CN104854103A - 适用于治疗对多巴胺d3受体的调节有反应的病症的酰基氨基环烷基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型酰基氨基环烷基化合物，特别地涉及本文描述的式(I)的化合物并且涉及它们的盐和N-氧化物。化合物具有有价值治疗性质并且特别地适用于治疗对多巴胺D3受体的调节有反应的疾病。在式(I)中，变量具有下列含义：m为1或2，n为1或2，A选自CH2、CH2CH2、CHFCH2和CF2CH2，R1为氢或C1-C3-烷基，R2选自氢和氟，R3a选自氢和甲基，R3b选自氢和甲基，R4为支链C4-C6烷基或支链氟化C4-C6烷基，且R5为含氧基团如C1-C2-烷氧基-C1-C4-烷基、氟化C1-C2-烷氧基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、氟化羟基-C1-C4-烷基、氧杂环丁烷基、氟化氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基、氟化氧杂环戊烷基、C3-C5环烷基、氟化C3-C5环烷基、C3-C5环烷氧基-C1-C4-烷基和氟化C3-C5环烷氧基-C1-C4-烷基。

Description

适用于治疗对多巴胺D3受体的调节有反应的病症的酰基氨基环烷基化合物
发明背景
本发明涉及新型酰基氨基环烷基化合物，特别地涉及本文描述的式I的化合物。所述化合物具有有价值治疗性质并且特别地适用于治疗对多巴胺D3受体的调节有反应的疾病。
神经元尤其可经由G蛋白偶联受体获得其信息。有大量物质经由这些受体发挥其作用。其中一种是多巴胺。存在有关多巴胺存在及其作为神经递质的生理功能的证实发现。多巴胺能神经递质系统的病症导致中枢神经系统疾病，其包括例如精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁症、帕金森病、与药物滥用有关的病症。这些病症以及其它疾病可使用与多巴胺受体相互作用的药物来治疗。
直到1990年，在药理上明确界定了两种多巴胺受体亚型，称为D1和D2受体。最近，已经发现第三种亚型，即D3受体，其似乎可介导抗精神病药和抗帕金森病药物的某些作用(J.C. Schwartz等人, “The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics” in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, New York 1992, p. 135-144; M. Dooley等人, Drugs and Aging 1998, 12:495-514; J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90:231-59, “The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs”)。其后，多巴胺受体被分成两个家族。一方面，存在由D2、D3和D4受体构成的D2组，另一方面，存在由D1和D5受体构成的D1组。
尽管D1和D2受体广泛地分布，但D3受体似乎以区位选择性方式表达。因此，这些受体优先存在于边缘系统和中脑边缘多巴胺系统的投影区中，尤其是在伏隔核(nucleus accumbens)中，但是也存在于其它区域例如扁桃腺中。由于这种相当地区域选择性表达，D3受体被视为具有很少副作用的靶标，并且假设在选择性D3配体可具有已知抗精神病药物的性质时，将不可能具有其多巴胺D2受体-介导的神经性副作用(P. Sokoloff等人, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1):224(1992), “Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor”; P. Sokoloff等人, Nature, 347:146(1990), “Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor(D3) as a Target for Neuroleptics”)。
已建议选择性多巴胺D3受体配体用于治疗帕金森病、精神分裂症、抑郁症、意图紊乱(无动机)(参见J. N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 90, 2001, 231-259；B. Levant, CNS Drugs 1999, 12, 391)、用于治疗认知功能障碍，特别地与精神分裂症或痴呆有关的认知功能障碍(参见J. Laszy等人，Psychopharmacology, 2005, 179, 567-575)、用于治疗与物质滥用有关的紊乱，即用于治疗药物成瘾或药物依赖(参见J.N. Joyce, loc. cit.和C. A. Heidbreder, Brain Research Reviews 49, 2005, 77-105)、用于治疗焦虑症(参见Z. Rogoz等人，Polish Journal of Pharmacology, 2003, 55, 449-454)、用于治疗疼痛(参见Levant等人，Neurosci. Lett. 2001, 303, 9)、用于治疗肾功能障碍(参见B. Mühlbauer, E. Küster, G. Luippold, Acta Physiologica Scandinavica, 2000, 168(1), 219-223)和用于治疗进食障碍(参见S.C. Benoit, J. A. McQuade, D. J. Clegg, M. Xu, P.A. Rushing, S.C. Woods, R.J. Seeley, J. Randy, Behavioral Neuroscience, 2003, 117(1), 46-54)。
WO 2006/082456描述了环己基酰胺类，其为多巴胺D3、D2和5HT1A拮抗剂。WO 2006/082456的化合物的环烷基基团带有亚烷基-N-哌嗪基基团，其中其他氮带有具有稠合饱和碳环基的苯基。
类似化合物还从WO 2007/148208已知，其中稠合碳二环基被未取代的或取代的芳基或杂芳基替换并且其中酰基需要被取代。
类似化合物还从US2009/143398已知，其中碳二环基被5,6-二氯-2-氨基-4-嘧啶基替换。
类似化合物还从WO 2011/161009和WO 2012/004206已知，其中碳二环基被具有稠合杂环的5,6-二取代的2-吡啶基替换。
通过连接物与带有1-(4-嘧啶基)-哌嗪基受体的哌嗪基连接的具有杂芳族环的化合物先前已在WO 2004/080981、WO2004/108706、WO 2005/118558、WO 2005/118571、WO 2006/015842和WO 2009/056625中描述。化合物对于多巴胺D3受体具有高亲和力，因此被建议适用于治疗中枢神经系统的疾病。
尽管已知一些现有技术的化合物对多巴胺D3受体具有小于10 nM的高亲和力，但仍持续需要与多巴胺D3受体选择性结合的化合物。特别地，持续需要具有下列特征之一的化合物：
i. 与多巴胺D3受体选择性结合，特别地相对于结合多巴胺D2受体，肾上腺素能受体如α-1或α-2受体或血清素类型受体如血清素能5HT1和5HT2受体；
ii. 代谢稳定性，特别地微粒体稳定性, 例如，在体外，在来自各个物种(例如，大鼠或人类)的肝微粒体中在人类细胞如肝细胞中检测的；
iii. 不抑制或仅低抑制细胞色素P450(CYP)酶：细胞色素P450(CYP)为具有酶活性(氧化酶)的血红素蛋白的超家族的名称。它们还对哺乳动物生物体中的外来物质如药物或异生物质的降解(代谢)特别重要。人体中CYP类型和亚型的主要代表为：CYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2D6和CYP 3A4。如果CYP 3A4抑制剂(例如，葡萄柚汁、西咪替丁、红霉素)与通过该酶系统降解的药用物质同时使用，因此竞争酶上的相同结合位点，则其降解可被减慢，因此给予的药用物质的效果和副作用可不期望地增强；
iv. 在水中合适的溶解度(以mg/ml计)；
v. 合适的药代动力学(本发明化合物在血浆中或在组织例如大脑中的浓度的时间进程)。药代动力学可由下列参数描述：半衰期、分布体积(以l·kg-1计)、血浆清除率(以l·h-1·kg-1计)、AUC(曲线下面积、浓度-时间曲线下面积(以ng·h·l-1计)、口服生物利用度(在口服给药后的AUC和在静脉内给药后的AUC的剂量归一化比例)、所谓的大脑-血浆比例(在大脑组织中的AUC和在血浆中的AUC的比例)；
vi. 没有或仅低阻滞hERG通道：阻滞hERG通道的化合物可导致QT间隔的延长，因此导致心率的严重紊乱(例如所谓的“尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes)”)。化合物阻滞hERG通道的潜力可通过在文献(G. J. Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50(2004), 187-199)中描述的使用放射性同位素标记的多非利特的置换试验测定。该多非利特检验中较小的IC50意指有效hERG阻滞的较大可能性。此外，hERG通道的阻滞可通过已经使用hERG通道转染的细胞上的电生理学实验检测，通过所谓的全细胞膜片钳(G. J. Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50(2004), 187-199)进行；
vii. 大脑中的高游离部分，即，与蛋白质结合的化合物部分应该低；
viii. 低亲脂性。
发明简述
因此，本发明基于提供在低浓度下与多巴胺D3受体选择性结合的化合物的目标。
化合物进一步意图显示至少一种上述性质i.至viii.，特别地关于多巴胺D3受体 vs. 多巴胺D2受体的高选择性、增强的代谢稳定性，特别地微粒体稳定性、细胞溶质稳定性或肝细胞稳定性、与HERG受体的低亲和力、细胞色素P450(CYP)酶的低抑制、在水中合适的溶解度和合适的药代动力学。
该目标和其他目标通过下述通式I的化合物、其N-氧化物和药物合适的盐完成：
其中
m为1或2，
n为1或2，
A选自CH2、CH2CH2、CHFCH2和CF2CH2，
R1为氢或C1-C3-烷基，
R2选自氢和氟，
R3a选自氢和甲基，
R3b选自氢和甲基，
R4为支链C4-C6烷基或支链氟化C4-C6烷基，且
R5为选自C1-C2-烷氧基-C1-C4-烷基、氟化C1-C2-烷氧基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、氟化羟基-C1-C4-烷基、氧杂环丁烷基、氟化氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基、氟化氧杂环戊烷基、C3-C5环烷基、氟化C3-C5环烷基的含氧基团，其中最后两个提及的基团中的环烷基基团具有1或2个选自羟基、C1-C2-烷氧基和氟化C1-C2-烷氧基的基团并且可另外具有1或2个选自C1-C2-烷基和氟化C1-C2-烷基、C3-C5环烷氧基-C1-C4-烷基和氟化C3-C5环烷氧基-C1-C4-烷基的基团，其中最后两个提及的基团中的环烷氧基基团可具有1或2个选自羟基、C1-C2-烷氧基、氟化C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷基和氟化C1-C2-烷基的基团。
因此，本发明涉及通式I的化合物、式I的化合物的N-氧化物和药物可接受的盐、式I的化合物的前药和所述式I的化合物的N-氧化物和前药的药物可接受的盐。本发明特别地涉及通式I的化合物并且涉及它们的药物可接受的盐。
因此，本发明涉及用作药物的通式I的化合物、式I的化合物的N-氧化物和药物可接受的盐、式I的化合物的前药和所述式I的化合物的N-氧化物和前药的药物可接受的盐。
本发明还涉及通式I的化合物，式I的化合物的N-氧化物、药物可接受的盐，式I的化合物的前药和所述式I的化合物的N-氧化物或前药的药物可接受的盐，其用于治疗对于使用多巴胺D3受体配体治疗敏感的医学病症，特别地来自选自可通过多巴胺D3受体调节，特别地通过至少部分对抗多巴胺D3受体治疗的神经和精神病症的病症。
式I的化合物、它们的药物可接受的盐、它们的N-氧化物和它们的前药以及所述N-氧化物或前药的药物可接受的盐即使在低浓度下仍与多巴胺D3受体选择性结合，并且特别地为D3受体的至少部分拮抗剂。
此外，它们特征在于关于结合多巴胺D3受体相对于结合多巴胺D2受体或肾上腺素能或血清素能受体如α-1、α-2、5HT1和5HT2的高选择性。此外，本发明的化合物可具有上述提及的性质ii.至viii.的一种或多种。
因此，式I的化合物、它们的药物可接受的盐、它们的N-氧化物、它们的前药和所述N-氧化物和前药的药物可接受的盐特别适用于治疗生物特别是人类生物中的病症和疾病状态，其可通过多巴胺D3受体的调节治疗或控制。
反应于多巴胺D3受体配体或激动剂的影响的疾病包括中枢神经系统的病症和疾病，特别地情感紊乱、神经质紊乱、应激紊乱和躯体型紊乱和精神病，且特别是帕金森病、精神分裂症、重度抑郁症(抑郁症)、意图紊乱、双相性精神障碍、与物质滥用(还称为药物滥用)有关的病症、进食障碍、认知功能障碍，特别地与精神分裂症或痴呆有关的认知功能障碍、焦虑症、具有或没有活动过度的注意力缺陷病症和人格障碍。此外，D3-介导的疾病可包括肾功能紊乱，即肾功能障碍，特别地由糖尿病(diabetes)如糖尿病(diabetes mellitus)引起的肾功能紊乱，还称为糖尿病肾病。还可能通过给予多巴胺D3受体配体减轻疼痛。
因此，本发明还涉及式I的化合物、它们的N-氧化物、前药和它们的药物可接受的盐以及所述N-氧化物或前药的药物可接受的盐在制备药物，特别地适用于治疗可通过多巴胺D3受体的调节治疗的病症或疾病状态的药物中的用途。
本发明还涉及药物，特别地适用于治疗可通过多巴胺D3受体的调节且特别地通过至少部分对抗多巴胺D3受体治疗的病症或疾病状态的药物。所述药物包含至少一种本文描述的式I的化合物或所述化合物I的N-氧化物或前药，或式I的化合物的药物可接受的盐或式I的化合物的N-氧化物或前药的药物可接受的盐。
发明详述
术语“式I的化合物”和“化合物I”用作同义词。
术语“前药”意指在体内代谢为本发明的化合物I的化合物。前药的典型实例在C.G. Wermuth(编辑)：The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, 第671-715页中描述。这些包括例如磷酸酯、氨基甲酸酯、氨基酸、酯、酰胺、肽、脲等。在本情况下的合适的前药可为例如那些具有OH基团的化合物I的衍生物，其中OH基团形成酯连接，即其中OH基团的氢原子被C1-C4-烷基羰基基团取代，例如，被乙酰基、丙酰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基或叔丁基羰基(新戊酰基)取代，被苯甲酰基取代，或被衍生自氨基酸的酰基基团取代，所述氨基酸例如，甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯基丙氨酸等，其通过氨基酸的羰基与OH基团的氧或氮连接。其他合适的前药为具有OH基团的化合物I的烷基羰基氧基烷基碳酸酯，其中OH基团的氢原子已被式-C(=O)-O-CHRp-O-C(=O)-Rq的基团替换，其中Rp和Rq彼此独立地为C1-C4-烷基。这类碳酸酯例如在J. Alexander，R. Cargill，S. R. Michelson，H. Schwam，J. Medicinal Chem. 1988, 31(2), 318-322中描述。然后，这些基团可在代谢条件下消除并且产生化合物I。因此，所述前药和它们的药物可接受的盐也是本发明的一部分。
术语“药物可接受的盐”是指阳离子或阴离子盐化合物，其中抗衡离子衍生自药物可接受的无毒碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸。
当式I的化合物或它的前药，或N-氧化物为碱性时，盐可由药物可接受的无毒酸制备，包括无机和有机酸。这类酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。应当理解，如本文使用的，提及式I的化合物意思还包括药物可接受的盐。
本发明的化合物可为非对映异构体的混合物，或其中富含两种非对映异构体之一的非对映异构体混合物，或基本上非对映异构体纯的化合物(非对映异构体过量de > 90%)形式。化合物优选为基本上非对映异构体纯的化合物(非对映异构体过量de > 90%)的形式。此外，本发明的化合物I可为对映异构体的混合物(例如外消旋体形式)、其中富含两种对映异构体之一的对映异构体的混合物，或基本上为对映异构体纯的化合物(对映异构体过量ee > 90%)形式。优选使用对映异构体纯或非对映异构体纯的化合物。
此外，本发明涉及本文定义的化合物，其中式I中描述的一个或多个原子被稳定的同位素(例如，氢被氘、12C被13C、14N被15N、16O被18O)或被不稳定的同位素(例如，12C被11C、16O被15O、19F被18F)替换，优选被稳定的同位素替换，或关于所述同位素富集超过天然水平。当然，本发明的化合物包含比该天然存在的更多的各个同位素，因此无论如何存在于化合物I中。
固体形式的式I的化合物和它们的盐可以多于一种晶体结构(多晶型)形式存在，并且还可为水合物或其他溶剂化物形式。本发明包括化合物I或其盐以及任何水合物或其他溶剂化物的任何多晶型物。
在本说明书的上下文中，除非另外规定，术语“烷基”、“氟化烷基”、“烷氧基”、“氟化烷氧基”和由其衍生的基团如”羟基烷基”、“烷氧基烷基”、“氟化羟基烷基”和“氟化烷氧基烷基”代表各个基团的基团。非环基团”烷基”、“烷氧基”、“氟化烷氧基”、“羟基烷基”、“烷氧基烷基”、“氟化羟基烷基”和“氟化烷氧基烷基”的基团分别通常包括无支链和支链”烷基”、“烷氧基”、“氟化烷氧基”、“羟基烷基”、“烷氧基烷基”、“氟化羟基烷基”和“氟化烷氧基烷基”。
前缀Cn-Cm-表示烃单元中的碳的各自数量。除非另外规定，氟化取代基通常具有1、2、3、4、5、6或7个氟原子。
含义的实例为：
例如在烷氧基、烷氧基烷基和羟基烷基中的烷基和烷基基团：具有一个或多个C原子，例如，1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和、直链或支链烃基团。C1-C3-烷基的实例为甲基、乙基、正丙基和1-甲基乙基。
支链C4-C6烷基为具有4、5或6个碳原子的支链烷基基团。支链C4-C6-烷基的实例为1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基(= 叔丁基)、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
例如氟化烷氧基、氟化烷氧基烷基和氟化羟基烷基中的氟化烷基和烷基基团：具有一个或多个C原子，例如，1、2、3、4、5或6个碳原子，特别地1或2个碳原子的饱和、直链或支链烃基团，其中烃基团的至少一个氢原子被氟原子替换，实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基等。
支链氟化C4-C6烷基为上述定义的具有4、5或6个碳原子的支链烷基基团，其中支链烷基基团的至少一个氢原子被氟原子替换，实例包括1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)乙基、1-(三氟甲基)乙基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙基、七氟-2-丙基、1-(氟甲基)-1-丙基、1-(二氟甲基)-1-丙基、1-(三氟甲基)-1-丙基、2-(氟甲基)-2-丙基、2-(二氟甲基)-2-丙基和2-(三氟甲基)-2-丙基。
C1-C2-烷氧基为甲氧基和乙氧基。
C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基为甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基和2-甲氧基乙基。
C1-C2-烷氧基-C1-C4-烷基：上述提及的C1-C2-烷氧基­C1-C2-烷基并且还例如2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、2-(甲氧基)­丁基、2-(乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基和4-(乙氧基)丁基。
羟基烷基：通常具有1、2、3或4个C原子的烷基基团，其中一个氢原子被OH基团替换。其实例为羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、1-甲基-1-羟基乙基、1-甲基-2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基­丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、1-甲基-2-羟基丙基、1,1-二甲基-2-羟基乙基、1-甲基-1-羟基丙基等。
氟化烷氧基为上述烷氧基基团，其中这些基团的氢原子被氟原子部分或完全替换，即例如氟化C1-C2-烷氧基、如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基和五氟乙氧基。
氟化烷氧基烷基为上述烷氧基烷基基团，其中烷氧基部分和/或烷基部分的氢原子被氟原子部分或完全替换，即例如氟化C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-如氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、2-氟乙氧基甲基、2,2-二氟乙氧基甲基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、1,1,2,2-四氟乙氧基甲基、五氟乙氧基甲基、1-(氟甲氧基)乙基、1-(二氟甲氧基)乙基、1-(三氟甲氧基)乙基、1-(2-氟乙氧基)乙基、1-(2,2-二氟乙氧基)乙基、1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基、1-(1,1,2,2-四氟乙氧基)乙基、1-(五氟­乙氧基)乙基、2-(氟甲氧基)乙基、2-(二氟甲氧基)乙基、2-(三氟­甲氧基)­乙基、2-(2-氟乙氧基)乙基、2-(2,2-二氟乙氧基)乙基、2-(2,2,2-三氟乙氧基)­乙基、2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)乙基、2-(五氟乙氧基)乙基、甲氧基氟乙基、乙氧基氟甲基、甲氧基二氟甲基、乙氧基二氟甲基、二氟甲氧基氟乙基、2,2,2-三氟乙氧基氟甲基、二氟甲氧基二氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基二氟甲基、2-甲氧基-1-氟乙基、2-乙氧基-1-氟乙基、2-二氟甲氧基-1-氟乙基、2-(2,2-二氟乙氧基)-1-氟乙基、2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1-氟乙基、2-甲氧基-1,1-二氟乙基、2-乙氧基-1,1-二氟乙基、2-二氟甲氧基-1,1-二氟乙基、2-(2,2-二氟乙氧基)-1,1-二氟乙基和2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,1-二氟乙基。氟化C1-C2-烷氧基-C1-C4-烷基的实例为上述定义的氟化C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基并且还例如3-(氟甲氧基)丙基、3-(二氟甲氧基)丙基、3-(三氟甲氧基)丙基、3-(2-氟乙氧基)丙基、3-(2,2-二氟乙氧基)丙基、3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基、3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)丙基、3-(五氟­乙氧基)丙基、2-氟-3-甲氧基丙基、2-氟-3-乙氧基丙基、2,2-二氟-3-甲氧基丙基、3-二氟甲氧基-2,2-二氟丙基、2-氟-3-(氟甲氧基)丙基、4-(氟甲氧基)丁基、4-(二氟甲氧基)丁基、4-(三氟甲氧基)丁基、4-(2-氟乙氧基)丁基、4-(2,2-二氟乙氧基)丁基、4-(2,2,2-三氟乙氧基)丁基、4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)丁基、4-(五氟­乙氧基)丁基、1-氟-4-甲氧基丁基、2-氟-4-甲氧基丁基、3-氟-4-甲氧基丁基、2-氟-3-乙氧基丙基、2-氟-3-氟甲氧基-2-甲基-丁基、2,2-二氟-3-甲氧基丁基、4-二氟甲氧基-2,2-二氟丁基、2-氟-4-(氟甲氧基)丁基。
C3-C5环烷氧基-C1-C4-烷基为上述定义的C1-C4-烷基基团，其中一个氢原子被环烷氧基基团如环丙氧基、环丁氧基或环戊氧基替换，实例包括环丙氧基甲基、环丁氧基甲基、1-环丙氧基乙基、2-环丙氧基乙基、1-环丁氧基乙基、2-环丁氧基乙基环戊氧基甲基、1-环戊氧基乙基和2-环戊氧基乙基。
氟化C3-C5环烷氧基-C1-C4-烷基为上述定义的C3-C5环烷氧基-C1-C4-烷基基团，其中环烷氧基部分和/或烷基部分的氢原子被氟原子部分或完全替换。
氧杂环丁烷基的实例包括2-氧杂环丁烷基和3-氧杂环丁烷基。氟化氧杂环丁烷基包括例如，2-氟-2-氧杂环丁烷基、3-氟-2-氧杂环丁烷基、3,3-二氟-2-氧杂环丁烷基、2-氟氧杂环丁烷-3-基、3-氟氧杂环丁烷-3-基和2,2-二氟氧杂环丁烷-3-基。
氧杂环戊烷基的实例包括2-氧杂环戊烷基和3-氧杂环戊烷基。氟化氧杂环戊烷基包括例如，2-氟-2-氧杂环戊烷基、3-氟-2-氧杂环戊烷基、4-氟-2-氧杂环戊烷基、5-氟-2-氧杂环戊烷基、2-氟-3-氧杂环戊烷基、3-氟-3-氧杂环戊烷基、4-氟-3-氧杂环戊烷基、5-氟-3-氧杂环戊烷基、3,3-二氟-2-氧杂环戊烷基、4,4-二氟-2-氧杂环戊烷基、5,5-二氟-2-氧杂环戊烷基、2,2-二氟-3-氧杂环戊烷基、4,4-二氟-3-氧杂环戊烷基和5,5-二氟-3-氧杂环戊烷基。
关于它们的预期用途，式I中的变量m、n、A、R1、R2、R3a、R3b、R4和R5特别地具有下列含义，其中这些考虑它们自身和结合至少一种其他或所有代表式I的化合物的特殊实施方案：
R1特别地为氢或甲基。特别地，R1为甲基。
R2特别地为氢。
在实施方案的特殊的组中，式I中的变量m为2。
在实施方案的另一特殊的组中，式I中的变量m为1。
在实施方案的特殊的组中，式I中的变量n为2。
在实施方案的具体的组中，式I中的变量m和n二者为2。
在实施方案的另一具体的组中，式I中的变量m和n为1。
在实施方案的另一具体的组中，式I中的变量m为2同时变量n为1。
在本发明实施方案的特殊组中，R3a和R3b二者为氢或R3a和R3b之一为甲基，同时另一个为氢。
在本发明实施方案的具体组中，式I中的R3a和R3b二者为氢。
在本发明实施方案的另一具体组中，式I中的R3a和R3b之一为甲基，同时另一个为氢。
如果R3a为甲基，则具有基团R3a的碳原子为不对称中心，因此所述碳原子可采用或者S-构型或者R-构型。因此本发明涉及基本上纯的R-对映异构体(对映异构体过量ee > 90%)，即涉及式I的化合物，其中R3a为甲基且具有基团R3a的碳原子具有R-构型，并且涉及基本上纯的S-对映异构体(对映异构体过量ee > 90%)，即涉及式I的化合物，其中R3a为甲基且具有基团R3a的碳原子具有S-构型。本发明还涉及所述R-对映异构体和所述S-对映异构体的外消旋体混合物以及非外消旋体混合物，其关于所述R-对映异构体或者所述S-对映异构体为富集的。
同样地，如果R3b为甲基，则具有基团R3b的碳原子为不对称中心，因此所述碳原子可采用或者S-构型或者R-构型。因此，本发明涉及基本上纯的R-对映异构体(对映异构体过量ee > 90%)，即涉及式I的化合物，其中R3b为甲基且具有基团R3b的碳原子具有R-构型，并且涉及基本上纯的S-对映异构体(对映异构体过量ee > 90%)，即涉及式I的化合物，其中R3b为甲基且具有基团R3a的碳原子具有S-构型。本发明还涉及所述R-对映异构体和所述S-对映异构体的外消旋体混合物以及非外消旋体混合物，其关于或者所述R-对映异构体或者所述S-对映异构体为富集的。
在实施方案的特别组中，式I中的变量A为CH2。
在实施方案的其他特别组中，式I中的变量A为CH2CH2、CHFCH2或CF2CH2。如果A为CHF2CH，则A的CH2-基团优选与氮连接。如果A为CF2CH2，则A的CH2-基团优选与氮连接。
在实施方案的特别组中，式I中的变量R4通过叔碳原子如叔丁基或2-甲基-2-丁基与嘧啶环连接。特别地，式I中的变量R4为叔丁基。
实施方案的具体组涉及式I的化合物，其中
A为CH2、CH2CH2、CHFCH2或CF2CH2；
R1为氢或甲基；
R2为氢；
R3a和R3b为氢或者R3a为甲基且R3b为氢或者R3a为氢且R3b为甲基；且
R4为叔丁基。
在实施方案的特别组中，式I中的变量R5选自C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基、氟化C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基和羟基-C1-C4-烷基，特别地选自C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基和羟基-C1-C4-烷基。在实施方案的这些组中，R5特别地选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、二氟甲氧基甲基、2-(二氟甲氧基)乙基、三氟甲氧基甲基、2-(三氟甲氧基)乙基、甲氧基二氟甲基、乙氧基二氟甲基、2-甲氧基-1,1-二氟乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基和2-羟基-2-甲基丙基，特别地选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基和2-羟基-2-甲基丙基。
在实施方案的其他特别组中，式I中的变量R5选自氧杂环丁烷基、氟化氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基、氟化氧杂环戊烷基和C3-C5环烷基，其具有1或2个选自羟基、C1-C2-烷氧基和氟化C1-C2-烷氧基的基团。在实施方案的这些组中，R5特别地选自2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-氧杂环戊烷基、3-氧杂环戊烷基、3-甲氧基环丁基和3-羟基环丁基。
特别地，R5为C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基。
本发明实施方案的特别组涉及式Ia的化合物，
其中R1、R3a、R3b、R5和A为上述定义的，
这些化合物的生理学耐受的盐及其N-氧化物。
本发明实施方案的另一特别组涉及式Ib的化合物，
其中R1、R3a、R3b、R5和A为上述定义的，
这些化合物的生理学耐受的盐及其N-氧化物。
本发明实施方案的另一特别组涉及式Ic的化合物，
其中R1、R3a、R3b、R5和A为上述定义的，
这些化合物的生理学耐受的盐及其N-氧化物。
实施方案的具体组涉及式Ia、Ib和Ic的化合物，其中
A为CH2、CH2CH2、CHFCH2或CF2CH2；
R1为氢或甲基；
R2为氢；
R3a和R3b为氢或者R3a为甲基且R3b为氢或R3a为氢且R3b为甲基；且
R5为上述定义的。
在实施方案的特别组中，式Ia、Ib和Ic中的变量R5选自C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基、氟化C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基和羟基-C1-C4-烷基，特别地选自C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基和羟基-C1-C4-烷基。在实施方案的这些组中，R5特别地选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、二氟甲氧基甲基、2-(二氟甲氧基)乙基、三氟甲氧基甲基、2-(三氟甲氧基)乙基、甲氧基二氟甲基、乙氧基二氟甲基、2-甲氧基-1,1-二氟乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基和2-羟基-2-甲基丙基，特别地选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基和2-羟基-2-甲基丙基。
在实施方案的其他特别组中，式Ia、Ib和Ic中的变量R5选自氧杂环丁烷基、氟化氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基、氟化氧杂环戊烷基和C3-C5环烷基，其具有1或2个选自羟基、C1-C2-烷氧基和氟化C1-C2-烷氧基的基团。在实施方案的这些组中，R5特别地选自2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-氧杂环戊烷基、3-氧杂环戊烷基、3-甲氧基环丁基和3-羟基环丁基。
在式I中并且同样地在式Ia、Ib和Ic中，基团R1-C(=O)-NH和基团R2相对于彼此处于或者顺式或者反式。因此，本发明涉及基本上纯的顺式-异构体(顺式/反式比例为至少9 : 1)并且涉及基本上纯的反式-异构体(顺式/反式比例为至多1 : 9)。本发明还涉及所述顺式-异构体和所述反式异构体的混合物，其中顺式/反式比例为1:9至9:1。
在实施方案的特别组中，基团R1-C(=O)-NH和基团R2主要采取顺式构型。在该实施方案中，顺式/反式-比例为至少8 : 1，特别地至少9 : 1且特别地至少95 : 5。
在实施方案的另一特别组中，基团R1-C(=O)-NH和基团R2主要采取反式-构型。在该实施方案中，顺式/反式-比例为至多1 : 8，特别地至多1 : 9且特别地至多5 : 95。
本发明化合物的实例包括但不限于在下面表1至36中概述的式Ia、Ib和Ic的化合物，其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的。在表A中，行R3a和R3b，前缀(S)、(R)和(rac)表示化合物是否是基本上纯的R-或S-对映异构体或者化合物是否是外消旋的。
表1：式Ia的化合物，其中A为CH2且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的。
表2：式Ia的化合物，其中A为CH2CH2且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的。
表3：式Ia的化合物，其中A为CF2CH2，其中CF2CH2的CH2基团与氮连接并且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的。
表4：式Ia的化合物，其中A为CHFCH2，其中CHFCH2的CH2基团与氮连接并且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的。
表5：式Ia的化合物，其中A为CH2且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,4-环己二基基团上的取代基主要采取顺式构型。
表6：式Ia的化合物，其中A为CH2CH2且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,4-环己二基基团上的取代基主要采取顺式构型。
表7：式Ia的化合物，其中A为CF2CH2，其中CF2CH2的CH2基团与氮连接并且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,4-环己二基基团上的取代基主要采取顺式构型。
表8：式Ia的化合物，其中A为CHFCH2，其中CHFCH2的CH2基团与氮连接并且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,4-环己二基基团上的取代基主要采取顺式构型。
表9：式Ia的化合物，其中A为CH2且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,4-环己二基基团上的取代基主要采取反式-构型。
表10：式Ia的化合物，其中A为CH2CH2且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,4-环己二基基团上的取代基主要采取反式-构型。
表11：式Ia的化合物，其中A为CF2CH2，其中CF2CH2的CH2基团与氮连接并且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,4-环己二基基团上的取代基主要采取反式-构型。
表12：式Ia的化合物，其中A为CHFCH2，其中CHFCH2的CH2基团与氮连接并且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,4-环己二基基团上的取代基主要采取反式-构型。
表13：式Ib的化合物，其中A为CH2且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的。
表14：式Ib的化合物，其中A为CH2CH2且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的。
表15：式Ib的化合物，其中A为CF2CH2，其中CF2CH2的CH2基团与氮连接并且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的。
表16：式Ib的化合物，其中A为CHFCH2，其中CHFCH2的CH2基团与氮连接并且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的。
表17：式Ib的化合物，其中A为CH2且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,3-环戊二基基团上的取代基主要采取顺式构型。
表18：式Ib的化合物，其中A为CH2CH2且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,3-环戊二基基团上的取代基主要采取顺式构型。
表19：式Ib的化合物，其中A为CF2CH2，其中CF2CH2的CH2基团与氮连接并且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,3-环戊二基基团上的取代基主要采取顺式构型。
表20：式Ib的化合物，其中A为CHFCH2，其中CHFCH2的CH2基团与氮连接并且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,3-环戊二基基团上的取代基主要采取顺式构型。
表21：式Ib的化合物，其中A为CH2且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,3-环戊二基基团上的取代基主要采取反式-构型。
表22：式Ib的化合物，其中A为CH2CH2且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,3-环戊二基基团上的取代基主要采取反式-构型。
表23：式Ib的化合物，其中A为CF2CH2，其中CF2CH2的CH2基团与氮连接并且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,3-环戊二基基团上的取代基主要采取反式-构型。
表24：式Ib的化合物，其中A为CHFCH2，其中CHFCH2的CH2基团与氮连接并且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,3-环戊二基基团上的取代基主要采取反式-构型。
表25：式Ic的化合物，其中A为CH2且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的。
表26：式Ic的化合物，其中A为CH2CH2且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的。
表27：式Ic的化合物，其中A为CF2CH2，其中CF2CH2的CH2基团与氮连接并且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的。
表28：式Ic的化合物，其中A为CHFCH2，其中CHFCH2的CH2基团与氮连接并且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的。
表29：式Ic的化合物，其中A为CH2且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,3-环丁二基基团上的取代基主要采取顺式构型。
表30：式Ic的化合物，其中A为CH2CH2且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,3-环丁二基基团上的取代基主要采取顺式构型。
表31：式Ic的化合物，其中A为CF2CH2，其中CF2CH2的CH2基团与氮连接并且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,3-环丁二基基团上的取代基主要采取顺式构型。
表32：式Ic的化合物，其中A为CHFCH2，其中CHFCH2的CH2基团与氮连接并且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,3-环丁二基基团上的取代基主要采取顺式构型。
表33：式Ic的化合物，其中A为CH2且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,3-环丁二基基团上的取代基主要采取反式-构型。
表34：式Ic的化合物，其中A为CH2CH2且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,3-环丁二基基团上的取代基主要采取反式-构型。
表35：式Ic的化合物，其中A为CF2CH2，其中CF2CH2的CH2基团与氮连接并且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,3-环丁二基基团上的取代基主要采取反式-构型。
表36：式Ic的化合物，其中A为CHFCH2，其中CHFCH2的CH2基团与氮连接并且其中R1、R3a、R3b和R5如在表A的一行中定义的且其中1,3-环丁二基基团上的取代基主要采取反式-构型。
表A：
# R1 R3a R3b R5
1. CH3 H H 甲氧基甲基
2. CH3 H H 2-甲氧基乙基
3. CH3 H H 乙氧基甲基
4. CH3 H H 二氟甲氧基甲基
5. CH3 H H 2-(二氟甲氧基)乙基
6. CH3 H H 三氟甲氧基甲基
7. CH3 H H 2-(三氟甲氧基)乙基
8. CH3 H H 甲氧基二氟甲基
9. CH3 H H 乙氧基二氟甲基
10. CH3 H H 2-甲氧基-1,1-二氟乙基
11. CH3 H H 羟基甲基
12. CH3 H H 2-羟基乙基
13. CH3 H H 2-羟基丙基
14. CH3 H H 2-羟基-2-甲基丙基
15. CH3 H H 氧杂环丁烷-2-基
16. CH3 H H 氧杂环丁烷-3-基
17. CH3 H H 氧杂环戊烷-2-基
18. CH3 H H 氧杂环戊烷-3-基
19. CH3 H H 3-甲氧基环丁基
20. CH3 H H 3-羟基环丁基
21. H H H 甲氧基甲基
22. H H H 2-甲氧基乙基
23. H H H 乙氧基甲基
24. H H H 二氟甲氧基甲基
25. H H H 2-(二氟甲氧基)乙基
26. H H H 三氟甲氧基甲基
27. H H H 2-(三氟甲氧基)乙基
28. H H H 甲氧基二氟甲基
29. H H H 乙氧基二氟甲基
30. H H H 2-甲氧基-1,1-二氟乙基
31. H H H 羟基甲基
32. H H H 2-羟基乙基
33. H H H 2-羟基丙基
34. H H H 2-羟基-2-甲基丙基
35. H H H 氧杂环丁烷-2-基
36. H H H 氧杂环丁烷-3-基
37. H H H 氧杂环戊烷-2-基
38. H H H 氧杂环戊烷-3-基
39. H H H 3-甲氧基环丁基
40. H H H 3-羟基环丁基
41. CH3 H (外消旋) CH3 甲氧基甲基
42. CH3 H (外消旋) CH3 2-甲氧基乙基
43. CH3 H (外消旋) CH3 乙氧基甲基
44. CH3 H (外消旋) CH3 二氟甲氧基甲基
45. CH3 H (外消旋) CH3 2-(二氟甲氧基)乙基
46. CH3 H (外消旋) CH3 三氟甲氧基甲基
47. CH3 H (外消旋) CH3 2-(三氟甲氧基)乙基
48. CH3 H (外消旋) CH3 甲氧基二氟甲基
49. CH3 H (外消旋) CH3 乙氧基二氟甲基
50. CH3 H (外消旋) CH3 2-甲氧基-1,1-二氟乙基
51. CH3 H (外消旋) CH3 羟基甲基
52. CH3 H (外消旋) CH3 2-羟基乙基
53. CH3 H (外消旋) CH3 2-羟基丙基
54. CH3 H (外消旋) CH3 2-羟基-2-甲基丙基
55. CH3 H (外消旋) CH3 氧杂环丁烷-2-基
56. CH3 H (外消旋) CH3 氧杂环丁烷-3-基
57. CH3 H (外消旋) CH3 氧杂环戊烷-2-基
58. CH3 H (外消旋) CH3 氧杂环戊烷-3-基
59. CH3 H (外消旋) CH3 3-甲氧基环丁基
60. CH3 H (外消旋) CH3 3-羟基环丁基
61. H H (外消旋) CH3 甲氧基甲基
62. H H (外消旋) CH3 2-甲氧基乙基
63. H H (外消旋) CH3 乙氧基甲基
64. H H (外消旋) CH3 二氟甲氧基甲基
65. H H (外消旋) CH3 2-(二氟甲氧基)乙基
66. H H (外消旋) CH3 三氟甲氧基甲基
67. H H (外消旋) CH3 2-(三氟甲氧基)乙基
68. H H (外消旋) CH3 甲氧基二氟甲基
69. H H (外消旋) CH3 乙氧基二氟甲基
70. H H (外消旋) CH3 2-甲氧基-1,1-二氟乙基
71. H H (外消旋) CH3 羟基甲基
72. H H (外消旋) CH3 2-羟基乙基
73. H H (外消旋) CH3 2-羟基丙基
74. H H (外消旋) CH3 2-羟基-2-甲基丙基
75. H H (外消旋) CH3 氧杂环丁烷-2-基
76. H H (外消旋) CH3 氧杂环丁烷-3-基
77. H H (外消旋) CH3 氧杂环戊烷-2-基
78. H H (外消旋) CH3 氧杂环戊烷-3-基
79. H H (外消旋) CH3 3-甲氧基环丁基
80. H H (外消旋) CH3 3-羟基环丁基
81. CH3 H (S) CH3 甲氧基甲基
82. CH3 H (S) CH3 2-甲氧基乙基
83. CH3 H (S) CH3 乙氧基甲基
84. CH3 H (S) CH3 二氟甲氧基甲基
85. CH3 H (S) CH3 2-(二氟甲氧基)乙基
86. CH3 H (S) CH3 三氟甲氧基甲基
87. CH3 H (S) CH3 2-(三氟甲氧基)乙基
88. CH3 H (S) CH3 甲氧基二氟甲基
89. CH3 H (S) CH3 乙氧基二氟甲基
90. CH3 H (S) CH3 2-甲氧基-1,1-二氟乙基
91. CH3 H (S) CH3 羟基甲基
92. CH3 H (S) CH3 2-羟基乙基
93. CH3 H (S) CH3 2-羟基丙基
94. CH3 H (S) CH3 2-羟基-2-甲基丙基
95. CH3 H (S) CH3 氧杂环丁烷-2-基
96. CH3 H (S) CH3 氧杂环丁烷-3-基
97. CH3 H (S) CH3 氧杂环戊烷-2-基
98. CH3 H (S) CH3 氧杂环戊烷-3-基
99. CH3 H (S) CH3 3-甲氧基环丁基
100. CH3 H (S) CH3 3-羟基环丁基
101. H H (S) CH3 甲氧基甲基
102. H H (S) CH3 2-甲氧基乙基
103. H H (S) CH3 乙氧基甲基
104. H H (S) CH3 二氟甲氧基甲基
105. H H (S) CH3 2-(二氟甲氧基)乙基
106. H H (S) CH3 三氟甲氧基甲基
107. H H (S) CH3 2-(三氟甲氧基)乙基
108. H H (S) CH3 甲氧基二氟甲基
109. H H (S) CH3 乙氧基二氟甲基
110. H H (S) CH3 2-甲氧基-1,1-二氟乙基
111. H H (S) CH3 羟基甲基
112. H H (S) CH3 2-羟基乙基
113. H H (S) CH3 2-羟基丙基
114. H H (S) CH3 2-羟基-2-甲基丙基
115. H H (S) CH3 氧杂环丁烷-2-基
116. H H (S) CH3 氧杂环丁烷-3-基
117. H H (S) CH3 氧杂环戊烷-2-基
118. H H (S) CH3 氧杂环戊烷-3-基
119. H H (S) CH3 3-甲氧基环丁基
120. H H (S) CH3 3-羟基环丁基
121. CH3 H (R) CH3 甲氧基甲基
122. CH3 H (R) CH3 2-甲氧基乙基
123. CH3 H (R) CH3 乙氧基甲基
124. CH3 H (R) CH3 二氟甲氧基甲基
125. CH3 H (R) CH3 2-(二氟甲氧基)乙基
126. CH3 H (R) CH3 三氟甲氧基甲基
127. CH3 H (R) CH3 2-(三氟甲氧基)乙基
128. CH3 H (R) CH3 甲氧基二氟甲基
129. CH3 H (R) CH3 乙氧基二氟甲基
130. CH3 H (R) CH3 2-甲氧基-1,1-二氟乙基
131. CH3 H (R) CH3 羟基甲基
132. CH3 H (R) CH3 2-羟基乙基
133. CH3 H (R) CH3 2-羟基丙基
134. CH3 H (R) CH3 2-羟基-2-甲基丙基
135. CH3 H (R) CH3 氧杂环丁烷-2-基
136. CH3 H (R) CH3 氧杂环丁烷-3-基
137. CH3 H (R) CH3 氧杂环戊烷-2-基
138. CH3 H (R) CH3 氧杂环戊烷-3-基
139. CH3 H (R) CH3 3-甲氧基环丁基
140. CH3 H (R) CH3 3-羟基环丁基
141. H H (R) CH3 甲氧基甲基
142. H H (R) CH3 2-甲氧基乙基
143. H H (R) CH3 乙氧基甲基
144. H H (R) CH3 二氟甲氧基甲基
145. H H (R) CH3 2-(二氟甲氧基)乙基
146. H H (R) CH3 三氟甲氧基甲基
147. H H (R) CH3 2-(三氟甲氧基)乙基
148. H H (R) CH3 甲氧基二氟甲基
149. H H (R) CH3 乙氧基二氟甲基
150. H H (R) CH3 2-甲氧基-1,1-二氟乙基
151. H H (R) CH3 羟基甲基
152. H H (R) CH3 2-羟基乙基
153. H H (R) CH3 2-羟基丙基
154. H H (R) CH3 2-羟基-2-甲基丙基
155. H H (R) CH3 氧杂环丁烷-2-基
156. H H (R) CH3 氧杂环丁烷-3-基
157. H H (R) CH3 氧杂环戊烷-2-基
158. H H (R) CH3 氧杂环戊烷-3-基
159. H H (R) CH3 3-甲氧基环丁基
160. H H (R) CH3 3-羟基环丁基
161. CH3 (外消旋) CH3 H 甲氧基甲基
162. CH3 (外消旋) CH3 H 2-甲氧基乙基
163. CH3 (外消旋) CH3 H 乙氧基甲基
164. CH3 (外消旋) CH3 H 二氟甲氧基甲基
165. CH3 (外消旋) CH3 H 2-(二氟甲氧基)乙基
166. CH3 (外消旋) CH3 H 三氟甲氧基甲基
167. CH3 (外消旋) CH3 H 2-(三氟甲氧基)乙基
168. CH3 (外消旋) CH3 H 甲氧基二氟甲基
169. CH3 (外消旋) CH3 H 乙氧基二氟甲基
170. CH3 (外消旋) CH3 H 2-甲氧基-1,1-二氟乙基
171. CH3 (外消旋) CH3 H 羟基甲基
172. CH3 (外消旋) CH3 H 2-羟基乙基
173. CH3 (外消旋) CH3 H 2-羟基丙基
174. CH3 (外消旋) CH3 H 2-羟基-2-甲基丙基
175. CH3 (外消旋) CH3 H 氧杂环丁烷-2-基
176. CH3 (外消旋) CH3 H 氧杂环丁烷-3-基
177. CH3 (外消旋) CH3 H 氧杂环戊烷-2-基
178. CH3 (外消旋) CH3 H 氧杂环戊烷-3-基
179. CH3 (外消旋) CH3 H 3-甲氧基环丁基
180. CH3 (外消旋) CH3 H 3-羟基环丁基
181. H (外消旋) CH3 H 甲氧基甲基
182. H (外消旋) CH3 H 2-甲氧基乙基
183. H (外消旋) CH3 H 乙氧基甲基
184. H (外消旋) CH3 H 二氟甲氧基甲基
185. H (外消旋) CH3 H 2-(二氟甲氧基)乙基
186. H (外消旋) CH3 H 三氟甲氧基甲基
187. H (外消旋) CH3 H 2-(三氟甲氧基)乙基
188. H (外消旋) CH3 H 甲氧基二氟甲基
189. H (外消旋) CH3 H 乙氧基二氟甲基
190. H (外消旋) CH3 H 2-甲氧基-1,1-二氟乙基
191. H (外消旋) CH3 H 羟基甲基
192. H (外消旋) CH3 H 2-羟基乙基
193. H (外消旋) CH3 H 2-羟基丙基
194. H (外消旋) CH3 H 2-羟基-2-甲基丙基
195. H (外消旋) CH3 H 氧杂环丁烷-2-基
196. H (外消旋) CH3 H 氧杂环丁烷-3-基
197. H (外消旋) CH3 H 氧杂环戊烷-2-基
198. H (外消旋) CH3 H 氧杂环戊烷-3-基
199. H (外消旋) CH3 H 3-甲氧基环丁基
200. H (外消旋) CH3 H 3-羟基环丁基
201. CH3 (S) CH3 H 甲氧基甲基
202. CH3 (S) CH3 H 2-甲氧基乙基
203. CH3 (S) CH3 H 乙氧基甲基
204. CH3 (S) CH3 H 二氟甲氧基甲基
205. CH3 (S) CH3 H 2-(二氟甲氧基)乙基
206. CH3 (S) CH3 H 三氟甲氧基甲基
207. CH3 (S) CH3 H 2-(三氟甲氧基)乙基
208. CH3 (S) CH3 H 甲氧基二氟甲基
209. CH3 (S) CH3 H 乙氧基二氟甲基
210. CH3 (S) CH3 H 2-甲氧基-1,1-二氟乙基
211. CH3 (S) CH3 H 羟基甲基
212. CH3 (S) CH3 H 2-羟基乙基
213. CH3 (S) CH3 H 2-羟基丙基
214. CH3 (S) CH3 H 2-羟基-2-甲基丙基
215. CH3 (S) CH3 H 氧杂环丁烷-2-基
216. CH3 (S) CH3 H 氧杂环丁烷-3-基
217. CH3 (S) CH3 H 氧杂环戊烷-2-基
218. CH3 (S) CH3 H 氧杂环戊烷-3-基
219. CH3 (S) CH3 H 3-甲氧基环丁基
220. CH3 (S) CH3 H 3-羟基环丁基
221. H (S) CH3 H 甲氧基甲基
222. H (S) CH3 H 2-甲氧基乙基
223. H (S) CH3 H 乙氧基甲基
224. H (S) CH3 H 二氟甲氧基甲基
225. H (S) CH3 H 2-(二氟甲氧基)乙基
226. H (S) CH3 H 三氟甲氧基甲基
227. H (S) CH3 H 2-(三氟甲氧基)乙基
228. H (S) CH3 H 甲氧基二氟甲基
229. H (S) CH3 H 乙氧基二氟甲基
230. H (S) CH3 H 2-甲氧基-1,1-二氟乙基
231. H (S) CH3 H 羟基甲基
232. H (S) CH3 H 2-羟基乙基
233. H (S) CH3 H 2-羟基丙基
234. H (S) CH3 H 2-羟基-2-甲基丙基
235. H (S) CH3 H 氧杂环丁烷-2-基
236. H (S) CH3 H 氧杂环丁烷-3-基
237. H (S) CH3 H 氧杂环戊烷-2-基
238. H (S) CH3 H 氧杂环戊烷-3-基
239. H (S) CH3 H 3-甲氧基环丁基
240. H (S) CH3 H 3-羟基环丁基
241. CH3 (R) CH3 H 甲氧基甲基
242. CH3 (R) CH3 H 2-甲氧基乙基
243. CH3 (R) CH3 H 乙氧基甲基
244. CH3 (R) CH3 H 二氟甲氧基甲基
245. CH3 (R) CH3 H 2-(二氟甲氧基)乙基
246. CH3 (R) CH3 H 三氟甲氧基甲基
247. CH3 (R) CH3 H 2-(三氟甲氧基)乙基
248. CH3 (R) CH3 H 甲氧基二氟甲基
249. CH3 (R) CH3 H 乙氧基二氟甲基
250. CH3 (R) CH3 H 2-甲氧基-1,1-二氟乙基
251. CH3 (R) CH3 H 羟基甲基
252. CH3 (R) CH3 H 2-羟基乙基
253. CH3 (R) CH3 H 2-羟基丙基
254. CH3 (R) CH3 H 2-羟基-2-甲基丙基
255. CH3 (R) CH3 H 氧杂环丁烷-2-基
256. CH3 (R) CH3 H 氧杂环丁烷-3-基
257. CH3 (R) CH3 H 氧杂环戊烷-2-基
258. CH3 (R) CH3 H 氧杂环戊烷-3-基
259. CH3 (R) CH3 H 3-甲氧基环丁基
260. CH3 (R) CH3 H 3-羟基环丁基
261. H (R) CH3 H 甲氧基甲基
262. H (R) CH3 H 2-甲氧基乙基
263. H (R) CH3 H 乙氧基甲基
264. H (R) CH3 H 二氟甲氧基甲基
265. H (R) CH3 H 2-(二氟甲氧基)乙基
266. H (R) CH3 H 三氟甲氧基甲基
267. H (R) CH3 H 2-(三氟甲氧基)乙基
268. H (R) CH3 H 甲氧基二氟甲基
269. H (R) CH3 H 乙氧基二氟甲基
270. H (R) CH3 H 2-甲氧基-1,1-二氟乙基
271. H (R) CH3 H 羟基甲基
272. H (R) CH3 H 2-羟基乙基
273. H (R) CH3 H 2-羟基丙基
274. H (R) CH3 H 2-羟基-2-甲基丙基
275. H (R) CH3 H 氧杂环丁烷-2-基
276. H (R) CH3 H 氧杂环丁烷-3-基
277. H (R) CH3 H 氧杂环戊烷-2-基
278. H (R) CH3 H 氧杂环戊烷-3-基
279. H (R) CH3 H 3-甲氧基环丁基
280. H (R) CH3 H 3-羟基环丁基
本发明的化合物I可通过与从文献中已知的方法类似的方法制备。本发明的化合物的重要方法通过如在方案1中描述的2-(N-保护的氨基环烷基)­乙醛化合物II与4-哌嗪-1基-嘧啶化合物III的反应提供。
方案1：
在方案1中，n、m、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5和A具有上述提及的含义。Pg为可在温和条件下断裂的N-保护基团，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)或9-芴基甲氧基羰基(fmoc)。
在方案1的步骤a)中，式(II)的醛与式III的化合物在还原胺化条件下反应。通常使用温和还原剂，例如，硼氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。技术人员熟悉还原胺化所需的反应条件，例如，来自Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), 第795-798页和12(7)第1269-1273页。
在步骤b)中将由此获得的式IV的化合物脱保护并与酰基化试剂，例如，C2-C4酰卤如乙酰基氯、丙酰基氯或丁酰基氯，C1-C4-烷酸的酸酐如乙酸酐反应以产生式I的化合物。
式II的化合物是熟知的例如，从WO 2008/125891中，或者可通过与J. Med. Chem. 43, 1878(2000)中描述的类似方法制备。
式III的化合物是熟知的，或者可通过与在WO 99/02503、WO 2004/080981、WO2004/108706、WO 2005/118558、WO 2005/118571和WO 2009/056625中描述的类似方法制备。
式III的化合物的特别方法在下面方案2中示出：
方案2：
在第一步骤中，使其中Q为H或N-保护基团的哌嗪化合物V与其中Z为卤素的嘧啶化合物VI反应以产生式III的化合物。该方法从在申请的前言部分中引用的现有技术并且还从WO 99/09015和WO 03/002543中已知。
嘧啶化合物VI的制备通过下列方法简单地完成：使氯化脒鎓(VIII)与合适的β-酮酯VII反应，以产生式IX的4-羟基嘧啶，可通过使它与卤化剂如亚硫酰氯、磷酰氯、磷酰溴、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷反应将其转化为卤代化合物VI(参见方案3)：
方案3：
β-酮酯VII可根据本申请中描述的方法从相应的酰氯R5-COCl，根据本文和在B. Trost等人，Journal of the American Chemical Society (2002), 124(35):10396-10415；Paknikar, S. K.等人， Journal of the Indian Institute of Science(2001), 81(2):175-179；和Brummell, David G.等人，Journal of Medicinal Chemistry(2001), 44(1):78-93中描述的方法通过与meldrum酸(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二氧杂环己烷)反应简单地合成。
化合物I的N-氧化物可根据常规氧化方法从式I的化合物制备，例如通过使用有机过酸处理所述化合物；例如间氯过氧苯甲酸(3-氯过氧苯甲酸) [Journal of Medicinal Chemistry 38(11), 1892-1903(1995)、WO 03/64572]；或使用无机氧化剂处理所述化合物；例如过氧化氢 [参考Journal of Heterocyclic Chemistry 18(7), 1305-1308(1981)]或过硫酸氢钾[参考Journal of the American Chemical Society 123(25), 5962-5973(2001)]。氧化可产生纯单-N-氧化物或产生不同N-氧化物的混合物，可通过常规方法将其分离；例如色谱法。
反应通常在有机溶剂中进行，包括质子惰性有机溶剂，例如，取代的酰胺、内酰胺和脲；例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、环醚；例如二氧杂环己烷、四氢呋喃、卤代烃类；例如二氯甲烷及其混合物以及其与C1-C6-烷醇和/或水的混合物。
上述反应通常在-10℃至100℃的温度下进行，依赖使用的化合物的反应性。
反应混合物以常规方法后处理，例如，通过与水混合，分离相并且在适当情况下，通过色谱纯化粗产物。在一些情况下，中间体和最终产物产生无色或淡褐色形式的粘稠油状物，将其除去挥发物或在减压下并在适当高温下纯化。如果获得固体形式的中间体和最终产物，则还可通过重结晶或浸提(digestion)进行纯化。
由于它们在低浓度下与多巴胺D3受体选择性结合的能力，特别地至少部分拮抗多巴胺D3受体，因此式I的化合物，它们的N-氧化物和它们的前药及其药物可接受的盐特别适于治疗可通过调节多巴胺D3受体，特别地通过至少部分拮抗多巴胺D3受体治疗的病症或疾病状态。依据本发明，术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”应被理解为包括疾病或病症的原因的治愈性治疗、与疾病或病症有关的症状的治疗，即控制疾病或病症或减轻与疾病或病症有关的疾病状态或症状，和预防性治疗，即降低疾病或病症的风险的治疗。
可通过多巴胺D3受体配体治疗，包括治愈性治疗、控制或减轻和预防的神经和精神病症或疾病状态包括CNS病症，特别地精神分裂症、抑郁症、意图紊乱、双相性精神障碍、认知功能障碍，特别地与精神分裂症有关的认知功能障碍、与痴呆(阿尔茨海默病)有关的认知功能障碍、帕金森病、焦虑症、物质相关病症，特别地物质使用病症、物质耐受疾病状态，其与物质戒断有关，具有或没有活动过度的注意力缺陷病症、进食障碍和人格障碍以及疼痛。可通过调节多巴胺D3受体治疗，包括治愈性治疗、控制或减轻和预防的病症或疾病状态还包括肾功能紊乱的治疗，即肾功能障碍，特别地由糖尿病(diabetes)如糖尿病(diabetes mellitus)引起的肾功能紊乱，还称为糖尿病肾病。
因此，本发明涉及式I的化合物、它们的N-氧化物和它们的前药及其药物可接受的盐用于治疗可通过多巴胺D3受体的调节治疗的病症或疾病状态的用途，即本发明涉及这类化合物用于治愈性治疗这类疾病或病症、控制这类疾病或病症、减轻与这类疾病或病症有关的症状和降低这类疾病或病症的风险的用途。
本发明还涉及用于治疗可通过多巴胺D3受体的调节治疗的选自神经和精神病症的医学病症的方法，所述方法包括给予需要其的哺乳动物有效量的至少一种化合物，其选自式I的化合物，它们的N-氧化物，它们的前药及其药物可接受的盐。本发明还涉及用于治疗肾功能障碍，特别地由糖尿病如糖尿病引起的肾功能紊乱的方法，所述方法包括给予需要其的哺乳动物有效量的至少一种化合物，其选自式I的化合物、它们的N-氧化物、它们的前药及其药物可接受的盐。
本发明特别地涉及：
● 用于治疗、控制、减轻哺乳动物中的精神分裂症，或降低其风险的方法；
● 用于治疗、控制、减轻哺乳动物中的与精神分裂症有关的认知紊乱，或降低其风险的方法；
● 用于治疗、控制、减轻哺乳动物中的抑郁症，或降低其风险的方法；
● 用于治疗、控制、减轻哺乳动物中的双相性精神障碍，或降低其风险的方法；
● 用于治疗或减轻哺乳动物中与物质滥用病症有关的症状的方法；
● 用于治疗或减轻哺乳动物中与进食障碍有关的症状的方法；
● 用于治疗、控制、减轻哺乳动物中的与阿尔茨海默病有关的认知紊乱，或降低其风险的方法；
● 用于治疗、控制、减轻哺乳动物中的焦虑症，或降低其风险的方法；
● 用于治疗、控制、减轻哺乳动物中的帕金森病，或降低其风险的方法；
● 用于治疗、控制、减轻哺乳动物中的与帕金森病有关的紊乱，或降低其风险的方法；
● 用于治疗、控制、减轻哺乳动物中的肾功能障碍，特别地糖尿病肾病，或降低其风险的方法；
● 用于治疗、控制、减轻哺乳动物中的与肾功能障碍有关的紊乱，特别地与糖尿病肾病有关的紊乱，或降低其风险的方法；和
● 和，用于治疗、减轻哺乳动物中的疼痛，或降低其风险的方法；
该方法包括给予需要其的哺乳动物有效量的至少一种化合物，其选自式I的化合物、它们的N-氧化物、它们的前药及其药物可接受的盐。
本发明方法中治疗的个体通常为需要多巴胺D3受体的调节的哺乳动物，优选为人类，男性或女性。术语“有效量”和“治疗有效量”意指引起研究者、兽医、医师或其他临床医师寻求的组织、系统、动物或人类的生物学或医学反应的主题化合物的量。应该认识到，本领域技术人员可通过使用有效量的本发明的化合物治疗目前受病症折磨的患者或通过使用有效量的本发明的化合物预防地治疗受病症折磨的患者影响神经和精神病症。如本文使用的，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指其中可减慢、中断、阻止、控制或停止本文描述的病症的进展的所有过程，但不必表示所有病症症状的全部消除以及提及的疾病状态的预防性治疗，特别地在易患这类疾病或病症的患者中。如本文使用的术语“组合物”意图包括包含指定量的指定成分的产品以及任何直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的产品。与药物组合物相关的这类术语意图包括包含活性成分和组成载体的惰性成分的产品以及任何直接或间接由任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集产生，或者由一种或多种成分的解离产生，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用产生的产品。因此，本发明的药物组合物包括任何通过混合本发明的化合物和药物可接受的载体制成的组合物。关于“药物可接受的”，是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其受体无害。
术语“给予(administration of)”和或“给予(administering)”化合物应被理解为是指向需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明的化合物的前药。
本发明的优选实施方案提供了用于治疗精神分裂症的方法，所述方法包括：给予需要其的患者有效量的至少一种化合物，其选自式I的化合物、它们的N-氧化物、它们的前药及其药物可接受的盐。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗与精神分裂症有关的认知紊乱的方法，所述方法包括：给予需要其的患者有效量的至少一种化合物，其选自式I的化合物、它们的N-氧化物、它们的前药及其药物可接受的盐。
目前，第四版Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)提供了包括精神分裂症和其他精神病症的诊断工具。这些包括：具有精神病症状作为界定特征的病症。术语精神病是指妄想、突出幻觉、语无伦次(disorganized speech)、紊乱或紧张行为。所述病症包括：妄想型、紊乱型、紧张型、未分化型和残留型精神分裂症、精神分裂症样精神障碍(schizophreniform disorder)、情感分裂性精神障碍、妄想症、短时精神障碍、分享性精神障碍、由一般医学疾病状态产生的精神障碍、物质-诱导的精神障碍和未另外指定的精神障碍。技术人员知道对于神经和精神病症且特别地精神分裂症有替代命名、疾病分类学和分类系统，并且知道这些系统随医学科学发展而逐渐发展。因此，术语“精神分裂症”意图包括在其他诊断来源中描述的类似病症。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗物质-相关病症的方法，所述方法包括：给予需要其的患者有效量的至少一种化合物，其选自式I的化合物、它们的N-氧化物、它们的前药及其药物可接受的盐。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗焦虑症的方法，所述方法包括：给予需要其的患者有效量的至少一种化合物，其选自式I的化合物、它们的N-氧化物、它们的前药及其药物可接受的盐。目前，第四版Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)提供了包括焦虑症和相关病症的诊断工具。这些包括：具有或没有广场恐惧症的恐慌症、没有恐慌症病史的广场恐惧症、特定对象恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、由于一般医学疾病状态产生的焦虑症、物质-诱导的焦虑症和未另外指定的焦虑症。如本文使用的，术语“焦虑症”包括在DSM-IV中描述的那些焦虑症和相关病症的治疗。技术人员知道对于神经和精神病症且特别地焦虑症有替代命名、疾病分类学和分类系统，并且知道这些系统随医学科学发展而逐渐发展。因此，术语“焦虑症”意图包括在其他诊断来源中描述的类似病症。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗抑郁症的方法，所述方法包括：给予需要其的患者有效量的至少一种化合物，其选自式I的化合物、它们的N-氧化物、它们的前药及其药物可接受的盐。目前，第四版Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)提供了包括抑郁症和相关病症的诊断工具。抑郁症包括例如，单一阵发性或复发性重度抑郁症和心境恶劣病症(dysthymic disorders)、抑郁性神经症和神经抑郁症；忧郁性抑郁症包括厌食、体重减轻、失眠和早醒，和精神运动迟缓；非典型抑郁症(或反应性抑郁症)包括食欲增加、嗜睡、精神运动性激动或易怒、焦虑和恐惧；季节性情感障碍；或双相性精神障碍或躁狂性抑郁症，例如，I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和循环性情感障碍。如本文使用的，术语“抑郁症”包括在DSM-1V中描述的那些抑郁症和相关病症的治疗。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗物质-相关病症，特别地物质依赖、物质滥用、物质耐受和物质戒断的方法，所述方法包括：给予需要其的患者有效量的至少一种化合物，其选自式I的化合物、它们的N-氧化物、它们的前药及其药物可接受的盐。目前，第四版Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)提供了包括与药物滥服(包括酒精)，药物的副作用和毒素暴露有关的病症的诊断工具。物质包括酒精、安非他明和类似起作用的拟交感神经药、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻药、吸入剂、尼古丁、阿片类药物、苯环利定(PCP)或类似起作用的芳基环己基胺和镇静药、催眠药或抗焦虑药。此外，包括多物质依赖和其他未知物质-相关的病症。技术人员知道对于神经和精神病症且特别地物质相关的病症有替代命名、疾病分类学和分类系统，并且知道这些系统随医学科学发展而逐渐发展。因此，术语“物质相关的病症”意图包括在其他诊断来源中描述的类似病症。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗帕金森病和与帕金森病有关的症状和紊乱的方法，所述方法包括：给予需要其的患者有效量的至少一种化合物，其选自式I的化合物、它们的N-氧化物、它们的前药及其药物可接受的盐。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗肾功能障碍，特别地糖尿病肾病的方法，所述方法包括：给予需要其的患者有效量的至少一种化合物，其选自式I的化合物、它们的N-氧化物、它们的前药及其药物可接受的盐。
在需要多巴胺D3受体的调节的疾病状态的治疗、预防、控制、改善或降低其风险中，适当的剂量水平通常为约0.01至500 mg/kg患者体重每天，其可以单一剂量或多剂量形式给予。优选地，剂量水平为约0.1至约250 mg/kg每天；更优选为约0.5至约100 mg/kg每天。合适的剂量水平可为约0.01至250 mg/kg每天，约0.05至100 mg/kg每天，或约0.1至50 mg/kg每天。在该范围内，剂量可为0.05至0.5，0.5至5或5至50 mg/kg每天。对于口服给药，组合物优选以包含1.0至1000毫克的活性成分，特别地1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克的活性成分的片剂形式提供用于症状调节待治疗患者的剂量。化合物可以1至4次每天，优选地一次或两次每天的方案给予。当治疗、预防、控制、改善神经和精神病症或本发明的化合物适用的其他疾病或降低其风险时，当以约0.1毫克至约100毫克每千克动物体重的每日剂量，优选以单一每日剂量或以两至六次每天的分开剂量形式或以持续释放形式给予本发明的化合物时，通常获得满意的结果。对于大多数大型哺乳动物，总每日剂量为约1.0毫克至约1000毫克，优选为约1毫克至约500毫克，在70 kg成人的情况下，总每日剂量通常为约3毫克至约350毫克。可调整该剂量方案以提供最佳治疗反应。然而，应当理解针对任何特定患者具体的剂量水平和给药频率可能不同并且依赖许多因素包括使用的具体化合物的活性、代谢稳定性和该化合物的作用时间长短、年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、特定疾病状态的严重程度和接受治疗的宿主。
本发明的化合物可通过常规给药途径给予，包括肠胃外(例如，肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或移植)、口服、通过吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径。
本发明的化合物与其他试剂组合进一步用于预防、治疗、控制、减轻上述提及的疾病、病症和疾病状态或降低其风险的方法。
本发明的化合物可与一种或多种其他药物组合用于治疗、预防、控制、改善可利用式I的化合物或其他药物的疾病或疾病状态或降低其风险，其中药物组合在一起比任何一种单独的药物更安全或更有效。这类其他药物可通过因此通常使用的途径和量与式I的化合物同时或相继给予。当式I的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，包含这类其他药物和式I的化合物的单位剂量形式的药物组合物是优选的。然而，组合疗法还可包括其中式I的化合物和一种或多种其他药物以不同重叠时间表给予的疗法。还预期当与一种或多种其他活性成分组合使用时，可以比当单独使用各自时的剂量更低的剂量使用本发明的化合物和其他活性成分。因此，本发明的药物组合物包含含有一种或多种除了式I的化合物、其N-氧化物、前药或盐之外的其他活性成分的那些。上述组合包括不仅具有一种其他活性化合物，而且具有两种或更多种其他活性化合物的本发明的化合物的组合。
同样地，本发明的化合物可与用于预防、治疗、控制、改善本发明的化合物适用的疾病或疾病状态或降低其风险的其他药物组合使用。这类其他药物可通过因此通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或相继给予。当本发明的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，包含除了本发明的化合物之外的这类其他药物的药物组合物是优选的。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明的化合物之外还包含一种或多种其他活性成分的那些。
本发明的化合物与第二活性成分的重量比可改变并且依赖各个成分的有效剂量。通常，使用各自的有效剂量。因此，例如，当将本发明的化合物与另一试剂组合时，本发明的化合物与其他试剂的重量比通常为约1000:1至约1:1000，优选为约200:1至约1:200。本发明的化合物和其他活性成分的组合通常也在上述提及的范围内，但在各个情况下，应该使用各个活性成分的有效剂量。在这种组合中，本发明的化合物和其他活性剂可单独地或以组合形式给予。此外，一种元素的给药可在其他一种或多种试剂的给药之前、同时或之后。
本发明还涉及包含至少一种本发明的化合物并且在适当情况下一种或多种合适的赋形剂的药物组合物(即，药物)。
根据药物形式和期望的给药方式选择这些赋形剂/药物载体。
本发明的化合物可用于制备用于肠胃外(例如，肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或移植)、口服、舌下、气管内、鼻内、局部、透皮、阴道或直肠给药的药物组合物，并且以与常规药物载体混合的单位剂量形式给予动物或人类用于预防或治疗上述损害或疾病。
在药物组合物中，至少一种本发明的化合物可单独地或连同其他活性化合物配制于包含通常无毒和/或药物可接受的常规赋形剂的合适的剂量单位制剂中。载体或赋形剂可为充当活性化合物的媒介、载体或介质的固体、半固体或液体材料。合适的赋形剂在专业医学专著中列出。此外，制剂可包含药物可接受的载体或常见辅助物质，例如助流剂；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣助剂；乳液稳定剂；成膜剂；凝胶形成剂；遮味剂；矫味剂；树脂；水胶质；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散加速剂；颜料；季铵化合物；加脂剂和增脂剂(overfatting agents)；软膏剂、乳膏剂或油的原材料；硅酮衍生物；展开助剂；稳定剂；杀菌剂；栓剂基质；片剂助剂如粘合剂、填充剂、助流剂、崩解剂或包衣；推进剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡；增塑剂和白矿物油。就此而言，制剂基于例如，在Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and Related fields], 第4版, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996中描述的专业知识。
合适的单位剂量形式包括用于口服给药的形式，例如用于口服摄取的片剂、明胶胶囊剂、粉末剂、颗粒剂和溶液剂或混悬剂，用于舌下、颊、气管内或鼻内给药的形式，气雾剂、埋植剂，皮下、肌内或静脉内给药形式和直肠给药形式。
本发明的化合物可以用于局部给药的乳膏剂、软膏剂或洗剂形式使用。
如果以片剂形式制备固体组合物，则将主要成分与药物载体如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、二氧化硅等混合。
片剂可使用蔗糖、纤维素衍生物或另外合适的物质包衣或另外处理以显示延长或延迟的活性并且以便连续释放预定量的活性基本成分。
明胶胶囊剂形式的制剂通过混合活性成分与增量剂(extender)并将产生的混合物装入软或硬明胶胶囊获得。
糖浆剂或酏剂形式的制剂或用于以滴剂形式给药的制剂可包含活性成分连同甜味剂，其优选为无卡路里的，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、调味剂和合适的着色剂。
水可分散粉末剂或颗粒剂可包含与分散剂、润湿剂或悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮和甜味剂或味道改良剂混合的活性成分。
直肠给药可通过使用栓剂实现，所述栓剂使用在直肠温度下熔化的粘合剂例如可可脂或聚乙二醇制备。肠胃外给药通过使用包含药理学合适的分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或聚乙二醇的水性悬浮剂、等渗盐溶液或无菌和可注射溶液实现。
活性基本成分还可如果合适与一种或多种载体或添加剂配制为微囊剂或脂质体/中心体。
除了通式I的化合物、它们的前药、它们的N-氧化物、它们的互变异构体、它们的水合物或它们的药物合适的盐之外，本发明的组合物可包含可有益于治疗上文指出的损害或疾病的其他活性基本成分。
因此，本发明还涉及药物组合物，其中多种活性基本成分存在在一起，其中其至少一种为本发明的化合物。
当制备药物组合物时，任选地将本发明的化合物与一种或多种载体混合或由其稀释。
下列实施例意图进一步例示本发明。
如果未另外规定，化合物通过1H NMR在d6-二甲基亚砜、氘代甲醇或氘代氯仿中，在400 MHz、500 MHz或600 MHz NMR 仪器(Bruker AVANCE)上表征，或者通过质谱表征，通常经由HPLC-MS，以快速梯度在C18-材料上(电喷雾-电离(ESI)模式)记录，或熔点表征。
核磁共振光谱性质(NMR)是指以百万份数(ppm)表示的化学位移(δ)。在1H NMR光谱中，位移的相对面积对应于分子中特定官能类型的氢原子的数目。至于多重性，位移的性质以单峰(s)、宽单峰(s. br.)、双峰(d)、宽双峰(d br.)、三重峰(t)、宽三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)表示。
缩写：
AcOH 乙酸
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
EA 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
hr 小时
MeOH 甲醇
MeOD 氘代甲醇
PE 石油醚
pre-TLC 制备薄层色谱
RT 保留时间
THF 四氢呋喃。
中间体
I.　　嘧啶基-哌嗪构造块
I.1　　2-叔丁基-4-(2-甲氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶
I.1.1　　5-甲氧基-3-氧代-戊酸甲酯
在0℃至10℃下，向3-甲氧基丙酰基氯(51.7 g, 359 mmol)和吡啶(87 mL, 1077 mmol)的DCM(400 mL)溶液滴加5,5-二甲基二氢化间苯二酚(44 g, 359 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，添加1 N HCl(400 mL)，使用DCM(500 mL × 3)萃取。使用水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干燥。将油性剩余物溶于MeOH(400 mL)并回流2 hrs。将反应混合物浓缩至干燥。通过硅胶柱(PE : EA = 15 : 1)纯化剩余物以提供白色油状物形式的标题化合物(27 g, 47.0%产率)。
1H NMR(400 MHz CDCl3)：δ 3.72(s, 3H), 3.65-3.62(m, 2H), 3.49(s, 2H), 3.31(s, 3H), 2.78-2.75(m, 2H)。
I.1.2　　2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-醇
将5-甲氧基-3-氧代-戊酸甲酯(27 g, 169 mmol)和叔丁基脒鎓盐酸盐(18.57 g, 185 mmol)溶于MeOH(200 mL)；在10℃下向溶液分批添加甲醇钠(27.3 g, 506 mmol)。然后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至一半体积，过滤，使用1 N HCl将滤液酸化至pH = 5，通过过滤收集沉淀，将所述沉淀在高真空下干燥以提供白色油状物形式的标题化合物(20 g, 56%产率)。
1H NMR(400 MHz CDCl3)：δ 11.91(s, 1H), 6.19(s, 1H), 3.73-3.71(m, 2H), 3.34(s, 3H), 2.79-2.75(m, 2H), 1.37(s, 9H)。
I.1.3　　2-叔丁基-4-氯-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶
在冰浴中，向2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-醇(20 g, 95 mmol)的甲苯(200 mL)和DMF(2 mL)溶液滴加POCl3(36.5 g, 238 mmol)。将混合物在室温下搅拌3 hrs。将反应混合物倾倒入水中，使用DCM(400 mL × 3)萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并浓缩以提供黄色油状物形式的标题化合物(20 g, 92%产率)。
1H NMR(400 MHz CDCl3)：δ 7.02(s, 1H), 3.78-3.75(m , 2H), 3.33(s, 3H), 2.96-2.93(m, 2H), 1.36(s, 9H)。
I.1.4　　2-叔丁基-4-(2-甲氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶
将哌嗪(45.2 g, 525 mmol)的乙醇(300 mL)溶液加热至回流。将2-叔丁基-4-氯-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶(20 g, 87 mmol)的乙醇(50 mL)溶液滴加至上述溶液。将溶液回流另外3 hrs，冷却至室温。然后，添加水并使用EA(400 mL × 3)萃取有机层。向有机层添加5%柠檬酸(1 L)，分离，并收集水层，并使用2 N NaOH调整至碱性pH > 8。使用EA(400 mL × 3)萃取碱性水层，并将有机相在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以提供黄色油状物形式的标题化合物(20 g, 82%产率)。
1H NMR(CDCl3 400 MHz)：δ 6.17(s, 1H), 3.76-3.73(m, 2H), 3.60-3.57(m, 4H), 3.33(s, 3H), 2.93-2.90(m, 4H), 2.83-2.80(m, 2H), 1.72-1.70(m, 1H), 1.31(s, 9H)。
LC-MS(ESI)：m/z 279(M+H)+。
II.　　醛构造块
II.1　　[3-(2-氧代-乙基)-环丁基]-氨基甲酸叔丁基酯
II.1.1　　(3-叔丁氧基羰基氨基-亚环丁基)-乙酸甲酯
向(3-氧代-环丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(5.6 g, 30.2 mmol)的无水甲苯(100 mL)溶液添加(三苯基亚膦基)­乙酸甲酯(10.7 g, 45.4 mmol)并在N2下加热至回流过夜。在冷却至室温后，将混合物倾倒入水中并使用EA萃取。将有机相在Na2SO4上干燥，在减压下浓缩以提供剩余物，将其通过硅胶上的柱色谱(使用PE:EA = 20:1洗脱)纯化以提供白色固体形式的标题化合物(7 g, 产率96%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 5.71(s, 1H), 4.86(br, 1H), 4.25(br, 1H), 3.70(s, 3H), 3.60(br, 1H), 3.23-3.18(br, 1H),2.97-2.92(br, 1H), 2.79-2.73(br, 1H), 1.46(s, 9H)。
II.1.2　　(3-叔丁氧基羰基氨基-环丁基)-乙酸甲酯
向(3-叔丁氧基羰基氨基-亚环丁基)-乙酸甲酯(7 g, 29 mmol)的甲醇(100 mL)溶液添加Pd/C(5 g)并在H2气球下在室温下搅拌过夜。在TLC显示反应完成后，将混合物在硅藻土上过滤。在减压下浓缩滤液以提供白色固体形式的标题化合物(7 g, 产率99%)，将其直接用于下一步而不进一步纯化。
II.1.3　　3-(2-羟基-乙基)-环丁基]-氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，向(3-叔丁氧基羰基氨基-环丁基)-乙酸甲酯(7 g, 28.8 mmol)的无水THF(100 mL)溶液滴加LiAlH4(2.18 g, 57.5 mmol)并将混合物在0℃下搅拌2 hrs。使用水(2 mL)、NaOH 溶液(0.5 N, 2 mL)和水(2 mL)淬灭混合物，过滤并使用EA萃取。通过盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩以提供白色固体形式的标题化合物(5.7 g, 产率92%)，将其直接用于下一步而不进一步纯化。
II.1.4　　[3-(2-氧代-乙基)-环丁基]-氨基甲酸叔丁基酯
向3-(2-羟基-乙基)-环丁基]-氨基甲酸叔丁基酯(5.2 g, 24.1 mmol)的无水DCM(100 mL)溶液添加Dess-Martin过碘烷(20.5 g, 48.3 mmol)并在室温下搅拌5 hrs。使用Na2S2O3溶液淬灭混合物，使用DCM萃取。将有机相在减压下浓缩以提供剩余物，通过硅胶上的柱色谱(使用PE:EA = 5:1洗脱)将其纯化以提供油性液体形式的标题化合物(2.7 g, 产率52%)。
实施例1：
反式-N-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺(化合物1)
1.1　　反式-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯
将2-叔丁基-4-(2-甲氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶(500 mg, 1.796 mmol)、反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯(433 mg, 1.796 mmol)和AcOH(108 mg, 1.796 mmol)的DCE(30 ml)混合物在室温下搅拌10 min。添加三乙酰氧基硼氢化钠(571 mg, 2.69 mmol)。在4 h后，添加水。使用乙酸乙酯(3 × 5 mL)萃取水层。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩以提供黄色标题化合物(900 mg, 1.680 mmol, 94%产率)，将其用于下一步而不进行纯化。
LC-MS：m/z = 504(M+H)。
1.2　　反式-4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基胺
将反式-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯(900 mg, 1.680 mmol)溶于4 M HCl/MeOH(25 ml)。将产生的溶液在约25℃下搅拌约16 h。将溶剂在减压下去除以提供无色固体形式的标题化合物(690 mg, 1.539 mmol, 92%产率)，将其用于下一步而不进一步纯化。
LC-MS：m/z = 404.0(M+H)。
1.3　　反式-N-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺
将乙酰基氯(181 mg, 2.308 mmol)、反式-4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基胺(690 mg, 1.539 mmol)和三乙胺(778 mg, 7.69 mmol)的DCM(15 ml)混合物在室温下搅拌约3 h。将溶液浓缩至干燥。将剩余物净转移至50 × 250 mm硅胶柱上并使用5% MeOH/CH2Cl2洗脱。收集级分并在减压下去除溶剂以提供白色粉末形式的标题化合物(468 mg, 1.040 mmol, 67.6%产率)。
LC-MS：m/z = 446.3(M+H)。
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ 6.19(s, 1H), 5.32(d, J =8.0 Hz, 1H), 3.77-6.63(m, 7H), 3.34(s, 3H), 2.84-2.81(m, 2H), 2.50-2.36(m, 6H), 1.98-1.95(m, 5H), 1.79-1.77(m, 2H), 1.46-1.41(m, 2H), 1.32(s, 1H), 1.24-1.06(m, 5H)。
实施例2：
反式-N-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(甲氧基甲基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺(化合物2)
标题化合物按照上述示出的相同方法但使用市售4-甲氧基-乙酰乙酸甲酯代替5-甲氧基-3-氧代-戊酸甲酯制备。
LC-MS：m/z = 432.1(M+H)。
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ 6.44(s, 1H), 5.22(d, 1H), 4.39(s, 2H), 3.68(m, 宽峰, 5H), 3.48(s, 3H), 2.48(m, 宽峰, 4H), 2.37(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.95(s, 3H), 1.78(m, 2H), 1.44(m, 2H), 1.32(s, 9H), 1.24(m, 1H), 1.03-1.14(m, 4H)。
实施例3：
顺式-N-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺(化合物3)
标题化合物按照上述示出的相同方法但使用市售顺式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯制备。
LC-MS：m/z = 446.3(M+H)。
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ 6.12(s, 1H), 5.53(s, 宽峰, 1H), 3.93(s, 宽峰, 1H), 3.69(t, 2H), 3.57(宽峰, 4H), 3.27(s, 3H), 2.75(t, 2H), 2.42(m, 4H), 2.30(m, 2H), 1.91(s, 3H), 1.54(m, 6H), 1.40(m, 3H), 1.25(s, 9H), 1.16(m, 2H)。
实施例4：
顺式-N-[3-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环丁基]-乙酰胺三氟乙酸盐(化合物4a)和反式-N-[3-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环丁基]-乙酰胺三氟乙酸盐(化合物4b)
N-[3-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环丁基]-乙酰胺三氟乙酸盐按照上述示出的相同方法制备，其中在最后步骤中，将游离胺与乙酸酐偶联。通过手性HPLC将非对映异构体混合物分离以产生顺式-N-[3-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环丁基]-乙酰胺三氟乙酸盐(化合物4a)和反式-N-[3-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环丁基]-乙酰胺三氟乙酸盐(化合物4b)。
化合物4a：顺式-N-[3-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环丁基]-乙酰胺三氟乙酸盐
1H NMR(400 MHz, D2O)：δ 6.72(s, 1H), 5.24-5.20(br, 1H), 4.28-4.25(br, 1H), 3.95-3.89(m, 1H), 3.69-3.53(m, 5H), 3.38-3.32(m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.10-3.01(m, 4H), 2.96-2.93(m, 2H), 2.41-2.34(m, 2H), 1.94-1.90(m, 1H), 1.88(s, 3H), 1.87-1.74(m, 2H), 1.52-1.46(m, 2H), 1.29(s, 9H)。
LC-MS(ESI)：m/z 418(M+H)+，RT：2.840 min。
化合物4b：反式-N-[3-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环丁基]-乙酰胺三氟乙酸盐
1H NMR(400 MHz, D2O)：δ 6.72(s, 1H), 5.25-5.21(br, 1H), 4.29-4.26(br, 1H), 4.16-4.12(m, 1H), 3.70-3.54(m, 5H), 3.39-3.31(m, 1H), 3.27(s, 3H), 3.07-3.03(m, 4H), 2.97-2.94(m, 2H), 2.20-2.16(m, 1H), 2.06-1.96(m, 4H), 1.89-1.84(m, 5H), 1.29(s, 9H)。
LC-MS(ESI)：m/z 418.3(M+H)+，RT：2.842 min。
实施例5：
反式-N-[4-(2-{(2R)-4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺(化合物5)
标题化合物按照上述示出的相同方法但使用市售手性1-N-BOC-2-甲基哌嗪作为胺构造块制备。
1H NMR(400 MHz, MeOD)：δ 6.41(s, 1H), 4.12-4.05(m, 2H), 3.73(s, 2H), 3.72-3.70(d, J = 8, 1H), 3.57(s, 3H), 3.25(s, 1H), 2.98-2.95(m, 2H), 2.84-2.80(m, 3H), 2.37(s, 1H), 2.34(s, 2H), 1.89-1.80(m, 7H), 1.43-1.41(m, 2H), 1.31(s, 9H), 1.22-1.07(m, 8H)。
实施例6：
反式-N-[4-(2-{(3R)-4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺(化合物6)
标题化合物按照上述示出的相同方法制备。
1H NMR(400 MHz, MeOD)：δ 6.34(s, 1H), 4.83(s, 1H), 4.21-4.18(d, J = 12, 1H), 3.73(s, 2H), 3.71-3.70(d, J = 4, 1H), 3.57(s, 3H), 3.32-3.30(m, 1H), 3.10(s, 1H), 2.93-2.85(m, 3H), 2.83-2.80(m, 2H), 2.16-2.14(d, J = 8, 1H), 1.90(s, 1H), 1.84-1.81(d, J = 12, 7H), 1.45-1.44(d, J = 4, 2H), 1.31(s, 9H), 1.25-1.08(m, 8H)。
实施例7：
顺式-N-[4-(2-{(2S)-4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺(化合物7)
标题化合物按照上述示出的相同方法制备。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 6.4(s, 1H), 4.08-4.05(m, 2H), 3.85(s, 1H), 3.73(m, 2H), 3.72-3.70(m, 5H), 3.23-3.30(m, 2H), 2.84-2.82(m, 3H), 2.82-2.80(m, 1H), 2.38(m, 2H), 1.93(s, 3H), 1.60(m, 11H), 1.31(s, 9H), 1.14-1.12(m, 3H)。
实施例8：
反式-N-[4-(2-{(3S)-4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺(化合物8)
标题化合物按照上述示出的相同方法制备。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 6.4(s, 1H), 4.63(s,1H), 4.2(s, 1H), 3.73-3.69(m, 2H), 3.32-3.31(m, 1H), 3.31-3.30(m, 6H), 3.30(m, 1H), 2.90-2.87(m, 1H), 2.84-2.82(m, 1H), 2.82-2.80( m, 2H), 1.89-1.87(m, 2H), 1.87-1.81(m, 1H), 1.81-1.80(s, 7H), 1.45-1.43(s, 3H), 1.30(s, 9H), 1.25-1.11(m, 7H)。
实施例9：
反式-N-[4-(2-{(2S)-4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺(化合物9)
标题化合物按照上述示出的相同方法制备。
1H NMR(400MHz, MeOD)：δ6.40(s,1H), 4.12-4.04(m,2H), 3.73-3.70(m,2H), 3.57(m,1H), 3.32-3.23(m,3H), 2.97-2.94(m, 1H), 2.93-2.83(m, 2H), 2.83-2.80(m, 3H), 1.89-1.88(m, 1H), 1.87-1.80(m, 2H), 1.43-1.41(s,5H), 1.41-1.40(m,3H), 1.32-1.31(m,2H), 1.30(s, 9H), 1.26-0.10(m, 8H)。
LC-MS(ESI)：m/z 460(M+H)+，RT: 1.972 min。
实施例10：
顺式-N-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-三氟甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺(化合物10a)和反式-N-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-三氟甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺(化合物10b)
10.1　　2-叔丁基-4-(2-羟基-乙基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶
在0℃下，向2-叔丁基-4-(2-甲氧基-乙基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶(2.78 g, 9.99 mmol)的DCM(150 mL)溶液添加BBr3(3.75 g, 14.98 mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌过夜。使用饱和NaHCO3水溶液淬灭混合物。将有机相分离出并在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将粗标题化合物用于下一步而不进行任何进一步纯化。
10.2　　4-[2-叔丁基-6-(2-羟基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯
在0℃下，向2-叔丁基-4-(2-羟基-乙基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶(5.1 g, 19.29 mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(7.48 g, 57.9 mmol)的THF(150 mL)溶液滴加氯甲酸苄酯(CbzCl, 3.29 g, 19.29 mmol)。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。使用EA稀释混合物，使用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以提供油状物形式的粗标题化合物，通过柱色谱将其纯化以提供黄色油状物形式的产物(2.3 g, 产率29%)。
LC-MS(ESI+)：m/z 399(M+H)+。
10.3　　4-[2-叔丁基-6-(2-甲基硫烷基硫代羧基氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯
在0℃下，向4-[2-叔丁基-6-(2-羟基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯(2.3 g, 5.77 mmol)的THF(12 mL)溶液添加NaH(0.300 g, 7.50 mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌1h。在0℃下，将CS2(0.879 g, 11.54 mmol)滴加至上述溶液。在添加后，将产生的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物再次冷却至0℃并将碘甲烷(0.983 g, 6.93 mmol)滴加至上述溶液。将产生的混合物在室温下搅拌2 hrs。将混合物倾倒入NH4Cl水溶液中并使用EA萃取混合物。将合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化剩余物以提供黄色油状物形式的标题化合物(1 g, 35%)。
1H NMR(400MHz CDCl3)：δ 1.31(s, 9H), 2.52(s, 3H), 3.08(m, 2H), 3.65(m, 8H), 4.97(m, 2H), 5.17(s, 2H), 6.19(s, 1H), 7.37(m, 5H)。
10.4　　4-[5-溴-2-叔丁基-6-(2-三氟甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯
在-78℃下，向1,3-二溴-5,5-二甲基-乙内酰脲(DBH, 1.12 g, 4.11 mmol)的DCM(41 mL)溶液滴加HF/吡啶(2.8 mL, 112 mmol)。在添加完成后，将混合物剧烈搅拌5 min。然后，在-78℃下，将4-[2-叔丁基-6-(2-甲基硫烷基硫代羧基氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯(670 mg, 1.371 mmol)的DCM(4.1 mL)溶液滴加至上述溶液。在添加后，用冰冷的NaCl溶液代替丙酮-干冰浴并将混合物搅拌30 min。然后，使用饱和NaHCO3水溶液淬灭混合物直至红褐色消失。使用DCM萃取产生的混合物，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化剩余物以提供粉色油状物形式的标题化合物(120 mg, 16%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 1.31(s, 9H), 3.28(m, 2H), 3.65(m, 8H), 4.50(m, 2H), 5.16(s, 2H), 7.37(m, 5H)。
10.5　　2-叔丁基-4-哌嗪-1-基-6-(2-三氟甲氧基-乙基)-嘧啶
向4-[5-溴-2-叔丁基-6-(2-三氟甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯(26 mg, 0.048 mmol)的EA(3 mL)溶液添加Pd/C(10.15 mg)。然后，在H2(15 psi)环境下将混合物搅拌40 min。然后，将混合物浓缩并将剩余物直接用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z 332(M+H)+。
10.6　　顺式N-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-三氟甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺和反式N-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-三氟甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺
使用三甲胺将2-叔丁基-4-哌嗪-1-基-6-(2-三氟甲氧基-乙基)-嘧啶(200 mg, 0.602 mmol)的MeOH(5 mL)溶液碱化至pH=9，然后再次使用乙酸将溶液酸化至pH=5。向该溶液添加N-(4-(2-氧代乙基)环己基)乙酰胺(165 mg, 0.903 mmol)。将混合物搅拌40 min。然后，将NaCNBH3(56.7 mg, 0.903 mmol)添加至上述溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。使用水淬灭混合物并浓缩。使用EA萃取剩余物。将有机相在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以提供纯产物，使用SFC将其进一步纯化以提供2个非对映异构体产物：化合物10a，顺式N-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-三氟甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺(3 mg)和化合物10b，反式N-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-三氟甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺(15 mg)。
化合物10a，顺式N-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-三氟甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺：
1H NMR( 400 MHz, MeOD)：δ 1.41(s, 9H), 1.43(m, 3H), 1.58(m, 7H), 1.89(s, 3H), 2.46(m, 2H), 2.58(m, 4H), 2.95(m, 2H), 3.71(m, 4H), 3.85(m, 1H), 4.39(m, 2H), 4.57(m, 1H), 6.44(s, 1H)。
化合物10b，反式N-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-三氟甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺：
1H NMR(400 MHz, MeOD)：δ 1.12(m, 5H), 1.37(s, 9H), 1.67(m, 3H), 1.81(m, 3H), 1.90(m, 6H), 2.21(m, 1H), 2.22(m, 1H), 3.01(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.57(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.85(m, 2H), 4.44(m, 2H), 6.62(s, 1H)。
实施例11：
反式-N-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-甲酰胺(化合物11)
标题化合物按照实施例1的步骤制备，除了在最后的步骤中，使用甲酸乙酯代替乙酰基氯之外。
LC-MS：m/z = 432.3(M+H)。
1H NMR(600 MHz, CDCl3)：δ 8.1(m, 1H), 6.19(s, 1H), 5.37(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.77(m, 3H), 3.64(m, 4H), 3.34(s, 3H), 2.83(t, 2H), 2.49(s, 宽峰, 4H), 2.39(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.81(m, 2H), 1.44(m, 2H), 1.32(s, 9H), 1.27(m, 1H), 1.0-1.2(m, 3H)。
实施例12：
N-[3-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环丁基]-甲酰胺三氟乙酸盐(化合物12)
如下文所述，标题化合物按照实施例1的步骤制备，除了在最后的步骤中，使用乙酸甲酸酐代替乙酰基氯之外：
将3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基]-乙基)-环丁胺的乙酸甲酸酐(2 mL)溶液在80℃下加热过夜。在冷却至室温后，将混合物倾倒入冰水中并通过添加NaOH水溶液(5 N)碱化至pH = 12，然后使用EA萃取。在减压下浓缩有机层以提供剩余物，通过制备HPLC将其纯化以提供油状物形式的目标产物。
LC-MS(ESI)：m/z 404(M+H)+。
1H NMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.94-7.91(d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.03-7.02(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.47-4.45(m, 1H), 4.25-4.21(m, 3H), 3.75-3.72(m, 2H), 3.48(s, 4H), 3.35(s, 3H), 3.13-3.07(m, 4H), 2.53-2.50(m, 2H), 2.17-2.15(m, 2H), 2.00-1.91(m, 3H), 1.89-1.66(m, 1H), 1.44(s, 9H)。
实施例13：
反式-N-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-羟基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺(化合物13)
将50 mg的来自实施例1的反式-N-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺溶于5 mL的二氯甲烷。在-20℃下，滴加1.122 mL的1 M BBr3的二氯甲烷。使反应混合物升至室温并搅拌过夜。添加水，去除有机相并使用5%碳酸氢钠水溶液将水相调整至pH 7。添加乙酸乙酯，去除有机层，并使用乙酸乙酯将水相萃取三次。将有机层合并，在Na2SO4上干燥，过滤并去除溶剂以产生0.035 mg的粗产物，通过硅胶色谱将其进一步纯化以产生0.017 mg的标题化合物。
1H NMR(600 MHz, CDCl3)：δ 6.12(s, 1H), 5.29(d, 1H), 3.94(t, 2H), 3.67(宽峰, 5H), 2.78(m, 2H), 2.50(s, 宽峰, 4H), 2.40(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.96(s, 3H), 1.77(m, 2H), 1.44(m, 2H), 1.32(s, 9H), 1.22(m, 2H), 1.09(m, 4H)。
LC-MS(ESI)：m/z 432.3(M+H)+。
下列实施例 14 至 31 的化合物通过与上述提及的步骤类似的方法制备。各自的立体异构体通过使用具有期望立体化学的起始化合物制备。
实施例14：
反式-N-[(1R,3S)-3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环戊基]乙酰胺(化合物14)
LC-MS(ESI)：m/z 432.3(M+H)+。
实施例15：
反式-N-[(1S,3R)-3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环戊基]乙酰胺(化合物15)
LC-MS(ESI)：m/z 432.3(M+H)+。
实施例16
顺式-N-[(1S,3S)-3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环戊基]乙酰胺(化合物16)
LC-MS(ESI)：m/z 432.3(M+H)+。
实施例17
N-[顺式-3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环丁基]甲酰胺(化合物17)
LC-MS(ESI)：m/z 404.3(M+H)+。
实施例18
N-[反式-3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环丁基]甲酰胺(化合物18)
LC-MS(ESI)：m/z 404.3(M+H)+。
实施例19
反式-N-[4-[2-[(3R)-4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺(化合物19)
LC-MS(ESI)：m/z 446.3(M+H)+。
实施例20
反式-N-[4-[2-[(3S)-4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺(化合物20)
LC-MS(ESI)：m/z 446.3(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)：8.1(s, 1H), 6.15(s, 1H), 5.3(d, 1H), 4.55(m, 1H), 4.15(m. 1H), 3.85(m, 1H), 3.8(t, 2H), 3.35(s, 3H), 3.13(m,1H), 2.7-2.95(若干m, 4H), 2.4(m, 1H), 2.3(m, 1H), 2.15(m, 1H), 2.05(m, 3H), 1.8(m, 2H), 1.4(m, 2H), 1.32(s, 9H), 1.25(d, 3H), 1.05-1.3(若干m, 4H)。
实施例21
反式-N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺(化合物21)
LC-MS(ESI)：m/z 418.3(M+H)+。
实施例22
反式-N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(羟基甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺(化合物22)
LC-MS(ESI)：m/z 418.3(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)：6.17(s, 1H), 5.25(d, 1H), 4.55(s, 2H), 4.12(宽峰, 1H), 3.7(宽峰4H), 2.52(宽峰, 2H), 2.42(宽峰, 1H), 1.99(m, 2H), 1.96(s, 3H), 1.79(m, 2H), 1.6(宽峰, 4H), 1.45(m, 2H), 1.35(s, 9H), 1.27(m, 1H), 1.09(m, 4H)。
实施例23
反式-N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺(化合物23)
LC-MS(ESI)：m/z 418.3(M+H)+。
实施例24
反式-N-[4-[2-[(2R)-4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺(化合物24)
LC-MS(ESI)：m/z 446.2(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)：8.1(s, 1H), 6.2(s, 1H), 5.35(d, 1H), 4.1(m, 1H), 4.0(m. 1H), 3.85(m, 1H), 3.77(t, 2H), 3.35(s, 3H), 3.27(m, 1H), 2.7-3.05(若干m, 5H), 2.5(m, 1H), 2.35(m, 2H), 2.0(m, 2H), 1.8(m, 2H), 1.4(m, 2H), 1.32(s, 9H), 1.05-1.3(若干m, 7H)。
实施例25
反式-N-[4-[2-[(3S)-4-[2-叔丁基-6-(2-羟基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺(化合物25)
LC-MS(ESI)：m/z 446.3(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)：6.11(s, 1H), 5.25(d, 1H), 4.56(m, 宽峰, 1H), 4.18(m, 宽峰, 1H), 3.94(m, 2H), 3.7(m, 1H), 3.2(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.83(m, 宽峰, 2H), 2.42(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.2(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.99(m, 2H), 1.96(s, 3H), 1.8(m, 2H), 1.62(m, 宽峰, 3H), 1.43(m, 2H), 1.34(s, 9H), 1.28(m, 3H), 1.08(m, 4H)。
实施例26
反式-N-[4-[2-[(2R)-4-[2-叔丁基-6-(2-羟基乙基)嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺(化合物26)
LC-MS(ESI)：m/z 446.3(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)：6.11(s, 1H), 5.25(d, 1H), 4.1(m, 宽峰, 1H), 4.0(m, 宽峰, 1H), 3.94(m, 2H), 3.7(m, 1H), 3.27(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.87(m, 1H), 2.77(m, 3H), 2.5(m, 1H), 2.35(m, 2H), 2.0(m, 2H), 1.96(s, 3H), 1.79(m, 2H), 1.62(m, 宽峰, 2H), 1.4(m, 2H), 1.32(s, 9H), 1.2(m, 1H), 1.05-1.15(若干m, 5H)。
实施例27
反式-N-[4-[2-[4-(2-叔丁基-6-四氢呋喃-3-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺(化合物27)
LC-MS(ESI)：m/z 446.3(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)：8.1(s, 1H), 6.18(s, 1H), 5.3(s, 1H), 4.1(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.65(m, 宽峰, 3H), 3.3(m, 1H), 2.5(m, 宽峰, 3H), 2.4(m, 宽峰, 2H), 2.22( m, 2H), 2.02(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.6(m, 宽峰, 6H), 1.45(m, 2H), 1.3(s, 9H), 1.28(m, 1H), 1.15(m, 3H)。
实施例28
N-[3-[2-[(3S)-4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]乙基]环丁基]甲酰胺(化合物28)。
实施例29
反式-N-[4-[2-[(3R)-4-[2-叔丁基-6-(2-羟基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺(化合物29)
LC-MS(ESI)：m/z 446.4 (M+H)+；1H-NMR(CDCl3)：6.08(s, 1H), 5.52(m, 0.4H), 5.27(d, 0.6H), 4.53(s, 宽峰, 1H), 4.15(s, 宽峰, 1H), 4.02(m, 0.4H), 3.94(m, 2H), 3.72(m, 0.6H), 3.14(m, 2H), 2.90(m, 2H), 2.78(m, 5H), 2.4(m, 1H), 2.3(m, 1H), 2.16(m, 1H), 1.9-2.05(m, 5H), 1.8(m, 1H), 1.55-1.75(若干m, 4H), 1.48(m, 1H), 1.42(m, 1H), 1.15-1.3(若干m, 9H), 1.1(m, 3H)。
实施例30
反式-N-[3-[2-[(3S)-4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]乙基]环丁基]乙酰胺(化合物30)
LC-MS(ESI)：m/z 432.2(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)：6.15(s, 1H), 5.55(m, 1H), 4.55(m, 1H), 4.25(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.8(t, 2H), 3.35(s, 3H), 3.1(m, 1H), 2.7-2.95(若干m, 4H), 2.55(m, 2H), 2.1-2.35(若干m, 3H), 2.0(m, 2H), 1.95(s, 3H), 1.6(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.3(s, 9H), 1.22(d, 3H)。
实施例31
顺式-N-[3-[2-[(3S)-4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]乙基]环丁基]乙酰胺(化合物31)
LC-MS(ESI)：m/z 432.2(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)：6.15(s, 1H), 5.65(m, 1H), 4.4-4.6(m, 2H), 4.15(m, 1H), 3.75(t, 2H), 3.35(s, 3H), 3.15(m, 1H), 2.7-2.95(若干m, 宽峰, 4H), 2.0-2.4(m, 9H), 2.0(s, 3H), 1.7(m, 2H), 1.35(s, 9H), 1.25(s, 宽峰, 3H)。
实施例32
反式-N-[4-[2-[(3S)-4-[2-叔丁基-6-[2-(二氟甲氧基)乙基]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺(化合物32)
向N-((1S,4r)-4-(2-((S)-4-(2-(叔丁基)-6-(2-羟基乙基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙基)环己基)乙酰胺(200 mg, 0.449 mmol)的乙腈溶液添加碘化亚铜(I)(5.71 mg, 0.03 mmol)。在加热至45℃后，添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(320 mg, 1.795 mmol)，同时在该温度下持续搅拌1小时。将溶液倾倒入10 mL的水中并使用二氯甲烷萃取。将合并的有机相蒸发至干燥以提供270 mg的粗产物，通过使用二氯甲烷/MeOH 0-80%作为洗脱液使用40 g Reveleris盒的硅胶色谱和随后的Chromabond盒将其纯化产生2.6 mg的标题化合物。
LC-MS(ESI)：m/z 496.4(M+H)+。
IV. 　　生物学研究
1. 　　受体结合研究：
将待测试的物质溶于甲醇/ Chremophor® (BASF SE)中或溶于二甲亚砜中，随后用水稀释至期望浓度。
a) 多巴胺D3受体：
分析混合物(0.250 ml)是由下列组成：源自具有稳定地表达的人类多巴胺D3受体的~ 106 HEK-293细胞的膜、0.1 nM [125I]-碘脱蒙治和培养缓冲液(总结合)或另外，测试物质(抑制曲线)或1 µM螺哌隆(非特异性结合)。按一式三份对每一分析混合物实施试验。
所述培养缓冲液含有50 mM tris、120 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM CaCl2、2 mM MgCl2和0.1%牛血清白蛋白、10 µM喹诺酮和0.1%抗坏血酸(每日新鲜制备)。用HCl将该缓冲液调节至pH 7.4。
b) 多巴胺D2L受体：
分析混合物(1 ml)是由下列组成：源自具有稳定地表达的人类多巴胺D2L受体(长同种型)的~ 106 HEK-293细胞的膜和0.01 nM [125I]-碘脱蒙治和培养缓冲液(总结合)或另外，测试物质(抑制曲线)或1 µM螺哌隆(非特异性结合)。按一式三份对每一分析混合物实施试验。
该培养缓冲液含有50 mM tris、120 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM CaCl2、2 mM MgCl2和0.1%牛血清白蛋白。使用HCl将该缓冲液调节至pH 7.4。
c) 测定与分析：
在25℃下培养60分钟后，在真空中经由Whatman GF/B玻璃纤维过滤器使用细胞收集装置过滤所述分析混合物。使用过滤器转移系统将所述过滤器转移至闪烁瓶中。在加入4 ml Ultima Gold® (Packard)后，将所述样本摇动1小时，随后在β-计数器(Packard, Tricarb 2000或2200CA)中计量放射性。使用标准淬灭系列和属于该设备的程序将cpm值转化成dpm。
通过迭代非线性回归分析，使用与Munson和Rodbard所述“LIGAND”程序相似的Statistical Analysis System (SAS)来分析所述抑制曲线。
在这些测试中，本发明化合物对D3受体表现出非常好的亲和性(<100 nM，通常<50 nM，特别是<10 nM)，并且可选择性地与D3受体结合。
结合测试结果在表1中给出。
Ki(D3)：+++ < 10nM，++ <50nM，+ < 100nM
Ki(D2L)/Ki(D3)：+++ > 50，++ > 20，+ > 10
。
2. 　　微粒体半衰期的测定：
在下列分析中测定本发明化合物的代谢稳定性。
如下以浓度为0.5 µM培养测试物质：
在37℃下，在微量滴定板中，在pH 7.4的0.05 M 磷酸钾缓冲液中将0.5 µM测试物质连同来自不同物种(来自大鼠、人或其他物种)的肝微粒体(0.25 mg的微粒体蛋白/ml)预培养5 min。通过添加NADPH(1 mg/mL)开始反应。在0、5、10、15、20和30 min后，将50 µl等份去除，并立刻停止反应，并使用相同体积的乙腈冷却。将样品冷冻直至分析。通过MSMS测定未降解测试物质的剩余浓度。从测试物质的信号梯度/单位时间绘图测定半衰期(T1/2)，假设一阶动力学，能够从化合物的浓度随时间的减小计算测试物质的半衰期。从mCl
= ln2/T1/2 /(以mg/ml计的微粒体蛋白的含量) × 1000 [ml/min/mg](自参考文献修改：Di, The Society for Biomoleculur Screening, 2003, 453-462；Obach, DMD, 1999 vol 27. N 11, 1350-1359)计算微粒体清除率(mCl)。结果在表2中示出。
mCl 微粒体清除率
2) ++：< 20 µl min-1 mg-1
+：20 - 120 µl min-1 mg-1
o：> 120 µl min-1 mg-1
n.d. 未测定。
3. 　　阻滞 hERG 通道
通过下列方法测定测试药物对hERG心脏K+通道的结合亲合力：它们在来自不均匀表达hERG通道的HEK-293细胞的膜均质物中置换氚化多非利特(III类抗心律不齐药物和有效hERG阻滞剂)的能力。分析如前面描述的G.J. Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50(2004), 187-199进行。为此，药物稀释物从10 mM DMSO原液制备并将下列添加至96-孔聚苯乙烯板(Perkin-Elmer Optiplate)：20 μl的分析结合缓冲液(对于总结合)，或1 μM 阿司咪唑(对于非特异性结合)，或测试药物，50 μl的[3H]多非利特(20 nM, 约80 Ci/mmol 特异性活性)和130 μl的来自使用hERG K+通道稳定转染的HEK 293细胞的膜均质物(最终蛋白质浓度为30 μg每孔)。将板在环境温度下培养45 min，抽吸至GF/B过滤器板(Perkin-Elmer)上，并使用2 ml的冷洗涤缓冲液洗涤。在使板干燥后，将50 μl的闪烁剂(Perkin-Elmer MicroScint 20)加入至各个孔并在Perkin-Elmer Topcount NXT闪烁计数器中计算放射性。IC50测定值自竞争曲线，使用6个药物浓度，半对数间隔(half-log apart)，在100 μM的高浓度下开始(最终分析DMSO浓度= 1%)，使用四参数对数方程计算。结果以IC50值给出。结果在表3中概述。
。

Claims (33)

1.式I的化合物
其中
m为1或2，
n为1或2，
A选自CH2、CH2CH2、CHFCH2和CF2CH2，
R1为氢或C1-C3-烷基，
R2选自氢和氟，
R3a选自氢和甲基，
R3b选自氢和甲基，
R4为支链C4-C6烷基或支链氟化C4-C6烷基，且
R5为含氧基团，其选自C1-C2-烷氧基-C1-C4-烷基、氟化C1-C2-烷氧基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、氟化羟基-C1-C4-烷基、氧杂环丁烷基、氟化氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基、氟化氧杂环戊烷基、C3-C5环烷基、氟化C3-C5环烷基，其中最后两个提及的基团中的环烷基基团具有1或2个选自羟基、C1-C2-烷氧基和氟化C1-C2-烷氧基的基团并且另外可具有1或2个选自C1-C2-烷基和氟化C1-C2-烷基、C3-C5环烷氧基-C1-C4-烷基和氟化C3-C5环烷氧基-C1-C4-烷基的基团，其中最后两个提及的基团中的环烷氧基基团可具有1或2个选自羟基、C1-C2-烷氧基、氟化C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷基和氟化C1-C2-烷基的基团，
这些化合物的N-氧化物、前药和药物可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为氢或甲基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1为氢。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2为氢。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中m为2。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n为2。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中m和n都是1。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3a和R3b为氢。
10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3a为甲基且R3b为氢或者R3a为氢且R3b为甲基。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A为CH2。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中A为CH2CH2、CHFCH2或CF2CH2。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4为支链C4-C6烷基且特别地叔丁基。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5选自C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基、氟化C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基和羟基-C1-C4-烷基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R5选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、二氟甲氧基甲基、2-(二氟甲氧基)乙基、三氟甲氧基甲基、2-(三氟甲氧基)乙基、甲氧基二氟甲基、乙氧基二氟甲基、2-甲氧基-1,1-二氟乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基和2-羟基-2-甲基丙基。
16.如权利要求14所述的化合物，其中R5为C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基。
17.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R5选自氧杂环丁烷基、氟化氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基、氟化氧杂环戊烷基和C3-C5环烷基，其具有1或2个选自羟基和C1-C2-烷氧基的基团。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R5选自2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-氧杂环戊烷基、3-氧杂环戊烷基、3-甲氧基环丁基和3-羟基环丁基。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
A为CH2、CH2CH2、CHFCH2或CF2CH2；
R1为氢或甲基；
R2为氢；
R3a和R3b为氢或R3a为甲基且R3b为氢或者R3a为氢且R3b为甲基；且
R4为叔丁基。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其为式Ia的化合物，
其中R1、R3a、R3b、R5和A如在前述权利要求中任一项所定义的，
这些化合物的N-氧化物、前药和药物可接受的盐。
21.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其为式Ib的化合物，
其中R1、R3a、R3b、R5和A如在前述权利要求中任一项所定义的，
这些化合物的N-氧化物、前药和药物可接受的盐。
22.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其为式Ic的化合物，
其中R1、R3a、R3b、R5和A如在前述权利要求中任一项所定义的，
这些化合物的N-氧化物、前药和药物可接受的盐。
23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中在式I或Ia或Ic中，基团R1-C(=O)-NH和基团R2主要采取顺式构型。
24.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中在式I或Ia或Ic中，基团R1-C(=O)-NH和基团R2主要采取反式构型。
25.如权利要求1所述的化合物，其选自：
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基二氟甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基二氟甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-二氟甲氧基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-二氟甲氧基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-三氟甲氧基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-三氟甲氧基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环丁烷-2-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环丁烷-2-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环戊烷-3-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环戊烷-3-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(3-甲氧基环丁基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(3-甲氧基环丁基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基丙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基丙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基-2-甲基丙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基-2-甲基丙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(3-羟基环丁基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(3-羟基环丁基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基二氟甲基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基二氟甲基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-二氟甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-二氟甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-三氟甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-三氟甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环丁烷-2-基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环丁烷-2-基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环戊烷-3-基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环戊烷-3-基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(3-甲氧基环丁基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(3-甲氧基环丁基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基乙基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基乙基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基丙基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基丙基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基-2-甲基丙基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基-2-甲基丙基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(3-羟基环丁基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(3-羟基环丁基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基二氟甲基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基二氟甲基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-二氟甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-二氟甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-三氟甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-三氟甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环丁烷-2-基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环丁烷-2-基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环戊烷-3-基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环戊烷-3-基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(3-甲氧基环丁基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(3-甲氧基环丁基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基丙基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基丙基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基-2-甲基丙基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基-2-甲基丙基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(3-羟基环丁基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(3-羟基环丁基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基二氟甲基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基二氟甲基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-二氟甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-二氟甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-三氟甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-三氟甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环丁烷-2-基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环丁烷-2-基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环戊烷-3-基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(氧杂环戊烷-3-基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(3-甲氧基环丁基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(3-甲氧基环丁基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基乙基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基乙基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基丙基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基丙基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基-2-甲基丙基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基-2-甲基丙基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(3-羟基环丁基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(3-羟基环丁基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环戊基]乙酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环戊基]甲酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环戊基]乙酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环戊基]甲酰胺
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环戊基]乙酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环戊基]甲酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环丁基]乙酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环丁基]甲酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环丁基]乙酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环丁基]甲酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环丁基]乙酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环丁基]甲酰胺，
其顺式异构体、其反式异构体，
和这些化合物的N-氧化物、前药和药物可接受的盐。
26.如权利要求1所述的化合物，其选自：
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(羟基甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(羟基甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(羟基甲基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(羟基甲基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(羟基甲基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(羟基甲基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(羟基甲基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(羟基甲基)嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]乙基]环己基]甲酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(羟基甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环戊基]乙酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(羟基甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环戊基]甲酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(羟基甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环丁基]乙酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(羟基甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环丁基]甲酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环丁基]乙酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环丁基]甲酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环丁基]乙酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环丁基]甲酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环丁基]乙酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]-2-甲基哌嗪-1-基]乙基]环丁基]甲酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环丁基]乙酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环丁基]甲酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环丁基]乙酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环丁基]甲酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环丁基]乙酰胺，
N-[3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(乙氧基甲基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-基]乙基]环丁基]甲酰胺，
其顺式异构体、其反式异构体，
和这些化合物的N-氧化物、前药和药物可接受的盐。
27.如权利要求1所述的化合物，其选自：
反式-N-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺
反式-N-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(甲氧基甲基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺
顺式-N-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺
顺式-N-[3-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环丁基]-乙酰胺
反式-N-[3-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环丁基]-乙酰胺
反式-N-[4-(2-{(2R)-4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺
反式-N-[4-(2-{(3R)-4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺
顺式-N-[4-(2-{(2S)-4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺
反式-N-[4-(2-{(3S)-4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺
反式-N-[4-(2-{(2S)-4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺
顺式-N-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-三氟甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺
反式-N-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-三氟甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺
反式-N-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-甲酰胺
N-[3-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环丁基]-甲酰胺
反式-N-[4-(2-{4-[2-叔丁基-6-(2-羟基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙基)-环己基]-乙酰胺
反式-N-[(1R,3S)-3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环戊基]乙酰胺
反式-N-[(1S,3R)-3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环戊基]乙酰胺
顺式-N-[(1S,3S)-3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环戊基]乙酰胺
N-[顺式-3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环丁基]甲酰胺
N-[反式-3-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环丁基]甲酰胺
反式-N-[4-[2-[(3R)-4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺
反式-N-[4-[2-[(3S)-4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺
反式-N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺
反式-N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(羟基甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺
反式-N-[4-[2-[4-[2-叔丁基-6-(2-羟基乙基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺
反式-N-[4-[2-[(2R)-4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺
反式-N-[4-[2-[(3S)-4-[2-叔丁基-6-(2-羟基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺
反式-N-[4-[2-[(2R)-4-[2-叔丁基-6-(2-羟基乙基)嘧啶-4-基]-2-甲基-哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺
反式-N-[4-[2-[4-(2-叔丁基-6-四氢呋喃-3-基-嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]乙基]环己基]甲酰胺
N-[3-[2-[(3S)-4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]乙基]环丁基]甲酰胺
反式-N-[4-[2-[(3R)-4-[2-叔丁基-6-(2-羟基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺
反式-N-[3-[2-[(3S)-4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]乙基]环丁基]乙酰胺
顺式-N-[3-[2-[(3S)-4-[2-叔丁基-6-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]乙基]环丁基]乙酰胺
反式-N-[4-[2-[(3S)-4-[2-叔丁基-6-[2-(二氟甲氧基)乙基]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]乙基]环己基]乙酰胺，
和这些化合物的N-氧化物、前药和药物可接受的盐。
28.用作药物的权利要求1至27中任一项所述的化合物。
29.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至27中任一项所述的化合物，任选以及至少一种生理学可接受的载体或辅助物质。
30.治疗对于使用多巴胺D3受体配体治疗敏感的医学病症或疾病状态的方法，所述方法包括给予需要其的个体有效量的至少一种权利要求1至27中任一项所述的化合物。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述医学病症为中枢神经系统的病症或疾病状态。
32.如权利要求30所述的方法，其中所述医学病症为选自帕金森病、精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁症、意图紊乱、焦虑症、认知功能障碍、疼痛、与药物滥用有关的病症和进食障碍的病症或疾病状态。
33.如权利要求30所述的方法，其中所述医学病症为肾功能障碍如糖尿病肾病。
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