CN101583596A

CN101583596A - 作为组胺-3拮抗剂的n-经取代的氮杂环基胺

Info

Publication number: CN101583596A
Application number: CNA2007800373471A
Authority: CN
Inventors: 威廉·罗纳德·索尔维比莱; 金智寅; 马尔拉·琼·威廉斯; 乔纳森·莱尔德·格罗斯; 艾伯特·琼·罗比肖
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2006-10-06
Filing date: 2007-10-05
Publication date: 2009-11-18
Also published as: CA2665071A1; WO2008045371A2; PE20081152A1; CL2007002899A1; EP2074088A2; US20080119458A1; TW200831077A; MX2009003645A; AR063147A1; US7935719B2; BRPI0719950A2; AU2007307105A1; JP2010505851A; WO2008045371A3

Abstract

本发明提供式I化合物和其用于治疗与组胺－3受体有关或受所述受体影响的中枢神经系统病症的用途，其中变量阐述于说明书中。

Description

作为组胺-3拮抗剂的N-经取代的氮杂环基胺

相关申请案的交叉参照

本申请案根据35U.S.C.§119(e)主张对2006年10月6日提出申请的共同待决的美国临时申请案第60/850,143号的权利，其以其整体内容引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明是关于抑制H3受体且因此在治疗各种与所述H3受体有关或受其影响的中枢神经系统病症中用作治疗剂的化合物。本发明还提供用于治疗与H3受体有关或受其影响的中枢神经系统病症的治疗方法和医药组合物。

背景技术

组胺-3(H3)受体是四种组胺受体亚型(H1-H4)中的一种，所有这些亚型均是更大的G-蛋白偶联受体(GPCR)的受体超家族成员。H3受体主要表达于中枢神经系统中。在大脑中，其位于与学习和记忆有关的区域中，例如大脑皮质、海马状突起和纹状体。H3受体既作为自身受体也作为异身受体来调节组胺和其它神经递质的释放。在皮质中，H3受体似乎可直接改变GABA自皮质中间神经元的释放。H3受体的拮抗作用可使得GABA释放减少和皮质胆碱能系统的抑制解除，从而导致乙酰胆碱水平升高(巴斯缇尼(Bacciottini，L.)等人，行为脑研究(Behavioral Brain Research)，124，2001，183-194)。除直接调节胆碱能神经传递外，H3受体显示可调节多巴胺、血清素和去甲肾上腺素的释放(勒斯(Leurs，R.)等人，药理科学前沿(Trends in PharmacologicalSciences)，19，1998，177-183)。人类尸体研究表明，大脑组胺水平的下降可直接或通过胆碱能系统导致阿尔茨海默氏病中所出现的认知下降(潘努拉(Panula，P.)等人，神经科学(Neuroscience)，82，1998，993-997)。已报导H3激动剂可损害各种任务(例如物体识别、被动回避)中的记忆(布兰迪(Blandina，P.)等人，英国药理学杂志(BritishJournal of Pharmacology)，119(8)，1996，1656-1664))和社会嗅觉记忆(普拉斯特(Prast，H.)等人，734.1996，1996，316-318)，然而已报导H3拮抗剂可挽救药理学或遗传学上引起的损害，即宫崎(Miyazaki，S.)等人，生命科学(Life Sciences)，61，1997，355-361；目黑(Meguro，K.)等人，药理学、生物化学和行为(Pharmacology，Biochemistry andBehavior)，50，1995，321-325；福克斯(Fox，G.B.)等人，脑行为研究(Beharioral BrainResearch)，131，2002，151-161；和卡模特(Komater，V.A.)等人，精神药理学(Psychopharmacology)，167，2003，363-372。

累积神经解剖学、神经化学、药理学和行为学数据支持所述概念，即H3受体拮抗剂可改善疾病状态(例如轻度认知病症和阿尔茨海默氏病)中的认知性能且可能在治疗注意力缺陷多动病症(ADHD)、精神分裂症、肥胖症和睡眠病症中具有治疗价值。

因此，本发明的目标是提供为H3受体抑制剂且可在与H3受体有关或受其影响的各种中枢神经系统病症治疗中用作治疗剂的化合物。

本发明另一目标是提供用于治疗与H3受体有关或受其影响的中枢神经系统病症的治疗方法和医药组合物。

本发明的特征为所提供化合物还可用于进一步研究和阐明H3受体。

发明内容

本发明提供式I的N经取代的氮杂环基胺化合物

其中

X为CO、CH₂或SO_m；

n为整数1、2或3；

m为0或整数1或2；

R₁和R₂各自独立地为H或经任选取代的烷基，或R₁和R₂可连同其所连接的原子一起形成任选地含有一或二个选自N、O或S的额外杂原子的经任选取代的4元至7元环；

R₃和R₄连同其所连接的原子一起形成任选地含有1-3个选自N、O或S的额外杂原子的经任选取代的稠合多环9元至15元环系统；

R₅和R₆各自独立地为H、卤素、OR₈或各自经任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R₈为H或经任选取代的烷基；或

其立体异构体或其医药上可接受的盐。

本发明还提供用于治疗性治疗与组胺-3受体有关或受所述受体影响的中枢神经系统病症的方法和组合物。

本发明的另一实施例提供本文所述实施例中任一个的组合物的用途，其用于治疗与组胺-3受体有关或受所述受体影响的中枢神经系统病症。更具体地，本发明提供本文所述实施例中任一个的化合物的用途，其用于制造供治疗与组胺-3受体有关或受所述受体影响的中枢神经系统病症的药物。

本发明再一实施例提供式I化合物或本文所述任何其它实施例的用途，其用于治疗详细说明中所提供的疾病或病症。更具体地，本发明提供式I化合物或任何其它实施例的用途，其用于制造供治疗详细说明中所阐述的疾病或病症的药物。另一实施例提供式I化合物或详细说明中所提供的任何其它实施例的用途，其用于抑制H3受体。更具体地，本发明提供式I化合物或详细说明中所提供的任何其它实施例的用途，其用于制造供抑制H3受体的药物。

本发明的其它目的、特征和优点根据以下详细说明将变得显而易见。然而，应了解，详细说明和特定实例尽管表明本发明的优选实施例，但其仅以举例说明，因为所属领域的技术人员根据详细说明将容易地了解本发明的精神和范围内的各种改变和修改。

附图说明

具体实施方式

阿尔茨海默氏病(AD)的特征为记忆和认知功能逐渐丧失且是老年痴呆症最常见原因。据信，在全世界大约有15-20百万人患AD。治疗AD的目标除逆转疾病过程外，还在于改善或至少减缓记忆和认知的减退且对患有轻度至中度疾病的患者保持独立作用。AD的特征在于神经递质功能的许多缺陷(穆勒(

H-J.)，欧洲神经精神药理学(European Neuropsychopharmacology)，9，1999，S53-S59)，在人类中进一步尸体研究表明大脑组胺水平下降可直接或通过胆碱能系统导致与AD有关的认知减退(潘努拉(Panula，P.)等人，神经科学(Neuroscience)，82，1998，993-997)。已报导组胺-3(H3)受体拮抗剂可解救在药理学或遗传学上引起的损害(Miyazaki，S.等人，Life Sciences，61，1997，355-361；Meguro，K.等人，Pharmacology，Biochemistry and Behavior，50，1995，321-325；Fox，G.B.等人，Beharioral Brain Research，131，2002，151-1611；及Komater，V.A.等人，Psychopharmacology，167，2003，363-372)。神经解剖学、神经化学、药理学和行为学数据支持所述看法，即H3受体拮抗剂可改善疾病状态(例如轻度认知病症和阿尔茨海默氏病)中的认知性能且可能在治疗注意力缺陷多动病症(ADHD)、精神分裂症、肥胖症和睡眠病症中具有治疗价值。为此，迫切希望得到抑制H3受体并作为H3拮抗剂的化合物。

目前已令人吃惊地发现，式I的N经取代的氮杂环基胺化合物展示H3亲和力以及明显亚型选择性且起H3拮抗剂的作用。有利地，所述式I化合物是用于治疗与H3受体有关或受其影响的中枢神经系统(CNS)病症的有效治疗剂。因此，本发明提供式I的N经取代的吡咯烷-3-基胺化合物

其中

X为CO、CH₂或SO_m；

n为整数1、2或3；

m为0或整数1或2；

R₃和R₄连同其所连接的原子一起形成任选地含有1-3个选自N、O或S的额外杂原子的经任选取代的稠合多环9-15元环系统；

R₈为H或经任选取代的烷基；或

其立体异构体或其医药上可接受的盐。

在本发明另一实施例中，R₃和R₄连同其所连接的原子一起形成任选地含有1-3个选自N、O或S的额外杂原子的经任选取代的稠合双环9-11元环系统。

在本发明另一实施例中，R₃和R₄连同其所连接的原子一起形成任选地含有1-3个选自N、O或S的额外杂原子的经任选取代的稠合多环9元至15元环系统，其中所述环系统为双环(例如苯并咪唑)或三环(例如咔唑)。

在另一实施例中，X为CO或CH₂。更具体地，n为1。在另一实施例中，R₅和R₆各自独立地为H或卤素。在另一实施例中，R₁和R₂连同其所连接的原子一起形成经任选取代的5元、6元或7-元环。在另一实施例中，R₃和R₄连同其所连接的原子一起形成稠合双环9元至11元环系统。在另一实施例中，R₃和R₄连同其所连接的原子一起形成经任选取代的吲哚、吲唑、苯并咪唑或咔唑环。在另一实施例中，X为CO，且R₁和R₂连同其所连接的原子一起形成经任选取代的5元环。更具体地，R₃和R₄连同其所连接的原子一起形成经任选取代的吲哚、吲唑或苯并咪唑环。

另一实施例提供用于治疗有需要的患者与组胺-3受体有关或受所述受体影响的中枢神经系统病症的方法，所述方法包含为所述患者提供治疗有效量的本文所述式I化合物。在更具体实施例中，所述病症是认知病症、发育病症或睡眠病症。在另一实施例中，所述病症是选自由阿尔茨海默氏病；学习病症；注意力缺陷病症；和精神分裂症组成的群组。

本发明的额外实施例包括抑制H3受体的方法，所述方法包含使所述受体与有效量的本文所述化合物接触。

另外，提供包含医药上可接受的载剂和有效量的本文所述化合物的医药组合物。

本发明的其它方面提供制备式I化合物的方法，

其中

X为CO、CH₂或SO_m；

n为整数1、2或3；

m为0或整数1或2；

R₈为H或经任选取代的烷基；

所述方法包含使式II化合物

(其中X、n、R₁、R₂、R₅和R₆如针对式I所述且Hal代表F、Cl、Br或I)与式III的环胺

(其中R₃和R₄如针对式I所述)在碱存在下反应。

应了解，权利要求书涵盖所有可能的立体异构体和前药。而且，除非另外说明，否则涵盖每一烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的经任选取代形式。

经任选取代的部分可经一个或一个以上的取代基(例如1-5或1-3个取代基)取代。任选存在的取代基可为一个或一个以上的那些在研制医药化合物或改进所述化合物中通常所用的取代基以改变其结构/活性、持久性、吸收性、稳定性或其它有益性质。所述取代基的特定实例包括卤素原子、硝基、氰基、氰硫基、氰酰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环基(例如杂芳基或杂环烷基)或环烷基，优选卤素原子或低碳烷基或低碳烷氧基。除非另有说明，否则通常可存在0-4个取代基。当任一前述取代基代表或包含烷基取代基时，其可为直链或具支链且可包含至多12个碳原子、优选至多6个碳原子、更优选至多4个碳原子。

如本文所用的术语烷基包括直链和具支链(除非另有定义)单价饱和烃部分二者，其具有1-12个碳原子、优选1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子的“低碳”烷基。饱和烃烷基部分的实例包括(但不限于)化学基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、特丁基、异丁基、叔丁基；较高碳数同系物，例如正戊基、正己基等。烷基可经任选取代。适合的烷基取代基包括(但不限于)CN、OH、NR₁R₂、卤素、苯基、氨基甲酰基、羰基、烷氧基或芳氧基。

如本文所用的术语卤代烷基指示具有1个至2n+1个相同或不同卤素原子的C_nH_2n+1基团。卤代烷基的实例包括CF₃、CH₂Cl、C₂H₃BrCl、C₃H₅F₂等。

如本文所用的术语卤素指示氟、氯、溴和碘。

如本文所用的术语烯基指直链或具支链单价烃部分，其包含至少一个双键且具有2-12个碳原子、优选2-6个碳原子、更优选2-4个碳原子。所述烃烯基部分可以E或Z构型存在。本发明的化合物意欲包括所有可能的E和Z构型。单或多不饱和烯烃基部分的实例包括(但不限于)化学基团，例如乙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、和较高碳数同系物、异构体等。

说明书和权利要求书所用术语炔基是直链或具支链的单价烃部分，其包含至少一个三键且具有2-12个碳原子、优选2-6个碳原子、更优选2-4个碳原子。烃炔基部分的实例包括(但不限于)丙炔基、丁炔基、1，3-丁二炔基、戊炔基、己炔基等。

如本文所用的术语环烷基是指具有3-10个碳原子的单环、双环、三环、稠环、桥联、或螺环单价饱和烃部分。环烷基部分的实例包括(但不限于)诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降莰基、金刚烷基、螺[4.5]癸基等化学基团。

如本文所用的术语杂环烷基指示5-7元环系统，其包含1、2或3个可相同或不同的选自N、O或S的杂原子并任选地包含一个双键。涵盖于本文所指示术语中的杂环烷基环系统的实例是下列各环，其中X₁为NR′、O或S且R′为H或如上文所定义的任选取代基。

如本文所用的术语芳基是指含至多20个碳原子(例如6-14个碳原子)的芳香族碳环部分，其可为单一环(单环)或者稠合在一起或共价连接的多个环(双环，至多三个环)。芳基部分的实例包括(但不限于)诸如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、蒽基、菲基、茀基、二氢茚基、二氢苊基等化学基团。

如本文所用的术语杂芳基指示例如5-20个环原子的芳香族杂环环系统，其可为单一环(单环)或者稠合在一起或共价连接的多环(双环，至多三个环)。优选地，杂芳基为5元至6元环。所述环可含有1个至4个选自氮、氧、或硫的杂原子，其中氮或硫原子任选地经氧化或氮原子任选地经季铵化。杂芳基部分的实例包括(但不限于)杂环，例如呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、恶唑、异恶唑、噻唑、异噻唑、恶二唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并咪唑、苯并恶唑、苯并异恶唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻蒽、二苯并呋喃、二苯并噻吩、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹恶啉、嘌呤等。

R₃和R₄连同其所连接的氮原子一起所形成的稠合多环9元至15元环系统的实例为吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、四氢咔唑基、咔唑基、六氢氮茚并吲哚酮基、四氢吡喃并吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、吡啶并吲哚基、二氢二苯并氮呼基等。优选地，多环环系统包含两个或三个稠合环。在优选实施例中，稠合多环环系统为双环9元至11元环系统。

除非另有说明，否则本文所绘示结构还意欲包括所述结构的所有立体化学形式；即，每一不对称中心的(R)和(S)绝对立体化学构型。因此，本发明化合物的单独立体异构体以及对映异构和非对映异构混合物皆在本发明范围内。除非另有说明，否则本文所绘示结构还意欲包括仅在存在一个或一个以上富含同位素原子的方面不同的化合物。例如，具有本发明结构只是氢原子由氘或氚取代或碳原子由富含¹³C或¹⁴C的碳原子取代的化合物均涵盖于本发明范围内。

可利用行业内认可的方法将本发明化合物转化为盐，尤其医药上可接受的盐。例如，与碱形成的适宜盐为金属盐，例如碱金属或碱土金属盐(例如钠、钾或镁盐)；或者与氨或有机胺形成的盐，例如吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、单低碳烷基胺、二低碳烷基胺或三低碳烷基胺(其中“低碳”表示1-6(例如1-4)个碳原子，例如乙基叔丁基胺、二乙基胺、二异丙基胺、三乙基胺、三丁基胺或二甲基丙基胺)、或者单羟基低碳烷基胺、二羟基低碳烷基胺或三羟基低碳烷基胺(例如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)。此外，可形成内盐。不适用于医药应用但可用于(例如)游离化合物或其医药上可接受的盐的分离或纯化的盐亦包括在内。如本文所用的术语“医药上可接受的盐”是指当本发明化合物含有碱性部分时衍生自诸如下列有机酸和无机酸的盐：乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和同样已知可接受的酸。当本发明化合物含有羧酸根或酚部分、或类似的能形成碱加成盐的部分时，也可由有机碱和无机碱形成盐，优选碱金属盐(例如钠、锂或钾盐)。

本发明化合物包括酯、氨基甲酸酯或其它传统前药形式，其通常是本发明化合物的功能衍生物，且其易于在活体内转化为本发明的活性部分。相应地，本发明方法涵盖用式I化合物或用并未明确揭示但当投与时可在活体内转化为式I化合物的化合物治疗上文所述的各种病状。还包括本发明化合物的代谢物，所述代谢物是定义为在将这些化合物引入生物系统中时所产生的活性物质。

本发明的优选化合物是其中X为CO或CH₂的式I化合物。另一组优选化合物是其中n为1的式I化合物。还优选其中R₅和R₆各自独立地为H或卤素的式I化合物。

更优选地，本发明化合物是那些其中X为CO或CH₂且R₁和R₂连同其所连接的原子一起形成经任选取代的5元环的式I化合物。另一组更优选的化合物是那些其中X为CO或CH₂并且R₃和R₄连同其所连接的原子一起形成经任选取代的吲哚、吲唑、苯并咪唑或咔唑环的式I化合物。再一组更优选化合物是那些满足下列条件的式I化合物：其中X为CO；n为1；R₁和R₂连同其所连接的原子一起形成经任选取代的5元环；并且R₃和R₄连同其所连接的原子一起形成经任选取代的吲哚、吲唑、苯并咪唑或咔唑环。

基团NR³R⁴可位于所连接的苯基环中的-X-基团的对位。

在一个实施例中，所述化合物选自以下：

N，N-二甲基-1-[4-(2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基胺；

(3-S)-N，N-二甲基-1-[4-(2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基胺；

(3-R)-N，N-二甲基-1-[4-(2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基-1-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基-1-[4-(6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基-1-[4-(5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基-1-[4-(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基-1-[3-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基1-[4-(1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基1-[4-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑)苯甲酰基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基1-[4-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基1-[4-(2-苯基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基1-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基1-[4-(5-甲氧基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基1-[4-(7-氮杂-1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基1-[4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基1-[4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基1-[4-(5-羟基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基1-[4-(1，2，3，4-四氢喹啉-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基1-[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基1-[4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基1-[4-(2-苯基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基胺；

1’-[4-(2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

1’-[4-(5-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

1’-[4-(6-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

1’-[4-(6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

1’-[4-(5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

(2-R)-1′-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]-2-甲基-1，3′-联吡咯烷；

(3′-R)-1’-[4-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

(3′-S)-[4-(1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

(3′-S)-[4-(1H-吲唑-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

(3′-S)-1’-[4-[(5-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

(3′-S)-1’-[4-[(6-氯-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

(3′-S)-1’-[4-[(7-氯-1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

9-{4-[(3′S)-1，3′-联吡咯烷-1-基羰基]苯基}-9H-咔唑；

(3′-S)-1’-[4-(1S)-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

(3′-S)-1’-[4-(1R)-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

(3′-S)-1′-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苄基]-2-甲基-1，3′-联吡咯烷；

N，N-二甲基-1-[4-(2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)苄基]吡咯烷-3-基胺；

(3-S)-N，N-二甲基-1-[4-(2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)苄基]吡咯烷-3-基胺；

(3-R)-N，N-二甲基-1-[4-(2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)苄基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基-1-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苄基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基-1-[4-(6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苄基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基-1-[4-(5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苄基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基-1-[4-[(4-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苄基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基-1-[3-(1H-苯并咪唑-1-基)苄基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基1-[4-(1H-吲哚-1-基)苄基]吡咯烷-3-基胺；

N，N-二甲基1-[4-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑)苄基]吡咯烷-3-基胺；

其立体异构体；或其医药上可接受的盐。

本发明的实例性化合物示于下面化合物表中：

化合物表

有利地，本发明提供制备式I化合物的方法，所述方法包括使式II化合物与式III环胺在碱存在下任选地于溶剂存在下反应。所述方法示于反应图I中，其中Hal代表F、Cl、Br或I。

反应图I

适用于本发明方法的碱包括Cs₂CO₃、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaH、或能够自碱性环胺氮原子去除质子的任何常用碱。

适用于本发明方法的溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈等。

式II化合物可利用常用合成方法及视需要标准分离或离析技术来制备。例如，其中X为CO的式II化合物(IIa)可通过以下来制备：在酰胺偶联剂(例如苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP))存在下使式IV的卤代苯甲酸与式V的氨基吡咯烷、氨基哌啶或氨基氮呼反应，获得期望的式IIa化合物。反应示于反应图II中，其中Hal为F、Cl、Br或I。

反应图II

其中X为CH₂的式I化合物(Ib)可通过使其中X为CO的式Ia化合物(Ia)与诸如BH₃或LiAlH₄的适宜还原剂反应获得期望化合物来容易地制备。反应示于反应图III中。

反应图III

或者，其中X为CO的式I化合物(Ia)可通过以下制备：使式VI的4-卤代苯甲酸酯与式III的环胺通过过渡金属催化胺化反应或者相反通过亲核芳香族取代来获得式VII的苯甲酸；随后使式VII苯甲酸与式V的适宜胺反应，获得期望的式Ia化合物。反应展示于反应图IV中，其中R为低碳烷基。

反应图IV

其中X为SO₂的式I化合物(Ic)可用类似于反应图IV所述的方式通过用相应的苯磺酰氯代替式VII的苯甲酸来制备。例如，式VIII的苯磺酰氯可与式V的氨基吖嗪反应以获得期望的式Ic化合物。反应展示于反应图V中。

反应图V

其中X为S或SO的式I化合物可通过利用适合的还原剂还原式Ic化合物以得到相应的式I的亚磺酰基或硫基化合物来制备。

有利地，本发明的式I化合物可用于治疗与组胺-3受体有关或受所述受体影响的CNS病症，所述病症包括认知病症(例如阿尔茨海默氏病)、中度认知缺陷、注意力缺陷多动病症、精神分裂症、失忆症、睡眠病症、肥胖症等。因此，本发明提供治疗有需要的患者的与组胺-3受体有关或受所述受体影响的中枢神经系统病症的方法，所述方法包括为所述患者提供治疗有效量的本文上述的式I化合物。所述化合物可通过口服或非经肠投与或以将治疗剂有效投与给有需要的患者的任何常用方式提供。

当如本文所用的术语“提供”与提供本发明涵盖的化合物或物质有关时，其是指直接投与所述化合物或物质，或投与在体内形成等效量的所述化合物或物质的前药、衍生物或类似物。

本发明方法包括：治疗精神分裂症的方法；治疗与记忆、认知或学习缺损相关的疾病或认知病症(例如阿尔茨海默氏病或注意力缺陷多动病症)的方法；治疗轻度认知病症的方法；治疗发育病症(例如精神分裂症和/或精神抑郁症)的方法；治疗睡眠病症(例如嗜睡症)的方法；或任何其它与H3受体相关的CNS疾病或病症。另外，所述化合物可用于减轻甲基苯丙胺(MAMPH)亢进，增强前脉冲(PPI)抑制，改善或提高：记忆巩固、空间定向、社会认知、工作记忆、注意力和冲动行为、感觉门控和/或精神病、或抑制性逃避。

在一个实施例中，本发明提供治疗儿童和成人注意力缺陷多动病症(ADHD，亦称为注意力缺陷病症或ADD)的方法。因此，在所述实施例中，本发明提供治疗幼年患者注意力缺陷病症的方法。

本发明因此提供治疗患者(优选人类)的上文所列各病症的方法，所述方法包括为所述患者提供治疗有效量的本文上述式I化合物。所述化合物可通过口服或非经肠投与或以将治疗剂投与给有需要的患者的任何常用方式提供。

在治疗具体CNS病症中所提供的治疗有效量可根据下列因素而有所变化：正治疗的特定病状、患者体型大小、年龄和反应方式、病症严重程度、主治医师的判断等。通常，每日口服投与的有效量可为约0.01-1,000mg/kg、优选约0.5-500mg/kg，且非经肠投与的有效量可为约0.1-100mg/kg、优选约0.5-50mg/kg。

在实际应用中，本发明化合物可通过单独地或与一种或一种以上的常用医药载剂或赋形剂组合以固体或液体形式投与所述化合物或其前体来提供。因此，本发明提供医药组合物，其包括医药上可接受的载剂和有效量的本文上文所述式I化合物。

在一个实施例中，本发明关于包含至少一种式I化合物或其医药上可接受的盐、和一种或一种以上的医药上可接受的载剂、赋形剂、或稀释剂的组合物。所述组合物包括治疗或控制中枢神经系统的疾病状态或病状的医药组合物。在某些实施例中，所述组合物包含一种或一种以上的式I化合物的混合物。

在某些实施例中，本发明关于包含至少一种式I化合物或其医药上可接受的盐、和一种或一种以上的医药上可接受的载剂、赋形剂、或稀释剂的组合物。所述组合物是根据可接受的医药程序来制备。医药上可接受的载剂是那些与调配物中的其它成份相容并为生物上可接受的载剂者。

式I化合物可以经口或非经肠、单独、或与常用医药载剂结合投与。适用的固体载剂可包括一种或一种以上的还可作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、滑动剂、压缩助剂、粘结剂、片剂崩解剂、或包装材料的物质。在散剂中，载剂是与精细的活性成份混合的精细固体。在片剂中，活性成份与具有所需压缩性质的载剂以适宜比例混合并压制成期望形状和尺寸。散剂及片剂优选含有高达99％的活性成份。适宜固体载剂包括(例如)磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧基甲基纤维素纳、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。

在某些实施例中，式I化合物是以适于幼儿投与的崩解片剂调配物提供。

液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。可将活性成份溶解或悬浮于医药上可接受的液体载剂中，例如水、有机溶剂、两者的混合物、或医药上可接受的油或脂肪。液体载剂可含有其它适合的医药添加剂(例如)增溶剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。适用于口服和非经肠投与的液体载剂实例包括水(尤其包含上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧基甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)和其衍生物、和油(例如，精制椰子油和花生油)。对于非经肠投与，载剂也可为油酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。对于非经肠投与，将无菌液体载剂用于无菌液体形式组合物中。用于压力组合物的液体载剂可为卤代烃或其它医药上可接受的推进剂。

在某些实施例中，提供液体医药组合物，其中所述组合物适于幼儿投与。在其它实施例中，液体组合物是糖浆或悬浮液。

为无菌溶液或悬浮液的液体医药组合物可通过(例如)肌内注射、腹膜腔内注射或皮下注射投与。无菌溶液也可经静脉投与。口服投与的组合物可为液体或固体形式。

式I化合物可经鼻内或支气管内吸入或吹入投与，例如可将式I化合物调配成水性或部分水性溶液，然后其可以气溶胶形式使用。式I化合物也可通过使用含有活性化合物和载剂的经皮贴片经皮投与，所述载剂对所述活性化合物呈惰性、对皮肤无毒、且允许递送药剂以使药剂经由皮肤全身性地吸收至血流中。载剂可采取多种形式，例如乳霜和软膏、糊剂、凝胶、和闭合装置。乳霜和软膏可为水包油或油包水型粘性液体或半固体乳液。由分散于石油或亲水性石油中且包含活性成份的吸收性粉末构成的糊剂也可能适用。多种闭合装置可用于将活性成份释放到血流中，例如覆盖含有所述活性成份且含有或不含载剂的容器的半透膜、或含有所述活性成份的基质。文献中也已知其它闭合装置。

优选地，医药组合物为单位剂型，例如呈片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒、或栓剂形式。在所述形式中，将组合物细分为含有适量活性成份的单位剂量；所述单位剂型可为包装组合物，例如，成包的散剂、小瓶、安瓿、预填充的注射器或含有液体的药囊。单位剂型可为(例如)胶囊或片剂本身，或其可为适宜数量的呈包装形式的任何所述组合物。

提供给患者的式I化合物的治疗有效量应视所投与药物、投与目的(例如预防或治疗)、患者状态、投与方式等而有所不同。在治疗应用中，式I化合物是以足以治疗或至少部分地治疗病状和其并发症的症状的量提供给罹患所述病状的患者。足以达成此目的的量是如本文先前所述的“治疗有效量”。欲用于治疗特定病例的剂量必须由主治医师主观确定。所涉及的变量包括特定病状和患者的体型、年龄、和反应方式。通常，起始剂量为约5mg/天，同时将日剂量逐步增加到约150mg/天，以在患者体内提供所期望的剂量水平。

在某些实施例中，本发明关于式I化合物的前药。如本文所用的术语“前药”意指在活体内通过代谢方式(例如通过水解)可转化为式I化合物的化合物。各种形式的前药已为业内所熟知，例如那些阐述于(例如)班格德(Bundgaard)(编辑)，前药设计(Design ofProdrugs)，Elsevier(1985)；维德(Widder)等人(编辑)，酶学方法(Methodsin Enzymology)，第4卷，学术出版社(Academic Press)(1985)；克罗斯加德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人(编辑)，“前药的设计和应用(Design and Application ofProdrugs)”，药物研究和开发的教科书(Textbook of Drug Design and Development)，第5章，113-191(1991)；班格德(Bundgaard)等人，药物输送评论期刊(Journal of DrugDelivery Reviews)，8：1-38(1992)；班格德(Bundgaard)，医药科学杂志(J.ofPharmaceutical Sciences)，77：285及以下等等，(1988)；和希古切(Higuchi)和斯特拉(Stella)(编辑)，作为新颖药物输送系统的前药(Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems)，美国化学学会(American Chemical Society)(1975)中。

为更清楚的理解且为更清楚地阐明本发明，下文阐述本发明的具体实例。下列实例仅具有说明性而不应以任何方式理解成对本发明范围和基本原理加以限制。术语HPLC及¹H NMR分别表示高效液相色谱和质子核磁共振。术语MS代表质谱，其中(+)指通常给出M+1(或M+H)吸收(其中M＝分子量)的正离子模式。所有化合物的光谱分析至少由MS、¹H NMR或二者获得。

术语DMF、THF和Et₂O分别代表二甲基甲酰胺、四氢呋喃和二乙醚。除非另有说明，否则所有份数均指重量份数。

实例

实例1

方法A：

在CEM微波中于200℃下加热苯并咪唑(0.12g，1mmol)、4-溴苯甲酸甲酯(0.11g，0.5mmol)、碳酸钾(0.14g，1mmol)和催化量的碘化铜(9.5mg，0.05mmol)于1ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物。通过HPLC/MS来监测反应是否完成。在200℃下2小时后，在真空下浓缩反应混合物。将所得残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将碱性水层分离出来，酸化至中性pH值并过滤。将滤饼干燥，获得标题酸，并通过NMR和质谱分析进行鉴定。

方法B：

于0℃下向(2.3g，19.46mmol)1H-苯并咪唑于DMF(80mL)中的溶液中添加氢化钠(0.78g，19.46mol，60wt.％)并将反应混合物于0℃下搅拌30分钟，然后于室温下搅拌1小时。然后添加4-氟苯甲酸甲酯(3.0g，19.46mmol)并将反应混合物于85℃下加热24小时。将反应混合物冷却至室温，用水(300mL)稀释并用二氯甲烷(4x250mL)萃取。将合并的有机层用水(2x250mL)、饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并在真空中去除溶剂，获得粗制油状物。通过快速柱层析(二氧化硅，乙酸乙酯∶己烷2∶10)纯化，提供3.7g(76％)呈白色固体的4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸甲酯。向4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(3.7g，14.7mmol)溶于THF/MeOH(1∶1，90mL)中的溶液中添加1.0M NaOH水溶液(0.587g，14.67mmol)并将反应混合物于室温下搅拌12小时并在真空中去除溶剂。将残余物用水(100mL)稀释，冷却至0℃，并用1.0NHCl水溶液将pH调节至6.0。将所得沉淀过滤并干燥，获得3.4g(96％)呈白色固体的4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸。MS[239.0m/e(M+H)]。

实例2

1′-[4-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷盐酸盐的制备

在室温下用0.85mL三乙胺处理3-(吡咯烷基)吡咯烷二盐酸盐(0.44g，2.1mmol)和4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸(0.38g，1.6mmol)存于CH₂Cl₂中的搅拌混合物。用固体苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)(1.2g，2.4mmol)处理反应混合物，于氮气下搅拌过夜，用CH₂Cl₂稀释，依次用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并在真空中浓缩。将所得残余物进行色谱分析。用于醚中的HCl处理经层析材料，获得白色固体状标题化合物，通过NMR和质谱分析进行鉴定。MS(ES)m/z 361.4(M+H)。

实例3

(3R)-1-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇的制备

用(3R)-吡咯烷-3-醇(1.106g，12.69mmol)、1-乙基-3(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(2.78g，14.51mmol)和N-羟基苯并三唑(1.8g，13.29mmol)处理4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸(2.88g，12.09mmol)于DMF中的溶液，在80℃下搅拌12小时并在真空中浓缩。将所得残余物溶解于二氯甲烷中，依次用水和饱和NaCl洗涤，经MgS0₄干燥并在真空中浓缩，获得粗制油状物。通过快速柱色谱(二氧化硅，甲醇∶CH₂Cl₂5∶95)纯化油状物，获得白色固体状标题产物2.38g(64％产率)，通过NMR和质谱分析来鉴别。MS[308.4m/e(M+H)]。

实例4

甲烷磺酸(3R)-1-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基酯的制备

在0℃下用二异丙基乙基胺(2.13g，16.46mmol)和甲磺酰氯(1.29g，11.22mmol)处理(3R)-1-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-醇(2.30g，7.48mmol)于无水二氯甲烷中的溶液，在0℃下搅拌2小时并浓缩，得到粗制油状物。通过快速柱色谱(二氧化硅，甲醇∶二氯甲烷5∶95)纯化油状物，获得黄色固体状标题产物2.3g(81％产率)，通过NMR和质谱分析来鉴别。MS[386.5m/e(M+H)]。

实例5

(3′S)-1′-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷盐酸盐的制备

用吡咯烷(0.332g，4.67mmol)和三乙胺(0.094g，0.934mmol)处理甲烷磺酸(3R)-1-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基酯(0.180g，0.467mmol)于无水乙腈中的溶液，经微波辐射加热至180℃并持续30分钟。将反应混合物浓缩，得到粗制油状物。通过快速柱色谱(二氧化硅，甲醇∶二氯甲烷1∶9)纯化此油状物，接着用HCl的醚溶液进行处理，获得黄色固体状标题产物0.147g(79％产率)，通过NMR和质谱分析来鉴别。MS[361.1m/e(M+H)]。

实例6-13

1-(4-{[(3S)-[3-氨基-吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-(1H-苯并咪唑)盐酸盐化合物的制备

使用与实例5中所述相同的程序并采用合意的胺，获得表I中所示化合物并通过NMR和质谱分析来鉴别。

表I

实例14

(3′S)-1′-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苄基]-13′-联吡咯烷盐酸盐的制备

在室温下用1.0M的硼烷-THF(0.098g，1.13mmol)处理(3′S)-1′-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷(0.041g，0.113mmol)于THF中的溶液，搅拌12小时并在真空下浓缩。将所得残余物溶解于甲醇中，并用1.0M的HCl-Et₂O(0.004g，0.113mmol)进行处理，在回流温度下加热3小时并在真空下浓缩，获得油状残余物。将残余物溶解于CH₂Cl₂中，用饱和NaHCO₃溶液洗涤，经MgSO₄干燥并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(二氧化硅，2％NH₄OH∶MeOH∶CH₂Cl₂5∶3∶95)来纯化浓缩物，接着用HCl的醚溶液进行处理，得到黄色固体状标题产物0.036g(65％产率)，通过NMR和质谱分析来鉴别。MS[347.2m/e(M+H)]。

实例15

(1-(4-{[(3S)-3-哌啶-1-基吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑富马酸盐的制备

使用与实例14所述基本相同的程序并采用1-(4-{[(3S)-3-哌啶-1-基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1H-苯并咪唑作为起始原料和富马酸获得标题化合物，并通过NMR和质谱分析来鉴别。MS[361.2m/e(M+H)]。

实例16

在室温下用1.0M硼烷-THF(0.098g，2.39mmol)处理(2S，3′S)-2-甲基-1′-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷(0.093g，0.239mmol)于THF中的溶液，搅拌12小时并在真空下浓缩。将所得残余物溶解于甲醇中，并用1.0M HCl-Et₂O(0.004g，0.113mmol)进行处理，在回流温度下加热3小时并在真空下浓缩，获得油状残余物。将残余物溶解于CH₂Cl₂中，用饱和NaHCO₃溶液洗涤，经MgSO₄干燥并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(二氧化硅，2％NH₄OH∶甲醇∶CH₂Cl₂5∶3∶95)来纯化浓缩物，接着用富马酸处理，获得黄色固体状标题产物0.034g(38％产率)，通过NMR和质谱分析来鉴别。MS[375.2m/e(M+H)]。

实例17-18

(1-(4-([(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑富马酸盐化合物的制备

使用与实例16中所述相同的程序并采用合意的胺获得表II中所示化合物，并通过NMR和质谱分析来鉴别。

表II

实例19

甲烷磺酸(3R)-1-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基酯的制备

使用与实例1-4所述基本相同的程序并采用2-甲基-1H-苯并咪唑作为起始原料获得黄色固体状标题产物，并通过NMR和质谱分析来鉴别。MS[400.1m/e(M+H)]。

实例20

1-(4-{[(3S)-3-氮杂环庚烷-1-基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-2-甲基-1H-苯并咪唑富马酸盐的制备

用氮杂环庚烷(0.248g，2.5mmol)和三乙胺(0.051g，0.5mmol)处理甲烷磺酸(3R)-1-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基酯(0.100g，0.250mmol)于无水乙腈中的溶液，经微波照射加热至180℃并持续10分钟。将反应混合物浓缩，得到粗制油状物。通过快速柱色谱(二氧化硅，甲醇∶二氯甲烷1∶9)纯化油状物，接着用富马酸进行处理，得到黄色固体状标题产物0.054g(54％产率)，通过NMR和质谱分析来鉴别。MS[403.3m/e(M+H)]。

实例21-28

1-(4-{[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-2-甲基-1H-苯并咪唑富马酸盐

使用与实例19中所述基本相同的程序并采用所需胺获得表III中所示化合物，并通过NMR和质谱分析来鉴别。

表III

实例29

(S)-1，3′-联吡咯烷-1′-基(4-氟苯基)甲酮的制备

将4-氟苯甲酸(3.5g，24.98mmol)于DMF中的溶液用(S)-1，3′-联吡咯烷二盐酸盐(10.65g，49.96mmol)、三乙胺(12.64g，124.90mmol)、1-乙基-3(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(5.75g，28.98mmol)和N-羟基苯并三唑(4.05g，29.98mmol)处理，于室温下搅拌16小时并在真空中浓缩。将所得残余物在CH₂Cl₂与H₂O之间分配。将有机相分离出来，依次用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。将浓缩物吸收于二氧化硅上并通过快速柱色谱(10％于CH₂Cl₂中的甲醇)纯化，得到标题产物，通过NMR和质谱分析来鉴别。

实例30

(3′S)-1′-[4-(1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷盐酸盐的制备

在密封试管中于160℃下将(S)-1，3′-联吡咯烷-1′-基(4-氟苯基)甲酮(0.060g，0.23mmol)、吲哚(0.0269g，0.23mmol)和碳酸铯(0.0945g，0.29mmol)于THF中的溶液加热16小时。将反应混合物在真空中浓缩。将所得残余物在CH₂Cl₂与水之间分配。将CH₂Cl₂相分离出来，经MgSO₄干燥并在真空中浓缩。通过HPLC纯化浓缩物，接着用HCl的醚溶液进行处理，得到褐色固体状标题产物，通过NMR和质谱分析来鉴别。MS[M+H]360.2。

实例31-39

(3′S)-1′-[4-(1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷盐酸盐化合物的制备

使用与实例30中所述基本相同的程序并采用适合的1H-吲哚获得表IV中所示化合物，并通过NMR和质谱分析来鉴别。

表IV

实例40-45

(3′S)-1′-[4-(吲唑基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷盐酸盐化合物的制备

使用与实例30中所述基本相同的程序并采用适合的吲唑，HPLC分离构造异构体后，获得表V和VI中所示化合物，并通过NMR和质谱分析来鉴别。

表V

表VI

实例46

1-{4-[(3′R)-1，3′-联吡咯烷-1′-基羰基]苯基}-1H-吲哚-5-甲腈的制备

使用与实例29和30中所述基本相同的程序并采用(R)-1，3′-联吡咯烷二盐酸盐和1-H-吲哚-5-甲腈得到标题化合物，并通过NMR和质谱分析来鉴别。

实例47

4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸甲酯的制备

将4-氟-3-硝基苄腈(2.00g，12.04mmol)和4-氨基苯甲酸甲酯(1.94g，12.83mmol)于DMSO(40mL)中的混合物于冰浴中冷却并在15min内添加叔丁醇钾(2.96g，26.38mmol)。将反应混合物于室温下搅拌3h。将反应混合物用冰骤冷；固体产物通过过滤回收，用水洗涤并在真空下干燥，获得2.4g(68％)4-[(4-氰基-2-硝基苯基)氨基]苯甲酸甲酯。向4-[(4-氰基-2-硝基苯基)氨基]苯甲酸甲酯(0.2g，0.67mmol)于乙醇(4mL)中的溶液中添加炭上钯(10wt.％，0.06g)和水合肼(0.13g，2.60mmol)，并将反应混合物加热回流2h。使反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并蒸发掉溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在减压下蒸发，获得粗制油状物。向油状物于原甲酸三甲酯(10mL)中的溶液中添加甲酸(0.31g，7.7mmol，3eq)并将反应混合物加热回流2h。使反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发掉溶剂。使残余物在水和乙酸乙酯之间分配，并将有机层干燥(Na₂SO₄)并蒸发，获得粗制固体。通过快速柱色谱(二氧化硅，CHCl₃/MeOH 98∶2)纯化，获得0.12g(63％)的4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸甲酯。MS[M+H]277。

实例48

1-{4-[(3′S)-1，3′-联吡咯烷-1′-基羰基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲腈富马酸盐的制备

使用4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸甲酯并根据基本上与实例1(方法B)中所述苯甲酸水解和实例28使(S)-1，3′-联吡咯烷二盐酸盐偶合的相同程序，之后转化成富马酸盐，获得白色固体状标题化合物，通过NMR和质谱分析来鉴别。MS[M+H]386.05。

实例49

甲基组胺与人类组胺H3受体细胞系结合的评估

以下列方式评估测试化合物对组胺3(H3)受体的亲和性。使稳定转染的HEK293T细胞在含有10％热灭活FBS和G-418(500μg/mL)的DMEM中生长。将细胞从板上刮下，转移至离心管中，于PBS中通过在Sorvall RT7Plus离心机(2000rpm，10分钟，4℃)中离心洗涤一次。将所得团粒存储于-80℃下直到使用。将细胞重新悬浮于缓冲液(50mM Tris pH＝7.5)中，并置于杜恩斯(Dounce)匀浆器中，匀浆10次以使细胞均质。通过离心(Sorvall RT7Plus，1800rpm，10分钟，4℃)使匀浆快速离心。将上清液置于科若科斯(Corex)试管中并通过离心(Sorvall RC 5c Plus，17,000rpm，20分钟，4℃)进行快速离心。将团粒重新悬浮于缓冲液(50mM Tris，pH 7.5)中。使用Micro-BCA蛋白质定量法来测定蛋白质浓度(μg/μl)。在96孔微量滴定板中实施结合分析，总体积为250μL。在10μM可洛班普(clobenpropit)存在下测定非特异性结合。最终放射性配体的浓度为1nM。用Beckman Biomek2000将测试化合物连续稀释至最终约100μM至100pM的范围。将膜悬浮于缓冲液中，使用设定在功率设定值为5的Vitris机械匀浆器以两个10秒脉冲均质化。每个孔中加入10μg膜。在30℃下培育1小时后，通过加入冰冷缓冲液并利用Packard Filtermate收集器通过经1％PEI预浸渍1小时的GF/B过滤器实施快速过滤来终止反应。将板在37℃下干燥1小时并于每个孔中加入60μL Microscint闪烁体。在Packard Top Count NXT上测量每孔的CPM。以nM表示所测定Ki值。Ki是根据IC₅₀(即，取代50％特异性结合的放射性配体的竞争配体的浓度)来计算。用％特异性结合表示CPM值并绘出对化合物浓度的曲线。使用4-参数逻辑拟合进行曲线拟合并测定IC₅₀值。由此利用Cheng-Prusoff公式：pKi＝IC₅₀/1+(L/Kd)计算Ki，其中L＝此分析中所用游离放射性配体的浓度，且Kd是受体的放射性配体的解离常数。通过计算经稀释放射性配体的等份试样(对应于添加至各孔中的等份试样)测定每个实验的L，且对于细胞系/放射性配体，已事先在相同条件下测得Kd值。

对于组胺受体H3拮抗作用活性的环状AMP分析

将稳定的H3细胞保存在装有DMEM(含有高葡萄糖、10％FBS、1X青霉素/链霉素(pen/strep)、500μg/ml GY18)的组织培养烧瓶中直至进行实验。将培养基去除并用PBS w/Ca+2及Mg+2加500μM IBMX洗涤细胞两次。然后通过轻拍烧瓶侧面将细胞分离并使其再悬浮于同一缓冲液中。将两千个细胞/孔用总体积为30μL的1μM组胺加10μM毛喉素(forskolin)加各种浓度的化合物在96孔板中在30℃下培育达30分钟。最终测试化合物的浓度在全对数稀释下在10-4M至10-9.5M的范围内。利用HitHunter cAMP试剂盒(购自Discoverx，目录编号900041)根据制造商说明书测量环状AMP浓度。利用Top Count(Packard)检测化学发光信号。将接受10μM毛喉素加100nM组胺的对照细胞中的环状AMP浓度视为0％，并将接受10μM毛喉素加100nM组胺加1μM可洛班普(clobenpropit)的细胞中的浓度视为100％。数据以％对照表示并使用Prizm软件进行分析。通过以下等式计算Kb值，KB＝EC₅₀或IC₅₀/[1+(配体/Kd)]。数据展示于下表VIII中。

对于表VII

A＝≤10nM

B＝10.1nM-25.0nM

C＝25.1nM-50.0nM

D＝50.1nM-100nM

E＝＞100nM

表VII

Claims

1、一种式I化合物

其中

X为CO、CH₂或SO_m；

n为整数1、2或3；

m为0或整数1或2；

R₈为H或经任选取代的烷基；或

其立体异构体或其医药上可接受的盐。

2、如权利要求1所述的化合物，其中X为CO或CH₂。

3、如权利要求1或2所述的化合物，其中n为1。

4、如权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R₅和R₆各自独立地为H或卤素。

5、如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R₁和R₂连同其所连接的原子一起形成经任选取代的5元、6元或7元环。

6、如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R₁和R₂连同其所连接的原子一起形成经任选取代的5元环。

7、如权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中R₃和R₄连同其所连接的原子一起形成经任选取代的吲哚、吲唑或苯并咪唑环。

8、如权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中R₃和R₄连同其所连接的原子一起形成经任选取代的吲哚或苯并咪唑环。

9、如权利要求1所述的化合物，其选自以下：

1’-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

(3′S)-1’-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

(2R，3′S)-1′-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]-2-甲基-1，3′-联吡咯烷；

(2S，3′S)-1′-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]-2-甲基-1，3′-联吡咯烷；

1-(4-{[(3S)-3-(3-甲基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1H-苯并咪唑；

1-(4-{[(3S)-3-(4-甲基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1H-苯并咪唑；

1-(4-{[(3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1H-苯并咪唑；

1-(4-{[(3S)-3-氮杂环庚烷-1-基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1H-苯并咪唑；

1-(4-{[(3S)-3-(2-甲基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1H-苯并咪唑；

(2R，3′S)-2-甲基-1’-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

(2S，3′S)-2-甲基-1’-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

2-甲基-1-(4-{[(3S)-3-(2-甲基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1H-苯并咪唑；

2-甲基-1-(4-{[(3S)-3-(3-甲基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1H-苯并咪唑；

2-甲基-1-(4-{[(3S)-3-(4-甲基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1H-苯并咪唑；

2-甲基-1-(4-{[(3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1H-苯并咪唑；

(3′S)-1’-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

2-甲基-1-(4-{[(3S)-3-哌啶-1-基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1H-苯并咪唑；

1-(4-{[(3S)-3-氮杂环庚烷-1-基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-2-甲基-1H-苯并咪唑；

1-(4-{[(3S)-3-哌啶-1-基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1H-苯并咪唑；

(3′S)-1′-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苄基]-1，3′-联吡咯烷；

1-{4-[(3′S)-1，3′-联吡咯烷-1’-基羰基]苯基}-1H-吲哚-5-甲腈；

(3′S)-1’-[4-(5-溴-1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

(3′S)-1’-[4-(7-氯-1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

(3′S)-1’-[4-(7-氟-1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

(3′S)-1’-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

(3′S)-1’-[4-(4-氯-1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

(3′S)-1′-[4-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

(3′S)-1’-[4-(4-氟-1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

1-(4-{[(3S)-3-哌啶-1-基吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑；

(3′S)-1’-[4-(1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

(3′S)-1’-[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

(2S，3′S)-2-甲基-1’-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苄基]-1，3′-联吡咯烷；

(3′S)-1-[4-(5-氟-2H-吲唑-2-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

(3′S)-1’-[4-(5-氟-1H-吲唑-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

1-{4-[(3′S)-1，3′-联吡咯烷-1’-基羰基]苯基}-1H-吲唑-5-甲腈；

2-{4-[(3′S)-1，3′-联吡咯烷-1′-基羰基]苯基}-2H-吲唑-5-甲腈；

(3′S)-1′-[4-(6-氟-1H-吲唑-1-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

(3′S)-1′-[4-(6-氟-2H-吲唑-2-基)苯甲酰基]-1，3′-联吡咯烷；

(3′S)-1’-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苄基]-1，3′-联吡咯烷；

1-(4-{[(3S)-3-氮杂环庚烷-1-基吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-2-甲基-1H-苯并咪唑；

1-{4-[(3′S)-1，3′-联吡咯烷-1’-基羰基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲腈；

1-{4-[(3′R)-1，3′-联吡咯烷-1’-基羰基]苯基}-1H-吲哚-5-甲腈；

其立体异构体；和

其医药上可接受的盐。

10、一种如权利要求1至9中任一权利要求所述的式I化合物或其立体异构体或其医药上可接受的盐的用途，其用于治疗与组胺-3受体有关或受所述受体影响的中枢神经系统病症。

11、一种如权利要求1至9中任一权利要求所述的式I化合物或其立体异构体或其医药上可接受的盐的用途，其用于制造供治疗与组胺-3受体有关或受所述受体影响的中枢神经系统病症的药物。

12、如权利要求10或11所述的化合物的用途，其中所述病症是认知病症、发育病症、睡眠病症、或进食病症。

13、如权利要求10或11所述的化合物的用途，其中所述病症是选自由以下组成的群组：阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、注意力缺陷病症、精神分裂症、嗜睡症和肥胖症。

14、如权利要求10或11所述的化合物的用途，其中所述化合物：减轻甲基苯丙胺(methamphetamine)(MAMPH)亢进，增强前脉冲(PPI)抑制，改善社会认知，增加记忆巩固，改善空间定向，增加工作记忆，改善注意力，改善冲动行为，增加感觉门控，减少精神病，或改善抑制性逃避。

15、一种如权利要求1至9中任一权利要求所述的式I化合物或其立体异构体或其医药上可接受的盐的用途，其用于抑制H3受体。

16、一种如权利要求1至9中任一权利要求所述的式I化合物或其立体异构体或其医药上可接受的盐的用途，其用于制造供抑制H3受体的药物。

17、一种医药组合物，其包含医药上可接受的载剂和如权利要求1至9中任一权利要求所述的式I化合物或其立体异构体或其医药上可接受的盐。

18、一种制备如权利要求1所述的式I化合物的方法，所述方法包含使式II化合物

其中X、n、R₁、R₂、R₅和R₆如针对式I所定义且Hal代表F、Cl、Br或I；与式III的环胺

其中R₃和R₄如针对式I所定义；在碱存在下反应。