JP2015524833A - ホスホジエステラーゼ10a型の阻害剤化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
イミダゾ[1,5−a]ピリド[3,2−e]ピリダジンおよび構造的に関連する三環式イミダゾ[1,5−a]ピリダジン−WO2007/137819、WO2007/137820、WO2009/068246、WO2009/068320、WO2009/070583、WO2009/070584、WO2010/054260およびWO2011008597参照;
4−置換フタラジンおよびキナゾリン−WO2007/085954、WO2007/022280、WO2007/096743、WO2007/103370、WO2008/020302、WO2008/006372およびWO2009/036766;
4−置換シナゾリン−WO2006/028957、WO2007/098169、WO2007/098214、WO2007/103554、WO2009/025823およびWO2009/025839参照;
イソキノリンおよびイソキノリノン−WO2007/100880およびWO2009/029214参照;
MP10およびMP10様化合物:US2007/0155779、WO2008/001182およびWO2008/004117;ならびに
ベンゾジアゼピン−WO2007/082546参照。
i.特にPDE2、PDE3またはPDE4などの他のホスホジエステラーゼの阻害と比べて、PDE10Aの選択的阻害;
ii.代謝安定性、特に、例えば肝細胞などのヒト細胞中の様々な種(例えばラットまたはヒト)からの肝ミクロソームにおいて、インビトロで測定されるミクロソーム安定性;
iii.シトクロムP450(CYP)酵素の阻害なしまたはごくわずかな阻害:シトクロムP450(CYP)は、酵素活性(オキシダーゼ)を有するヘムタンパク質のスーパーファミリーの名称である。これらはまた、哺乳動物における薬物または生体異物などの外来物質の分解(代謝)のために特に重要である。人体におけるCYPのタイプおよびサブタイプの主要な代表は、CYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2D6およびCYP 3A4である。CYP 3A4阻害剤(例えばグレープフルーツ果汁、シメチジン、エリスロマイシン)を、この酵素系によって分解され、従って酵素上の同じ結合部位に関して競合する薬物と同時に使用した場合、この分解は鈍化し、従って投与された薬物の作用および副作用の好ましくない増強が起こり得る;
iv.水への適切な溶解度(mg/ml単位);
v.適切な薬物動態(血漿中または組織中、例えば脳中の本発明の化合物の濃度の時間経過)。薬物動態は以下のパラメータによって表すことができる:半減期、分布容積(l/kg単位)、血漿クリアランス(l/時/kg単位)、AUC(曲線下面積、濃度−時間曲線下面積(ng/時/l単位)、経口バイオアベイラビリティ(経口投与後のAUCと静脈内投与後のAUCの用量標準化比率)、いわゆる脳/血漿比率(脳組織中のAUCと血漿中のAUCの比率);
vi.hERGチャネルの遮断なしまたはごくわずかな遮断:hERGチャネルを遮断する化合物はQT間隔の延長を引き起こすことがあり、従って心調律の重篤な障害(例えばいわゆる「トルサード・ド・ポワント」)を招き得る。化合物がhERGチャネルを遮断する潜在的可能性は、文献に記載されている放射性標識ドフェチリドを用いた置換アッセイによって測定することができる(G.J.Diaz et al.,Journal of Pharmacological and Toxicological Methods,50(2004),187−199)。このドフェチリドアッセイにおけるIC50が小さいほど、強力なhERG遮断の確率が高いことを意味する。加えて、hERGチャネルの遮断は、いわゆるホールセルパッチクランプ法により、hERGチャネルをトランスフェクトした細胞での電気生理学的実験によって測定することができる(G.J.Diaz et al.,Journal of Pharmacological and Toxicological Methods,50(2004),187−199)。
vii.脳における高い遊離画分、即ちタンパク質に結合した化合物の割合が低くなくてはならない。
viii.低い親油性。
7,8−ジメトキシ−3−ベンゾイル−1−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
7,8−ジメトキシ−3−ベンジル−1−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
7,8−ジメトキシ−1,3−ジフェニル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
7,8−ジメトキシ−1−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
7,8−ジメトキシ−1−エチル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
7,8−ジメトキシ−1−フェニル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
7,8−ジメトキシ−1−ベンジル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、および
7−メトキシ−1−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレンは市販されている。7,8−ジメトキシ−3−フェニル−1−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン(1−メチル−3−フェニル−7,8−ジメトキシ−3H−ピラゾロ[3,4−c]シンノリンとも称される。)は、C.L.Bogza et al.in Chemistry of Heterocyclic Compounds,Vol.40,(2004),1506によって記述されている。
Xは、C−R6またはNであり、
Yは、C−R7またはNであり、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R11、OH、OR12、S(O)qR13、C(O)H、C(O)R14、C(O)OH、C(O)OR15、OC(O)R16、Y1−NR17R18、Y1−N(R19)−Y3−NR17R18、Y1−N(R19)−Y2−R15aおよびZ1−Ar1部分から成る群より選択され;
R2は、R21、OR22、C(O)R23、C(O)OR24、Y1−NR25R26、Y1−N(R27)−Y3−NR25R26、Y1−N(R27)−Y2−R28およびZ2−Ar2部分から成る群より選択され、R1が水素およびOHでないかまたはR3が水素ではない場合、R2は水素であってもよく;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R31、OR32、S(O)qR33、C(O)H、C(O)R34、C(O)OH、C(O)OR35、OC(O)R36、Y1−NR37R38、Y1−N(R39)−Y3−NR37R38およびY1−N(R39)−Y2−R35aおよびZ3−Ar3から成る群より選択され;
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R41、OR42、S(O)qR43、C(O)H、C(O)R44、C(O)OH、C(O)OR45、OC(O)R46、Y1−NR47R48、Y1−N(R49)−Y3−NR47R48、Y1−N(R49)−Y2−R45aおよびZ4−Ar4から成る群より選択され;
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R51、OR52、S(O)qR53、C(O)H、C(O)R54、C(O)OH、C(O)OR55、OC(O)R56、Y1−NR57R58、Y1−N(R59)−Y3−NR57R58、Y1−N(R59)−Y2−R55aおよびZ5−Ar5から成る群より選択されるか;
または
R4およびR5は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合5、6または7員炭素環または複素環[ここで縮合炭素環または複素環は、飽和、部分不飽和または芳香族であってもよく、およびここで複素環は、O、N、S、S(O)、S(O)2またはN−Rxから成る群より選択される1、2または3個のヘテロ原子部分を環員として有してもよく、およびここで炭素環または複素環は、置換されていないかまたは1、2、3もしくは4個のRyy基を有してもよい。]を形成してもよく;
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R61、OR62、S(O)qR63、C(O)H、C(O)R64、C(O)OH、C(O)OR65、OC(O)R66、Y1−NR67R68、Y1−N(R69)−Y3−NR67R68およびY1−N(R69)−Y2−R65aから成る群より選択され;
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R71、OR72、S(O)qR73、C(O)H、C(O)R74、C(O)OH、C(O)OR75およびOC(O)R76およびZ7−Ar7部分から成る群より選択され;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R71、R72、R73、R74、R75およびR76は、互いに独立して、トリ−C1−C4−アルキルシリル、C1−C8−アルキル、C2−C8−アルケニル、C2−C8−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、C5−C8−シクロアルケニル、C3−C8−シクロアルキル−C1−C−4−アルキル[ここで前記6個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2もしくは3個のRy基を有してもよい。]、ならびに飽和または部分不飽和であり、およびO、N、S、S(O)、S(O)2またはN−Rxから成る群より選択される1または2個のヘテロ原子部分を環員として有するC結合5から8員ヘテロシクリル[ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは1、2、3もしくは4個のRyy基を有する。]から成る群より選択され;
R17およびR18は、互いに独立して、トリ−C1−C4−アルキルシリル、C1−C8−アルキル、C2−C8−アルケニル、C2−C8−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、C5−C8−シクロアルケニル、C3−C8−シクロアルキル−C1−C−4−アルキル[ここで前記6個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2もしくは3個のRy基を有してもよい。]、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C4−ハロアルキルカルボニル、C1−C8−アルキルスルホニル、C1−C4−ハロアルキルスルホニル、ならびに飽和または部分不飽和であり、およびO、N、S、S(O)、S(O)2またはN−Rxから成る群より選択される1または2個のヘテロ原子部分を環員として有するC結合5から8員ヘテロシクリル[ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは1、2、3もしくは4個のRyy基を担持する。]から成る群より選択されるか、またはR17およびR18は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族であり、および窒素原子に加えてO、N、S、S(O)、S(O)2またはN−Rxから成る群より選択される1または2個のさらなるヘテロ原子部分を環員として有してもよいN結合5から8員ヘテロシクリル[ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは1、2、3もしくは4個のRyy基を有する。]を形成し;
R19、R27、R39、R49、R59およびR69は、互いに独立して、水素であるかまたはR11について与えられた意味の1つを有し;
R25およびR26は、R17およびR18について定義されたとおりであり;
R37およびR38は、R17およびR18について定義されたとおりであり;
R47およびR48は、R17およびR18について定義されたとおりであり;
R57およびR58は、R17およびR18について定義されたとおりであり;
R67およびR68は、R17およびR18について定義されたとおりであり;
R15a、R28、R35a、R45a、R55aおよびR65aは、互いに独立して、R11について与えられた意味の1つを有し;
qは、0、1または2であり;
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6およびAr7は、互いに独立して、アリール、単環式5または6員ヘタリールおよび二環式9または10員ヘタリール[ここでヘタリールは、O、SおよびNから選択される1、2または3個のヘテロ原子を環員として有し、ここでアリールおよびヘタリールは、置換されていないかまたは1、2、3もしくは4個の同じもしくは異なる置換基RArを有してもよい。]から成る群より選択され;
Y1は、単結合、C1−C4−アルキレン、Y5−O−Y6、Y5−S(O)q−Y6、Y5−C(O)−Y6、Y5−C(S)−Y6、Y5−C(O)O−Y6、Y5−OC(O)−Y6またはY5−N(Rz)−Y4であり;
Y2は、単結合、C1−C4−アルキレン、Y5−O−Y6、Y5−S(O)q−Y6、Y5−C(O)−Y6、Y5−C(S)−Y6、Y5−C(O)O−Y6、Y5−OC(O)−Y6またはY5−N(Rz)−Y4であり;
Y3は、単結合、C1−C4−アルキレン、Y5−S(O)q−Y6、Y5−C(O)−Y6、Y5−C(S)−Y6、Y5−C(O)O−Y6またはY5−OC(O)−Y6であり;
Y4は、C1−C4−アルキレン、Y5−S(O)q−Y6、Y5−C(O)−Y6、Y5−C(S)−Y6、Y5−C(O)O−Y6またはY5−OC(O)−Y6であり;
Y5は、単結合またはC1−C4−アルキレンであり;
Y6は、単結合またはC1−C4−アルキレンであり;
Z1は、単結合、C1−C4−アルキレン、Y5−O−Y6、Y5−S(O)q−Y6、Y5−C(O)−Y6、Y5−C(S)−Y6、Y5−C(O)O−Y6、Y5−OC(O)−Y6またはY5−N(Rz)−Y4であり;
Z2は、単結合、C1−C4−アルキレン、Y5−O−Y6、Y5−C(O)−Y6、Y5−C(S)−Y6、Y5−C(O)O−Y6、Y5−OC(O)−Y6またはY5−N(Rz)−Y4であり;
Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7は、互いに独立して、単結合、C1−C4−アルキレン、Y5−O−Y6、Y5−S(O)q−Y6、Y5−C(O)−Y6、Y5−C(S)−Y6、Y5−C(O)O−Y6、Y5−OC(O)−Y6およびY5−N(Rz)−Y4から成る群より選択され;
Rxは、水素、C1−C8−アルキル、C2−C8−アルケニル、C2−C8−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、C5−C8−シクロアルケニル、C3−C8−シクロアルキル−C1−C−4−アルキル[ここで前記6個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2もしくは3個のRy基を有してもよい。]、フェニルおよびフェニル−C1−C4−アルキル[ここでフェニルおよびフェニル−C1−C4−アルキルは、置換されていないかまたは1、2、3もしくは4個のRyy基を有してもよい。]から成る群より選択され;
Ryは、シアノ、OH、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、ORy2、S(O)qRy3、C(O)H、C(O)Ry4、C(O)OH、C(O)ORy5、OC(O)Ry6、Y1−NRy7Ry8、Y1−N(Ry9)−Y3−NRy7Ry8およびY1−N(Ry9)−Y2−Ry0から成る群より選択され;
Ryyは、シアノ、ハロゲン、Ry1、OH、ORy2、S(O)qRy3、C(O)H、C(O)Ry4、C(O)OH、C(O)ORy5、OC(O)Ry6、Y1−NRy7Ry8、Y1−N(Ry9)−Y3−NRy7Ry8およびY1−N(Ry9)−Y2−Ry0から成る群より選択され;
Ry0、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4、Ry5およびRy6は、互いに独立して、C1−C8−アルキル、C2−C8−アルケニル、C2−C8−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、C5−C8−シクロアルケニル、C3−C8−シクロアルキル−C1−C−4−アルキル、ならびに飽和または部分不飽和であり、およびO、N、S、S(O)、S(O)2、NHまたはN−(C1−C4−アルキル)から成る群より選択される1または2個のヘテロ原子部分を環員として有するC結合5から8員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
Ry7およびRy8は、Ry0について定義されたとおりであるかまたは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和もしくは部分不飽和であり、および窒素原子に加えてO、N、S、S(O)、S(O)2、NHもしくはN−(C1−C4−アルキル)から成る群より選択される1もしくは2個のさらなるヘテロ原子部分を環員として有してもよいN結合5から8員ヘテロシクリル[ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたはC1−C4−アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の基を有する。]を形成し、;
Ry9は、水素であるかまたはRy0について与えられた意味の1つを有し;
RArは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OH、C(O)NH2、RAr1、ORAr2、S(O)qRAr3、C(O)H、C(O)RAr4、C(O)OH、C(O)ORAr5、OC(O)RAr6、Y1−NRAr7RAr8、Y1−N(RAr9)−Y3−NRAr7RAr8、Y1−N(RAr9)−Y2−RAr0[ここでRAr0、RAr1、RAr2、RAr3、RAr4、RAr5およびRAr6は、R11について与えられた意味の1つを有するかまたはフェニルであってもよく、RAr7およびRAr8は、R17およびR18について定義されたとおりであり、ならびにRAr9は、R19について与えられた意味の1つを有する。]から成る群より選択され;ならびに
Rzは、Rxについて与えられた意味の1つを有する。]。
群a):XがCHであり、YがNであり、R1がメチルであり、R2が水素、フェニル、ベンジルまたはベンゾイルであり、R3が水素であり、R4およびR5がメトキシである、式Iの化合物ならびにこれらの医薬として許容される塩;
群b):XがCHであり、YがNであり、R1がフェニルであり、R2がフェニルであり、R3が水素であり、R4およびR5がメトキシである、式Iの化合物ならびにこれらの医薬として許容される塩;
群c):XがCHであり、YがNであり、R1が4−クロロフェニルであり、R2が3,5−ジクロロ−2−ピリジルであり、R3が水素であり、R4およびR5がメトキシである、式Iの化合物ならびにこれらの医薬として許容される塩;
群d):XがCHであり、YがNであり、R1がメチル、エチル、ベンジルまたはフェニルであり、R2が水素であり、R3が水素であり、R4およびR5がどちらもメトキシである、式Iの化合物ならびにXがCHであり、YがNであり、R1がメチルであり、R2が水素であり、R3が水素であり、R4がメトキシであり、およびR5が水素である、式Iの化合物、ならびにこれらの医薬として許容される塩
に属する式Iの化合物を除き、本明細書で述べる式Iの化合物、これらのN−オキシド、プロドラッグ、水和物および互変異性体ならびにこれらの医薬として適切な塩に関する。
アルキルならびに、例えばアルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキルおよびアルキルスルファニルアルコキシ中のアルキル部分:1個以上のC原子、例えば1から10個、1から8個、1から6個または1から4個の炭素原子を有する飽和直鎖または分枝炭化水素基。C1−C4−アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、n−ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピルおよび1,1−ジメチルエチルである。C1−C6−アルキルは、C1−C4−アルキルについて挙げたものを別にして、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、n−ヘキシル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロピルおよび1−エチル−2−メチルプロピルである。C1−C8−アルキルまたはC2−C10−アルキルの例は、C1−C6−アルキルについて挙げたものを別にして、n−ヘプチル、1−メチルヘキシル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、4−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、1−エチルペンチル、2−エチルペンチル、3−エチルペンチル、n−オクチル、1−メチルオクチル、2−メチルヘプチル、1−エチルヘキシル、2−エチルヘキシル、1,2−ジメチルヘキシルおよび1−プロピルペンチル、2−プロピルペンチルである。
−通常3、4、5、6または7個の環原子を有し、環員としての炭素原子に加えて、環原子のうち通常1、2または3個がN、SまたはOなどのヘテロ原子である、飽和複素単環式基。これらには、例えば以下が含まれる:
C結合3または4員飽和環、例えば:
2−オキシラニル、2−オキセタニル、3−オキセタニル、2−アジリジニル、3−チエタニル、1−アゼチジニル、2−アゼチジニル。
テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、テトラヒドロピロール−2−イル、テトラヒドロピロール−3−イル、テトラヒドロピラゾール−3−イル、テトラヒドロピラゾール−4−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−3−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−4−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−5−イル、1,2−オキサチオラン−3−イル、1,2−オキサチオラン−4−イル、1,2−オキサチオラン−5−イル、テトラヒドロイソチアゾール−3−イル、テトラヒドロイソチアゾール−4−イル、テトラヒドロイソチアゾール−5−イル、1,2−ジチオラン−3−イル、1,2−ジチオラン−4−イル、テトラヒドロイミダゾール−2−イル、テトラヒドロイミダゾール−4−イル、テトラヒドロオキサゾール−2−イル、テトラヒドロオキサゾール−4−イル、テトラヒドロオキサゾール−5−イル、テトラヒドロチアゾール−2−イル、テトラヒドロチアゾール−4−イル、テトラヒドロチアゾール−5−イル、1,3−ジオキソラン−2−イル、1,3−ジオキソラン−4−イル、1,3−オキサチオラン−2−イル、1,3−オキサチオラン−4−イル、1,3−オキサチオラン−5−イル、1,3−ジチオラン−2−イル、1,3−ジチオラン−4−イル、1,3,2−ジオキサチオラン−4−イル。
テトラヒドロピラン−2−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−2−イル、テトラヒドロチオピラン−3−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、1,3−ジオキサン−2−イル、1,3−ジオキサン−4−イル、1,3−ジオキサン−5−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、1,3−ジチアン−2−イル、1,3−ジチアン−4−イル、1,3−ジチアン−5−イル、1,4−ジチアン−2−イル、1,3−オキサチアン−2−イル、1,3−オキサチアン−4−イル、1,3−オキサチアン−5−イル、1,3−オキサチアン−6−イル、1,4−オキサチアン−2−イル、1,4−オキサチアン−3−イル、1,2−ジチアン−3−イル、1,2−ジチアン−4−イル、ヘキサヒドロピリミジン−2−イル、ヘキサヒドロピリミジン−4−イル、ヘキサヒドロピリミジン−5−イル、ヘキサヒドロピラジン−2−イル、ヘキサヒドロピリダジン−3−イル、ヘキサヒドロピリダジン−4−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−2−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−4−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−5−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−6−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−2−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−4−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−5−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−6−イル、テトラヒドロ−1,4−チアジン−2−イル、テトラヒドロ−1,4−チアジン−3−イル、テトラヒドロ−1,4−オキサジン−2−イル、テトラヒドロ−1,4−オキサジン−3−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル。
テトラヒドロピロール−1−イル、テトラヒドロピラゾール−1−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−2−イル、テトラヒドロイソチアゾール−2−イル、テトラヒドロイミダゾール−1−イル、テトラヒドロオキサゾール−3−イル、テトラヒドロチアゾール−3−イル。
ピペリジン−1−イル、ヘキサヒドロピリミジン−1−イル、ヘキサヒドロピラジン−1−イル、ヘキサヒドロ−ピリダジン−1−イル、テトラヒドロ−1,3−オキサジン−3−イル、テトラヒドロ−1,3−チアジン−3−イル、テトラヒドロ−1,4−チアジン−4−イル、テトラヒドロ−1,4−オキサジン−4−イル、テトラヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル。
C結合5員部分不飽和環、例えば:
2,3−ジヒドロフラン−2−イル、2,3−ジヒドロフラン−3−イル、2,5−ジヒドロフラン−2−イル、2,5−ジヒドロフラン−3−イル、4,5−ジヒドロフラン−2−イル、4,5−ジヒドロフラン−3−イル、2,3−ジヒドロチエン−2−イル、2,3−ジヒドロチエン−3−イル、2,5−ジヒドロチエン−2−イル、2,5−ジヒドロチエン−3−イル、4,5−ジヒドロチエン−2−イル、4,5−ジヒドロチエン−3−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピロール−2−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−3−イル、3,4−ジヒドロ−5H−ピロール−2−イル、3,4−ジヒドロ−5H−ピロール−3−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル、4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル、4,5−ジヒドロイソオキサゾール−4−イル、4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル、2,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル、2,5−ジヒドロイソオキサゾール−4−イル、2,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−4−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル、4,5−ジヒドロイソチアゾール−3−イル、4,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル、4,5−ジヒドロイソチアゾール−5−イル、2,5−ジヒドロイソチアゾール−3−イル、2,5−ジヒドロイソチアゾール−4−イル、2,5−ジヒドロイソチアゾール−5−イル、2,3−ジヒドロイソチアゾール−3−イル、2,3−ジヒドロイソチアゾール−4−イル、2,3−ジヒドロイソチアゾール−5−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−イル、2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル、2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル、4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル、4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル、4,5−ジヒドロオキサゾール−5−イル、2,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル、2,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル、2,5−ジヒドロオキサゾール−5−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−2−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−4−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−5−イル、4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル、4,5−ジヒドロチアゾール−4−イル、4,5−ジヒドロチアゾール−5−イル、2,5−ジヒドロチアゾール−2−イル、2,5−ジヒドロチアゾール−4−イル、2,5−ジヒドロチアゾール−5−イル、2,3−ジヒドロチアゾール−2−イル、2,3−ジヒドロチアゾール−4−イル、2,3−ジヒドロチアゾール−5−イル、1,3−ジオキソール−2−イル、1,3−ジオキソール−4−イル、1,3−ジチオール−2−イル、1,3−ジチオール−4−イル、1,3−オキサチオール−2−イル、1,3−オキサチオール−4−イル、1,3−オキサチオール−5−イル。
2H−3,4−ジヒドロピラン−6−イル、2H−3,4−ジヒドロピラン−5−イル、2H−3,4−ジヒドロピラン−4−イル、2H−3,4−ジヒドロピラン−3−イル、2H−3,4−ジヒドロピラン−2−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−6−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−5−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−4−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−3−イル、2H−3,4−ジヒドロチオピラン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−6−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−5−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−3−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−2−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−2−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−3−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−4−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−5−イル、2H−5,6−ジヒドロピラン−6−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−2−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−3−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−4−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−5−イル、2H−5,6−ジヒドロチオピラン−6−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−4−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−5−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−6−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−2−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−3−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−4−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−5−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−6−イル、4H−ピラン−2−イル、4H−ピラン−3−イル、4H−ピラン−4−イル、4H−チオピラン−2−イル、4H−チオピラン−3−イル、4H−チオピラン−4−イル、1,4−ジヒドロピリジン−2−イル、1,4−ジヒドロピリジン−3−イル、1,4−ジヒドロピリジン−4−イル、2H−ピラン−2−イル、2H−ピラン−3−イル、2H−ピラン−4−イル、2H−ピラン−5−イル、2H−ピラン−6−イル、2H−チオピラン−2−イル、2H−チオピラン−3−イル、2H−チオピラン−4−イル、2H−チオピラン−5−イル、2H−チオピラン−6−イル、1,2−ジヒドロピリジン−2−イル、1,2−ジヒドロピリジン−3−イル、1,2−ジヒドロピリジン−4−イル、1,2−ジヒドロピリジン−5−イル、1,2−ジヒドロピリジン−6−イル、3,4−ジヒドロピリジン−2−イル、3,4−ジヒドロピリジン−3−イル、3,4−ジヒドロピリジン−4−イル、3,4−ジヒドロピリジン−5−イル、3,4−ジヒドロピリジン−6−イル、2,5−ジヒドロピリジン−2−イル、2,5−ジヒドロピリジン−3−イル、2,5−ジヒドロピリジン−4−イル、2,5−ジヒドロピリジン−5−イル、2,5−ジヒドロピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロピリジン−2−イル、2,3−ジヒドロピリジン−3−イル、2,3−ジヒドロピリジン−4−イル、2,3−ジヒドロピリジン−5−イル、2,3−ジヒドロピリジン−6−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−3−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−4−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−5−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−3−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−4−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−5−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−6−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−4−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−5−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−6−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−4−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−4−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−5−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−6−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−2−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−5−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−オキサジン−6−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−2−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−4−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−5−イル、4H−5,6−ジヒドロ−1,3−チアジン−6−イル、3,4,5−6−テトラヒドロピリミジン−2−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−4−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−5−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−6−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピラジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピラジン−5−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−2−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−3−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−6−イル、2H−1,3−オキサジン−2−イル、2H−1,3−オキサジン−4−イル、2H−1,3−オキサジン−5−イル、2H−1,3−オキサジン−6−イル、2H−1,3−チアジン−2−イル、2H−1,3−チアジン−4−イル、2H−1,3−チアジン−5−イル、2H−1,3−チアジン−6−イル、4H−1,3−オキサジン−2−イル、4H−1,3−オキサジン−4−イル、4H−1,3−オキサジン−5−イル、4H−1,3−オキサジン−6−イル、4H−1,3−チアジン−2−イル、4H−1,3−チアジン−4−イル、4H−1,3−チアジン−5−イル、4H−1,3−チアジン−6−イル、6H−1,3−オキサジン−2−イル、6H−1,3−オキサジン−4−イル、6H−1,3−オキサジン−5−イル、6H−1,3−オキサジン−6−イル、6H−1,3−チアジン−2−イル、6H−1,3−オキサジン−4−イル、6H−1,3−オキサジン−5−イル、6H−1,3−チアジン−6−イル、2H−1,4−オキサジン−2−イル、2H−1,4−オキサジン−3−イル、2H−1,4−オキサジン−5−イル、2H−1,4−オキサジン−6−イル、2H−1,4−チアジン−2−イル、2H−1,4−チアジン−3−イル、2H−1,4−チアジン−5−イル、2H−1,4−チアジン−6−イル、4H−1,4−オキサジン−2−イル、4H−1,4−オキサジン−3−イル、4H−1,4−チアジン−2−イル、4H−1,4−チアジン−3−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−3−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−4−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−5−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−6−イル、1,4−ジヒドロピラジン−2−イル、1,2−ジヒドロピラジン−2−イル、1,2−ジヒドロピラジン−3−イル、1,2−ジヒドロピラジン−5−イル、1,2−ジヒドロピラジン−6−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−2−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−4−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−6−イル、3,4−ジヒドロピリミジン−2−イル、3,4−ジヒドロピリミジン−4−イル、3,4−ジヒドロピリミジン−5−イルまたは3,4−ジヒドロピリミジン−6−イル。
2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル、4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル、2,5−ジヒドロイソオキサゾール−2−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−2−イル、2,5−ジヒドロイソチアゾール−2−イル、2,3−ジヒドロイソオキサゾール−2−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル、2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル、2,3−ジヒドロオキサゾール−3−イル、2,3−ジヒドロチアゾール−3−イル。
1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−1−イル、1,4−ジヒドロピリジン−1−イル、1,2−ジヒドロピリジン−1−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル、2H−5,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−2−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル、2H−3,6−ジヒドロ−1,2−チアジン−2−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−オキサジン−2−イル、2H−3,4−ジヒドロ−1,2−チアジン−2−イル、2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−2−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−1−イル、1,2,5,6−テトラヒドロピリダジン−2−イル、1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン−1−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−3−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピラジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−3−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−チアジン−4−イル、2H−1,2−オキサジン−2−イル、2H−1,2−チアジン−2−イル、4H−1,4−オキサジン−4−イル、4H−1,4−チアジン−4−イル、1,4−ジヒドロピリダジン−1−イル、1,4−ジヒドロピラジン−1−イル、1,2−ジヒドロピラジン−1−イル、1,4−ジヒドロピリミジン−1−イルまたは3,4−ジヒドロピリミジン−3−イル。
1、2、3もしくは4個の窒素原子または酸素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子および、適切な場合は、1、2もしくは3個の窒素原子を環員として有する、C結合5員単環式ヘタリール、例えば:
2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イル、1,2,3−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,2,3−チアジアゾール−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,3,4−チアジアゾールイル−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、テトラゾール−5−イル。
ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イル、1,3,5−トリアジン−2−イル、1,2,4−トリアジン−3−イル、1,2,4−トリアジン−5−イル、1,2,4−トリアジン−6−イル、1,2,4,5−テトラジン−3−イル。
ピロール−1−イル、ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、テトラゾール−1−イル。
1つの特定の群の実施形態は、XがC−R6である、式Iの化合物に関する。この実施形態では、R6は上記で定義されたとおりである。しばしばR6は、水素、ハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C2−ハロアルキルおよびC1−C2−ハロアルコキシから成る群より選択され、特に水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、CHF2、CF3、OCHF2またはOCF3から成る群より選択され、特にR6は水素である。
Ar2、Ar3およびAr7は、互いに独立して、1または2個の窒素原子を環員として有するC結合6員単環式ヘタリール、ならびに環員として1または2個の窒素原子および場合により環員としてO、SおよびNから選択されるさらなるヘテロ原子を有するC結合9または10員縮合二環式ヘタリール[ここで単環式ヘタリールおよび二環式ヘタリールは、置換されていなくてもよくまたは1、2もしくは3個の置換基RAr、特に0、1もしくは2個の置換基RArを有してもよい。]から成る群より特に選択される。これに関して、RArは、好ましくはハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C2−フルオロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C2−フルオロアルコキシ、C3−C6−シクロアルキルおよびフッ素化C3−C6−シクロアルキルから選択される。これに関して、RArは、フッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルおよびフッ素化シクロプロピルから特に選択される。
6,8−ジフルオロ−3−メチル−1−(2−メチルピリジン−3−イル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
6,8−ジフルオロ−3−メチル−1−(2−クロロフェニル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
6,8−ジメトキシ−3−メチル−1−(2−メチルピリジン−3−イル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
1−ヒドロキシ−6,8−ジメトキシ−3−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
6,8−ジメトキシ−3−メチル−1−(2−クロロフェニル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
8−フルオロ−6−メトキシ−3−メチル−1−(3−メチルピリジン−4−イル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
8−フルオロ−6−メトキシ−3−メチル−1−(2−メチルピリジン−3−イル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
8−フルオロ−6−メトキシ−3−メチル−1−(2−クロロフェニル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
8−フルオロ−6−メトキシ−3−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
6−フルオロ−8−メトキシ−3−メチル−1−(3−メチルピリジン−4−イル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
6−フルオロ−8−メトキシ−3−メチル−1−(2−クロロフェニル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
1−ヒドロキシ−6−フルオロ−8−メトキシ−3−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
6−フルオロ−8−メトキシ−3−メチル−1−モルホリン−4−イル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
7,8−ジメトキシ−1,3−ジメチル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
7,8−ジメトキシ−3−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
7,8−ジメトキシ−3−メチル−1−(5−メチルピリジン−3−イル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
1−ヒドロキシ−7,8−ジメトキシ−3−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−3−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
1,6,8−トリメトキシ−3−メチル−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン、
1−イソブチル−6,8−ジメトキシ−3−メチル−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン、
1−シクロプロピル−6,8−ジメトキシ−3−メチル−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン、
7,8−ジメトキシ−1−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン、
8−フルオロ−6−メトキシ−3−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン、
5−(6,8−ジメトキシ−3−メチル−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン−1−イル)−2,4−ジメチル−チアゾール、
3−(6,8−ジメトキシ−3−メチル−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン−1−イル)ベンズアミド
ならびにこれらのN−オキシド、互変異性体、水和物、プロドラッグおよび医薬として許容される塩から成る群より選択される。
・哺乳動物において統合失調症を治療する、抑制する、改善するまたは統合失調症の危険度を低減するための方法;
・哺乳動物において統合失調症に関連する認知障害を治療する、抑制する、改善するまたは認知障害の危険度を低減するための方法;
・哺乳動物においてうつ病を治療する、抑制する、改善するまたはうつ病の危険度を低減するための方法;
・哺乳動物において双極性障害を治療する、抑制する、改善するまたは双極性障害の危険度を低減するための方法;
・哺乳動物において物質使用障害に関連する症状を治療するまたは改善するための方法;
・物質(薬物)乱用を治療する、抑制するまたは改善するための方法;
・哺乳動物において食事性肥満に関連する症状を治療するまたは改善するための方法;
・哺乳動物においてアルツハイマー病に関連する認知障害を治療する、抑制する、改善するまたは認知障害の危険度を低減するための方法;
・アルツハイマー病における行動症状を治療する、抑制する、改善するまたは行動症状の危険度を低減するための方法;
・哺乳動物において不安を治療する、抑制する、改善するまたは不安の危険度を低減するための方法;
・哺乳動物においてハンチントン病を治療する、抑制する、改善するまたはハンチントン病の危険度を低減するための方法
であって、式Iの化合物、これらのN−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも1つの化合物の有効量を、前記方法を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
AcOH 酢酸
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EtOH エタノール
hr 時
MeOH メタノール
PE 石油エーテル
pre−TLC 分取薄層クロマトグラフィ
r.t. 室温
RT 保持時間
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
Tf2O トリフルオロメタンスルホン酸無水物
THF テトラヒドロフラン
[実施例1]
6,8−ジフルオロ−3−メチル−3H−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン−1−オール
1.1 エチル2−シアノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセテート
ナトリウム0.75g(32.6mmol)を、少量ずつ、温度を約100℃に維持するようにジエチルカーボネート50mL中の(3,5−ジフルオロフェニル)−アセトニトリル5g(32.6mmol)の溶液に徐々に添加した。この後、反応混合物を1時間加熱還流した。減圧下で蒸発させた後、混合物を冷水で処理した。溶液を氷酢酸20mLで酸性化し、EAで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル(EA:PE/1:10)によって精製し、表題化合物6.5gを明褐色油として得た(収率:88%)。
LC−MS:m/z 226(M+H);RT=1.75分/2.5分
500mLの還流冷却器において、エタノール100mLおよびH2O 50mL中の実施例1.1からの化合物5.0g(22.2mmol)および硫酸メチルヒドラジン37g(222mmol)の混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して固体を得、これをエタノールとDCMで洗浄して、表題化合物1.4gを得た(収率:25%)。
LC−MS:m/z 226(M+H);RT=1.34分/2.5分
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ=7.42(d,J=8.4Hz,1H)、7.27(d,J=8.4Hz,2H)、6.81〜6.74(m,1H)、6.54〜6.55(m,1H)、6.10(s,1H)、3.24(s,3H)。
水15mLおよび濃塩酸7.5mL中の実施例1.2からの化合物0.6g(2.66mmol)の溶液を、反応混合物の温度を0℃に維持しながら硝酸ナトリウム0.92g(13.3mmol)で処理した。混合物を室温でさらに12時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル(PE:EA/5:1)によって精製し、表題化合物0.3gを黄色固体として得た(収率:54%)。
LC−MS:m/z 237(M+H);RT=1.52分/2.5分
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ=11.96(d,1H)、7.73〜7.75(m,2H)、4.23(s,1H)。
1−(2−クロロフェニル)−6,8−ジフルオロ−3−メチル−3H−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン
2.1 7,8−ジメトキシ−3−メチル−3H−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン−1−イルトリフルオロメタンスルホネート
窒素雰囲気下に50mL丸底フラスコ中で、実施例1からの化合物(0.30g、1.27mmol)をTHF 30mLに添加し、黄色懸濁液を得て、次にTEA(0.71mL、5.08mmol)を添加した。懸濁液をドライアイス/アセトン浴中で−78℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.43mL、2.54mmol)を1分間かけて懸濁液に注入した。−78℃で45分間撹拌した後、反応混合物を室温に温めた。懸濁液をEA 50mLで希釈し、次にブライン(1×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して、表題化合物300mgを褐色固体として得た(収率:64%)。これをさらに精製することなく次の段階に直接使用した。
LC−MS:m/z 369(M+H);RT=1.84分/2.5分
K2CO3(18.8mg、0.136mmol)、2−クロロフェニルボロン酸(17.0mg、0.11mmol)およびPd(Ph3P)4(6.28mg、0.005mmol)を各々マイクロ波反応バイアルに連続的に添加した。ジオキサン2mLおよびH2O 0.5mL中の実施例2.1からの化合物(20mg、0.054mmol)の溶液を反応バイアルに注入した。反応物をBiotageマイクロ波中で100℃にて1時間加熱した。反応混合物をろ過し、濃縮乾固して褐色固体を得、これを分取HPLCによって精製して、表題化合物1.4mgを得た(収率:7.5%)。
LC−MS:m/z 331(M+H);RT=1.90分/2.5分
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ=7.65〜7.63(m,1H)、7.60〜7.58(m,1H)、7.56〜7.52(m,1H)、7.50〜7.46(m,1H)、7.25〜7.20(m,1H)、7.17〜7.14(m,1H)、4.61(s,3H)。
6,8−ジフルオロ−3−メチル−1−(2−メチルピリジン−3−イル)−3H−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン
K2CO3(28.1mg、0.204mmol)、2−メチルピリジン−3−イルボロン酸(22.3mg、0.163mmol)およびPd(Ph3P)4(9.41mg、0.008mmol)を各々マイクロ波反応バイアルに連続的に添加した。ジオキサン3mLおよびH2O 0.5mL中の実施例2.1からの化合物(30mg、0.08mmol)の溶液を反応バイアルに注入した。反応物をBiotageマイクロ波中で100℃にて1時間加熱した。反応混合物をろ過し、濃縮乾固して褐色固体を得、これを分取HPLCによって精製して、表題化合物2.5mgを得た(収率:10%)。
LC−MS:m/z 332(M+H);RT=1.30分/2.5分
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ=8.81(s,1H)、8.17(s,1H)、7.93〜7.87(m,1H)、7.66(d,J=4.8Hz,1H)、7.15〜7.13(m,1H)、4.45(s,3H)、2.45(s,3H)。
8−フルオロ−6−メトキシ−3−メチル−3H−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン−1−オール
4.1 エチル2−シアノ−2−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)アセテート
ナトリウム4.2g(181mmol)を、少量ずつ、温度を約100℃に維持するようにジエチルカーボネート200mL中の(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−アセトニトリル25g(151mmol)の溶液に徐々に添加した。この後、反応混合物を1時間加熱還流した。減圧下で蒸発させた後、混合物を冷水で処理した。溶液を酢酸で酸性化し、EAで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル(EA:PE/1:10)によって精製し、表題化合物23gを明褐色油として得た(収率:64%)。
LC−MS:m/z 238(M+H);RT=1.72分/2.5分
1000mLの還流冷却器において、エタノール300mLおよびH2O 150mL中の実施例4.1からの化合物10g(42mmol)および硫酸メチルヒドラジン50g(347mmol)を添加し、黄色溶液を得た。生じた溶液を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、EAで抽出して、表題化合物3.4gを得た(収率:23%)。
LC−MS:m/z 238(M+H);RT=1.22分/2.5分
水20mLおよび濃塩酸30mL中の実施例4.2からの化合物1g(4.2mmol)の溶液を、反応混合物の温度を0℃に維持しながら硝酸ナトリウム0.32g(4.6mmol)で処理した。混合物を室温でさらに1時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物をHPLCによって精製し、表題化合物0.16gを黄色固体として得た(収率:15%)。
LC−MS:m/z 249(M+H);RT=1.42分/2.5分
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ=11.75(s,1H)、7.41(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.19(dd,J=11.2,2.4Hz,1H)、4.19(s,3H)、4.12(s,3H)。
1−(2−クロロフェニル)−8−フルオロ−6−メトキシ−3−メチル−3H−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン
5.1 8−フルオロ−6−メトキシ−3−メチル−3H−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン−1−イルトリフルオロメタンスルホネート
窒素雰囲気下に50mL丸底フラスコ中で、実施例4からの化合物(0.18g、0.73mmol)をTHF 200mLに添加し、黄色懸濁液を得て、次にTEA(0.3g、3mmol)を添加した。懸濁液をドライアイス/アセトン浴中で−78℃に冷却した。Tf2O(0.42g、1.5mmol)を1分間かけて懸濁液に注ぎ入れた。−78℃で45分間撹拌した後、放置して室温に温めた。LC−MSは、生成物への部分的変換とSMの残存を示した。懸濁液をEA 300mLで希釈し、次にブライン(1×200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して、表題化合物450mgを褐色固体として得た(収率:100%)。これをさらに精製することなく次の段階に直接使用した。
LC−MS:m/z 381(M+H);RT=1.91分/2.5分
K2CO3(54mg、0.236mmol)、2−クロロフェニルボロン酸(40mg、0.26mmol)およびPd(Ph3P)4(30mg、0.025mmol)を各々マイクロ波反応バイアルに連続的に添加した。ジオキサン2mLおよびH2O 0.5mL中の実施例5.1からの化合物(50mg、0.131mmol)の溶液を反応バイアルに注入した。反応物をBiotageマイクロ波中で100℃にて1時間加熱した。反応混合物をろ過し、濃縮して褐色固体を得、これをHPLCによって精製して、表題化合物10mgを得た(収率:22%)。
LC−MS:m/z 342(M+H);RT=1.68分/2.5分
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ=7.90〜7.77(m,1H)、7.70〜7.65(m,2H)、7.62〜7.60(m,1H),7.30(dd,J=11.6,2.4Hz,1H)、6.67(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.50(s,3H)、4.14(s,3H)。
8−フルオロ−6−メトキシ−3−メチル−1−(2−メチルピリジン−3−イル)−3H−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン
K2CO3(54mg、0.236mmol)、2−メチルピリジン−3−イルボロン酸(36mg、0.26mmol)およびPd(Ph3P)4(30mg、0.025mmol)を各々マイクロ波反応バイアルに連続的に添加した。ジオキサン2mLおよびH2O 0.5mL中の実施例5.1からの化合物(50mg、0.131mmol)の溶液を反応バイアルに注入した。反応物をBiotageマイクロ波中で100℃にて1時間加熱した。反応混合物をろ過し、濃縮して褐色固体を得、これをHPLCによって精製して、表題化合物8mgを得た(収率:19%)。
LC−MS:m/z 324(M+H);RT=1.53分/2.5分
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ=8.71〜8.69(m,1H)、7.94〜7.91(m,1H)、7.49〜7.46(m,1H),7.30(dd,J=11.6,2.4Hz,1H)、6.64(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),4.50(s,3H)、4.14(s,3H)、2.35(s,3H)。
6,8−ジメトキシ−3−メチル−3H−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン−1−オール
7.1 エチル2−シアノ−2−(3,5−ジメトキシフェニル)アセテート
ナトリウム1.24g(54.2mol)を、少量ずつ、温度を約110℃に維持するようにジエチルカーボネート200mL中の(3,5−ジメトキシフェニル)−アセトニトリル8g(45.1mmol)の溶液に徐々に添加した。この後、反応混合物を1時間加熱還流した。減圧下で蒸発させた後、混合物を冷水で処理し、酢酸で酸性化した。溶液をEAで抽出し、合わせた有機層を乾燥して、蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラム(EA:PE/1:5)によって精製し、表題化合物8.73gを明褐色油として得た(収率:78%)。
LC−MS(方法A):m/z 250(M+H);RT=1.54分/2.5分
500mLの還流冷却器において、エタノール150mLおよび水100mL中の実施例7.1からの化合物8.73g(35.0mmol)と硫酸メチルヒドラジン50.5g(35mmol)の混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、固体をEtOHとDCMで洗浄して、表題化合物0.9gを得た(収率:10.3%)。
LC−MS:m/z 250(M+H);RT=1.18分/2.5分
水50mLおよび濃塩酸10mL中の実施例7.2からの化合物0.9g(3.61mmol)の溶液を、反応混合物の温度を0℃に維持しながら硝酸ナトリウム0.747g(10.83mmol)で処理した。混合物を室温でさらに1時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル(DCM:MeOH/100:1)によって精製し、表題化合物0.45gを黄色固体として得た(収率:48%)。
LC−MS:m/z 261(M+H);RT=1.035分/2.5分
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ=11.6(brs,1H)、7.14(d,J=2.0Hz 1H)、6.8(d,J=2.4Hz 1H)、4.13(s,3H)、4.05(s,3H)、3.98(s,3H)。
1−(2−クロロフェニル)−6,8−ジメトキシ−3−メチル−3H−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン
8.1 6,8−ジメトキシ−3−メチル−3H−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン−1−イルトリフルオロメタンスルホネート
100mL丸底フラスコ中で、実施例7からの化合物(250mg、0.96mmol)を窒素雰囲気下でTHF 60mLに添加して黄色懸濁液を得、次にTEA(0.536mL、3.84mmol)を添加した。懸濁液をドライアイス/アセトン浴中で−78℃に冷却した。Tf2O(0.325mL、1.92mmol)を5分間かけて懸濁液に注ぎ入れた。−78℃で45分間撹拌した後、これを室温に温めた。懸濁液をEA 100mLで希釈し、次にブライン(1×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して、表題化合物170mgを褐色固体として得た(収率:45.1%)。これをさらに精製することなく次の段階に直接使用した。
LC−MS:m/z 393(M+H);RT=1.73分/2.5分
炭酸セシウム(116mg、0.357mmol)、2−クロロフェニルボロン酸(55.8mg、0.357mmol)およびPdCl2(dppf)(13mg、0.018mmol)を各々マイクロ波反応バイアルに連続的に添加した。1,4−ジオキサン5mLおよび水1mL中の実施例8.1からの化合物(70mg、0.178mmol)の溶液を反応バイアルに注入した。反応物をBiotageマイクロ波中で100℃にて1時間加熱した。反応混合物をろ過し、濃縮乾固して褐色固体を得、HPLCによって精製して、表題化合物7mgを得た(収率:11%)。
LC−MS:m/z 355(M+H);RT=1.62分/2.5分
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ=7.77〜7.58(m,4H)、6.89(d,J=2.0Hz 1H)、6.44(d,J=2.4Hz 1H),4.45(s,3H)、4.06(s,3H)、3.7(s,3H)。
6,8−ジメトキシ−3−メチル−1−(2−メチルピリジン−3−イル)−3H−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン
表題化合物を実施例8で述べた方法と同様にして調製した。
LC−MS:m/z 335(M+H);RT=1.49分/2.5分
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ=8.68〜8.66(m,1H)、7.94〜7.92(m,1H)、7.48〜7.45(m,1H),6.89(d,J=2.0Hz 1H)、6.39(d,J=2.0Hz 1H)、4.45(s,3H)、4.08(s,3H)、3.70(s,3H)、2.39(s,3H)。
7,8−ジメトキシ−3−メチル−3H−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン−1−オール
10.1 エチル2−シアノ−2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセテート
ナトリウム25.7g(1.1mol)を、少量ずつ、温度を約110℃に維持するようにジエチルカーボネート500mL中の(3,4−ジメトキシフェニル)−アセトニトリル198g(1.1mol)の溶液に徐々に添加した。この後、反応混合物を1時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、冷水で処理した。溶液を氷酢酸70mLで酸性化し、EAで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル(EA:PE/1:5)によって精製し、表題化合物222gを明褐色油として得た(収率:80%)。
LC−MS:m/z 250(M+H);RT=1.04分/1.7分
実施例10.1からの化合物30g(120mmol)およびメチルヒドラジン23g(481mmol)をEtOH 250mLに添加し、黄色溶液を得た。生じた溶液を90℃で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、固体をEtOHで洗浄して、表題化合物22.5gを得た(収率:75%)。
LC−MS:m/z 250(M+H);RT=1.28分/3分
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ=9.44(brs,1H)、7.11(d,J=2Hz,1H)、6.99〜6.96(m,1H)、6.89〜6.87(m,1H)、5.65(s,2H)、3.75(s,3H)、3.72(s,3H)、3.21(s,3H)。
水20mLおよび濃塩酸3mL中の実施例10.2からの化合物2.5g(10mmol)の溶液を、反応混合物の温度を0℃に維持しながら硝酸ナトリウム0.69g(10mmol)で処理した。混合物を室温でさらに1時間撹拌し、次に蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル(DCM:MeOH/100:1)によって精製し、表題化合物1.18gを黄色固体として得た(収率:45%)。
LC−MS:m/z 261(M+H);RT=0.88分/1.7分
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ=11.54(brs,1H)、7.95(s,1H)、7.56(s,1H)、4.13(s,3H)、4.03(s,3H)、4.00(s,3H)。
7,8−ジメトキシ−3−メチル−1−(5−メチルピリジン−3−イル)−3H−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン
11.1 7,8−ジメトキシ−3−メチル−3H−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン−1−イルトリフルオロメタンスルホネート
50mL丸底フラスコ中で、実施例10からの化合物(100mg、0.384mmol)を窒素雰囲気下でTHF 20mLに添加して黄色懸濁液を得、次にTEA(0.214mL、1.537mmol)を添加した。懸濁液をドライアイス/アセトン浴中で−78℃に冷却した。Tf2O(0.130mL、0.768mmol)を1分間かけて懸濁液に注ぎ入れた。−78℃で45分間撹拌した後、これを室温に温めた。懸濁液をEA 50mLで希釈し、次に飽和NaCl(1×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮して、表題化合物90mgを褐色固体として得た(収率:59.7%)。これをさらに精製することなく次の段階に直接使用した。
LC−MS:m/z 393(M+H);RT=1.73分/2.5分
NaHCO3(193mg、2.294mmol)、5−メチルピリジン−3−イルボロン酸(47.1mg、0.344mmol)およびPd(Ph3P)4(26.5mg、0.023mmol)をマイクロ波反応バイアルに連続的に添加した。実施例11.1からの化合物(90mg、0.229mmol)をトルエン4mLおよびEtOH 1mLに溶解し、生じた溶液を反応バイアルに注入した。反応物をBiotageマイクロ波中で100℃にて1時間加熱した。反応混合物をろ過し、濃縮乾固して褐色固体を得、これをHPLCによって精製して、表題化合物15mgを得た(収率:20%)。
LC−MS:m/z 336(M+H);RT=1.44分/2.5分
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ=8.87(s,1H)、8.61(s,1H)、8.18(s,1H)、8.09(s,1H)、7.46(s,1H)、4.46(s,3H)、4.04(s,3H)、3.86(s,3H)、2.46(s,3H)。
6−フルオロ−8−メトキシ−3−メチル−1−(3−メチルピリジン−4−イル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン
LC−MS:m/z 324(M+H);RT=1.48分/2.5分
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.71(brs,2H)、7.49(brs,1H),7.07(dd,J=11.6,2.4 1H)、6.77(s,1H)、4.58(s,3H)、3.74(s,3H)、2.33(s,3H)。
8−フルオロ−6−メトキシ−3−メチル−1−(3−メチルピリジン−4−イル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン
LC−MS:m/z 324(M+H);RT=1.43分/2.5分
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ=8.76(s,1H)、7.36(d,J=4.8Hz,1H)、7.55(d,J=4.8Hz,1H)、7.32(dd,J=11.6,2.4Hz,1H)、6.75(dd,J=11.6,2.4Hz,1H)、4.50(s,3H)、4.15(s,3H)、2.20(s,3H)。
7,8−ジメトキシ−3−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン
LC−MS:m/z 381(M+H);RT=1.63分/2.5分
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.02(s,2H)、7.71(s,1H),7.00(s,1H),6.61(s,1H)、4.52(s,3H)、4.12(s,3H)、3.93(s,3H),3.88(s,6H)。
1−ヒドロキシ−6−フルオロ−8−メトキシ−3−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン
LC−MS:m/z 261(M+H);RT=1.39分/2.5分
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ=11.78(brs,1H)、7.36(d,J=2.4Hz,1H)、7.28(dd,J=11.6,2.4Hz,1H)、4.18(s,3H)、4.01(s,3H)。
6−フルオロ−8−メトキシ−3−メチル−1−モルホリン−4−イル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン
6−フルオロ−8−メトキシ−3−メチル−1−(2−クロロフェニル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン
ESI−MS:[M+H+]=343.10
1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−3−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン
ESI−MS:[2M+Na+]=567.10、[M+H+]=273.10;
1H NMR(CDCl3,600MHz):δ=7.57(s,1H)、7.08(d,1H)、4.40(s,3H)、4.05(s,3H)、2.36(m sym.,1H)、1.15(m,4H)。
7,8−ジメトキシ−1,3−ジメチル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン
1H NMR(CDCl3,600MHz):δ=8.03(s,1H)、7.49(s,1H)、4.40(s,3H)、4.14(d,6H)、2.89(s,3H)。
1,6,8−トリメトキシ−3−メチル−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン
ESI−MS:[2M+Na+]=571.20、[M+H+]=275.10;
1H NMR(CDCl3,600MHz):δ=7.12(s,1H)、6.62(s,1H)、4.28(s,3H)、4.20(s,3H)、4.13(s,3H)、4.03(s,3H)。
1−イソブチル−6,8−ジメトキシ−3−メチル−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン
1H NMR(CD3OD,600MHz):δ=7.10(s,1H)、6.85(s,1H)、4.35(s,2H)、4.13(s,3H)、4.06(s,3H)、3.11(d,2H)、2.66(s,1H)、2.21(sept.,1H)、1.07(m sym、6H)。
1−シクロプロピル−6,8−ジメトキシ−3−メチル−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン
1H NMR(CD3OD,600MHz):δ=7.38(s,1H)、6.81(s,1H)、4.29(s,3H)、4.13(s,3H)、4.05(s,3H)、2.45(sept.,1H)、1.18(m sym.,3H)、1.05(m sym.,3H)。
7,8−ジメトキシ−1−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザ−シクロペンタ[a]
8−フルオロ−6−メトキシ−3−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン
LC−MS(方法B):m/z 233(M+H)RT=1.51分/2.5分
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ=8.76(s,1H)、7.83〜7.80(m,1H)、7.30〜7.26(m,1H)、4.42(s,3H)、4.14(s,3H)。
5−(6,8−ジメトキシ−3−メチル−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン−1−イル)−2,4−ジメチル−チアゾール
ESI−MS:[M+H]+=356.10
3−(6,8−ジメトキシ−3−メチル−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン−1−イル)ベンズアミド
1H NMR(メタノール−d4,600MHz):δ=8.44(s,1H)、8.05(t,2H)、7.72(t,1H)、7.14(d,1H)、6.86(d,1H)、4.48(s,3H)、4.13(s,3H)、3.82(s,3H)
a)PDE活性の測定
組換えPDEタンパク質を、PDE活性の測定のためにインビトロ酵素反応において使用する。PDE10A(ヒト、ラットおよびマウスPDE10)およびPDE1、3、4および5のアイソフォームを含むこれらの組換えタンパク質を、商業的販売者であるBPS Bioscienceから購入した。PDEの酵素活性は、HTRF技術を用いてCisBio(IBA)からのcAMP測定キットによって決定した。
本発明の化合物の代謝安定性を以下のアッセイにおいて決定した。
試験物質0.5μMを、マイクロタイタープレートにおいてpH7.4の0.05Mリン酸カリウム緩衝液中で種々の種からの(ラット、ヒトまたは他の種からの)肝ミクロソーム(ミクロソームタンパク質0.25mg/ml)と共に37℃で5分間プレインキュベートする。NADPH(1mg/mL)を添加して反応を開始させる。0、5、10、15、20および30分後に、50μlアリコートを取り出し、直ちに反応を停止させて、同じ容量のアセトニトリルで冷却する。分析時まで試料を凍結する。非分解試験物質の残存濃度をMSMSによって決定する。試験物質のシグナル/単位時間プロットの勾配から半減期(T1/2)を決定し、一次反応速度論を仮定して、時間に伴う化合物濃度の低下から試験物質の半減期を算出することが可能である。ミクロソームクリアランス(mCl)は、mCl=ln2/T1/2/(mg/mlでのミクロソームタンパク質の含量)×1000[mL/分/mg](参考文献:Di,The Society for Biomoleculur Screening,2003,453−462;Obach,DMD,1999 vol 27.N 11,1350−1359から修正)から算出する。結果を表2に示す。
Claims (32)
- 式I:
Xは、C−R6またはNであり、
Yは、C−R7またはNであり、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R11、OH、OR12、S(O)qR13、C(O)H、C(O)R14、C(O)OH、C(O)OR15、OC(O)R16、Y1−NR17R18、Y1−N(R19)−Y3−NR17R18、Y1−N(R19)−Y2−R15aおよびZ1−Ar1部分から成る群より選択され;
R2は、R21、OR22、C(O)R23、C(O)OR24、Y1−NR25R26、Y1−N(R27)−Y3−NR25R26、Y1−N(R27)−Y2−R28およびZ2−Ar2部分から成る群より選択され、R1が水素およびOHでないかまたはR3が水素ではない場合、R2は水素であってもよく;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R31、OR32、S(O)qR33、C(O)H、C(O)R34、C(O)OH、C(O)OR35、OC(O)R36、Y1−NR37R38、Y1−N(R39)−Y3−NR37R38およびY1−N(R39)−Y2−R35aおよびZ3−Ar3から成る群より選択され;
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R41、OR42、S(O)qR43、C(O)H、C(O)R44、C(O)OH、C(O)OR45、OC(O)R46、Y1−NR47R48、Y1−N(R49)−Y3−NR47R48、Y1−N(R49)−Y2−R45aおよびZ4−Ar4から成る群より選択され;
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R51、OR52、S(O)qR53、C(O)H、C(O)R54、C(O)OH、C(O)OR55、OC(O)R56、Y1−NR57R58、Y1−N(R59)−Y3−NR57R58、Y1−N(R59)−Y2−R55aおよびZ5−Ar5から成る群より選択されるか;
または
R4およびR5は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合5、6または7員炭素環または複素環[ここで縮合炭素環または複素環は、飽和、部分不飽和または芳香族であってもよく、およびここで複素環は、O、N、S、S(O)、S(O)2またはN−Rxから成る群より選択される1、2または3個のヘテロ原子部分を環員として有してもよく、およびここで炭素環または複素環は、置換されていないかまたは1、2、3もしくは4個のRyy基を有してもよい。]を形成してもよく;
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R61、OR62、S(O)qR63、C(O)H、C(O)R64、C(O)OH、C(O)OR65、OC(O)R66、Y1−NR67R68、Y1−N(R69)−Y3−NR67R68およびY1−N(R69)−Y2−R65aから成る群より選択され;
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R71、OR72、S(O)qR73、C(O)H、C(O)R74、C(O)OH、C(O)OR75およびOC(O)R76およびZ7−Ar7部分から成る群より選択され;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R71、R72、R73、R74、R75およびR76は、互いに独立して、トリ−C1−C4−アルキルシリル、C1−C8−アルキル、C2−C8−アルケニル、C2−C8−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、C5−C8−シクロアルケニル、C3−C8−シクロアルキル−C1−C−4−アルキル[ここで6個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2もしくは3個のRy基を有してもよい。]、ならびに飽和または部分不飽和であり、およびO、N、S、S(O)、S(O)2またはN−Rxから成る群より選択される1または2個のヘテロ原子部分を環員として有するC結合5から8員ヘテロシクリル[ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは1、2、3もしくは4個のRyy基を有する。]から成る群より選択され;
R17およびR18は、互いに独立して、トリ−C1−C4−アルキルシリル、C1−C8−アルキル、C2−C8−アルケニル、C2−C8−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、C5−C8−シクロアルケニル、C3−C8−シクロアルキル−C1−C−4−アルキル[ここで6個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2もしくは3個のRy基を有してもよい。]、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C4−ハロアルキルカルボニル、C1−C8−アルキルスルホニル、C1−C4−ハロアルキルスルホニル、ならびに飽和または部分不飽和であり、およびO、N、S、S(O)、S(O)2またはN−Rxから成る群より選択される1または2個のヘテロ原子部分を環員として有するC結合5から8員ヘテロシクリル[ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは1、2、3もしくは4個のRyy基を有する。]から成る群より選択されるか、またはR17およびR18は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族であり、および窒素原子に加えてO、N、S、S(O)、S(O)2またはN−Rxから成る群より選択される1または2個のさらなるヘテロ原子部分を環員として有してもよいN結合5から8員ヘテロシクリル[ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたは1、2、3もしくは4個のRyy基を有する。]を形成し;
R19、R27、R39、R49、R59およびR69は、互いに独立して、水素であるかまたはR11について与えられた意味の1つを有し;
R25およびR26は、R17およびR18について定義されたとおりであり;
R37およびR38は、R17およびR18について定義されたとおりであり;
R47およびR48は、R17およびR18について定義されたとおりであり;
R57およびR58は、R17およびR18について定義されたとおりであり;
R67およびR68は、R17およびR18について定義されたとおりであり;
R15a、R28、R35a、R45a、R55aおよびR65aは、互いに独立して、R11について与えられた意味の1つを有し;
qは、0、1または2であり;
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6およびAr7は、互いに独立して、アリール、単環式5または6員ヘタリールおよび二環式9または10員ヘタリール[ここでヘタリールは、O、SおよびNから選択される1、2または3個のヘテロ原子を環員として有し、ここでアリールおよびヘタリールは、置換されていないかまたは1、2、3もしくは4個の同じもしくは異なる置換基RArを有してもよい。]から成る群より選択され;
Y1は、単結合、C1−C4−アルキレン、Y5−O−Y6、Y5−S(O)q−Y6、Y5−C(O)−Y6、Y5−C(S)−Y6、Y5−C(O)O−Y6、Y5−OC(O)−Y6またはY5−N(Rz)−Y4であり;
Y2は、単結合、C1−C4−アルキレン、Y5−O−Y6、Y5−S(O)q−Y6、Y5−C(O)−Y6、Y5−C(S)−Y6、Y5−C(O)O−Y6、Y5−OC(O)−Y6またはY5−N(Rz)−Y4であり;
Y3は、単結合、C1−C4−アルキレン、Y5−S(O)q−Y6、Y5−C(O)−Y6、Y5−C(S)−Y6、Y5−C(O)O−Y6またはY5−OC(O)−Y6であり;
Y4は、C1−C4−アルキレン、Y5−S(O)q−Y6、Y5−C(O)−Y6、Y5−C(S)−Y6、Y5−C(O)O−Y6またはY5−OC(O)−Y6であり;
Y5は、単結合またはC1−C4−アルキレンであり;
Y6は、単結合またはC1−C4−アルキレンであり;
Z1は、単結合、C1−C4−アルキレン、Y5−O−Y6、Y5−S(O)q−Y6、Y5−C(O)−Y6、Y5−C(S)−Y6、Y5−C(O)O−Y6、Y5−OC(O)−Y6またはY5−N(Rz)−Y4であり;
Z2は、単結合、C1−C4−アルキレン、Y5−O−Y6、Y5−C(O)−Y6、Y5−C(S)−Y6、Y5−C(O)O−Y6、Y5−OC(O)−Y6またはY5−N(Rz)−Y4であり;
Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7は、互いに独立して、単結合、C1−C4−アルキレン、Y5−O−Y6、Y5−S(O)q−Y6、Y5−C(O)−Y6、Y5−C(S)−Y6、Y5−C(O)O−Y6、Y5−OC(O)−Y6およびY5−N(Rz)−Y4から成る群より選択され;
Rxは、水素、C1−C8−アルキル、C2−C8−アルケニル、C2−C8−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、C5−C8−シクロアルケニル、C3−C8−シクロアルキル−C1−C−4−アルキル[ここで6個の置換基は、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または1、2もしくは3個のRy基を有してもよい。]、フェニルおよびフェニル−C1−C4−アルキル[ここでフェニルおよびフェニル−C1−C4−アルキルは、置換されていないかまたは1、2、3もしくは4個のRyy基を有してもよい。]から成る群より選択され;
Ryは、シアノ、OH、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、ORy2、S(O)qRy3、C(O)H、C(O)Ry4、C(O)OH、C(O)ORy5、OC(O)Ry6、Y1−NRy7Ry8、Y1−N(Ry9)−Y3−NRy7Ry8およびY1−N(Ry9)−Y2−Ry0から成る群より選択され;
Ryyは、シアノ、ハロゲン、Ry1、OH、ORy2、S(O)qRy3、C(O)H、C(O)Ry4、C(O)OH、C(O)ORy5、OC(O)Ry6、Y1−NRy7Ry8、Y1−N(Ry9)−Y3−NRy7Ry8およびY1−N(Ry9)−Y2−Ry0から成る群より選択され;
Ry0、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4、Ry5およびRy6は、互いに独立して、C1−C8−アルキル、C2−C8−アルケニル、C2−C8−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、C5−C8−シクロアルケニル、C3−C8−シクロアルキル−C1−C−4−アルキル、ならびに飽和または部分不飽和であり、およびO、N、S、S(O)、S(O)2、NHまたはN−(C1−C4−アルキル)から成る群より選択される1または2個のヘテロ原子部分を環員として有するC結合5から8員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
Ry7およびRy8は、Ry0について定義されたとおりであるかまたは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和もしくは部分不飽和であり、および窒素原子に加えてO、N、S、S(O)、S(O)2、NHもしくはN−(C1−C4−アルキル)から成る群より選択される1もしくは2個のさらなるヘテロ原子部分を環員として有してもよいN結合5から8員ヘテロシクリル[ここでヘテロシクリルは、置換されていないかまたはC1−C4−アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の基を有する。]を形成し;
Ry9は、水素であるかまたはRy0について与えられた意味の1つを有し;
RArは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OH、C(O)NH2、RAr1、ORAr2、S(O)qRAr3、C(O)H、C(O)RAr4、C(O)OH、C(O)ORAr5、OC(O)RAr6、Y1−NRAr7RAr8、Y1−N(RAr9)−Y3−NRAr7RAr8、Y1−N(RAr9)−Y2−RAr0[ここでRAr0、RAr1、RAr2、RAr3、RAr4、RAr5およびRAr6は、R11について与えられた意味の1つを有するかまたはフェニルであってもよく、RAr7およびRAr8は、R17およびR18について定義されたとおりであり、ならびにRAr9は、R19について与えられた意味の1つを有する。]から成る群より選択され;ならびに
Rzは、Rxについて与えられた意味の1つを有する。]
の化合物であって、ただし、以下の群a)、b)およびc):
群a):XがCHであり、YがNであり、R1がメチルであり、R2がフェニル、ベンジルまたはベンゾイルであり、R3が水素であり、R4およびR5がメトキシである、式Iの化合物ならびにこれらの医薬として許容される塩;
群b):XがCHであり、YがNであり、R1がフェニルであり、R2がフェニルであり、R3が水素であり、R4およびR5がメトキシである、式Iの化合物ならびにこれらの医薬として許容される塩;
群c):XがCHであり、YがNであり、R1が4−クロロフェニルであり、R2が3,5−ジクロロ−2−ピリジルであり、R3が水素であり、R4およびR5がメトキシである、式Iの化合物ならびにこれらの医薬として許容される塩
に属する式Iの化合物を除く、式Iの化合物、これらのN−オキシド、互変異性体、プロドラッグおよび医薬として許容される塩。 - XがC−R6である、請求項1に記載の化合物。
- R6が水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、CHF2、CF3、OCHF2またはOCF3、特に水素である、請求項2に記載の化合物。
- XがNである、請求項1に記載の化合物。
- YがNである、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- R1がCN基、R11、Y1−NR17R18部分またはZ1−Ar1部分である、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
- R1がZ1−Ar1部分であり、ここでZ1が単結合である、請求項6に記載の化合物。
- R1がZ1−Ar1部分であり、ここでAr1が、フェニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピリジルから成る群より選択され、ここでフェニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリルおよびピリジルは、置換されていないかまたは1、2、3もしくは4個の同じもしくは異なる置換基RArを有する、請求項6または7に記載の化合物。
- R2がR21基、特にトリメチルシリル、C1−C8−アルキル、C3−C8−シクロアルキルおよびC3−C8−シクロアルキル−C1−C−4−アルキルから成る群より選択される基であり、ここで3個の最後に挙げた基が、置換されていなくてもよく、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、またはここでC3−C8−シクロアルキル基が1、2もしくは3個のメチル基を有してもよく、およびR2が特にメチルである、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
- R3、R4、R5およびR6基の1または2個が水素ではない、請求項1から9のいずれかに記載の化合物。
- R5が水素ではなく、ならびにR3およびR4の一方が水素ではない、請求項10に記載の化合物。
- R3が水素、ハロゲンおよびOR32から成る群より選択され、ならびにここでR3が特にC1−C4−アルコキシまたはC1−C4−ハロアルコキシである、請求項1から11のいずれかに記載の化合物。
- R4が水素、ハロゲン、OR42およびZ4−Ar4基から成る群より選択され、ならびにここでR4が特に水素、フッ素、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−ハロアルコキシである、請求項1から12のいずれかに記載の化合物。
- R5が水素、ハロゲン、OR52、Y1−NR57R58基およびZ5−Ar5基から成る群より選択され、ならびにここでR5が特にフッ素、塩素、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−ハロアルコキシである、請求項1から13のいずれかに記載の化合物。
- R4およびR5が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合5、6または7員飽和複素環を形成し、ここで縮合複素環が1または2個の酸素原子を環員として有し、ならびにここで縮合複素環が、置換されていないかまたはメチル、メトキシおよびフッ素から選択される1もしくは2個の基を有してもよく、ならびにここでR4およびR5基が一緒になって、特にOCH2OまたはOCF2O部分を形成する、請求項1から12のいずれかに記載の化合物。
- R3がメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロエトキシもしくは2,2,2−トリフルオロエトキシであり、
R4が水素であり、および
R5がフッ素、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロエトキシもしくは2,2,2−トリフルオロエトキシであるか、
または
R3が水素であり、
R4がフッ素、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロエトキシもしくは2,2,2−トリフルオロエトキシであり、および
R5がフッ素、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロエトキシもしくは2,2,2−トリフルオロエトキシであり、ただしR4およびR5基の少なくとも一方がメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロエトキシもしくは2,2,2−トリフルオロエトキシであるか、
または
R5が水素であり、R4がフッ素、塩素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロエトキシもしくは2,2,2−トリフルオロエトキシであり、およびR3がフッ素、塩素 メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロエトキシもしくは2,2,2−トリフルオロエトキシであり、ただしR3およびR5基の少なくとも一方がメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロエトキシもしくは2,2,2−トリフルオロエトキシであるか、
または
R3が水素であり、ならびに
R4およびR5基が一緒になって、特にOCH2OまたはOCF2O部分を形成するか、
または
R3およびR4が水素であり、ならびに
R5がフッ素、塩素、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、NR57R58部分およびZ5−Ar5部分から成る群より選択される、
請求項1から15のいずれかに記載の化合物。 - 6,8−ジフルオロ−3−メチル−1−(2−メチルピリジン−3−イル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
6,8−ジフルオロ−3−メチル−1−(2−クロロフェニル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
6,8−ジメトキシ−3−メチル−1−(2−メチルピリジン−3−イル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
1−ヒドロキシ−6,8−ジメトキシ−3−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
6,8−ジメトキシ−3−メチル−1−(2−クロロフェニル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
8−フルオロ−6−メトキシ−3−メチル−1−(3−メチルピリジン−4−イル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
8−フルオロ−6−メトキシ−3−メチル−1−(2−メチルピリジン−3−イル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
8−フルオロ−6−メトキシ−3−メチル−1−(2−クロロフェニル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
8−フルオロ−6−メトキシ−3−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
6−フルオロ−8−メトキシ−3−メチル−1−(3−メチルピリジン−4−イル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
6−フルオロ−8−メトキシ−3−メチル−1−(2−クロロフェニル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
1−ヒドロキシ−6−フルオロ−8−メトキシ−3−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
6−フルオロ−8−メトキシ−3−メチル−1−モルホリン−4−イル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
7,8−ジメトキシ−1,3−ジメチル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
7,8−ジメトキシ−3−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
7,8−ジメトキシ−3−メチル−1−(5−メチルピリジン−3−イル)−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
1−ヒドロキシ−7,8−ジメトキシ−3−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−3−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザシクロペンタ[a]ナフタレン、
1,6,8−トリメトキシ−3−メチル−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン、
1−イソブチル−6,8−ジメトキシ−3−メチル−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン、
1−シクロプロピル−6,8−ジメトキシ−3−メチル−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン、
7,8−ジメトキシ−1−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン、
8−フルオロ−6−メトキシ−3−メチル−3H−2,3,4,5−テトラアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン
ならびにこれらのN−オキシド、互変異性体、水和物、プロドラッグおよび医薬として許容される塩から成る群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 5−(6,8−ジメトキシ−3−メチル−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン−1−イル)−2,4−ジメチル−チアゾール、
3−(6,8−ジメトキシ−3−メチル−ピラゾロ[3,4−c]シンノリン−1−イル)ベンズアミド
ならびにこれらのN−オキシド、互変異性体、水和物、プロドラッグおよび医薬として許容される塩から成る群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - ホスホジエステラーゼ10型の調節によって治療することができる神経障害および精神障害から選択される医学的障害を治療するための方法であって、請求項1から20のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物の有効量を、この方法を必要とする被験体に投与することを含む方法。
- 障害が、哺乳動物におけるCNS障害である、請求項21に記載の方法。
- 障害が、哺乳動物における統合失調症である、請求項21に記載の方法。
- 障害が、哺乳動物における統合失調症に関連する認知機能障害である、請求項21に記載の方法。
- 障害が、哺乳動物における双極性障害である、請求項21に記載の方法。
- 障害が、哺乳動物におけるうつ病である、請求項21に記載の方法。
- 障害が、哺乳動物におけるアルツハイマー病に関連する機能障害である、請求項21に記載の方法。
- 障害が、哺乳動物における食事性肥満である、請求項21に記載の方法。
- 障害が、物質関連障害、特に物質乱用である、請求項21に記載の方法。
- 哺乳動物においてホスホジエステラーゼ10型の調節によって治療することができる神経障害および精神障害から選択される医学的障害の治療における使用のための、請求項1から20のいずれかに記載の化合物。
- 医学的障害が物質乱用である、医学的障害の治療における使用のための請求項30に記載の化合物。
- 医薬として許容される担体および請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
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