニオンで平衡化される）、例えば、メチル化またはエチル化を介して第３級アミン部分を第４級アンモニウムカチオンに転化することによって変性されているものを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「セミカルバゾン」は、＝ＮＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２を意味する。
本明細書で使用される場合、語句「可溶化剤」は、薬物のミセル溶液または真の溶液の形成をもたらす薬剤を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「溶液／懸濁液」は、活性剤の第１の部分が溶液中に存在し、活性剤の第２の部分が液体マトリックス中に粒子形態で懸濁して存在する液体組成物を意味する。
本明細書で使用される場合、語句「実質的に単離された」は、化合物が形成または検出される環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離された化合物を意味する。
本明細書で使用される場合、語句「好適な置換基」または「置換基」は、本明細書に記載の化合物またはそれらを調製するのに有用な中間体の合成的または薬学的有用性を無効にしない基を意味する。好適な置換基の例には、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルキニル、Ｃ５－Ｃ６アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ５ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ６アリールオキシ、－ＣＮ、－ＯＨ、オキソ、ハロ、ハロアルキル、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ６アリール）、－Ｎ（Ｃ５－Ｃ６アリール）２、－ＣＨＯ、－ＣＯ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯ（（Ｃ５－Ｃ６）アリール）、－ＣＯ２（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）、及び－ＣＯ２（（Ｃ５－Ｃ６）アリール）が含まれるがこれらに限定されない。当業者は、本明細書に記載の化合物の安定性ならびに薬理学的及び合成的活性に基づいて好適な置換基を容易に選択することができる。
本明細書で使用される場合、語句「治療的有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって組織、系、動物、個体またはヒトにおいて求められている生物学的または医薬的反応を誘発する活性化合物または薬剤の量を意味する。治療効果は、治療されている障害または所望の生物学的効果に依存する。このように、治療効果は、障害に関連する症状の重症度の低下及び／または障害の進行の阻害（部分的または完全な）、または改善された治療、治癒、障害、または副作用の排除もしくは改善であり得る。治療反応を誘発するのに必要とされる量は、対象の年齢、健康、サイズ及び性別に基づいて決定され得る。最適な量はまた、治療に対する対象の反応のモニタリングに基づいて決定され得る。
本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「治療される」、または「治療すること」は、療法的治療の両方であって、その目的が、望ましくない生理学的病態、障害もしくは疾患を遅くする（減弱させる）こと、または有益なもしくは所望の臨床結果を得ることであるものを意味する。本発明の目的のため、有益なまたは所望の臨床結果には、症状の軽減；病態、障害または疾患の程度の減少；病態、障害または疾患の安定した（すなわち、悪化していない）状態；病態、障害または疾患の進行の開始の遅延または減速；検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、病態、障害または疾患の状態または寛解（部分的か全体かにかかわらない）の改善；患者によって必ずしも認識されない、少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善；または病態、障害または疾病の緩和もしくは改善が含まれるがこれらに限定されない。治療には、過剰なレベルの副作用を伴わずに臨床的に有意な反応を誘発することが含まれる。治療には、治療を受けなかった場合に予期される生存期間と比較した生存期間の延長も含まれる。それ故、「疼痛の治療」または「疼痛を治療すること」は、本明細書に記載の疼痛または任意の他の病態に関連する一次現象または二次症状のいずれかを軽減または改善する作用を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「ウレイド」は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－ＮＨ２を意味する。
本明細書における様々な箇所において、化合物の置換基は、群または範囲で開示され得る。具体的には、実施形態は、そのような群及び範囲の構成物のありとあらゆる個々の副次的組み合わせを含むことが意図されている。例えば、用語「Ｃ１－６アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、プロピル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個々に開示することが意図されている。
可変要素が複数回現れる化合物については、各可変要素は、その可変要素を定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物に同時に存在する２つのＲ基を有する構造が記載されている場合、その２つのＲ基は、Ｒについて定義されたマーカッシュ群から選択される異なる部分を表し得る。別の例では、任意に複数の置換基が、例えば、
Figure 0007316216000009
 の形態で指定されている場合、そのときは置換基Ｒは、環上にｓ回生じ得ること、及びＲは、各発生において異なる部分であり得ることが理解される。さらに、上記の例では、可変要素Ｔ１が水素を含むように定義される場合、例えば、Ｔ１がＣＨ２、ＮＨなどである場合、任意のＨは置換基で置換され得る。
明確性のため、別々の実施形態の文脈において記載された本明細書に記載の所定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供され得ることがさらに理解される。逆に、簡潔性のため、単一の実施形態の文脈で記載された様々な特徴はまた、別個にまたは任意の好適な副次的組み合わせで提供され得る。
本発明は、適用可能である場合、本発明の化合物の立体異性体、ジアステレオマー及び光学立体異性体、ならびにそれらの混合物の使用を包含することが理解される。また、本発明の化合物の立体異性体、ジアステレオマー、及び光学立体異性体、ならびにそれらの混合物は本発明の範囲内であることが理解される。非限定的な例として、混合物は、ラセミ化合物であり得るか、または混合物は、一方の特定の立体異性体の他方に対する不均等な割合を含み得る。また、化合物は、実質的に純粋な立体異性体、ジアステレオマー及び光学立体異性体（エピマーなど）として提供され得る。
本明細書に記載の化合物は、不斉（例えば、１つ以上の立体中心を有する）であり得る。エナンチオマー及びジアステレオマーなどの全ての立体異性体は、別段示されない限り、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。非対称的に置換された炭素原子を含有する化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離され得る。ラセミ混合物の分割または立体選択的合成などによる、光学活性な出発物質から光学活性形態を調製する方法は、当該技術分野で知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書に記載の化合物に存在し得、全てのそのような安定な異性体は本発明において企図される。化合物のシス及びトランス幾何異性体も本発明の範囲内に含まれ、異性体の混合物としてまたは分離された異性体形態として単離され得る。立体異性または幾何異性が可能な化合物が、特定のＲ／Ｓまたはシス／トランス配置を参照することなくその構造または名称で指定される場合、そのような全ての異性体が企図されることが意図されている。
化合物のラセミ混合物の分割は、例えば、キラルＨＰＬＣ、画分再結晶（光学活性な塩を形成する有機酸であるキラル分割酸を使用する）を含む、当該技術分野で知られている多数の方法のいずれかによって行われ得る。画分再結晶法に好適な分割剤には、光学活性酸、例えばＤ及びＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、及びβ－カンファースルホン酸などの様々な光学的に活性なカンファースルホン酸が含まれるがこれらに限定されない。画分結晶化法に好適な他の分割剤には、α－メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ及びＲ形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサンなどの立体異性的に純粋な形態が含まれるがこれらに限定されない。ラセミ混合物の分割はまた、光学活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が充填されたカラムでの溶出によって行われ得る。好適な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。
化合物はまた、互変異性体を含み得る。互変異性体は、プロトンの付随移動と一緒に単結合の隣接二重結合での交換によってもたらされる。互変異性体は、同じ実験式及び総電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体を含む。プロトトロピック互変異性体の例には、ケトンエノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、アミド－イミド酸対、エナミン－イミン対、及びプロトンが１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－及び２Ｈ－ピロールを含むがこれらに限定されない複素環系の２つ以上の位置を占有し得る環状形態が含まれるがこれらに限定されない。互変異性体は、平衡状態にあり得るか、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定され得る。
化合物はまた、水和物及び溶媒和物、ならびに無水及び非溶媒和形態を含む。
化合物はまた、中間体または最終化合物中に存在する原子の全ての同位体を含み得る。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量番号を有するそれらの原子を含む。例えば、水素の同位体にはトリチウム及び重水素が含まれる。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその塩は、実質的に単離される。部分的分離は、例えば、本発明の化合物に富む組成物を含み得る。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物、またはその塩を含有する組成物を含み得る。化合物及びそれらの塩を単離するための方法は、当該技術分野で慣習的である。
開示された化合物は好適であるが、同様の結果を予期して他の官能基が化合物に組み込まれ得る。特に、チオアミド及びチオエステルは非常に類似した特性を有すると予想される。芳香族環間の距離は、化合物の幾何学的パターンに影響を及ぼし得、この距離は、任意に置換され得るか、またはアミノ酸、ジカルボン酸またはジアミンを含み得る、様々な長さの脂肪族鎖を組み込むことによって変更され得る。化合物内のモノマーの間の距離及び相対的幾何学的配置はまた、アミド結合を追加の原子を有する代替物で置換することによって変更され得る。それ故、カルボニル基のジカルボニルでの置換は、モノマー間の距離、及びジカルボニル単位が２つのカルボニル部分の反対配置をとり、化合物の周期性を変化させる傾向を変化させる。無水ピロメリット酸は、化合物の配座及び物理的特性を変化させ得る単純なアミド結合に対するさらに別の代替物を代表する。固相有機化学の現代の方法（Ｅ．Ａｔｈｅｒｔｏｎ ａｎｄ Ｒ．Ｃ． Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ Ｏｘｆｏｒｄ １９８９）では現在では、５，０００ダルトンに近い分子量を有するホモ分散化合物の合成が可能である。他の置換パターンも同様に有効である。
化合物はまた、プロドラッグと称される誘導体を含む。
アミン官能基を含有する化合物もＮ－酸化物を形成し得る。本明細書においてアミン官能基を含有する化合物への言及はＮ－オキシドも含む。化合物がいくつかのアミン官能基を含有する場合、１つまたは複数の窒素原子を酸化してＮ－酸化物を形成し得る。Ｎ－オキシドの例には、第３級アミンまたは窒素含有複素環の窒素原子のＮ－オキシドが含まれる。Ｎ－酸化物は、対応するアミンを過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することによって形成され得る（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照されたい）。
様々な化合物及びその塩の実施形態が提供される。可変要素が具体的に記述されていない場合、その可変要素は、他に注記されるか、または文脈によって指示される場合を除き、本明細書に記載の任意の選択肢であり得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される：
Figure 0007316216000010
 （式中：
－Ｚ２－は、非存在であるか、またはＺ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣＦ３、ハロ、－ＯＲ１６、－ＮＲ３３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、－（ＣＨ２）ｙ－Ｒ１７、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｙ－Ｒ１７、－Ｓ－（ＣＨ２）ｙ－Ｒ１７、－Ｏ－（ＣＨ２）ｙ－Ｒ１７、または
Figure 0007316216000011
 であり；
Ｒ２３は、Ｈ、－ＳＯ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣＦ３、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたスルホンアミド、任意に置換された環状スルホンアミド、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり；
またはＲ１２及びＲ２３は、フェニル環に縮合した複素環を形成し；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ８Ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８Ｂ、－（ＣＨ２）ｐＲ８Ｃ、任意に置換された複素環、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキルまたは－（ＣＨ２）ｉＯＲ９（式中、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８Ｃは、独立して、Ｈ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＲ２０Ｒ２１、任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、－（ＣＨ２）ｑＲ８Ｄ、任意に置換されたシクロアルキル、－ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、または任意に置換されたピペリジルであり、Ｒ８Ｄは、独立して、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８Ｅ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意に置換された窒素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された複素環、－ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたイミダゾリジニル、任意に置換されたモルホリニル、または任意に置換されたピペリジルである）であり；
Ｒ８Ｅは、フェニルまたはＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキルであり；
Ｒ１３は、保護基、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８１ｂ、Ｈ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｒ２０Ｒ２１、任意に置換されたＣ１－Ｃ８分岐もしくは非分岐アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ハロアルケニル、－（ＣＨ２）ｎＲ１９、任意に置換されたシクロプロピルを含むがこれに限定されないシクロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたピペリジルまたはＣ３－Ｃ６環状エーテル（式中、Ｒ８１ｂは、Ｈまたは任意に置換された分岐もしくは非分岐Ｃ１－Ｃ６アルキルである）であり；
Ｒ１４は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキルであり；
Ｒ１５は、
Figure 0007316216000012
 であり；
Ｒ１６は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、または、－ＣＨ２ＣＨ２Ｒ７１（式中、Ｒ７１は、ヘテロアリールまたは複素環である）であり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたピラゾール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、
Figure 0007316216000013
 または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２２）２であり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキルであり；
Ｒ１１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲ１８、
Figure 0007316216000014
 任意に置換されたシクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐＲ１９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、または任意に置換された複素環であり；
Ｒ１８は、Ｈ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＲ２０Ｒ２１、任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、－（ＣＨ２）ｖＲ１９、任意に置換されたシクロアルキル、－ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、または任意に置換されたピペリジルであり；
各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＲ２０Ｒ２１、任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された複素環、－ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたピペリジル、任意に置換されたピロリジニル、または任意に置換されたイミダゾリジニルである）。
いくつかの実施形態では、Ｒ８１ｂは、ｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ハロアルケニル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキル、－ＣＨ２Ｒ７２または－ＣＨ２ＣＨ２Ｒ７２（式中、Ｒ７２は、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ハロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたケトン、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロアリールである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７２は、任意に置換された
Figure 0007316216000015
 任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ハロアルケニル、シクロプロピル、ハロ置換シクロプロピル、フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＸＡ（式中、ＲＸＡは、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキルである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７２は、
Figure 0007316216000016
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ７２は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７２は、ジフルオロシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７２は、２，２－ジフルオロシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７２は、－Ｃ＝ＣＦ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキル、－ＣＨ２Ｒ７２または－ＣＨ２ＣＨ２Ｒ７２（式中、Ｒ７２は、本明細書及び他の箇所で定義されたとおりであるか、または任意に置換されたアリール、任意に置換されたケトン、任意に置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、または任意に置換されたヘテロアリールである）である。Ｒ７２は、任意に置換された
Figure 0007316216000017
 任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ハロアルケニル、シクロプロピル、ハロ置換シクロプロピル、フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＸＡ（式中、ＲＸＡは、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキルである）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７２は、
Figure 0007316216000018
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ７２は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７２は、ジフルオロシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７２は、２，２－ジフルオロシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７２は、－Ｃ＝ＣＦ２である。
Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、－（ＣＨ２）ｗＲ１９、任意に置換されたシクロアルキル、－ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、または任意に置換されたピペリジルであり；またはＲ２０及びＲ２１は、Ｒ２０及びＲ２１が結合した原子と共に５～１０員の任意に置換された複素環または５～１０員の任意に置換されたヘテロアリールを一緒に形成し；
各Ｒ２２は、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４は、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６８は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６９は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２４もしくはＲ６９は、Ｒ２４もしくはＲ６９が結合した炭素を含むＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ２５は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２７は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２８は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２９は、Ｈ、－ＮＲ２０Ｒ２１または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３３は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
ｎは、０～６の整数であり；
ｙは、０～６の整数であり；
ｐは、０～６の整数であり；
ｖは、０～６の整数であり；
各ｗは、０～６の整数である。
本明細書で使用される場合、「Ｒ１２及びＲ２３は、フェニル環に縮合した複素環を形成する」は、縮合した環構造をもたらす構造を指す。そのような構造の非限定的な例には、
Figure 0007316216000019
 などが含まれる。いくつかの実施形態では、縮合環は、本明細書に示される酸素を有するかまたは有しない６員環である。いくつかの実施形態では、縮合環は芳香族である。いくつかの実施形態では、縮合環は芳香族ではない。例えば、縮合環は、
Figure 0007316216000020
 を含むがこれらに限定されない構造を形成し得る。他の非限定的な例には、ベンゾフラン及びベンゾピランが含まれる。その構造はまた、残りの化合物の文脈で以下の式を使用して表され得る：
Figure 0007316216000021
 これらは非限定的な例である。そのような構造の例はまた、図１に示されている。縮合の位置は変化し得、ヘテロ原子も変化し得る。例えば、この例に示される酸素原子はまた、窒素であり得る。また、環構造は置換され得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、式ＩｂまたはＩｃの式を有する。
Figure 0007316216000022
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、もしくはＩｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈである。
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐または非分岐アルキルである。いくつかの実施形態では、その置換は、さらに置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－ＣＨ２Ｒ７２または－ＣＨ２ＣＨ２Ｒ７２（式中、Ｒ７２は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたケトン、任意に置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、または任意に置換されたヘテロアリールである）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７２は、任意に置換されたピロリジニルまたは任意に置換されたイミダゾリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７２は、任意に置換された
Figure 0007316216000023
 シクロプロピル、ハロ置換シクロプロピル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ハロアルケニルまたはフェニル、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＸＡ（式中、ＲＸＡは、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐もしくは非分岐アルキルである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７２は、
Figure 0007316216000024
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ７２は、ジフルオロシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７２は、２，２－ジフルオロシクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－ＯＲ１６である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６分岐または非分岐アルキルである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は、
Figure 0007316216000025
 である。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、もしくはＩｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、シアノである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、もしくはＩｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロであり、Ｒ７は、シアノである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、もしくはＩｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロであり、Ｒ７は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、もしくはＩｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、もしくはＩｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１である。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、もしくはＩｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、－ＳＯ２ＮＨＲ２２である。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、もしくはＩｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、任意に置換されたイミダゾールである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、もしくはＩｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、ハロである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、もしくはＩｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は、
Figure 0007316216000026
 （式中、Ｒ７３及びＲ７４は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲ７３及びＲ７４は、Ｒ７３及びＲ７４が結合した炭素を含むＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する）である。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、もしくはＩｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩のいくつかの実施形態では、その化合物は、本明細書に記載の化合物からなる群から選択される。
本明細書に記載の化合物は、任意の方法に従って調製され得る。本明細書に記載の化合物を調製するために使用される方法の例は本明細書に提供されている。当業者は、過度の実験をせずに、本開示に具体的に例示されていない化合物を生成するための手順を変更することができる。
いくつかの実施形態では、化合物またはその塩は、図１または本開示の実施例の節を含むがこれに限定されない本明細書に示される化合物から選択される。
本明細書に記載の化合物は、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓなどの所定の原子の周りの特定の立体化学で示されているが、化合物はまた、反対の幾何学的配置でまたはラセミ混合物で製造され得る。
いくつかの実施形態では、本実施形態は、本明細書に記載の任意の化合物の化合物またはその薬学的な塩を含む薬学的組成物を提供する。
本明細書に記載の化合物は、本明細書及び実施例に記載の方法に従って製造され得る。本明細書に記載の方法は、所望の及び本明細書に記載の化合物に基づいて適合され得る。いくつかの実施形態では、その方法は、以下のスキーム（Ｑ及びＬは、本明細書に示され、記載される置換基であり、本開示に基づいて当業者に明らかであろう）に従って行われる。いくつかの実施形態では、この方法は、本明細書に記載される１つ以上の化合物を製造するために使用することができ、化合物が本明細書に記載の方法に従って製造され得る技術分野の当業者に明らかである。
いくつかの実施形態では、化合物は、本開示の実施例の節を含むがこれに限定されない本明細書に記載のスキームに従って製造される。条件及び温度は変更され得るか、または合成は本明細書に記載の実施例に従って実施され得る。本明細書に記載のスキームは、非限定的な合成スキームであり、合成経路は、本明細書を読む当業者に明らかであるように改変され得る。
化合物は、δ－オピオイド受容体を調節するために使用され得る。それ故、いくつかの実施形態では、化合物は、δ－オピオイド受容体調節化合物と称され得る。
上記の表または実施例の節における化合物は、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓなどの所定の原子の周りの特定の立体化学で示されているが、化合物はまた、反対の幾何学的配置でまたはラセミ混合物で製造され得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の任意の化合物の化合物またはその薬学的な塩を含む薬学的組成物を提供する。
本明細書に記載の化合物は、本明細書及び実施例に記載の方法に従って製造され得る。本明細書に記載の方法は、所望の及び本明細書に記載の化合物に基づいて適合され得る。いくつかの実施形態では、その方法は、以下のスキーム（Ｑ及びＬは、本明細書に示され、記載される置換基であり、本開示に基づいて当業者に明らかであろう）に従って行われる。いくつかの実施形態では、この方法は、本明細書に記載される１つ以上の化合物を製造するために使用することができ、化合物が本明細書に記載の方法に従って製造され得る技術分野の当業者に明らかである。
いくつかの実施形態では、化合物は、実施例に記載のスキームに従って製造される。スキームは、本明細書に記載の化合物及び組成物を調製するために使用され得る。条件及び温度は変更され得るか、または合成は、合成されている化合物に基づいて容易に明らかである改変を伴って本明細書に記載の実施例に従って実施され得る。
本明細書に記載の実施例に示されているような条件及び温度は変更され得る。これらのスキームは非限定的な合成スキームであり、合成経路は、本明細書を読む当業者に明らかであるように改変され得る。
本明細書に記載の化合物は、それらが活性である任意の経路によって任意の従来の手法で投与され得る。投与は、全身、局所、または経口であり得る。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経口、頬側、舌下、もしくは眼経路、または膣内、吸入、デポ注射、または注入によるものであり得るがこれらに限定されない。投与様式は、標的化または治療される病態または疾患に依存し得る。特定の投与経路の選択は、所望の臨床的反応を得るために臨床医に知られている方法に従って臨床医によって選択または調整され得る。
いくつかの実施形態では、１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい場合がある。これは、例えば、限定されないが、外科手術中の局所注入、局所適用（例えば、外科手術後の創傷包帯との併用で）によって、注射によって、カテーテルを用いて、坐剤を用いて、または注入物を用いて達成することができ、注入物は、シラクティック膜などの膜、または繊維を含む多孔性、非多孔性、またはゼラチン状の材料のものである。
本明細書に記載の化合物は、単独でまたは他の医薬と組み合わせて（同時にまたは連続して）投与され得る。例えば、化合物は、他の鎮痛剤、抗うつ剤、抗不安化合物、抗過活動膀胱化合物、パーキンソン病の治療用化合物などと組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、他のＰＴＳＤ治療薬と組み合わせて投与され得る。他の医薬または薬剤の例は、当業者に知られており、本明細書に記載されているものを含むがこれらに限定されない。
投与のための手段及び方法は、当該技術分野で知られており、当業者は、ガイダンスのために様々な薬理学的参考文献を参照することができる（例えば、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９７９）；及びＧｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８０）を参照されたい）。
投与される化合物の量は、治療的有効量である。投与される投薬量は、治療されている対象の特徴、例えば、治療される特定の動物、年齢、体重、健康、存在する場合は同時治療のタイプ、及び治療の頻度に依存し、当業者によって（例えば、臨床医によって）容易に決定され得る。プロタミンの標準的な投薬は、上記の要因に応じて使用され、調整（すなわち、増加または減少）され得る。特定の用量レジメンの選択は、所望の臨床的反応を得るために臨床医に知られている方法に従って臨床医によって選択または調整または漸増され得る。
特定の疾患、病態、または障害の治療及び／または防止において有効である本明細書に記載の化合物の量は、疾患、病態、または障害の性質及び程度に依存し、標準的な臨床技術によって決定され得る。また、インビトロまたはインビボアッセイが、最適な投薬量の範囲を特定するのを助けるために用いられ得る。組成物に用いられる正確な用量はまた、投与経路、及び障害の重篤度に依存し、熟練者の判断及び各患者の状況に従って決定されるべきである。しかしながら、経口投与のための好適な投薬量範囲は、一般に、体重１キログラム当たり約０．００１ミリグラム～約２００ミリグラム、体重１キログラム当たり約０．０１ミリグラム～約１００ミリグラム、体重１キログラム当たり約０．０１ミリグラム～約７０ミリグラム、体重１キログラム当たり約０．１ミリグラム～約５０ミリグラム、体重１キログラム当たり０．５ミリグラム～約２０ミリグラム、または体重１キログラム当たり約１ミリグラム～約１０ミリグラムである。いくつかの実施形態では、経口用量は、体重１キログラム当たり約５ミリグラムである。
いくつかの実施形態では、静脈内（ｉ．ｖ．）投与のための好適な投薬量の範囲は、体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇ、体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、体重１キログラム当たり約１ｍｇ～約５０ｍｇ、または体重１キログラム当たり約１０ｍｇ～約３５ｍｇである。他の投与形式のための好適な投薬量の範囲は、当業者に知られているように前述の投薬量に基づいて計算され得る。例えば、鼻腔内、経粘膜、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮投与または吸入による投与のための推奨投薬量は、体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇ～約２００ｍｇ、体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇ、体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ、または体重１キログラム当たり約１ｍｇ～約２０ｍｇの範囲内である。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系に由来する用量反応曲線から外挿され得る。そのような動物モデル及び系は当該技術分野でよく知られている。
本明細書に記載の化合物は、ボーラス注射または連続注入などによる注射による非経口投与用に製剤化され得る。化合物は、約１５分～約２４時間の期間にわたる皮下への連続注入によって投与され得る。注射用製剤は、単位剤形、例えばアンプルまたは多用量容器で保存剤を任意に添加して保存され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションのような形態をとることができ、懸濁剤、安定剤及び／または分散剤のような製剤薬剤を含有することができる。いくつかの実施形態では、注射剤は、皮下または筋肉内に注射される短時間作用形態、デポまたは注入及びペレット形態である。いくつかの実施形態では、非経口剤形は、溶液、懸濁液、エマルション、または乾燥粉末の形態である。
経口投与の場合、本明細書に記載の化合物は、当該技術分野でよく知られている薬学的に許容可能な担体と化合物を組み合わせることによって製剤化され得る。そのような担体は、治療される患者による経口摂取のために、化合物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、エマルション、液体、ゲル、シロップ、薬包、ペレット、粉末、顆粒、スラリー、トローチ、水性または油性懸濁剤などとして製剤化することを可能にする。経口使用のための薬学的調製物は、例えば、固体賦形剤を添加し、得られた混合物を任意に粉砕し、顆粒の混合物を、所望の場合は、好適な補助剤を添加した後に処理して、錠剤または糖衣錠のコアを得ることによって得られ得る。好適な賦形剤には、ラクトース、スクロース、マンニトール、及びソルビトールを含むがこれらに限定されない糖などの充填剤；限定されないが、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物が含まれるがこれらに限定されない。所望の場合、限定されないが、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤が添加され得る。
経口投与される組成物は、薬学的に口当たりの良い調製物を提供するために、１つ以上の任意の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはサクランボなどの香味剤；着色剤；及び保存剤を含有し得る。その上、錠剤または丸剤形態の場合、組成物は、消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長期間にわたって持続作用を提供するためにコーティングされ得る。浸透活性駆動化合物を囲む選択的透過性膜も経口投与される化合物に好適である。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的ビヒクルを含み得る。そのようなビヒクルは好適には薬学的グレードのものである。
糖衣錠のコアには好適なコーティングが設けられ得る。この目的のため、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含有し得る濃縮糖溶液が使用され得る。同定のためまたは活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴化するために錠剤または糖衣錠コーティングに染料または顔料が添加され得る。
経口的に使用され得る薬学的調製物には、ゼラチンから製造されるプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから製造される軟質密封カプセルが含まれるがこれらに限定されない。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに、任意に、安定剤と混合した活性成分を含有し得る。軟質カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁され得る。また、安定剤が添加され得る。
口腔投与の場合、組成物は、従来の手法で製剤化された錠剤またはトローチなどの形態をとることができる。
吸入による投与の場合、本明細書に記載の化合物は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスなどの好適な噴射剤を使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアゾールスプレー提示の形態で送達され得る。加圧エアゾールの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または吹込器で使用するためのゼラチンなどのカプセル及びカートリッジは、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有して製剤化され得る。
本明細書に記載の化合物はまた、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有するような、坐剤または保持浣腸などの直腸組成物で製剤化され得る。本明細書に記載の化合物は、膣クリーム、坐剤、ペッサリー、膣リング、及び子宮内器具などの膣組成物で製剤化され得る。
経皮投与では、化合物は、絆創膏に適用され得るか、または結果的に生物に供給される経皮治療システムによって適用され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、クリーム、溶液、粉末、流体エマルション、流体懸濁液、半固体、軟膏、ペースト、ゲル、ゼリー、及びフォーム中に、またはそれらのいずれかを含有するパッチ中に存在する。
本明細書に記載の化合物はまた、デポ調製物として製剤化され得る。そのような長時間作用型製剤は、注入（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与され得る。デポ注射剤は、約１～約６ヶ月またはそれより長い間隔で投与され得る。それ故、例えば、化合物は、好適なポリマー性もしくは疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂で、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、制御放出系で送達され得る。一実施形態では、ポンプが使用され得る（Ｌａｎｇｅｒ，ｓｕｐｒａ；Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．，１９８７，１４，２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９８０，８８，５０７ Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ． Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８９，３２１，５７４を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ポリマー性材料が使用され得る（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２３，６１を参照されたい；また、Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，２２８，１９０；Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８９，２５，３５１；Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．，１９８９，７１，１０５を参照されたい）。さらに別の実施形態では、制御放出系は、肝臓などの本明細書に記載の化合物の標的の近傍に配置され、それ故、全身用量の一部しか必要としないようにすることができる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ｓｕｐｒａ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５－１３８（１９８４）を参照されたい）。Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４９，１５２７－１５３３）によって総説で論述されている他の放出制御系が使用され得る。
化合物は、薬学的に許容可能な希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、保存剤などと共にそのような製剤中に含有され得ることも当該技術分野で知られている。薬学的組成物はまた、好適な固体またはゲル相担体または賦形剤を含み得る。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、局所鎮痛剤（例えば、リドカイン）、バリアデバイス（例えば、ＧｅｌＣｌａｉｒ）、またはリンス（例えば、Ｃａｐｈｏｓｏｌ）を含むがこれらに限定されない薬剤と共に使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ベシクル、特にリポソーム中で送達され得る（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４９，１５２７－１５３３；Ｔｒｅａｔ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ（ｅｄｓ．），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３５３－３６５（１９８９）を参照されたい；Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ，同箇所．，ｐｐ．３１７－３２７；概して同箇所を参照されたい）。
好適な組成物には、経口非吸収組成物が含まれるがこれらに限定されない。好適な組成物にはまた、生理食塩水、水、シクロデキストリン溶液、及びｐＨ３～９の緩衝溶液が含まれるがこれらに限定されない。
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、精製水、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、グリセリン、ＤＭＡ、エタノール、ベンジルアルコール、クエン酸／クエン酸ナトリウム（ｐＨ３）、クエン酸／クエン酸ナトリウム（ｐＨ５）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンＨＣｌ（ｐＨ７．０）、０．９％の生理食塩水、及び１．２％の生理食塩水、ならびにそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない多数の賦形剤と共に製剤化され得る。いくつかの実施形態では、賦形剤は、プロピレングリコール、精製水、及びグリセリンから選択される。
いくつかの実施形態では、製剤は、固体に凍結乾燥され、使用前に例えば水で再構成され得る。
哺乳動物（例えば、獣医学的使用のための動物、または臨床的使用のためのヒト）に投与される場合、化合物は単離形態で投与され得る。
ヒトに投与される場合、化合物は無菌であり得る。式Ｉの化合物が静脈内投与される場合、水は好適な担体である。生理食塩水ならびに水性デキストロース及びグリセロール溶液も、特に注射可能な溶液のための液体担体として用いられ得る。好適な薬学的担体にはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤が含まれる。本組成物はまた、所望の場合、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有し得る。
本明細書に記載の組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、徐放性製剤、坐剤、エアゾール、スプレーの形態、または使用に好適な任意の他の形態をとることができる。好適な薬学的担体の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｅｄｉｔｏｒ）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏに記載されている。
いくつかの実施形態では、化合物は、ヒトへの投与に適合された薬学的組成物として慣習的手順に従って製剤化される。典型的には、化合物は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。必要な場合には、組成物は可溶化剤も含み得る。静脈内投与用の組成物は、注射の部位における疼痛を軽減するために、リドカインなどの局所麻酔剤を任意に含み得る。一般に、成分は、例えば、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの密閉封止された容器中の乾燥した凍結乾燥粉末または水非含有濃縮物として、単位剤形で別々にまたは一緒に混合されて供給される。化合物が注入によって投与されるべき場合、それは、例えば、無菌の薬学的グレードの水または生理食塩水を含有する注入ボトルを用いて分注され得る。化合物が注射によって投与される場合、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルが、成分を投与前に混合し得るように提供され得る。
薬学的組成物は単位剤形であり得る。そのような形態では、組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割され得る。単位剤形は、包装された調製物であり得、その包装は、個別の量の調製物、例えば、パック入りの錠剤、カプセル、及びバイアルまたはアンプル中の粉末を含有する。単位剤形はまた、カプセル、薬包、または錠剤自体であり得、またはそれは、これら包装形態のいずれかの適切な数であり得る。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、活性剤（すなわち、本明細書に開示される面的両親媒性ポリマーまたはオリゴマーの１つ）が溶液中、懸濁液中、エマルションとしてまたは溶液／懸濁液として存在する液体の形態である。いくつかの実施形態では、液体組成物は、ゲルの形態である。他の実施形態では、液体組成物は水性である。他の実施形態では、組成物は、軟膏の形態である。
いくつかの実施形態では、組成物は、固体物品の形態である。例えば、いくつかの実施形態では、眼用組成物は、眼と眼瞼との間などの眼の好適な位置にまたは結膜嚢に挿入され得る固体物品であり、それは、例えば、米国特許第３，８６３，６３３号；米国特許第３，８６７，５１９号；米国特許第３，８６８，４４５号；米国特許第３，９６０，１５０号；米国特許第３，９６３，０２５号；米国特許第４，１８６，１８４号；米国特許第４，３０３，６３７号；米国特許第５，４４３，５０５号；及び米国特許第５，８６９，０７９号に記載されているように活性剤を放出する。そのような物品からの放出は、通常、角膜の表面を浸す涙液を介して、または固体物品が一般に密接に接触している角膜自体に直接のいずれかで角膜に向けられる。そのような手法で眼に注入するのに好適な固体物品は、一般に、主にポリマーから構成され、生体内分解性または非生体内分解性であり得る。本発明による抗菌性、面的両親媒性ポリマーまたはオリゴマー活性剤のうちの１つ以上を担持する眼内注入物の調製に使用され得る生体分解性ポリマーには、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（イプシロン－カプロラクトン）、ポリ－（ヒドロキシブチレート）及びポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、脂肪族ポリカルボネート及びポリエーテルラクトンのポリマー及びコポリマーなどの脂肪族ポリエステルが含まれるがこれらに限定されない。好適な非生体分解性ポリマーにはシリコーンエラストマーが含まれる。
本明細書に記載の組成物は保存剤を含有し得る。好適な保存剤には、水銀含有物質、例えばフェニル水銀塩（例えば、フェニル水銀酢酸塩、ホウ酸塩及び硝酸塩）及びチメロサール；安定化二酸化塩素；第４級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド及びセチルピリジニウムクロライド；イミダゾリジニルウレア；パラベン、例えばメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン及びブチルパラベン、ならびにそれらの塩；フェノキシエタノール；クロロフェノキシエタノール；フェノキシプロパノール；クロロブタノール；クロロクレゾール；フェニルエチルアルコール；ＥＤＴＡ二ナトリウム；ならびにソルビン酸及びその塩が含まれるがこれらに限定されない。
任意に、化学的安定性を向上させるために必要に応じて１つ以上の安定剤が組成物に含まれ得る。好適な安定剤には、キレート剤または錯化剤、例えば、カルシウム錯化剤エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などが含まれるがこれらに限定されない。過剰のカルシウムイオンを錯化し、貯蔵中のゲル形成を防止するために、例えば、適切な量のＥＤＴＡまたはその塩、例えば、二ナトリウム塩が組成物に含まれ得る。ＥＤＴＡまたはその塩は、好適には、約０．０１％～約０．５％の量で含まれ得る。ＥＤＴＡ以外の保存剤を含有するそれらの実施形態では、ＥＤＴＡまたはその塩、より具体的にはＥＤＴＡ二ナトリウムが、約０．０２５重量％～約０．１重量％の量で存在し得る。
１つ以上の酸化防止剤も組成物に含まれ得る。好適な抗酸化剤には、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ポリクアテルニウム－１、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、または当業者に知られている他の薬剤が含まれるがこれらに限定されない。そのような保存剤は典型的には約０．００１重量％～約１．０重量％のレベルで用いられる。
いくつかの実施形態では、化合物は、許容可能な可溶化剤によって少なくとも部分的に可溶化される。所定の許容可能な非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０は、眼科的に許容可能なグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ－４００）、及びグリコールエーテルのように、可溶化剤として有用であり得る。
溶液及び溶液／懸濁液組成物用の好適な可溶化剤はシクロデキストリンである。好適なシクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン（例えば、メチル－β－シクロデキストリン、ジメチル－β－シクロデキストリン、ジエチル－β－シクロデキストリン）、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（例えば、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）、カルボキシ－アルキルシクロデキストリン（例えば、カルボキシメチル－β－シクロデキストリン）、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン）などから選択され得る。シクロデキストリンの眼科的適用は、Ｒａｊｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９６，８５，１１５５－１１５９において総説されている。
いくつかの実施形態では、組成物は懸濁剤を任意に含有する。例えば、組成物が水性懸濁液または溶液／懸濁液であるそれらの実施形態では、組成物は、懸濁剤として１つ以上のポリマーを含有し得る。有用なポリマーには、水溶性ポリマー、例えばセルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び水不溶性ポリマー、例えば架橋カルボキシル含有ポリマーが含まれるがこれらに限定されない。
酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸及び塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム及びトリス－ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびにクエン酸塩／デキストロース、炭酸水素ナトリウム及び塩化アンモニウムなどの緩衝液を含む１つ以上の許容可能なｐＨ調整剤及び／または緩衝剤が組成物に含まれ得る。そのような酸、塩基及び緩衝液は、組成物のｐＨを許容可能な範囲内で維持するのに必要とされる量で含まれる。
組成物の浸透圧を許容可能な範囲内にするのに必要とされる量で１つ以上の許容可能な塩が本発明の組成物に含まれ得る。そのような塩には、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオン及び塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩または重亜硫酸塩アニオンを有するものが含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム及び硫酸アンモニウムが含まれる。いくつかの実施形態では、塩は塩化ナトリウムである。
組成物の成分の溶解度を向上させるために、もしくは物理的安定性を付与するために、または他の目的のために、任意に１つ以上の許容可能な界面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤、または共溶媒が組成物に含まれ得る。好適な非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油；及びポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０；ポリソルベート２０、６０及び８０；ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－６８、Ｆ８４及びＰ－１０３）；シクロデキストリン；または当業者に知られている他の薬剤が含まれるがこれらに限定されない。典型的には、そのような共溶媒または界面活性剤は、約０．０１重量％～約２重量％のレベルで組成物に用いられる。
本発明はまた、本明細書に記載の１つ以上の化合物が充填された１つ以上の容器を含む薬学的パックまたはキットを提供する。医薬または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形態の通知（この通知は、本明細書に記載の病態、疾患または障害を治療するためのヒト投与のための製造、使用または販売の機関による承認を反映する）は、そのような容器（複数可）に任意に関連し得る。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載の複数の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、キットは、針を有するシリンジなどの注射可能な装置内の単回用量などの単回注射可能な剤形で本明細書に記載の化合物を含む。
δ－オピオイド受容体の調節は、脳障害の治療の標的であることが見出されている（Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．２０１１ Ｏｃｔ；３２（１０）：５８１－９０．Ｅｐｕｂ ２０１１ Ｓｅｐ １７）。特に、前臨床データでは、デルタオピオイド受容体の活性化が持続性疼痛を軽減し、ネガティブな感情状態を改善することが確認されている。（Ｉｄ．）．δ－オピオイド受容体調節化合物もまた、抗不安作用を有することが見出されている（Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２０１１ Ｊｕｌ；３３８（１）：１９５－２０４．Ｅｐｕｂ ２０１１ Ｍａｒ ２８）。そのため、本明細書に記載の化合物は、脳障害、例えばうつ病、パーキンソン病、または不安を治療するために使用され得る。化合物は疼痛を治療するために使用され得る。化合物はまた過活動膀胱を治療するために使用され得る。
本発明はまた、対象における疼痛（神経因性疼痛、片頭痛（慢性または急性）、頭痛（例えば、慢性、急性、群発など）を含むがこれらに限定されない）、パーキンソン病、うつ病、不安、過活動膀胱（大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安、外傷後ストレス障害を含むがこれらに限定されない）、神経因性疼痛（糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、化学療法誘発性神経因性疼痛を含む）の治療、化学療法誘発性神経障害の防止、化学療法誘発性神経因性疼痛、三叉神経痛、炎症性疼痛（変形性関節炎、関節リウマチを含む）、レット症候群、自閉症スペクトラム障害、片頭痛、群発頭痛の防止、急性頓挫治療、急性間欠性片頭痛の予防、慢性片頭痛の予防、一過性及び慢性群発頭痛の治療、一過性及び慢性群発頭痛、シャルコー・マリー・ツース病、外傷性脳損傷、線維筋痛、脳卒中、急性冠動脈症候群、局所貧血／再かん流損傷の防止、薬物乱用治療介入、及び／またはアルコール乱用の治療の方法であって、本明細書に記載の１つ以上の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、そのような治療を必要とする対象である。本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物、例えばヒトであるがこれに限定されない。
本発明はまた、哺乳動物またはヒトなどの対象における疼痛（神経因性疼痛、片頭痛（慢性または急性）、頭痛（例えば、慢性、急性、群発など）を含むがこれらに限定されない）、パーキンソン病、うつ病、不安、過活動膀胱（大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安、外傷後ストレス障害を含むがこれらに限定されない）、神経因性疼痛（糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、化学療法誘発性神経因性疼痛を含む）の治療、化学療法誘発性神経障害の防止、化学療法誘発性神経因性疼痛、三叉神経痛、炎症性疼痛（変形性関節炎、関節リウマチを含む）、レット症候群、自閉症スペクトラム障害、片頭痛、群発頭痛の防止、急性頓挫治療、急性間欠性片頭痛の予防、慢性片頭痛の予防、一過性及び慢性群発頭痛の治療、一過性及び慢性群発頭痛、シャルコー・マリー・ツース病、外傷性脳損傷、線維筋痛、脳卒中、急性冠動脈症候群、局所貧血／再かん流損傷の防止、薬物乱用治療介入、及び／またはアルコール乱用の治療の方法の治療のための、上述した１つ以上の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または上述した１つ以上の化合物を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、それを必要とする対象（例えば、哺乳動物またはヒト及び本明細書に記載の他のもの）における疼痛（神経因性疼痛、片頭痛（慢性または急性）、頭痛（例えば、慢性、急性、群発など）を含むがこれらに限定されない）、パーキンソン病、うつ病、不安、過活動膀胱（大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安、外傷後ストレス障害を含むがこれらに限定されない）、神経因性疼痛（糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、化学療法誘発性神経因性疼痛を含む）の治療、化学療法誘発性神経障害の防止、化学療法誘発性神経因性疼痛、三叉神経痛、炎症性疼痛（変形性関節炎、関節リウマチを含む）、レット症候群、自閉症スペクトラム障害、片頭痛、群発頭痛の防止、急性頓挫治療、急性間欠性片頭痛の予防、慢性片頭痛の予防、一過性及び慢性群発頭痛の治療、一過性及び慢性群発頭痛、シャルコー・マリー・ツース病、外傷性脳損傷、線維筋痛、脳卒中、急性冠動脈症候群、局所貧血／再かん流損傷の防止、薬物乱用治療介入、及び／またはアルコール乱用の治療のためのものである。
本発明はまた、本明細書に記載されているものなどの対象における疼痛（神経因性疼痛、片頭痛（慢性または急性）、頭痛（例えば、慢性、急性、群発など）を含むがこれらに限定されない）、パーキンソン病、うつ病、不安、過活動膀胱（大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安、外傷後ストレス障害を含むがこれらに限定されない）、神経因性疼痛（糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、化学療法誘発性神経因性疼痛を含む）の治療、化学療法誘発性神経障害の防止、化学療法誘発性神経因性疼痛、三叉神経痛、炎症性疼痛（変形性関節炎、関節リウマチを含む）、レット症候群、自閉症スペクトラム障害、片頭痛、群発頭痛の防止、急性頓挫治療、急性間欠性片頭痛の予防、慢性片頭痛の予防、一過性及び慢性群発頭痛の治療、一過性及び慢性群発頭痛、シャルコー・マリー・ツース病、外傷性脳損傷、線維筋痛、脳卒中、急性冠動脈症候群、局所貧血／再かん流損傷の防止、薬物乱用治療介入、及び／またはアルコール乱用の治療の方法の治療のための薬剤の製造における使用のための上述した１つ以上の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または上述した１つ以上の化合物を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、それを必要とする哺乳動物である。
本発明はまた、ｄ－オピオイド受容体の調節における、上述した１つ以上の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または上述した１つ以上の化合物を含む薬学的組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的組成物は、δ－オピオイド受容体のベータ－アレスチン調節経路を調節する。いくつかの実施形態では、化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的組成物は、δ－オピオイド受容体のＧ－タンパク質調節経路を調節する。
本明細書で使用される場合、「調節」は、特異的活性の阻害または増強のいずれかを指し得る。例えば、δ－オピオイド受容体の調節は、δ－オピオイド受容体のＧ－タンパク質媒介経路の阻害及び／または活性化を指し得る。いくつかの実施形態では、調節は、δ－オピオイド受容体のベータ－アレスチン媒介経路の阻害または活性化を指す。δ－オピオイド受容体の活性は、本明細書に記載の方法を含むがこれに限定されない任意の方法によって測定され得る。
本明細書に記載の化合物は、デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ）のアゴニストまたはアンタゴニストである。ＤＯＲ媒介性シグナル伝達を刺激または阻害する化合物の能力は、ＤＯＲ媒介性シグナル伝達もしくはＤＯＲ活性、またはそのようなシグナル伝達／活性の非存在を検出するために使用される当該技術分野で知られている任意のアッセイを使用して測定され得る。「ＤＯＲ活性」は、ＤＯＲが信号を伝達する能力を指す。そのような活性は、例えば、異種細胞において、ＤＯＲ（またはキメラＤＯＲ）をアデニル酸シクラーゼなどの下流エフェクターにカップリングさせることによって測定され得る。
本明細書で使用される「天然リガンド誘発活性」は、ＤＯＲの天然リガンドによるＤＯＲの活性化を指す。活性は、ＤＯＲ活性を測定するために、任意の数の終点を使用して評価され得る。
一般に、ＤＯＲ媒介性シグナル伝達を調節する化合物を試験するためのアッセイは、ＤＯＲの影響、例えば、機能的、物理的、または化学的効果の下にある間接的または直接的な任意のパラメータの決定を含む。
潜在的な活性化剤、阻害剤、または調節剤で処理されるＤＯＲを含む試料またはアッセイは、阻害の程度を調べるために、阻害剤、活性化剤、または調節剤を有しない対照試料と比較される。対照試料（阻害剤で処理されていない）には、１００％の相対ＯＲ活性値が割り当てられる。ＤＯＲの阻害は、対照に対するＯＲ活性値が約８０％、５０％、または２５％である場合に達成される。ＤＯＲの活性化は、対照（活性化剤で処理されていない）に対するＤＯＲ活性値が１１０％、１５０％、または２００～５００％（すなわち、対照に対して２～５倍高い）、または１０００～３０００％もしくはそれ以上である場合に達成される。
ＤＯＲの機能に対する化合物の効果は、上述のパラメータのいずれかを調べることによって測定され得る。ＤＯＲ活性に影響する任意の好適な生理学的変化を使用して、ＤＯＲ及び天然リガンド媒介ＤＯＲ活性に対する化合物の影響を評価することができる。無傷の細胞または動物を使用して機能的結果を決定する場合、ｃＡＭＰなどの細胞内セカンドメッセンジャーにおける変化などの様々な影響を測定することもできる。
いくつかの実施形態では、化合物またはその塩は、デルタ－オピオイド受容体のベータ－アレスチン媒介経路を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、化合物またはその塩は、デルタ－オピオイド受容体のｃＡＭＰ媒介経路を選択的に阻害する。
いくつかの実施形態では、化合物またはその塩は、デルタ－オピオイド受容体のベータ－アレスチン媒介経路を選択的に活性化する。いくつかの実施形態では、化合物またはその塩は、デルタ－オピオイド受容体のｃＡＭＰ媒介経路を選択的に活性化する。
ＤＯＲ活性の調節剤は、組換え体または天然存在のいずれかの本明細書に記載されるＤＯＲポリペプチドを使用して試験され得る。タンパク質は、単離され、細胞内で発現され、細胞に由来する膜内で発現され、組織内または動物内で発現され得る。例えば、神経細胞、免疫系の細胞、形質転換細胞、または膜を使用して上述したＧＰＣＲポリペプチドを試験することができる。調節は、本明細書に記載のインビトロまたはインビボアッセイのうちの１つを使用して試験される。シグナル伝達はまた、異種シグナル伝達ドメインに共有結合的に連結した受容体の細胞外ドメイン、または受容体の膜貫通及び／または細胞質ドメインに共有結合的に連結した異種細胞外ドメインなどのキメラ分子を使用して、可溶性または固相反応を用いてインビトロで調べられ得る。さらに、対象のタンパク質のリガンド結合ドメインは、リガンド結合のアッセイのために、可溶性または固相反応においてインビトロで使用され得る。
ＤＯＲ、ドメイン、またはキメラタンパク質へのリガンド結合は、多くの形式で試験され得る。結合は、溶液中で、二重層膜中で、固相に付着させて、脂質単層中で、または小胞中で行われ得る。例えば、アッセイにおいて、天然リガンドのその受容体への結合は、本明細書に記載の化合物などの候補調節剤の存在下で測定される。あるいは、候補調節剤の結合は、天然リガンドの存在下で測定され得る。多くの場合、受容体への天然リガンドの結合と競合する化合物の能力を測定する競合アッセイが使用される。結合は、例えば、分光学的特性（例えば、蛍光、吸光度、屈折率）の変化、流体力学的（例えば、形状）変化、またはクロマトグラフィもしくは溶解度特性の変化を測定することによって試験され得る。
化合物の活性はまた、β－アレスチンの動員を含むアッセイを使用して測定され得る。β－アレスチンは、活性化されていない細胞における細胞質全体にわたって分布した制御タンパク質として機能する。適切なＤＯＲに結合するリガンドは、β－アレスチンが細胞質から細胞表面に再分布することと関連し、細胞表面においてそれはＤＯＲと会合とする。それ故、β－アレスチンの細胞表面への動員をモニタリングすることによって、受容体活性化及びリガンド誘発性受容体活性化に対する候補調節剤の効果が評価され得る。これは、標識されたβ－アレスチン融合タンパク質（例えば、β－アレスチン－緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ））を細胞内にトランスフェクトし、共焦点顕微鏡を使用してその分布をモニタリングすることによって頻繁に実施される（例えば、Ｇｒｏａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４（３３）：２３２６３ ６９（１９９９）を参照されたい）。
生細胞におけるＤＯＲ－タンパク質相互作用を評価するために使用され得る別の技術は、生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）を含む。ＢＲＥＴに関する詳細な論述は、Ｋｒｏｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６（１６）：１２７３６ ４３（２００１）で見ることができる。
他のアッセイは、リガンド結合によって活性化されると、アデニル酸シクラーゼなどの下流エフェクターを活性化または阻害することによって、細胞内サイクリックヌクレオチド、例えば、ｃＡＭＰのレベルの変化をもたらす受容体の活性を決定することを含み得る。１つの実施形態では、細胞内ｃＡＭＰの変化は、イムノアッセイを使用して測定され得る。Ｏｆｆｅｒｍａｎｎｓ ＆ Ｓｉｍｏｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１５１７５ １５１８０（１９９５）に記載されている方法は、ｃＡＭＰのレベルを決定するために使用され得る。また、Ｆｅｌｌｅｙ－Ｂｏｓｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１１：１５９ １６４（１９９４）に記載されている方法は、ｃＧＭＰのレベルを決定するために使用され得る。さらに、ｃＡＭＰを測定するためのアッセイキットは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，１１５，５３８号に記載されている。
別の実施形態では、転写レベルを測定して、リガンド誘発性シグナル伝達に対する試験化合物の影響を評価することができる。対象のタンパク質を含有する宿主細胞を、任意の相互作用を達成するのに十分な時間、天然リガンドの存在下で試験化合物と接触させ、次いで遺伝子発現のレベルを測定する。そのような相互作用を達成する時間の量は、例えば、時間経過を行い、時間に応じて転写レベルを測定することによって経験的に決定され得る。転写の量は、当業者に好適であることが知られている任意の方法を使用することによって測定され得る。例えば、対象のタンパク質のｍＲＮＡ発現は、ノーザンブロットを使用して検出され得るか、またはそれらのポリペプチド生成物は、イムノアッセイを使用して特定され得る。あるいは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，４３６，１２８号に記載されているようにレポーター遺伝子を使用する転写ベースのアッセイが使用され得る。レポーター遺伝子は、例えば、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、ホタルルシフェラーゼ、細菌ルシフェラーゼ、β－ガラクトシダーゼ及びアルカリホスファターゼであり得る。さらに、対象のタンパク質は、緑色蛍光タンパク質などの第２のレポーターへの結合を介して間接的レポーターとして使用され得る（例えば、Ｍｉｓｔｉｌｉ ＆ Ｓｐｅｃｔｏｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １５：９６１ ９６４（１９９７）を参照されたい）。
次いで転写の量を、試験化合物の非存在下で同じ細胞における転写の量と比較するか、またはそれを、対象のタンパク質を欠く実質的に同一の細胞における転写の量と比較し得る。実質的に同一の細胞は、組換え細胞が調製されたが、異種ＤＮＡの導入によって改変されていない同一の細胞に由来し得る。転写の量の任意の差は、試験化合物が何らかの様式で対象のタンパク質の活性を変化させたことを示す。
追加のアッセイも使用され得る。例えば、化合物の活性は、細胞ベースのアッセイにおいて測定され得る。例えば、デルタ－オピオイド受容体（受託ＮＰ＿０００９０２）をコードする核酸分子が発現ベクターに組み込まれ、細胞にトランスフェクトまたは形質転換され得る。いくつかの実施形態では、発現ベクターはプラスミドまたはウイルスである。いくつかの実施形態では、核酸分子の発現は、プロモーターに動作可能に連結される。プロモーターは、発現が制御され得るように、構成的であり得るか、または薬物もしくは他の反応要素に反応し得る。発現ベクターのタイプは重要ではなく、細胞のタイプに好適な任意の発現ベクターが使用され得る。いくつかの実施形態では、プラスミドはｐＣＭＶ－Ｐｒｏｌｉｎｋである。いくつかの実施形態では、細胞は哺乳動物の細胞である。いくつかの実施形態では、細胞はＣｈｉｎｅｓｅ Ｈａｍｓｔｅｒ Ｏｖａｒｙ（ＣＨＯ－１）細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）から入手可能なＥＡ－アレスチン親系統ＣＨＯ－１細胞である。レセプターの発現は、安定な細胞系統が選択され得るように安定であり得る。安定して発現する受容体細胞系統の選択は、Ｇ４１８（ゲネチシン）の下での発現のための選択などの慣習的な方法で行われ得る。受容体の発現も一過性であり得る。
受容体を細胞内で発現させた後、適切な細胞プレート内の適切な培地中で細胞が増殖され得る。細胞は、例えば、３８４ウェルプレートにおけるウェル当たり５０００～１００００細胞でプレーティングされ得る。いくつかの実施形態では、細胞は、ウェル当たり約１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、または１００００細胞でプレーティングされる。プレートは、任意の数のウェルを有し得、それに応じて細胞の数は変更され得る。
いくつかの実施形態では、受容体によって媒介されるｃＡＭＰ活性を測定するために、反応は、使用する細胞内ｃＡＭＰの変化を測定することによって決定され得る。ｃＡＭＰは、任意の既知の方法またはキットによって測定され得る。使用され得るキットの例には、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）に基づくＣｉｓＢｉｏ ＨＴＲＦ ｃＡＭＰ ＨｉＲａｎｇｅキット（ｃａｔ＃６２ＡＭ６ＰＥＪ）が含まれるがこれらに限定されない。化合物（例えば、試験または対照）は、一定期間細胞と接触され得、次いでｃＡＭＰが測定され得る。
いくつかの実施形態では、受容体のベータ－アレスチン活性に対する化合物の効果が測定される。活性は、任意の方法またはキットによって測定され得る。例えば、ベータ－アレスチンの動員または活性は、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ ベータ－アレスチンＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出キット（ｃａｔ＃９３－０００１）を使用して決定された。この系では、ベータ－アレスチンをベータ－ガラクトシダーゼのＮ末端欠失変異体に融合させ（ＥＡの酵素受容体と称される）、対象のＧＰＣＲを、ＰｒｏＬｉｎｋ（商標）と称されるより小さな（４２アミノ酸）弱い相補性断片に融合させる。これらの融合タンパク質を安定的に発現する細胞では、リガンドの刺激がベータ－アレスチンとＰｒｏｌｉｎｋ標識ＧＰＣＲとの相互作用をもたらし、２つのベータ－ガラクトシダーゼ断片の相補を行わせ、基質を検出可能なシグナルに変換する機能性酵素の形成をもたらす。この活性を増強する化合物は、機能性酵素の増加及び検出可能なシグナルの増加をもたらす。この活性を阻害する化合物は、検出可能なシグナルを減少させる。化合物はまた、ベータ－アレスチンの動員に対して影響を及ぼさない場合がある。
本発明はまた、本明細書に記載されているものなどの対象またはそれを必要とする対象における疼痛（神経因性疼痛、片頭痛（慢性または急性）、頭痛（例えば、慢性、急性、群発など）を含むがこれらに限定されない）、パーキンソン病、うつ病、不安、過活動膀胱（大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安、外傷後ストレス障害を含むがこれらに限定されない）、神経因性疼痛（糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、化学療法誘発性神経因性疼痛を含む）の治療、化学療法誘発性神経障害の防止、化学療法誘発性神経因性疼痛、三叉神経痛、炎症性疼痛（変形性関節炎、関節リウマチを含む）、レット症候群、自閉症スペクトラム障害、片頭痛、群発頭痛の防止、急性頓挫治療、急性間欠性片頭痛の予防、慢性片頭痛の予防、一過性及び慢性群発頭痛の治療、一過性及び慢性群発頭痛、シャルコー・マリー・ツース病、外傷性脳損傷、線維筋痛、脳卒中、急性冠動脈症候群、局所貧血／再かん流損傷の防止、薬物乱用治療介入、及び／またはアルコール乱用の治療の方法の治療における、上述した１つ以上の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または上述した１つ以上の化合物を含む薬学的組成物の使用を提供する。
本明細書に記載の用途において有用性を有する任意の薬剤は、上述された組成物との共治療、共投与または共製剤で使用され得る。そのような追加の薬剤には、限定されないが、レボドパ、カルビドパ、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、エタカポンまたはトルカポン）、ドパミンアゴニスト、ロピニロール、ブロモクリプチン、プラミペキソール、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯｉ）（例えば、ラサギリンまたはセレギリン）、抗コリン作動薬（例えば、ベンズトロピンまたはトリヘキシフェニジル）、及びアマンタジンなどのパーキンソン病用医薬が含まれる。過活動膀胱用の薬剤の例には、トルテロジン（デトロール）、オキシブチニン（ジトロパン）、オキシブチニン皮膚パッチ（オキシトロール）、トロスピウム（サンクツラ）、ソリフェナシン（ベシケア）及びダリフェナシン（エナブレックス）が含まれるがこれらに限定されない。うつ病及び／または不安の治療用の薬剤の例には、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えばフルオキセチン（プロザック）、パロキセチン（パキシル）、及びセルトラリン（ゾロフト）；三環系及び四環系抗うつ剤、例えばドキセピン（シネクアン）及びノルトリプチリン（アベンチル、パメロア）；他の抗うつ剤、例えばブプロピオン（ウェルブトリン、ウェルブトリンＳＲ）、ミルタザピン（レメロン）及びトラゾドン、ならびにベンラファキシン（エフェクサー、エフェクサーＸＲ）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、例えばイソカルボキサジド（マルプラン）、硫酸フェネルジン（ナルジル）、及びセレギリン（エムサム）、アチバン、セレキサ、シムバルタ、クロノピン、レキサプロ、ルボックスＣＲ、ノルプラミン、パキシル、レメロン、トフラニル、バリウム、及びザナックスが含まれるがこれらに限定されない。
鎮痛薬の例には、非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド、非麻薬性鎮痛剤、局所鎮痛剤、局所麻酔剤が含まれるがこれらに限定されない。好適な非ステロイド性抗炎症薬の例には、シクロオキシゲナーゼＩ型及びＩＩ型阻害剤とも称されるプロスタグランジンＨ合成酵素阻害剤（ＣｏｓＩまたはＣｏｘＩＩ）、例えばジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラク、スプロフェン、ネパフェナク、アンフェナク、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、ブロムフェナク、ケトプロフェン、メクロフェナメート、ピロキシカム、スリンダク、メファナム酸、ジフルシナル、オキサプロジン、トルメチン、フェノプロフェン、ベノキサプロフェン、ナブメトム、エトドラク、フェニルブタゾン、アスピリン、オキシフェンブタゾン、テノキシカム及びカルプロフェン；シクロオキシゲナーゼＩＩ型選択的阻害剤、例えばバイオックス、セレコキシブ、エトドラク；ＰＡＦアンタゴニスト、例えばアパファント、ベパファント、ミノパファント、ヌパファント及びモディパファント；ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、例えばアリフロ、トルバフィリン、ロリプラム、フィラミナスト、ピクラミラスト、シパムフィリン及びロフルミラスト；サイトカイン生成の阻害剤、例えばＮＦｋＢ転写因子の阻害剤；または当業者に知られている他の抗炎症薬が含まれるがこれらに限定されない。鎮痛薬の他の例には、アセトアミノフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドール、ブタルビタール、カプサイシン、ベンゾカイン、ジブカイン、プリロカイン及びリドカインが含まれるがこれらに限定されない。
追加の薬剤は、本明細書に記載の化合物の１つ以上との共治療（共製剤を含む）で投与され得る。
いくつかの実施形態では、疾患または障害の治療に対する反応をモニタリングし、そのようなモニタリングに照らして必要であれば治療レジメンが調整される。
投与の頻度は、典型的には、投薬間隔、例えば、起床時間中のある投与と次の投与との間の時間が約２～約１２時間、約３～約８時間、または約４～約６時間であるようなものである。適切な投薬間隔は、選択された組成物が対象及び／または標的組織中で、ある濃度（例えば、ＥＣ５０超（受容体の活性を９０％調節する化合物の最小濃度）の化合物（複数可）を維持することが可能な長さの時間にある程度依存することが当業者によって理解される。理想的には、濃度は、投薬間隔の少なくとも１００％でＥＣ５０を超えたままである。これが達成できない場合、濃度は投薬間隔の少なくとも約６０％でＥＣ５０を超えたままであるべきか、または投薬間隔の少なくとも約４０％でＥＣ５０を超えたままであるべきであることが望まれる。
本明細書に開示された本発明をより効率的に理解することができるようにするために、以下に実施例を提供する。これらの実施例は例示の目的のためのものにすぎず、いかなる手法でも本発明を限定するものと解釈されるべきではないことが理解されるべきである。これらの実施例を通して、分子クローニング反応、及び記載された他の標準的な組換えＤＮＡ技術が存在し得、これらは、別段記述されている場合を除き、Ｍａｎｉａｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ － Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ（１９８９）に記載された方法に従って商業的に利用可能な試薬を使用して行った。
実施例１：以下のスキーム及び方法に従って化合物を調製した。その方法はまた、化合物を生成するように変更され得るので、実施例は、本明細書に記載の化合物の１つ以上を調製する唯一の方法であると解釈されることは意図されていない。
一般的手順Ｂ１：ｔｒａｎｓ－３，４－ピロリジンＮ－Ｈ同族体の調製
スキーム１
Figure 0007316216000027
 スキーム２
Figure 0007316216000028
（＋／－）－６－｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－イソインドリン－１－オン塩酸塩［（＋／－）Ａ００４］の調製、スキーム１
１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝－１Ｈ－ピロール－１，３（２Ｈ，５Ｈ）－ジカルボキシレート（Ｂ２）
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．８ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を無水トルエン（９５ｍＬ）中の市販の（＋／－）－１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－オキソピロリジン－１，３－ジカルボキシレート［（＋／－）Ｂ１、５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．１ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で窒素下で部分ずつ添加し、その後、混合物を室温に徐々に温め、合計で１２時間撹拌した。濾液溶媒を減圧下で除去して粗製１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝－１Ｈ－ピロール－１，３（２Ｈ，５Ｈ）－ジカルボキシレート（Ｂ２）を茶色の油（７．８ｇ）として得、これは次の工程で精製することなく使用するのに好適であった：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９０。
１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－１，３（２Ｈ，５Ｈ）－ジカルボキシレート（Ｂ３）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の粗製１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝－１Ｈ－ピロール－１，３（２Ｈ，５Ｈ）－ジカルボキシレート（Ｂ２、７．８ｇ、粗製）、４－メトキシフェニルボロン酸（４．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６．４ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の脱気混合物に室温で窒素下で添加し、その後、混合物を７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－１，３（２Ｈ，５Ｈ）－ジカルボキシレート（Ｂ３）を暗黄色の油（２工程にわたって４．２ｇ、６２％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４８。
（＋／－）－ｃｉｓ－１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート［（＋／－）Ｂ４］
無水エタノール（１５０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－１，３（２Ｈ，５Ｈ）－ジカルボキシレート（Ｂ３、４．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム担持炭素（５０％湿潤、２．５ｇ）の混合物を室温で窒素下で水素雰囲気（バルーン）と交換し、その後、混合物を１２時間撹拌した。その雰囲気を窒素と交換し、混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、固体をセライトのプラグを通す減圧下での濾過によって除去し、固体をジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶出した。有機抽出物溶媒を減圧下で除去して（＋／－）－ｃｉｓ－１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート［（＋／－）Ｂ４］を淡黄色の油（３．２ｇ、７６％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５０。
（＋／－）－ｔｒａｎｓ－１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート［（＋／－）Ｂ５］
ナトリウムエトキシド（１０ｍＬ、エタノール中２１重量％の溶液）を、無水エタノール（２０ｍＬ）中の（＋／－）－ｃｉｓ－１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート［（＋／－）Ｂ４、３．２ｇ、９．２ｍｍｏｌ］の溶液に室温で窒素下で添加し、その後、混合物を５０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、０．５ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン溶液（７０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して粗製（＋／－）－ｔｒａｎｓ－１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート［（＋／－）Ｂ５］を淡茶色の油（３．１ｇ）として得、これは次の工程でさらなる精製をすることなく使用するのに好適であった：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５０。
（＋／－）－ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－（４－メトキシフェニル）－ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ６］
水素化アルミニウムリチウム（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の粗製（＋／－）－ｔｒａｎｓ－１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート［（＋／－）Ｂ５、３．１ｇ、粗製］の溶液に０℃で窒素下で滴下して添加し、その後、混合物を室温に徐々に温め、合計で１２時間撹拌した。混合物０℃に冷却し、水（２ｍＬ）及び次いで１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）で徐々に処理し、さらに１時間撹拌した。固体を減圧下での濾過によって除去し、濾液溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（２：３）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（＋／－）－ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ６］を淡黄色の油（２工程にわたって２．１５ｇ、７９％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３０８。
（＋／－）－ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシフェニル）－３－｛［（メチルスルホニル）オキシ］－メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ７］
メタンスルホニルクロライド（１．１ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の（＋／－）－ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ６、２．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ］及びトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で窒素下で滴下して添加し、その後、混合物を室温に徐々に温め、合計で１２時間撹拌した。混合物をブライン溶液（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して（＋／－）－ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシフェニル）－３－｛［（メチルスルホニル）オキシ］－メチル｝－ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ７］を黄色の油として得、これはさらなる精製をすることなく使用するのに好適であった（１．２ｇ、４４％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８６。
（＋／－）－ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシフェニル）－３－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ８］
水素化ナトリウム（６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％の分散液）を、無水ＤＭＦ（１７ｍＬ）中の６－ヒドロキシイソインドリン－１－オン（２３２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び（＋／－）－ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシフェニル）－３－｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ７、２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ］の溶液に室温で窒素下で添加し、その後、混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。冷却された混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、固体を減圧下での濾過によって除去した。濾液溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して粗製（＋／－）－ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシフェニル）－３－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ８］を黄色の油（２０５ｍｇ）として得、これは、次の工程でさらなる精製をすることなく使用するのに好適であった：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３９。
（＋／－）－６－｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－イソインドリン－１－オン塩酸塩［（＋／－）Ａ００４］
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（＋／－）－ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシフェニル）－３－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピペリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ８、２０５ｍｇ、粗製］の溶液に０℃で窒素下で滴下して添加し、その後、混合物を室温に徐々に温め、合計で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、アセトニトリル／水中０．０５％のＴＦＡ（２％から６０％までの勾配、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａカラム）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣによる精製のためにメタノールに溶解した。単離された残渣をＨＣｌ（２ｍＬ、ジエチルエーテル中２Ｍ）で酸性化し、アセトニトリル／水で希釈し、凍結乾燥させて（＋／－）－６－｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－メトキシフェニル）－ピペリジン－３－イル］メトキシ｝イソインドリン－１－オン塩酸塩［（＋／－）Ａ００４］を白色の固体（２回の工程にわたって３５ｍｇ、１８％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３９；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５２－３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２－２．８３ （ｍ， １Ｈ）。
（＋／－）－６－｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－イソインドリン－１－オン塩酸塩［（＋／－）Ａ００４］の代替的調製、スキーム２
（＋／－）－ｔｒａｎｓ－メチル１－ベンジル－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ１０］
無水トルエン（１０ｍＬ）中の市販のＮ－（メトキシメチル）－Ｎ－（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（９．８ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（３００ｍＬ）及び無水トルエン（１００ｍＬ）中の市販の（Ｅ）－メチル３－（４－メトキシフェニル）アクリレート（Ｂ９、４．９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で窒素下で滴下して添加し、その後、混合物を７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（＋／－）－ｔｒａｎｓ－メチル１－ベンジル－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ１０］を無色の油（４．９ｇ、５９％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２６。
（＋／－）－ｔｒａｎｓ－１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート［（＋／－）Ｂ１１］
エタノール（８０ｍＬ）中の（＋／－）－ｔｒａｎｓ－メチル１－ベンジル－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ１０、４．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ］、２０％の水酸化パラジウム担持炭素（１．２ｇ）及びギ酸アンモニウム（１．８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で窒素下で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を減圧下でのセライトのプラグを通す濾過によって除去し、エタノール（２０ｍＬ）で溶出した。濾液溶媒を０℃に冷却し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４．８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を室温に温め、合計で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（＋／－）－ｔｒａｎｓ－１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート［（＋／－）Ｂ１１］を無色の油（３．４ｇ、７０％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３６。
（＋／－）－ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－（４－メトキシフェニル）－ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ６］。
一般的手順Ａ１、スキーム１に従って調製して（＋／－）－ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－（４－メトキシフェニル）－ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ６］をオフホワイト色の固体（２．５ｇ、５８％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３０８。
（＋／－）－ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシフェニル）－３－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ８］
１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の（＋／－）－ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ６、１６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ］、６－ヒドロキシイソインドリノン（８２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（０．３７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で窒素下で添加し、その後、混合物を室温に徐々に温め、合計で１２時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（６０ｍＬ）で処理し、固体を減圧下での濾過によって除去した。濾液溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（＋／－）－ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシフェニル）－３－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ８］を白色の固体（１１０ｍｇ、４８％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３９。
（＋／－）－６－｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－イソインドリン－１－オン塩酸塩［（＋／－）Ａ００４］
一般的手順Ｂ１、スキーム１に従って調製して［（＋／－）Ａ００４］を白色の固体（７８ｍｇ、９２％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３９；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５２－３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２－２．８３ （ｍ， １Ｈ）。
一般的手順Ｂ２：ｔｒａｎｓ－３，４－ピロリジンＮ－Ｈ同族体の非対称調製
スキーム３
Figure 0007316216000029
（－）－（３Ｓ，４Ｒ）－６－｛［４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－イソインドリン－１－オン塩酸塩［（－）－（３Ｓ，４Ｒ）Ａ００１２］の調製、スキーム３
（Ｒ，Ｅ）－３－［３－（４－メトキシフェニル）アクリロイル］－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン［（Ｒ）Ｂ１３］
塩化オキサリル（４．７ｍＬ、５６．１ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の市販の（Ｅ）－３－（４－メトキシフェニル）アクリル酸（Ｂ１２、５．０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で窒素下で滴下して添加し、その後、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温に徐々に温め、合計で３時間撹拌した。（Ｒ）－４－フェニル－オキサゾリジン－２－オン（４．６ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ）を添加し、続いてトリエチルアミン（５．３ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に加熱して１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕して（Ｒ，Ｅ）－３－［３－（４－メトキシフェニル）アクリロイル］－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン［（Ｒ）Ｂ１３］を淡黄色の固体（８．９ｇ、９８％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２４。
（－）－（Ｒ）－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－カルボニル］－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン［（－）－（Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）Ｂ１４］
一般的手順Ｂ１、スキーム２に従って調製して（－）－（Ｒ）－３－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－カルボニル］－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン［（－）－（Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）Ｂ１４］をオフホワイト色の固体（１．６ｇ、２８％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５７；［α］Ｄ ２５＝－１５２．０°（ｃ＝０．０５、クロロホルム）。
（３Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－メトキシフェニル）－４－［（Ｒ）－２－オキソ－４－フェニルオキサゾリジン－３－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレート［（Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）Ｂ１５］
一般的手順Ｂ１、スキーム２に従って調製して（３Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－メトキシフェニル）－４－［（Ｒ）－２－オキソ－４－フェニルオキサゾリジン－３－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレート［（－）－（Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）Ｂ１５］を白色の固体（９７７ｍｇ、７９％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６７。
（－）－（３Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－（４－メトキシフェニル）－ピロリジン－１－カルボキシレート［（－）－（３Ｓ，４Ｒ）Ｂ１６］
一般的手順Ｂ１、スキーム１に従って調製して（－）－（３Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－（４－メトキシフェニル）－ピロリジン－１－カルボキシレート［（－）－（３Ｓ，４Ｒ）Ｂ１６］を無色の油（３４２ｍｇ、７４％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３０８；［α］Ｄ ２５＝－５０．０°（ｃ＝０．０５、ジクロロメタン）。
（３Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシフェニル）－３－｛［（メチルスルホニル）オキシ］－メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート［（３Ｒ，４Ｓ）Ｂ１７］
一般的手順Ｂ１、スキーム１に従って調製して粗製（３Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシフェニル）－３－｛［（メチルスルホニル）オキシ］－メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート［（３Ｒ，４Ｓ）Ｂ１７］を琥珀色の油（２００ｍｇ）として得、これを次の工程で精製することなく使用した：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８６。
（３Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシフェニル）－３－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート［（３Ｒ，４Ｓ）Ｂ１８］
一般的手順Ｂ１、スキームに従って調製して（３Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシフェニル）－３－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート［（３Ｒ，４Ｓ）Ｂ１８］を琥珀色の油（２工程にわたって１６５ｍｇ、３４％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３９。
（－）－（３Ｓ，４Ｒ）－６－｛［４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－イソインドリン－１－オン塩酸塩［（－）－（３Ｓ，４Ｒ）Ａ００１２］。
一般的手順Ｂ１、スキーム１に従って調製して（－）－（３Ｓ，４Ｒ）－６－｛［４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－イソインドリン－１－オン塩酸塩［（－）－（３Ｓ，４Ｒ）Ａ００１２］をオフホワイト色の固体（４８ｍｇ、４２％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３９；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５２－３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２－２．８３ （ｍ， １Ｈ）；［α］Ｄ ２５＝－１００．０°（ｃ＝０．０５、メタノール）。
一般的手順Ｂ３：３，４－ジヒドロピロールＮ－Ｈ同族体の調製
スキーム４
Figure 0007316216000030
６－｛［４－（４－メトキシフェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］メトキシ｝イソインドリン－１－オン（Ａ０００９）の調製、スキーム４
ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－（４－メトキシフェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（Ｂ１９）。
一般的手順Ｂ１、スキーム１に従って調製してｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－（４－メトキシフェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（Ｂ１９）を黄色の油（１．４ｇ、６７％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３０６。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－メトキシフェニル）－４－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（Ｂ２０）
一般的手順Ｂ１、スキーム２に従って調製してｔｅｒｔ－ブチル３－（４－メトキシフェニル）－４－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（Ｂ２０）を淡黄色の油（１２０ｍｇ、５０％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３７。
６－｛［４－（４－メトキシフェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］メトキシ｝イソインドリン－１－オン（Ａ０００９）
一般的手順Ｂ１、スキーム１に従って調製して６－｛［４－（４－メトキシフェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル］メトキシ｝イソインドリン－１－オン（Ａ０００９）を褐色の固体（６２ｍｇ、７９％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３７；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８９－４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２－４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９－４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）。
一般的手順Ｂ４：ｃｉｓ－３，４－ピロリジン同族体の調製
スキーム５
Figure 0007316216000031
（＋／－）－６－｛［ｃｉｓ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝イソインドリン－１－オン塩酸塩［（＋／－）Ａ００３４］の調製
（＋／－）－ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－（４－メトキシフェニル）－ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／）Ｂ２１］
一般的手順Ｂ１、スキーム１に従って調製して（＋／－）－ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－（４－メトキシフェニル）－ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ２１］を無色の油（３．６ｇ、６９％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３０８。
（＋／－）－ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシフェニル）－３－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ２２］
一般的手順Ｂ１、スキーム２に従って調製して（＋／－）－ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシフェニル）－３－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ２２］を黄色の油（１２１ｍｇ、５３％％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３９。
（＋／－）－６－｛［ｃｉｓ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝イソインドリン－１－オン塩酸塩［（＋／－）Ａ００３４］
一般的手順Ｂ１、スキーム１に従って調製して（＋／－）－６－｛［ｃｉｓ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝イソインドリン－１－オン塩酸塩［（＋／－）Ａ００３４］をオフホワイト色の固体（５１ｍｇ、５５％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３９；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９－３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４－３．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４－３．０１ （ｍ， １Ｈ）。
一般的手順Ｂ５：窒素置換３，４－ピロリジンＮ－Ｈ同族体の調製
スキーム６
Figure 0007316216000032
（＋／－）－Ｎ－（４－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－３－イル）フェニル）メタンスルホンアミド［（＋／－）Ａ００５７］の調製、スキーム６
（＋／－）－ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェニル）－４－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ２４］
ボラン－ＴＨＦ付加物（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の（＋／－）－ｔｒａｎｓ－１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル４－（４－ブロモフェニル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート［（＋／－）Ｂ２３、１．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ］の溶液に０℃で窒素下で滴下して添加し、その後、混合物を６０℃に温め、合計で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（２ｍＬ）で徐々に処理し、固体を減圧下での濾過によって除去した。濾液溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（２：３）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（＋／－）－ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェニル）－４－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ２４］を無色の固体（１．０ｇ、７７％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５６。
（＋／－）－ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェニル）－４－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ２５］
一般的手順Ｂ１、スキーム２に従って調製して（＋／－）－ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェニル）－４－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ２５］を無色の油（１．１ｇ、８１％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８７。
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－ブロモフェニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ２６］
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（＋／－）－ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェニル）－４－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ２５、１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ］の溶液を、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１７３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散液）の懸濁液に０℃で窒素下で添加し、その後、混合物を５分間撹拌した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（７３８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４－ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を室温に温め、合計で２時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１から０：１００までの勾配）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－ブロモフェニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ２６］をオフホワイト色の固体（９４０ｍｇ、７２％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５８７。
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－（メチルスルホンアミド）フェニル］ピロリジン－３－イル｝メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ２７］
無水２－メチルテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－ブロモフェニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ２６、１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ］、メタンスルホンアミド（２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロライドダイマー（４．０ｍｇ、５ｍｏｌ％）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕ－ＸＰｈｏｓ、１５ｍｇ、２０ｍｏｌ％）及び炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で窒素下で３時間加熱した。冷却された混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、固体を減圧下でのセライトを通す濾過によって除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で溶出した。濾液溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル／水中０．０５％のＴＦＡ（２％から６０％までの勾配、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａカラム）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣによって精製して（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－（メチルスルホンアミド）フェニル］ピロリジン－３－イル｝メトキシ）－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ２７］を黄色の油（７９ｍｇ、７７％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）６０２。
（＋／－）－Ｎ－（４－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－３－イル）フェニル）メタンスルホンアミド［（＋／－）Ａ００５７］
一般的手順Ｂ１、スキーム１に従って調製して（＋／－）－Ｎ－（４－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－３－イル）フェニル）メタンスルホンアミド［（＋／－）Ａ００５７］をオフホワイト色の固体（４６ｍｇ、８７％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０２、１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４－４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２－３．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４－２．８８ （ｍ， １Ｈ）。
一般的手順Ｂ６：ｃｉｓ－シクロプロピル－縮合３，４－ピロリジンＮ－Ｈ同族体の調製
スキーム７
Figure 0007316216000033
（＋／－）－６－｛［５－（４－メトキシフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］メトキシ｝イソインドリン－１－オン［（＋／－）Ａ００６５］の調製、スキーム７
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（ヒドロキシメチル）－５－（４－メトキシフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ２８］
ジヨードメタン（４．０ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のジエチル亜鉛（２４．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍの溶液）の溶液に０℃で窒素下で１時間にわたって滴下して添加し、その後、混合物を－２０℃に冷却した。無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－（４－メトキシフェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（Ｂ１９、９００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、一般的手順Ｂ３に記載されているように調製）の溶液を滴下して添加し、その後、混合物を室温に徐々に温め、合計で１２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で徐々に処理し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（２：３）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（ヒドロキシメチル）－５－（４－メトキシフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ２８］を褐色の固体（４６０ｍｇ、４９％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２０。
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－メトキシフェニル）－５－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ２９］
一般的手順Ｂ１、スキーム２に従って調製して（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－メトキシフェニル）－５－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ２９］を黄色の油（１６０ｍｇ、５５％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５１。
（＋／－）－６－｛［５－（４－メトキシフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］メトキシ｝イソインドリン－１－オン［（＋／－）Ａ００６５］
一般的手順Ｂ１、スキーム１に従って調製して（＋／－）－６－｛［５－（４－メトキシフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル］メトキシ｝イソインドリン－１－オン［（＋／－）Ａ００６５］を白色の固体（８５ｍｇ、６９％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５１；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４５－７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５－７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０－６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８－３．６４ （ｍ， ７Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）。
一般的手順Ｂ７：炭素置換３，４－ピロリジンの調製Ｎ－Ｈ同族体の調製
スキーム８
Figure 0007316216000034
（＋／－）－４－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－３－イル）ベンゾニトリル［（＋／－）Ａ００５９］の調製、スキーム８
（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ３０］
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－ブロモフェニル）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ２６、６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ，］及びシアン化銅（Ｉ）（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で窒素下で４時間加熱した。冷却された混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、固体を減圧下でのセライトを通す濾過によって除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で溶出した。濾液溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル／水中０．０５％のＴＦＡ（２％から６０％までの勾配、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａカラム）で溶出する逆相分取ＨＰＬＣによって精製して（＋／－）－ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－シアノフェニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－１－オキソイソインドリン－２－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ３０］を黄色の油（４１ｍｇ、７６％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５３４。
（＋／－）－４－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－３－イル）ベンゾニトリル［（＋／－）Ａ００５９］
一般的手順Ｂ１、スキーム１に従って調製して（＋／－）－４－（ｔｒａｎｓ－４－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－３－イル）ベンゾニトリル［（＋／－）Ａ００５９］をオフホワイト色の固体（１２ｍｇ、４８％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３４、１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６－３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６－３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－２．９６ （ｍ， １Ｈ）。
一般的手順Ｂ８：ｃｉｓ－３，４－ピロリジンＮ－Ｈ同族体の非対称調製
スキーム９
Figure 0007316216000035
（－）－６－｛［ｃｉｓ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝イソインドリン－１－オン［（－）Ａ００９６］の調製
（Ｒ，Ｚ）－３－［３－（４－メトキシフェニル）アクリロイル］－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン［（Ｒ）Ｂ３２］
一般的手順Ｂ２、スキーム３に従って調製して（Ｒ，Ｚ）－３－［３－（４－メトキシフェニル）アクリロイル］－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン［（Ｒ）Ｂ３２］をオフホワイト色の固体（２．１ｇ、８８％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２４。
（Ｒ）－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－カルボニル］－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン［（Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）Ｂ３３］
一般的手順Ｂ２、スキーム３に従って調製して（Ｒ）－３－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－カルボニル］－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン［（Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）Ｂ３３］をオフホワイト色の固体（１．１５ｇ、３９％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５７。
（３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－メトキシフェニル）－４－［（Ｒ）－２－オキソ－４－フェニルオキサゾリジン－３－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレート［（Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）Ｂ３４］
一般的手順Ｂ２、スキーム３に従って調製して（３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－メトキシフェニル）－４－［（Ｒ）－２－オキソ－４－フェニルオキサゾリジン－３－カルボニル］ピロリジン－１－カルボキシレート［（Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）Ｂ３４］を無色の油（２８０ｍｇ、４５％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６７。
（３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－（４－メトキシフェニル）－ピロリジン－１－カルボキシレート［（３Ｒ，４Ｒ）Ｂ３５］
一般的手順Ｂ１、スキーム１に従って調製して（３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－（４－メトキシフェニル）－ピロリジン－１－カルボキシレート［（３Ｒ，４Ｒ）Ｂ３５］を褐色の油（８０ｍｇ、５３％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３０８。
（３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシフェニル）－３－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート［（３Ｒ，４Ｒ）Ｂ３６］
一般的手順Ｂ１、スキーム２に従って調製して（３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシフェニル）－３－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート［（３Ｒ，４Ｒ）Ｂ３６］を琥珀色の油（２０５ｍｇ、８０％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３９。
（－）－６－｛［ｃｉｓ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝イソインドリン－１－オン［（－）Ａ００９６］
一般的手順Ｂ１、スキーム１に従って調製して（－）－（３Ｒ，４Ｒ）－６－｛［４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－イソインドリン－１－オン塩酸塩［（－）－（３Ｒ，４Ｒ）Ａ００９６］をオフホワイト色の固体（７８ｍｇ、４７％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３９；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９－３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４－３．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４－３．０１ （ｍ， １Ｈ）；［α］Ｄ ２５＝－６８．０°（ｃ＝０．０５、メタノール）。
一般的手順Ｂ９：酸素置換３，４－ピロリジンＮ－Ｈ同族体の調製
スキーム１０
Figure 0007316216000036
（＋／－）－１－｛２－［４－（ｃｉｓ－４－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－３－イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン－２，５－ジオン［（＋／－）Ａ０１０６］の調製
１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－（４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－１，３（２Ｈ，５Ｈ）－ジカルボキシレート（Ｂ３７）
一般的手順Ｂ１、スキーム１に従って調製して１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－（４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－１，３（２Ｈ，５Ｈ）－ジカルボキシレート（Ｂ３７）をオフホワイト色の固体（５．０ｇ、７７％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３４。
１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－１，３（２Ｈ，５Ｈ）－ジカルボキシレート（Ｂ３８）
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－（４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピロール－１，３（２Ｈ，５Ｈ）－ジカルボキシレート（Ｂ３７、５．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（２．７ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で窒素下で１２時間加熱した。冷却された混合物をブライン（２００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン溶液（７０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－１Ｈ－ピロール－１，３（２Ｈ，５Ｈ）－ジカルボキシレート（Ｂ３８）を淡黄色の油として得、これは、さらなる精製をすることなく使用するのに好適であった（４．５４ｇ、７１％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２４。
１－ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－４－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（Ｂ３９）
一般的手順Ｂ１、スキーム１に従って調製して１－ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－４－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（Ｂ３９）を白色の固体（２．０ｇ、４９％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８２。
１－ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－４－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（Ｂ４０）
一般的手順Ｂ１、スキームに従って調製して１－ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－４－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（Ｂ４０）を黄色の固体（７５４ｍｇ、８０％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５１３。
（＋／－）－ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ヒドロキシフェニル）－４－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ４１］
一般的手順Ｂ１、スキーム１に従って調製して（＋／－）－１－ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ヒドロキシフェニル）－４－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ４１］をオフホワイト色の固体（５８１ｍｇ、９３％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２５。
（＋／－）－ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－｛４－［２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－４－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ４２］
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（＋／－）－１－ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ヒドロキシフェニル）－４－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ４１、１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ］、２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）エチルメタンスルホネート（１１７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で窒素下で１２時間加熱した。冷却された混合物をブライン（１５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン溶液（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン／メタノールアセテート（９：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（＋／－）－１－ｃｉｓ－ｔｅｒｔ－ブチル３－｛４－［２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－４－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート［（＋／－）Ｂ４２］を淡黄色の油（８０ｍｇ、４１％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５５０。
（＋／－）－１－｛２－［４－（ｃｉｓ－４－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－３－イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン－２，５－ジオン［（＋／－）Ａ０１０６］
一般的手順Ｂ１、スキーム１に従って調製して（＋／－）－１－｛２－［４－（ｃｉｓ－４－｛［（３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－３－イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジン－２，５－ジオン［（＋／－）Ａ０１０６］をオフホワイト色の固体（４４ｍｇ、６６％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５０；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７－７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０－３．７９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７５－３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８－２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ４Ｈ）。
一般的手順Ｂ１０：３，４－ピロリジンＮ－アルキル同族体の調製
スキーム９
Figure 0007316216000037
（＋／－）－６－｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－メトキシフェニル）－１－プロピルピロリジン－３－イル］メトキシ｝イソインドリン－１－オン塩酸塩［（＋／－）Ａ０００７］の調製、スキーム４
１－ブロモプロパン（０．２０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（＋／－）－６－｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］メトキシ｝－イソインドリン－１－オン塩酸塩［（＋／－）Ａ０００４、２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の混合物に室温で窒素下で添加し、その後、混合物を１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、固体を減圧下での濾過によって除去した。濾液溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。粗生成物を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（２．０ｍＬ、ジエチルエーテル中１Ｎの溶液）で処理し、溶媒を減圧下で除去し、さらに凍結乾燥させて（＋／－）－６－｛［ｔｒａｎｓ－４－（４－メトキシフェニル）－１－プロピルピロリジン－３－イル］メトキシ｝イソインドリン－１－オン塩酸塩［（＋／－）Ａ０００７］を白色の固体（５．２ｍｇ、３３％）として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８１；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４８－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．２５ （ｍ，３Ｈ）， ７．１９－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
全てのコア（酸素置換３，４－ピロリジン、ｔｒａｎｓ－３，４－ピロリジン、３，４－ジヒドロピロール、ｃｉｓ－３，４－ピロリジン、窒素置換３，４－ピロリジン、ｃｉｓ－シクロプロピル－縮合３，４－ピロリジン、炭素置換３，４－ピロリジン）のＮ－アルキル化を一般的手順Ｂ１０、スキーム９で説明したように行った。
図１に示される化合物は、本明細書に記載の方法に従って調製されたか、またはスキームは、図１に示される化合物を調製するために本開示に基づく慣習的変更によって変更された。本明細書で論じられるように、特定の立体異性体が調製された場合があり得るが、ラセミ体または他の立体異性体もまた、本明細書に例示されるスキーム及び方法を変更することによって製造され得る。
実施例２
本明細書に記載の化合物をδ－オピオイド受容体の調節剤として試験した。化合物は、受容体活性の調節剤であることが見出された。化合物の一部は、β－アレスチン経路及びＧ－タンパク質媒介経路を阻害した一方で、他の化合物は、β－アレスチン媒介経路またはＧ－タンパク質媒介経路のいずれかを作動または増強するであろう。活性は、本明細書に記載の方法に従って測定した。本明細書に記載の化合物は、μ及びκ－オピオイド受容体の調節剤としても試験された。
インビトロアッセイ
デルタ－オピオイド受容体（受託ＮＰ＿０００９０２）、ミュー－オピオイド受容体（受託ＮＰ＿０００９０５）及びカッパ－オピオイド受容体（受託アセッションＮＰ＿０００９０３）をコードするプラスミドをｐＣＭＶ－Ｐｒｏｌｉｎｋ骨格で生成し、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＥＡ－アレスチン親ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ－２９３）細胞系統にトランスフェクトした。その後、クローナル安定系統をＧ４１８下で選択した。
細胞培養及びプレーティング
１０％のウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ ｃａｔ＃ＳＨ３００７１．０３）、４ｍＭのグルタミン（Ｃｅｌｌｇｒｏ ｃａｔ＃２５－００５－ＣＩ）、１５０ｕｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ（Ｃｅｌｌｇｒｏ ｃａｔ＃３０－２４０－ＣＲ）、１５０ｕｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｃｅｌｌｇｒｏ ｃａｔ＃３０－２３４－ＣＲ）、及び５０ｕ／５０ｕｇのペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｏｎｚａ ｃａｔ＃１７－６０３Ｅ）を含有する最小必須培地（Ｃｅｌｌｇｒｏ ｃａｔ＃１０－０１０－ＣＭ）中で細胞系統を接着して増殖させた。アッセイの前に、細胞をＣｅｌｌＳｔｒｉｐｐｅｒ（Ｃｅｌｌｇｒｏ ｃａｔ＃２５－０５６－ＣＩ）でフラスコから取り出し、繰り返しピペットを用いて細胞を分散させ、室温で５分間低速でスピンさせた。次いで、細胞を増殖培地中に２５０，０００細胞／ｍｌで再懸濁し、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ パート＃７８４０８０）において５，０００細胞／ウェルでプレーティングした。プレートを加湿インキュベーター内で３７℃、５％のＣＯ２で一晩インキュベートした。
ｃＡＭＰアッセイ
受容体Ｇ－タンパク質媒介反応を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）に基づいてＣｉｓＢｉｏ ＨＴＲＦ ｃＡＭＰ ＨｉＲａｎｇｅキット（ｃａｔ＃６２ＡＭ６ＰＥＪ）を使用して細胞内ｃＡＭＰの変化を測定することによって決定した。増殖培地を除去し、ＩＢＭＸ（５００μＭ）、ＮＫＨ－４７７（１μＭ、水溶性フォルスコリン誘導体）及び試験または対照化合物を所望の濃度で含有するＨａｍ’ｓ Ｆ１２に置き換えた。３７℃で３０分間インキュベートした後、ｃＡＭＰ ＨｉＲａｎｇｅキットの成分を指示どおりに添加し、プレートをＢＭＧ ＰｈｅｒａＳｔａｒプレートリーダーで１時間後に読み取った。反応は、製造者の指示に従って６６５ｎｍ／６２０ｎｍでの蛍光の比として測定した。
β－アレスチンアッセイ
受容体媒介ベータ－アレスチン動員は、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ β－アレスチンＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出キット（ｃａｔ＃９３－０００１）を使用して決定した。この系では、β－アレスチンをβ－ガラクトシダーゼのＮ末端欠失変異体に融合させ（ＥＡの酵素受容体と称される）、対象のＧＰＣＲを、ＰｒｏＬｉｎｋ（商標）と称されるより小さな（４２アミノ酸）弱い相補性断片に融合させる。これらの融合タンパク質を安定的に発現する細胞では、リガンドの刺激がβ－アレスチンとＰｒｏｌｉｎｋ標識ＧＰＣＲとの相互作用をもたらし、２つのβ－ガラクトシダーゼ断片の相補を行わせ、基質を検出可能なシグナルに変換する機能性酵素の形成をもたらす。増殖培地を除去し、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＩＢＭＸ（５００μＭ）、ＮＫＨ－４７７（１μＭ）及び試験または対照化合物を所望の濃度で含有するＨａｍ’ｓ Ｆ１２に置き換えた。３７℃で６０分間インキュベートした後、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ β－アレスチン ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出キットの成分を指示どおりに添加し、プレートをＢＭＧ ＰｈｅｒａＳｔａｒプレートリーダーで１時間後に読み取った。
本明細書に記載の化合物についてのデータを図２に示す。
非選択的アゴニストであるパロキセチンのインビトロ実験も収集した。代表的なデータをここに示す：
Figure 0007316216000038
データによって示されているように、化合物の多くはデルタ－オピオイド受容体に対して選択的であり、これはパロキセチンの非選択性とは対照的であることが見出された。したがって、本記載の化合物は、デルタ－オピオイド受容体に対して選択的であることができるという予想外の驚くべき結果を提供する。
実施例３ うつ病及び不安の治療に有効な化合物
尾懸垂試験（ＴＳＴ）における活性評価
以下に示される化合物が効果的であることが決定され、インビボモデルにおいて副作用について評価した。
成体雄Ｃ５７マウス（６～１０週齢、２０～３０ｇ、Ｈｉｌｌｔｏｐ Ｌａｂ、ＰＡ）を使用して実験を実施した。マウスは、ステンレス鋼メッシュのワイヤーバー蓋を備えた標準的なげっ歯類ケージ内に温度及び光のサイクル（６：００ａ．ｍ．～６：００ｐ．ｍ．）を制御して４匹の群で収容された。実験室への最低２日間の馴化期間中、動物に餌（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ １８％のタンパク質（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ））及び水を自由に与えた。本試験で使用した動物は、実験動物の使用及び世話に関する現行のＮＩＨガイドライン、ならびに全ての適用可能な地方、州、及び連邦の規制及びガイドラインに従って、取り扱い、飼育し、及び殺処分（圧縮ＣＯ２を使用）した。動物は、ケージ番号によって、及び、永久マーカーを使用して尾の先端近傍に適用されたマーキングによって識別される。群のサイズ（ｎ＝８、そのため試験当たり３０～５０匹）は、治療効果の信頼できる推定値を提供し、この種及び系統のマウスは薬理試験に適切であると認められている。
化合物の効力を測定するために、化合物を尾懸垂試験を使用して試験した。尾懸垂試験はげっ歯類における抗うつ薬の効力を評価するために使用される行動試験である。ＴＳＴでは、マウス（ｎ＝８／群）を実験台のおよそ３０～５０ｃｍ上にテープで尾によって懸垂させた。マウスは、それらの尾の基部が実験台に対して垂直になるように配置される。各マウスには６分持続する１回の試行が与えられる。合計の不動継続時間は、マウスが不動である時間の百分率として計算される。不動継続時間は、測定される主なパラメータである。これは、動物が受動的な揺れを含む運動の開始がない累積時間から計算される。抗うつ薬を投与すると、様々な種類の抗うつ薬によって不動性が低下する。化合物の１つ以上は抗うつ活性を示す。
これらの化合物を副作用についても試験した。試験された副作用は急性発作性障害である。動物は、行動試験の少なくとも４８時間前に動物飼育場に順応する。マウスをガラスジャー（マウスでは幅８ｃｍ×高さ１７ｃｍ、ラットでは幅１７ｃｍ×高さ３１ｃｍ）に入れた。試験前の特定の時間に動物に様々な用量の試験化合物を投与する。試験薬は、１～２ｍｌ／１００ｇの注入容量（マウス）または１～５ｍｌ／ｋｇの注入容量（ラット）を使用して以下の経路のいずれかによって投与する：ｓ．ｃ．、ｐ．ｏ．、ｉ．ｖ．、またはｉ．ｐ．。ＩＶ容量は２ｍｌを超えず、尾静脈を注射に利用する。注射直後、動物を観察用ガラスジャーに入れる。動物を痙攣様行動の存在について最低３０分間観察する。行動は、なし、軽度、または重度と評価される。化合物の１つ以上は、関連用量で有意な副作用を示さない。
以下の化合物は、示された用量でＴＳＴモデルにおいて有効であることが見出されたが、他の用量も活性であり得る。本明細書に記載の他の化合物は、必ずしも試験されたわけではないが、いくらかの程度の効力を有することが可能であることが予期される。
Figure 0007316216000039
炎症及び疼痛の治療に有効な化合物（予言的）
マウス及びラットにおける足底内フロイント完全アジュバントによって生じる触覚アロディニアの評価：
行動試験前の少なくとも４８時間、動物を動物飼育場に順応させる。０．１０ｍｌのフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）の足底内（後肢の足底表面への皮下注射、ｉ．ｐｌ．）注射の投与で両方のげっ歯類について炎症を誘発させた。
マウス試験では、ＦＣＡ投与から４８時間後に実験を行う。触覚アロディニアは一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントを使用して測定する。これらのフィラメントは屈曲可能であり、プラスチックであり、皮膚を貫通するのではなく突き刺すことが意図されている。動物をプレキシグラス室（およそ１０ｃｍ×２０ｃｍ×２５ｃｍ）に入れ、５～１０分間馴化させる。チャンバーは、炎症を起こした後肢の足底表面にｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントが提示され得るようにメッシュスクリーンの上部の上に配置する。注射された後肢についての触覚感受性の測定は、７つのｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメント（０．０７、０．１６、０．４、０．６、１、及び２グラム）を用いるアップ／ダウン法（ＬａＢｕｄａ ａｎｄ Ｌｉｔｔｌｅ，２００５，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１４４，１７５）を使用して得られる。各試行は、およそ１～２秒間後肢に送られる０．６グラムのｖｏｎ Ｆｒｅｙ力で開始される。離脱反応がない場合、次により高い力を送る。反応がある場合、次により低い力を送る。この手順は、最大力（２グラム）で反応が起こらなくなるまで、または最初の反応後に４回の刺激が投与されるまで実施する。後肢についての５０％の肢離脱閾値は、次の式を使用して計算する：［Ｘｔｈ］ｌｏｇ＝［ｖＦｒ］ｌｏｇ＋ｋｙ（式中、［ｖＦｒ］は使用された最後のｖｏｎ Ｆｒｅｙの力であり、ｋはｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメント間の平均間隔（ｌｏｇ単位）であり、ｙは離脱反応のパターンに依存する値である（Ｄｉｘｏｎ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ，１９８０，２０，４４１）。
ラット試験では、ＣＦＡ投与から２４時間後に実験を行う。ラットをＲａｎｄａｌｌ－Ｓｅｌｉｔｔｏ装置で機械的アロディニアについて試験する。炎症を起こした肢を台の上に置き、増加する強度（０～２５０グラム）の尖った力をその肢に適用する。動物がその力から離脱ためにもがいた場合、試験を中止し、そのもがきを誘発する力を記録する。データは、離脱までの力の平均グラムまたは最大可能影響の百分率として提示され得る。
化合物は、ＣＦＡモデルにおいて有効であることが見出される。
片頭痛の治療に有効な化合物（予言的）
ニトログリセリンによって生じる触覚アロディニアの評価：
ニトログリセリン誘発片頭痛のげっ歯類モデルにおいて化合物を効力について試験する。このモデルでは、ラット及びマウスの両方が、ニトログリセリンの腹腔内注射による片頭痛発作の進行と一致する行動反応を有するように誘発され得る。この試験では、マウスまたはラット（ｎ＝８／群）にニトログリセリンを１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射する。９０分後、動物に試験化合物を皮下投薬する。機械的アロディニアの測定は７つのｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントを用いたアップ／ダウン法を使用して得られる。ラット及びマウスに使用される特定のシリーズがある。各モノフィラメントをおよそ１～２秒間後肢に送る。反応がある場合、次により低い力を送る。この手順は、最大力で反応が起こらなくなるまで、または最初の反応後に４回の刺激が投与されるまで実施する。後肢についての５０％の肢離脱閾値は、次の式を使用して計算する：［Ｘｔｈ］ｌｏｇ＝［ｖＦｒ］ｌｏｇ＋ｋｙ（式中、［ｖＦｒ］は使用された最後のｖｏｎ Ｆｒｅｙの力であり、ｋはｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメント間の平均間隔（ｌｏｇ単位）であり、ｙは離脱反応のパターンに依存する値である。触覚感受性の試験を実施し、離脱値を、各動物の注射された肢についての触覚感受性（反応を誘発するのに必要とされる力のグラムで表される）として割り当てる。データは、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ刺激から後肢離脱を生じるのに必要とされる平均グラムとして示されている。化合物は片頭痛を治療するのに有効であることが見出される。
パーキンソン病に有効な化合物（予言的）
２つの良好に許容されているげっ歯類パーキンソン病（ＰＤ）モデル；ハロペリドール誘発性ラットカタレプシー［１］及び６－ＯＨＤＡラット片側パーキンソン病変モデル［３］において無動及び運動緩慢を逆転させる効力について化合物を試験する。
ハロペリドール誘発性カタレプシーモデルでは、化合物を皮下投薬し、外部から加えられた静的姿勢に対して反応するラットの能力を測定する「棒試験」［１］ならびに外部から加えられた動的（引きずり）刺激に対して反応して前肢を使用してその体の姿勢のバランスをとるラットの能力を測定する「手押し車」試験［２］の改変である「引きずり試験」で運動障害（無動／運動緩慢）を測定した。化合物を皮下投与し、投薬後６０分の間に効力を評価する。
化合物はハロペリドール誘発性カタレプシーモデルに有効であることが見出される。
片側病変ラット６－ＯＨＤＡモデルでは、棒試験における対側前肢の病変に対する無動反応及びドラッグ試験によって測定される足踏み活性に対する化合物の効果を測定した。Ｌ－ＤＯＰＡは、このモデルにおいて関連用量で効果的であることが示されている。このアッセイは、ＰＤ運動症状（すなわち、無動／運動緩慢及び歩行能力）を逆転させるための効力を調べる。行動の読み取りは、棒試験での不動時間（無動）、引きずり試験での足踏みの数（無動／運動緩慢）及びロータロッド試験でのロッドに要した時間（全般的歩行能力、粗大運動行動）を含む。化合物を皮下投与し、投薬後３０分と９０分の間に効力を評価する。
化合物は片側病変ラット６－ＯＨＤＡモデルに有効であることが見出される。上記のパラグラフで参照された参考文献は：［１］Ｍａｒｔｉ Ｍ，Ｍｅｌａ Ｆ，Ｇｕｅｒｒｉｎｉ Ｒ，Ｃａｌｏ Ｇ，Ｂｉａｎｃｈｉ Ｃ，Ｍｏｒａｒｉ Ｍ（２００４）．Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ／ｏｒｐｈａｎｉｎ ＦＱ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ｒａｔ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｋｉｎｅｓｉａ ａｎｄ ｎｏｒｍａｌｉｚｅｓ ｎｉｇｒａｌ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ９１（６）：１５０１－１５０４．［２］Ｍａｂｒｏｕｋ，Ｏ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｌｔａ ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｌｏｃａｔｅｄ ｉｎ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｒｅｔｉｃｕｌａｔａ ｂｕｔ ｎｏｔ ｇｌｏｂｕｓ ｐａｌｌｉｄｕｓ ｏｒ ｓｔｒｉａｔｕｍ ｒｅｓｔｏｒｅｓ ｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ６－ｈｙｄｒｏｘｙｄｏｐａｍｉｎｅ ｌｅｓｉｏｎｅｄ ｒａｔｓ：ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｄｅｌｔａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８．１０７（６）：ｐ．１６４７－１６５９．［３］Ｓａｎｂｅｒｇ，Ｐ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｃａｔａｌｅｐｓｙ ｔｅｓｔ：ｉｔｓ ｕｐｓ ａｎｄ ｄｏｗｎｓ．Ｂｅｈａｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１９８８．１０２（５）：ｐ．７４８－５９である。
要約すると、本明細書に記載の化合物は、デルタ－オピオイド受容体に対して選択的であり、それに関連する病態を治療することができることが見出された。本明細書に記載の化合物は、様々な条件に対して活性かつ有効であることが見出された。本明細書に記載の実験は、手法が例示的であり、実施形態の範囲を限定することを意図しておらず、使用されるべきでもない。あらゆる参考文献、刊行物、受託番号、特許、文書などは、その意図された目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (20)

  1. 式Ｉを有する化合物
    Figure 0007316216000040
     またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
    －Ｚ2－は、非存在であるか、またはＺ2は、Ｃ 1 －Ｃ3アルキレンであり；
    Ｒ12は、Ｈ、ハロ、－ＳＯ2Ｃ1－Ｃ6アルキル、－ＯＣＦ3、－ＯＲ16、－ＮＲ33Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ22、－（ＣＨ2）y－Ｒ17、－ＮＨ－（ＣＨ2）y－Ｒ17、－Ｓ－（ＣＨ2）y－Ｒ17
    、－Ｏ－（ＣＨ2）y－Ｒ17、または
    Figure 0007316216000041
     であり；
    Ｒ23は、Ｈ、－ＳＯ2Ｃ1－Ｃ6アルキル、－ＯＣＦ3、ハロ、任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキル、任意に置換されたスルホンアミドまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ8であり；
    またはＲ12及びＲ23は、一緒になって、フェニル環に縮合した複素環を形成し；
    各Ｒ8は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1－Ｃ6アルキ
    ル、－ＯＲ8A、Ｓ（Ｏ）2Ｒ8B、－（ＣＨ2）pＲ8C、任意に置換された複素環、または任
    意に置換されたＣ1－Ｃ6分岐もしくは非分岐アルキル（式中、Ｒ8A、Ｒ8B、およびＲ8Cは、互いに独立して、Ｈ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたＣ1－Ｃ6ハロアルキル、－ＮＲ20Ｒ21、任意に置換されたＣ1－Ｃ6分岐もしくは非分岐アルキル、任意に置換されたＣ2－Ｃ6アルケニル、－（ＣＨ2）pＲ8D、任意に置換されたシクロアルキル、－ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、または任意に置換されたピペリジルであり、Ｒ8Dは、独立して、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8E、任意に置換されたＣ1－Ｃ6ハロアルキル、任意に置換された窒素、任意に置換されたＣ1－Ｃ6分岐もしくは非分岐アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ2－Ｃ6アルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された複素環、－ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたイミダゾリジニル、任意に置換されたモルホリニル、または任意に置換されたピペリジルである）であり；
    Ｒ8Eは、フェニルまたはＣ1－Ｃ6分岐もしくは非分岐アルキルであり；
    Ｒ13は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたＣ1－Ｃ6ハロアルキル、任意に置換されたＣ1－Ｃ8分岐もしくは非分岐アルキル、任意に置換されたＣ2－Ｃ6アルケニル、任意に置換されたＣ2－Ｃ6ハロアルケニル、任意に置換されたＣ2－Ｃ6ハロアルケニル、－（ＣＨ2）nＲ19、任意に置換されたシクロプロピルを含むがこれに限定されないシクロアルキル、任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたピペリジルまたはＣ3－Ｃ6環状エーテルであり；
    Ｒ14は、任意に置換されたＣ1－Ｃ6分岐もしくは非分岐アルキルであり；
    Ｒ15は、
    Figure 0007316216000042
     であり；
    Ｒ16は、任意に置換されたＣ1－Ｃ6分岐もしくは非分岐アルキル、－ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、または、－ＣＨ2ＣＨ2Ｒ71（式中、Ｒ71は、ヘテロアリールまたは複素環である）であり；
    Ｒ17は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6ハロアルキル、－ＯＲ18、
    Figure 0007316216000043
     任意に置換されたシクロアルキル、－（ＣＨ2）pＲ19、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19、または任意に置換された複素環であり；
    Ｒ18は、Ｈ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたＣ1－Ｃ6ハロアルキル、－ＮＲ20Ｒ21、任意に置換されたＣ1－Ｃ6分岐もしくは非分岐アルキル、任意に置換されたＣ2－Ｃ6アルケニル、－（ＣＨ2）vＲ19、任意に置換されたシクロアルキル、－ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、または任意に置換されたピペリジルであり；
    各Ｒ19は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ1－Ｃ6ハロアルキル、－ＮＲ20Ｒ21、任意に置換されたＣ1－Ｃ6分岐もしくは非分岐アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ2－Ｃ6アルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された複素環、－ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたピペリジル；任意に置換されたピロリジニル、または任意に置換されたイミダゾリジニルであり、
    Ｒ20及びＲ21は、それぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたＣ1－Ｃ6ハロアルキル、任意に置換されたＣ1－Ｃ6分岐もしくは非分岐アルキル、任意に置換されたＣ2－Ｃ6アルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、－ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたピロリニル、任意に置換されたモルホリニル、または任意に置換されたピペリジルであり；またはＲ20及びＲ21は、一緒になって、Ｒ20及びＲ21が結合した原子と共に、５～１０員の任意に置換された複素環または５～１０員の任意に置換されたヘテロアリールを形成し；
    各Ｒ22は、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ24は、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ68は、Ｈまたは任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ69は、Ｈまたは任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキルであるか、またはＲ24もしくはＲ69は、Ｒ24もしくはＲ69が結合した炭素を含むＣ3－Ｃ6シクロアルキルを形成し；
    Ｒ33は、Ｈまたは任意に置換されたＣ1－Ｃ6アルキルであり；
    ｎは、０～６の整数であり；
    ｙは、０～６の整数であり；
    ｐは、０～６の整数であり；
    ｖは、０～６の整数である）。
  2. Ｒ19は、任意に置換されたＣ1－Ｃ6分岐もしくは非分岐アルキル、－ＣＨ2Ｒ72または
    －ＣＨ2ＣＨ2Ｒ72（式中、Ｒ72は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたＣ3－
    Ｃ6シクロアルキル、または任意に置換されたヘテロアリールである）である、請求項１
    に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ72は、任意に置換された
    Figure 0007316216000044
     シクロプロピル、ハロ置換シクロプロピル、フェニル、－Ｃ（＝Ｏ）ＲXA（式中、ＲXAは、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたＣ1－Ｃ6分岐もしくは非分岐アルキルである）である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ72は、任意に置換された
    Figure 0007316216000045
     シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、または２，２－ジフルオロシクロプロピルである、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. 前記化合物は、式ＩｂもしくはＩｃの式
    Figure 0007316216000046
     を有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ13は、任意に置換されたＣ2－Ｃ6ハロアルケニル、任意に置換されたＣ1－Ｃ6分岐もしくは非分岐アルキル、－ＣＨ2Ｒ19または－ＣＨ2ＣＨ2Ｒ19（式中、Ｒ19は、任意に置
    換されたＣ2－Ｃ6アルケニル、任意に置換されたＣ2－Ｃ6ハロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロアリールである）である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｒ19は、任意に置換された
    Figure 0007316216000047
     任意に置換されたＣ2－Ｃ6アルケニル、任意に置換されたＣ2－Ｃ6ハロアルケニル、シクロプロピル、ハロ置換シクロプロピル、またはフェニルである、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｒ19は、
    Figure 0007316216000048
     シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、または２，２－ジフルオロシクロプロピルである、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｒ12は、Ｈ、ハロ、－ＯＲ16、任意に置換されたスルホンアミド、または－ＮＨＳＯ2
    ＣＨ3である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可
    能な塩。
  10. Ｒ12は、Ｈまたはハロである、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. Ｒ12及びＲ23は、フェニル環に縮合した複素環を形成する、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  12. 前記縮合した環構造は、任意に置換されたベンゾフランまたはベンゾピランである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  13. 前記縮合した環は、
    Figure 0007316216000049
     の式を有する、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  14. Ｒ15は、
    Figure 0007316216000050
     （式中、Ｒ73及びＲ74は、それぞれ独立して、ＨもしくはＣ1－Ｃ6アルキルであるか、またはＲ73及びＲ74は、Ｒ73及びＲ74が結合した炭素を含むＣ3－Ｃ6シクロアルキルを形成する）である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  15. Ｚ2は、非存在である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬
    学的に許容可能な塩。
  16. Ｚ2は、Ｃ 1 －Ｃ3アルキレンである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容可能な塩。
  17. 請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物。
  18. 対象における疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、頭痛、うつ病、ＰＴＳＤ、不安、過活動膀胱を治療または予防する方法で使用するための請求項１７に記載の薬学的組成物であって、前記方法は、前記対象に、前記薬学的組成物を投与することを含む、前記薬学的組成物。
  19. 前記対象は、それを必要とする対象である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
  20. 化合物が、
    Figure 0007316216000051
    Figure 0007316216000052
     からなる群から選択される、請求項１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112019016775A2 (pt) 2017-02-17 2020-03-31 Trevena, Inc. Compostos moduladores de receptor delta-opioide contendo aza-heterocíclico com 7 membros, métodos de uso e produção dos mesmos
EP3582779B1 (en) 2017-02-17 2024-04-17 Trevena, Inc. 5-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN110117245B (zh) * 2019-06-21 2021-03-02 浙江师范大学 一种jak抑制剂中间体的合成方法
IL295456A (en) * 2020-02-25 2022-10-01 Tes Pharma S R L Heterocyclic compounds for nr2f6 modulation

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000516234A (ja) 1996-08-16 2000-12-05 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー アミジノフェニル―ピロリジン類、アミジノフェニル―ピロリン類、およびアミジノフェニル―イソオキサゾリジン類およびそれらの誘導体
WO2002046187A1 (en) 2000-12-04 2002-06-13 Sepracor, Inc. Analgesic diazabicyclo[4.3.0]nonanes
US20020077323A1 (en) 2000-07-12 2002-06-20 Mclean Stafford Use of delta opioid receptor ligands and serotonin reuptake inhibitors in the treatment of chemical dependencies
JP2002541249A (ja) 1999-04-09 2002-12-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アダマンタン誘導体
JP2004512263A (ja) 2000-06-23 2004-04-22 ファイザー・インク オピオイド受容体親和性を有する３−アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン誘導体
US20060020011A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Yong-Jin Wu Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
JP2007507504A (ja) 2003-09-30 2007-03-29 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド フェニルピロリジンエーテル系タキキニン受容体拮抗薬
JP2008503511A (ja) 2004-06-21 2008-02-07 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ヒスタミン受容体アンタゴニストとしてのインドール誘導体
JP2009517435A (ja) 2005-12-01 2009-04-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー セロトニントランスポーター（ｓｅｒｔ）阻害剤
WO2009072643A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use thereof
JP2010535733A (ja) 2007-08-07 2010-11-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジンアリールエーテル
JP2010536818A (ja) 2007-08-22 2010-12-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジンアリール−エーテル
JP2013503126A (ja) 2009-08-25 2013-01-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体
JP2016514118A (ja) 2013-03-15 2016-05-19 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー ピロリジン誘導体、それを含む医薬組成物および治療におけるそれの使用

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE352811B (ja) 1971-06-04 1973-01-15 Pharmacia Ab
US3960150A (en) 1971-09-09 1976-06-01 Alza Corporation Bioerodible ocular device
US3867519A (en) 1972-04-27 1975-02-18 Alza Corp Bioerodible drug delivery device
SE375007B (ja) 1972-11-30 1975-04-07 Pharmacia Ab
US3963025A (en) 1974-09-16 1976-06-15 Alza Corporation Ocular drug delivery device
JPS5825980B2 (ja) 1976-02-12 1983-05-31 ヤマサ醤油株式会社 サイクリックヌクレオチドの定量法
US4209514A (en) 1977-06-24 1980-06-24 Ciba-Geigy Corporation 3-Aminoalkyl-4-aryl-tetrahydroazepines
US4186184A (en) 1977-12-27 1980-01-29 Alza Corporation Selective administration of drug with ocular therapeutic system
US4303637A (en) 1980-04-04 1981-12-01 Alza Corporation Medication indicated for ocular hypertension
DK231088D0 (da) 1988-04-28 1988-04-28 Ferrosan As Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
CA1337418C (en) 1988-03-28 1995-10-24 Engelbert Ciganek 4-aryl-4-piperiding (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
US5086063A (en) 1988-03-28 1992-02-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
US5401629A (en) 1990-08-07 1995-03-28 The Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates, Inc. Assay methods and compositions useful for measuring the transduction of an intracellular signal
US5443505A (en) 1993-11-15 1995-08-22 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible ocular implants
US5869079A (en) 1995-06-02 1999-02-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents
JP3118467B2 (ja) 1996-03-29 2000-12-18 ファイザー インク． ５―ｈｔ１ａおよび／または５―ｈｔ１ｄ受容体の選択的（アンタ）アゴニストとしてのベンジル（イデン）―ラクタム誘導体、その調製法及びその使用法
WO1998000401A1 (en) 1996-06-28 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
WO2000000203A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Eli Lilly And Company Azepine derivatives having effects on serotonin related systems
AU1018801A (en) 1999-10-29 2001-05-14 Novo Nordisk A/S Use of 3,4-substituted piperidines
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
CN1305852C (zh) 2002-09-19 2007-03-21 伊莱利利公司 作为阿片受体拮抗剂的二芳基醚
AU2004212165B2 (en) 2003-02-12 2010-02-18 Neurosearch A/S Novel 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2005012716A1 (en) 2003-07-25 2005-02-10 Siemens Vdo Automotive Inc. Integrated vapor control valve and sensor
CA2552965A1 (en) 2004-01-14 2005-07-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Carboxamide derivative and use thereof
US7504424B2 (en) 2004-07-16 2009-03-17 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
US7482370B2 (en) 2004-07-16 2009-01-27 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
US7488745B2 (en) 2004-07-16 2009-02-10 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
US7098203B2 (en) 2004-07-20 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Homopiperidine derivatives as NK-1 antagonists
US7872023B2 (en) 2005-02-17 2011-01-18 Research Triangle Institute Kappa opioid receptor ligands
TW200804307A (en) 2005-10-27 2008-01-16 Synta Pharmaceuticals Corp Process for preparing mesylate salts of IL-12 inhibitory compounds
US20070142389A1 (en) 2005-12-20 2007-06-21 Pfizer Inc. Piperidine derivatives
WO2007106469A2 (en) 2006-03-14 2007-09-20 Amgen Inc. Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
PT2101740E (pt) 2006-12-04 2013-12-23 Orexo Ab Nova composição farmacêutica não susceptível de abuso que compreende opióides
TWI443090B (zh) 2007-05-25 2014-07-01 Abbvie Deutschland 作為代謝性麩胺酸受體２（ｍｇｌｕ２ 受體）之正向調節劑之雜環化合物
GB0721178D0 (en) 2007-10-29 2007-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
NZ586082A (en) 2007-11-16 2013-03-28 Neuraxon Inc Indole compounds and methods for treating visceral pain
JP5782042B2 (ja) 2009-10-30 2015-09-24 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． デルタオピオイド受容体調節因子としてのピリミジン化合物
WO2011067219A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Diphenyl azepine derivatives as monoamine reuptake inhibitors
US8664214B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
US8507535B2 (en) * 2010-07-07 2013-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Methyl-pyrrolidine ether derivatives
WO2012075232A1 (en) 2010-12-04 2012-06-07 Trevena, Inc. Opioid receptor ligands and methods of using and making the same
EP3502236B1 (en) 2011-02-18 2023-08-23 The Scripps Research Institute Directed differentiation of oligodendrocyte precursor cells to a myelinating cell fate
PL3290415T3 (pl) 2011-03-23 2021-07-19 Trevena, Inc. Ligandy receptora opioidowego oraz sposoby ich stosowania i wytwarzania
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
JP2014159375A (ja) 2011-06-15 2014-09-04 Takeda Chem Ind Ltd アゼパン化合物
US9630929B2 (en) 2011-10-31 2017-04-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
WO2013182612A1 (en) 2012-06-07 2013-12-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Glucose transport inhibitors
BR112015002931B1 (pt) 2012-08-10 2019-10-29 Janssen Sciences Ireland Uc compostos antibacterianos, seu uso, composição farmacêutica que os compreende e processo de preparação destes
EP3183232B1 (en) 2014-08-22 2023-05-03 The Arizona Board of Regents on behalf of The University of Arizona Substituted 1-arylethyl-4-acylaminopiperidine derivatives as opioid/alpha-adrenoreceptor modulators and method of their preparation
ES2913117T3 (es) 2015-06-26 2022-05-31 Univ Michigan Regents Inhibidores de quinasa receptora acoplada a proteína G y métodos para el uso de los mismos
HUE058819T2 (hu) 2015-09-02 2022-09-28 Trevena Inc 6-tagú aza-heterociklusos delta-opioid receptort moduláló vegyületek, felhasználásuk és elõállításuk módszerei
EP3582779B1 (en) 2017-02-17 2024-04-17 Trevena, Inc. 5-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
BR112019016775A2 (pt) 2017-02-17 2020-03-31 Trevena, Inc. Compostos moduladores de receptor delta-opioide contendo aza-heterocíclico com 7 membros, métodos de uso e produção dos mesmos

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000516234A (ja) 1996-08-16 2000-12-05 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー アミジノフェニル―ピロリジン類、アミジノフェニル―ピロリン類、およびアミジノフェニル―イソオキサゾリジン類およびそれらの誘導体
JP2002541249A (ja) 1999-04-09 2002-12-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アダマンタン誘導体
JP2004512263A (ja) 2000-06-23 2004-04-22 ファイザー・インク オピオイド受容体親和性を有する３−アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン誘導体
US20020077323A1 (en) 2000-07-12 2002-06-20 Mclean Stafford Use of delta opioid receptor ligands and serotonin reuptake inhibitors in the treatment of chemical dependencies
WO2002046187A1 (en) 2000-12-04 2002-06-13 Sepracor, Inc. Analgesic diazabicyclo[4.3.0]nonanes
JP2007507504A (ja) 2003-09-30 2007-03-29 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド フェニルピロリジンエーテル系タキキニン受容体拮抗薬
JP2008503511A (ja) 2004-06-21 2008-02-07 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ヒスタミン受容体アンタゴニストとしてのインドール誘導体
US20060020011A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Yong-Jin Wu Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
JP2009517435A (ja) 2005-12-01 2009-04-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー セロトニントランスポーター（ｓｅｒｔ）阻害剤
JP2010535733A (ja) 2007-08-07 2010-11-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジンアリールエーテル
JP2010536818A (ja) 2007-08-22 2010-12-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジンアリール−エーテル
WO2009072643A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use thereof
JP2013503126A (ja) 2009-08-25 2013-01-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体
JP2016514118A (ja) 2013-03-15 2016-05-19 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー ピロリジン誘導体、それを含む医薬組成物および治療におけるそれの使用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUMPHRIES, P. S. et al.，ADDP and PS-PPh3: an efficient Mitsunobu protocol for the preparation of pyridine ether PPAR agonists，Beilstein Journal of Organic Chemistry ，2006年，2(21)，pp. 1-5
PubChem，掲載日：2012年11月30日，検索日： 2021年10月25日，CID 67131456

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Publication number Publication date
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