BRPI0619154A2

BRPI0619154A2 - inibidores do transportador da serotonina (sert)

Info

Publication number: BRPI0619154A2
Application number: BRPI0619154-1A
Authority: BR
Inventors: Christophe Grundschober; Torsten Hoffmann; Andreas Koblet; Patrick Schnider
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2005-12-01
Filing date: 2006-11-22
Publication date: 2011-09-20
Also published as: CN101316816B; DE602006007483D1; KR20080064200A; JP2009517435A; KR101091376B1; IL191468A; WO2007063009A1; CN101316816A; US20070129419A1; ATE434605T1; CA2631221C; AU2006319244B2; CA2631221A1; JP5020967B2; EP1957450A1; EP1957450B1; AU2006319244A1; ES2326285T3

Abstract

INIBIDORES DO TRANSPORTADOR DA SEROTONINA (SERT). A presente invenção refere-se a derivados eis de fórmula (1) em que R^ 1^ é hidrogênio, halogênio ou alquila inferior; R^ 2^/R^ 3^ são independentemente um do outro hidrogênio, halogênio, CN, alquila inferior, alquila inferior substituida por halogênio, alcóxi inferior ou alcóxi inferior substituído por halogênio; X é -O- ou -N(R)-; R é hidrogênio ou alquiIa inferior; e a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos de fórmula 1 são bons inibidores do transportador da serotonina (inibidores SERT). Em virtude da sua eficácia como inibidores SERT, os compostos da presente invenção são particularmente úteis para o tratamento de distúrbios do CNS e disturbios psicóticos, em particular no tratamento ou prevenção de estados depressivos e/ou no tratamento da ansiedade.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DO TRANSPORTADOR DA SEROTONINA (SERT)".

A presente invenção refere-se a derivados eis de fórmula

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na qual

R1 é hidrogênio, halogênio ou alquila inferior;

R2/R3 são independentemente um do outro hidrogênio, halogê- nio, CN, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi infe- rior ou alcóxi inferior substituído por halogênio;

X é -O- ou -N(R)-;

R é hidrogênio ou alquila inferior; e a sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Englobados pela presente fórmula I são os compostos de fórmu- las

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Os compostos de fórmula I são bons inibidores do transportador da serotonina (inibidores SERT). Em virtude da sua eficácia como inibidores SERT, os compostos da presente invenção são particularmente úteis no tra- tamento das doenças do CNS e distúrbios psicóticos, em particular no trata- mento ou prevenção de estados depressivos e/ou no tratamento da ansie- dade.

Os inibidores SERT incluindo os inibidores seletivos do transpor- tador da serotonina, também chamados inibidores seletivos de recaptação da serotonina (SSRI's), têm se tornado os fármacos antidepressivos mais freqüentemente prescritos. Acredita-se que exerçam seu efeito pelo aumento dos níveis extracelulares de 5-HT nos campos terminais serotoninérgicos tais como o hipocampo e o córtex pré-frontal. Entretanto, aproximadamente 30% dos pacientes parecem ser resistentes ao tratamento com SSRI. Em adição, aqueles pacientes que se beneficiam com o tratamento com SSRI freqüentemente exibem vários efeitos colaterais que incluem disfunção se- xual, problemas gastrointestinais, insônia e em alguns casos anxiogênese devido à ativação indireta (através da elevação dos níveis de 5-HT) de todos os receptores 5-HT. Além disso, um problema comum nas atuais terapias antidepressivas é o seu lento início de ação, uma vez que uma demora de cerca de 4 semanas é normalmente observada entre o início do tratamento e o alívio dos sintomas. A demora parece ser paralela à dessensibilização progressiva dos receptores somatodendítricos 5HTia, aumentando a função serotoninérgica, permitindo assim o alívio dos sintomas depressivos.

Portanto, o objetivo da presente invenção era descobrir compos- tos que tivessem atividade inibitória SERT com um efeito benéfico adicional no início de ação e que permitisse melhorias importantes em pacientes resis- tentes a SSRI, por exemplo, com um perfil anxiogênico ou mesmo ansiolítico reduzido.

Foi descoberto surpreendentemente que os presentes compos- tos de fórmula I têm uma boa atividade inibitória SERT com um efeito bené- fico adicional e que são concomitantemente ativos como antagononistas do receptor NK-1, acredita-se que os antagonistas do NK-1 modulam indireta- mente a função de 5-HT via os circuitos noradrenérgicos e demonstraram atenuar a função do receptor pré-sináptico 5HTiA (Bioorg. Med. Chem., Lett. 12, (2002), 261-264).

Assim, a combinação da inibição da recaptação da serotonina com o antagonismo do NK-1 pode conduzir a compostos com um melhor início de ação e uma melhor eficácia durante o tratamento dos estados de- pressivos/ansiolíticos.

Os compostos da presente invenção combinam a inibição do transportador da serotonina e o antagonismo do NK-1.

Relatórios recentes indicaram que a combinação de um SSRI e um antagonista do NK-1 produz respostas benéficas em modelos animais de ansiedade e depressão tais como a vocalização da separação maternal de filhote de porquinho-da-índia, com doses relativamente reduzidas (W098/47514;. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(2), 261-264 (2002) and Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(21), 3195-3198 (2002).

Isto sugere que através da adoção de uma abordagem dupla que é mecanicamente dissimilar, ocorre um sinergismo entre os dois modos de ação, permitindo melhores respostas. Isto pode não ser apenas benéfico em pacientes resistentes ao tratamento com SSRI sozinho, mas também na melhoria da rapidez do início da ação terapêutica. Um fármaco com um mo- do de ação duplo propicia uma redução na dosagem e, portanto, um menor risco de efeitos colaterais quando comparado com uma combinação de dois fármacos.

Na literatura de patentes a abordagem combinada de NK-1/SSRI foi também proposta como um tratamento potencial para a obesidade (W098/47514).

W02005/032464 descreve éteres de trans-fenil pirrolidina que são antagonistas dos receptores da taquicinina. Todos os exemplos descri- tos neste relatório têm uma substituição no átomo de N do anel de pirrolidi- na, que parece ser necessário para uma atividade antogonística seletiva no receptor da taquicinina. Foi descoberto surpreendentemente agora que um pequeno grupo de derivados eis dos derivados da pirrolidina da presente fórmula I, que não são substituídos no átomo N do anel de pirrolidina, são inibidores SERT e simultaneamente, têm uma boa atividade como antago- nistas do receptor NK-1. Um fármaco com um modo de ação duplo combina as vantagens de ambos os sítios de receptores, e a dosagem do fármaco pode, portanto, ser reduzida, levando assim a um menor risco de efeitos co- laterais quando comparado com uma combinação de dois fármacos.

Foi demonstrado que os derivados trans não têm uma atividade dupla ou têm uma atividade dupla muito baixa e, portanto, não podem com- partilhar as vantagens conforme mencionadas acima. Na tabela abaixo estão mostrados as atividades no NK-1 e SERT dos compostos dos presentes de- rivados eis de fórmula I, comparadas com as dos derivados trans de estrutu- re relacao de formulas II, III e IV, incluendos em W02005/032464

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<table>table see original document page 5</column></row><table> <table>table see original document page 6</column></row><table>

Os compostos relacionados de fórmula Il e Ill têm uma alta sele- tividade para com o receptor NK-1 (não desejado no presente caso) e os compostos de fórmula IV apresentam uma atividade em ambos os recepto- res em um nível inesperadamente baixo.

Além disso, foi descoberto que uma substituição no átomo N no anel de pirrolidina leva a uma diminuição na atividade SERT, conforme mos- trado abaixo:

<formula>formula see original document page 6</formula>

Os dados foram gerados de acordo com os seguintes ensaios: Ensaios de ligação de hSERP SPA

Células HEK-293 expressando estavelmente SERT recombinan- te humano são mantidas com alta glicose DMEM com 10% de FBS, 300 □g/ml de G418 e 2 mM de L-glutamina e incubadas a 37 0C com 5% de CO2. As células são liberadas dos frascos de cultura usando PBS por 1-2 min. As células são subseqüentemente centrifugadas a 9.806,65 m/s2 (1000 g's) por 5 min e ressuspensas em PBS antes de serem usadas na prepara- ção da membrana.

As células são homogeneizadas usando um Polytron em Tris 50 mM (pH 7,4). Centrifugadas a 48.000 xg por 15 min, e o pélete ressuspensa em tampão novo. Após uma segunda centrifugação, o pélete é rehomoge- neizado e ressupenso em tampão novo. Tipicamente, porções da membrana são aliquotadas em 3 mg/ml (p:v) e estocadas a -80°C.

Uma diluição serial do composto de teste em 50 mm de Tris-HCI, 120 mm de NaCI, 5 mm de KCI (pH 7,4) é feita com um Optiplate (Packard) branco (100 Dl/pélete) e o radioligante 3[H] Citalopram (Atividade específica: 60-86 Ci/mmol, Concentração final: 1 nM) é adicionado a 50 Dl/pélete. A membrana e microesferas são preparados em uma razão de 5 Dg:0,6 mg, com 0,6 mg de microesferas Amersham PVT-WGA (Cat Nq RPQ0282V) adi- cionada por pélete. 50 Dl da mistura membrana/microesfera é adicionada à placa de ensaio a um volume final de 200 μΙ. As misturas são deixadas re- pousar à temperatura ambiente por uma hora, e são contadas em um Pac- kard TopCount.

A % de inibição é calculada para cada composto testado (com 100% de ligação sendo o valor obtido com a incubação da membra- na/microesferas e o radioligante em tampão sem o composto menos a liga- ção não específica medida na presença de 10 DM de Fluoxetina). A concen- tração que produz 50 % de inibição (IC50) é determinada usando uma técni- ca de ajuste de curva não linear iterativa. A constante de dissociação de ini- bição (Ki) de cada composto é determinada de acordo com o método de Cheng-Prusdef.

Ensaio de ligação de hNK-1

A afinidade dos compostos de teste para com o receptor NK-1 foi avaliada nos receptores NK-1 humanos em células CHO transfectadas com o receptor NK-1 humano usando sistema de expressão do vírus Semliki e radiorrotulado com substância P [H]3 (concentração final 0,6 nM). Os en- saios de ligação foram realizados em tampão HEPES (50 mM (50 mM, pH 7,4) contendo BSA (0,04%), Ieupeptina (8 Dg/ml), MnCI2 (3 mM) e fosforami- don (2 DM). Os ensaios de ligação consistiu em 250 Dl de suspensão de membrana (1,25 χ 105 células / tubo de ensaio), 125 Dl de tampão de agen- te de deslocamento e 125 Dl de substancia P [H]3. Curvas de deslocamento foram determinadas com pelo menos dez concentrações do composto. Os tubos de ensaio foram incubados por 60 min à temperatura ambiente após cujo tempo os conteúdos do tubo foram rapidamente filtrados sob vácuo a- través de filtros GF/C pré-embebidos por 60 min com PEI (0,3 %) com lava- gens de 2 χ 2 ml de tampão de HEPES (50 mM, pH 7,4). A radioatividade retida nos filtros foi medida por contagem de cintilação. Todos os ensaios foram realizados em duplicado em pelo menos 2 experimentos separados.

A constante de dissociação de inibição (Ki) de cada composto para NK1 é determinado conforme descrito acima para hSERT. Referências

- Froger1 N., Gardier, A.M., Moratalla, R., et al., 5-HT1A autore- ceptor adaptive changes in substance P (Neurokinin 1) receptor knock-out mice mimic antidepressant-induced desensitization. J. Neuroscience, 21(20), 8188-8197(2001).

- Kramer M.S., Cutler, N., Feighner, J. et al., Distinct Mechanism of antidepressant activity by blockade of central substance P receptors. Sci- ence 281, 1640-1645 (1998).

- Millan, M.J., Lejeune, F., of Nanteuil, G. and Gobert, Α., A se- Iective blockade of neurokinin NK1 receptors facilitates the activity of adren- ergic pathways projecting to the frontal cortex and dorsal hippocampus in rats. J. Neurochem., 76, 1949-1954 (2001).

- Rupniak, N.M.J. New Insights into the antidepressant actions of substance P (NK1 receptor) antagonists. N.M.J Can. J. Physiol. Pharmacol. 80, 489-494 (2002).

- Rupniak, N.M.J. Elueidating the antidepressant actions of sub- stance P (NK1 receptor) antagonists. Current Opinion in Investigational Drugs, 3(2), 257-261 (2002).

- Ryckmans, T., Balancon, L., Berton, O., et al., First d uai NK1 antagonists-serotonin reuptake inhibitors: synthesis and SAR of a new class of potential antidepressants. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(2), 261-264 (2002).

- Ryckmans1 T., Berton1 O., Grimee1 R., et al., Dual NK1 Antago- nists-serotonin reuptake inhibitors as potential antidepressants. Part 2 :SAR and activity of benzyloxyphenethyl piperazine derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12(21), 3195-3198 (2002).

- W098/47514 A1. Use of an NK1 receptor antagonist and an SSRI for treating obesity.

- W003/015784 A1. 2-Substituted 1 -arylpiperazines as tachyki- nin antagonists and/or serotonin reuptake inhibitors.

Os objetos da presente invenção são os compostos de fórmula I per se, o uso dos compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a fabricação de medicamentos para o tratamento de doenças relacionadas com a ativação do Transportador de Serotonina (SERT)1 tais como para o tratamento da depressão e ansiedade, sua fabricação, medi- camentos baseados em um composto de acordo com a invenção e sua pro- dução bem como o uso de compostos de fórmula I no controle ou na pre- venção de doenças tais como depressão e ansiedade.

A invenção inclui todos os derivados eis e seus sais farmaceuti- camente ativos.

Conforme usado neste relatório, o termo "alquila inferior" signifi- ca um grupo de cadeia linear ou ramificada saturado contendo 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, 2-butila, t- butila, e similares. Os grupos alquila preferidos são grupos com 1 - 4 átomos de carbono.

O termo "halogênio" significa cloro, iodo, flúor e bromo.

O termo "alquila inferior substituída por halogênio" significa um grupo de cadeia linear ou ramificada saturado contendo 1 a 7 átomos de carbono conforme descrito para "alquila inferior", em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um átomo de halogênio, por exemplo, CF3, CHF2 ou CH2F.

O termo "alcóxi inferior" significa um resíduo O-R, em que R é um grupo de cadeia linear ou ramificada saturado contendo 1 a 7 átomos de carbono conforme descrito para "alquila inferior".

O termo "alcóxi inferior substituído por halogênio" significa um resíduo O-R1 em que R é grupo de cadeia linear ou ramificada saturado con- tendo 1 a 7 átomos de carbono conforme descrito para alquila inferior, em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um átomo de ha- logênio, por exemplo, OCF3, OCHF2 ou OCH2F.

O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis" engloba sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, áci- do fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico e similares.

Os compostos de fórmula I preferidos são aqueles de fórmula Ι- Α, por exemplo, os seguintes compostos:

(+)-3-(3,5-bis-trifluormetil-benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)- pirrolidina,

(+)-3-(3,5-bis-trifluormetil-benziloximetil pirrolidina,

(+)-3-(3,5-bis-trifluormetil-benziloximeti-4-(3-flúor-fenil)-

(+)-3-(3,5-bis-trifluormetil-benziloximetil)-4-(2-flúor-fenil)-

(+)-3-(3,5-dibromo-benziloximetil)-4-fenil-pirrolidina,-4-(4-cloro-fenil)-

(+)-3-(3,5-dimetil-benziloximetil)-4-fenil-pirrolidina,-4-(3-cloro-fenil)-

(+)-3-(3-flúor-5-trifluormetil-benziloximetil)-4-fenil-pirrolidina,-4-(2-cloro-fenil)-

(+)-3-fenil-4-(3-trifluormetil-benziloximetil)-pirrolidina,

(+)-3-fenil-4-(3-trifluormetoxi-benziloximetil)-pirrolidina, (+)-3-(3,5-dimetoxi-benziloximetil)-4-fenil-pirrolidina,

(+)-3-fenil-4-(2-trifluormetil-benziloximetil)-pirrolidina.

Os compostos de fórmula I preferidos são adicionalmente aque- les de fórmula l-B, por exemplo, os seguintes compostos

dicloridrato de (+)-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-((3R,4R)-4-fenil- pirrolidin-3-ilmetil)-amina ou

dicloridrato de (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-((3R,4R)-4-fenil- pirrolidin-3-ilmetil)-amina.

Os novos derivados eis de fórmula I e seus sais farmaceutica- mente aceitáveis podem ser preparados através de métodos conhecidos na técnica, por exemplo, através dos processos descritos abaixo, cujo processo compreende

a) a reação de um composto de fórmula

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com hidreto de sódio e um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 11</formula>

seguido por tratamento com ácido tal como HCl ou ácido trifluoracético para dar um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que X é Cl, Br ou I e R1 a R3 são conforme descritos acima, ou

b) a reação de um composto de fórmula <formula>formula see original document page 12</formula>

com uma solução em THF de complexo de dimetilsulfato de borano em tolu- eno e em seguida com ácido tal como HCI ou ácido trifluoracético a um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 12</formula>

na qual os substituintes são conforme descritos acima, ou c) alquilação de um compostos de fórmula

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com um agente de alquilação, tal como iodeto de metila a um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 12</formula>

que é conscutivamente reagido com uma solução em THF de complexo de dimetilsulfeto de borano em tolueno e em seguida com ácido tal como HCI ou ácido trifluoracético a um compostos de fórmula

<formula>formula see original document page 12</formula> na qual os substituintes são conforme descritos acima, ou se desejado, conversão dos compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Os esquemas 1 e 2 mostram a preparação dos compostos de fórmula I em maiores detalhes. O material de partida usados nos esquemas 1 e 2 são compostos conhecidos ou podem ser preparados através de mé- todos conhecidos na técnica. Esquema 1

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De acordo com o esquema I, os compostos de fórmula I-A po- dem ser preparados como a seguir: a uma solução de (metoxicarbonilmetil)- fosfonato de bis(2,2,2-trifluoretila) e 18-coroa-6 THF é adicionado solução de hexametildissilazida de potássio a -78°. Após 5 min é adicionado um com- posto de fórmula V. A mistura reacional é agitada a -78°C por cerca de 20 min e consequentemente deixada aquecer à temperatura ambiente em um período de cerca de 1 h, seguido de extinção com uma solução aquosa satu- rada de cloreto de amônio e por extração da maneira convencional. O com- postos de fórmula Vl obtido é dissolvido em diclorometano e consequente- mente tratado com N-(metoximetil)-N-(trimetilsillmetilbenzilamida (96%, Al- drich) e uma solução de diclorometano e ácido trifluoracético é adicionada a 0°C. Uma outra porção de N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)benzilamina (96%, Aldrich) é adicionada após uma hora se necessário para levar a con- versão ao seu término. A mistura reacional é diluída com diclorometano e lavada com solução saturada de carbonato de sódio. Após concentração e purificação é obtido um composto de fórmula VII. Uma solução de um com- posto de fórmula VII e cloroformato de 1-cloroetila em 1,2-dicloroetano é a- quecida a cerca de 50°C de um dia para o outro. Após resfriamento à tempe- ratura ambiente o solvente é evaporado. O resíduo é redissolvido em MeOH e a solução resultante é aquecida ao refluxo por 30 min. A mistura reacional é concentrada em vácuo. O sal de cloridrato residual é redissolvido em THF.

A mistura é resfriada a 0°C e tratada com trietilamina e uma solução de di- carbonato de di-terc-butila em THF. Após agitação por cerca de 90 min a mistura reacional é elaborada de maneira convencional para obter um com- posto de fórmula VIII. Em seguida uma mistura de um composto de fórmula VII e solução de ácido clorídrico é aquecida ao refluxo por cerca de 4 h. A mistura reacional é resfriada a 0°C e basificada pela adição de hidróxido de sódio. Diluição com dioxano é seguida pela adição de uma solução de dicar- bonato de di-terc-butila em 1,4-dioxano. A mistura reacional é concentrada e purificada da maneira convencional para obter um compostos de fórmula IX.

A uma solução de tal ácido (IX) em THF é adicionada uma solu- ção de complexo de dimetilsulfeto de borano em THF a 0°C. A mistura é agi- tada por cerca de 15 min a 0°C e a seguir por 5 h à temperatura ambiente. Após resfriamento a 0°C a reação é extinta pela adição de metanol. A agita- ção é continuada até não ser mais observada evolução de gás. A mistura reacional é concentrada em vácuo e purificada para obter um composto de fórmula II.

Além disso, a uma solução de composto de fórmula II em DMF é adicionado hidreto de sódio a 0°C. A mistura reacional é deixada aquecer à temperatura ambiente. Após cerca de 1 h é adicionado um composto de fórmula III. Agitação à temperatura ambiente por 2,5 h é seguida de extinção com água, extração e purificação. Em seguida uma solução de um composto de fórmula IV em ácido clorídrico e metanol é agitada por 30' a cerca de 50°C. A mistura reacional é concentrada a secura para dar o composto de fórmula l-A.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 15</formula>

Os compostos de fórmulas I-B1 e I-B2 podem ser preparados como a seguir: A uma solução de um composto de fórmula Il e trietilamina em diclorometano é adicionado cloreto de metanossulfonila em gotas a 0 °C. Após completada a adição a mistura reacional é deixada aquecer à tempera- tura ambiente durante 30 minutos. Extinção com água é seguida de extra- ção. O produto bruto obtido é usado na próxima etapa sem purificação. Uma mistura deste produto e azida de sódio em sulfóxido de dimetila é aquecida a cerca de 120 0C por 5 h. A mistura é resfriada à temperatura ambiente, diluí- da com uma solução aquosa de carbonato de sódio e extraída com metil terc-butil éter. As camadas orgânicas combinadas são lavadas e secas para dar o éster terc-butílico do ácido 3-azidometil-4-fenil-pirrolidina-1-carboxílico. Este composto é dissolvido em THF e tratado com trifenilfosfina e água. A- pós agitação à temperatura ambiente por cerca de 20 h a mistura reacional é diluída com metil terc-butil éter, lavada e purificada para dar um composto de fórmula X.

Em seguida a uma solução de um composto de fórmula X e trie- tilamina em diclorometano é adicionada a um composto de fórmula Xl a O0C. Após completada a adição a mistura reacional é deixada aquecer à tempera- tura ambiente e agitada por uma hora. Extinção com água é seguida de basi- ficação com solução de hidróxido de sódio, extração e purificação. É obtido um composto de fórmula XII.

Em seguida uma mistura de um composto de fórmula Xll e uma solução de complexo de dimetilsulfeto de borano em tolueno é aquecida ao refluxo por cerca de 20 h. Após adição de uma outra porção de uma solução de THF de complexo de dimetilsulfeto de borano a mistura é aquecida ao refluxo por mais uma hora. Após resfriamento à temperatura ambiente meta- nol é adicionado, e a mistura é aquecida ao refluxo por cerca de 30 minutos para dar a base livre do composto de fórmula I-B1.

Um composto de fórmula I-B2 pode ser obtido como a seguir: A uma solução de um composto de fórmula Xll em DMF é adi- cionado hidreto de sódio à temperatura ambiente. Após 30 minutos é adicio- nado iodeto de metila, e a agitação é continuada por cerca de 2 h. Extinção com água é seguida de extração e purificação para dar um composto de fórmula XIII.

Uma mistura de um composto de fórmula Xlll e de uma solução em THF de complexo de borano dimetilsulfeto em tolueno é aquecida ao cerca de 20 h. Após resfriamento à temperatura ambiente é adicionada uma solução aquosa de ácido clorídrico e lavada com metil terc-butil éter. As fa- ses orgânicas combinadas são extraídas com solução aquosa de ácido clo- rídrico. As fases orgânicas combinadas são basificadas com solução aquosa de hidróxido de sódio e extraídas com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados são secos e concentrados em vácuo. É obtido um composto de fórmula I-B2.

Os exemplos seguintes descrevem a preparação de compostos de fórmula I em maiores detalhes. Intermediário A

Éster terc-butílico do ácido (+)-3-(4-flúor-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidina-1- carboxílico

a) Éster metílico do ácido (Z)-3-(4-flúor-fenil))-acrílico

A uma solução de 3,45 g (10,9 mmols) de (metoxicarbonilmetil)- fosfonato de bis(2,2,2-trifluoretila) e 7,18 g (27,2 mmols) de 18-coroa-6 em 220 ml de THF foram adicionados 11,9 ml (10,9 mmols) de solução de he- xametildissilazida de potássio (0,91 M em THF) a -78°. Após 5 min foram adicionadas 1,5 g (10,9 mmols) de 4-fluorbenzaldeído. A mistura reacional foi agitada a -78° por 20 min e consequentemente deixada aquecer à tempe- ratura ambiente em um período de 1 h. Extinção com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi seguida de extração com metil terc-butil éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se- cas sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O produto bruto foi puri- ficado por cromatografia instantânea em coluna (sílica-gel, hepatano / aceta- to de etila) para dar 1,56 g (80%) do composto do título como um óleo ligei- ramente amarelado.

MS m/e (%): 180 (M+, 68) b) Éster metílico do ácido (3RS. 4RS)-1-benzil-4-(2-flúor-fenil-pirrolidina-3- carboxílico

<formula>formula see original document page 18</formula>

A uma solução de éster metílico do ácido (Z)-3-(4-flúor-fenil)- acrílico e 2,26 g (9,14 mmols) de (N-metoximetil)-N- (trimetilsililmetil)benzilamina (96%, Aldrich) em 40 ml de diclorometano foi adicionado 0,066 ml (0,87 mmol) de ácido trifluoracético como uma solução em 1 ml de diclorometano a 0°C. Uma outra porção de 1,03 g (4,16 mmols) de N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)benzilamida (96%, Aldrich) foi adicio- nada após uma hora. Após completo consumo do éster metílico do ácido (Z)- 3-(4-flúor-fenil)-acrílico a mistura reacional foi diluída com diclorometano e lavada com solução saturada de carbonato de sódio. Acamada aquosa foi extraída com duas porções de diclorometano. As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concen- tradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantâ- nea em coluna (sílica gel, heptano / acetato de etila) para dar 2,36 g (87%) do composto do título como óleo ligeiramente amarelado.

EM m/e (%): 314 (M+H+, 100)

c) Éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (+)-4-(4-flúor-fenil)- pirrolidina-1,3-dicarboxilico

<formula>formula see original document page 18</formula>

Uma solução de 7,65 g (24,4 mmols) de éster metílico do ácido (3RS, 4RS)-1-benzil-4-(2-flúor-fenil-pirrolidina-3-carboxílico e 3,2 ml (29 mmols) de cloroformiato de 1-cloroetila em 80 ml de 1,2-diclorometano foi aquecida a 50 0C de um dia para o outro. Após resfriamento à temperatura ambiente o solvente foi evaporado. O resíduo foi redissolvido em 80 ml de MeOH e a solução resultante foi aquecida ao refluxo por 30 min. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O sal de cloridrato residual foi redissol- vido em 50 ml de THF. A mistura foi resfriada a 0 °C e tratada com dicarbo- nato de di-terc-butila em 30 ml de THF. Após agitação por 90 min a mistura reacional foi diluída com metil terc-butil éter e água. O pH da camada aquo- sa foi ajustado a 2 pela adição de solução aquosa de ácido clorídrico a 2 M. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com mais du- as porções de metil terc-butil éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, concentradas em vácuo e purificadas por cro- matografia instantânea para dar 5,82 g (74%) de éster 3-metílico do éster 1- terc-butílico do ácido (+)-4-(4-flúor-fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico como um óleo ligeiramente amarelado.

Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral (Chiralpak AD1 heptano / EtOH 95:5) para dar 2,36 g do composto do título como um óleo ligeiramente amarelado.

EM m/e (%): 324 (M+H+, 11), 346 (M+Na+, 29) [oc]d = +54.98 (c = 0,422, CHCI3) d) Éster 1-terc-butílico do ácido (+)-4-(4-flúor-fenil)-pirrolidina-1,3- dicarboxílico

<formula>formula see original document page 19</formula>

Uma mistura de 1,79 g (5,54 mmols) de éster 3-metílico do éster 1-terc-butílico do ácido (+)-4-(4-flúor-fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico e 15 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 2 M foi aquecida ao refluxo por 4 h. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C e basificada pela adição de 3,6 ml de uma solução aquosa a 32% de hidróxido de sódio. Diluição com 10 ml de 1,4-dioxano foi seguida pela adição de uma solução de 2,42 g (11,1 mmols) de dicarbonato de di-terc-butila em 5 ml de 1,4 dioxano. Após com- pletada a adição a mistura reacional foi deixada lentamente aquecer à tem- peratura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi extraída com metil terc-butil éter a pH 8. A camada orgânica foi extraída com solução de aquo- sa de hidróxido de sódio a 1 M. As camadas aquosas combinadas foram acidificadas a pH 1 pela adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 2 M gelada a 0 °C e extraída com três porções de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia instantânea para dar 1,55 g (91%) do composto do título como um sólido esbranquiçado.

EM m/e (%): 308 ([M-H+]-, 100)

[a]D = +31,32 (c = 0,3768, CHCl3)

e) Éster butílico do ácido (+)-3-(4-flúor-fenil)-4-hidroximetil- pirrolidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 20</formula>

A uma solução de 0,75 g (2,4 mmols) de éster 1-terc-butílico do ácido (+)-4-(4-flúor-fenil)-pirrolidina-1,3-dicarboxílico em 12 ml de THF foram adicionados 2,42 ml (4,84 mmols) de uma solução de complexo de dimetil- sulfeto de borano a 2 M em THF a 0 °C. A mistura foi agitada por 15 min a 0 °C e em seguida por 5 h à temperatura ambiente. Após resfriamente a 0 °C a reação foi extinta pela adição de metanol. A agitação foi continuada até que não ser mais observada evolução de gás. A mistura reacional foi con- centrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para dar 0,61 g (85%) do composto do título como um sólido amorfo incolor.

EM m/e (%): 296 (M+H+, 24)

[a]D = +62,40 (c = 0,423, CHCI3) Intermediário B

Éster terc-butílico do ácido (+)-3-(3-flúor-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidina-1- carboxílico

<formula>formula see original document page 21</formula>

O composto do título foi obtido como um óleo viscoso amarelo claro com rendimentos comparáveis após cromatografia instantânea de a- cordo com os procedimentos descritos acima para a preparação de éster terc-butílico do ácido (+)-3-(4-flúor-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidina-1- carboxílico usando 4-fIuorbenzaldeido em vez do 4-fluorbenzaldeído na eta- pa a).

EM m/e (%): 296 (M+H+, 7) [a]d = +61,86 (c = 0,892, CHCI3) Intermediário C

Éster terc-butílico do ácido (+)-3-(2-flúor-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidina-1- carboxílico

<formula>formula see original document page 21</formula>

O composto do título foi obtido como um sólido amorfo esbran- quiçado com rendimentos comparáveis após cromatografia instantânea de acordo com os procedimentos descritos acima para a preparação do éster terc-butílico do ácido (+)-3-(4-flúor-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidina-1- carboxílico usando 2-fluorbenzaldeído em vez de 4-fluorbenzaldeído na eta- pa a). Na etapa c) foi usado éster metílico do ácido (+)-1-benzil-4-(2-flúor- fenil)-pirrolidina-3-carboxílico enantiomericamente puro após separação da mistura racêmica obtida na etapa b) através de HPLC preparativa (Chiracel OD, heptano/EtOH 99:1).

EM m/e (%): 295 (M +, 7) [α]0 = +72.54(c = 0.531, CHCI3)

Intermediário D

Éster terc-butílico do ácido (+)-3-(4-cloro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidina-1- carboxílico

<formula>formula see original document page 22</formula>

O composto do título foi obtido como um sólido amorfo incolor com rendimentos comparáveis após cromatografia instantânea de acordo com os procedimentos descritos acima para a preparação do éster terc- butílico do ácido (+)-3-(4-flúor-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico usando 4-clorobenzaldeído em vez de 4-fluorbenzaldeído na etapa a).

EM m/e (%): 312 (M+H+, 75)

[α]ο = +63,80 (c = 0,635, CHCI3)

Intermediário E

Éster terc-butílico do ácido (+)-3-(3-cloro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidina-1- carboxílico

<formula>formula see original document page 22</formula>

O composto do título foi obtido como um sólido amorfo incolor com rendimentos comparáveis após cromatografia instantânea de acordo com os procedimentos descritos acima para a preparação do éster terc- butílico do ácido (+)-3-(4-flúor-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico usando 3-clorobenzaldeído em vez de 4-fluorbenzaldeído na etapa a). Na etapa c) foi usado éster metílico do ácido (+)-1-benzil-4-(3-cloro-fenil)- pirrolidina-3-carboxílico enantiomericamente puro após separação da mistu- ra racêmica obtida na etapa b) através de HPLC preparativa (Chiracel OD1 heptano/EtOH 98:2).

EM m/e (%): 312 (M+H+, 18)

[a]D = +69,19(c = 0,597, CHCI3)

Intermediário F

Éster terc-butílico do ácido (+)-3-(2-cloro-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidina-1- carboxílico

<formula>formula see original document page 23</formula>

O composto do título foi obtido como um sólido amorfo amarelo claro com rendimentos comparáveis após cromatografia instantânea de a- cordo com os procedimentos descritos acima para a preparação do éster terc-butílico do ácido (+)-3-(4-flúor-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidina-1- carboxílico usando 2-clorobenzaldeído em vez de 4-fluorbenzaldeído na eta- pa a).

EM m/e (%): 312 (M+H+, 100) [a]D = +90,85 (c = 0,790, CHCI3)

Intermediário G

Éster terc-butílico do ácido (+)-3-hidroximetil-4-o-tolil-carboxílico

<formula>formula see original document page 23</formula>

O composto do título foi obtido como um sólido amorfo amarelo claro com rendimentos comparáveis após cromatografia instantânea de a- cordo com os procedimentos descritos acima para a preparação do éster terc-butílico do ácido (+)-3-(4-flúor-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidina-1 - carboxílico usando o-tolilbenzaldeído em vez de 4-fluorbenzaldeído na etapa a).

EM m/e (%): 292 (M+H+, 100) [α]D = +77,97 (c = 1,049, CHCl3)

Intermediário H

Éster terc-butílico do ácido (+)-3-hidroximetil-4-fenil-pirrolidina-1-carboxílico Quiral

<formula>formula see original document page 24</formula>

O composto do título foi obtido como um sólido amorfo incolor com rendimentos comparáveis após cromatografia instantânea de acordo com os procedimentos descritos acima para a preparação do éster terc- butílico do ácido (+)-3-(4-flúor-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico usando benzaldeído em vez de 4-fluorbenzaldeído na etapa a).

EM m/e (%): 278 (M+H+, 10) [α]D = +71,84 (c = 0,877, CHCl3)

Exemplo 1

Cloridrato de (+)-3-(3,5-bis-trifluormetil-benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)- pirrolidina

a) Éster terc-butílico do ácido (+)-3-(3,5-bis-trifluormetil-benziloximetil)-4-(4- flúor-fenil)-pirrolidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 24</formula>

A uma solução de 0,17 g (0,58 mmol) de éster terc-butílico do ácido (+)-3-(4-flúor-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidina-1 -carboxílico (Intermediário A) em 6 ml de DMF foi adicionado 0,029 g (0,60 mmol) de hidreto de sódio (50% em óleo mineral) a 0 °C. A mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente. Após 1 h foi adicionado 0,11 ml (0,60 mmol) de clore- to de 3,5-bis(trifluormetil)benzila. Agitação à temperatura ambiente por 2,5 h foi seguida de extinção com 10 ml de água e extração com três porções de metil terc-butil éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, heptano / aceta- to de etila) para dar 0,183 g (61%) do composto do título como um sólido amorfo.

EM m/e (%): 522 (M+H+, 100)

[a]D = +20.20 (c = 1.129, CHCI3) b) Cloridrato de (+)-3-(3.5-bis-trifluormetil-benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)- pirrolidina

<formula>formula see original document page 25</formula>

Uma solução de 0,17 g (0,33 mmol) de éster terc-butílico do áci- do (+)-3-(3,5-bis-trifluormetil-benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-pirrolidina-1 - carboxílico em 2,65 ml de uma solução de ácido clorídrico a 1,25 M (3,3 mmols) em metanol foi agitada por 30' a 50 °C. A mistura reacional foi con- centrada a secura para dar 0,14 g (92%) do composto do título como um sólido incolor.

EM m/e (%): 422 (M+H+, 100)

[a]D = +29.36 (c = 0.504, CHCI3)

Exemplo 2 Cloridrato de (+)-3-(3.5-Bis-trifluormetil-benziloximetil)-4-(3-flúor-fenil)- pirrolidina <formula>formula see original document page 26</formula>

O composto do título foi obtido como um sólido amarelo claro

com rendimentos comparáveis de acordo com os procedimentos descritos acima para a preparação de cloridrato de (+)-3-(3,5-Bis-trifluormetil- benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-pirrolidina usando o Intermediário B em vez do Intermediário A na etapa a).

EM m/e (%): 422 (M+H+, 100) [α]D = +31,60 (c = 0,446, CHCl3)

Exemplo 3

Cloridrato de (+)-3-(3,5-Bis-trifluormetil-benziloximetil)-4-(2-flúor-fenil)- pirrolidina

<formula>formula see original document page 26</formula>

O composto do título foi obtido como um sólido amarelo claro com rendimentos comparáveis de acordo com os procedimentos descritos acima para a preparação de cloridrato de (+)-3-(3,5-Bis-trifluormetil- benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-pirrolidina usando o Intermediário C em vez do Intermediário A na etapa a).

EM m/e (%): 422 (M+H+, 100) [a]D = +40,56 (c = 0,385, CHCl3)

Exemplo 4

<formula>formula see original document page 26</formula>

O composto do título foi obtido como um sólido amarelo claro com rendimentos comparáveis de acordo com os procedimentos descritos acima para a preparação de cloridrato de (+)-3-(3,5-Bis-trifluormetil- benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-pirrolidina usando o Intermediário D em vez do Intermediário A na etapa a). EM m/e (%): 438 (M+H+, 100) [a]D = +29,97 (c = 0,394, CHCI3)

Exemplo 5

Cloridrato de (+)-3-(3,5-Bis-trifluormetil-benziloximetil)-4-(3-cloro-fenil)- pirrolidina

<formula>formula see original document page 27</formula>

O composto do título foi obtido como um sólido amarelo claro com rendimentos comparáveis de acordo com os procedimentos descritos acima para a preparação de cloridrato de (+)-3-(3,5-Bis-trifluormetil- benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-pirrolidina usando o Intermediário E em vez do Intermediário A na etapa a). EM m/e (%): 438 (M+H+, 100)

[a]D = +35,06 (c = 0,685, CHCI3)

Exemplo 6

Cloridrato de (+)-3-(3,5-Bis-trifluormetil-benziloximetil)-4-(2-cloro-fenil)- pirrolidina

<formula>formula see original document page 27</formula>

O composto do título foi obtido como um sólido amarelo claro com rendimentos comparáveis de acordo com os procedimentos descritos acima para a preparação de cloridrato de (+)-3-(3,5-Bis-trifluormetil- benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-pirrolidina usando o Intermediário F em vez do Intermediário A na etapa a).

EM m/e (%): 438 (M+H+, 100) [α]D = +53,72 (c = 0,672, CHCl3)

Exemplo 7

Cloridrato de (+)-3-(3,5-bis-trifluormetil-benziloximetil)-4-o-tolil-pirrolidina

<formula>formula see original document page 28</formula>

O composto do título foi obtido como um sólido amarelo claro com rendimentos comparáveis de acordo com os procedimentos descritos acima para a preparação de cloridrato de (+)-3-(3,5-Bis-trifluormetil- benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-pirrolidina usando o Intermediário G em vez do Intermediário A na etapa a).

EM m/e (%): 418 (M+H+, 100)

[oc]d = +47,53 (c = 0,962, CHCI3)

Exemplo 8

Cloridrato de (+)-3-(3,5-bis-trifluormetil-benziloximetil)-4-fenil-pirrolidina

<formula>formula see original document page 28</formula>

O composto do título foi obtido como um sólido amarelo claro com rendimentos comparáveis de acordo com os procedimentos descritos acima para a preparação de cloridrato de (+)-3-(3,5-Bis-trifluormetil- benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-pirrolidina usando o Intermediário H em vez do Intermediário A na etapa a).

EM m/e (%): 404 (M+H+, 100)

[α]D = +22,79 (c = 0,592, CHCl3)

Exemplo 9

Cloridrato de (+)-3-(3,5-dibromo-benziloximetil)-4-fenil-pirrolidina <formula>formula see original document page 29</formula>

O composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado com rendimentos comparáveis de acordo com os procedimentos descritos acima para a preparação de cloridrato de (+)-3-(3,5-Bis-trifluormetil- benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-pirrolidina usando o Intermediário H em vez do Intermediário A na etapa a).

EM m/e (%): 426 (M+H+, 100)

[a]D = +39,42 (c = 0,416, CHCl3)

Exemplo 10

Cloridrato de (+)-3-(3,5-dimetil-benziloximetil)-4-fenil-pirrolidina

<formula>formula see original document page 29</formula>

O composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado com rendimentos comparáveis de acordo com os procedimentos descritos acima para a preparação de cloridrato de (+)-3-(3,5-Bis-trifluormetil- benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-pirrolidina usando o Intermediário H em vez do Intermediário A e cloreto de 3,5-dimetilbenzila em vez de cloreto de 3,5- bis(trifluormetil)benzila na etapa a).

EM m/e (%): 296 (M+H+, 100)

[a]D = +58,67 (c = 0,375, CHCI3)

Exemplo 11

Cloridrato de (+)-3-(3-flúor-5-trifluormetil-benziloximetil)-4-fenil-pirrolidina

<formula>formula see original document page 29</formula>

O composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado com rendimentos comparáveis de acordo com os procedimentos descritos acima para a preparação de cloridrato de (+)-3-(3,5-Bis-trifluormetil- benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-pirrolidina usando o Intermediário H em vez do Intermediário A e brometo de 3-flúor-5-(trifluormetil)benzila em vez de brometo de 3,5-bis(trifluormetil)benzila na etapa a).

EM m/e (%): 354 (M+H+, 100)

[α]D = +41,40 (c = 0,722, CHCl3)

Exemplo 12

Cloridrato de (+)-3-fenil-4-(3-trifluormetil-benziloximetil)-pirrolidina

<formula>formula see original document page 30</formula>

O composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado com rendimentos comparáveis de acordo com os procedimentos descritos acima para a preparação de cloridrato de (+)-3-(3,5-Bis-trifluormetil- benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-pirrolidina usando o Intermediário H em vez do Intermediário A e brometo de 3-(trifluormetil)benzila em vez de brometo de 3,5-bis(trifluormetil)benzila na etapa a).

EM m/e (%): 336 (M+H+, 100)

[α]D = +41,84 (c = 0,619, CHCl3)

Exemplo 13

Cloridrato de (+)-3-fenil-4-(3-trifluormetoxi-benziloximetil)-pirrolidina

<formula>formula see original document page 30</formula>

O composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado com rendimentos comparáveis de acordo com os procedimentos descritos acima para a preparação de cloridrato de (+)-3-(3,5-Bis-trifluormetil- benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-pirrolidina usando o Intermediário H em vez do Intermediário A e brometo de 3-(trifluormetóxi)benzila em vez de brometo de 3,5-bis(trifluormetil)benzila na etapa a).

EM m/e (%): 352 (M+H+, 100) [α]D = +42.31 (c = 0.643, CHCI3)

Exemplo 14

Cloridrato de (+)-3-(3,5-dimetoxi-benziloximetil)-4-fenil-pirrolidina

<formula>formula see original document page 31</formula>

O composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado com rendimentos comparáveis de acordo com os procedimentos descritos acima para a preparação de cloridrato de (+)-3-(3,5-bis-trifluormetil- benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-pirrolidina usando o Intermediário H em vez do Intermediário A e brometo de 3-(dimetoxi)benzila em vez de brometo de 3,5-bis(trifluormetil)benzila na etapa a).

EM m/e (%): 328 (M+H+, 100)

[α]D = +43,53 (c = 0,611, CHCI3)

Exemplo 15

Cloridrato de (+)-3-fenil-4-(2-trifluormetil-benziloximetil)-pirrolidina

<formula>formula see original document page 31</formula>

Com rendimentos comparáveis de acordo com os procedimentos descritos acima para a preparação de cloridrato de (+)-3-(3,5-Bis-trifluormetil- benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)-pirrolidina usando o Intermediário H em vez do Intermediário A e brometo de 2-(trifluormetil)benzila em vez de brometo de 3,5-bis(trifluormetil)benzila na etapa a).

EM m/e (%): 336 (M+H+, 100)

[a]D = +40,40 (c = 0,654, CHCI3)

Exemplo 16

Dicloridrato de (+)-(3,5-bis-trifluormetil-benzil-((3R.4R)-4-fenil-pirrolidin-3- ilmetiO-amina

a) Éster butílico do ácido (+)-(3R,4R)-3-aminometil-4-fenil-pirrolidina-1- ClH A uma solução de 2,00 g (7,21 mmols) de éster terc-butílico do ácido (+)-3-hidroximetil-4-fenil-pirrolidina-1-carboxílico (Intermediário H) e 1,11 ml (7,94 mmols) de trietilamina em 35 ml de diclorometano foi adiciona- do 0,59 ml (7,6 mmols) em gotas a 0 °C de cloreto de metanossulfonila. A- pós completada a adição a mistura reacional foi deixada aquecer à tempera- tura ambiente durante 30 minutos. Extinção com água foi seguido de extra- ção com duas porções de metil terc-butil éter. As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para dar 2,57 g (100%) de éster terc-butílico do áci- do (3R,4R)-3-metanossulfoniloximetil-4-fenil-pirrolidina-1-carboxílico, que foi usado na próxima etapa sem purificação.

Uma mistura de 1,30 g (3,66 mmols) de éster terc-butílico do ácido (3R,4R)-3-metanossulfoniloximetil-4-fenil-pirrolidina-1-carboxílico e 357 mg (5,49 mmols) de azida de sódio em 8 ml de sulfóxido de dimetila foi a- quecida a 120 0C por 5 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com uma solução aquosa de carbonato de sódio a 0,2 M e extraída com duas porções de metil terc-butil éter. As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para dar 1,07 g (97%) de éster terc-butílico do ácido (3R,4R)-3-azidometil-4-fenil-pirrolidina-1-carboxílico. Este material foi dissol- vido em 17,5 ml de THF e tratado com 975 mg (3,71 mmols) de trifenilfosfina e 1,2 ml de água. Após agitação à temperatura ambiente por 20 h a mistura reacional foi diluída com metil terc-butil éter e lavada com três porções de uma solução aquosa meia-saturada de cloreto de amônio. As camadas a- quosas combinadas foram basificadas pela adição de solução aquosa de hidróxido de potássio a 2 M com três porções de metil terc-butil éter. As ca- madas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concen- tradas em vácuo para dar 0,74 g (75%) do composto do título bruto como um sólido amorfo incolor.

EM m/e (%) :277 (M+H+, 21) [a]D = +52,30 (c = 0,579, CHCI3) b) Éster butílico do ácido (3S,4R)-3-f(3,5-bis-trifluormetil-benzoilamino)-metil- 4-fenil-pirrolidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 33</formula>

A uma solução de 0,36 g (1,3 mmol) de éster butílico do ácido (+)-(3R,4R)-3-aminometil-4-fenil-pirrolidina-1-carboxílico e 0,22 ml (1,6 mmol) de trietilamina em 6,5 ml de diclorometano foi adicionado 0,26 ml (1,4 mmol) de cloreto de 3,5-bis(trifluormetil)benzoila a 0 0C. Após completada a adição a mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por uma hora. Extinção com água foi seguida de basificação com solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M e extração com três porções de metil terc-butil éter. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. Cromatogra- fia instantânea em coluna forneceu 0,62 g (92%) do composto do título como um sólido branco.

EM m/e (%): 517 (M+H+, 21) c) Dicloridrato de (+)-(3.5-bis-trifluormetil-benzil)-((3R,4R)-4-fenil-pirrolidin-3- ilmetiQ-amina

<formula>formula see original document page 33</formula>

Uma mistura de 0,29 g (0,57 mmol) de éster terc-butílico do áci- do (3S,4R)-3-[(3,5-bis-trifluormetil-benzoilamino)-metil-4-fenil-pirrolidina-1- carboxílico e 0,28 ml de uma solução em THF de complexo de dimetilsulfeto de borano a 2 M (0,56 mmol) em 6 ml de tolueno foi aquecida ao refluxo por 20 h. Após adição de uma outra porção de 0,28 ml de uma solução em THF de complexo de dimetilsulfeto de borano a 2 M (0,56 mmol) a mistura foi a- quecida ao refluxo por mais uma hora. Após resfriamento à temperatura am- biente foi adicionado 1 ml de metanol, e a mistura foi aquecida ao refluxo por 30 minutos. Concentração em vácuo foi seguida de cromatografia instantâ- nea em coluna para dar a base livre do composto do título. Dissolução em uma solução de ácido clorídrico a 1,25 M e concentração em vácuo forneceu 91 mg (34%) do composto do título como um sólido amarelo claro. EM m/e (%): 403 (M+H+, 100) [α]d = +12,60 (c = 0,500, MeOH)

Exemplo 17

Dicloridrato de (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-((3R,4R)-4-fenil-pirrolidin-3- ilmetiO-amina

a) Éster terc-butílico do ácido (3S,4R)-3-(f3,5-bis-trifluormetil-benzoil)-metil- aminol-metil)-4-fenil-pirrolidina-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 34</formula>

A uma solução de 0,20 g (0,39 mmol) de éster terc-butílico do ácido (3S,4R)-3-[(3,5-bis-trifluormetil-benzoilamino)-metil-4-fenil-pirrolidina-1 - carboxílico (Exemplo 20 de Ib) em 4 ml de DMF foram adicionadas 20 mg (0,42 mmol) de iodeto de metila (50% em óleo mineral) à temperatura ambi- ente. Após 30 minutos foram adicionados 0,027 ml (0,42 mmol) de iodeto de metila, e a agitação foi continuada por 2 h. Extinção com água foi seguida de extração com duas porções de metil terc-butil éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. Cromatografia instantânea em coluna for- neceu 0,19 g (93%) do composto do título como um sólido branco.

EM m/e (%) :531 (M+H+, 22) b) Dicloridrato de (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-((3R.4R)-4-fenil-pirrolidin- 3-ilmetil-amina <formula>formula see original document page 35</formula>

Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (3S,4R)-3-{[3,5-bis- trifluormetil-benzoil)-metil-amino]-metil}-4-fenil-pirrolidina-1-carboxílico e 0,11 ml de uma solução em THF de complexo de dimetilsulfeto de borano a 2 M (0,22 mmol) em 2 ml de toueno foi aquecida ao refluxo por 20 h. Após resfri- amento à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de ácido clorí- drico a 2 M, e amistura foi aquecida ao refluxo por 30 minutos. A mistura re- acional foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com solução de ácido clorídrico a 1 M e lavada com duas porções de metil terc-butil éter. As cama- das orgânicas combinadas foram extraídas com solução de ácido clorídrico a 1 M. As camadas aquosas combinadas foram basificadas com solução de hidróxido de sódio a 2 M e extraídas com três porções de diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre suafato de sódio e con- centrados em vácuo. Cromatografia instantânea em coluna forneceu a base livre do composto do título. Este material foi posteriormente purificado por trituração com metil terc-butil éter quente seguido de filtração e concentração do filtrado em vácuo. Dissolução em uma solução de ácido clorídrico a 1,25 M e concentração em vácuo forneceu 55 mg (50%) do composto do título como um sólido branco.

EM m/e (%): 417 (M+H+, 100)

Claims

1. Derivado eis de fórmula <formula>formula see original document page 36</formula> na qual R1 é hidrogênio, halogênio ou alquila inferior; R2/R3 são independentemente um do outro hidrogênio, halogê- nio, CN, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio ou alcóxi inferior substituído por halogênio; X é -O- ou -N(R)-; R é hidrogênio ou alquila inferior; e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

2. Derivado eis de fórmula de acordo com a reivindicação 1, na qual R1 é hidrogênio, halogênio ou alquila inferior; R2/R3 são independentemente um do outro hidrogênio, halogê- nio, CN, alquila inferior substituída por halogênio, ou alcóxi inferior substituí- do por halogênio; e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

3. Derivado eis de fórmula <formula>formula see original document page 36</formula> de acordo com a reivindicação 1, na qual R1 é hidrogênio, halogênio ou alquila inferior; R2/R3 são independentemente um do outro hidrogênio, halogê- nio, CN, alquila inferior substituída por halogênio ou alcóxi inferior substituído por halogênio; R é hidrogênio ou alquila inferior; e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

4. Derivado eis de fórmula I-A de acordo com a reivindicação 2, cujos compostos são (+)-3-(3,5-bis-trifluormetil-benziloximetil)-4-(4-flúor-fenil)- pirrolidina, (+)-3-(3,5-bis-trifluormetil-benziloximetil)-4-(3-flúor-fenil)- pirrolidina, (+)-3-(3,5-bis-trifluormetil-benziloximetil)-4-(2-flúor-fenil)- pirrolidina, (+)-3-(3,5-bis-trifluormetil-benziloximetil)-4-(4-cloro-fenil)- pirrolidina, (+)-3-(3,5-bis-trifluormetil-benziloximetil)-4-(3-cloro-fenil)- pirrolidina, (+)-3-(3,5-bis-trifluormetil-benziloximetil)-4-(2-cloro-fenil)- pirrolidina, (+)-3-(3,5-bis-trifluormetil-benziloximetil)-4-o-tolil-pirrolidina, (+)-3-(3,5-bis-trifluormetil-benziloximetil)-4-fenil-pirrolidina, - 3-(3,5-dibromo-benziloximetil)-4-fenil-pirrolidina, (+)-3-(3,5-dimetil-benziloximetil)-4-fenil-pirrolidina, (+)-3-(3-flúor-5-trifluormetil-benziloximetil)-4-fenil-pirrolidina, (+)-3-fenil-4-(3-trifluormetil-benziloximetil)-pirrolidina, (+)-3-(3,5-difluor-benziloximetil)-4-fenil-pirrolidina, (+)-3-fenil-4-(3-trifluormetoxi-benziloximetil)-pirrolidina, (+)-3-(3-difluormetoxi-benziloximetil)-4-fenil-pirrolidina, (+)-3-(3,5-dimetoxi-benziloximetil)-4-fenil-pirrolidina, (+)-3-(4-fenil-pirrolidin-3-ilmetoximetil)-benzonitrila, fenil-4-(4-trifluormetil-benziloximetil)-pirrolidina ou (+)-3-fenil-4-(2-trifluormetil-benziloximetil)-pirrolidina.

5. Derivado eis de fórmula I-B de acordo com a reivindicação 3, cujos compostos são dicloridrato de (+)-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-((3R,4R)-4-fenil- pirrolidin-3-ilmetil)-amina ou dicloridrato de (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-((3R,4R)-4-fenil- pirrolidin-3-ilmetil)-amina.

6. Processo de preparação de compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, cujo processo compreende a) a reação de um composto de fórmula <formula>formula see original document page 38</formula> com hidreto de sódio e um composto de fórmula <formula>formula see original document page 38</formula> seguido por tratamento com ácido tal como HCI ou ácido trifluoracético para dar um composto de fórmula <formula>formula see original document page 38</formula> em que X é Cl, Br ou I e R1 a R3 são como definidos na reivindicação 1, ou b) a reação de um composto de fórmula <formula>formula see original document page 39</formula> com uma solução em THF de complexo de dimetilsulfeto de borano em tolu- eno e em seguida com ácido tal como HCI ou ácido trifluoracético a um compostos de fórmula <formula>formula see original document page 39</formula> na qual os substituintes são como definidos na reivindicação 1, ou c) alquilação de um composto de fórmula <formula>formula see original document page 39</formula> com um agente de alquilação, tal como iodeto de metila a um compostos de fórmula <formula>formula see original document page 39</formula> que é consecutivamente reagido com uma solução em THF de complexo de dimetilsulfeto de borano em tolueno e em seguida com ácido tal como HCI ou ácido trifluoracético a um compostos de fórmula <formula>formula see original document page 40</formula> na qual os substituintes são como definidos na reivindicação 1, ou se desejado, conversão dos compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

7. Derivado eis de acordo com a reivindicação 1, sempre quando preparado através de um processo como definido na reivindicação 6 ou atra- vés de um método equivalente.

8. Medicamento contendo um ou mais compostos como defini- dos na reivindicação 1 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

9. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, para o trata- mento de doenças baseadas nos Inibidores do Transportador da Serotonina (SERT).

10. Medicamento de acordo com as reivindicações 8 e 9, em que as doenças são ansiedade e depressão.

11. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, para a fabricação de medicamentos para o tratamento da ansiedade e depressão.

12. Invenção conforme descrita anteriormente neste relatório.