CN104684912A - 磷酸二酯酶10a型的抑制剂化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式I的化合物、其N-氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐，其中在式I中，所述变量R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如权利要求书中所定义，以及其中X是C-R⁶或N，Y是C-R⁷或N，其中R⁶和R⁷尤其是氢、卤素、烷氧基、卤代烷氧基等。式I的化合物、其N-氧化物、互变异构体、前药和药学上可接受的盐是磷酸二酯酶10A型抑制剂，和涉及其用于制造药物的用途，且因此这些化合物适用于治疗或控制选自神经病症和精神病症的医学疾病，适用于改善与这些疾病有关的症状和适用于降低这些疾病的风险。

Description

磷酸二酯酶10A型的抑制剂化合物

技术领域

本发明涉及作为磷酸二酯酶10A型的抑制剂的化合物和其用于制造药物的用途，且因此这些化合物适用于治疗或控制选自神经病症和精神病症的医学疾病，适用于改善与这些疾病有关的症状和适用于降低这些疾病的风险。

背景技术

磷酸二酯酶10A型(下文称为PDE10A)为一种双-受质磷酸二酯酶，该酶可以将cAMP转化为AMP和将cGMP转化为GMP。PDE10A在哺乳动物脑中高度显著。在大鼠以及其它哺乳动物物种中，PDE10A和PDE10A的mRNA在纹状体复合体(尾核、伏隔核(nucleus accumbens)和嗅结节)的GABA激导性中型多刺投影神经元(MSNs)中高度富集，在该纹状体复合体中是通过PDE10A对cAMP和cGMP信号传导级联的作用来调节输出(参见例如C. J. Schmidt等人，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325(2008)681-690, A. Nishi, The Journal of Neuroscience 2008, 28, 10450-10471)。

MSNs表达两种功能性类别的神经元：表达D1多巴胺受体的D1类和表达D2多巴胺受体的D2类。D1类神经元为“直接”纹状体输出路径的一部分，其广泛地用以促进行为反应。D2类神经元为“间接”纹状体输出路径的一部分，其用以抑制与由“直接”路径所促进的行为反应竞争的行为反应。PDE10A对这些神经元的树突状区室中的cAMP和/或cGMP信号传导的调节可能涉及到将皮质/丘脑输入至MSN进行过滤。此外，PDE10A可能涉及到调节黑质和苍白球中的GABA释放(Seeger, T.F.等人，Brain Research, 2003, 985, 1 13-126)。PDE10A的抑制会引起纹状体活化和行为抑制，例如受抑制的运动力、条件性回避反应(CAR)的抑制和大鼠听觉门控模型中的活性，这表明磷酸二酯酶10A型的抑制剂代表了一类新型的抗精神病药剂。

围绕PDE10A的生理学作用和PDE10A抑制剂的治疗效用所作的假设部分是起源于使用罂栗碱(papaverine)的研究(J. A. Siuciak等人，Psychopharmacology 2008, 197(1)115-126)，罂栗碱为第一个用于此目标的经广泛分析的药理学工具化合物。PDE10A抑制剂罂栗碱显示在若干抗精神病模型中具有活性。罂粟碱会增强D₂受体拮抗剂卤代哌啶醇(haloperidol)在大鼠中的僵直效应（cataleptic effect），但其本身不会引起僵直症(WO 03/093499)。罂粟碱能减轻在大鼠中由PCP诱发的多动性，而对安非他命(amphetamine)-诱发的多动性的减轻作用则不显著(WO 03/093499)。从理论上考虑，这些模型暗示了PDE10A抑制作用具有所预期的典型抗精神病潜能。然而，罂粟碱在全身性给予后，因相对效能较差和选择性较差和暴露半衰期极短而在这方面具有显著局限性。已发现PDE10A的抑制可逆转大鼠中的亚慢性PCP-诱发的注意力定势-转移(attentional set-shifting)方面的缺陷，表明PDE10A抑制剂可能缓解与精神分裂症有关的认知缺陷(Rodefer等人，Eur. J. Neurosci., 4(2005)1070-1076)。

具有改良的效能、选择性和药物动力学性质的新的一类PDE10A抑制剂的发现提供了进一步探索PDE10A的生理学和抑制此酶的潜在治疗效用的机会。该类新型抑制剂以MP-10(PF-2545920：2-{4-[1-甲基吡啶-4-基-1-H-吡唑-3-3-基]苯氧基甲基}-喹啉)和TP-10(即2-{4-[吡啶-4-基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1-H-吡唑-3-3-基]苯氧基甲基}-喹啉)为例。这些化合物提供一种治疗精神分裂症的治疗方法(参见C. J. Schmidt等人，同前文献；S.M. Grauer等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, fast forward DOI 10.1124 JPET 109.155994)。精神分裂症的啮齿动物模型中的阳性信号包括：减弱条件性回避反应(CAR)、抑制因安非他命-诱发的多巴胺释放或苯环利定(phencyclidine(PCP))介导的NMDA受体阻断所引起的多动性、减弱因药物学引起的社会或物体识别力受损、和拮抗阿朴吗啡(apomorphine)-诱发的攀爬症状。综合而言，这些数据推测与精神分裂症有关的所有3个症状集组(阳性症状、阴性症状和认知功能障碍)的广泛性抑制(参见C. J. Schmidt等人，同前文献；S.M. Grauer等人，同前文献)。

除精神分裂症以外，选择性PDE10抑制剂也可具有治疗亨廷顿氏症(Huntington's disease)的潜能(S. H. Francis等人，Physiol. Rev., 91(2011)651-690)，且其可作为物质滥用病症的一种治疗性选择(F. Sotty等人，J. Neurochem., 109(2009)766-775)。此外，已表明PDE10A抑制剂可适用于治疗肥胖症和非-胰岛素依赖性糖尿病(参见例如WO 2005/120514、WO 2005/012485、Cantin等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(2007)，2869-2873)。

总之，PDE10A的抑制剂提供有前景的治疗方法，用来治疗或预防神经和精神病症，具体地说为精神分裂症和相关疾病，包括与精神分裂症有关的症状，例如认知功能障碍。

在该领域中已描述了若干类型的可作为PDE10A的抑制剂的化合物，最新的化合物组为：

咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]哒嗪类化合物和结构相关的三环咪唑并[1,5-a]哒嗪类化合物，参见WO 2007/137819、WO 2007/137820、WO 2009/068246、WO 2009/068320、WO 2009/070583、WO 2009/070584、WO 2010/054260和WO 2011008597；

4-取代的酞嗪类化合物和喹唑啉类化合物，WO 2007/085954、WO 2007/022280、WO 2007/096743、WO 2007/103370、WO 2008/020302、WO 2008/006372和WO 2009/036766；

4-取代的噌唑啉类化合物(cinnazolines)，参见WO 2006/028957、WO 2007/098169、WO 2007/098214、WO 2007/103554、WO 2009/025823和WO 2009/025839；

异喹啉类化合物和异喹啉酮类化合物，参见WO 2007/100880和WO 2009/029214；

MP10和MP10类似化合物，US 2007/0155779、WO 2008/001182和WO 2008/004117；和

苯并二氮杂?类化合物，参见WO 2007/082546。

为进一步回顾，还可参见T. Chappie等人，Current Opinion in Drug Discovery & Development 12(4),(2009)458-467和其中所引用的文献。

虽然已知现有技术中的一些化合物以具有低于50 nM的IC₅₀值有效抑制PDE10A，但仍持续需要可抑制PDE10A的化合物。具体地说，持续需要具有以下特征之一的化合物：

i. 选择性抑制PDE10A，具体地说，相对于对其他磷酸二酯酶(例如PDE2、PDE3或PDE4)的抑制；

ii. 代谢稳定性，具体地说，是来自各种物种(例如大鼠或人类)的肝脏微粒体、人类细胞(例如肝细胞)中(例如)于活体外所测量的微粒体稳定性；

iii. 不抑制或仅低度抑制细胞色素P450(CYP)酶：细胞色素P450(CYP)为一个具有酶活性的血红素蛋白(氧化酶)的超级家族的名称。这些对于降解（代谢）哺乳动物生物体中的外来物质(例如药物或外源性物质)也特别重要。人体中CYP的类型和亚型的主要代表为：CYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2D6和CYP 3A4。如果CYP 3A4抑制剂(例如葡萄柚汁、西咪替丁(cimetidine)、红霉素)作为可以被此酶系统降解的医药物质同时使用，且因此竞争该酶上的相同结合位点，则其降解作用可能减慢，且所给予的医药物质的效果和副作用因此可能会令人不满意地增强；

iv. 适当的在水中的溶解性(以mg/ml计)；

v. 适当的药物动力学(本发明化合物在血浆或组织(例如脑)中的浓度的时间过程)。药物动力学可用以下参数描述：半衰期、分布体积(l·kg^-1)、血浆清除率(l·h^-1·kg^-1)、AUC(曲线下面积)、浓度-时间曲线下面积(ng·h·l^-1)、口服生物利用度(在口服给药后的AUC与在静脉内给药后的AUC的经剂量校正的比率)、所谓的脑-血浆比率(脑组织中的AUC与血浆中的AUC的比率)；

vi. 不会阻断或仅低度阻断hERG通道：阻断hERG通道的化合物可能会导致QT间隔延长，且因此引起严重的心律紊乱(例如所谓的“多形性心室心动过速(torsade de pointes)”)。化合物阻断hERG通道的潜能可借助文献中所述使用放射性标记的多非利特(dofetilide)的置换分析加以测定(G. J. Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50(2004), 187-199)。此多非利特分析中较小的IC₅₀意谓着有效hERG阻断的可能性较大。另外，hERG通道的阻断可通过利用所谓的全细胞膜片钳技术(whole-cell patch clamping)对用hERG通道转染的细胞进行电生理学实验加以测量(G. J. Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50(2004), 187-199)。

vii. 脑中游离分数较高，即与蛋白质结合的化合物的分数应该较低。

viii. 亲脂性较低。

一些三环化合物是市场上可买到的，即

7,8-二甲氧基-3-苯甲酰基-1-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

7,8-二甲氧基-3-苄基-1-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

7,8-二甲氧基-1,3-二苯基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

7,8-二甲氧基-1-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

7,8-二甲氧基-1-乙基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

7,8-二甲氧基-1-苯基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

7,8-二甲氧基-1-苄基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，和

7-甲氧基-1-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘。

7,8-二甲氧基-3-苯基-1-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，(也称为 1-甲基-3-苯基-7,8-二甲氧基-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉)已经由C.L. Bogza等人描述在Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 40,(2004), 1506中。

7,8-二甲氧基-1-(4-氯苯基)-3-(3,5-二氯-2-吡啶基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘(也称为1-(4-氯苯基)-3-(3,5-二氯吡啶-2-基)-7,8-二甲氧基-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉)已经描述在Chemistry of Heterocyclic Compounds (Translation of Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii)(2004), 40(7), 964-965中。

发明内容

发明的简要描述

因此，本发明是以提供在低浓度下可抑制PDE10A的化合物的目标为基础。

这些化合物进一步意欲显示上文所提及的性质i.至viii中的至少一个性质，尤其关于可抑制PDE10A的高选择性，例如相对于其它磷酸二酯酶的高选择性；增强的代谢稳定性，尤其微粒体稳定性、细胞溶质稳定性或肝细胞稳定性；对HERG受体的低亲和力；对细胞色素P450(CYP)酶的低抑制；适当的在水中的溶解性和适当的药物动力学。

此目的和进一步的目的是通过以下所述的通式I化合物、其N-氧化物、前药、水合物和互变异构体，和它们的医药学上适当的盐来实现的：

其中在式I中，所述变量X、Y、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵具有下列含义：

X       是C-R⁶或N，

Y       是C-R⁷或N，

R¹      选自氢、卤素、氰基、硝基、R¹¹、OH、OR¹²、S(O)_qR¹³、C(O)H、C(O)R¹⁴、C(O)OH、C(O)OR¹⁵、OC(O)R¹⁶、Y¹-NR¹⁷R¹⁸、Y¹-N(R¹⁹)-Y³-NR¹⁷R¹⁸、Y¹-N(R¹⁹)-Y²-R^15a 和部分Z¹-Ar¹；

R²      选自R²¹、OR²²、C(O)R²³、C(O)OR²⁴、Y¹-NR²⁵R²⁶、Y¹-N(R²⁷)-Y³-NR²⁵R²⁶、Y¹-N(R²⁷)-Y²-R²⁸ 和部分Z²-Ar²，R²还可以是氢，如果R¹不是氢和OH或如果R³不是氢的话；

R³      选自氢、卤素、氰基、硝基、R³¹、OR³²、S(O)_qR³³、C(O)H、C(O)R³⁴、C(O)OH、C(O)OR³⁵、OC(O)R³⁶、Y¹-NR³⁷R³⁸、Y¹-N(R³⁹)-Y³-NR³⁷R³⁸和Y¹-N(R³⁹)-Y²-R^35a和Z³-Ar³；

R⁴      选自氢、卤素、氰基、硝基、R⁴¹、OR⁴²、S(O)_qR⁴³、C(O)H、C(O)R⁴⁴、C(O)OH、C(O)OR⁴⁵、OC(O)R⁴⁶、Y¹-NR⁴⁷R⁴⁸、Y¹-N(R⁴⁹)-Y³-NR⁴⁷R⁴⁸、Y¹-N(R⁴⁹)-Y²-R^45a和Z⁴-Ar⁴；

R⁵      选自氢、卤素、氰基、硝基、R⁵¹、OR⁵²、S(O)_qR⁵³、C(O)H、C(O)R⁵⁴、C(O)OH、C(O)OR⁵⁵、OC(O)R⁵⁶、Y¹-NR⁵⁷R⁵⁸、Y¹-N(R⁵⁹)-Y³-NR⁵⁷R⁵⁸、Y¹-N(R⁵⁹)-Y²-R^55a和Z⁵-Ar⁵；

或

R⁴和R⁵，与它们所连接的碳原子一起，可以形成稠合的5-、6-或7-元的碳环或杂环，其中所述稠合的碳环或杂环可以是饱和的、部分不饱和的或芳香族的，并且其中所述杂环可以具有1、2或3个杂原子部分作为环成员，其选自O、N、S、S(O)、S(O)₂或N-R^x，以及其中所述碳环或杂环是未取代的或可以携带1、2、3或4个基团R^yy；

R⁶      选自氢、卤素、氰基、硝基、R⁶¹、OR⁶²、S(O)_qR⁶³、C(O)H、C(O)R⁶⁴、C(O)OH、C(O)OR⁶⁵、OC(O)R⁶⁶、Y¹-NR⁶⁷R⁶⁸、Y¹-N(R⁶⁹)-Y³-NR⁶⁷R⁶⁸和Y¹-N(R⁶⁹)-Y²-R^65a；

R⁷      选自氢、卤素、氰基、硝基、R⁷¹、OR⁷²、S(O)_qR⁷³、C(O)H、C(O)R⁷⁴、C(O)OH、C(O)OR⁷⁵和OC(O)R⁷⁶；和部分Z⁷-Ar⁷；

R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁵¹、R⁵²、R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁶、R⁶¹、R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶、R⁷¹、R⁷²、R⁷³、R⁷⁴、R⁷⁵和R⁷⁶，彼此独立地选自三-C₁-C₄-烷基甲硅烷基、C₁-C₈-烷基，C₂-C₈-链烯基、C₂-C₈-炔基、C₃-C₈-环烷基、C₅-C₈-环烯基、C₃-C₈-环烷基-C₁-C-₄-烷基，其中6个上述取代基可以是未取代的、部分或完全卤代的或携带1、2或3个基团R^y，并且C-连接的5-至8-元杂环基，其是饱和的或部分不饱和的并且具有1或2个杂原子部分作为环成员，其选自O、N、S、S(O)、S(O)₂或N-R^x，其中所述杂环基是未取代的或携带1、2、3或4个基团R^yy；

R¹⁷和R¹⁸，彼此独立地，选自三-C₁-C₄-烷基甲硅烷基、C₁-C₈-烷基，C₂-C₈-链烯基、C₂-C₈-炔基、C₃-C₈-环烷基、C₅-C₈-环烯基、C₃-C₈-环烷基-C₁-C-₄-烷基，其中6个上述取代基可以是未取代的、部分或完全卤代的或携带1、2或3个基团R^y，C₁-C₈-烷基羰基，C₁-C₄-卤代烷基羰基，C₁-C₈-烷基磺酰基，C₁-C₄-卤代烷基磺酰基，并且C-连接的5-至8-元杂环基，其是饱和的或部分不饱和的并且具有1或2个杂原子部分作为环成员，其选自O、N、S、S(O)、S(O)₂或N-R^x，其中所述杂环基是未取代的或携带1、2、3或4个基团R^yy，或R¹⁷和R¹⁸与它们所连接的氮原子一起，形成N-连接的5-至8-元杂环基，其是饱和的、部分不饱和的或芳香族的，并且除所述氮原子外，可以具有1或2个选自O、N、S、S(O)、S(O)₂或N-R^x的其它杂原子部分作为环成员，其中所述杂环基是未取代的或携带1、2、3或4个基团R^yy；

R¹⁹、R²⁷、R³⁹、R⁴⁹、R⁵⁹和R⁶⁹，彼此独立地，是氢或具有对于R¹¹所给出的含义之一；

R²⁵和R²⁶如对于R¹⁷和R¹⁸所定义；

R³⁷和R³⁸如对于R¹⁷和R¹⁸所定义；

R⁴⁷和R⁴⁸如对于R¹⁷和R¹⁸所定义；

R⁵⁷和R⁵⁸ 如对于R¹⁷和R¹⁸所定义；

R⁶⁷和R⁶⁸如对于R¹⁷和R¹⁸所定义；

R^15a、R²⁸、R^35a、R^45a、R^55a和R^65a，彼此独立地，具有对于R¹¹所给出的含义之一；

q是0、1或2；

Ar¹、Ar²、Ar³、Ar⁴、Ar⁵、Ar⁶和Ar⁷，彼此独立地，选自芳基，单环5-或6-元杂芳基和双环9或10元杂芳基，其中所述杂芳基具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员，其中所述芳基和杂芳基是未取代的或可以携带1、2、3或4个相同的或不同的取代基R^Ar；

Y¹是单键、C₁-C₄-亚烷基、Y⁵-O-Y⁶、Y⁵-S(O)_q-Y⁶、Y⁵-C(O)-Y⁶、Y⁵-C(S)-Y⁶、Y⁵-C(O)O-Y⁶、Y⁵-OC(O)-Y⁶或Y⁵-N(R^z)-Y⁴；

Y²是单键、C₁-C₄-亚烷基、Y⁵-O-Y⁶、Y⁵-S(O)_q-Y⁶、Y⁵-C(O)-Y⁶、Y⁵-C(S)-Y⁶、Y⁵-C(O)O-Y⁶、Y⁵-OC(O)-Y⁶或Y⁵-N(R^z)-Y⁴；

Y³是单键、C₁-C₄-亚烷基、Y⁵-S(O)_q-Y⁶、Y⁵-C(O)-Y⁶、Y⁵-C(S)-Y⁶、Y⁵-C(O)O-Y⁶或Y⁵-OC(O)-Y⁶；

Y⁴是C₁-C₄-亚烷基、Y⁵-S(O)_q-Y⁶、Y⁵-C(O)-Y⁶、Y⁵-C(S)-Y⁶、Y⁵-C(O)O-Y⁶或Y⁵-OC(O)-Y⁶；

Y⁵是单键或C₁-C₄-亚烷基；

Y⁶是单键或C₁-C₄-亚烷基；

Z¹ 是单键、C₁-C₄-亚烷基、Y⁵-O-Y⁶、Y⁵-S(O)_q-Y⁶、Y⁵-C(O)-Y⁶、Y⁵-C(S)-Y⁶、Y⁵-C(O)O-Y⁶、Y⁵-OC(O)-Y⁶或Y⁵-N(R^z)-Y⁴；

Z²是单键、C₁-C₄-亚烷基、Y⁵-O-Y⁶、Y⁵-C(O)-Y⁶、Y⁵-C(S)-Y⁶、Y⁵-C(O)O-Y⁶、Y⁵-OC(O)-Y⁶或Y⁵-N(R^z)-Y⁴；

Z³、Z⁴、Z⁵、Z⁶和Z⁷相互独立地选自单键、C₁-C₄-亚烷基、Y⁵-O-Y⁶、Y⁵-S(O)_q-Y⁶、Y⁵-C(O)-Y⁶、Y⁵-C(S)-Y⁶、Y⁵-C(O)O-Y⁶、Y⁵-OC(O)-Y⁶和Y⁵-N(R^z)-Y⁴；

R^x选自氢、C₁-C₈-烷基、C₂-C₈-链烯基、C₂-C₈-炔基、C₃-C₈-环烷基、C₅-C₈-环烯基、C₃-C₈-环烷基-C₁-C-₄-烷基，其中6个上述取代基可以是未取代的、部分或完全卤代的或携带1、2或3个基团R^y，苯基和苯基-C₁-C₄-烷基，其中所述苯基和苯基-C₁-C₄-烷基是未取代的或可以携带1、2、3或4个基团R^yy；

R^y选自氰基、OH、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、OR^y2、S(O)_qR^y3、C(O)H、C(O)R^y4、C(O)OH、C(O)OR^y5、OC(O)R^y6、Y¹-NR^y7R^y8、Y¹-N(R^y9)-Y³-NR^y7R^y8和Y¹-N(R^y9)-Y²-R^y0；

R^yy选自氰基、卤素、R^y1、OH、OR^y2、S(O)_qR^y3、C(O)H、C(O)R^y4、C(O)OH、C(O)OR^y5、OC(O)R^y6、Y¹-NR^y7R^y8、Y¹-N(R^y9)-Y³-NR^y7R^y8和Y¹-N(R^y9)-Y²-R^y0；

R^y0、R^y1、R^y2、R^y3、R^y4、R^y5和R^y6，彼此独立地选自C₁-C₈-烷基、C₂-C₈-链烯基、C₂-C₈-炔基、C₃-C₈-环烷基、C₅-C₈-环烯基、C₃-C₈-环烷基-C₁-C-₄-烷基，以及C-连接的5-至8-元杂环基，其是饱和或部分不饱和的并且具有1或2个杂原子部分作为环成员，其选自O、N、S、S(O)、S(O)₂、NH或N-(C₁-C₄-烷基)；

R^y7和R^y8 如对于R^y0所定义，或者，与它们所连接的氮原子一起，形成N-连接的5-至8-元杂环基，其是饱和的或部分不饱和的，并且除所述氮原子外，可以具有1或2个选自O、N、S、S(O)、S(O)₂、NH或N-(C₁-C₄-烷基)的其它杂原子部分作为环成员，其中所述杂环基是未取代的或携带1、2、3或4个选自C₁-C₄-烷基的基团；

R^y9是氢或具有对于R^y0所给出的含义之一；

R^Ar选自卤素、氰基、硝基、OH、C(O)NH₂、 R^Ar1、OR^Ar2、S(O)_qR^Ar3、C(O)H、C(O)R^Ar4、C(O)OH、C(O)OR^Ar5、OC(O)R^Ar6、Y¹-NR^Ar7R^Ar8、Y¹-N(R^Ar9)-Y³-NR^Ar7R^Ar8、Y¹-N(R^Ar9)-Y²-R^Ar0，其中R^Ar0、R^Ar1、R^Ar2、R^Ar3、R^Ar4、R^Ar5和R^Ar6 具有对于R¹¹所给出的含义之一或可以是苯基，R^Ar7和R^Ar8如对于R¹⁷和R¹⁸所定义，和R^Ar9具有对于R¹⁹所给出的含义之一，以及R^z具有对于R^x所给出的含义之一。

因此，本发明涉及在此所描述的式I的化合物、其N-氧化物、前药、水合物和互变异构体以及其药学上适宜的盐，除了下述属于下列组a)、b)、c)和d)的式I的化合物之外，其中

组a)：式I的化合物，其中X是CH，Y是N，R¹是甲基，R²是氢、苯基、苄基或苯甲酰基，R³是氢，R⁴和R⁵是甲氧基，及其药学上可接受的盐；

组b)：式I的化合物，其中X是CH，Y是N，R¹是苯基，R²是苯基，R³是氢，R⁴和R⁵是甲氧基，及其药学上可接受的盐；

组c)：式I的化合物，其中X是CH，Y是N，R¹是4-氯苯基，R²是3,5-二氯-2-吡啶基，R³是氢，R⁴和R⁵是甲氧基，及其药学上可接受的盐；

组d)：式I的化合物，其中X是CH，Y是N，R¹是甲基、乙基、苄基或苯基，R²是氢，R³是氢，R⁴和R⁵两个都是甲氧基，以及式I的化合物，其中X是CH，Y是N，R¹是甲基，R²是氢，R³是氢，R⁴是甲氧基和R⁵是氢，及其药学上可接受的盐。

因此，本发明涉及通式I的化合物，其N-氧化物、互变异构体和水合物，式I的化合物的药学上可接受的盐，式I的化合物的前药，以及所述式I的化合物的N-氧化物、前药、互变异构体或水合物的药学上可接受的盐。本发明特别涉及通式I的化合物及其它们的药学上可接受的盐。

本发明还涉及通式I的化合物，其N-氧化物、互变异构体和水合物，式I的化合物的药学上可接受的盐，式I的化合物的前药，以及所述式I的化合物的N-氧化物、前药、互变异构体或水合物的药学上可接受的盐，其用于治疗医学疾病，所述医学疾病选自可以通过调节磷酸二酯酶10型进行治疗的神经病症和精神病症。

式I的化合物，它们的药学上可接受的盐，它们的N-氧化物，它们的前药，它们的水合物和它们的互变异构体及所述N-氧化物、前药、互变异构体或水合物的药学上可接受的盐甚至在低浓度下也有效地抑制PDE10A。另外，它们的特征在于，相对于抑制其它磷酸二酯酶(例如PDE2、PDE3或PDE4)，在抑制PDE10A方面具有高选择性。本发明化合物另外可具有上文所提及的性质ii至viii中的一种或多种。

因此，式I的化合物，它们的药学上可接受的盐，它们的N-氧化物，它们的前药，它们的水合物和它们的互变异构体及所述N-氧化物、前药、互变异构体或水合物的药学上可接受的盐尤其适用于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗或控制的生物(尤其是人类生物)的疾病和病症。

因此，本发明还涉及式I的化合物、它们的N-氧化物、它们的互变异构体、它们的水合物及它们的药学上可接受的盐及所述N-氧化物、前药、互变异构体或水合物的药学上可接受的盐用于制造药物的用途，具体地说，用于制备适用于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的疾病或病症的药物的用途。

本发明进一步涉及一种药物，具体地说为适用于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的疾病或病症的药物。该药物包含至少一种如本文中所描述的式I化合物、或所述化合物I的N-氧化物、互变异构体、或水合物或前药、或该式I化合物的药学上可接受的盐、或该式I化合物的N-氧化物、互变异构体、水合物或前药的药学上可接受的盐。

发明的详细描述

术语“式I化合物”和“化合物I”是以同义语使用的。

术语“前药”意谓着可在活体内代谢为本发明的化合物I的化合物。前药的典型实例描述在C.G. Wermuth(编者)：The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, 第671-715页中。这些包括例如磷酸盐、氨基甲酸盐、氨基酸、酯、酰胺、肽、脲类和其类似物。在本发明的情况下，适当的前药可为例如那些携带OH或NH₂-基团的化合物I的衍生物，其中OH或NH₂-基团形成酯/酰胺/肽键联，即其中OH或NH₂-基团的一个氢原子被C₁-C₄-烷基羰基(例如被乙酰基、丙酰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基或叔丁基羰基(新戊酰基))替代，被苯甲酰基替代，或被衍生自氨基酸(例如甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸和其类似物)的酰基替代，该酰基经过氨基酸的羰基连接至OH或NH₂-基团的氧或氮上。其它适当的前药为携带OH-或NH₂-基团的化合物I的烷基羰基氧基烷基碳酸酯或氨基甲酸酯，其中OH-或NH₂-基团的一个氢原子已被式-C(=O)-O-CHR^p-O-C(=O)-R^q的基团置换，其中R^p和R^q彼此独立地为C₁-C₄烷基。这些碳酸酯和氨基甲酸酯描述在例如J. Alexander, R. Cargill, S.R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988, 31(2), 318-322中。这些基团可然后在代谢条件下除去并产生化合物I。因此，所述前药和它们的药学上可接受的盐也是本发明的一部分。

术语“药学上可接受的盐”是指阳离子或阴离子盐化合物，其中抗衡离子衍生于药学上可接受的无毒碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸。

当式I化合物或其前药、互变异构体、水合物或N-氧化物为酸性时，盐可自药学上可接受的无毒碱(包括无机和有机碱)制备。衍生于无机碱的盐包括这样的盐，其中抗衡离子为铝离子、铵离子、钙离子、铜离子、铁离子、亚铁离子、锂离子、镁离子、锰离子、亚锰离子、钾离子、钠离子、锌离子和其类似离子。特别优选的是铵离子、钙离子、镁离子、钾离子和钠离子。衍生于药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺（glucamine）、葡糖胺（glucosamine）、组氨酸、海卓胺（hydrabamine）、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可豆碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺和其类似物。

当式I化合物或其前药、互变异构体、水合物或N-氧化物为碱性时，盐可自药学上可接受的无毒酸(包括无机和有机酸)制备。这些酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙基磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸和其类似物。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、顺丁烯二酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸和酒石酸类。应理解的是，如本文中所使用的那样，提及式I化合物意指还包括药学上可接受的盐。

本发明化合物可呈非对映体的混合物形式、或其中两种非对映体中的一个被富集的非对映体的混合物形式、或基本上非对映异构纯的化合物(非对映异构体过量de>90%)的形式。化合物优选呈基本上非对映异构纯的化合物(非对映异构体过量de>90%)的形式。此外，本发明的化合物I可呈对映体的混合物形式(例如作为外消旋体形式)、其中两种对映体中的一个被富集的对映体的混合物形式、或基本上呈对映异构纯的化合物(对映异构体过量ee>90%)的形式。然而，对于携带基团R¹的碳原子的立体化学而言，本发明的化合物经常倾向于外消旋化，这样经常相对于此碳原子而言获得混合物，或者化合物，所述化合物相对于这种C原子表现出均一的立体化学，其在生理条件下形成混合物。然而，相对于其它立构中心和，与此有关的对映体和非对映体的出现，优选使用对映异构体纯的或非对映异构体纯的化合物。

此外，本发明涉及如本文所定义的化合物，其中式I中所示的原子中的一个或多个已被其稳定的同位素置换(例如氢由氘置换，¹²C由¹³C置换，¹⁴N由¹⁵N置换，¹⁶O由¹⁸O置换)或被不稳定的同位素置换(例如¹²C由¹¹C置换，¹⁶O由¹⁵O置换，¹⁹F由¹⁸F置换)，优选被稳定同位素置换，或关于所述同位素而言被富集得超过天然水平。当然，本发明的化合物所含的各个同位素大于天然存在且因此无论以何方式存在于化合物I中的同位素。

呈固体形式的式I化合物和其盐可以一种以上的晶体结构存在(多晶型现象)，且也可呈水合物或其它溶剂化物的形式。本发明包括化合物I或其盐以及任何水合物或其它溶剂化物的任何多晶型物。

在本发明说明书的上下文中，除非另有说明，术语"烷基"、"链烯基"、"炔基"、"烷氧基"、"链烯基氧基"、"卤代烷基"、"卤代烷氧基"、"环烷基"、"卤代环烷基"、"环烯基"、"卤代环烯基"、"亚烷基"、"烷二基"、"杂环基"、"杂芳基"、"芳基"及由其衍生的基团，例如"羟基烷基"、"烷氧基烷基"、"烷氧基烷氧基"、"环烷基烷基"、"卤代环烷基烷基"和"杂芳基烷基"表示各个基团的组。非环状基团"烷基"、"链烯基"、"炔基"、"烷氧基"、"卤代烷基"、"卤代烷氧基"、"亚烷基"、"烷二基"的组及由其衍生的基团的组总是分别包括直链和支链两者的"烷基"、"链烯基"、"炔基"、"烷氧基"、"卤代(haloro)烷基"、"卤代烷氧基"、"亚烷基"和"烷二基"。

前缀C_n-C_m-表示烃单元中的碳的各自的数目。除非另外指明，否则氟代取代基优选具有一个至五个相同或不同的氟原子。

术语“卤素”在各情况下表示氟、溴、氯或碘，尤其为氟、氯或溴。

术语"部分或完全卤代"表示，至少在各个部分的例如1、2、3、4、5或6个氢原子或所有的氢原子被卤素原子替代，特别是被氟原子替代。

其它含义的实例是：

烷基，和例如在烷基羰基、烷基硫烷基、烷基磺酰基、烷基硫烷基烷基和烷基硫烷基烷氧基中的烷基部分：具有一或多个C原子(例如1至10个碳原子，1-8个，1-6个，或1-4个碳原子)的饱和、直链或支链的烃基。C₁-C₄-烷基的例子是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1,1-二甲基乙基。C₁-C₆-烷基，除上面对于C₁-C₄-烷基提及的那些外，表示正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。C₁-C₈-烷基或C₂-C₁₀-烷基的实例，除上面对于C₁-C₆-烷基提及的那些外，表示正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、1-甲基辛基、2-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、1,2-二甲基己基和1-丙基戊基、2-丙基戊基。

卤代烷基及例如在卤代烷基磺酰基中的所述卤代烷基部分：通常具有1-4个C原子的烷基，特别是如上所提及的1或2个C-原子(C₁-C₂-氟烷基)，其诸氢原子部分或完全被卤素原子代替，特别是被氟原子代替，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、2-氟-1-甲基乙基、2,2-二氟-1-甲基乙基、2,2-三氟-1-甲基乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、4-氟丁基和九氟丁基。

环烷基，及例如在环烷氧基、环烷基-C₁-C₄-烷基或环烷基-C₁-C₄-烷氧基中的环烷基部分：具有三个或更多个C原子的单环饱和烃基，例如具有3、4、5、6、7或8个碳环成员的单环饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

卤代环烷基，及例如在卤代环烷氧基或卤代环烷基-C₁-C₄-烷基中的卤代环烷基部分：具有三个或更多个C原子的单环饱和烃基，例如具有3、4、5、6、7或8个碳环成员的单环饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中至少一个，例如1、2、3、4、5或6或所有的氢原子被卤素原子替代，特别是被氟原子替代，实例包括 1-氟环丙基、2-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、1,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基等。

环烯基：具有5-或更多个C原子的单-不饱和的单环烃基，例如具有5、6、7或8个碳环成员的单-不饱和的单环烃基，例如1-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、4-环戊烯-1-基、1-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、4-环己烯-1-基、1-环庚烯-1-基、3-环庚烯-1-基、4-环庚烯-1-基、5-环庚烯-1-基、1-环辛烯-1-基、2-环辛烯-1-基、3-环辛烯-1-基、4-环辛烯-1-基和5-环辛烯-1-基。

环烷基烷基：如上所定义的环烷基，其通过亚烷基连接，特别是通过亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基连接，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环丙基乙基、1-环丁基乙基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基或2-环己基乙基。

卤代环烷基烷基：如上所定义的卤代的，特别是氟代的环烷基，其通过亚烷基连接，特别是通过亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基连接，例如1-氟环丙基甲基、2-氟环丙基甲基、2,2-二氟环丙基甲基、1,2-二氟环丙基甲基、2,3-二氟环丙基甲基、1-(1-氟环丙基)乙基、1-(2-氟环丙基)乙基、1-(2,2-二氟环丙基)乙基、1-(1,2-二氟环丙基)乙基、1-(2,3-二氟环丙基)乙基、2-(1-氟环丙基)乙基、2-(2-氟环丙基)乙基、2-(2,2-二氟环丙基)乙基、2-(1,2-二氟环丙基)乙基或2-(2,3-二氟环丙基)乙基。

链烯基，及例如在链烯基氧基中的链烯基部分：具有两个或多个C原子的单不饱和的、直链或支链烃基，例如具有2至8个，尤其是2-4个碳原子和在任何位置的一个C=C-双键，例如C₂-C₄-链烯基如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基和2-甲基-2-丙烯基。

炔基，及例如在炔基氧基中的链烯基部分：具有两个或多个C原子的单不饱和的、直链或支链烃基，例如2至8，尤其是2至6个碳原子和一个在任何位置的C≡C-三键，例如C₂-C₄-链烯基如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-甲基-2-丁炔基和2-甲基-3-丁炔基。

烷氧基或例如在烷氧基烷基和烷氧基烷氧基中的烷氧基部分：

如上文所定义的烷基，其优选具有1至4个C原子，其经过O原子连接至分子的其余部分：例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基。

卤代烷氧基：如上文所描述的烷氧基，其中这些基团的诸氢原子部分或完全被卤素原子置换，特别是被氟原子置换，即例如C₁-C₄-氟代烷氧基，特别是C₁-C₂-氟代烷氧基，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基，具体地说为氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。

羟基烷基：通常具有1至4个C原子的烷基，其中一个氢原子被OH基团置换。其实例为CH₂-OH、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、1-甲基-1-羟基乙基、1-甲基-2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、1-甲基-2-羟基丙基、1,1-二甲基-2-羟基乙基、1-甲基-1-羟基丙基等。

烷氧基烷基：通常具有1至4个C原子的烷基，其中一个氢原子被通常具有1至4个C原子的烷氧基置换。其实例为CH₂-OCH₃、CH₂-OC₂H₅、正丙氧基甲基、CH₂-OCH(CH₃)₂、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH₂-OC(CH₃)₃、2-(甲氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(正丙氧基)乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(正丁氧基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)乙基、2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(正丙氧基)丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-(正丁氧基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、3-(正丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-(正丁氧基)丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、2-(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(正丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-(正丁氧基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(正丙氧基)丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-(正丁氧基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(正丙氧基)丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-(正丁氧基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(1,1-二甲基乙氧基)丁基等。

烷氧基烷氧基：如上文所定义的烷氧基烷基，其在烷氧基和烷基部分中均通常具有1至4个C原子且经过O原子连接至分子的其余部分：其实例为OCH₂-OCH₃、OCH₂-OC₂H₅、正丙氧基甲氧基、OCH₂-OCH(CH₃)₂、正丁氧基甲氧基、(1-甲基丙氧基)甲氧基、(2-甲基丙氧基)甲氧基、OCH₂-OC(CH₃)₃、2-(甲氧基)乙氧基、2-(乙氧基)乙氧基、2-(正丙氧基)乙氧基、2-(1-甲基乙氧基)乙氧基、2-(正丁氧基)乙氧基、2-(1-甲基丙氧基)乙氧基、2-(2-甲基丙氧基)乙氧基、2-(1,1-二甲基乙氧基)乙氧基等。

"亚烷基"或"烷二基"，分别地：通常具有1-4个碳原子的饱和烃链，例如亚甲基(-CH₂-)、1,2-亚乙基(-CH₂CH₂-)、1,1-乙烷二基(-CH(CH₃)-)、1,2-丙烷二基、1,3-丙烷二基、1,4-丁烷二基、1,2-丁烷二基、1,3-丁烷二基、1-甲基-1,2-丙烷二基、2-甲基-1,3-丙烷二基、1-甲基-1,1-乙烷二基、1-甲基-1,2-丙烷二基等。

芳基：单环或稠合的二-或三环碳环基团，其具有至少一个，例如1、2或3个稠合的苯环，或一个或两个稠合的苯环以及1或 2个稠合的饱和碳环，实例是苯基、萘基、芴基、茚满基和茚基。

杂环基：杂环基，其可以是饱和的或部分不饱和的并且其可以是通常具有3、4、5、6、7或8个环原子的单环杂环基，或通常具有7、8、9或10个环原子的杂二环基团，除了作为环成员的碳原子外，其中通常1、2、3或4，特别是1、2或3个环原子是杂原子，例如N、S或O，或杂原子基团例如S(=O)或S(=O)₂。

饱和杂单环的实例特别是：

- 通常具有3、4、5、6或7个环原子的饱和杂单环基，其中除作为环成员的碳原子之外，通常1、2或3个环原子为杂原子例如N、S或O。这些饱和杂单环基包括例如：

C连接的3-或4-元饱和环，例如

2-环氧乙烷基、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-氮杂环丙烷基、3-硫杂环丁烷基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基。

C-连接的，5-元饱和环，例如

四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢吡咯-2-基、四氢吡咯-3-基、四氢吡唑-3-基、四氢吡唑-4-基、四氢异噁唑-3-基、四氢异噁唑-4-基、四氢异噁唑-5-基、1,2-氧硫杂环戊-3-基、1,2-氧硫杂环戊-4-基、1,2-氧硫杂环戊-5-基、四氢异噻唑-3-基、四氢异噻唑-4-基、四氢异噻唑-5-基、1,2-二硫杂环戊-3-基、1,2-二硫杂环戊-4-基、四氢咪唑-2-基、四氢咪唑-4-基、四氢噁唑-2-基、四氢噁唑-4-基、四氢噁唑-5-基、四氢噻唑-2-基、四氢噻唑-4-基、四氢噻唑-5-基、1,3-二氧戊环-2-基、1,3-二氧戊环-4-基、1,3-氧硫杂环戊-2-基、1,3-氧硫杂环戊-4-基、1,3-氧硫杂环戊-5-基、1,3-二硫杂环戊-2-基、1,3-二硫杂环戊-4-基、1,3,2-二氧硫杂环戊-4-基。

C-连接的，6-元饱和环，例如：

四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基、1,4-二噁烷-2-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基、1,4-二噻烷-2-基、1,3-噁噻烷-2-基、1,3-噁噻烷-4-基、1,3-噁噻烷-5-基、1,3-噁噻烷-6-基、1,4-噁噻烷-2-基、1,4-噁噻烷-3-基、1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、六氢吡嗪-2-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-2-基、四氢-1,3-噁嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-5-基、四氢-1,3-噁嗪-6-基、四氢-1,3-噻嗪-2-基、四氢-1,3-噻嗪-4-基、四氢-1,3-噻嗪-5-基、四氢-1,3-噻嗪-6-基、四氢-1,4-噻嗪-2-基、四氢-1,4-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噁嗪-2-基、四氢-1,4-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-4-基、四氢-1,2-噁嗪-5-基、四氢-1,2-噁嗪-6-基。

N-连接的，5-元饱和环，例如：

四氢吡咯-1-基、四氢吡唑-1-基、四氢异噁唑-2-基、四氢异噻唑-2-基、四氢咪唑-1-基、四氢噁唑-3-基、四氢噻唑-3-基。

N-连接的，6-元饱和环，例如：

哌啶-1-基、六氢嘧啶-1-基、六氢吡嗪-1-基、六氢-哒嗪-1-基、四氢-1,3-噁嗪-3-基、四氢-1,3-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噻嗪-4-基、四氢-1,4-噁嗪-4-基、四氢-1,2-噁嗪-2-基。

- 通常具有4、5、6或7个环原子的不饱和杂单环基，其中除作为环成员的碳原子之外，通常1、2或3个环原子为杂原子例如N、S或O。这些不饱和杂单环基包括例如：

C-连接的，5-元部分不饱和环，例如：

2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,5-二氢呋喃-2-基、2,5-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-2-基、4,5-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,5-二氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-3-基、4,5-二氢噻吩-2-基、4,5-二氢噻吩-3-基、2,3-二氢-1H-吡咯-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯-2-基、2,5-二氢-1H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡咯-2-基、4,5-二氢-1H-吡咯-3-基、3,4-二氢-2H-吡咯-2-基、3,4-二氢-2H-吡咯-3-基、3,4-二氢-5H-吡咯-2-基、3,4-二氢-5H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-4-基、4,5-二氢-1H-吡唑-5-基、2,5-二氢-1H-吡唑-3-基、2,5-二氢-1H-吡唑-4-基、2,5-二氢-1H-吡唑-5-基、4,5-二氢异噁唑-3-基、4,5-二氢异噁唑-4-基、4,5-二氢异噁唑-5-基、2,5-二氢异噁唑-3-基、2,5-二氢异噁唑-4-基、2,5-二氢异噁唑-5-基、2,3-二氢异噁唑-3-基、2,3-二氢异噁唑-4-基、2,3-二氢异噁唑-5-基、4,5-二氢异噻唑-3-基、4,5-二氢异噻唑-4-基、4,5-二氢异噻唑-5-基、2,5-二氢异噻唑-3-基、2,5-二氢异噻唑-4-基、2,5-二氢异噻唑-5-基、2,3-二氢异噻唑-3-基、2,3-二氢异噻唑-4-基、2,3-二氢异噻唑-5-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,5-二氢-1H-咪唑-2-基、2,5-二氢-1H-咪唑-4-基、2,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-咪唑-2-基、2,3-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢噁唑-2-基、4,5-二氢噁唑-4-基、4,5-二氢噁唑-5-基、2,5-二氢噁唑-2-基、2,5-二氢噁唑-4-基、2,5-二氢噁唑-5-基、2,3-二氢噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、4,5-二氢噻唑-2-基、4,5-二氢噻唑-4-基、4,5-二氢噻唑-5-基、2,5-二氢噻唑-2-基、2,5-二氢噻唑-4-基、2,5-二氢噻唑-5-基、2,3-二氢噻唑-2-基、2,3-二氢噻唑-4-基、2,3-二氢噻唑-5-基、1,3-二氧杂环戊烯-2-基、1,3-二氧杂环戊烯-4-基、1,3-二硫杂环戊烯-2-基、1,3-二硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-2-基、1,3-氧硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-5-基。

C-连接的，6-元部分不饱和环，例如：

2H-3,4-二氢吡喃-6-基、2H-3,4-二氢吡喃-5-基、2H-3,4-二氢吡喃-4-基、2H-3,4-二氢吡喃-3-基、2H-3,4-二氢吡喃-2-基、2H-3,4-二氢噻喃-6-基、2H-3,4-二氢噻喃-5-基、2H-3,4-二氢噻喃-4-基、2H-3,4-二氢噻喃-3-基、2H-3,4-二氢噻喃-2-基、1,2,3,4-四氢吡啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡啶-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶-4-基、1,2,3,4-四氢吡啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡啶-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-3-基、2H-5,6-二氢吡喃-4-基、2H-5,6-二氢吡喃-5-基、2H-5,6-二氢吡喃-6-基、2H-5,6-二氢噻喃-2-基、2H-5,6-二氢噻喃-3-基、2H-5,6-二氢噻喃-4-基、2H-5,6-二氢噻喃-5-基、2H-5,6-二氢噻喃-6-基、1,2,5,6-四氢吡啶-2-基、1,2,5,6-四氢吡啶-3-基、1,2,5,6-四氢吡啶-4-基、1,2,5,6-四氢吡啶-5-基、1,2,5,6-四氢吡啶-6-基、2,3,4,5-四氢吡啶-2-基、2,3,4,5-四氢吡啶-3-基、2,3,4,5-四氢吡啶-4-基、2,3,4,5-四氢吡啶-5-基、2,3,4,5-四氢吡啶-6-基、4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基、4H-吡喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃-4-基、1,4-二氢吡啶-2-基、1,4-二氢吡啶-3-基、1,4-二氢吡啶-4-基、2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1,2-二氢吡啶-2-基、1,2-二氢吡啶-3-基、1,2-二氢吡啶-4-基、1,2-二氢吡啶-5-基、1,2-二氢吡啶-6-基、3,4-二氢吡啶-2-基、3,4-二氢吡啶-3-基、3,4-二氢吡啶-4-基、3,4-二氢吡啶-5-基、3,4-二氢吡啶-6-基、2,5-二氢吡啶-2-基、2,5-二氢吡啶-3-基、2,5-二氢吡啶-4-基、2,5-二氢吡啶-5-基、2,5-二氢吡啶-6-基、2,3-二氢吡啶-2-基、2,3-二氢吡啶-3-基、2,3-二氢吡啶-4-基、2,3-二氢吡啶-5-基、2,3-二氢吡啶-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-3-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-4-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-5-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-6-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-3-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-5-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-6-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-6-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-2-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-4-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-5-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-2-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-2-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-4-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-6-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-2-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-5-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-基、2H-1,3-噁嗪-5-基、2H-1,3-噁嗪-6-基、2H-1,3-噻嗪-2-基、2H-1,3-噻嗪-4-基、2H-1,3-噻嗪-5-基、2H-1,3-噻嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,3-噁嗪-5-基、4H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噻嗪-2-基、4H-1,3-噻嗪-4-基、4H-1,3-噻嗪-5-基、4H-1,3-噻嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噻嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噻嗪-6-基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,4-噁嗪-6-基、2H-1,4-噻嗪-2-基、2H-1,4-噻嗪-3-基、2H-1,4-噻嗪-5-基、2H-1,4-噻嗪-6-基、4H-1,4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噻嗪-2-基、4H-1,4-噻嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-5-基、1,4-二氢哒嗪-6-基、1,4-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-3-基、1,2-二氢吡嗪-5-基、1,2-二氢吡嗪-6-基、1,4-二氢嘧啶-2-基、1,4-二氢嘧啶-4-基、1,4-二氢嘧啶-5-基、1,4-二氢嘧啶-6-基、3,4-二氢嘧啶-2-基、3,4-二氢嘧啶-4-基、3,4-二氢嘧啶-5-基或3,4-二氢嘧啶-6-基。

N-连接的，5-元部分不饱和环，例如：

2,3-二氢-1H-吡咯-1-基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、4,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,3-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢异噁唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、2,5-二氢异噻唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噻唑-3-基。

N-连接的，6-元部分不饱和环，例如：

1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,5,6-四氢吡啶-1-基、1,4-二氢吡啶-1-基、1,2-二氢吡啶-1-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-2-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-1-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-2-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-1-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-4-基、2H-1,2-噁嗪-2-基、2H-1,2-噻嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噻嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-1-基、1,4-二氢吡嗪-1-基、1,2-二氢吡嗪-1-基、1,4-二氢嘧啶-1-基或3,4-二氢嘧啶-3-基。

杂芳基：5-元或6-元芳族杂单环基(也称为5-元或6-元单环杂芳基)，除作为环成员的碳原子之外，其通常具有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员，且其具体地说具有1、2、3或4个氮原子或选自氧和硫的杂原子和，如果合适的话，1或2个氮原子作为环成员；和8-、9-或10-元芳族杂双环基(也称为8-、9-或10-元双环杂芳基)，除作为环成员的碳原子之外，其通常具有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员，且其具体地说具有1、2、3或4个氮原子或选自氧和硫的杂原子和，如果合适的话，1或2个氮原子作为环成员：例如

C连接的5-元单环杂芳基，其具有1、2或3或4个氮原子或选自氧和硫的杂原子和，如果合适的话，具有1、2或3个氮原子作为环成员，例如：

2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑基-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基。

C连接的6-元单环杂芳基，其具有1、2或3个氮原子作为环成员，例如：

吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,4,5-四嗪-3-基。

N连接的5-元杂芳族基，其具有1、2、3或4个氮原子作为环成员，例如：

吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、四唑-1-基。

双环8-、9-或10-元杂芳基，具有上述5-元或6-元杂芳族环中的一个和稠合在其上的另一芳族碳环或5-元或6-元杂环的杂芳基，例如稠合苯、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、吡啶或嘧啶环。这些双环杂芳基包括例如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基和1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基。

杂芳基烷基：如上文所定义的杂芳基，其经过亚烷基(具体地说经过亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基)连接至分子的其余部分。

在本发明的上下文中，表述“任选地被取代”意谓各自的部分是未被取代的或具有1、2或3个(具体地说为1个)选自以下的取代基：卤素、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、OH、SH、CN、CF₃、O-CF₃、COOH、O-CH₂-COOH、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₄-卤代烷氧基、C₁-C₆-烷硫基、C₃-C₇-环烷基、COO-C₁-C₆-烷基、CONH₂、CONH-C₁-C₆-烷基、SO₂NH-C₁-C₆-烷基、CON-(C₁-C₆-烷基)₂、SO₂N-(C₁-C₆-烷基)₂、NH-SO₂-C₁-C₆-烷基、NH-CO-C₁-C₆-烷基、SO₂-C₁-C₆-烷基、O-苯基、O-CH₂-苯基、CONH-苯基、SO₂NH-苯基、SO₂-苯基、NH-SO₂-苯基、NH-CO-苯基、CONH-杂芳基、SO₂NH-杂芳基、NH-SO₂-杂芳基和NH-CO-杂芳基，其中在对于最后提及的基团中的杂芳基是5-或6-元杂芳基，其具有一个选自O、S和N的杂原子作为环成员和任选地一个进一步的氮原子作为环成员，其中在所提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基是未被取代的或可以具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、C₁-C₄-烷氧基和C₁-C₄-卤代烷氧基。

关于其作为PDE10A的抑制剂的用途，式I中的变量X、Y、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵ 优选具有以下含义，其中这些变量以其自身且与至少一个其它变量或所有变量组合来考虑，表示式I化合物的特定实施方案：

一个具体组的实施方案涉及式I的化合物，其中X是C-R⁶。在此实施方案中，R⁶如上所定义。通常，R⁶选自氢、卤素、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₂-卤代烷基和C₁-C₂-卤代烷氧基，特别选自氢、卤素、甲基、甲氧基、CHF₂、CF₃、OCHF₂或OCF₃，以及尤其是R⁶是氢。

另一具体组的实施方案涉及式I的化合物，其中X是N。

另一具体组的实施方案涉及式I的化合物，其中Y是N。

还有另一具体组的实施方案涉及式I的化合物，其中Y是C-R⁷。在此实施方案中，R⁷如上所定义。通常，R⁷选自氢、卤素、CN、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₃-C₆-环烷氧基、S(O)_q-C₁-C₄-烷基、S(O)_q-C₁-C₄-卤代烷基(q=0、1或2)、C₁-C₂-卤代烷基、C₁-C₂-卤代烷氧基和部分Z⁷-Ar⁷。在实施方案的此组中，R⁷特别选自氢、卤素、甲基、甲氧基、CN、CHF₂、CF₃、OCHF₂或OCF₃，以及R⁷尤其是氢、甲基、氟或氯。在此组的实施方案中，R⁷还可以是基团NR⁷⁷R⁷⁸，其中R⁷⁷和R⁷⁸如在此所定义，以及其中特别地R⁷⁷和R⁷⁸互相独立地选自氢、C₁-C₄-烷基、C₃-C₆-环烷基、C₁-C₈-烷基羰基、C₁-C₄-卤代烷基羰基、C₁-C₈-烷基磺酰基、C₁-C₄-卤代烷基磺酰基，或者R⁷⁷和R⁷⁸，与它们所连接的氮原子一起，形成N-连接的5-、6-或7-元杂环基，其是饱和的或芳香族的，并且除所述氮原子外，可以具有1或2个其它的杂原子部分作为环成员，其选自O、N、S或N-R^x，其中所述杂环基是未取代的或携带1、2、3或4个基团R^yy；以及其中所述部分NR⁷⁷R⁷⁸，特别地选自NH₂、NHSO₂-C₁-C₄-烷基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、1H-咪唑-1-基或NH-C₃-C₆-环烷基。

在其中Y是C-R⁷和R⁷是部分Z⁷-Ar⁷的实施方案中，所述变量Z⁷特别选自O、CH₂、CH₂CH₂、OCH₂、OCH₂CH₂、CH₂O、CH₂CH₂O、CH₂S和SCH₂。在这些实施方案中，Ar⁷特别选自C-连接的6-元单环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，以及C-连接的、9-或10-元稠合双环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员并且任选具有选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，其中所述单环杂芳基和双环杂芳基可以是未取代的或可以具有1、2或3个取代基R^Ar，特别是0、1或2个取代基R^Ar。在这方面，R^Ar优选选自卤素、C₁-C₄-烷基、C₁-C₂-氟烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₂-氟烷氧基、C₃-C₆-环烷基和氟化C₃-C₆-环烷基。在这方面，R^Ar尤其选自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基和氟化环丙基。

Ar⁷更特别选自C-连接的、9-或10-元稠合双环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，并且任选具有选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，并且其可以是未取代的或可以携带1、2或3个如上所定义的取代基R^Ar，特别是0、1或2个取代基R^Ar。在这些中间，特别优选那些化合物，其中所述Ar⁷基团具有至少一个亚氨基-氮作为环成员，其位于与基团Z⁷连接的碳原子相邻的位置。在这些中间，特别优选那些，其中Ar⁷选自C-连接的、9-或10-元稠合双环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员并且任选具有选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，其中所述双环杂芳基可以是未取代的或可以携带1、2或3个取代基R^Ar，特别是0、1或2个取代基R^Ar。

Ar⁷的具体实例选自2-苯并呋喃基、2-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、2-喹啉基、3-异喹啉基、2-喹唑啉基、2-喹喔啉基、1,5-萘啶-2-基、1,8-萘啶-2-基、苯并噻唑-1-基、苯并噁唑-1-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基和1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基，其中上述基团是未取代的或可以携带1、2或3个如上所定义的基团R^Ar，其特别选自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和氟化环丙基。

式I的化合物，其中X是C-R⁶以及Y是N，以下分别称为式I-A的化合物或化合物I-A。

式I的化合物，其中X是N以及Y是N，以下分别称为式I-B的化合物或化合物I-B。

式I的化合物，其中X是C-R⁶以及Y是C-R⁷，以下分别称为式I-C的化合物或化合物I-C。

式I的化合物，其中X是N以及Y是C-R⁷，以下分别称为式I-D的化合物或化合物I-D。

在式I-A、I-B、I-C和I-D中，所述变量R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如上文或下文所定义。

优选地，在式I、I-A、I-B、I-C和I-D中的R¹不是氢。在一种具体组的实施方案中，式I、I-A、I-B、I-C和I-D中的变量R¹是基团R¹¹或部分Z¹-Ar¹，其中R¹¹、Z¹和Ar¹如上所定义。

在此具体组的实施方案中，所述变量R¹¹特别选自三-C₁-C₄-烷基甲硅烷基、C₁-C₈-烷基、C₃-C₈-环烷基和C₃-C₈-环烷基-C₁-C-₄-烷基，其中3个上述取代基可以是未取代的、部分或完全氟化的或携带1、2或3个基团R^y，以及C-连接的5-至8-元杂环基，其是饱和的并且具有1或2个选自O、S、SO₂和N-R^x的杂原子部分作为环成员，其中所述杂环基是未取代的或携带1、2、3或4个基团R^yy。

在该上下文中，R^y特别选自OH、CN、C₁-C₄-烷氧基，尤其是甲氧基，和C₁-C₄-羟基烷氧基，尤其是2-羟基乙氧基。在该上下文中，R^x特别选自氢和C₁-C₄-烷基，尤其是甲基。

在该上下文中，R^yy特别选自卤素，尤其是氟，C₁-C₄-烷基，尤其是甲基，C₁-C₄-烷氧基，尤其是甲氧基，C₁-C₂-氟烷基例如二氟甲基或三氟甲基，和C₁-C₂-氟代烷氧基例如二氟甲氧基或三氟甲氧基。

在这种具体组的实施方案中，所述变量R¹¹尤其选自C₁-C₈-烷基，C₃-C₈-环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，以及C₃-C₈-环烷基-C₁-C-₄-烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基和环戊基甲基和环己基，其中在上述基团中的环烷基部分是未取代的或携带1、2或3个选自氟和甲基的基团。

在此具体组的实施方案中，所述变量Z¹特别选自单键、O、CH₂、CH₂CH₂、CH₂O和OCH₂，尤其是Z¹是单键。

在此具体组的实施方案中，所述变量Ar¹特别选自苯基和具有一个选自O、S和N的杂原子作为环成员并且任选具有一个其它的氮原子作为环成员的5-或6-元杂芳基，其中所述苯基和5-或6-元杂芳基是未取代的或携带1、2、3或4个相同的或不同的取代基R^Ar。在此具体组的实施方案中，所述变量Ar¹尤其选自苯基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基和吡啶基，其中所述苯基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基和吡啶基是未取代的或携带1、2、3或4个相同的或不同的取代基R^Ar。

在一种特定组的实施方案中，所述变量R¹是基团Ar¹，即Z¹是单键。在此具体组的实施方案中，Ar¹特别选自苯基和具有一个选自O、S和N的杂原子作为环成员并且任选具有一个另外的氮原子作为环成员的5-或6-元杂芳基，其中所述苯基和5-或6-元杂芳基是未取代的或携带1、2、3或4个相同的或不同的取代基R^Ar。在此具体组的实施方案中，所述变量Ar¹尤其选自苯基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基和吡啶基，其中所述苯基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基和吡啶基是未取代的或携带1、2、3或4个相同的或不同的取代基R^Ar。

在该上下文中，R^Ar优选选自卤素、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、OH、SH、CN、CF₃、O-CF₃、COOH、O-CH₂-COOH、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₄-卤代烷氧基、C₁-C₆-烷硫基、C₃-C₇-环烷基、COO-C₁-C₆-烷基、CONH₂、CONH-C₁-C₆-烷基、SO₂NH-C₁-C₆-烷基、CON-(C₁-C₆-烷基)₂、SO₂N-(C₁-C₆-烷基)₂、NH-SO₂-C₁-C₄-烷基、NH-SO₂-C₁-C₄-卤代烷基、NH-CO-C₁-C₄-烷基、NH-CO-C₁-C₄-卤代烷基、SO₂-C₁-C₄-烷基、SO₂-C₁-C₆-卤代烷基、苯基、O-苯基、O-CH₂-苯基、CONH-苯基、SO₂NH-苯基、SO₂-苯基、NH-SO₂-苯基、NH-CO-苯基、CONH-杂芳基、SO₂NH-杂芳基、NH-SO₂-杂芳基和NH-CO-杂芳基, 其中在最后提及的基团中的杂芳基是，具有一个选自O、S和N的杂原子作为环成员并且任选具有一个另外的氮原子作为环成员的5-或6-元杂芳基，其中在所提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可以具有1、2或3个取代基，其选自卤素、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、C₁-C₄-烷氧基和C₁-C₄-卤代烷氧基。在该上下文中，R^Ar优选选自卤素，尤其是氟或氯，C₁-C₄-烷基，尤其是甲基，C₁-C₄-烷氧基，尤其是甲氧基，C₁-C₂-氟烷基例如二氟甲基或三氟甲基，和C₁-C₂-氟代烷氧基例如二氟甲氧基或三氟甲氧基。

在另一具体组的实施方案中，在式I、I-A、I-B、I-C和I-D中的变量R¹是CN或部分Y¹-NR¹⁷R¹⁸，其中R¹⁷、R¹⁸和Y¹如在此所定义。特别地，Y¹是C=O。

优选地，在式I、I-A、I-B、I-C和I-D中的R²不是氢。在一种具体组的实施方案中，式I、I-A、I-B、I-C和I-D中的变量R²是基团R²¹，其中R²¹如上所定义。特别地，R²(和同样R²¹)选自三甲基甲硅烷基、C₁-C₈-烷基、C₃-C₈-环烷基和C₃-C₈-环烷基-C₁-C-₄-烷基，其中所述三个最后提及的基团可以是未取代的、部分或完全卤代的或其中所述C₃-C₈-环烷基可以携带1、2或3个基团R^y'，其中R^y'具有对于R^y所给出的含义之一，以及其中R^y'特别选自卤素，尤其是氟，C₁-C₄-烷基，尤其是甲基，C₁-C₄-烷氧基，尤其是甲氧基，C₁-C₂-氟烷基，尤其是二氟甲基或三氟甲基，C₁-C₂-氟代烷氧基，尤其是二氟甲氧基或三氟甲氧基，以及其中R^y'尤其是甲基。在此具体组的实施方案中，R²更特别地是C₁-C₄-烷基，例如甲基或乙基，C₁-C₂-烷氧基-C₁-C₂-烷基例如甲氧基甲基，C₁-C₂-烷基氨基-C₁-C₂-烷基，例如甲基氨基甲基，或C₁-C₂-氟烷基，尤其是二氟甲基或三氟甲基。R²尤其是甲基。

在一种实施方案中，R²不是基团Z²-Ar²。

在另一种实施方案中，R²是基团Z²-Ar²。在此实施方案中，Z²特别是单键。在此具体组的实施方案中，Ar²特别选自苯基和具有一个选自O、S和N的杂原子作为环成员并且任选具有一个另外的氮原子作为环成员的5-或6-元杂芳基，其中所述苯基和5-或6-元杂芳基是未取代的或携带1、2、3或4个相同的或不同的取代基R^Ar。在此具体组的实施方案中，所述变量Ar²，尤其选自苯基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基和吡啶基，其中所述苯基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基和吡啶基是未取代的或携带1、2、3或4个相同的或不同的取代基R^Ar。关于R^Ar的优选含义方面，参考在上下文中关于Ar¹中上面所给出的R^Ar的优选的和具体的含义。

特别地，在式I、I-A、I-B、I-C和I-D中的基团R³、R⁴和R⁵中的一个或两个不是氢。更特别地，R⁵不是氢。特别地，R³和R⁴之一不是氢。特别地，R⁵不是氢，以及R³和R⁴之一不是氢。特别地，R³不是氢。尤其地，R³和R⁵不是氢，而R⁴是氢。

特别地，基团R³、R⁴和R⁵中的至多一个，尤其是基团R³、R⁴和R⁵中没有一个分别是基团Z³-Ar³、Z⁴-Ar⁴和Z⁵-Ar⁵。

如果R³不是氢，那么R³特别是卤素，尤其是氟，或基团OR³²，其中R³²如上所定义，以及其中R³²特别是C₁-C₄-烷基，例如甲基，或C₁-C₄-卤代烷基，尤其是C₁-C₂-氟烷基，例如二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基。

特别地，R³选自氢，卤素，尤其是氟，和OR³²，其中R³²如上所定义。R³特别是氢、C₁-C₄-烷氧基或C₁-C₄-卤代烷氧基。R³尤其是C₁-C₄-烷氧基或C₁-C₂-氟代烷氧基，更尤其地R³是甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基，以及R³最尤其是甲氧基。

如果R⁴不是氢，那么R⁴特别选自卤素，尤其是氟，基团OR⁴²，其中R⁴²如上所定义，以及基团Z⁴-Ar⁴，其中Z⁴和Ar⁴如上所定义。

R⁴特别选自氢，卤素，尤其是氟，和基团OR⁴²，其中R⁴²如上所定义。R⁴还可以是基团Z⁴-Ar⁴，其中Z⁴和Ar⁴如上所定义。

如果R⁴是基团OR⁴²，那么R⁴²特别是C₁-C₄-烷基，例如甲基，或C₁-C₄-卤代烷基，尤其是C₁-C₂-氟烷基，例如二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基。

如果R⁴是部分Z⁴-Ar⁴，那么Z⁴优选是CH₂、1,2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、CH₂O、OCH₂、CH₂CH₂O或OCH₂CH₂，其中1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替。在这些实施方案中，Ar⁴特别选自C-连接的6-元单环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，和C-连接的、9-或10-元稠合双环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员并且任选具有选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，其中所述单环杂芳基和双环杂芳基可以是未取代的或可以具有1、2或3个取代基R^Ar，特别是0、1或2个取代基R^Ar。在这方面，R^Ar优选选自卤素、C₁-C₄-烷基、C₁-C₂-氟烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₂-氟烷氧基、C₃-C₆-环烷基和氟化C₃-C₆-环烷基。在这方面，R^Ar尤其选自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基和氟化环丙基。

Ar⁴更特别选自C-连接的，9-或10-元的，稠合双环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，并且任选具有选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，并且其可以是未取代的或可以携带1、2或3个取代基R^Ar，特别是0、1或2个如上所定义的取代基R^Ar。在这些中间，特别优选那些化合物，其中所述Ar⁴基团具有至少一个亚氨基-氮作为环成员，其位于与基团Z⁴连接的碳原子的相邻的位置。在这些中间，特别优选那些，其中Ar⁴选自C-连接的，9-或10-元的，稠合双环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员并且任选具有其它的选自O、S和N的杂原子作为环成员，其中所述双环杂芳基可以是未取代的或可以携带1、2或3个取代基R^Ar，特别是0、1或2个取代基R^Ar。

Ar⁴的具体实例选自2-苯并呋喃基、2-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、2-喹啉基、3-异喹啉基、2-喹唑啉基、2-喹喔啉基、1,5-萘啶-2-基、1,8-萘啶-2-基、苯并噻唑-1-基、苯并噁唑-1-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基和1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基，其中上述基团是未取代的或可以携带1、2或3个如上所定义的基团R^Ar，其特别选自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和氟化环丙基。

R⁴特别是氢、氟、氯、C₁-C₄-烷氧基或C₁-C₄-卤代烷氧基，，尤其是氢、氟、氯、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。

如果R⁵不是氢，那么R⁵特别选自卤素，尤其是氟，基团OR⁵²，其中R⁵²如上所定义，Y¹-NR⁵⁷R⁵⁸，其中Y¹、R⁵⁷和R⁵⁸如在此所定义，和基团Z⁵-Ar⁵，其中Z⁵和Ar⁵如在此所定义。

R⁵特别选自氢，卤素，尤其是氟，和基团OR⁵²，其中R⁵²如上所定义。R⁵还可以是基团Z⁵-Ar⁵，其中Z⁵和Ar⁵如上所定义。

如果R⁵是基团OR⁵²，那么R⁵²特别是C₁-C₄-烷基，例如甲基，或C₁-C₄-卤代烷基，尤其是C₁-C₂-氟烷基，例如二氟甲基或三氟甲基。

如果R⁵是基团Y¹-NR⁵⁷R⁵⁸，那么Y¹特别是单键或CH₂。R⁵⁷和R⁵⁸，彼此独立地，特别是C₁-C₄-烷基或羟基-C₂-C₄-烷基，或NR⁵⁷R⁵⁸形成饱和的或芳香族的N-连接的5-、6-或7-元杂环基，除所述氮原子外，其可以具有1或2个选自O、N、S、S(O)、S(O)₂或N-R^x的其它杂原子部分作为环成员，其中所述杂环基是未取代的或具有1、2、3或4个C₁-C₄-烷基，以及其中R^x是氢或甲基。这些环状部分NR⁵⁷R⁵⁸的例子是吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、1H-咪唑-1-基、4-甲基-2-乙基-1H-咪唑-1-基或4-甲基-2-异丙基-1H-咪唑-1-基。

如果R⁵是部分Z⁵-Ar⁵，那么Z⁵优选是CH₂、1,2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、CH₂O、OCH₂、CH₂CH₂O或OCH₂CH₂，其中1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替。在这些实施方案中，Ar⁵特别选自C-连接的6-元单环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，和C-连接的、9-或10-元的稠合双环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员并且任选具有选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，其中所述单环杂芳基和双环杂芳基可以是未取代的或可以具有1、2或3个取代基R^Ar，特别是0、1或2个取代基R^Ar。在这方面，R^Ar优选选自卤素、C₁-C₄-烷基、C₁-C₂-氟烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₂-氟烷氧基、C₃-C₆-环烷基和氟化C₃-C₆-环烷基。在这方面，R^Ar尤其选自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基和氟化环丙基。

Ar⁵更特别选自C-连接的、9-或10-元稠合双环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，并且任选具有选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，并且其可以是未取代的或可以携带1、2或3个如上所定义的取代基R^Ar，特别是0、1或2个取代基R^Ar。在这些中间，特别优选那些化合物，其中所述Ar⁵基团具有至少一个亚氨基-氮作为环成员，其位于与基团Z⁵连接的碳原子的相邻的位置。在这些中间，特别优选那些，其中Ar⁵选自C-连接的、9-或10-元稠合双环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，并且任选具有选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，其中所述双环杂芳基可以是未取代的或可以携带1、2或3个取代基R^Ar，特别是0、1或2个取代基R^Ar。

Ar⁵的具体实例选自2-苯并呋喃基、2-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、2-喹啉基、3-异喹啉基、2-喹唑啉基、2-喹喔啉基、1,5-萘啶-2-基、1,8-萘啶-2-基、苯并噻唑-1-基、苯并噁唑-1-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基和1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基，其中上述基团是未取代的或可以携带1、2或3个如上所定义的基团R^Ar，其特别选自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和氟化环丙基。

在本发明的特别实施方案中，R⁴和R⁵，与它们所连接的碳原子一起，还可以形成稠合的5-、6-或7-元饱和杂环，其中所述稠合的杂环具有1或2个氧原子作为环成员，并且其中所述稠合的杂环是未取代的或可以具有1或2个选自甲基、甲氧基和氟的基团。特别地，所述基团R⁴和R⁵可以一起形成部分OCH₂O或OCF₂O。在这些具体实施方案中，R³优选是氢。

R⁵特别是氢、氟、C₁-C₄-烷氧基或C₁-C₄-卤代烷氧基，以及尤其是氟、氯、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。

本发明特别优选的实施方案涉及式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物，其中R³是甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基，R⁴是氢，以及R⁵是氟、氯、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。

本发明特别优选的实施方案还涉及式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物，其中R³是氢，R⁴是氟、氯、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基，以及R⁵是氟、氯、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基，条件是所述基团R⁴和R⁵中的至少一个是甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。

本发明特别优选的实施方案还涉及式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物，其中R⁵是氢，R⁴是氟、氯、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基，以及R³是氟、氯、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基，条件是所述基团R³和R⁵中的至少一个是甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。

本发明特别优选的实施方案还涉及式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物，其中R³是氢，R⁴是氢，以及R⁵是卤素、氟、氯、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。

本发明特别优选的实施方案还涉及式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物，其中R³是氢，R⁴是氢，以及R⁵是NR⁵⁷R⁵⁸，其形成饱和的N-连接的5-、6-或7-元杂环基，其除所述氮原子外，可以具有1或2个其它的杂原子部分作为环成员，所述其它的杂原子部分选自O、N、S、S(O)、S(O)₂或N-R^x，其中所述杂环基是未取代的或具有1、2、3或4个甲基，以及其中R^x是氢或甲基。这种环状部分NR⁵⁷R⁵⁸的实例是4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基和N-甲基-1-哌嗪基。

本发明特别优选的实施方案还涉及式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物，其中R³是氢，R⁴是氢，以及R⁵是部分Z⁵-Ar⁵，其中Z⁵如上所定义，并且特别选自CH₂O、OCH₂、CH₂CH₂O或OCH₂CH₂，其中1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替。在这些实施方案中，Ar⁵如上所定义，并且特别是C-连接的6-元单环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，或C-连接的9-或10-元的稠合双环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员并且任选具有其它的选自O、S和N的杂原子作为环成员，例如2-苯并呋喃基、2-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、2-喹啉基、3-异喹啉基、2-喹唑啉基、2-喹喔啉基、1,5-萘啶-2-基、1,8-萘啶-2-基、苯并噻唑-1-基、苯并噁唑-1-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基或1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基，其中所述单环杂芳基和双环杂芳基可以是未取代的或可以具有1、2或3个取代基R^Ar，特别是0、1或2个取代基R^Ar。在这方面，R^Ar优选选自卤素、C₁-C₄-烷基、C₁-C₂-氟烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₂-氟烷氧基、C₃-C₆-环烷基和氟化C₃-C₆-环烷基。在这方面，R^Ar尤其选自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基和氟化环丙基。

本发明特别优选的实施方案还涉及式I、I-A、I-B、I-C和I-D的化合物，其中R³是氢，以及 R⁴和R⁵，与它们所连接的碳原子一起，形成稠合的5-、6-或7-元饱和杂环，其中所述稠合的杂环具有1或2个氧原子作为环成员，并且其中所述稠合的杂环是未取代的或可以具有1或2个选自甲基、甲氧基和氟的基团。特别地，所述基团R⁴和R⁵可以一起形成部分OCH₂O或OCF₂O。

在上述特别优选的实施方案中，X优选是CH或C-OCH₃。

除此之外，所述变量Ar²、Ar³、Ar⁷、R^Ar、Z²、Z³、Z⁷、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、R^x、R^y、R^yy、R^y1、R^y1、R^y2、R^y3、R^y4、R^y5、R^y6、R^y7、R^y8、R^y9、R^y0、R^z、R^Ar1、R^Ar2、R^Ar3、R^Ar4、R^Ar5、R^Ar6、R^Ar7、R^Ar8、R^Ar9、R^Ar0、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R^15a、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R³¹、R³³、R³⁴、R³⁵、R^35a、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴¹、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R^45a、R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸、R⁴⁹、R⁵¹、R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵、R^55a、R⁵⁶、R⁵⁷、R⁵⁸、R⁵⁹、R⁶¹、R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R^65a、R⁶⁶、R⁶⁷、R⁶⁸、R⁶⁹、R⁷¹、R⁷²、R⁷³、R⁷⁴、R⁷⁵和R⁷⁶无论它们是否存在，并且关于式I、I-A、I-B、I-C和I-D，以及关于在上面提及的实施方案中的每一个，各组实施方案和特别优选的实施方案而言，特别具有下列含义之一：

Ar²、Ar³和Ar⁷，彼此独立地，特别选自C-连接的6-元单环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，以及C-连接的，9-或10-元、稠合双环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员并且任选具有其它的选自O、S和N的杂原子作为环成员，其中所述单环杂芳基和双环杂芳基可以是未取代的或可以具有1、2或3个取代基R^Ar，特别是0、1或2个取代基R^Ar。在这方面，R^Ar优选选自卤素、C₁-C₄-烷基、C₁-C₂-氟烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₂-氟烷氧基、C₃-C₆-环烷基和氟化C₃-C₆-环烷基。在这方面，R^Ar尤其选自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基和氟化环丙基。

Ar²、Ar³和Ar⁷，彼此独立地，更特别地选自稠合的、9-或10-元双环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，并且任选具有选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，并且其可以是未取代的或可以携带1、2或3个如上所定义的取代基R^Ar，特别是0、1或2个取代基R^Ar。在这些中间，特别优选那些化合物，其中所述Ar⁴基团具有至少一个亚氨基-氮作为环成员，其分别位于与基团Z²、Z³或Z⁷连接的碳原子的相邻位置。在这些中间，特别优选那些，其中Ar²、Ar³和Ar⁷，彼此独立地，选自C-连接的、9-或10-元稠合双环杂芳基，其具有1或2个氮原子作为环成员，并且任选具有选自O、S和N的其它杂原子作为环成员，其中所述双环杂芳基可以是未取代的或可以携带1、2或3个取代基R^Ar，特别是0、1或2个取代基R^Ar。

Ar²、Ar³和Ar⁷的具体实例选自2-苯并呋喃基、2-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、2-喹啉基、3-异喹啉基、2-喹唑啉基、2-喹喔啉基、1,5-萘啶-2-基、1,8-萘啶-2-基、苯并噻唑-1-基、苯并噁唑-1-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基、咪唑并-[2,1-b]-噻唑-6-基和1,2,4-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基，其中上述基团是未取代的或可以携带1、2或3个如上所定义的基团R^Ar，其特别选自氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和氟化环丙基。

Z²    特别是单键、CH₂、CH₂CH₂、CH₂O或CH₂CH₂O，其中1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替。

Z³    特别是O、OCH₂或OCH₂CH₂，其中1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替。

Z⁷    特别是单键、CH₂、CH₂CH₂、CH₂O、CH₂CH₂O、OCH₂或OCH₂CH₂，其中1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替。

Y¹ 特别是单键、CH₂、CH₂CH₂、OCH₂、OCH₂CH₂、C(=O)、OC(=O)、CH₂C(=O)。

Y²特别是单键、O、CH₂O、CH₂CH₂O、C(=O)、C(=O)O、CH₂C(=O)、CH₂C(=O)O或SO₂。

Y³特别是单键、CH₂、CH₂CH₂或C(=O)，

Y⁵、Y⁶彼此独立地特别是单键、CH₂或CH₂CH₂。

R³¹、R⁴¹、R⁵¹、R⁶¹、R⁷¹、R^y1、R^Ar1，彼此独立地，特别是三甲基甲硅烷基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、C₃-C₆-环烷基、C₃-C₆-环烷基甲基或C₃-C₄-链烯基，尤其是甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基或环丙基甲基，更尤其是甲基、二氟甲基或三氟甲基。

R¹²、R²²、R⁶²、R⁷²、R^y2、R^Ar2，彼此独立地，特别是三甲基甲硅烷基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、C₃-C₆-环烷基、C₃-C₆-环烷基甲基或C₃-C₄-链烯基，尤其是甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基或环丙基甲基。

R¹³、R³³、R⁴³、R⁵³、R⁶³、R⁷³、R^y3、R^Ar3，彼此独立地，特别是C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-卤代烷基，尤其是甲基、乙基、二氟甲基或三氟甲基。

R¹⁴、R²³、R³⁴、R⁴⁴、R⁵⁴、R⁶⁴、R⁷⁴、R^y4、R^Ar4，彼此独立地，特别是C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、C₃-C₆-环烷基或C₃-C₆-环烷基甲基，尤其是甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基或环丙基甲基；

R¹⁵、R²⁴、R³⁵、R⁴⁵、R⁵⁵、R⁶⁵、R⁷⁵、R^y5、R^Ar5，彼此独立地，特别是C₁-C₄-烷基、C₃-C₆-环烷基或C₃-C₆-环烷基甲基，尤其是甲基、乙基、环丙基、环丁基或环丙基甲基。

R¹⁶、R³⁶、R⁴⁶、R⁵⁶、R⁶⁶、R⁷⁶、R^y6、R^Ar6，彼此独立地，特别是C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、C₃-C₆-环烷基或C₃-C₆-环烷基甲基，尤其是甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基或环丙基甲基。

R¹⁷、R²⁵、R³⁷、R⁴⁷、R⁵⁷、R⁶⁷、R^y7、R^Ar7，彼此独立地，特别是氢、C₁-C₄-烷基或C₃-C₄-链烯基，尤其是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或2-丙烯基。

R¹⁸、R²⁶、R⁴⁸、R⁵⁸、R⁶⁸、R^y8、R^Ar8，彼此独立地，特别是氢、C₁-C₄-烷基或C₃-C₄-链烯基，尤其是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或2-丙烯基。

R¹⁷和R¹⁸、R²⁵和R²⁶、R³⁷和R³⁸、R⁴⁷和R⁴⁸、R⁵⁷和R⁵⁸、R⁶⁷和R⁶⁸、R^y7和R^y8，或R^Ar7和R^Ar8，分别与它们所连接的氮原子一起，还可以形成饱和的N-连接的杂环基，其选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基，其中6个上述杂环基可以携带1、2、3或4个选自甲基和氟的取代基。

R¹⁹、R²⁷、R³⁹、R⁴⁹、R⁵⁹、R⁶⁹、R^y9、R^Ar9、R^z，彼此独立地，特别是氢、C₁-C₄-烷基或C₃-C₄-链烯基，尤其是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或2-丙烯基；

R^15a、R^25a、R^35a、R^45a、R^55a、R^65a、R^y0、R^Ar0，彼此独立地，特别是三甲基甲硅烷基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、C₃-C₆-环烷基、C₃-C₆-环烷基甲基或C₃-C₄-链烯基，尤其是甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基或环丙基甲基，更尤其是甲基、二氟甲基或三氟甲基。

R^y特别选自OH、CN、C₁-C₄-烷氧基，尤其是甲氧基，和C₁-C₄-羟基烷氧基，尤其是2-羟基乙氧基。

R^x特别选自氢和C₁-C₄-烷基，尤其是甲基。

R^yy特别选自卤素，尤其是氟，C₁-C₄-烷基，尤其是甲基，C₁-C₄-烷氧基，尤其是甲氧基，C₁-C₂-氟烷基例如二氟甲基或三氟甲基，和C₁-C₂-氟代烷氧基例如二氟甲氧基或三氟甲氧基。

本发明的具体实施方案涉及式I的化合物，其N-氧化物、前药、水合物和互变异构体及其药学上适宜的盐，其中所述式I的化合物选自：

6,8-二氟-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

6,8-二氟-3-甲基-1-(2-氯苯基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

6,8-二甲氧基-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

1-羟基-6,8-二甲氧基-3-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

6,8-二甲氧基-3-甲基-1-(2-氯苯基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

8-氟-6-甲氧基-3-甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

8-氟-6-甲氧基-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

8-氟-6-甲氧基-3-甲基-1-(2-氯苯基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

8-氟-6-甲氧基-3-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

6-氟-8-甲氧基-3-甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

6-氟-8-甲氧基-3-甲基-1-(2-氯苯基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

1-羟基-6-氟-8-甲氧基-3-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

6-氟-8-甲氧基-3-甲基-1-吗啉-4-基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

7,8-二甲氧基-1,3-二甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

7,8-二甲氧基-3-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

7,8-二甲氧基-3-甲基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

1-羟基-7,8-二甲氧基-3-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-3-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

1,6,8-三甲氧基-3-甲基-吡唑并[3,4-c]噌啉，

1-异丁基-6,8-二甲氧基-3-甲基-吡唑并[3,4-c]噌啉，

1-环丙基-6,8-二甲氧基-3-甲基-吡唑并[3,4-c]噌啉，

7,8-二甲氧基-1-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂-环戊二烯并[a]萘，

8-氟-6-甲氧基-3-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂-环戊二烯并[a]萘，

5-(6,8-二甲氧基-3-甲基-吡唑并[3,4-c]噌啉-1-基)-2,4-二甲基-噻唑，

3-(6,8-二甲氧基-3-甲基-吡唑并[3,4-c]噌啉-1-基)苯甲酰胺，

及其N-氧化物、互变异构体、水合物、前药和药学上可接受的盐。

通式I、I-A、I-B、I-C和I-D的本发明化合物和用于制备它们的起始物质可用类似于例如以下有机化学标准著作中所描述的已知有机化学方法来制备：Houben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie”, Thieme-Verlag, Stuttgart；Jerry March“Advanced Organic Chemistry”, 第5版，Wiley & Sons和其中所引用的文献；和R. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 第2版，Weinheim, 1999和其中所引用的文献。通式I的本发明化合物可以有利地通过以下和/或在实验部分中所描述的方法来制备。

如方案1中所述，式I的化合物，其中R¹选自C-连接的基团，例如Z¹-Ar¹，其中Z¹是单键或C₁-C₄-亚烷基或R¹¹，例如可以通过将式I的化合物与化合物M-R¹（下文还称为化合物II）反应制得，其中R¹是适宜的离去基团LG，例如氯、溴或碘，三氟甲磺酸酯或nonaflate。

方案1：

式III的化合物对应于式I的化合物，其中R1是离去基团LG。式III中的适宜的离去基团LG包括，但不局限于，卤素例如氯、溴或碘，烷基磺酸酯例如甲基磺酸酯，苯基磺酸酯、烷基苯基磺酸酯例如甲苯磺酸酯，和全氟代烷基磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯，五氟乙磺酸酯，七氟丙磺酸酯或nonaflate。在式I中，M涉及金属或金属连接的有机金属基团，例如Li、MgHal、ZnHal，其中Hal是Cl、Br或I，基团Sn(R^Sn)₃，其中R^Sn是C₁-C₆-烷基或C₃-C₆-环烷基或苯基。M还可以是B(OR^B1)(OR^B2)基团，其中R^B1和R^B2，彼此独立于，是氢或C₁-C₄-烷基或R^B1和R^B2一起形成C₂-C₆-烷二基部分，例如乙烷-1,2-二基，丙烷-1,3-二基或1,1,2,2-四甲基乙烷-1,2-二基。

化合物II与化合物III的反应可以通过类似于已知的偶合反应在适宜的过渡金属催化剂，特别是钯催化剂的存在下进行。典型的反应条件是Stille偶合及有关反应的那些(参见例如Stille et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25,508; J. Eluguero et al.; Synthesis 1997, 5, 563-566)或Suzuki偶合的那些(参见例如，A. Suzuki et al, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, N. Zhe et al.; J. Med. Chem. 2005, 48(5), 1569-1609; Young et al.; J. Med. Chem. 2004, 47(6), 1547-1552; C. Slee et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, 3243-3253, T. Zhang et al. Tetrahedron Lett., 52(2011), 311-313, S. Bourrain et al., Synlett. 5(2004), 795-798)。

还可以将式III的化合物，其中R¹是卤素，转化为相应的有机金属化合物，其中R¹是如上所定义的基团M。

式I的化合物，其中R¹是N-连接的基团，可以通过在化合物II与相应的胺之间的偶合反应在钯催化剂存在下根据Buchwald-Hartwig反应来获得。适宜的钯催化剂例如是三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd₂(dba)₃)，[1,1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl₂(dppf))或乙酸钯(Pd(OAc)₂)。反应通常在三(取代的)膦存在下进行，该三(取代的)膦例如为三芳基膦，例如三苯基膦、三甲苯基膦或2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)；三(环)烷基膦，例如三-正丁基膦、三(叔丁基)膦或三(环己基膦)，或双环己基-(2',4',6'-三-异丙基-联苯-2-基)-膦烷(phosphane)(X-Phos)。通常，反应在碱存在下进行，该碱例如为碱金属醇盐、碱土金属醇盐、碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，例如叔丁醇钠或碳酸铯。

式I的化合物，其中R¹是O-连接的基团或S-连接的基团，可以通过在化合物II与相应的醇或硫醇之间的偶合反应在强碱存在下获得。

式I的化合物，其中R¹是C(O)OR¹⁴基团，可以通过相应的酸，其中R¹是C(O)OH，的酯化制备。

式I的化合物，其中R¹是OC(O)R¹⁶基团，可以从相应的OH化合物，其中R¹是OH，通过酯化制备。

式I的化合物，其中R¹是卤素，特别是氯、溴或碘，可以由相应的OH化合物制得，其中R¹是OH。

式I的化合物，其中R¹是卤素，特别是氯或溴，还可以通过选择性卤化相应的未取代的化合物制得，其中R¹是氢。

式I的化合物，其中Y是N，还可以通过重氮(diazonium)化合物的分子内环化制得，所述重氮化合物由描述在方案2中的相应的式IV的5-氨基-4-芳基吡唑化合物制得：

方案 2:

化合物IV的分子内环化反应，通过它的重氮化合物，得到化合物IV，所述分子内环化反应可以通过类似于已知的分子内环化反应来进行。典型的反应条件为由C.L. Bogza等人在Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 40,(2004), 1506中所描述的那些。

式I的化合物，其中Y是N和R¹是OH，还可以通过描述在方案3中的式V的5-氨基-4-(o-硝基芳基)吡唑化合物的两步分子内环化反应制备：

方案3:

化合物V的分子内环化反应，通过N-氧化物VI得到化合物I，可以通过类似于M. Scobie等在J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1993, 1756中所描述的方法来进行。

化合物，其中Y是C-R7，可以通过类似于在下述文献中所描述的方法制备：US2009075980, J. Org. Chem. 65(2000)pp. 9001-9006, J. Org. Chem. 66(2001)pp. 4214-4219, J. Org. Chem. 67(2002)pp.585-586 和 Tetrahedron 58, 2002, 7635。

化合物I的N-氧化物可根据常规氧化方法由式I化合物制备，例如通过用以下物质处理所述化合物来进行：用有机过酸，例如间氯过苯甲酸或3-氯过苯甲酸[Journal of Medicinal Chemistry 38(11), 1892-1903(1995)；WO 03/64572]；或用无机氧化剂，例如过氧化氢[参见Journal of Heterocyclic Chemistry 18(7), 1305-1308(1981)]或过硫酸氢钾制剂[参见Journal of the American Chemical Society 123(25), 5962-5973(2001)]。氧化反应可产生纯的单-N-氧化物或不同的N-氧化物的混合物，该混合物可通过常规方法(例如色谱法)分离。

反应通常在有机溶剂中进行，该有机溶剂包括非质子传递有机溶剂，例如被取代的酰胺类、内酰胺类和脲类(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲)、环状醚类(例如二噁烷)、四氢呋喃、卤化烃类(例如二氯甲烷)、和其混合物以及其与C₁-C₆-烷醇类和/或水的混合物。

上述反应将通常视所用化合物的反应性而定，在-10℃至100℃范围内的温度下进行。

以常规方式处理反应混合物，例如通过与水混合，分离各相，且在适当时通过色谱法纯化粗产物。在一些情况下，产生呈无色或淡棕色粘性油状物形式的中间体和最终产物，其不含挥发物或在减压下和在中等高温下进行纯化。若获得作为固体的中间体和最终产物，则也可通过中重结晶或浸煮(digestion)来进行纯化。

由于其能够在低浓度下抑制PDE10A，所以式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体和其前药，和它们的药学上可接受的盐尤其适用于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型来治疗的疾病或病症。应理解的是，按照本发明的术语“治疗”(treating)和“治疗”(treatment)包括对疾病或病症的病因的治愈性治疗、对与疾病或病症有关的症状的治疗(即控制疾病或病症或改善与疾病或病症有关的病症或症状)、和预防性治疗(即用于降低疾病或病症的风险的治疗)。

可以通过抑制PDE10A而治疗(包括治愈性治疗、控制或改善和预防)的神经和精神疾病或病症包括CNS病症，具体地说为精神分裂症、抑郁症、双相型障碍（bipolar disorders）、与精神分裂症有关的认知功能障碍、与阿尔兹海默氏病(Alzheimer's disease)有关的认知功能障碍、亨廷顿氏病(Huntington's disease)(亨廷顿氏舞蹈症)、焦虑症和物质-相关的病症(尤其物质使用障碍、与物质戒断有关的物质耐受性病症)。可通过抑制PDE10A而治疗(包括治愈性治疗、控制或改善和预防)的疾病或病症还包括治疗膳食诱发性肥胖症。

因此，本发明涉及式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体和其前药，和它们的药学上可接受的盐用于治疗可通过抑制磷酸二酯酶10A型而治疗的疾病或病症的用途，也就是说本发明涉及这些化合物用于治愈性治疗该种疾病或病症、控制该种疾病或病症、改善与该种疾病或病症有关的症状和降低该种疾病或病症的风险的用途。

本发明还涉及一种用于治疗选自可通过抑制磷酸二酯酶10A型而治疗的神经和精神病症的医学疾病的方法，所述方法包含向有此需要的哺乳动物给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自以下的组：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。

本发明特别涉及：

· 用于治疗、控制、改善哺乳动物中的精神分裂症或降低其风险的方法；

· 用于治疗、控制、改善哺乳动物中与精神分裂症有关的认知障碍或降低其风险的方法；

· 用于治疗、控制、改善哺乳动物中的抑郁症或降低其风险的方法；

· 用于治疗、控制、改善哺乳动物中的双相型障碍或降低其风险的方法；

· 用于治疗或改善哺乳动物中的与物质使用障碍有关的症状的方法；

· 用于治疗、控制或改善物质(药物)滥用的方法；

· 用于治疗或改善哺乳动物中的与膳食诱发性肥胖症有关的症状的方法；

· 用于治疗、控制、改善哺乳动物中的与阿尔兹海默氏病有关的认知障碍或降低其风险的方法；

· 用于治疗、控制、改善阿尔兹海默氏病中的行为症状或降低其风险的方法；

· 用于治疗、控制、改善哺乳动物中的焦虑症或降低其风险的方法；

· 用于治疗、控制、改善哺乳动物中的亨廷顿氏病或降低其风险的方法；

所述方法包含向有此需要的哺乳动物给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自以下的组：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。

本发明方法中所治疗的受试者一般为需要在其体内抑制PDE10A的雄性或雌性哺乳动物，优选为人类。术语“有效量”和“治疗有效量”意谓着将引起研究人员、兽医、医学医生或其它临床医师所寻求的组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的本发明化合物的量。应认识到，本领域技术人员可通过以有效量的本发明化合物治疗目前患有神经和精神病症的患者或以预防方式治疗患有这些病症的患者来影响神经和精神病症。如本文中所使用的那样，术语“治疗”和“治疗”是指可能存在减缓、中断、阻止、控制或停止本文所述病症的进展的所有过程，但未必指示所有病症症状全部消除，以及特别是在倾向于患上这些疾病或病症的患者中对所提及病症的预防性治疗。如本文中所使用的术语“组合物”意欲涵盖包含以规定量的规定成分的产物，以及直接或间接由规定量的规定成分的组合而产生的任何产物。关于药物组合物的该术语意欲涵盖包含活性成分（诸活性成分）和构成载体的惰性成分（诸惰性成分）的产物，以及直接或间接由任何两种或多种成分的组合、复合或聚集，或由一或多种成分的解离，或由一或多种成分的其它类型的反应或相互作用而产生的任何产物。因此，本发明的药物组合物涵盖通过将本发明化合物与药学上可接受的载体混合而制得的任何组合物。“药学上可接受的”意谓着载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分兼容且对其接受者无害。

术语“给药”和/或“给予”化合物应理解为意谓着向需要治疗的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前药。

本发明一个优选实施方案提供一种用于治疗精神分裂症的方法，包含：向有此需要的患者给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自以下的组：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。

在另一个优选实施方案中，本发明提供一种用于治疗与精神分裂症有关的认知障碍的方法，包含：向有此需要的患者给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自以下的组：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的医药学上可接受的盐。

目前，精神病症的诊断与统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)(DSM-IV)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)的第四版提供包括精神分裂症和其它精神病性病症的诊断工具。这些病症包括：具有精神病性症状作为定义特征的病症。术语精神病性是指妄想、显著幻觉、言语错乱、错乱型或紧张型行为。病症包括：偏执型、错乱型、紧张型、未分型和残余型精神分裂症、类精神分裂症精神障碍、分裂情感性精神障碍、妄想症、短时精神病性病症、共有型精神病性病症、归因于一般医学病症的精神病性病症、物质诱发的精神病性病症，和未另列出的精神病性病症。本领域技术人员将会认识到对于神经和精神病症和特定精神分裂症存在替代性命名、疾病分类和分类系统，且这些系统随着医学科学发展而演变。因此，术语“精神分裂症”意欲包括在其它诊断来源中所描述的类似病症。

在另一个优选实施方案中，本发明提供一种用于治疗物质相关病症的方法，包含：向有此需要的患者给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自以下的组：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。

在另一个优选实施方案中，本发明提供一种用于治疗焦虑症的方法，包含：向有此需要的患者给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自以下的组：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。目前，精神病症的诊断与统计手册(DSM-IV)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)的第四版提供包括焦虑症和相关病症的诊断工具。这些病症包括：具有或不具有畏旷症的恐慌症、无恐慌症病史的畏旷症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后压力症、急性压力症、一般性焦虑症、归因于一般医学病症的焦虑症、物质诱发的焦虑症和未另列出的焦虑症。如本文中所使用的术语“焦虑症”包括治疗如在DSM-IV中所描述的那些焦虑症和相关病症。本领域技术人员将会认识到对于神经和精神病症和特定焦虑症存在替代性命名、疾病分类和分类系统，且这些系统随着医学科学发展而演变。因此，术语“焦虑症”意欲包括在其它诊断来源中所描述的类似病症。

在另一个优选实施方案中，本发明提供一种用于治疗抑郁症的方法，包含：向有此需要的患者给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自以下的组：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。目前，精神病症的诊断与统计手册(DSM-IV)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)的第四版提供包括抑郁症和相关病症的诊断工具。抑郁症包括例如单发间歇性或复发性严重抑郁症和情绪低落性病症、抑郁性神经病和神经性抑郁症；忧郁型抑郁症包括食欲不振、体重减轻、失眠和清晨早醒和精神运动性阻滞；非典型性抑郁症(或反应性抑郁症)包括食欲增加、睡眠过度、精神运动性激越或烦躁、焦虑症和恐惧症；季节性情感病症；或双相型障碍或躁狂抑郁症，例如I型双相型障碍、II型双相型障碍和循环情感性精神障碍。如本文中所使用的术语“抑郁症”包括治疗如在DSM-1V中所描述的那些抑郁症和相关病症。

在另一个优选实施方案中，本发明提供一种用于治疗物质相关病症(尤其物质依赖、物质滥用、物质耐受和物质戒断)的方法，包含：向有此需要的患者给予有效量的至少一种化合物，该化合物选自以下的组：式I化合物、其N-氧化物、其水合物、其互变异构体、其前药，和它们的药学上可接受的盐。目前，精神病症的诊断与统计手册(DSM-IV)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)的第四版提供包括与服用滥用药物(包括酒精)、药物副作用和毒素暴露有关的病症的诊断工具。物质包括酒精、安非他命和类似起作用的拟交感神经药、咖啡碱、大麻、可卡因、迷幻药、吸入剂、烟碱、类鸦片、苯环利定(PCP)或类似起作用的芳基环己胺类和镇静剂、安眠药或抗焦虑剂。还包括多物质依赖和其它未知物质相关病症。本领域技术人员将会认识到对于神经和精神病症和特定物质相关病症存在替代性命名、疾病分类和分类系统，且这些系统随着医学科学发展而演变。因此，术语“物质相关病症”意欲包括在其它诊断来源中所描述的类似病症。

在治疗、预防、控制、改善需要抑制PDE10A的病症或降低其风险时，适当的剂量水平一般将为每天每千克患者体重约0.01至500 mg，其可以以单次剂量或多次剂量来给予。剂量水平优选将为每天约0.1至约250 mg/kg；更优选每天约0.5至约100 mg/kg。适当的剂量水平可为每天约0.01至250 mg/kg、每天约0.05至100 mg/kg，或每天约0.1至50 mg/kg。在此范围内，剂量可为每天0.05至0.5、0.5至5或5至50 mg/kg。对于口服给药而言，所述组合物优选以片剂形式提供，这些片剂含有1.0至1000毫克活性成分，具体地说1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分以达成对于待治疗患者的剂量的症状调节。这些化合物可以以每天1至4次、优选每天一次或两次的方案给予。当治疗、预防、控制、改善本发明化合物主治的神经和精神病症或其它疾病或降低其风险时，当本发明化合物以每千克动物体重约0.1毫克至约100毫克的日剂量、优选以单次日剂量或一天两次至六次的分次剂量或以持续释放形式给予时，通常获得令人满意的结果。对于大多数大型哺乳动物而言，总日剂量为约1.0毫克至约1000毫克，优选约1毫克至约50毫克，在70 kg成人的情况下，总日剂量一般将为约7毫克至约350毫克。可调整该给药方案以提供最佳治疗性反应。然而，将会理解的是，对于任何特定患者而言，特定剂量水平和给药频率可变化且将取决于各种因素，包括所使用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、给药模式和时间、排泄速率、药物组合、特定病症的严重性和经受治疗的宿主。

本发明化合物可通过常规给药途径来给予，包括非经肠(例如肌肉内、腹腔内、静脉内、ICV、脑池内注射或灌注、皮下注射或植入)、经口、通过吸入喷雾、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或局部给药途径。

按照本发明的化合物可以进一步与其它药剂组合用于预防、治疗、控制、改善上述疾病、障碍和病症或降低其风险的方法中。

本发明化合物可与一或多种其它药物组合使用，用于治疗、预防、控制、改善式I化合物或其它药物可具有效用的疾病或病症或降低其风险，其中这些药物组合在一起与任一单独药物相比更安全或更有效。因此这些其它药物（诸药物）可通过其常用途径且以其常用量与式I化合物同时或依序给予。当式I化合物与一或多种其它药物同时使用时，呈含有这些其它药物和式I化合物的单位剂型的医药组合物为优选的。然而，组合疗法也可包括其中式I化合物和一或多种其它药物以不同重迭时程给予的疗法。还预期当与一或多种其它活性成分组合使用时，本发明化合物和其它活性成分与当各自单独使用时相比可以以较低剂量使用。因此，本发明的药物组合物包括除式I化合物之外还含有一或多种其它活性成分的那些药物组合物。以上组合不仅包括本发明化合物与一种其它活性化合物的组合，而且还包括其与两种或多种其它活性化合物的组合。

同样地，本发明化合物可与用于预防、治疗、控制、改善本发明化合物对其有用的疾病或病症或降低其风险的其它药物组合使用。这些其它药物可通过其常用途径且以其常用量与本发明化合物同时或依次给予。当本发明化合物与一或多种其它药物同时使用时，除含本发明化合物之外还含有这些其它药物的药物组合物为优选的。因此，本发明的药物组合物包括除含本发明化合物之外还含有一或多种其它活性成分的那些药物组合物。

本发明化合物与第二活性成分的重量比可变化且将取决于各成分的有效剂量。一般地，将使用各自的有效剂量。因此，举例而言，当本发明化合物与另一药剂组合时，本发明化合物与另一药剂的重量比一般将在约1000:1至约1:1000、优选约200:1至约1:200范围内。本发明化合物与其它活性成分的组合一般也将在上述范围内，但在各情况下，应使用各活性成分的有效剂量。在这些组合中，本发明化合物和其它活性剂可分别或结合给予。另外，一种成分可在给予其它药剂（诸药剂）之前、同时或之后给予。

本发明还涉及包含至少一种本发明化合物和适当时一或多种适当的赋形剂的药物组合物(也就是说药物)。

根据药物形式和所需要的给药模式选择这些赋形剂/药物载体。

本发明化合物可用于制造药物组合物，用于非经肠(例如肌肉内、腹腔内、静脉内、ICV、脑池内注射或灌注、皮下注射或植入)、经口、舌下、气管内、鼻内、局部、经皮、经阴道或经直肠给药，且与常规医药载体混合以单位剂型向动物或人类给药，以便预防或治疗以上损伤或疾病。

在药物组合物中，至少一种本发明化合物可单独或与其它活性化合物一起调配成含有常规赋形剂的适当的剂量单位制剂，其通常为无毒和/或药学上可接受的。载体或赋形剂可为固体、半固体或液体材料，其充当活性化合物的媒介物、载体或介质。适当的赋形剂列举在专业医药专论中。另外，制剂可包含药学上可接受的载体或常规助剂物质、例如助流剂；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；涂布助剂；乳液稳定剂；成膜剂；成凝胶剂；气味掩蔽剂；矫味剂；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散促进剂；颜料；季铵化合物；加脂剂和过脂剂(overfatting agents)；用于软膏、乳膏或油的原料；聚硅氧烷衍生物；展布助剂；稳定剂；灭菌剂；栓剂基质；片剂助剂，例如粘合剂、填充剂、滑动剂、崩解剂或涂料；推进剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡；塑化剂和白色矿物油。就此而言，制剂是基于例如Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 第4版，Aulendorf:ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996中所描述的专业知识。

适当的单位剂型包括用于经口给药的形式，例如用于经口摄入的片剂、明胶胶囊、粉剂、颗粒和溶液或悬浮液；用于舌下、经颊、气管内或鼻内给药的形式；气雾剂；植入物；皮下、肌肉内或静脉内给药的形式和经直肠给药的形式。

本发明化合物可以乳膏、软膏或洗剂的形式使用，用于局部给药。

若固体组合物是以片剂形式制备的，则主要成分是与例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、二氧化硅或其类似物的药物载体混合。

片剂可用蔗糖、纤维素衍生物或另一适当的物质涂布或以其它方式处理以便显示延长或延迟的活性且以便连续释放预定量的活性基础成分。

呈明胶胶囊形式的制剂是通过使活性成分与填充剂混合且将所得混合物装入软或硬明胶胶囊中来获得的。

呈糖浆或酏剂形式或用于以滴剂形式给药的制剂可包含活性成分以及甜味剂(其优选无卡路里)、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、调味剂和适当的着色剂。

水分散性粉剂或颗粒可包含与分散剂、润湿剂或悬浮剂(例如聚乙烯吡咯烷酮类)和甜味剂或味道改良剂混合的活性成分。

经直肠给药是通过使用在直肠温度下熔融的粘合剂(例如可可脂或聚乙二醇类)制备的栓剂来实现。非经肠给药是通过使用包含药理学上适当的分散剂和/或润湿剂(例如丙二醇或聚乙二醇)的水性悬浮液、等渗盐溶液或无菌和可注射溶液来实现。

活性基础成分，若适当的话，也可与一或多种载体或添加剂一起调配为微囊或脂质体/中心体。

除了通式I的化合物、其前药、其N-氧化物、其互变异构体、其水合物或其药学上适当的盐之外，本发明的组合物也可包含可有益于治疗上文所指出的损伤或疾病的其它活性基础成分。

因此，本发明进一步涉及其中多种活性基础成分一起存在的药物组合物，其中至少一种活性基础成分为本发明的化合物。

当制造所述药物组合物时，本发明化合物任选地与一或多种载体混合或用一或多种载体稀释。

以下实施例意欲用于进一步举例说明本发明。

具体实施方式

实施例

缩写：

AcOH 乙酸

DCM 二氯甲烷

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

EA 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

hr 小时

MeOH 甲醇

PE 石油醚

pre-TLC 制备性薄层色谱

r.t.  室温

RT 保留时间

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

Tf₂O 三氟甲磺酸酐

THF 四氢呋喃。

所述化合物或者通过质子-NMR在d₆-二甲亚砜或d-氯仿中在400 MHz或500 MHz NMR仪(Bruker AVANCE)上进行表征，或通过质谱表征，一般通过HPLC-MS在快速梯度中在C18-材料(电喷雾-电离(ESI)模式)记录，或者通过熔点记录。

核磁共振光谱性能(NMR)是指以百万分之几(ppm)表示的化学位移(δ)。¹H-NMR光谱中移位的相对面积对应于分子中特定官能类型的氢原子数。移位的本质，在多重性方面，表示为单峰(s )、宽单峰(s. br.)、双重峰(d)、宽双重峰(d br.)、三重峰(t)、宽三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)。

I. 制备实施例

实施例1：

6,8-二氟-3-甲基-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉-1-醇

1.1     2-氰基-2-(3,5-二氟苯基)乙酸乙酯

将0.75 g(32.6 mmol)钠以小块逐渐加入到5 g(32.6 mmol)(3,5-二氟苯基)-乙腈在50 mL碳酸二乙酯中的溶液中，以这样的方式加入使得所述温度维持在约100℃。其后，将所述反应混合物加热至回流达1 hr。在减压下蒸发后，所述混合物用冷却水处理。所述溶液用20 mL冰乙酸酸化，接着用EA萃取。将合并的有机萃取液干燥并蒸发。所述残余物用硅胶提纯(EA:PE/1:10)，得到6.5 g浅褐色油形式的标题化合物(收率：88%)。

1.2     5-氨基-4-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-醇

在500 mL回流冷凝器中，将5.0 g(22.2 mmol)实施例1.1的化合物和37 g(222 mmol)硫酸甲肼在100 mL乙醇和50 mL H₂O中的混合物在90℃下搅拌过夜。将所述反应混合物过滤，将滤液浓缩，以得到一种固体，将该固体用乙醇和DCM洗涤，得到1.4 g标题化合物(收率：25%)。

1.3   6,8-二氟-3-甲基-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉-1-醇

将0.6 g(2.66 mmol)实施例1.2的化合物在15 mL水和7.5 mL浓HCl中的溶液用0.92 g(13.3 mmol)亚硝酸钠处理，期间保持所述反应混合物的温度在0℃下。在RT下，将所述混合物再搅拌12 hr，接着蒸发至干。所述残余物用硅胶提纯(PE:EA/5:1)，得到0.3 g黄色固体形式的标题化合物(收率：54%)。

实施例2：

1-(2-氯苯基)-6,8-二氟-3-甲基-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉

2.1     7,8-二甲氧基-3-甲基-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉-1-基三氟甲磺酸酯

在氮气气氛中和在50 mL圆底烧瓶中，将实施例1的化合物(0.30 g，1.27 mmol)加入到30 mL THF中，得到一种黄色悬浮液，然后加入TEA(0.71 mL，5.08 mmol)。将所述悬浮液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。在1 min内向该悬浮液中注入三氟甲磺酸酐(0.43 mL，2.54 mmol)。在-78℃下搅拌45 min后，让反应混合物温热至室温。所述悬浮液用50 mL EA稀释，然后用盐水(1 x 50 mL)洗涤。所述有机层在Na₂SO₄中干燥，浓缩，得到300 mg棕色固体形式的标题化合物(收率：64%)。其没有进一步提纯就直接用于下一步。

2.2     1-(2-氯苯基)-6,8-二氟-3-甲基-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉

将K₂CO₃(18.8 mg，0.136 mmol)、2-氯苯基硼酸(17.0 mg，0.11 mmol)和Pd(Ph₃P)₄(6.28 mg，0.005 mmol)各自依次加入到微波反应瓶中。将实施例2.1的化合物(20 mg，0.054 mmol)在2 mL二噁烷和0.5 mL H₂O中的溶液注射到所述反应瓶中。所述反应在Biotage微波中在100℃下加热1 hr。将反应混合物过滤，浓缩至干，得到一种棕色固体，其用pre-HPLC提纯，得到1.4 mg标题化合物(收率：7.5%)。

实施例3：

6,8-二氟-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉

将K₂CO₃(28.1 mg，0.204 mmol)、2-甲基吡啶-3-基硼酸(22.3 mg，0.163 mmol)和Pd(Ph₃P)₄(9.41 mg，0.008 mmol)各自依次加入到微波反应瓶中。将实施例2.1的化合物(30 mg，0.08 mmol)在3 mL二噁烷和0.5 mL H₂O中的溶液注射到所述反应瓶中。所述反应在Biotage微波中在100℃下加热1 hr。将反应混合物过滤，浓缩至干，得到一种棕色固体，其用pre-HPLC提纯，得到2.5 mg标题化合物(收率：10%)。

实施例4：

8-氟-6-甲氧基-3-甲基-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉-1-醇

4.1     2-氰基-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯

将4.2 g(181 mmol)钠以小块逐渐加入到25 g(151 mmol)(3-氟-5-甲氧基苯基)-乙腈在200 mL碳酸二乙酯中的溶液中，以这样的方式加入使得所述温度维持在约100℃。其后，将所述反应混合物加热至回流达1 hr。在减压下蒸发后，所述混合物用冷却水处理。所述溶液用乙酸酸化，接着用EA萃取。将合并的有机萃取液干燥，接着蒸发。所述残余物用硅胶提纯(EA:PE/1:10)，得到23 g浅褐色油形式的标题化合物(收率：64%)。

4.2   5-氨基-4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-醇

在1000 mL回流冷凝器中，加入在300 mL乙醇和150 mL H₂O中的10 g(42 mmol)实施例4.1的化合物和50 g(347 mmol)硫酸甲肼，得到一种黄色溶液。将所得溶液在90℃下搅拌过夜。反应混合物在减压下蒸发，用EA萃取，得到3.4 g标题化合物(收率：23%)。

4.3     8-氟-6-甲氧基-3-甲基-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉-1-醇

将1 g(4.2 mmol)实施例4.2的化合物在20 mL水和30 mL浓HCl中的溶液用0.32 g(4.6 mmol)亚硝酸钠处理，期间保持反应混合物的温度在0℃。在RT下将所述混合物再搅拌1 hr，接着蒸发至干。所述残余物用HPLC提纯，得到0.16 g黄色固体形式的标题化合物(收率：15%)。

实施例5：

1-(2-氯苯基)-8-氟-6-甲氧基-3-甲基-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉

5.1     8-氟-6-甲氧基-3-甲基-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉-1-基三氟甲磺酸酯

在氮气气氛中和在50 mL圆底烧瓶中，将实施例4的化合物(0.18 g，0.73 mmol)加入到200 mL THF中，得到一种黄色悬浮液，然后加入TEA(0.3g，3 mmol)。将所述悬浮液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。在1 min内向所述悬浮液中注射入Tf₂O(0.42 g，1.5 mmol)。在-78℃下搅拌45 min后，允许其通过自身温热至室温。LC-MS表明，部分转化为产物，残留SM。所述悬浮液用300 mL EA稀释，然后用盐水(1 x 200 mL)洗涤。所述有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩，得到450 mg棕色固体形式的标题化合物(收率：100%)。其没有进一步提纯就直接用于下一步。

5.2   1-(2-氯苯基)-8-氟-6-甲氧基-3-甲基-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉

将K₂CO₃(54 mg，0.236 mmol)、2-氯苯基硼酸(40 mg，0.26 mmol)和Pd(Ph₃P)₄(30 mg，0.025 mmol)各自依次加入到微波反应瓶中。将实施例5.1的化合物(50 mg，0.131 mmol)在2mL 二噁烷和0.5 mL H₂O中的溶液注射到所述反应瓶中。所述反应在Biotage微波中在100℃下加热1hr。将反应混合物过滤并浓缩，得到一种棕色固体，其用HPLC提纯，得到10 mg标题化合物(收率：22%)。

实施例6：

8-氟-6-甲氧基-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉

将K₂CO₃(54 mg，0.236 mmol)、2-甲基吡啶-3-基硼酸(36 mg，0.26 mmol)和Pd(Ph₃P)₄(30 mg，0.025 mmol)各自依次加入到微波反应瓶中。将实施例5.1的化合物(50 mg，0.131 mmol)在2 mL二噁烷和0.5 mL H₂O中的溶液注射到所述反应瓶中。将所述反应在Biotage微波中在100℃下加热1hr。将反应混合物过滤并浓缩，得到一种棕色固体，其用HPLC提纯，得到8 mg标题化合物(收率：19%)。

实施例7：

6,8-二甲氧基-3-甲基-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉-1-醇

7.1   2-氰基-2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸乙酯

将1.24 g(54.2 mol)钠以小块逐渐加入到8 g(45.1 mol)(3,5-二甲氧基苯基)-乙腈在200 mL碳酸二乙酯中的溶液中，以这样的方式加入使得所述温度维持在约110℃。其后，将所述反应混合物加热至回流达1 hr。在减压下蒸发后，所述混合物用冷却水处理，接着用乙酸酸化。所述溶液用EA萃取，将合并的有机层干燥并蒸发。所述残余物用硅胶柱提纯(EA:PE/1:5)，得到8.73 g浅褐色油形式的标题化合物(收率：78%)。

7.2   5-氨基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-醇

在500 mL回流冷凝器中，将8.73 g(35.0 mmol)实施例7.1的化合物和50.5 g(35 mmol)硫酸甲肼在150 mL乙醇和100 mL水中的混合物在90℃下搅拌过夜。将所述反应混合物过滤，所述固体用EtOH和DCM洗涤，得到0.9 g标题化合物(收率：10.3%)。

7.3   6,8-二甲氧基-3-甲基-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉-1-醇

将0.9 g(3.61 mmol)实施例7.2的化合物在50 mL水和10 mL浓HCl中的溶液用0.747 g(10.83 mmol)亚硝酸钠处理，期间保持反应混合物的温度在0℃。在RT下，将所述混合物再搅拌1 hr，接着蒸发至干。所述残余物用硅胶提纯(DCM:MeOH/100:1)，得到0.45 g黄色固体形式的标题化合物(收率：48%)。

实施例8：

1-(2-氯苯基)-6,8-二甲氧基-3-甲基-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉

8.1     6,8-二甲氧基-3-甲基-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉-1-基三氟甲磺酸酯

在氮气气氛中在100 mL圆底烧瓶中，将实施例7的化合物(250 mg，0.96 mmol)加入到60 mL THF中，得到一种黄色悬浮液，然后加入TEA(0.536 mL，3.84 mmol)。将所述悬浮液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。在5 min内向所述悬浮液中注射入Tf₂O(0.325 mL，1.92 mmol)。在-78℃下搅拌45 min后，允许其温热至室温。所述悬浮液用100 mL EA稀释，然后用盐水(1 x 50 mL)洗涤。所述有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩，得到170 mg棕色固体形式的标题化合物(45.1%收率)。其没有进一步提纯就直接用于下一步。

8.2     1-(2-氯苯基)-6,8-二甲氧基-3-甲基-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉

将碳酸铯(116 mg，0.357 mmol)、2-氯苯基硼酸(55.8 mg，0.357 mmol)和PdCl₂(dppf)(13 mg，0.018 mmol)各自依次加入到微波反应瓶中。将实施例8.1的化合物(70 mg，0.178 mmol)在5 mL 1,4-二噁烷和1 mL 水中的溶液注射到所述反应瓶中。所述反应在Biotage微波中在100℃下加热1hr。将反应混合物过滤，浓缩至干，得到一种棕色固体，其用HPLC提纯，得到7 mg标题化合物(收率:11%)。

实施例9:

6,8-二甲氧基-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉

所述标题化合物用类似于在实施例8中所描述的方法制备。

实施例10：

7,8-二甲氧基-3-甲基-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉-1-醇

10.1   2-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸乙酯

将25.7 g(1.1 mol)钠以小块逐渐加入到198 g(1.1 mol)(3,4-二甲氧基苯基)-乙腈在500 mL碳酸二乙酯中的溶液中，以这样的方式加入使得所述温度维持在约110℃。其后，将所述反应混合物加热至回流达1 hr。在减压下蒸除溶剂，接着用冷却水处理。所述溶液用70 mL冰乙酸酸化，接着用EA萃取。将合并的有机萃取液干燥，接着蒸发。所述残余物用硅胶提纯(EA:PE/1:5)，得到222 g浅褐色油形式的标题化合物(收率：80%)。

10.2   5-氨基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-醇

将30 g(120 mmol)实施例10.1的化合物和23 g(481mmol)甲肼加入到250 mL EtOH中，得到一种黄色溶液。将所得溶液在90℃下搅拌过夜。将所述反应混合物过滤，所述固体用EtOH洗涤，得到22.5 g标题化合物(收率：75%)。

10.3   7,8-二甲氧基-3-甲基-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉-1-醇

将2.5 g(10 mmol)实施例10.2的化合物在20 mL水和3 mL浓HCl中的溶液用0.69 g(10 mmol)亚硝酸钠处理，期间保持反应混合物的温度在0℃。在r.t.下，将所述混合物再搅拌1 hr，然后蒸发至干。所述残余物用硅胶提纯(DCM:MeOH/100:1)，得到1.18 g黄色固体形式的标题化合物(收率：45%)。

实施例11:

7,8-二甲氧基-3-甲基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉

11.1   7,8-二甲氧基-3-甲基-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉-1-基三氟甲磺酸酯

在氮气气氛中，在50 mL圆底烧瓶中，将实施例10的化合物(100 mg，0.384 mmol)加入到20 mL THF中，得到一种黄色悬浮液，然后加入TEA(0.214 mL，1.537 mmol)。将所述悬浮液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。在1 min内向所述悬浮液中注射入Tf₂O(0.130 mL，0.768 mmol)。在-78℃下搅拌45 min后，允许其温热至室温。所述悬浮液用50 mL EA稀释，然后用饱和NaCl(1 x 50 mL)洗涤。所述有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩，得到90 mg棕色固体形式的标题化合物(59.7%收率)。其没有进一步提纯就直接用于下一步。

11.2   7,8-二甲氧基-3-甲基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-3H-吡唑并[3,4-c]噌啉

将NaHCO₃(193 mg，2.294 mmol)、5-甲基吡啶-3-基硼酸(47.1 mg，0.344 mmol)和Pd(Ph₃P)₄(26.5 mg，0.023 mmol)依次加入到微波反应瓶中。将实施例11.1的化合物(90 mg，0.229 mmol)溶于4 mL甲苯和1 mL EtOH中，将所得溶液注射到所述反应瓶中。所述反应在Biotage微波中在100℃下加热1hr。将反应混合物过滤，浓缩至干，得到一种棕色固体，其用HPLC提纯，得到15 mg标题化合物(收率：20%)。

实施例12-26的化合物按照如上所示的相同的方式制备。

实施例12:

6-氟-8-甲氧基-3-甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘

。

实施例13：

8-氟-6-甲氧基-3-甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘

。

实施例14：

7,8-二甲氧基-3-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘

。

实施例15：

1-羟基-6-氟-8-甲氧基-3-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘

。

实施例16：

6-氟-8-甲氧基-3-甲基-1-吗啉-4-基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘。

实施例17

6-氟-8-甲氧基-3-甲基-1-(2-氯苯基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘

。

实施例18：

1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-3-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘

。

实施例19：

7,8-二甲氧基-1,3-二甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘

。

实施例20

1,6,8-三甲氧基-3-甲基-吡唑并[3,4-c]噌啉

。

实施例21

1-异丁基-6,8-二甲氧基-3-甲基-吡唑并[3,4-c]噌啉

。

实施例22

1-环丙基-6,8-二甲氧基-3-甲基-吡唑并[3,4-c]噌啉

。

实施例23

7,8-二甲氧基-1-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂-环戊二烯并[a]

实施例24

8-氟-6-甲氧基-3-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂-环戊二烯并[a]萘

。

实施例25

5-(6,8-二甲氧基-3-甲基-吡唑并[3,4-c]噌啉-1-基)-2,4-二甲基-噻唑

。

实施例26

3-(6,8-二甲氧基-3-甲基-吡唑并[3,4-c]噌啉-1-基)苯甲酰胺

。

II.      生物学测试

a)       PDE活性的测量

在活体外酶促反应中使用重组PDE蛋白用来测量PDE活性。这些重组蛋白，包括PDE10A(人类、大鼠和小鼠PDE10)和同功异型物PDEs 1、3、4和5，都购自商业供货商BPS Bioscience。PDEs的酶活性是通过来自CisBio(IBA)的cAMP测量套组使用HTRF技术来测定。

PDE酶促反应在含有酶和底物的分析缓冲液(20 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、0.1%牛血清白蛋白)中进行。PDE酶浓度视各酶的比活性而定在10 pM至250 pM范围内。分析中所用的底物环核苷酸(cAMP或cGMP)浓度对于PDE10为20 nM，而对于其它PDEs为100 nM。化合物的抑制效应是通过在酶测定法中培育各种浓度的抑制剂来测定。通常，将化合物在DMSO中连续稀释，然后进一步在分析缓冲液中稀释。接着，将不同浓度的化合物与PDE酶混合。通过加入环核苷酸底物来起始反应，且在29℃下培育60分钟。通过加入来自分析套组的溶解缓冲液来停止反应。溶解缓冲液中的cAMP-d2和抗-cAMP穴状化合物检测从PDE水解反应所剩余的cAMP的水平。PDE活性与反应中所剩余的cAMP的量逆相关，且可换算成占未受抑制的对照组的值(100%)的活性百分比。因此，可通过绘制抑制剂浓度相对于在该浓度下的PDE活性的关系图来获得抑制剂的IC₅₀值。结果显示在表1中。

b)      微粒体半衰期的测定

本发明化合物的代谢稳定性在下列实验中进行测定。

测试物质在0.5μM的浓度下进行如下培养：

将0.5μM测试物质与来自不同物种(来自大鼠、人或其它物种)的肝微粒体一起预培养(0.25 mg微粒体蛋白/ml )在0.05 M pH 7.4的磷酸钾缓冲液中，在微孔板中在37℃下培养5 min。通过加入NADPH(1 mg/mL)起始反应。在0、5、10、15、20和30 min后，除去50 μl等份试样，接着立即停止反应，用相同体积的乙腈冷却。将样品冷冻直到分析为止。通过MSMS测定未降解的测试物质的剩余浓度。根据测试物质的信号的梯度/单位时间绘图，测定半衰期(T1/2)，可以计算该测试物质的半衰期，假定一级动力学，根据化合物的浓度随时间的推移而减少。由mCl=ln2/T1/2/(以mg/ml为单位的微粒体蛋白的含量)×1000 [ml/min/mg]计算微粒体清除率(mCl)(根据参考文献进行修饰:Di, The Society for Biomoleculur Screening, 2003, 453-462; Obach, DMD, 1999 vol 27. N 11, 1350-1359)。结果表示在表2中。

表2

Ex.     实施例

mCl   微粒体清除率

。

Claims (32)

1.式I化合物：

其中在式I中，所述变量X、Y、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵具有下列含义：

X   是C-R⁶或N，

Y   是C-R⁷或N，

R¹  选自氢、卤素、氰基、硝基、R¹¹、OH、OR¹²、S(O)_qR¹³、C(O)H、C(O)R¹⁴、C(O)OH、C(O)OR¹⁵、OC(O)R¹⁶、Y¹-NR¹⁷R¹⁸、Y¹-N(R¹⁹)-Y³-NR¹⁷R¹⁸、Y¹-N(R¹⁹)-Y²-R^15a 和部分Z¹-Ar¹；

R²  选自R²¹、OR²²、C(O)R²³、C(O)OR²⁴、Y¹-NR²⁵R²⁶、Y¹-N(R²⁷)-Y³-NR²⁵R²⁶、Y¹-N(R²⁷)-Y²-R²⁸ 和部分Z²-Ar²，R²还可以是氢，如果R¹不是氢和OH或如果R³不是氢的话；

R³  选自氢、卤素、氰基、硝基、R³¹、OR³²、S(O)_qR³³、C(O)H、C(O)R³⁴、C(O)OH、C(O)OR³⁵、OC(O)R³⁶、Y¹-NR³⁷R³⁸、Y¹-N(R³⁹)-Y³-NR³⁷R³⁸和Y¹-N(R³⁹)-Y²-R^35a和Z³-Ar³；

R⁴  选自氢、卤素、氰基、硝基、R⁴¹、OR⁴²、S(O)_qR⁴³、C(O)H、C(O)R⁴⁴、C(O)OH、C(O)OR⁴⁵、OC(O)R⁴⁶、Y¹-NR⁴⁷R⁴⁸、Y¹-N(R⁴⁹)-Y³-NR⁴⁷R⁴⁸、Y¹-N(R⁴⁹)-Y²-R^45a和Z⁴-Ar⁴；

R⁵  选自氢、卤素、氰基、硝基、R⁵¹、OR⁵²、S(O)_qR⁵³、C(O)H、C(O)R⁵⁴、C(O)OH、C(O)OR⁵⁵、OC(O)R⁵⁶、Y¹-NR⁵⁷R⁵⁸、Y¹-N(R⁵⁹)-Y³-NR⁵⁷R⁵⁸、Y¹-N(R⁵⁹)-Y²-R^55a和Z⁵-Ar⁵；

或

R⁴和R⁵，与它们所连接的碳原子一起，可以形成稠合的5-、6-或7-元的碳环或杂环，其中所述稠合的碳环或杂环可以是饱和的、部分不饱和的或芳香族的，并且其中所述杂环可以具有1、2或3个杂原子部分作为环成员，其选自O、N、S、S(O)、S(O)₂或N-R^x，以及其中所述碳环或杂环是未取代的或可以携带1、2、3或4个基团R^yy；

R⁶  选自氢、卤素、氰基、硝基、R⁶¹、OR⁶²、S(O)_qR⁶³、C(O)H、C(O)R⁶⁴、C(O)OH、C(O)OR⁶⁵、OC(O)R⁶⁶、Y¹-NR⁶⁷R⁶⁸、Y¹-N(R⁶⁹)-Y³-NR⁶⁷R⁶⁸和Y¹-N(R⁶⁹)-Y²-R^65a；

R⁷  选自氢、卤素、氰基、硝基、R⁷¹、OR⁷²、S(O)_qR⁷³、C(O)H、C(O)R⁷⁴、C(O)OH、C(O)OR⁷⁵和OC(O)R⁷⁶；和部分Z⁷-Ar⁷；

R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁵¹、R⁵²、R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁶、R⁶¹、R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶、R⁷¹、R⁷²、R⁷³、R⁷⁴、R⁷⁵和R⁷⁶，彼此独立地选自三-C₁-C₄-烷基甲硅烷基、C₁-C₈-烷基，C₂-C₈-链烯基、C₂-C₈-炔基、C₃-C₈-环烷基、C₅-C₈-环烯基、C₃-C₈-环烷基-C₁-C-₄-烷基，其中6个上述取代基可以是未取代的、部分或完全卤代的或携带1、2或3个基团R^y，并且C-连接的5-至8-元杂环基，其是饱和的或部分不饱和的并且具有1或2个杂原子部分作为环成员，其选自O、N、S、S(O)、S(O)₂或N-R^x，其中所述杂环基是未取代的或携带1、2、3或4个基团R^yy；

R¹⁷和R¹⁸，彼此独立地，选自三-C₁-C₄-烷基甲硅烷基、C₁-C₈-烷基，C₂-C₈-链烯基、C₂-C₈-炔基、C₃-C₈-环烷基、C₅-C₈-环烯基、C₃-C₈-环烷基-C₁-C-₄-烷基，其中6个上述取代基可以是未取代的、部分或完全卤代的或携带1、2或3个基团R^y，C₁-C₈-烷基羰基，C₁-C₄-卤代烷基羰基，C₁-C₈-烷基磺酰基，C₁-C₄-卤代烷基磺酰基，并且C-连接的5-至8-元杂环基，其是饱和的或部分不饱和的并且具有1或2个杂原子部分作为环成员，其选自O、N、S、S(O)、S(O)₂或N-R^x，其中所述杂环基是未取代的或携带1、2、3或4个基团R^yy，或R¹⁷和R¹⁸与它们所连接的氮原子一起，形成N-连接的5-至8-元杂环基，其是饱和的、部分不饱和的或芳香族的，并且除所述氮原子外，可以具有1或2个选自O、N、S、S(O)、S(O)₂或N-R^x的其它杂原子部分作为环成员，其中所述杂环基是未取代的或携带1、2、3或4个基团R^yy；

R¹⁹、R²⁷、R³⁹、R⁴⁹、R⁵⁹和R⁶⁹，彼此独立地，是氢或具有对于R¹¹所给出的含义之一；

R²⁵和R²⁶如对于R¹⁷和R¹⁸所定义；

R³⁷和R³⁸如对于R¹⁷和R¹⁸所定义；

R⁴⁷和R⁴⁸如对于R¹⁷和R¹⁸所定义；

R⁵⁷和R⁵⁸ 如对于R¹⁷和R¹⁸所定义；

R⁶⁷和R⁶⁸如对于R¹⁷和R¹⁸所定义；

R^15a、R²⁸、R^35a、R^45a、R^55a和R^65a，彼此独立地，具有对于R¹¹所给出的含义之一；

q是0、1或2；

Ar¹、Ar²、Ar³、Ar⁴、Ar⁵、Ar⁶和Ar⁷，彼此独立地，选自芳基，单环5-或6-元杂芳基和双环9或10元杂芳基，其中所述杂芳基具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员，其中所述芳基和杂芳基是未取代的或可以携带1、2、3或4个相同的或不同的取代基R^Ar；

Y¹是单键、C₁-C₄-亚烷基、Y⁵-O-Y⁶、Y⁵-S(O)_q-Y⁶、Y⁵-C(O)-Y⁶、Y⁵-C(S)-Y⁶、Y⁵-C(O)O-Y⁶、Y⁵-OC(O)-Y⁶、或Y⁵-N(R^z)-Y⁴；

Y²是单键、C₁-C₄-亚烷基、Y⁵-O-Y⁶、Y⁵-S(O)_q-Y⁶、Y⁵-C(O)-Y⁶、Y⁵-C(S)-Y⁶、Y⁵-C(O)O-Y⁶、Y⁵-OC(O)-Y⁶或Y⁵-N(R^z)-Y⁴；

Y³是单键、C₁-C₄-亚烷基、Y⁵-S(O)_q-Y⁶、Y⁵-C(O)-Y⁶、Y⁵-C(S)-Y⁶、Y⁵-C(O)O-Y⁶或Y⁵-OC(O)-Y⁶；

Y⁴是C₁-C₄-亚烷基、Y⁵-S(O)_q-Y⁶、Y⁵-C(O)-Y⁶、Y⁵-C(S)-Y⁶、Y⁵-C(O)O-Y⁶或Y⁵-OC(O)-Y⁶；

Y⁵是单键或C₁-C₄-亚烷基；

Y⁶是单键或C₁-C₄-亚烷基；

Z¹ 是单键、C₁-C₄-亚烷基、Y⁵-O-Y⁶、Y⁵-S(O)_q-Y⁶、Y⁵-C(O)-Y⁶、Y⁵-C(S)-Y⁶、Y⁵-C(O)O-Y⁶、Y⁵-OC(O)-Y⁶或Y⁵-N(R^z)-Y⁴；

Z²是单键、C₁-C₄-亚烷基、Y⁵-O-Y⁶、Y⁵-C(O)-Y⁶、Y⁵-C(S)-Y⁶、Y⁵-C(O)O-Y⁶、Y⁵-OC(O)-Y⁶或Y⁵-N(R^z)-Y⁴；

Z³、Z⁴、Z⁵、Z⁶和Z⁷相互独立地选自单键、C₁-C₄-亚烷基、Y⁵-O-Y⁶、Y⁵-S(O)_q-Y⁶、Y⁵-C(O)-Y⁶、Y⁵-C(S)-Y⁶、Y⁵-C(O)O-Y⁶、Y⁵-OC(O)-Y⁶和Y⁵-N(R^z)-Y⁴；

R^x选自氢、C₁-C₈-烷基、C₂-C₈-链烯基、C₂-C₈-炔基、C₃-C₈-环烷基、C₅-C₈-环烯基、C₃-C₈-环烷基-C₁-C-₄-烷基，其中6个上述取代基可以是未取代的、部分或完全卤代的或携带1、2或3个基团R^y，苯基和苯基-C₁-C₄-烷基，其中所述苯基和苯基-C₁-C₄-烷基是未取代的或可以携带1、2、3或4个基团R^yy；

R^y选自氰基、OH、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、OR^y2、S(O)_qR^y3、C(O)H、C(O)R^y4、C(O)OH、C(O)OR^y5、OC(O)R^y6、Y¹-NR^y7R^y8、Y¹-N(R^y9)-Y³-NR^y7R^y8和Y¹-N(R^y9)-Y²-R^y0；

R^yy选自氰基、卤素、R^y1、OH、OR^y2、S(O)_qR^y3、C(O)H、C(O)R^y4、C(O)OH、C(O)OR^y5、OC(O)R^y6、Y¹-NR^y7R^y8、Y¹-N(R^y9)-Y³-NR^y7R^y8和Y¹-N(R^y9)-Y²-R^y0；

R^y0、R^y1、R^y2、R^y3、R^y4、R^y5和R^y6，彼此独立地选自C₁-C₈-烷基、C₂-C₈-链烯基、C₂-C₈-炔基、C₃-C₈-环烷基、C₅-C₈-环烯基、C₃-C₈-环烷基-C₁-C-₄-烷基，以及C-连接的5-至8-元杂环基，其是饱和或部分不饱和的并且具有1或2个杂原子部分作为环成员，其选自O、N、S、S(O)、S(O)₂、NH或N-(C₁-C₄-烷基)；

R^y7和R^y8 如对于R^y0所定义，或者，与它们所连接的氮原子一起，形成N-连接的5-至8-元杂环基，其是饱和的或部分不饱和的，并且除所述氮原子外，可以具有1或2个选自O、N、S、S(O)、S(O)₂、NH或N-(C₁-C₄-烷基)的其它杂原子部分作为环成员，其中所述杂环基是未取代的或携带1、2、3或4个选自C₁-C₄-烷基的基团；

R^y9是氢或具有对于R^y0所给出的含义之一；

R^Ar选自卤素、氰基、硝基、OH、C(O)NH₂、 R^Ar1、OR^Ar2、S(O)_qR^Ar3、C(O)H、C(O)R^Ar4、C(O)OH、C(O)OR^Ar5、OC(O)R^Ar6、Y¹-NR^Ar7R^Ar8、Y¹-N(R^Ar9)-Y³-NR^Ar7R^Ar8、Y¹-N(R^Ar9)-Y²-R^Ar0，其中R^Ar0、R^Ar1、R^Ar2、R^Ar3、R^Ar4、R^Ar5和R^Ar6 具有对于R¹¹所给出的含义之一或可以是苯基，R^Ar7和R^Ar8如对于R¹⁷和R¹⁸所定义，和R^Ar9具有对于R¹⁹所给出的含义之一，

R^z具有对于R^x所给出的含义之一；

其N-氧化物、互变异构体、前药以及其药学上可接受的盐，

除了下述属于下列组a)、b)和c)的式I的化合物之外，其中

组a)：式I的化合物，其中X是CH，Y是N，R¹是甲基，R²是苯基、苄基或苯甲酰基，R³是氢，R⁴和R⁵是甲氧基，及其药学上可接受的盐；

组b)：式I的化合物，其中X是CH，Y是N，R¹是苯基，R²是苯基，R³是氢，R⁴和R⁵是甲氧基，及其药学上可接受的盐；

组c)：式I的化合物，其中X是CH，Y是N，R¹是4-氯苯基，R²是3,5-二氯-2-吡啶基，R³是氢，R⁴和R⁵是甲氧基，及其药学上可接受的盐。

2.权利要求1的化合物，其中X是C-R⁶。

3.权利要求2的化合物，其中R⁶是氢、卤素、甲基、甲氧基、CHF₂、CF₃、OCHF₂或OCF₃，特别是氢。

4.权利要求1的化合物，其中X是N。

5.前述权利要求中任一项的化合物，其中Y是N。

6.前述权利要求中任一项的化合物，其中R¹是基团CN、R¹¹、部分Y¹-NR¹⁷R¹⁸或部分Z¹-Ar¹。

7.权利要求6的化合物，其中R¹是部分Z¹-Ar¹，其中Z¹是单键。

8.权利要求6或7中任一项的化合物，其中R¹是部分Z¹-Ar¹，其中Ar¹选自苯基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基和吡啶基，其中苯基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基和吡啶基是未取代的或携带1、2、3或4个相同的或不同的取代基R^Ar。

9.前述权利要求中任一项的化合物，其中R²是基团R²¹，特别是选自三甲基甲硅烷基、C₁-C₈-烷基、C₃-C₈-环烷基和C₃-C₈-环烷基-C₁-C-₄-烷基的基团，其中所述最后提及的3个基团可以是未取代的、部分或完全卤代的或其中所述C₃-C₈-环烷基可以携带1、2或3个基团甲基，以及其中R²尤其是甲基。

10.前述权利要求中任一项的化合物，其中基团R³、R⁴、R⁵和R⁶中的一个或两个不是氢。

11.权利要求10的化合物，其中R⁵不是氢以及R³和R⁴之一不是氢。

12.前述权利要求中任一项的化合物，其中R³选自氢、卤素和OR³²，以及其中R³特别是C₁-C₄-烷氧基或C₁-C₄-卤代烷氧基。

13.前述权利要求中任一项的化合物，其中R⁴选自氢、卤素、OR⁴²和基团Z⁴-Ar⁴，以及其中R⁴特别是氢、氟、C₁-C₄-烷氧基或C₁-C₄-卤代烷氧基。

14.前述权利要求中任一项的化合物，其中R⁵选自氢、卤素、OR⁵²、基团Y¹-NR⁵⁷R⁵⁸和基团Z⁵-Ar⁵，以及其中R⁵特别是氟、氯、C₁-C₄-烷氧基或C₁-C₄-卤代烷氧基。

15.前述权利要求1至12中任一项的化合物，其中R⁴和R⁵，与它们所连接的碳原子一起，形成稠合的5-、6-或7-元饱和杂环，其中所述稠合杂环具有1或2个氧原子作为环成员，以及其中所述稠合的杂环是未取代的或可以携带1或2个选自甲基、甲氧基和氟的基团，以及其中所述基团R⁴和R⁵一起形成特别是部分OCH₂O或OCF₂O。

16.前述权利要求中任一项的化合物，其中

R³是甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基，

R⁴是氢，和

R⁵是氟、氯、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基，

或

R³是氢，

R⁴是氟、氯、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基，和

R⁵是氟、氯、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基，条件是所述基团R⁴和R⁵中的至少一个是甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基；

或

R⁵是氢，R⁴是氟、氯、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基，和R³是氟、氯、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基，条件是所述基团R³和R⁵中的至少一个是甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基；

或

R³是氢，和

R⁴和R⁵一起形成特别是部分OCH₂O或OCF₂O，

或

R³和R⁴是氢，和

R⁵选自氟、氯、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-卤代烷氧基、部分NR⁵⁷R⁵⁸和部分Z⁵-Ar⁵。

17.权利要求1的化合物，其是式I-A的化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如权利要求1和6至16中任一项所定义。

18.权利要求1的化合物，其是式I-B的化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如权利要求1和6至16中任一项所定义。

19.权利要求1的化合物，其选自

6,8-二氟-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

6,8-二氟-3-甲基-1-(2-氯苯基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

6,8-二甲氧基-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

1-羟基-6,8-二甲氧基-3-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

6,8-二甲氧基-3-甲基-1-(2-氯苯基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

8-氟-6-甲氧基-3-甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

8-氟-6-甲氧基-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

8-氟-6-甲氧基-3-甲基-1-(2-氯苯基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

8-氟-6-甲氧基-3-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

6-氟-8-甲氧基-3-甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

6-氟-8-甲氧基-3-甲基-1-(2-氯苯基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

1-羟基-6-氟-8-甲氧基-3-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

6-氟-8-甲氧基-3-甲基-1-吗啉-4-基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

7,8-二甲氧基-1,3-二甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

7,8-二甲氧基-3-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

7,8-二甲氧基-3-甲基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

1-羟基-7,8-二甲氧基-3-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-3-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂环戊二烯并[a]萘，

1,6,8-三甲氧基-3-甲基-吡唑并[3,4-c]噌啉，

1-异丁基-6,8-二甲氧基-3-甲基-吡唑并[3,4-c]噌啉，

1-环丙基-6,8-二甲氧基-3-甲基-吡唑并[3,4-c]噌啉，

7,8-二甲氧基-1-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂-环戊二烯并[a]萘，

8-氟-6-甲氧基-3-甲基-3H-2,3,4,5-四氮杂-环戊二烯并[a]萘

及其N-氧化物、互变异构体、水合物、前药和药学上可接受的盐。

20.权利要求1的化合物，其选自

5-(6,8-二甲氧基-3-甲基-吡唑并[3,4-c]噌啉-1-基)-2,4-二甲基-噻唑，

3-(6,8-二甲氧基-3-甲基-吡唑并[3,4-c]噌啉-1-基)苯甲酰胺，

及其N-氧化物、互变异构体、水合物、前药和药学上可接受的盐。

21.一种用于治疗医学疾病的方法，所述医学疾病选自可以通过调节磷酸二酯酶10型进行治疗的神经病症和精神病症，所述方法包括给予有此需要的受试者有效量的至少一种权利要求1至20中任一项的化合物。

22.权利要求21的方法，其中所述疾病是哺乳动物中的CNS疾病。

23.权利要求21的方法，其中所述疾病是哺乳动物中的精神分裂症。

24.权利要求21的方法，其中所述疾病是哺乳动物中与精神分裂症有关的认知功能障碍。

25.权利要求21的方法，其中所述疾病是哺乳动物中的双相型障碍。

26.权利要求21的方法，其中所述疾病是哺乳动物中的抑郁症。

27.权利要求21的方法，其中所述疾病是哺乳动物中与阿尔茨海默氏病有关的功能障碍。

28.权利要求21的方法，其中所述疾病是哺乳动物中由膳食诱发的肥胖症。

29.权利要求21的方法，其中所述疾病是与物质有关的疾病，特别是物质滥用。

30.权利要求1至20中任一项的化合物，其用于治疗医学疾病，所述医学疾病选自在哺乳动物中可以通过调节磷酸二酯酶10型进行治疗的神经病症和精神病症。

31.权利要求30的化合物，其用于治疗医学疾病，其中所述疾病是物质滥用。

32.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求1至20中任一项的化合物。