JP2009517435A - セロトニントランスポーター(sert)阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり;
R2/R3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、CN、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロゲンにより置換された低級アルコキシであり;
Xは、−O−または−N(R)−であり;
Rは、水素または低級アルキルである〕
のシス誘導体、およびその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
特許文献において、組み合わせたNK−1/SSRIアプローチはまた、肥満の潜在的治療(WO98/47514)として提案されている。
hSERT SPA結合分析
組み換えヒトSERTを安定発現するHEK−293細胞を、10% FBS、300μg/ml G418および2mM L−グルタミンを含むDMEM高グルコースで維持し、5% CO2を用いて37℃で培養した。細胞を、1〜2分間、PBSを使用して培養フラスコから取り出した。その後、細胞を1000gで、5分間遠心分離にかけて、PBS中で再懸濁し、膜調製に使用した。
NK−1レセプターに対する試験化合物の親和性を、セムリキウイルス発現系を使用してヒトNK−1レセプターでトランスフェクトしたCHO細胞中のヒトNK−1レセプターで評価して、[3H]サブスタンスP(最終濃度 0.6nM)で放射性標識した。
結合分析を、BSA(0.04%)、ロイペプチン(8μg/ml)、MnCl2(3mM)およびホスホラミドン(2μM)を含有するHEPES緩衝液(50mM、pH7.4)中で行った。結合分析は、膜懸濁液250μl(1.25×105セル/分析管)、置換剤の緩衝液125μlおよび[3H]サブスタンスP 125μlで構成された。置換曲線を、化合物の少なくとも10種の濃度で決定した。分析管を60分間、室温でインキュベートし、その後、管内容物を、HEPES緩衝液(50mM、pH7.4)の2×2mlの洗浄を伴うPEI(0.3%)を用いて60分間、予備浸漬したGF/Cフィルターを通して減圧下で急速に濾過した。フィルター上に保持される放射能をシンチレーション計数により測定した。すべての分析を少なくとも2つの別々の試験において2回行った。
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン、
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン、
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−(2−フルオロ−フェニル)−ピロリジン、
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン、
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン、
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−(2−クロロ−フェニル)−ピロリジン、
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−o−トリル−ピロリジン、
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−フェニル−ピロリジン、
3−(3,5−ジブロモ−ベンジルオキシメチル)−4−フェニル−ピロリジン、
(+)−3−(3,5−ジメチル−ベンジルオキシメチル)−4−フェニル−ピロリジン、
(+)−3−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−フェニル−ピロリジン、
(+)−3−フェニル−4−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−ピロリジン、
(+)−3−フェニル−4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシメチル)−ピロリジン、
(+)−3−(3,5−ジメトキシ−ベンジルオキシメチル)−4−フェニル−ピロリジン、
(+)−3−フェニル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−ピロリジン
である。
(+)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−((3R,4R)−4−フェニル−ピロリジン−3−イルメチル)−アミン二塩酸塩、または
(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−((3R,4R)−4−フェニル−ピロリジン−3−イルメチル)−アミン二塩酸塩
である。
式I−A:
の化合物を得る工程、または
の化合物とする工程、または
の化合物とする工程、あるいは
所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程、
を含む。
THF中のビス(2,2,2−トリフルオロエチル)(メトキシカルボニルメチル)ホスホナートと18−クラウン−6の溶液に、−78℃で、カリウムヘキサメチルジシラジド溶液を加えた。5分後、式Vの化合物を加えた。反応混合物を−78℃で約20分間撹拌して、次いで放置して、約1時間にわたって室温まで温めて、続けて塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチして、従来の方式で抽出をした。得られた式VIの化合物をジクロロメタンで溶解して、引き続き、N−(メトキシメチル)−N−(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン(96%、Aldrich)で処理して、ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の溶液を0℃で加えた。N−(メトキシメチル)−N−(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン(96%、Aldrich)の追加分を、必要に応じて完了への変換を促進するために1時間後に加えた。反応混合物をジクロロメタンで希釈して、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。濃縮および精製後、式VIIの化合物を得た。1,2−ジクロロエタン中の式VIIの化合物とクロロギ酸1−クロロエチルの溶液を、約50℃で一晩加熱した。室温に冷却後、溶媒を蒸発した。残留物をMeOHに再溶解して、得られた溶液を30分間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留塩酸塩をTHFに再溶解した。混合物を0℃に冷却して、トリエチルアミンとTHF中の二炭酸ジ−tert−ブチルの溶液で処理した。約90分間撹拌後、反応混合物を従来の方式で処理して、式VIIIの化合物を得た。次に、式VIIIの化合物と塩酸溶液の混合物を、約4時間加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却して、水酸化ナトリウムを加えて塩基性にした。ジオキサンで希釈して、続けて1,4−ジオキサン中の二炭酸ジ−tert−ブチルの溶液を加えた。反応混合物を濃縮し、従来の方式で精製して、式IXの化合物を得た。
DMF中の式XIIの化合物の溶液に、室温で水素化ナトリウムを加えた。30分後、ヨウ化メチルを加えて、撹拌を約2時間続けた。水でクエンチして、続けて抽出および精製をして、式XIIIの化合物を得た。
トルエン中の式XIIIの化合物およびボランジメチルスルフィド錯体のTHF溶液の混合物を、約20時間加熱還流した。室温に冷却後、塩酸水溶液を加えて、混合物を約30分間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、塩酸水溶液で希釈して、メチルtert−ブチルエーテルで洗浄した。合わせた有機層を塩酸水溶液で抽出した。合わせた水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥して、減圧下で濃縮した。式I−B2の化合物を得た。
(+)−3−(4−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
a) (Z)−3−(4−フルオロ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル
MS m/e(%):180(M+、68)
MS m/e(%):314(M+H+、100)
MS m/e(%):324(M+H+、11)、346(M+Na+、29)
[α]D=+54.98(c=0.422、CHCl3)
MS m/e(%):308([M−H+]−、100)
[α]D=+31.32(c=0.3768、CHCl3)
MS m/e(%):296(M+H+、24)
[α]D=+62.40(c=0.423、CHCl3)
(+)−3−(3−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e(%):296(M+H+、7)
[α]D=+61.86(c=0.892、CHCl3)
(+)−3−(2−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−l−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e(%):295(M+、7)
[α]D=+72.54(c=0.531、CHCl3)
(+)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e(%):312(M+H+、75)
[α]D=+63.80(c=0.635、CHCl3)
(+)−3−(3−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e(%):312(M+H+、18)
[α]D=+69.19(c=0.597、CHCl3)
(+)−3−(2−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e(%):312(M+H+、100)
[α]D=+90.85(c=0.790、CHCl3)
(+)−3−ヒドロキシメチル−4−o−トリル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e(%):292(M+H+、100)
[α]D=+77.97(c=1.049、CHCl3)
(+)−3−ヒドロキシメチル−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e(%):278(M+H+、10)
[α]D=+71.84(c=0.877、CHCl3)
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン塩酸塩
a) (+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e(%):522(M+H+、100)
[α]D=+20.20(c=1.129、CHCl3)
MS m/e(%):422(M+H+、100)
[α]D=+29.36(c=0.504、CHCl3)
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン塩酸塩
MS m/e(%):422(M+H+、100)
[α]D=+31.60(c=0.446、CHCl3)
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−(2−フルオロ−フェニル)−ピロリジン塩酸塩
MS m/e(%):422(M+H+、100)
[α]D=+40.56(c=0.385、CHCl3)
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン塩酸塩
MS m/e(%):438(M+H+、100)
[α]D=+29.97(c=0.394、CHCl3)
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン塩酸塩
MS m/e(%):438(M+H+、100)
[α]D=+35.06(c=0.685、CHCl3)
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−(2−クロロ−フェニル)−ピロリジン塩酸塩
MS m/e(%):438(M+H+、100)
[α]D=+53.72(c=0.672、CHCl3)
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−o−トリル−ピロリジン塩酸塩
MS m/e(%):418(M+H+、100)
[α]D=+47.53(c=0.962、CHCl3)
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−フェニル−ピロリジン塩酸塩
MS m/e(%):404(M+H+、100)
[α]D=+22.79(c=0.592、CHCl3)
(+)−3−(3,5−ジブロモ−ベンジルオキシメチル)−4−フェニル−ピロリジン塩酸塩
MS m/e(%):426(M+H+、100)
[α]D=+39.42(c=0.416、CHCl3)
(+)−3−(3,5−ジメチル−ベンジルオキシメチル)−4−フェニル−ピロリジン塩酸塩
MS m/e(%):296(M+H+、100)
[α]D=+58.67(c=0.375、CHCl3)
(+)−3−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−フェニル−ピロリジン塩酸塩
MS m/e(%):354(M+H+、100)
[α]D=+41.40(c=0.722、CHCl3)
(+)−3−フェニル−4−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−ピロリジン塩酸塩
MS m/e(%):336(M+H+、100)
[α]D=+41.84(c=0.619、CHCl3)
(+)−3−フェニル−4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシメチル)−ピロリジン塩酸塩
MS m/e(%):352(M+H+、100)
[α]D=+42.31(c=0.643、CHCl3)
(+)−3−(3,5−ジメトキシ−ベンジルオキシメチル)−4−フェニル−ピロリジン塩酸塩
MS m/e(%):328(M+H+、100)
[α]D=+43.53(c=0.611、CHCl3)
(+)−3−フェニル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−ピロリジン塩酸塩
MS m/e(%):336(M+H+、100)
[α]D=+40.40(c=0.654、CHCl3)
(+)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−((3R,4R)−4−フェニル−ピロリジン−3−イルメチル)−アミン二塩酸塩
a) (+)−(3R,4R)−3−アミノメチル−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e(%):277(M+H+、21)
[α]D=+52.30(c=0.579、CHCl3)
MS m/e(%):517(M+H+、21)
MS m/e(%):403(M+H+、100)
[α]D=+12.60(c=0.500、MeOH)
(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−((3R,4R)−4−フェニル−ピロリジン−3−イルメチル)−アミン二塩酸塩
a) (3S,4R)−3−{[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−メチル}−4−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e(%):531(M+H+、22)
MS m/e(%):417(M+H+、100)
Claims (12)
- 化合物が
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン、
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン、
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−(2−フルオロ−フェニル)−ピロリジン、
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン、
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン、
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−(2−クロロ−フェニル)−ピロリジン、
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−o−トリル−ピロリジン、
(+)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−フェニル−ピロリジン、
3−(3,5−ジブロモ−ベンジルオキシメチル)−4−フェニル−ピロリジン、
(+)−3−(3,5−ジメチル−ベンジルオキシメチル)−4−フェニル−ピロリジン、
(+)−3−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−4−フェニル−ピロリジン、
(+)−3−フェニル−4−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−ピロリジン、
(+)−3−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル)−4−フェニル−ピロリジン、
(+)−3−フェニル−4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシメチル)−ピロリジン、
(+)−3−(3−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシメチル)−4−フェニル−ピロリジン、
(+)−3−(3,5−ジメトキシ−ベンジルオキシメチル)−4−フェニル−ピロリジン、
(+)−3−(4−フェニル−ピロリジン−3−イルメトキシメチル)−ベンゾニトリル、
フェニル−4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−ピロリジン、または
(+)−3−フェニル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシメチル)−ピロリジン
である、請求項2記載の式I−Aの化合物。 - 化合物が、
(+)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−((3R,4R)−4−フェニル−ピロリジン−3−イルメチル)−アミン二塩酸塩、または
(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−((3R,4R)−4−フェニル−ピロリジン−3−イルメチル)−アミン二塩酸塩
である、請求項3記載の式I−Bの化合物。 - a) 式II:
の化合物を、水素化ナトリウムおよび式III:
の化合物と反応させ、続いてHClまたはトリフルオロ酢酸のような酸で処理をして、
式I−A:
(式中、Xは、Cl、BrまたはIであり、そしてR1〜R3は、請求項1に記載のとおりである)
の化合物を得る工程、または、
b) 式XII:
の化合物を、トルエン中でボランジメチルスルフィド錯体のTHF溶液と、次にHClまたはトリフルオロ酢酸のような酸と反応させて、式I−B1:
(式中、置換基は、請求項1に記載のとおりである)
の化合物とする工程、または、
c) 式XII:
の化合物を、ヨウ化メチルのようなアルキル化剤でアルキル化して、式XIII:
の化合物とし、これを、引き続きトルエン中でボランジメチルスルフィド錯体のTHF溶液と、次にHClまたはトリフルオロ酢酸のような酸と反応させて、式I−B2:
(式中、置換基は、請求項1に記載のとおりである)
の化合物とする工程、あるいは
所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程、
を含む、式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩の製造方法。 - 請求項6記載の方法、または同等の方法により製造される、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の1つ以上の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含有する薬剤。
- セロトニントランスポーター(SERT)阻害剤に基づく病気の治療のための請求項8記載の薬剤。
- 病気が、不安神経症およびうつ病である、請求項8および9記載の薬剤。
- 不安神経症およびうつ病の治療用の薬剤の製造のための請求項1記載の化合物の使用。
- 本願明細書に記載されている発明。
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