MX2007001042A - Nuevos derivados de benzoilurea. - Google Patents

Nuevos derivados de benzoilurea.

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MX2007001042A
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alkyl
oxo
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MX2007001042A
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Istvan Borza
Gizella Bartane Szalai
Eva Bozo
Csilla Kiss
Csilla Horvath
Sandor Farkas
Jozsef Nagy
Sandor Kolok
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Richter Gedeon Vegyeszet
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Abstract

Los nuevos derivados de la benzoilurea de la formula (I) en donde el significado de X y Y son independientemente atomo de hidrogeno, hidroxi, benciloxi, amino, nitro, alquilsulfonamido (C1-C4) opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno o atomos de halogeno, alcanoilamido C1-C4 opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno o atomos de halogeno, alcoxi C1-C4, aroil-carbamoilo opcionalmente sustituido con atomo de halogeno o alquilo C1-C4 o grupo alcoxicarbonilo C1-C4, o los grupos X y Y contiguos opcionalmente forman junto con uno o mas heteroatomos adicionales diferentes o identicos y grupos -CH= y/o -CH2- un anillo homo- o heterociclico de 4-7 miembros, preferentemente morfolina, pirrola, pirrolidina, oxo- o tioxo-pirrolidina, pirazola, pirazolidina, imidazol, imidazolidina, oxo- o tioxo-imidazol o imidazolidina, 1,4-oxazina, oxazola, oxazolidina, triazola, oxo- o tioxo-oxazolidina, o anillo 3-oxo-1,4-oxazina, V y Z son independientemente atomo de hidrogeno o halogeno, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluorometilo, hidroxi, o grupo carboxilo opcionalmente con ester, W es atomo de oxigeno, asi como tambien alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4, aminocarbonilo, grupo -NH-, -N(alquil)-, -CH2O-, -CH2S-, -CH(OH)-, -OCH2-, en donde el significado del alquilo es un grupo alquilo C1-C4, cuando los enlaces punteados (---) representan enlaces simples C-C entonces U es grupo hidroxi o atomo de hidrogeno o cuando W es grupo alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4, entonces uno de los enlaces punteados (---) puede representar un enlace doble adicional C-C y en este caso U significa un par electron, el cual participa en el enlace doble y antipodos opticos, racematos y las sales de los mismos son antagonistas altamente efectivos y selectivos del receptor de NMDA, y ademas la mayoria de los compuestos son antagonista selectivo de subtipo NR2B del receptor de NMDA. Ademas, los objetos de la presente invencion son las composiciones farmaceuticas que contienen nuevos derivados de bencilurea de la formula (I) o antipodos opticos o racematos o las sales de los mismos como ingredientes activos y procesos para producir estos compuestos y composiciones farmaceuticas.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE BENZOILUREA La invención se refiere a nuevos derivados de benzoi lurea que son antagonistas del receptor de NMDA o son productos intermedios para la preparación del mismo.
Antecedentes de la Invención Los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) son canales catiónicos dependientes de ligandos embebidos en las membranas celulares de las neuronas. La sobreactivación de los receptores de NMDA por glutamato, su ligando natural, puede conducir a una sobrecarga de calcio en las células. Esto activa una cascada de eventos intracelulares que altera la función celular y puede conducir finalmente a la muerte de las neuronas [TINS, 10., 299-302 (1987)]. Los antagonistas de los receptores de NMDA pueden utilizarse para tratar diversos trastornos que están acompañados de una excesiva liberación de glutamato, principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central. Los receptores de NMDA son conjuntos heteroméricos construidos a partir de al menos 7 genes subunitarios conocidos. La subunidad NR1 es un componente necesario de los canales funcionales del receptor de NMDA. Existen cuatro genes que codifican las subunidades NR2 (NR2A-D). Tanto las distribuciones espaciales en el SNC como la sensibilidad farmacológica de los receptores de NMDA construidos a partir de varias subunidades NR2 son distintas. Recientemente se han descrito NR3A y N R3B. De entre las sub unidades es particularmente interesante la subunidad NR2B debido a su distribución restringida (densidades más altas en el cerebro anterior y en la sustancia gelatinosa de la médula espinal). Se dispone de compuestos selectivos para este subtipo y han demostrado ser eficaces en modelos animales de accidente cerebrovascular [Stroke, 28, 2244-2251 (1997)], lesión cerebral traumática [Brain Res. , 792. 291 -298 (1998)], enfermedad de Parkinson [Exp. Neurol . , 163. 239-243 (2000)] , dolores neuropáticos e inflamatorios [Neuropharmacology, 38, 61 1 -623 (1999)]. Además, se supone que los antagonistas selectivos del subtipo N R2B de los receptores de NM DA poseen pocos o ningún efecto secundario adverso, los cuales se deben típicamente a los antagonistas no selectivos de los receptores de N MDA, a saber efectos psicotomiméticos tales como mareo, dolor de cabeza, alucinaciones, disforia y trastornos de la función cognitiva y motora. Se puede conseguir antagonismo selectivo de N MDA del subtipo NR2B con compuestos que se unen de forma específica a, y actúan sobre, un sitio modulador alostérico de la subunidad NR2B que contiene los receptores. Este sitio de unión puede caracterizarse por estudios de desplazamiento (unión) con radioligandos específicos como [125l]-ifenprodil [J . Neurochem. , 61_, 120-126 (1993)] ó [3H]-Ro 25.6981 [J . Neurochem . , 70, 2147-2155 ( 1998)]. Debido a que el ifenprodil era el primer ligando de este receptor conocido, auNo.ue no suficientemente específico, este sitio de unión se denomina también sitio de unión de ifenprodil. En la literatura no se conocen análogos de estructura cercana a los derivados de benzoilurea de fórmula (I).
Breve Descripción de la Invención Sorprendentemente se ha descubierto que los nuevos derivados de benzoilurea de fórmula (I) de la presente invención son antagonistas funcionales de la subunidad NR2B conteniendo los receptores de NMDA, auNo.ue sean ineficaces en la subunidad NR2A conteniendo los receptores de NMDA. Por tanto, se piensa que son antagonistas de NMDA específicos del subtipo NR2B. Algunos compCiestos demostraron ser eficaces in vivo en modelos de dolor en el ratón después de su administración oral.
Descripción Detallada de la Invención Por tanto, la presente invención se refiere en primer lugar a los nuevos derivados de benzoilurea de fórmula (I) donde X e Y son, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, benciloxi, amino, nitro, alquilsulfonamido(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcanoilamido(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcoxi(C1-C ), aroilcarbamoílo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o alcoxicarbonilo(C1-C ) o alquilo(C?-C ), o los grupos X e Y contiguos forman opcionalmente, junto con uno o más heteroátomos idénticos o diferentes adicionales y los grupos -CH= y/o -CH2-, un anillo homo- o heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, preferentemente un anillo morfolina, pirrol, pirrolidina, oxo- o tioxopirrolidina, pirazol, pirazolidina, imidazol, imidazolidina, oxo- o tioxoimidazol o imidazolidina, 1,4-oxazina, oxazol, oxazolidina, triazol, oxo- o tioxooxazolidina, o 3-oxo-1 ,4-oxazina, V y Z son, independientemente, un átomo de hidrógeno o de halógeno, un -grupo ciano, alquilo(C1-C4), alcoxi(C?-C ), trifluorometilo, un grupo hidroxi o carboxilo opcionalmente esterificado, W es un átomo de oxígeno, así como un grupo alquileno^-C4), alquenileno(C2-C4), aminocarbonilo, el grupo -NH-, -N(alquil)-, -CH2O-, -CH2S-, -CH(OH)-, -OCH2-, donde el significado de alquilo es un grupo alquilo(C?-C ), cuando los enlaces discontinuos (z^.) representan enlaces simples C-C entonces U es un grupo hidroxi o un átomo de hidrógeno, o cuando W es un grupo alquileno(C1-C4) o alquenileno(C2-C4), entonces uno de los enlaces discontinuos (zzz.) puede representar otro enlace doble C-C yen este caso U significa un par de electrones que participa en el doble enlace, y sus enantiómeros ópticos, racematos y sales de los mismos. Otros objetos de la presente invención son las composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos derivados de benzoilurea de fórmula (I) o sus enantiómeros ópticos o racematos o sales de los mismos como ingredientes activos. Otros objetos de la invención son los procesos para producir los nuevos derivados de benzoilurea de fórmula (I) y la fabricación farmacéutica de medicamentos que los contienen, así como el proceso de tratamiento con estos compuestos, lo que significa la administración a un mamífero a tratar, incluyendo al ser humano, de una cantidad/cantidades efectivas de los nuevos derivados de benzoilurea de fórmula (I) de la presente invención , bien como tal o como medicamento. Los nuevos derivados de benzoilurea de fórmula (I) de la presente invención son antagonistas muy eficaces y selectivos del receptor de N MDA, y además la mayoría de los compuestos son antagonistas selectivos del subtipo NR2B del receptor de NM DA. De acuerdo con la invención, los nuevos derivados de benzoilurea de fórmula (I) pueden sintetizarse como sigue: a) por reacción de un isocianato de benzoilo sustituido de fórmula (I I), preferentemente sintetizado in situ donde los significados de X e Y son los descritos anteriormente para la fórmula (I), con una amina de fórmula (lll) donde los significados de V, W, Z, los enlaces discontinuos (---) y U son tal como se han descrito anteriormente para la fórmula (I), en un disolvente, o b) por acoplamiento de una benzamida sustituida de fórmula (V) donde el significado de X es un grupo hidroxi e Y es tal como se ha descrito anteriormente para la fórmula (I) a una resina utilizando trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, entonces por reacción de la benzamida acoplada a la resina obtenida con cloruro de oxalilo, y el isocianato de benzoílo así formado se somete después a reacción con una amina de fórmula (l l l) donde los significados de V, W, Z, los enlaces disacontinuos (^ :) y U son como se han descrito anteriormente para la fórmula (I) , en presencia de una trialquilamina, y finalmente separación de los derivados de benzoilurea de fórmula (I) obtenidos, donde los significados de X, Y, V, W, Z, los enlaces discontinuos (^^J y U son como se han descrito anteriormente para la fórmula (I), de la resina. A continuación los derivados de benzoilurea de fórmula (I), donde los significados de X, Y, V, W, Z, los enlaces discontinuos (™ ) y U son como se han descrito anteriormente para la fórmula (I), obtenidos según los procesos a) o b) se transforman opcionalmente en otros compuestos de fórmula (I) mediante la introducción de nuevos sustituyentes y/o la modificación o eliminación de los existentes y/o mediante la formación de sales y/o mediante la liberación del compuesto de las sales y/o mediante la resolución de los racematos obtenidos mediante bases o ácidos ópticamente activos por métodos conocidos. Los compuestos de esta invención se preparan fácilmente en el proceso a) por reacción del isocianato de benzoílo adecuado con una amina apropiada en un disolvente de reacción inerte y a una temperatura desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 20°C. Disolventes representativos para estas reacciones son cloruro de metileno, dicloruro de etileno, tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, dimetil etilenglicol éter, benceno, tolueno y xileno. Los isocianatos necesarios se preparan convenientemente mediante reacción de la amida correspondiente con cloruro de oxalilo (US 4.163.784) o mediante condensación de cloruros de aroílo con cianato de sodio [Tetrahedron , 44, 6079-6086, (1988)]. Los reactivos amida utilizados para preparar los reactivos de isocianato se preparan por amidación de los cloruros de ácido correspondientes de acuerdo con procedimientos bien conocidos. Los cloruros de ácido se preparan mediante reacción del ácido carboxílico adecuado con cloruro de tionilo, sirviendo generalmente este último como re activo y disolvente. El isocianato no necesita ser aislado de la mezcla de reacción . En general, el isocianato y la amina se utilizan en proporciones equimolares. A la solución o suspensión así obtenida se añade una amina adecuada de fórmula (l l l) en forma de base o de sal con un ácido inorgánico en presencia de una base, por ejemplo de trietilamina, necesaria para la liberación de la amina. El tiempo de reacción necesario es de 0-1 hora. El tratamiento de la mezcla de reacción puede llevarse a cabo por distintos métodos. Cuando se preparan los re activos isocianato a partir de las amidas correspondientes, al final de la adición de la amina, se lava la mezcla de reacción con agua y se concentra. Se cristaliza o purifica el residuo mediante cromatografía en columna. Cuando la mezcla de reacción es una suspensión, el precipitado se retira por filtración, se lava con agua y se recristaliza a partir de un disolvente adecuado para dar el producto puro. Cuando los re activo s isocianato se preparan por condensación del cloruro de aroílo con cianato de sodio, al final de la adición, se concentra la mezcla de reacción y se cristaliza el residuo a partir de un disolvente adecuado para dar el producto puro. Si la cristalización no conduce al producto puro, se puede utilizar una cromatografía en columna para su purificación. La cromatografía en columna en fase normal se realiza utilizando Kieselgel 60 como adsorbente y distintos sistemas de disolventes, por ejemplo tolueno/metanol, cloroformo/metanol o tolueno/acetona, como eluyentes. La estructura de los productos se determina por IR, NMR y espectrometría de masas. En la síntesis en fase sólida tal como la descrita en el proceso b), preferentemente se utilizan resinas que tengan grupos hidroximetilo (-CH2-OH) como parte activa. La resina utilizada preferente es la denominada resina de Wang de Novabiochem. Los derivados de benzoilurea de fórmula (I) obtenidos, independientemente del método de preparación, pueden transformarse opcionalmente en otro compuesto de fórmula (I) mediante la introducción de otros sustituyentes y/o mediante la modificación y/o eliminación de los existentes y/o por formación de sales con ácidos y/o la liberación del derivado de amida del ácido carboxílico de fórmula (J) de las sales obtenidas por adición de ácido mediante tratamiento con una base y/o el derivado - de amida del ácido carboxílico libre de fórmula (I) puede transformarse en una sal por tratamiento con una base. Por ejemplo, la disociación de los grupos metilo y bencilo de los grupos metoxi y benciloxi, que representan U, V y Z, conduce a derivados fenol. La eliminación del grupo bencilo puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica o con bromuro de hidrógeno en solución de ácido acético, la disociación del grupo metilo puede llevarse a cabo con tribromuro de boro en solución de diclorometano. Los grupos hidroxi libres pueden ser esterificados por anhídridos de ácidos o por haluros de ácidos en presencia de una base. El isocianato de benzoílo de fórmula (II) puede sintetizarse por distintos métodos conocidos, a partir de las amidas o cloruros de aroílo correspondientes. En los Ejemplos se describe la síntesis de algunas amidas o cloruros de aroílo no disponibles comercialmente. Protocolos Experimentales Expresión de los receptores recombinantes de NMDA Para demostrar la selectividad NR2B de nuestros compuestos, se ensayan en líneas celulares que expresan establemente los receptores recombinantes de NMDA con las composiciones de las subunidades de NR1/NR2A ó NR1/NR2B. Los ADNc de las subunidades humanas NR1-3 y NS2A o de las subunidades de rata NR1 a y NR2B subclonadas en vectores de expresión inducibles en mamíferos se introdujeron en células HEK 293 que carecían de receptores de NMDA mediante un método de transfección mediada por lípidos catiónicos [Biotechniques, Mayo 1997; 22(5): 982-7, (1997); Neuroche.mistrY International, 43, 19-29, (2003)]. Se utilizó la resistencia a la neomicina e higromicina para clasificar los clones que poseían ambos vectores y se establecieron las líneas celulares monoclonales a partir de los clones que producen la respuesta más alta a la exposición al NMDA. Se ensayaron los compuestos para determinar su acción inhibidora sobre el aumento de calcio citosólico provocado por el NMDA en medidas fluorescentes de calcio. Los estudios se realizaron 48-72 horas después de la adición del agente inductor. También estaba presente cetamina (500 jJM) durante la .inducción con el fin de impedir la citotoxicidad. Valoración de la potencia del antagonista de NMDA funcional de los compuestos en las células HEK293 Que expresan los receptores recombinantes de NMDA según la medida de concentración de calcio intracelular con un fluorímetro con lector de placas Como es sabido, los receptores de NMDA son permeables a los iones calcio cuando se excitan, el alcance de la activación de los receptores de NMDA y su inhibición por los antagonistas funcionales puede caracterizarse midiendo el incremento de la concentración intracelular de calcio después de la aplicación del agonista (NMDA) en las células. Como existe una homología muy alta en la secuencia entre los receptores de NMDA en humanos y en ratas (99, 95, 97% respectivamente para las subunidades NR1, NR2A Y NR2B), se piensa que existe poca diferencia, si la hubiere, en su sensibilidad farmacológica. Por tanto, los resultados obtenidos con los receptores de NMDA en ratas (clonadas o nativas) pueden extrapolarse perfectamente a los de los seres humanos. La medida del calcio intracelular se lleva a cabo en células HEK293 que expresan las subunidades del receptor de NMDA NR1 a y NR2B ó NR2A. Se colocan las células sobre microplacas estándar de 96 pocilios y se mantienen los cultivos en una atmósfera de 95% aire-5% CO2 a 37°C hasta las pruebas. Antes de las pruebas, se cargan las células con un colorante sensible al Ca2+ fluorescente, Fluo-4/AM (2-2.5 µM). Se interrumpe la carga por doble lavado con la solución utilizada también durante la medida (140 mM NaCI, 5 mM KCl, 2 mM CaCI2, 5 mM HEPES [ácido de 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico], 5 mM HEPES-Na, 20 mM glucosa, 10 µM glicina, pH = 7.4). Después, se añade el compuesto de prueba disuelto en la solución anterior (90 µl/pocillo). 20 La medida de calcio intracelular se realiza con un fluorímetro con lector de placas. Se induce un incremento en la Fluo-4-fluorescencia que refleja la concentración de calcio intracelular mediante la aplicación de 200 ¡.JM NMDA. La potencia inhibidora del compuesto de ensayo se evalúa midiendo la reducción del incremento de calcio en presencia de distintas concentraciones del compuesto. La potencia inhibidora de un compuesto en un único punto de concentración se expresa como porcentaje de inhibición de la respuesta de control al NMDA. Se elaboran curvas concentración-inhibición para las células de expresión de NR1 a/NR2B. Las curvas sigmoidales concentración-inhibición se ajustan a los datos y se determinan los valores IC50 como aquella concentración que produce la mitad de la inhibición máxima que podría lograrse con el compuesto. Los valores medios de IC50 derivan de al menos tres experimentos independientes. Para las células de expresión de NR1-3/NR2A el incremento inducido por el antagonismo de NMDA en la concentración de calcio intracelular debido a los compuestos de la presente invención y a los compuestos de referencia se ensayó a concentraciones 10 Y 15 microM respectivamente. Actividad biológica de los compuestos Los valores IC50 determinados en las células transfectadas de NR1 a/NR2B Y el porcentaje de inhibición a una concentración 15 µM en las células transfectadas de NR1-3/NR2A se muestran en la Tabla 1 para los ejemplos seleccionados de los compuestos de esta invención. Para su comparación, se determinaron también los datos correspondientes de los compuestos de referencia más potentes conocidos y figuran en la Tabla 2.
Los compuestos de esta invención muestran valores IC50 inferiores a 15 µM en la prueba del antagonismo de NMDA funcional en células transfectadas NR1/NR2B y son inactivos a esta concentración sobre células transfectadas NR1-3/NR2A. Por tanto, los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención son antagonistas de NMDA específicos del subtipo NR2B. Algunos de los compuestos tienen una potencia superior en comparación con los compuestos de referencia conocidos (véase la Tabla 1). Tabla 1 Actividad de antagonista de NMDA de los compuestos medida por métodos fluorimétricos en células de expresión de las subunidades Tabla 2 Actividad de antagonista de NMDA de los compuestos de referencia medida por métodos fluorimétricos en células de expresión de las subunidades NR1a/NR2B ó NR1-3/NR2A Los compuestos de referencia son los siguientes: C 1-1041: 6-{2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]etanosulfinil}-3H-benzoxazol-2-ona Co 101244: 1-[2-(4-hidroxifenol)etil]-4-hidroxi-4-(4-metilbenci I) piperidina EMD 95885: 6-[3-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]propionil]-2,3-dihidrobenzoxazol-2-ona CP- 101.606: (1 S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1 -il)-1-propanol Ro 256981: R-(R*,S*)-1-(4-hidroxifenil)-2-metil-3-[4-(fenilmetil)piperidin-1-il]-1-propanol Ifenprodil: er/rro-2-(4-benci I piperidino )- 1-(4-h id roxifen i I)- 1 -propanol MK-801: (+)-5-metil-10.11-dihidro-5/--dibenzo[a,d]ciclohepten-5,10-imina Prueba de formalina en el ratón para medir la eficacia in vivo Es conocido el inyectar formalina diluida en la pata trasera de ratas o ratones para provocar un comportamiento bifásico asociado al dolor medido como tiempo empleado en lamer/morder la pata herida. La segunda fase se define generalmente como eventos asociados al dolor detectados en un intervalo de tiempo de 15-60 minutos después de la inyección de formalina. Se sabe que los receptores de NMDA están implicados en la segunda fase de la respuesta a la inyección de formalina y esta respuesta relativa al comportamiento es sensible al bloqueo de los receptores de NMDA [Dickenson, A. y Sesson J.-M. (Editors): Capítulo 1, pp. 6-7: Animal models of Analgesia; Capítulo 8, pp. 180-183: Mechanism of Central Hypersensitivity: Excitatory Amino Acid Mechanisms and Their Control - In Pharmacology of Pain, SpringerVerlag (Berlin) 1997]. Por tanto, utilizamos la segunda fase de la prueba de formalina para caracterizar la eficacia de los compuestos in vivo. Se considera que la inhibición de la segunda fase de la respuesta indica un efecto analgésico contra el dolor persistente inducido químicamente [Hunker, S. y col.: Formalin Test in Mice, A Useful Technique for Evaluating Mild Analgesics, Journal of Neuroscience Methods, 14 (1985) 69-76].
Se utilizaron ratones macho NMRI albinos Charles River (20-25 g). Antes del experimento, se retiró cualquier alimento sólido durante aproximadamente 16 horas pero los animales tenían libre acceso a una solución de glucosa al 20%. Se permitió a los animales un período de aclimatación de 1 hora en un 10 cilindro de vidrio (ce. de 15 cm de diámetro), luego se trasladaron a un cilindro idéntico con un espejo colocado detrás para facilitar la observación. Las sustancias a ensayar se suspendieron en Tween-80 al 5% (10 mi por kg de peso corporal) y se administraron vía oral mediante sonda 15 minutos antes de la inyección de formalina (20 1- 11 de formalina al 1 % en solución salina al 0,9% 15 inyectada vía subcutánea en la superficie dorsal de la pata trasera derecha). El tiempo empleado en lamer y morder la pata inyectada se midió a los 20 a 25 mjRutos después de la inyección de formalina. Para determinar el valor ED50, se dieron varias dosis (al menos cinco) de las sustancias a ensayar a grupos de 5 ratones y los resultados se expresaron en porcentaje de inhibición del tiempo empleado en lamer con respecto a un grupo de control del vehículo observado el mismo, día. tos valores ED50 (es decir, la dosis que produce un 50% de inhibición) se calcularon mediante ajuste de la curva sigmoidal de Boltzman. En la Tabla 3 se muestran los valores ED50 para los ejemplos seleccionados de los compuestos de esta invención y para los compuestos de referencia.
Tabla 3 Valores EDS0 de los compuestos seleccionados *: No se determinó el valor ED50 si la inhibición era inferior al 50% a la dosis de 20 mg/kg, p.o.
Entre los trastornos que pueden ser tratados beneficiosamente con antagonistas de NMDA que actúan en el sitio de NR2B, tal como fue analizado recientemente por Loftis [Pharmacology & Therapeutics, 97, 55-85, (2003)] se incluyen la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la excitotoxicidad procovada por hipoxia e isquemia, trastornos por ataques, abuso de medicamentos y dolores, especialmente dolor neuropático, inflamatorio y visceral de cualquier origen [Eur. J. Pharmacol., 429, 71-78 (2001 )]. Debido a su baja tendencia a efectos secundarios en comparación con los antagonistas no selectivos de NMDA, los antagonistas selectivos de NR2B pueden ser útiles en enfermedades en las cuales el antagonista de NMDA puede resultar eficaz, tal como la esclerosis lateral amiotrófica [Neurol. Res., 21_, 309-12, (1999)], síndromes de abstinencia por ejemplo de alcohol, opioides o cocaína [Drug and Alcohol Depend., 59_, 1-15, (2000)], espasmos musculares [Neurosci. Lett., 73_, 143-148, (1987)], demencia de diversos orígenes [Expert Opino -Investig. Drugs, 9, 1397-406, (2000)], ansiedad, depresión, migraña, hipoglucemia, trastornos degenerativos de la retina (por ejemplo, retinitis de CMV), glaucoma, asma, tinitus, pérdida auditiva [Drug News Perspect 1 _, 523 569 (1998) Y solicitud de patente internacional WO 00/00197]. En consecuencia, se pueden emplear cantidades efectivas de los compuestos de la invención para el tratamiento de lesiones traumáticas del cerebro o de la médula espinal, tolerancia y/o dependencia al tratamiento del dolor con opioides, desarrollo de tolerancia, disminución del potencial abuso y síndromes de abstinencia por abuso de drogas, por ejemplo alcohol, opioides o cocaína, trastornos isquémicos del SNC, trastornos neurodegenerativos crónicos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, dolor y estados de dolor crónicos, por ejemplo dolor neuropático. Los compuestos de la invención, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser utilizados como tal o adecuadamente en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones (medicamentos) pueden tener forma sólida, líquida o semilíquida y se pueden añadir adyuvantes farmacéuticos y materiales coadyuvantes, los cuales se utilizan habitualmente en la práctica, por ejemplo vehículos, excipientes, diluyentes, estabilizantes, humectanteso emulsionantes, agentes influyentes en el pH y en la presión osmótica, de sabor o aromatizantes, así como aditivos p remoto res de formulación o suministradores de formulación . La dosificación necesaria para ejercer el efecto terapéutico puede variar dentro de amplios límites y se ajustará a las necesidades individuales en cada caso particular, dependiendo del grado de la enfermedad, la condición y el peso corporal del paciente a tratar, así como de la sensibilidad del paciente al ingrediente activo, la vía de administración y el número de tratamientos diarios. La dosis concreta del ingrediente activo a utilizar puede ser determinada perfectamente por el médico tratante especializado en la materia que conoce al paciente a tratar. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo de acuerdo con la presente invención contienen normalmente de 0.01 a 100 mg de ingrediente activo en una única unidad de dosificación . Por supuesto, es posible que la cantidad de ingrediente activo en algunas composiciones exceda los límites superiores o inferiores definidos anteriormente. Formas sólidas de las composiciones farmacéuticas pueden ser, por ejemplo, pastillas, grageas, cápsulas, pildoras o ampollas de polvo liofilizado para la preparación de inyecciones. Composiciones líquidas son composiciones inyectables e infusibles, medicamentos líquidos, fluidos y gotas para envasado. Composiciones semilíquidas pueden ser ungüentos, bálsamos, cremas, mezclas para agitar y supositorios. Para una administración sencilla, es conveniente que las composiciones farmacéuticas comprendan unidades de dosificación que contengan la cantidad de ingrediente activo que se deba administrar en una -vez, o en unas pocas veces, o una media, tercera o cuarta parte de la misma. Estas unidades de dosificación son, por ejemplo, pastillas ranuradas que permiten la partición en dos o en cuatro de la pastilla con el fin de administrar exactamente la cantidad necesaria de ingrediente activo. Las pastillas pueden estar revestidas de una capa soluble en ácido para garantizar la liberación del contenido de ingrediente activo después de abandonar el estómago. Estas pastillas están recubiertas entéricamente. Se puede conseguir también un efecto similar encapsulando el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden contener, por ejemplo, lactosa o almidón como excipientes, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, plovinilpirrolidona o pasta de almidón como ligantes o agentes de granulación. Se añaden como agentes de desintegración almidón de patata o celulosa microcristalina, pero se puede utilizar también ultraamilopectina o caseína formaldehído. Como antiadhesivos y lubricantes se pueden utilizar talco, ácido silícico coloidal, estearina, estearato de calcio o de magnesio. La pastilla puede fabricarse, por ejemplo, por granulación en húmedo, seguida de prensado. Los ingredientes activos y excipientes mezclados, así como en ciertos casos parte de los desintegrantes, se granulan en una solución acuosa, alcohólica o alcohólica-acuosa de los ligantes en un equipo apropiado, luego se seca el granulado. Los demás desintegrantes, lubricantes y agentes antiadhesivos se añaden al granulado seco y se prensa la mezcla en una pastilla. En determinados casos, las pastillas se fabrican con una ranura de partición en dos para facilitar la administración. Se pueden fabricar las pastillas directamente a partir de la mezcla del ingrediente activo y los coadyuvantes adecuados mediante prensado. En ciertos casos, las pastillas pueden estar recubiertas con los aditivos comúnmente utilizados "en la práctica farmacéutica, por ejemplo estabilizantes, aromatizantes, agentes colorantes como azúcares, derivados de celulosa (metil- o etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etc.), polivinilpirrolidona, fosfato de calcio, carbonato de calcio, agentes colorantes alimentarios, lacas alimenticias, agentes aromáticos, pigmentos de óxido de hierro, etc. En el caso de cápsulas, la mezcla del ingrediente activo y los coadyuvantes se rellena en cápsulas. Las composiciones orales líquidas, por ejemplo suspensiones, jarabes, elixires, pueden elaborarse utilizando agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes colorantes y aromatizantes. Para la administración rectal, la composición se formula en supositorios o enemas. El supositorio puede contener, además del ingrediente activo, un vehículo denominado adeps para supositorios.
Los vehículos pueden ser aceites vegetales tales como aceites vegetales hidrogenados, triglicéridos de ácidos grasos C-?2-C18 (preferentemente los vehículos con nombre comercial Witepsol). El ingrediente activo se mezcla homogéneamente con el adeps para supositorios fundido y se moldean los supositorios. Para la administración parenteral, la composición se formula como solución inyectable. Para fabricar la solución inyectable se disuelven los ingredientes activos en agua destilada y/o en distintos disolventes orgánicos como glicol éteres, en algunos casos en presencia de solubilizantes, por ejemplo monolaurato, monooleato, o monoestearato de polioxietilensorbitano (Tween 20, Tween 60, Tween 80). La solución inyectable puede contener también distintos 10 coadyuvantes tales como agentes conservantes, por ejemplo tetraacetato de etilendiamina, así como agentes de ajuste del pH y tampones, y en ciertos casos anestésicos locales, por ejemplo lidocaína. La solución inyectable que contiene el ingrediente activo de la invención se filtra antes de rellenarse en las ampollas, y se esteriliza después del llenado. Si el ingrediente activo es higroscópico, entonces puede ser estabilizado por liofilización. Método de caracterización en el caso de síntesis en fase sólida Los compuestos de la presente invención se caracterizaron por cromatografía líquida de alta resolución acoplada a un detector selectivo de masas (LC/MS) utilizando el sistema de cromatografía de Gradiente Binario H P 1 100 con un Microplate Sampler (Agilent, Waldbronn) , controlado por el software ChemStation . Se utilizó un detector de matriz de diodos HP para adquirir los espectros UV a 225 y 240 nm. Todos los experimentos se desarrollaron utilizando un espectrómetro de tipo cuadruplo HP MSD (Agilent, Waldbronn) provisto de una fuente de ionización por electropulverización para determinar la estructura. Se disolvieron los productos sintetizados en 1 mi de DMSO (Aldrich, Alemania). Se diluyeron 100 IJ I de cada solución con DMSO hasta un volumen de 1 .000 IJ I . Se realizaron los análisis cromatográficos en un Discovery RP C-16 Amide, columna de 5 cm x 4,6 mm x 5 mm de Supelco (Bellefonte, Pennsylvania) con un caudal de 1 ml/minuto para su clasificación. Los compuestos obtenidos se caracterizan por su valor k' (pureza , factor de capacidad). Los factores k' se evalúan según la siguiente fórmula: k' = (tR - t0)/t0 donde k'=factor de capacidad , tR=tiempo de retención y t0=tiempo de retención del eluyente. El eluyente A era ácido trifluoroacético (TFA) (Sigma, Alemania) que contenía un 0.1 % de agua, el eluyente B era acetonitrilo al 95% (Merck, Alemania) que contenía un 0.1 % de TFA y un 5% del eluyente A. Se utilizó una elución a gradiente, empezando con un 100% del eluyente A y procesando hasta un 100% del eluyente B durante un período de 5 minutos. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin pretender limitación alguna.
MÉTODO A Eiemplo 1: 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-bencilpiperidin-1 -carboxílico 1a) 4-benciloxibenzoilamida de ácido 4-bencilpiperidin-1 -carboxílico En argón, a una solución agitada de 1,62 9 (6,57 mmol) de cloruro de 4-benciloxibenzoíto [Liebigs Ann.10, 2169-2176, (1997)] y 0.57 9 (8.7 mmol) de cianato de sodio en 10 ml de acetonitrilo y 10 mi de benceno se añaden 36 1-11 (0.3 mmol) de cloruro de estaño (IV). La mezcla de reacción se coloca a reflujo durante 3 horas, se enfría 20°C, luego se añaden gota a gota 1.17 9 (6.57 mmol) de 4-bencilpiperidina (Aldrich) a 20°C. Se agita la mezcla de reacción a 20°C durante 1 hora, se concentra, se trata el residuo con metanol y se filtran los cristales para producir 1.07 g (38%) del compuesto del título. Pto. Fus.: 155-156°C. 1b) 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-bencilpiperidin-1-carboxílico Se hidrogena durante 2 horas una mezcla de 1.07 g (2.5 mmol) de 4benciloxibenzoilamida de ácido 4-bencilpiperidin-1-carboxílico, 20 mi de tetrahidrofurano, 20 mi de metanol y 0.5 9 del un catalizador Pd/C al 10%. Se elimina por filtración el catalizador, el filtrado se lava con tetrahidrofurano y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía en columna utilizando Kieselgel 60 (Merck) como adsorbente y tolueno:metanol = 4:1 como eluyente para producir 0,48 9 (56,7%). del compuesto del título. Pto. Fus.: 95°C (diisopropil éter). Eiemplo 2: 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(4-m etoxi be nci I) piper id i n-1 -carboxí I ico 2a) 4-benciloxibenzoilamida de ácido 4-(4-metoxi benci I) piperid i n-1 -carboxí I ico Se prepara el compuesto del título a partir de cloruro de 4-benciloxibenzoílo y (4-metoxibencil)piperidina [US 3632767 (1972)] de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1a. 2b) 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(4-metoxibencil)piperidin-1 -carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de 4-benciloxibenzoilamida de ácido 4-(4-metoxibencil)piperidin-1-carboxílico de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 b. Pto. fus.: 190°C. Ejemplo 3: 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(4-metilbencil)piperidin- 115 carboxílico 3a) 4-benciloxibenzoilamida de ácido 4-(4-metilbencil)piperidin- 1 -carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de cloruro de 4-benciloxibenzoílo y (4-metilbencil)piperidina [J. Org. Chem., 64, 3763, (1999)] de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1a.
Pto. fus.: 142°C (isopropanol). 3b) 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(4-metilbencil)piperidin-1-carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de 4- benciloxibenzoilamida de ácido 4-(4-metilbencil)piperidin-1-carboxílico de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1b. Pto. fus.: 204°C. Eiemplo 4: 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(4-c lorobenci I) piperid i n-1 -carboxílico 4a) 4-benciloxibenzoilamida de ácido 4-(4-clorobencil)piperidin- 1-carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de cloruro de 4-benciloxibenzoílo y (4-clorobencil)piperidina [C.A. 77, 34266 w] de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 a. Pto. fus.: aceite. 4b) 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(4-clorobencil)piperidin-1-carboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora una mezcla de 2.0 g (4.38 mmol) de 4-benciloxibenzoilamida de ácido 4-(4-clorobencil)piperidin-1-carboxílico y 15 ml de bromuro de hidrógeno al 33% en ácido acético (Fluka). Se concentra la mezcla de reacción.
Entonces se añaden a la mezcla 50 ml de agua y 50 ml de cloroformo. Se separa la capa orgánica y se extrae tres veces la fase acuosa con 25 ml de cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se concentran y se purifica el residuo por cromatogratía en columna con Kieselgel 60 (Merck) como adsorbente y tolueno:acetona = 2:1 como eluyente, para producir 0.1 g (6%) del compuesto del título. Pto. tus.: 201 °C. Eiemplo 5: 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(4-fl uorobenci I ) piperid i n-1 -carboxilico 5a) 4-benciloxibenzoilamida de ácido 4-(4-f I uorobenci I) piperid i n-1 -carboxí lico Se prepara el compuesto del título a partir de cloruro de 4-benciloxibenzoílo y clorhidrato de (4-fluorobencil)piperidina [J. Med. Chem., 35, 4903, (1992)] de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1a. 5b.) 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(4-fluorobencil)piperidin-1 -carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de 4-benciloxibenzoilamida de ácido 4-(4-fluorobencil)piperidin-1-carboxílico de acuerdo con el método descrito 20 en el Ejemplo 4b. Pto. Fus.: 168°C. Eiemplo 6: 4-metanosulfonilamino benzoilamida de ácido 4-(4-metilbencil)piperidin-1 -carboxílico Se coloca a reflujo durante 3 horas una mezcla de 2,1 g (10 mmol) de 4-metanosulfonilamino-benzamida [J. Org. Chem., 66_, 8299, (2001)], 1,3 ml (15 mmol) de cloruro de oxalilo (Aldrich) y 10 mi de 1 ,2-dicloroetano y a continuación se enfría a 5°C. Se añaden gota a gota por debajo de 10°C 2.3 ml (12 mmol) de 4-(4-metilbencil)piperidina [J. Org. Chem. 64, 3763, (1999)] en 5 ml de 1 ,2-dicloroetano y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas. Después se vierte en 25 ml de agua; los cristales resultantes se recogen por filtración y se lavan con agua para producir 2.36 g (55%) del compuesto del título. Pto. fus.: 204-208°C (1,2-dicloroetano-agua).
Eiemplo 7: (2-oxo-2.3-dihidrobenzoxazol-6-carbonil)am¡da de ácido 4-benci I piperid i n-1 -carboxílico 7a) 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-carboxilam¡da A una solución agitada de 0.37 9 (2.06 mmol) de ácido 2-oxo-2,3dihidrobenzoxazol-6-carboxílico [Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 9, 491-492, (1974)], 13 mi de 1,4-dioxano y 0.1 mi de dimetilformamida se añaden, gota a gota por debajo de 10°C, 1,35 ml (18 mmol) de cloruro de tionilo y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas la mezcla de reacción. A continuación se añaden a la mezcla gota a gota 10 ml de una disolución de hidróxido amónico al 25%. Se concentra la mezcla de reacción y se purifica el residuo por cromatografía en columna con Kieselgel 60 (Merck) como adsorbente y cloroformo:metanol = 3:1 como eluyente, para producir 0.13 9 (35,3%) del compuesto del título. Pto. fus.: 296°C (2-propanol). 7b) (2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-carbonil)amida de ácido 4-benci Ipi per idinl -carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-carboxilamida de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 6. Pto. fus.: 174°C. Eiemplo 8: 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(4-tert-butilbencil)piperidin-1-carboxílico 8a) 4-benciloxibenzoilamida de ácido 4-(4-tert-buti I benci I )piperid i n-1 carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de cloruro de 4- benciloxibenzoílo y 4-(4-tert-butilbencil)piperidina [J. Org. Chem., 64, 3763, 25 (1999)] de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1a. 8b) 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(4-tert-butilbencil)piperid¡n-1 -carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de 4-benciloxibenzoilamida de ácido 4-(4-tert-butilbencil)piperidin-1-carboxílico de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 b. Pto. fus.: 101 °C. Eiemplo 9: 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(4-clorof enoxi ) piper id i n-1 -carboxí I ico 9a) 4-(4-clorofenoxi)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo En argón, a una solución agitada de 10.0 9 (49,7 mmol) de 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de tert-butilo [Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2815, (2000)] en 80 ml de dimetilformamida se añaden 3.0 9 (60%, 75 mmol) de hidruro de sodio. Se agita la mezcla de reacción a 40°C durante 1 hora, luego se añaden, gota a gota a 20°C, 5.3 ml (49.7 mmol) de 1-cloro-4-fluorobenceno (Aldrich) en 20 mi de dimetilformamida. Se agita la mezcla de reacción a 80°C durante 4 horas, se enfría a 20°C, se añade gota a gota 1 ml de etanol, se vierte en 100 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía en columna con Kieselgel 60 (Merck) como adsorbente y acetato de etilo como eluyente para producir 11.07 g (75.5%) del compuesto del título. Pto. fus.: aceite. 9b) clorhidrato de 4-(4-clorofenoxi)piperidina A una solución de 150 ml de ácido clorhídrico 2.5M en acetato de etilo se añaden 11.07 g (37.5 mmol) de 4-(4-clorofenoxi)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo. Se agita la mezcla de reacción a 20°C durante 3 horas, luego se concentra a 50 ml. Se retiran por filtración los cristales precipitados, se lavan con acetato de etilo para producir 7,0 g (75,2%) del compuesto del título. Pto. fus.: 194-196°C. 9c) 4-benciloxibenzoilamida de ácido 4-(4-c lorof enoxi) piper id i n-1 -carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de cloruro de 4-benciloxibenzo~o y 4-(4-clorofenoxi)piperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 a. 9d) 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(4-clorofenoxi)piperidin-1-carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de 4-benciloxibenzoilamida de ácido 4-(4-clorofenoxi)piperidin-1-carboxílico de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 4b. Pto. fus.: 189°C. Eiemplo 1_0 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-f enoxi metil piper id i n-1 -carboxílico 10a) 4-benciloxibenzoilamida de ácido 4-fenoximetilpiperidin-1-carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de cloruro de 4-benciloxibenzoílo y 4-fenoximetilpiperidina [DE 254 999 (1977)] de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 a. 10b) 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-fenoximetilpiperidin-1 -carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de 4-benciloxibenzoilamida de ácido 4-fenoximetilpiperidin-1-carboxílico de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1b. Pto. fus.: 207°C. Ejemplo 11: 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(2,4-d if I uorobenci I) piperid i n-1 -carboxí lico 11a) 4-(214-d¡fluorobenciliden)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo En argón, a una solución agitada de 4.1 g (20.6 mmol) de N-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidona y 8.42 g (20.8 mmol) de (2,4-difluorobencil)fosfato de dietilo [Eur. J. Med. Chim. Ther., 27, 84S, (1992)] en 50 ml de dimetilformamida, se añaden, a 0°C, 1.3 g (60%, 32, S mmol) de hidruro de sodio. Se agita la mezcla de reacción a 20°C durante 4 horas, se añade gota a gota 1 ml de etanol, se vierte en 100 mi de agua y se extrae con dietil éter. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra. Se utiliza el producto bruto en el siguiente paso. Rendimiento: S.1 g (80.7%). Pto. tus.: aceite. 11b) 4-(2,4-difluorobencil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo Se hidrogena una mezcla de 5.1 g (14.69 mmol de 4-(2,4-difluorobenciliden)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo, 200 ml de etanol y 0.5 g de catalizador Pd/C al 10%. Al finalizar la reacción, se elimina por filtración el catalizador, se lava con tetrahidrofurano y se concentra el filtrado. Se utiliza el producto bruto en el siguiente paso. Rendimiento: 5.2 g (100%). Pto. fus.: aceite. 11c) 4-(2.4-difluorobencil)piperidina Se prepara el compuesto del título a partir de difluorobencil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el descrito en el Ejemplo 9b. Pto. fus.: 191 °C (acetato de etilo-dietil éter). 11d) 4-benciloxibenzoilamida de ácido 4-(2.4-d ifluorobenci I ) piper id i n-1 carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de cloruro de 4 -benciloxibenzoílo y 4-(2,4-difluorobencil)piperidina de acuerdo con el método 35 descrito en el Ejemplo 1a. 11e) 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(2,4-d if I uorobenc i I) piperid i n-1 -carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de 4-benciloxibenzoilamida de ácido 4-(2,4-difluorobencil)piperidin-1-carboxílico de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 4b. Pto. fus.: 168°C. Eiemplo 12: 4-metanosulfonilamino benzoilamida de ácido 4-benci I piperid i n-1 -carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de 4-metanosulfonilamino benzamida y 4-bencilpiperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 6. Pto. fus.: 225-228°C. Eiemplo 13: 4-aminobenzoilamida de ácido 4-bencilpiperidin-1 - carboxílico 13a) 4-nitrobenzoilamida de ácido 4-bencilpiperidin-1-carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de 4-nitrobenzamida y 4-bencilpiperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 6. Pto. fus:176-119°C. 13b) 4-aminobenzoilamida de ácido 4-bencilpiperidin-1-carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de 4-nitrobenzoilamida de ácido 4-bencilpiperidin-1-carboxílico de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1b. Pto. fus.: 180-182°C. Eiemplo 14: 4-acetilamino benzoilamida de ácido 4-benci I piperid i n-1 -carboxílico A una solución agitada de 1.7 g (5 mmol) de 4-aminobenzoilamida de ácido 4-bencilpiperidin-l-carboxílico en 10 ml de diclorometano se añaden, gota a gota a 10°C, 0.52 ml (5.5 mmol) de anhídrido acético en 1,3 ml de diclorometano. Se agita la mezcla de reacción a 20°C durante 2 horas, luego se concentra y se purifica el residuo por cromatografía en columna utilizando Kieselgel 60 (Merck) como adsorbente y cloroformo:metanol = 95:5 como eluyente, para producir 0.6 g (31,6%) del compuesto del título. Pto. fus.: 144-146°C (dietil éter). Eiemplo 15: 4-(4-clorobenzoilamino)benzoilamida de ácido 4-benci Ipi per idin-1 -carboxílico A una solución agitada de 0.506 g (1.5 mmol) de 4- aminobenzoilamida de ácido 4-bencilpiperidin-1-carboxílico y 0.25 ml (1.8 mmol) de trietilamina en 5.5 ml de diclorometano se añaden, gota a gota a 10°C, 0.23 ml (1.8 mmol) de cloruro de 4-clorobenzoílo en 1,1 mi de diclorometano. Se agita la mezcla de reacción a 20°C durante 2 horas. Luego se añaden a la mezcla 50 ml de agua y 50 ml de cloroformo. Se retiran por filtración los cristales precipitados para producir 0,418 g (58,5%) del compuesto del título. Pto. Fus.: 201-203°C (dietil éter). Eiemplo 16: 4-benzoilamino benzoilamida de ácido 4-benci I piperid i n-1 -carboxí I ico Se prepara el compuesto del título a partir de cloruro de benzoílo y 4-aminobenzoilamida de ácido 4-bencilpiperidin-1-carboxílico de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 15. Pto. fus.: 201-203Q C. Eiemplo 17: 4-(toluen-4-sulfonilamino)benzoilamida de ácido 4-benci I pi peri d i n-1 -carboxí lico Se prepara el compuesto del título a partir de cloruro de p-toluensulfonilo y 4-aminobenzóilamida de ácido 4-bencilpiperidin-1-carboxílico de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 15. Pto. Fus.: 218-220°C. Eiemplo 18: (1 H-benzoimidazol-5-carbonil)amida de ácido 4-benci I pi peri d i n-1 -carboxí lico Tía otra forma tautomérica del compuesto es (3H-benzoimidazol-5-carbonil)amida de ácido 4-bencilpiperidin-1 -carboxílico. A una suspensión de 0.947 g (3.08 mmol) de 1 H- benzoimidazol-5-carboxilamida [Bul!. Chem. SOCo Jpn., 31, 252 (1958)] en 50 ml de 1 ,2-dicloroetano se añaden 0.5 ml (5.7 mmol) de cloruro de oxalilo y se agita la mezcla a 90°C durante 5.5 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añaden 2,65 ml (15 mmol) de 4-bencilpiperidina. Se agita la mezcla así obtenida a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se concentra y se purifica el residuo por cromatografía en columna utilizando Kieselgel 60 (Merck) como adsorbente y cloroformo:metanol = 9:1 como eluyente para producir 145 mg (13%) del compuesto del título. Pto. fus.: 168-175°C. Eiemplo 19: (1H-benzotriazol-5-carbonil)amida de ácido 4-benci Ipi per idin-1 -carboxílico Tía otra forma tautomérica del compuesto es (3H-benzotriazol-5-carbonihamida de ácido 4-bencilpiperidin-1-carboxílico 19a) 1 H-benzotriazol-S-carboxilamida la otra forma tautomérica del compuesto es 3H-benzotriazol-S-carboxilamida) A una suspensión de 5.5 g (33.7 mmol) de ácido benzotriazol-S carboxílico [Aldrich] en 200 ml de dioxano se añaden 10 ml (137 mmol) de cloruro de tionilo y 0.5 ml de dimetilformamida. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se concentra. Se añaden progresivamente el residuo a 50 ml de hidróxido amónico a 0°C, entonces se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía en columna utilizando Kieselgel 60 (Merck) como adsorbente y cloroformo:metanol = 4:1 como eluyente para producir 5.36 g (98%) del compuesto del título. Pto. fus.: 298-305°C. 19b) 1 H-benzotriazol-S-carbonil amida de ácido 4-benci I piperid i n-1 -carboxílico Tía otra forma tautomérica del compuesto es 3H-benzotriazol-5-carboniPamida de ácido 4-bencilpiperidin-1-carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de 1 H-benzotriazol- 5-carboxilamida y 4-bencilpiperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 18. Pto. fus.: 97.5-100°C. Eiemplo 20: (1 H-benzotriazol-S-carboniPamida de ácido 4-(4-f I uorobenci I) piperid i n-1 -carboxí lico Tía otra forma tautomérica del compuesto es (3H-benzotriazol-5-carboniPamida de ácido 4-(4-fluorobencil)piperidin-1-carboxílico. Se prepara el compuesto del título a partir de 1 H-benzotriazol- Scarboxilamida y 4-(4-fluorobencil)piperidina [J- Med. Chem., 35, 4903, (1992)] de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 18.
Pto. fus.: 12S-129°C. Eiemplo 21: (1 H-lndol-5-carbonil)amida de ácido 4-benci I piperid i n-1 -carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir 1 H-indol-5-carboxilamida [Heterocycles, 34, 1169, (1992)] Y 4-bencilpiperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 18. Pto. fus.: 11 0- 112°C. Eiemplo 22: 4-acetilamino benzoilamida de ácido 4-(4-f I uorobenci l)pi per idin-1 -carboxílico Se coloca a reflujo durante 3 horas y luego se enfría a 5°C una mezcla de 1.4 g (8 mmol) de 4-acetilaminobenzamida [J. Amer. Chem. Soc, 34, 694, (1912)], 1.05 ml (12 mmol) de cloruro de oxalilo y 8 ml de 1 ,2-dicloroetano. Se añade gota a gota por debajo de 10°C una solución de 2.8 g (12 mmol) de clorhidrato de 4-(4-fluorobencil)piperidina y 2.5 ml (18 mmol) de trietilamina en 8 ml de 1 ,2-dicloroetano y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 horas. Entonces se añaden a la mezcla 25 ml de agua, se separa la capa orgánica y se extrae la fase acuosa tres veces con 20 ml de cloroformo. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se concentran y se purifica el residuo por cromatografía en columna utilizando Kieselgel 60 (Merck) como adsorbente y cloroformo:metanol = 99:1 como eluyente para producir 0.65 g (20%) del compuesto del título. Pto. fus.: 156-171°C (dietil éter descomp.). Eiemplo 23: 4-acetilamino benzoilamida de ácido 4-(4-clorof enoxi )pi peri d i n-1 -carboxí I ico Se prepara el compuesto del título a partir de 4-(4-clorofenoxi)piperidina y 4-acetilaminobenzamida de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 22. Pto. fus.: 79°C (dietil éter descomp.). Eiemplo 24: 4-metanosulfonilamino benzoilamida de ácido 4-(4-f I uorobenci I ) piperid i n-1 -carboxí I ico Se prepara el compuesto del título a partir de 4-(4-fluorobencil)piperidina y 4-metanosulfonilamino benzamida de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 22. Pto. fus.: 221- 222°C (etanol). Eiemplo 25: 4-metanosulfonilamino benzoilamida de ácido 4-(4-clorof enoxi )piperid i n-1 -carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de 4-(4-clorofenoxi)piperidina y 4-acetilaminobenzamida de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 22. Pto. fus.: 79°C (dietil éter descomp.). MÉTODO 8 (Síntesis en fase sólida) Eiemplo 26: 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(3-metoxi be nci I) piper id i n-1 -carboxí I ico 26a) (3-metoxibencil)piperidina Se prepara el compuesto del título a partir de N-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidona y (3-metoxibencil)fosfato de dietilo [J.
Amer. Chem. Soc, 98, 5574,5581, (1976)] de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11a-11c. 26b) 4-hidroxibenzamida anclada sobre resina Se agita a 0°C durante 20 minutos una mezcla de 7,869 (6,288 mmol) de resina de Wang (Novabiochem; capacidad: 0,8 mM/g; tamaño: 100-200 mesh), 200 ml de tetrahidrofurano, 2,9 9 (21,1 mmol) de 4-hidroxibenzamida (Aldrich) 6.3 g (24.0 mmol) de trifenilfosfina, entonces se añaden 3.8 ml (24.1 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. Se agita la mezcla de reacción a 20°C durante 24 horas, se. retira por filtración el producto, se lava dos veces con 300 ml de dimetilformamida, dos veces con 200 ml de tetrahidrofurano, dos veces con 300 ml de metanol y dos veces con 200 ml de tetrahidrofurano. Se seca el producto a temperatura ambiente para producir 8,8 g del compuesto del título. 26c) 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(3-metoxibencppiperidin-1 -carboxílico anclada sobre resina A una mezcla de 0,2 9 (0.14 mmol) de la 4-hidroxibenzamida obtenida en el paso anterior en 4 ml de 1 ,2-dicloroetano se añaden 40 µl (0.46 mmol) de cloruro de oxalilo. Se agita la mezcla de reacción a 75°C durante 0.5 h, se enfría a 20°C y se añaden 150 µl (0,86 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, 2 ml de 1 ,2dicloroetano y 85 mg (0.41 mmol) de (3-metoxibencil)piperidina. Se agita la mezcla de reacción durante 1 hora. Luego se retira por filtración la resina y se lava cinco veces con 4 ml de diclorometano y tres veces con 4 ml de metanol, finalmente de nuevo dos veces con 4 mide diclorometano. 26d) 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(3-metoxibenciDoioeridin-1 -carboxílico Se agita durante 2 horas una mezcla de 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(3-metoxibencil)piperidin-1-carboxílico anclado sobre resina y 3 ml de una mezcla 1:10 de ácido trifluoroacético:diclorometano. Luego se retira por filtración la resina y se lava dos veces con 1.5 ml de diclorometano. Se concentra el filtrado combinado. Se purifica el residuo por cromatografía en columna utilizando Kieselgel 60 (Merck) como adsorbente y tolueno:metanol = 4:1 como eluyente para producir 1,4 mg del compuesto del título, k' = 4,163. Eiemplo 27: 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-f2-(p- tol i Peti H piperid i n-1 -carboxí lico Se prepara el compuesto del título a partir de 4-(2-p-toliletil)piperidina [Chem. Ber., 38, 161, (1905)] de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 26. k' = 4,631. Eiemplo 28: 4-hidroxibenzoilamida del ácido 4- (fen i Itiometil) piperid i n-1 -carboxí I ico 28a) 4-(feniltiometil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo En argón, a una solución agitada de 1,1 mi (10,7 mmol) de bencenotiol (Aldrich) en 20 ml de dimetilformamida se añaden 0.5 g (60%, 12.5 mmol) de hidruro de sodio. Se agita la mezcla de reacción a 20°C durante 0.5 h, a continuación se añaden, gota a gota a 20°C, 3,0 g (10.2 mmol) de 4(metanosulfoniloximetil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo [Bioorg. Med. Chem. Lett., 11,3161-3164, (2001)] en 10 ml de dimetilformamida. Se agita la mezcla de reacción a 20°C durante 3 horas, se añade gota a gota 1 ml de etanol, se vierte en 100 mi de agua y se extrae con cloroformo. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra para producir 3.2 g del compuesto del título como un aceite. 28b) clorhidrato de 4-(feniltiometil)piperidina A una solución de 50 mi de ácido clorhídrico 2,5M en acetato de etilo se añaden 3.2 g (-10 mmol) de 4-(feniltiometil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo. Se agita la mezcla de reacción a 20°C durante 3 horas. Se retiran por filtración los cristales precipitados y se lavan con acetato de etilo para producir 2.18 g (89%) del compuesto del título. Pto. fus.: 183-184°C. 28d) 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(feniltiometil)piperidin-1-carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de 4-(feniltiometil)piperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 26. k' = 4,204. Eiemplo 29: 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(4-trif I uo rom eti I bencil) piperid i n-1 -carboxí I ico Se prepara el compuesto del título a partir de 4-(4trifluorometilbencil)piperidina [J. Org. Chem., 64, 3763, (1999)] de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 26. k' = 4,421. Eiemplo 30: 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(3,4-d if I uorobenci I) piperid i n-1 -carboxí I ico Se prepara el compuesto del título a partir de 4-(3,4-difluorobencil)piperidina [J. Org. Chem., 64, 3763. (1999)] de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 26. k' = 4,342. Eiemplo 31: 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-p-toliloxipiperidin-1 -carboxílico Se. prepara el compuesto del título a partir de 4-p-toliloxipiperidina [J. Med. Chem., 21, 309. (1978)] de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 26. k' = 4,15. Eiemplo 32: 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(3-metilbenciPpiperidin-1-carboxílico 32a) 4-(3-metilbencil)piperidina Se prepara el compuesto del título a partir de N-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidona y (3-metilbencil)fosfato de dietilo [Tetrahedron, 55, 2671-2686, (1999)] de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11a-11c. 32b) 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(3-metilbencil)piperidin-1 -carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de 4-(3-metilbencil)piperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 26. k' = 4,384. Eiemplo 33: 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(4-f I uorof enoxi )pi peri d i n-1 -carboxí I ico 33a) (4-fluorofenoxi)piperidina Se prepara el compuesto del título a partir de 1,4-difluorobenceno de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 9a- 9b. 33b) 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(4-fluorofenoxi)piperidin-1 -carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de (4-fluorofenoxi)piperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 26. k' = 3,997. Eiemplo 34: 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-T2-(4-metoxif eniPetill piperid i n-1 -carboxí I ico Se prepara el compuesto del título a partir de 4-[2- (4metoxifenil)etil]piperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 26. k' = 4,398. Eiemplo 35: 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(3-c i a no be nc i I) piperid i n-1 -carboxílico 35a) 4-(3-cianobencil)piperidina Se prepara el compuesto del título a partir de N-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidona y (-cianobencil)fosfato de dietilo [Eur. J. Med. Chem., 15, 2927-2938, (2001)] de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11 a-11 c. 35b) 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(3-cianobencil)piperidin-1 -carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de 4-(3-cianobencil)piperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 26. k' = 4,048. Eiemplo 36: 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(2-etoxif enoxi )piperid i n-1 -carboxílico 36a) 4-(2-etoxifenoxi)piperidina Se prepara el compuesto del título a partir de 1-etoxi-2-fluorobenceno [Chem. Zentralbl., 84, 760, (1913)] de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 9a-9b. 36b) 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(2-etoxifenoxi)piperidin-1-carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de 4-(2-etoxifenoxi)piperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 26. k' = 3,956. Eiemplo 37: 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(3-f I uorobenci I) pi per idin-1 -carboxílico 37a) 4-(3-fl uorobenci Ppiperid i na Se prepara el compuesto del título a partir de N-(tert- butoxicarbonil)-4-piperidona y (3-fluorobencil)fosfato de dietilo [Org.
Magn. Reson.,9 35 (1977)] de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11a-11c. 37b) 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(3-fluorobencil)-piperidin-1 -carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de 4-(3-fluorobencil)piperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 26. k' = 4,256. Eiemplo 38: 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-fenoxipiperidin-1-carboxílico Se prepara el compuesto del título a partir de 4-fenoxipiperidina [J. Med. Chem., 17,1000, (1974)] de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 26. k'= ;3,786. Eiemplo 39j 4-H -(4-h id roxi benzoi Ica rbam oil) piperid i n-4-ilmetil.benzoato de metilo 39a) 4-(4-m etox ica rbon i I bencil) piperidina Se prepara el compuesto del título a partir de N-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidona y (4-metoxicarbonilbencil)fosfato de dietilo [DE 1112072] de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 11 a-11 c. 39 b) 4-H -(4-h¡droxibenzoilcarbamo¡Ppiperidin-4-¡lmetip benzoato de metilo Se prepara el compuesto del título a partir de 4-(4-metoxicarbonilbencil)piperidina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 26. k' = 3,935.
Eiemplo 40: Preparación de composiciones farmacéuticas a) Pastillas Se mezclan 0.01-50% del ingrediente activo de fórmula I, 15-50% de lactosa, 15-50% de almidón de patata, 5-15% de polivinilpirrolidona, 1-5% de talco, 0.01-3% de estearato de magnesio, 1-3% de dióxido de silicio coloidal y 2-7% de ultra-amilopectina, luego se granulan por granulación en húmedo y se prensan en pastillas. b) Grageas, pastillas recubiertas de una película Las pastillas elaboradas según el método descrito anteriormente se recubren de una capa que se compone de una película entero- o gastrosoluble, o de azúcar y talco. Se alisan las grageas con una mezcla de cera de abeja y cera de carnuba. c) Cápsulas Se mezclan cuidadosamente 0.01-50% del ingrediente activo de fórmula I, 1-5% de lauriisulfato de sodio, 15-50% de almidón, 15-50% de lactosa, 1-3% de dióxido de silicio coloidal y 0.01-3% de estearato de magnesio, se pasa la mezcla por un tamiz y se rellenan con ella cápsulas de gelatina dura. d) Suspensiones Ingredientes: 0.01-15% de ingrediente activo de fórmula I, 0.1-2% de hidróxido de sodio, 0.1-3% de ácido cítrico, 0.05-0,2% de nipagina (4hidroxibenzoato de sodio-metilo), 0.005-0.02% de nipasol, 0.01-0.5% de carbopol (ácido poliacrílico), 0.1-5% de etanol al 96%, 0.1-1 % de agente aromatizante, 20-70% de sorbitol (solución acuosa al 70%) y 30-50% de agua destilada. A la solución de nipagina y ácido cítrico en 20 ml de agua destilada, se añade el carbopol poco a poco bajo fuerte agitación, y se deja reposar la solución durante 10-12 horas. Entonces se añaden agitando el hidróxido de sodio en 1 mi de agua destilada, la solución acuosa de sorbitol y finalmente el aroma etanólico de frambuesa. Se añade a este vehículo el ingrediente activo en pequeñas partes y se suspende en un homogeneizador de inmersión. Finalmente se rellena la suspensión hasta el volumen final deseado con agua destilada y el jarabe de la suspensión pasa por un equipo de molienda coloidal. e) Supositorios Para cada supositorio, se mezclan cuidadosamente 0.01-15% del ingrediente activo de fórmula I y 1-20% de lactosa, luego se funde un 50-95% de adeps para supositorios (por ejemplo Witepsol 4), se enfría a 35°C y se mezcla en el mismo la mezcla de ingrediente activo y lactosa en el homogeneizador. Se moldea la mezcla obtenida en su forma refrigerada. f) Composiciones para ampollas de polvo liofilizado Se elabora una solución al 5% de manitol o lactosa con agua bidestilada para inyecciones y se filtra la solución para obtener una solución estéril. También se elabora una solución al 0.01-5% del ingrediente activo de fórmula I con agua bidestilada para inyecciones y se filtra esta solución para obtener una solución estéril. Se mezclan ambas soluciones en condiciones asépticas, se rellenan unas ampollas con volúmenes de 1 ml, se liofiliza el contenido de las ampollas y éstas se cierran bajo nitrógeno. Se disuelve el contenido de las ampollas en agua estéril o con un 0.9% de una solución acuosa estéril (fisiológica) de cloruro de sodio antes de su administración.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Nuevos derivados de benzoilurea de fórmula (I) de fórmula (I) donde X e Y son, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, benciloxi, amino, nitro, alquilsulfonamido(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcanoilamido(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcoxi(C1-C4), aroilcarbamoílo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o alcoxicarbonilo(C1-C4) o alquilo(C1-C ), o los grupos X e Y contiguos forman opcionalmente, junto con uno o más heteroátomos idénticos o diferentes adicionales y los grupos -CH= y/o -CH2-, un anillo homo- o heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, preferentemente un anillo morfolina, pirrol, pirrolidina, oxo- o tioxopirrolidina, pirazol, pirazolidina, imidazol, imidazolidina, oxo- o tioxoimidazol o imidazolidina, 1,4-oxazina, oxazol, oxazolidina, triazol, oxo- o tioxooxazolidina, o 3-oxo-1 ,4-oxazina, V y Z son, independientemente, un átomo de hidrógeno o de halógeno, un -grupo ciano, alquilo(C?-C ), alcoxi(C1-C ), trifluorometilo, un grupo hidroxi o carboxilo opcionalmente esterificado, W es un átomo de oxígeno, así como un grupo alquileno(d-C4), alquenileno(C2-C ), aminocarbonilo, el grupo -NH-, -N(alquil)-, -CH2O-, -CH2S-, -CH(OH)-, -OCH2-, donde el significado de alquilo es un grupo alquilo(C1-C4), cuando los enlaces discontinuos (zz.) representan enlaces simples C-C entonces U es un grupo hidroxi o un átomo de hidrógeno, o cuando W es un grupo alquileno(C -C ) o alquenileno(C2-C4), entonces uno de los enlaces discontinuos (™) puede representar otro enlace doble C-C yen este caso U significa un par de electrones que participa en el doble enlace, y sus enantiómeros ópticos, racematos y sales de los mismos.
  2. 2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque X es un átomo de hidrógeno, y es un grupo hidroxi, benciloxi, amino, nitro, alquilsulfonamido(C?-C ), alcanoilamido(C1-C ), benzoilcarbamoílo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo(C1-C ) , alcoxicarboniloíC^CV o los grupos X e Y contiguos forman opcionalmente junto con uno o más heteroátomos idénticos o diferentes adicionales y los grupos -CH= y/o -CH2- un anillo oxazol, imidazol o triazol, V y Z son, independientemente, un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo ciano, alquilo(C?-C4), alcoxi(C1-C4), trifluorometilo, un grupo hidroxi o metoxicarbonilo, W es un átomo de oxígeno, así como un grupo alquilenoíd-C4), -CH2O-, -OCH2-, cuando los enlaces discontinuos (z^) representan enlaces simples C-C entonces U significa un grupo hidroxi o un átomo de hidrógeno, o cuando W es un grupo alquileno(C1-C ) o alquenileno(C2-C ), entonces uno de los enlaces discontinuos (z^ puede representar otro doble enlace C-C y en este caso U es un par de electrones que participa en el doble enlace.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona de ente el siguiente grupo de derivados de benzoilurea: • 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-bencilpiperidin-1-carboxílico, • 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(4-metoxi be nci I) piperid i n-1 -carboxílico, • 4-hidroxibenzoildamida de ácido 4-(4-metilbencil)piperidin-1 -carboxílico, • 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(4-clorobencil)-piperid i n-1 -carboxílico, • 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(4-fl uorobenci I )piperid i n-1 -carboxí I ico, • 4-metanosulfonilamino benzoilamida de ácido 4-(4- metilbencil)piperidin-1-carboxílico, • (2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-carbonil)amida de ácido 4-bencilpi pe rid i n-1 -carboxílico, • 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(3-metoxibenci l)piperid i n-1 -carboxílico, • 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(2-p-toliletil)piperidin-1-carboxílico, • 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(feniltiometil)piperidin-1-carboxílico, • 4-hidroxibenzoilamida de ácido 4-(4-trifluorometilbencil)piperidin-1-carboxílico.
  4. 4. Composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz de los derivados de benzoilurea de fórmula (I), donde el significado de X, Y, V, W, los enlaces discontinuos (;^) y U son tal como se han definido en la reivindicación 1, o sus enantimeros ópticos o racematos o sales de los mismos, como ingredientes activos, y materiales coadyuvantes de aquellos que se utilizan comúnmente en la práctica, tales como vehículos, excipientes, diluyentes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, agentes influyentes en el pH y en la presión osmótica, de sabor o aromatizantes, así como aditivos promotores de formulación o suministradores de formulación.
  5. 5. Proceso para preparar los derivados de benzoilurea de fórmula (I), donde el significado de X, Y, V, W, Z, los enlaces discontinuos (---) y U son tal como se han definido en la reivindicación 1, caracterizado porque a) se somete a reacción un isocianato de benzoílo sustituido de fórmula (II), preferentemente sintetizado in situ donde los significados de X e Y son los dsados en la reivindicación 1 , con una amina de fórmula (lll) donde los significados de V, W, Z, los enlaces discontinuos (---) y U son tal como se definen en la reivindicación 1, b) se acopla a u na benzamida sustituida de fórmula (V) donde X es hid roxi e Y es tal como se define en la reivind icación 1 , a una resina utilizando trifen ilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, entonces se somete a reacción la benzamida acoplada a la resina obtenida con cloruro de oxalilo, y el isocianato de benzoílo así formado se somete después a reacción con una amina de fórmula (l l l) donde los significados de V, W, Z, los en laces disacontinuos (zz. z) y U son tal como se definen en la reivindicación 1 , en presencia de una trialq u ilamina, y finalmente se separan de la resina de los derivados de benzoilurea de fórmula (I ) obtenidos, donde los sign ificados de X, Y, V, W, Z, los en laces d iscontinuos (zz?.) y U son tal como se defi nen en la reivindicación 1 , a continuación se transforman opcionalmente los derivados de benzoilurea de fórmula (I) así obtenidos, donde los significados de X, Y, V, W, Z, los enlaces discontinuos (zz.) y U son tal como se definen en la reivindicación 1en otros derivados de benzoilurea de fórmula (I) mediante la introducción de nuevos sustituyentes y/o la modificación o eliminación de los existentes y/o mediante la formación de sales y/o mediante la liberación del compuesto de las sales y/o mediante la resolución de los racematos obtenidos mediante bases o ácidos ópticamente activos según métodos conocidos.
  6. 6. Proceso según la reivindicación 5, caracterizado porque se parte de un isocianato de benzoílo sustituido de fórmula (II), donde los significados de X e Y son los definidos en la reivindicación 1, sintetizado por reacción de un haluro de benzoílo sustituido de fórmula (IV) donde X e Y son tal como se definen en la reivindicación 1 y Hal es un átomo de halógeno, con un cianato de metal alcalino en presencia de cloruro de estaño(IV).
  7. 7. Proceso según la reivindicación 5, caracterizado porque se parte de un isocianato de benzoílo sustituido de fórmula (I I), donde los significados de X e Y son los definidos en la reivindicación 1 , sintetizado por reacción de una benzamida sustituida de fórmula (V), donde X e Y son tal como se definen en la reivindicación 1 , con cloruro de oxalilo.
  8. 8. Proceso para la fabricación de composiciones farmacéuticas que tienen un efecto antagonista selectivo del receptor N R2B de NM DA, caracterizado porque se mezcla una cantidad eficaz de derivados de benzoilurea de fórmula (I), donde los significados de X, Y, V, W, Z, los enlaces discontinuos ( .) y U son tal como se definen en la reivindicación 1 , o sus enantiómeros ópticos o racematos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como ingredientes activos, y materiales coadyuvantes que se utilizan comúnmente en la práctica, tales como vehículos. , excipientes, diluyentes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, agentes influyentes en el pH y en la presión osmótica, de sabor o aromatizantes, así como aditivos promotores de formulación o suministradores de formulación .
  9. 9. Método para tratar y aliviar los síntomas de las siguientes enfermedades en mamíferos, incluyendo el ser humano, lesión traumática cerebral o de la médula espinal, lesión neuronal asociada al virus de inmunodeficiencia humana (VI H), esclerosis lateral amiotrófica, tolerancia y/o dependencia al tratamiento del dolor con opioides, síndromes de abstinencia por ejemplo de alcohol, opioides o cocaína, trastornos isquémicos del SNC, trastornos neurodegenerativos crónicos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Huntington, dolor y estados de dolor crónicos como dolor neuropático o dolor asociado al cáncer, epilepsia, ansiedad, depresión, migraña, psicosis, espasmos musculares, demencia de diverso origen, hipoglucemia, trastornos degenerativos de la retina, glaucoma , asma, tinitus, pérdida auditiva inducida por antibióticos de tipo aminoglucósidos, caracterizado porque se administra una cantidad/cantidades eficaces de derivados de benzoilurea de fórmula (I), donde los significados de X, Y, V, W, Z, los enlaces discontinuos ( z .) y U son tal como se definen en la reivindicación 1 , o de enantiómeros ópticos o racematos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, bien como tales o combinados con vehículos, materiales de relleno y similares normalmente aplicados en productos farmacéuticos a los mamíferos a tratar.
  10. 10. Utilización de derivados de benzoilurea de fórmula (I), donde los significados de X, Y, V, W, Z, los enlaces discontinuos (---) y U son tal como se definen en la reivindicación 1 , y/o sus enantiómeros ópticos o racematos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y alivio de los síntomas de las siguientes enfermedades en mamíferos, incluyendo al ser humano: lesión traumática cerebral o de la médula espinal, lesión neuronal asociada al virus de inmunodeficiencia humana (VI H) , esclerosis lateral amiotrófica, tolerancia y/o dependencia al tratamiento del dolor con opioides, síndromes de abstinencia por ejemplo de alcohol, opioides o cocaína, trastornos isquémicos del SNC, trastornos neurodegenerativos crónicos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Huntington, dolor y estados de dolor crónicos como dolor neuropático o dolor asociado al cáncer, epilepsia, ansiedad, depresión, migraña, psicosis, espasmos musculares, demencia de diverso origen, hipoglucemia, trastornos degenerativos de la retina, glaucoma, asma, tinitus, pérdida auditiva inducida por antibióticos de tipo aminoglucósido. RESUMEN Los nuevos derivados de benzoilurea de la fórmula (I) en donde el significado de X y Y son independientemente átomo de hid'rogeno, hidroxi, benciloxi, amino, nitro, alquilsulfonamido (C?-C ) opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o átomos de halógeno, alcanoilamido C?-C opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o átomos de halógeno, alcoxi C?-C4, aroilcarbamoilo opcionalmente sustituido con átomo de halógeno o alquilo C!-C o grupo alcoxicarbonilo C1-C , o los grupos X y Y contiguos opcionalmente forman junto con uno o más heteroátomos adicionales diferentes o idénticos y grupos -CH= y/o -CH2- un anillo homo- o heterocíclico de 4-7 miembros, preferentemente morfolina, pirróla, pirrolidina, oxo- o tioxo-pirrolidina, pirazola, pirazolidina, imidazol, imidazolidina, oxo- o tioxo-imidazol o imidazolidina, 1,4-oxazina, oxazola, oxazolidina, triazola, oxo- o tioxo-oxazolidina, o anillo 3-oxo-1 ,4-oxazina, V y Z son independientemente átomo de hidrógeno o halógeno, ciano, alquilo C1-C , alcoxi d-C», trifluorometilo, hidroxi, o grupo carboxilo opcionalmente con éster, W es átomo de oxígeno, así como también alquileno C1-C , alquenileno C2-C4, aminocarbonilo, grupo -NH-, -N(alquil)-, -CH2O-, -CH2S-, -CH(OH)-, -OCH2-, en donde el significado de alquilo es un grupo alquilo C1-C , cuando los enlaces punteados (zzz.) representan enlaces simples C-C entonces U es grupo hidroxi o átomo de hidrógeno o cuando W es grupo alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4, entonces uno de los enlaces punteados (zz?.) puede representar un enlace doble adicional C-C y en este caso U significa un par electrón , el cual particpa en el enlace doble y antípodos ópticos, racematos y las sales de los mismos son antagonistas altamente efectivos y selectivos del receptor de N M DA, y además la mayoría de Iso compuestos son antagonista selectivo de subtipo N R2B del receptor de N MDA. Además, los objetos de la presente invención son las composiciones farmacéuticas que contienen nuevos derivados de bencilurea de la fórmula (I) o antípodos ópticos o racematos o las sales de los mismos como ingredientes activos y procesos para producir estos compuestos y composiciones farmacéuticas.
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