CN101316816B - 5-羟色胺转运体(sert)抑制剂 - Google Patents

5-羟色胺转运体(sert)抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101316816B
CN101316816B CN2006800444805A CN200680044480A CN101316816B CN 101316816 B CN101316816 B CN 101316816B CN 2006800444805 A CN2006800444805 A CN 2006800444805A CN 200680044480 A CN200680044480 A CN 200680044480A CN 101316816 B CN101316816 B CN 101316816B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
compound
tetramethyleneimine
benzyloxymethyl
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2006800444805A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101316816A (zh
Inventor
C·格兰德绍伯
T·霍夫曼
A·科布勒特
P·施奈德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN101316816A publication Critical patent/CN101316816A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101316816B publication Critical patent/CN101316816B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的顺式-衍生物：其中R1是氢、卤素或低级烷基；R2/R3各自独立地是氢、卤素、CN、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；X是-O-或-N(R)-；R是氢或低级烷基；并涉及其可药用的酸加成盐。式I的化合物是良好的5-羟色胺转运体抑制剂(SERT抑制剂)。鉴于它们作为SERT抑制剂的功效，本发明的化合物特别是可用于治疗CNS障碍和精神病性精神障碍，特别是治疗或预防抑郁状态和/或治疗焦虑。

Description

5-羟色胺转运体(SERT)抑制剂
本发明涉及式I的顺式-衍生物：
Figure BYZ000004199462900011
其中
R1是氢、卤素或低级烷基；
R2/R3各自独立地是氢、卤素、CN、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
X是-O-或-N(R)-；
R是氢或低级烷基；
并涉及其可药用的酸加成盐。
本发明的式I涵盖下式的化合物：
Figure BYZ000004199462900012
式I化合物是良好的5-羟色胺转运体(serotonin transporter)抑制剂(SERT抑制剂)。鉴于它们作为SERT抑制剂的功效，本发明的化合物特别是可用于治疗CNS障碍和精神病性精神障碍，特别是治疗或预防抑郁状态和/或治疗焦虑。
包括也称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的选择性5-羟色胺转运体抑制剂在内的SERT抑制剂已经成为最常开具的抗抑郁药。据信，它们通过增加5-羟色胺能末端区域如海马和额前皮质(prefrontal cortex)的细胞外5-HT水平来发挥其作用。然而，约30％的患者对SSRI治疗出现抗性。另外，那些的确从SSRI治疗受益的患者经常表现出各种副作用，包括性功能障碍、胃肠不适(gastrointestinal distress)、失眠，在一些情况下由于它们对所有5-HT受体的间接活化(通过5-HT水平的升高)造成致焦虑(anxiogenesis)。此外，目前的抗抑郁治疗的一个常见问题是它们起效慢，因为在开始治疗与症状的缓解之间通常观察到约4周的延迟。该延迟似乎平行于细胞体-树突的5HT1A受体的进行性脱敏，从而增加5-羟色胺能功能，因此使得抑郁症状减轻。
因此，本发明的目的是寻找这样的化合物，其具有SERT抑制活性，对作用的起效具有额外的有益作用，使SSRI-抗性患者有大的改善，例如致焦虑特性降低或者甚至具有抗焦虑特性。
已经令人惊奇地发现本发明的式I化合物具有作为SERT抑制剂的良好活性，它们同时还具有作为NK-1受体拮抗剂的活性。据信，NK-1拮抗剂经由去甲肾上腺素能路径间接调控5-HT功能，已经证明其减弱突触前5HT1A受体功能(Bioorg.Med.Chem.，Lett.12，(2002)，261-264)。
因此，5-羟色胺再摄取抑制作用与NK-1拮抗作用的组合可导致在抑郁/焦虑状态治疗期间具有改善的作用起效和更好的功效的化合物。
本发明的化合物兼具5-羟色胺转运体抑制作用和NK-1拮抗作用。
最近的报道已经指出SSRI与NK-1拮抗剂的组合以相对降低的剂量在动物焦虑和抑郁模型如豚鼠幼仔母亲分离发声模型(guinea-pig pupmaternal separation vocalization)中产生有益的响应(WO98/47514；.Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2)，261-264(2002)和Bioorg.Med.Chem.Lett.12(21)，3195-3198(2002)。
这表明通过采用机理不相似的双重方法可以出现两种作用模式的协同作用，从而能使响应提高。这不仅可在对单独的SSRI治疗具有抗性的患者中产生益处，而且可改善治疗作用起效的迅速性。与两种药物的组合相比，具有双重作用模式的药物可能使剂量降低，并且因此降低副作用风险。
在专利文献中，组合的NK-1/SSRI方法还被推荐用作肥胖的潜在治疗方法(WO98/47514)。
WO2005/032464描述了反式-苯基吡咯烷醚类，其是速激肽受体拮抗剂。在该申请中描述的所有实施例均在吡咯烷环的N-原子上具有取代，其对于选择性速激肽受体拮抗活性而言似乎是必需的。现已令人惊奇地发现在吡咯烷环的N-原子上未被取代的一小组本发明式I的吡咯烷衍生物的顺式-衍生物是SERT抑制剂，并且同时它们还具有良好的作为NK-1受体拮抗剂的活性。具有双重作用模式的药物兼具这两种受体位点的优点，因此与两种药物的组合相比可降低药物的剂量，从而导致减小的副作用风险。
已经表明反式衍生物不具有双重活性或者它们具有非常低的双重活性，因此它们不能具有上述优点。在下表中给出了本发明的式I的顺式-衍生物化合物的NK-1和SERT活性，与WO2005/032464所涵盖的式II、III和IV的结构相关的反式-衍生物相比较：
Figure BYZ000004199462900031
Figure BYZ000004199462900032
Figure BYZ000004199462900041
Figure BYZ000004199462900051
相关的式II和III的化合物对NK-1受体具有高选择性(在本发明中是不希望的)，式IV的化合物以出乎意料的低水平对两种受体表现出活性。
此外，已经发现吡咯烷环N-原子上的取代导致SERT活性降低，如下所示：
Figure BYZ000004199462900052
已经按照以下测定法产生了数据：
hSERT SPA结合测定法
将稳定表达重组人SERT的HEK-293细胞供养在含有10％FBS、300μg/ml G418和2mM L-谷氨酰胺的DMEM高葡萄糖中并且于37℃用5％CO2孵育。用PBS从培养烧瓶中释放细胞1-2分钟。随后将细胞在1000g下离心5分钟，重新混悬在PBS中，然后用于膜制备。
用Polytron将细胞在50mM Tris(pH 7.4)中匀化。在48,000×g下离心15分钟，将沉淀物重新混悬在新鲜的缓冲液中。第二次离心后，将沉淀物重新匀化，重新混悬在新鲜缓冲液中。通常，将膜部分分成3mg/ml(w∶v)的等分试样并贮存在-80℃。
在白色Optiplate(Packard)(100μl/孔)中将供试化合物在50mMTris-HCl，120mM NaCl，KCl 5mM(pH 7.4)中进行系列稀释，以50μl/孔加入放射性配体3[H]西酞普兰(Citalopram)(比活度：60-86 Ci/mmol，最终浓度：1nM)。每个孔加入0.6mg PVT-WGA Amersham小珠(Cat#RPQ0282V)，使膜和小珠的比例为5μg∶0.6mg。向测定板中加入50μl膜/小珠混合物达到200μl的终体积。使混合物在室温下静置1小时，然后在Packard TopCount上计数。
计算每种供试化合物的％抑制(100％结合是用在没有化合物的缓冲液中孵育膜/小珠和放射性配体获得的值减去在10μM氟西汀(Fluoxetine)存在下测定的非特异性结合)。用迭代非线性曲线拟合技术确定产生50％抑制的浓度(IC50)。按照Cheng-Prusoff方法确定每种化合物的抑制解离常数(Ki)。
hNK-1结合测定法
在利用Semliki病毒表达系统用人NK-1受体转染并用[3H]P物质(终浓度0.6nM)放射性标记的CHO细胞中在人NK-1受体上评价供试化合物对NK-1受体的亲和性。在含有BSA(0.04％)亮抑蛋白酶肽(8μg/ml)，MnCl2(3mM)和磷酸阿米酮(phosphoramidon)(2μM)的HEPES缓冲液(50mM，pH 7.4)中进行结合测定法。结合测定由250μl膜混悬液(1.25×105个细胞/测定管)、125μl置换剂缓冲液和125μl[3H]P物质组成。用化合物的至少10个浓度确定置换曲线。将测定管在室温下孵育60分钟，此后在真空下将管内容物通过用PEI(0.3％)预先浸泡60分钟、用2×2ml HEPES缓冲液(50mM，pH 7.4)洗涤的GF/C过滤器迅速过滤。用闪烁计数测量截留在过滤器上的放射性。所有测定均在至少2个独立的实验中一式两份地进行。
如以上针对hSERT所述的那样测定每种化合物对NK1的抑制解离常数(Ki)。
参考文献
-Froger，N.，Gardier，A.M.，Moratalla，R.等人，5-HT1A autoreceptoradaptive changes in substance P(Neurokinin 1)receptor knock-out micemimic antidepressant-induced desensitization.J.Neuroscience，21(20)，8188-8197(2001).
-Kramer M.S.，Cutler，N.，Feighner，J.等人，Distinct Mechanism ofantidepressant activity by blockade of central substance P receptors.Science 281，1640-1645(1998).
-Millan，M.J.，Lejeune，F.，de Nanteuil，G.和Gobert，A.，A selectiveblockade of neurokinin NK1 receptors facilitates the activity of adrenergicpathways projecting to the frontal cortex and dorsal hippocampus in rats.J.Neurochem.，76，1949-1954(2001).
-Rupniak，N.M.J.New Insights into the antidepressant actions ofsubstance P(NK1receptor)antagonists.N.M.J Can.J.Physiol.Pharmacol.80，489-494(2002).
-Rupniak，N.M.J.Elucidating the antidepressant actions of substance P(NK1 receptor)antagonists.Current Opinion in Investigational Drugs，3(2)，257-261(2002).
-Ryckmans，T.，Balancon，L.，Berton，O.等人，First dual NK1antagonists-serotonin reuptake inhibitors：synthesis and SAR of a newclass of potential antidepressants.Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2)，261-264(2002).
-Ryckmans，T.，Berton，O.，Grimee，R.等人，Dual NK1Antagonists-serotonin reuptake inhibitors as potential antidepressants.Part 2：SAR and activity of benzyloxyphenethyl piperazine derivatives.Bioorg.Med.Chem.Lett.12(21)，3195-3198(2002).
-WO98/47514A1.Use of an NK1 receptor antagonist and an SSRI fortreating obesity.
-WO03/015784 A1.2-Substituted 1-arylpiperazines as tachykininantagonists and/or serotonin reuptake inhibitors.
本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物和它们的可药用盐在制备用于治疗与5-羟色胺转运体(SERT)活化有关的疾病如用于治疗抑郁和焦虑的药物中的用途、它们的制备、基于本发明的化合物的药物和它们的制备以及式I化合物在控制或预防疾患如抑郁和焦虑中的用途。
本发明包括所有顺式-衍生物和它们具有药学活性的盐。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、2-丁基、叔-丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“被卤素取代的低级烷基”表示其中至少一个氢原子被卤素原子代替的如针对“低级烷基”所述的含有1至7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如CF3、CHF2或CH2F。
术语“低级烷氧基”表示残基O-R，其中R是如针对“低级烷基”所述的含有1至7个碳原子的饱和的直链或支链基团。
术语“被卤素取代的低级烷氧基”表示残基O-R，其中R是其中至少一个氢原子被卤素原子代替的如针对“低级烷基”所述的含有1至7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如OCF3、OCHF2或OCH2F。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等的盐。
优选的式I化合物是式I-A的那些，例如以下化合物：
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷，
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(3-氟-苯基)-吡咯烷，
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(2-氟-苯基)-吡咯烷，
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷，
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷，
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(2-氯-苯基)-吡咯烷，
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-邻甲苯基-吡咯烷，
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-苯基-吡咯烷，
(+)-3-(3，5-二溴-苄氧基甲基)-4-苯基-吡咯烷，
(+)-3-(3，5-二甲基-苄氧基甲基)-4-苯基-吡咯烷，
(+)-3-(3-氟-5-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-苯基-吡咯烷，
(+)-3-苯基-4-(3-三氟甲基-苄氧基甲基)-吡咯烷，
(+)-3-苯基-4-(3-三氟甲氧基-苄氧基甲基)-吡咯烷，
(+)-3-(3，5-二甲氧基-苄氧基甲基)-4-苯基-吡咯烷，
(+)-3-苯基-4-(2-三氟甲基-苄氧基甲基)-吡咯烷。
优选的式I化合物还有式I-B的那些，例如以下化合物：
(+)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-((3R，4R)-4-苯基-吡咯烷-3-基甲基)-胺二盐酸盐或
(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-((3R，4R)-4-苯基-吡咯烷-3-基甲基)-胺二盐酸盐。
式I的新顺式-衍生物和它们的可药用的盐能用本领域已知的方法制备，例如以下所述的方法，该方法包括
a)使式II的化合物
Figure BYZ000004199462900091
与氢化钠和式III的化合物反应，
Figure BYZ000004199462900092
然后用酸如HCl或三氟乙酸处理，生成式I-A的化合物，
Figure BYZ000004199462900093
其中X是Cl、Br或I，R1至R3如上所述，或者
b)使式XII的化合物
与硼烷二甲硫复合物的THF溶液在甲苯中反应，然后与酸如HCl或三氟乙酸反应，生成式I-B1的化合物，
Figure BYZ000004199462900102
其中取代基如上所述，或者
c)将式XII的化合物
用烷基化剂如碘甲烷进行烷基化，生成式XIII的化合物，
使式XIII的化合物首先与硼烷二甲硫复合物的THF溶液在甲苯中反应，然后与酸如HCl或三氟乙酸反应，生成式I-B2的化合物，
Figure BYZ000004199462900111
其中取代基如上所述，或者
如果需要，将获得的化合物转化成可药用的酸加成盐。
流程图1和2更详细地给出了式I化合物的制备。流程图1和2中所用的原料是已知化合物或者可以用本领域已知的方法制备。
流程图1
Figure BYZ000004199462900121
按照流程图1，式I-A的化合物可以如下制备：
在-78°下，向(甲氧基羰基甲基)-膦酸双(2，2，2-三氟乙基)酯和18-冠-6THF的溶液中加入六甲基二硅烷基氨基钾(potassium hexamethyldisilazide)溶液。5分钟后，加入式V的化合物。将反应混合物在-78℃下搅拌约20分钟，随后使其历经约1小时温热至室温，之后通过以常规方式萃取用饱和氯化铵水溶液淬灭。将获得的式VI的化合物溶解在二氯甲烷中，先用N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基硅烷基甲基)苄基胺(96％，Aldrich)处理，然后在0℃下加入二氯甲烷和三氟乙酸的溶液。如果必要，1小时后加入另一份N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基硅烷基甲基)苄基胺(96％，Aldrich)以促使转化完全。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸钠溶液洗涤。浓缩并纯化后，获得式VII的化合物。将式VII的化合物和氯甲酸1-氯乙基酯在1，2-二氯乙烷中的溶液在约50℃下加热过夜。冷却至室温后，蒸发溶剂。将残余物重新溶解在MeOH中，将所得的溶液在回流下加热30分钟。在真空中浓缩反应混合物。将残余的盐酸盐重新溶解在THF中。将混合物冷却至0℃并用三乙胺和二碳酸二叔丁酯的THF溶液处理。搅拌约90分钟后，将反应混合物以常规方式进行后处理，得到式VIII的化合物。然后将式VIII的化合物与盐酸溶液的混合物在回流下加热约4小时。将反应混合物冷却至0℃并通过加入氢氧化钠碱化。用二
Figure BYZ000004199462900131
烷稀释，然后加入二碳酸二叔丁酯在1，4-二烷中的溶液。浓缩反应混合物，用常规方法纯化，得到式IX的化合物。
在0℃下，向这类酸(IX)在THF中的溶液中加入硼烷二甲硫复合物的THF溶液。将该混合物在0℃下搅拌约15分钟，然后在室温下搅拌5小时。冷却至0℃后，通过加入甲醇淬灭反应。继续搅拌，直至再也观察不到气体放出。将反应混合物真空浓缩并纯化，得到式II的化合物。
此外，在0℃下，向式II化合物在DMF的溶液中加入氢化钠。使反应混合物温热至室温。约1小时后，加入式III的化合物。在室温下搅拌2.5小时，之后用水淬灭、萃取并纯化。然后将式IV化合物在盐酸和甲醇中的溶液在约50℃下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩至干，得到式I-A的化合物。
流程图2
Figure BYZ000004199462900141
式I-B1和I-B2的化合物可如下制备：
在0℃下，向式II的化合物和三乙胺在二氯甲烷中的溶液中滴加甲磺酰氯。完全加入后，使反应混合物在30分钟期间温热至室温。用水淬灭，之后萃取。获得的粗产物不经纯化即用于下一步骤。将该产物与叠氮化钠在二甲基亚砜中的混合物在约120℃下加热5小时。将混合物冷却至室温，用碳酸钠水溶液稀释并用甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机层洗涤并干燥，得到相应的3-叠氮基甲基-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯粗品。将该化合物溶解在THF中并用三苯膦和水处理。在室温下搅拌约20小时后，将反应混合物用甲基叔丁基醚稀释，洗涤并纯化，得到式X的化合物。
然后，在0℃下，向式X的化合物在二氯甲烷中的溶液中加入式XI的化合物。完全加入后，使反应混合物温热至室温并搅拌1小时。用水淬灭，之后用氢氧化钠溶液碱化、萃取并催化。获得式XII的化合物。
然后，将式XII的化合物和硼烷二甲硫复合物的THF溶液在甲苯中的混合物在回流下加热约20小时。加入另外一份硼烷二甲硫复合物的THF溶液后，将混合物在回流下再加热1小时。冷却至室温后，加入甲醇，将混合物加热至回流达约30分钟，得到式I-B1化合物的游离碱。
式I-B2的化合物可如下获得：
在室温下，向式XII的化合物在DMF中的溶液中加入氢化钠。30分钟后，加入碘甲烷，继续搅拌约2小时。用水淬灭，之后萃取并纯化，得到式XIII的化合物。
将式XIII的化合物与硼烷二甲硫复合物的THF溶液在甲苯中的混合物在回流下加热约20小时。冷却至室温后，加入盐酸水溶液，将混合物加热至回流达约30分钟。将反应混合物冷却至室温，用盐酸水溶液稀释并用甲基叔丁基醚洗涤。用盐酸水溶液萃取合并的有机层。将合并的水层用氢氧化钠水溶液碱化并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物干燥并真空浓缩。得到式I-B2的化合物。
以下实施例更详细地描述了式I化合物的制备。
中间体A
(+)-3-(4-氟-苯基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
a)(Z)-3-(4-氟-苯基)-丙烯酸甲酯
在-78℃下，向3.45g(10.9mmol)(甲氧基羰基甲基)-膦酸双(2，2，2-三氟乙基)酯和7.18g(27.2mmol)18-冠-6在220ml THF中的溶液中加入11.9ml(10.9mmol)六甲基二硅烷基氨基钾溶液(0.91M的THF溶液)。5分钟后，加入1.5g(10.9mmol)4-氟苯甲醛。将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟，随后使其历经1小时温热至室温。用饱和氯化铵水溶液淬灭，之后用甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。用快速柱色谱法(硅胶，庚烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到1.56g(80％)标题化合物，为浅黄色油状物。
MS m/e(％)：180(M+，68)
b)(3RS，4RS)-1-苄基-4-(2-氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BYZ000004199462900161
在0℃下，向1.56g(8.66mmol)(Z)-3-(4-氟-苯基)-丙烯酸甲酯和2.26g(9.14mmol)N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基硅烷基甲基)苄基胺(96％，Aldrich)在40ml二氯甲烷中的溶液中加入溶液形式的在1ml二氯甲烷中的0.066ml(0.87mmol)三氟乙酸。1小时后加入另一份1.03g(4.16mmol)N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基硅烷基甲基)苄基胺(96％，Aldrich)。完全消耗掉(Z)-3-(4-氟-苯基)-丙烯酸甲酯后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸钠溶液洗涤。用两份二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。用快速柱色谱法(硅胶，庚烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到2.36g(87％)标题化合物，为浅黄色油状物。
MS m/e(％)：314(M+H+，100)
c)(+)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯
将7.65g(24.4mmol)(3RS，4RS)-1-苄基-4-(2-氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯和3.2ml(29mmol)氯甲酸1-氯乙基酯在80ml 1，2-二氯乙烷中的溶液在50℃下加热过夜。冷却至室温后，蒸发溶剂。将残余物重新溶解在80mlMeOH中，将所得的溶液在回流下加热30分钟。真空浓缩反应混合物。将残余的盐酸盐重新溶解在50ml THF中。将混合物冷却至0℃，用3.4ml(24mmol)三乙胺和6.4g(29mmol)二碳酸二叔丁酯在30ml THF中的溶液处理。搅拌90分钟后，将反应混合物用甲基叔丁基醚和水稀释。通过加入2M盐酸水溶液将水层的pH调节至2。分离各层，用另外两份甲基叔丁基醚萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩并用快速色谱法纯化，得到5.82g(74％)(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯，为浅黄色油状物。
用手性HPLC(Chiralpak AD；庚烷/EtOH 95∶5)分离对映体，得到2.36g标题化合物，为浅黄色油状物。
MS m/e(％)：324(M+H+，11)，346(M+Na+，29)
[α]D＝+54.98(c＝0.422，CHCl3)
d)(+)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯
Figure BYZ000004199462900171
将1.79g(5.54mmol)(+)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯和15ml 2M的盐酸水溶液的混合物在回流下加热4小时。将反应混合物冷却至0℃并通过加入3.6ml 32％氢氧化钠水溶液进行碱化。用10ml1，4-二
Figure BYZ000004199462900172
烷稀释，之后加入2.42g(11.1mmol)二碳酸二叔丁酯在5ml 1，4-二
Figure BYZ000004199462900173
烷中的溶液。完全加入后，使反应混合物缓慢温热至室温过夜。在pH 8下用甲基叔丁基醚萃取混合物。用1M氢氧化钠水溶液萃取有机层。通过加入0℃的冰冷的2M盐酸水溶液将合并的水层酸化至pH 1，用三份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩并用快速色谱法纯化，得到1.55g(91％)标题化合物，为灰白色固体。
MS m/e(％)：308([M-H+]-，100)
[α]D＝+31.32(c＝0.3768，CHCl3)
e)(+)-3-(4-氟-苯基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BYZ000004199462900181
在0℃下，向0.75g(2.4mmol)(+)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯在12ml THF中的溶液中加入2.42ml(4.84mmol)2M硼烷二甲硫复合物的THF溶液。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌5小时。冷却至0℃后，通过加入甲醇淬灭反应。继续搅拌，直至再也观察不到气体放出。真空浓缩反应混合物。将残余物用快速色谱法纯化，得到0.61g(85％)标题化合物，为无色的无定形固体。
MS m/e(％)：296(M+H+，24)
[α]D＝+62.40(c＝0.423，CHCl3)
中间体B
(+)-3-(3-氟-苯基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BYZ000004199462900182
在步骤a)中使用3-氟苯甲醛代替4-氟苯甲醛按照以上针对(+)-3-(4-氟-苯基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备所述的操作步骤在进行快速色谱法后以类似的产率获得了标题化合物，为浅黄色的粘油状物。
MS m/e(％)：296(M+H+，7)
[α]D＝+61.86(c＝0.892，CHCl3)
中间体C
(+)-3-(2-氟-苯基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BYZ000004199462900191
在步骤a)中使用2-氟苯甲醛代替4-氟苯甲醛按照以上针对(+)-3-(4-氟-苯基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备所述的操作步骤在进行快速色谱法后以类似的产率获得了标题化合物，为灰白色无定形固体。在步骤c)中，在用制备型HPLC(Chiralcel OD，庚烷/EtOH 99∶1)对步骤b)中获得的外消旋混合物进行分离后使用对映体纯的(+)-1-苄基-4-(2-氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯。
MS m/e(％)：295(M+，7)
[α]D＝+72.54(c＝0.531，CHCl3)
中间体D
(+)-3-(4-氯-苯基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在步骤a)中使用4-氯苯甲醛代替4-氟苯甲醛按照以上针对(+)-3-(4-氟-苯基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备所述的操作步骤在进行快速色谱法后以类似的产率获得了标题化合物，为无色的无定形固体。
MS m/e(％)：312(M+H+，75)
[α]D＝+63.80(c＝0.635，CHCl3)
中间体E
(+)-3-(3-氯-苯基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在步骤a)中使用3-氯苯甲醛代替4-氟苯甲醛按照以上针对(+)-3-(4-氟-苯基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备所述的操作步骤在进行快速色谱法后以类似的产率获得了标题化合物，为无色的无定形固体。在步骤c)中，在用制备型HPLC(Chiralcel OD，庚烷/EtOH 98∶2)对步骤b)中获得的外消旋混合物进行分离后使用对映体纯的(+)-1-苄基-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯。
MS m/e(％)：312(M+H+，18)
[α]D＝+69.19(c＝0.597，CHCl3)
中间体F
(+)-3-(2-氯-苯基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BYZ000004199462900202
在步骤a)中使用2-氯苯甲醛代替4-氟苯甲醛按照以上针对(+)-3-(4-氟-苯基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备所述的操作步骤在进行快速色谱法后以类似的产率获得了标题化合物，为浅黄色无定形固体。
MS m/e(％)：312(M+H+，100)
[α]D＝+90.85(c＝0.790，CHCl3)
中间体G
(+)-3-羟甲基-4-邻甲苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BYZ000004199462900211
在步骤a)中使用邻甲苯基苯甲醛代替4-氟苯甲醛按照以上针对(+)-3-(4-氟-苯基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备所述的操作步骤在进行快速色谱法后以类似的产率获得了标题化合物，为浅黄色无定形固体。
MS m/e(％)：292(M+H+，100)
[α]D＝+77.97(c＝1.049，CHCl3)
中间体H
(+)-3-羟甲基-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BYZ000004199462900212
在步骤a)中使用苯甲醛代替4-氟苯甲醛按照以上针对(+)-3-(4-氟-苯基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备所述的操作步骤在进行快速色谱法后以类似的产率获得了标题化合物，为无色的无定形固体。
MS m/e(％)：278(M+H+，10)
[α]D＝+71.84(c＝0.877，CHCl3)
实施例1
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷盐酸盐
a)(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BYZ000004199462900221
在0℃下，向0.17g(0.58mmol)(+)-3-(4-氟-苯基)-4-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体A)在6ml DMF中的溶液中加入0.029g(0.60mmol)氢化钠(50％，在矿物油中)。使反应混合物温热至室温。1小时后，加入0.11ml(0.60mmol)3，5-双(三氟甲基)苄基溴。在室温下搅拌2.5小时，之后用10ml水淬灭，用三份甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。用快速柱色谱法(硅胶，庚烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到0.183g(61％)标题化合物，为无定形固体。
MS m/e(％)：522(M+H+，100)
[α]D＝+20.20(c＝1.129，CHCl3)
b)(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷盐酸盐
Figure BYZ000004199462900222
将0.17g(0.33mmol)(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在2.65ml 1.25M盐酸(3.3mmol)的甲醇溶液中的溶液在50℃下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩至干，得到0.14g(92％)标题化合物，为无色固体。
MS m/e(％)：422(M+H+，100)
[α]D＝+29.36(c＝0.504，CHCl3)
实施例2
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(3-氟-苯基)-吡咯烷盐酸盐
Figure BYZ000004199462900231
在步骤a)中使用中间体B代替中间体A按照以上针对(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷盐酸盐的制备所述的操作步骤以类似的产率获得了标题化合物，为浅黄色固体。
MS m/e(％)：422(M+H+，100)
[α]D＝+31.60(c＝0.446，CHCl3)
实施例3
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(2-氟-苯基)-吡咯烷盐酸盐
Figure BYZ000004199462900232
在步骤a)中使用中间体C代替中间体A按照以上针对(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷盐酸盐的制备所述的操作步骤以类似的产率获得了标题化合物，为浅黄色固体。
MS m/e(％)：422(M+H+，100)
[α]D＝+40.56(c＝0.385，CHCl3)
实施例4
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷盐酸盐
Figure BYZ000004199462900241
在步骤a)中使用中间体D代替中间体A按照以上针对(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷盐酸盐的制备所述的操作步骤以类似的产率获得了标题化合物，为浅黄色固体。
MS m/e(％)：438(M+H+，100)
[α]D＝+29.97(c＝0.394，CHCl3)
实施例5
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷盐酸盐
Figure BYZ000004199462900242
在步骤a)中使用中间体E代替中间体A按照以上针对(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷盐酸盐的制备所述的方法以类似的产率获得了标题化合物，为浅黄色固体。
MS m/e(％)：438(M+H+，100)
[α]D＝+35.06(c＝0.685，CHCl3)
实施例6
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(2-氯-苯基)-吡咯烷盐酸盐
Figure BYZ000004199462900243
在步骤a)中使用中间体F代替中间体A按照以上针对(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷盐酸盐的制备所述的操作步骤以类似的产率获得了标题化合物，为浅黄色固体。
MS m/e(％)：438(M+H+，100)
[α]D＝+53.72(c＝0.672，CHCl3)
实施例7
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-邻甲苯基-吡咯烷盐酸盐
Figure BYZ000004199462900251
在步骤a)中使用中间体G代替中间体A按照以上针对(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷盐酸盐的制备所述的操作步骤以类似的产率获得了标题化合物，为浅黄色固体。
MS m/e(％)：418(M+H+，100)
[α]D＝+47.53(c＝0.962，CHCl3)
实施例8
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-苯基-吡咯烷盐酸盐
Figure BYZ000004199462900252
在步骤a)中使用中间体H代替中间体A按照以上针对(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷盐酸盐的制备所述的操作步骤以类似的产率获得了标题化合物，为浅黄色固体。
MS m/e(％)：404(M+H+，100)
[α]D＝+22.79(c＝0.592，CHCl3)
实施例9
(+)-3-(3，5-二溴-苄氧基甲基)-4-苯基-吡咯烷盐酸盐
Figure BYZ000004199462900261
在步骤a)中使用中间体H代替中间体A按照以上针对(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷盐酸盐的制备所述的操作步骤以类似的产率获得了标题化合物，为灰白色固体。
MS m/e(％)：426(M+H+，100)
[α]D＝+39.42(c＝0.416，CHCl3)
实施例10
(+)-3-(3，5-二甲基-苄氧基甲基)-4-苯基-吡咯烷盐酸盐
Figure BYZ000004199462900262
在步骤a)中使用中间体H代替中间体A并用3，5-二甲基苄基溴代替3，5-双(三氟甲基)苄基溴按照以上针对(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷盐酸盐的制备所述的操作步骤以类似的产率获得了标题化合物，为灰白色固体。
MS m/e(％)：296(M+H+，100)
[α]D＝+58.67(c＝0.375，CHCl3)
实施例11
(+)-3-(3-氟-5-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-苯基-吡咯烷盐酸盐
Figure BYZ000004199462900271
在步骤a)中使用中间体H代替中间体A并用3-氟-5-(三氟甲基)苄基溴代替3，5-双(三氟甲基)苄基溴按照以上针对(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷盐酸盐的制备所述的操作步骤以类似的产率获得了标题化合物，为灰白色固体。
MS m/e(％)：354(M+H+，100)
[α]D＝+41.40(c＝0.722，CHCl3)
实施例12
(+)-3-苯基-4-(3-三氟甲基-苄氧基甲基)-吡咯烷盐酸盐
Figure BYZ000004199462900272
在步骤a)中使用中间体H代替中间体A并用3-(三氟甲基)苄基溴代替3，5-双(三氟甲基)苄基溴按照以上针对(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷盐酸盐的制备所述的操作步骤以类似的产率获得了标题化合物，为灰白色固体。
MS m/e(％)：336(M+H+，100)
[α]D＝+41.84(c＝0.619，CHCl3)
实施例13
(+)-3-苯基-4-(3-三氟甲氧基-苄氧基甲基)-吡咯烷盐酸盐
Figure BYZ000004199462900281
在步骤a)中使用中间体H代替中间体A并用3-(三氟甲氧基)苄基溴代替3，5-双(三氟甲基)苄基溴按照以上针对(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷盐酸盐的制备所述的操作步骤以类似的产率获得了标题化合物，为灰白色固体。
MS m/e(％)：352(M+H+，100)
[α]D＝+42.31(c＝0.643，CHCl3)
实施例14
(+)-3-(3，5-二甲氧基-苄氧基甲基)-4-苯基-吡咯烷盐酸盐
Figure BYZ000004199462900282
在步骤a)中使用中间体H代替中间体A并用3，5-(二甲氧基)苄基溴代替3，5-双(三氟甲基)苄基溴按照以上针对(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷盐酸盐的制备所述的操作步骤以类似的产率获得了标题化合物，为灰白色固体。
MS m/e(％)：328(M+H+，100)
[α]D＝+43.53(c＝0.611，CHCl3)
实施例15
(+)-3-苯基-4-(2-三氟甲基-苄氧基甲基)-吡咯烷盐酸盐
Figure BYZ000004199462900283
在步骤a)中使用中间体H代替中间体A并用2-(三氟甲基)苄基溴代替3，5-双(三氟甲基)苄基溴按照以上针对(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷盐酸盐的制备所述的操作步骤以类似的产率获得了标题化合物，为灰白色固体。
MS m/e(％)：336(M+H+，100)
[α]D＝+40.40(c＝0.654，CHCl3)
实施例16
(+)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-((3R，4R)-4-苯基-吡咯烷-3-基甲基)-胺二盐酸盐
a)(+)-(3R，4R)-3-氨基甲基-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BYZ000004199462900291
在0℃下，向2.00g(7.21mmol)(+)-(3R，4R)-3-羟甲基-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体H)和1.11ml(7.94mmol)三乙胺在35ml二氯甲烷中的溶液中滴加0.59ml(7.6mmol)甲磺酰氯。完全加入后，使反应混合物在30分钟期间温热至室温。用水淬灭，之后用两份甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到2.57g(100％)(3R，4R)-3-甲磺酰氧基甲基-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯粗品，将其不经纯化即用于下一步骤。
将1.30g(3.66mmol)(3R，4R)-3-甲磺酰氧基甲基-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯粗品和357mg(5.49mmol)叠氮化钠在8ml二甲基亚砜中的混合物在120℃下加热5小时。将混合物冷却至室温，用0.2M碳酸钠水溶液稀释并用两份甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到1.07g(97％)(3R，4R)-3-叠氮基甲基-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯粗品。将该物质溶解在17.5ml THF中，用975mg(3.71mmol)三苯膦和1.2ml水处理。在室温下搅拌20小时，将反应混合物用甲基叔丁基醚稀释，用三份半饱和的氯化铵水溶液洗涤。通过加入2M氢氧化钠水溶液碱化合并的水层，用三份甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到0.74g(75％)标题化合物粗品，为无色的无定形固体。
MS m/e(％)：277(M+H+，21)
[α]D＝+52.30(c＝0.579，CHCl3)
b)(3S，4R)-3-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-苯基-吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯
Figure BYZ000004199462900301
在0℃下，向0.36g(1.3mmol)(+)-(3R，4R)-3-氨基甲基-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和0.22ml(1.6mmol)三乙胺在6.5ml二氯甲烷中的溶液中加入0.26ml(1.4mmol)3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯。完全加入后，使反应混合物温热至室温并搅拌1小时。用水淬灭，之后用1M氢氧化钠水溶液碱化并用三份甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速柱色谱法，得到0.62g(92％)标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)：517(M+H+，21)
c)-(+)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-((3R，4R)-4-苯基-吡咯烷-3-基甲基)-胺二盐酸 盐
Figure BYZ000004199462900302
将0.29g(0.57mmol)(3S，4R)-3-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和0.28ml 2M硼烷二甲硫复合物的THF溶液(0.56mmol)在6ml甲苯中的混合物在回流下加热20小时。加入另一份0.28ml 2M硼烷二甲硫复合物的THF溶液(0.56mmol)后，将混合物在回流下再加热1小时。冷却至室温后，加入1ml甲醇，将混合物加热至回流达30分钟。真空浓缩，之后进行快速柱色谱法，得到标题化合物的游离碱。溶解在1.25M盐酸溶液中，真空浓缩，得到91mg(34％)标题化合物，为浅黄色固体。
MS m/e(％)：403(M+H+，100)
[α]D＝+12.60(c＝0.500，MeOH)
实施例17
(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-((3R，4R)-4-苯基-吡咯烷-3-基甲基)-胺二盐酸盐
a)(3S，4R)-3-{[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BYZ000004199462900311
在室温下，向0.20g(0.39mmol)(3S，4R)-3-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-甲基]-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(I的实施例20b))在4ml DMF中的溶液中加入20mg(0.42mmol)氢化钠(50％，在矿物油中)。30分钟后，加入0.027ml(0.42mmol)碘甲烷，继续搅拌2小时。用水淬灭，之后用两份甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速柱色谱法，得到0.19g(93％)标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)：531(M+H+，22)
b)(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-((3R，4R)-4-苯基-吡咯烷-3-基甲基)-胺二盐 酸盐
Figure BYZ000004199462900321
将0.12g(0.23mmol)(3S，4R)-3-{[(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-甲基}-4-苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和0.11ml 2M硼烷二甲硫复合物的THF溶液(0.22mmol)在2ml甲苯中的混合物在回流下加热20小时。冷却至室温后，加入2M盐酸水溶液，将混合物加热至回流达30分钟。将反应混合物冷却至室温，用1M盐酸水溶液稀释，用两份甲基叔丁基醚洗涤。用1M盐酸水溶液萃取合并的有机层。将合并的水层用2M氢氧化钠水溶液碱化并用三份二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速柱色谱法，得到标题化合物的游离碱。通过用温热的甲基叔丁基醚研磨、之后过滤并真空浓缩滤液进一步纯化该物质。溶解在1.25M盐酸溶液中，真空浓缩，得到55mg(50％)标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)：417(M+H+，100)

Claims (10)

1.式I的化合物及其可药用的酸加成盐：
Figure FSB00000435086900011
其中
R1是氢、卤素或C1-7烷基；
R2/R3各自独立地是氢、卤素、CN、被卤素取代的C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷氧基；
X是-O-或-N(R)-；
R是氢或C1-7烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物及其可药用的酸加成盐，其是式I-A的化合物及其可药用的酸加成盐：
Figure FSB00000435086900012
其中
R1是氢、卤素或C1-7烷基；
R2/R3各自独立地是氢、卤素、CN、被卤素取代的C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物及其可药用的酸加成盐，其是式I-B的化合物及其可药用的酸加成盐：
Figure FSB00000435086900013
其中
R1是氢、卤素或C1-7烷基；
R2/R3各自独立地是氢、卤素、CN、被卤素取代的C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷氧基；
R是氢或C1-7烷基。
4.根据权利要求2所述的化合物及其可药用的酸加成盐，所述化合物是顺式结构的下列化合物：
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷，
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(3-氟-苯基)-吡咯烷，
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(2-氟-苯基)-吡咯烷，
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷，
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷，
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-(2-氯-苯基)-吡咯烷，
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-邻甲苯基-吡咯烷，
(+)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-苯基-吡咯烷，
(+)-3-(3，5-二溴-苄氧基甲基)-4-苯基-吡咯烷，
(+)-3-(3，5-二甲基-苄氧基甲基)-4-苯基-吡咯烷，
(+)-3-(3-氟-5-三氟甲基-苄氧基甲基)-4-苯基-吡咯烷，
(+)-3-苯基-4-(3-三氟甲基-苄氧基甲基)-吡咯烷，
(+)-3-苯基-4-(3-三氟甲氧基-苄氧基甲基)-吡咯烷，
(+)-3-(3，5-二甲氧基-苄氧基甲基)-4-苯基-吡咯烷，或
(+)-3-苯基-4-(2-三氟甲基-苄氧基甲基)-吡咯烷。
5.根据权利要求3所述的化合物及其可药用的酸加成盐，所述化合物是
(+)-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-((3R，4R)-4-苯基-吡咯烷-3-基甲基)-胺二盐酸盐或
(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-((3R，4R)-4-苯基-吡咯烷-3-基甲基)-胺二盐酸盐。
6.制备权利要求1的式I化合物及其可药用的酸加成盐的方法，该方法包括
a)使式II的化合物
Figure FSB00000435086900031
与氢化钠和式III的化合物反应，
Figure FSB00000435086900032
然后用酸处理，生成式I-A的化合物，
Figure FSB00000435086900033
其中X是Cl、Br或I，R1至R3如权利要求1中所述，或者
b)使式XII的化合物
Figure FSB00000435086900034
与硼烷二甲硫复合物的THF溶液在甲苯中反应，然后与酸反应，生成式I-B1的化合物，
Figure FSB00000435086900041
其中取代基如权利要求1中所述，或者
c)将式XII的化合物
Figure FSB00000435086900042
用烷基化剂进行烷基化，生成式XIII的化合物，
Figure FSB00000435086900043
使式XIII的化合物先与硼烷二甲硫复合物的THF溶液在甲苯中反应，然后与酸反应，生成式I-B2的化合物，
Figure FSB00000435086900044
其中取代基如权利要求1中所述，或者
如果需要，将获得的化合物转化成可药用的酸加成盐。
7.权利要求6的方法，其中所述步骤a)、b)和c)中的酸为HCl或三氟乙酸。
8.权利要求6的方法，其中所述步骤c)中的烷基化剂为碘甲烷。
9.含有一种或多种权利要求1所述的化合物和可药用的赋形剂的药物。
10.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗焦虑和抑郁的药物中的用途。
CN2006800444805A 2005-12-01 2006-11-22 5-羟色胺转运体(sert)抑制剂 Expired - Fee Related CN101316816B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05111565 2005-12-01
EP05111565.7 2005-12-01
PCT/EP2006/068740 WO2007063009A1 (en) 2005-12-01 2006-11-22 Serotonin transporter (sert) inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101316816A CN101316816A (zh) 2008-12-03
CN101316816B true CN101316816B (zh) 2011-07-27

Family

ID=37686112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800444805A Expired - Fee Related CN101316816B (zh) 2005-12-01 2006-11-22 5-羟色胺转运体(sert)抑制剂

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20070129419A1 (zh)
EP (1) EP1957450B1 (zh)
JP (1) JP5020967B2 (zh)
KR (1) KR101091376B1 (zh)
CN (1) CN101316816B (zh)
AT (1) ATE434605T1 (zh)
AU (1) AU2006319244B2 (zh)
BR (1) BRPI0619154A2 (zh)
CA (1) CA2631221C (zh)
DE (1) DE602006007483D1 (zh)
ES (1) ES2326285T3 (zh)
IL (1) IL191468A (zh)
WO (1) WO2007063009A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012051103A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
US20160009694A1 (en) * 2013-03-15 2016-01-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Cyclohexanediamine compounds and methods for their preparation
PL3154959T3 (pl) * 2014-05-15 2019-12-31 Array Biopharma, Inc. 1-((3S,4R)-4-(3-Fluorofenylo)-1-(2-metoksyetylo)pirolidyn-3-ylo)-3-(4-metylo-3- (2- metylopirymidyn-5-ylo)-1-fenylo-1H-pirazol-5-ilo)-mocznik jako inhibitor kinazy TrkA
SI3344248T1 (sl) 2015-09-02 2022-07-29 Trevena, Inc. 6-členske aza-heterociklične spojine za modulacijo, ki vsebujejo delta-opioidne receptorje, metode uporabe in izdelave
CA3052479A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Trevena, Inc. 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
BR112019016827A2 (pt) * 2017-02-17 2020-04-07 Trevena Inc compostos moduladores de receptor delta-opioide contendo aza-heterocíclico com 5 membros, métodos de uso e produção dos mesmos
EP4110758A1 (en) * 2020-02-25 2023-01-04 Tes Pharma S.r.l. Heterocyclic compounds for modulating nr2f6

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003015784A1 (en) * 2001-08-14 2003-02-27 Glaxo Group Limited 2-substituted 1-arylpiperazines as tachykinin antagonists and/or serotonin reuptake inhibitors
WO2003042173A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Schering Corporation Nk1 antagonists
WO2005032464A2 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Merck & Co., Inc. Phenyl pyrrolidine ether tachykinin receptor antagonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US7138423B2 (en) * 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003015784A1 (en) * 2001-08-14 2003-02-27 Glaxo Group Limited 2-substituted 1-arylpiperazines as tachykinin antagonists and/or serotonin reuptake inhibitors
WO2003042173A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Schering Corporation Nk1 antagonists
WO2005032464A2 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Merck & Co., Inc. Phenyl pyrrolidine ether tachykinin receptor antagonists

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》.Elsevier Science,2002,第12卷(第2期),261-264. *
Thomas Ryckmans et al.First dual NK1 antagonists-serotonin reuptake inhibitors: synthesis and SAR of a new class of potential antidepressants.《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》.Elsevier Science,2002,第12卷(第2期),261-264.
Thomas Ryckmans et al.First dual NK1 antagonists-serotonin reuptake inhibitors: synthesis and SAR of a new class of potential antidepressants.《BIOORGANIC &amp *

Also Published As

Publication number Publication date
IL191468A (en) 2012-02-29
JP5020967B2 (ja) 2012-09-05
EP1957450A1 (en) 2008-08-20
WO2007063009A1 (en) 2007-06-07
DE602006007483D1 (zh) 2009-08-06
EP1957450B1 (en) 2009-06-24
ES2326285T3 (es) 2009-10-06
CA2631221A1 (en) 2007-06-07
CA2631221C (en) 2014-06-03
AU2006319244A1 (en) 2007-06-07
ATE434605T1 (de) 2009-07-15
BRPI0619154A2 (pt) 2011-09-20
CN101316816A (zh) 2008-12-03
AU2006319244B2 (en) 2011-07-07
KR20080064200A (ko) 2008-07-08
KR101091376B1 (ko) 2011-12-07
JP2009517435A (ja) 2009-04-30
US20070129419A1 (en) 2007-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101316816B (zh) 5-羟色胺转运体(sert)抑制剂
US8372844B2 (en) Piperazinyl-propyl-pyrazole derivatives as dopamine D4 receptor antagonists, and pharmaceutical compositions containing the same
US8912220B2 (en) Compounds and methods of use thereof
US7229997B2 (en) Compounds and their use
JPH06502183A (ja) 新規な４−アリールピペラジン類および４−アリールピペリジン類
US20100240653A1 (en) Biphenyl sulfonyl and phenyl-heteroaryl sulfonyl modulators of the histamine h3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP2016065092A (ja) シグマ受容体阻害剤としてのピラゾール化合物
AU2001273942A1 (en) Pyrrolidine and piperidine derivatives and their use for the treament of neurodegenerative disorders
WO2001081303A1 (en) Pyrrolidine and piperidine derivatives and their use for the treament of neurodegenerative disorders
PL187769B1 (pl) Pochodna 2,4-diaminopirymidyny jako antagonista receptora dopaminergicznego D, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zastosowanie pochodnej 2,4-diaminopirymidyny,sposób wytwarzania pochodnej 2,4 diaminopirymidyny
ES2249249T3 (es) Derivados de 1-arensulfonil-2-aril-pirrolidina y de piperidina para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
JP2007522255A (ja) 置換アゼチジン化合物、その製造および医薬品としての使用
JP6539724B2 (ja) Ｔａａｒリガンドとしての置換アゼチジン誘導体
JP4982886B2 (ja) 新規なアゼチジン化合物
AU2008240804A1 (en) Pyrrolidine derivatives as dual NK1/NK3 receptor antagonists
CN101583596A (zh) 作为组胺-3拮抗剂的n-经取代的氮杂环基胺
CA2567513C (en) Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
MX2007001042A (es) Nuevos derivados de benzoilurea.
PT1534391E (pt) Novos derivados e piperazinilo-pirazinona para o tratamento de desordens relacionadas com o receptor 5-ht
CN101460460B (zh) 用作5-羟色胺转运蛋白抑制剂和神经激肽-1受体拮抗剂的哌啶衍生物
WO2020117075A1 (en) Arylsulfonamides of 2-arylpyrrole-3-carboxamides for the treatment of cns disorders

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20110727

Termination date: 20181122