JP2020519694A - オレキシン受容体アンタゴニス - Google Patents

Abstract

本発明は、オレキシン受容体アンタゴニスト、アンタゴニストを含む医薬組成物、アンタゴニストの製造方法、オレキシン受容体の調節のためのそれらの使用、及び特にオレキシン受容体活性によって媒介される疾患、障害又は状態を治療するための薬剤としてのアンタゴニストの使用に関する。より具体的には、式（Ｉ）の化合物が提供され、本明細書で定義されるその塩、多形体、及びその異性体（光学異性体、幾何異性体、互変異性異性体を含む）及び式（Ｉ）の同位体標識化合物を含む。

Description

本発明は、オレキシン受容体アンタゴニスト、該アンタゴニストを含む医薬組成物、アンタゴニストの製造方法、オレキシン受容体の調節のためのそれらの使用、及び特にオレキシン受容体活性によって媒介される疾患、障害又は状態を治療するための薬剤としてのアンタゴニストの使用に関する。

オレキシン（又はヒポクレチン）シグナル伝達は、２つの受容体と２つのペプチドアゴニストによって媒介される。２つのオレキシンペプチド（オレキシンＡ及びオレキシンＢ）は、２つの高親和性Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、オレキシン−１及びオレキシン−２受容体に結合する（Sakurai Τ. et al., Cell, 1998, 92, 573-585）。オレキシンＢは、オレキシン−２受容体に優先的に結合するのに対し、オレキシンＡは、オレキシン−１及びオレキシン−２受容体に同等の親和性で結合する。オレキシンＡとオレキシンＢ（オレキシン）は、同じ遺伝子であるプレプロオレキシンの切断産物である。オレキシンが生成される前駆体であるプレプロオレキシンを発現する中枢神経系ニューロンでは、脳弓周囲核、背側視床下部及び外側視床下部に見られる。これらの核のオレキシン作動性細胞は、脳の多くの領域に突出し、吻側では嗅球に、尾側では脊髄に伸びる。

オレキシン系は、睡眠／覚醒状態、感覚、運動、認知、エネルギー恒常性、内分泌及び内臓機能を含む多数の生理学的機能のインテグレーターとして機能する（Li et al., British Journal of Pharmacology (2014) 171, 332-350に概説される）。

オレキシンシグナル伝達は、覚醒状態の安定に不可欠である。オレキシン系は、覚醒閾値を調節することにより、外部および内部環境の変動に対処するために適切な覚醒状態を維持できるように、行動状態の調節因子として機能すると考えられている。オレキシンシグナル伝達の欠如は、ナルコレプシー、制御不能な睡眠エピソード及び傾眠を特徴とする障害に関連している（Nishino et al., Lancet: 355, 39-40. 2000)）。デュアルオレキシン１及び２受容体アンタゴニスト（ＤＯＲＡ）は、不眠症に苦しむヒト患者で有効性が証明されており、スボレキサント（ベルソムラ）は、不眠症治療薬として承認された最初のオレキシンデュアルアンタゴニストである。しかしながら、これらのＤＯＲＡが主にＯＸ２Ｒ拮抗作用を介して機能することを示唆する証拠が増えている。例えば、ＯＸ１Ｒノックアウトマウスは、わずかに検出可能な微妙な睡眠表現型を示すが、ＯＸ２Ｒノックアウトマウスは深い傾眠を示す（Kisanuki et al., Sleep 23, A91. 2000）。さらに、イヌではＯＸ２Ｒ変異のみがナルコレプシーの表現型の原因となっている（Lin et al., Cell 98:365-376. 1999）。ＯＸ１Ｒ拮抗作用が実際にヒトに有害な影響を与え、正常なレム／ノンレム睡眠構造の不均衡を引き起こし、特に青斑核におけるＯＸ１Ｒの脳幹局在化を考えると、ＯＸ１Ｒアンタゴニストは、警戒状態の境界を減衰させ、睡眠状態の遷移の閾値を効果的に減少させるかどうかという疑問が文献において生じている（Dugovic et al., Front Neurosci. 8:28. 2014）。証拠は、選択的ＯＸ２Ｒアンタゴニストが、ヒトのＤＯＲＡよりも安全で効果的な治療を提供する可能性があることを示唆している。

したがって、睡眠覚醒サイクルの障害は、オレキシン受容体（特にオレキシン−２受容体）アンタゴニスト療法の標的である可能性が高い。そのような障害の例には、睡眠覚醒移行障害、不眠症、むずむず脚症候群、時差ぼけ、睡眠障害、及び神経障害に続発する睡眠障害（例えば、躁病、鬱病、躁鬱病、統合失調症、疼痛症候群、例えば、線維筋痛症、神経障害性疼痛）が含まれる。

オレキシン系は脳のドーパミン系とも相互作用する。マウスへのオレキシンの脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）注射は、運動活動、グルーミング、及び常同症、を増加させる。これらの効果は、Ｄ_２ドーパミン受容体アンタゴニストの投与によって逆転する（Nakamura et al., Brain Research, 2000, 873(1),181-7）。したがって、オレキシン受容体アンタゴニストは、例えば、パーキンソン病、トゥレット症候群、不安、せん妄、および認知症などの様々な神経障害の治療に有用であり得る。

アルツハイマー病の病因におけるオレキシンの役割の証拠がある（Kang et al, Science Express, 2009, 1-10）。アミロイドベータの脳間質液レベルは、ヒトとげっ歯類の両方で日周的に変動し、げっ歯類では睡眠不足によりアミロイドベータの脳間質液レベルが著しく増加することが示された。げっ歯類における二重オレキシンアンタゴニストの注入は、アミロイドベータの間質レベルを抑制し、アミロイドベータの自然な日内変動を廃止した。間質液のアミロイドベータレベルの減少は、アルツハイマー病の特徴であるアミロイドプラーク形成の減少と相関しており、その結果、睡眠時間の調節は、アミロイドベータ凝集を阻害し、アルツハイマー病の進行を遅らせる可能性がある。

オレキシンニューロンは、報酬機能に関連する脳の多くの領域に投射する（T. Sakurai、前掲）。いくつかの研究は、オピオイド、コカイン、アルコール、及びニコチンを求める挙動の回復におけるオレキシンの直接的な役割を実証している（Harris et al, 2005, Nature 437: 556-559; Aston-Jones et al, 2008, Neuropharmacology 56 (Suppl. 1): 112-121; Lawrence et al, 2006, Br J Pharmacol 148: 752-759; Plaza-Zabala et al, 2010, J Neurosci 30, 2300-2310）。したがって、オレキシン受容体アンタゴニストは薬物中毒及びアルコール依存症の治療に有用である可能性が高い。

オレキシン−Ａの大槽内又は脳室内視床下部注射は、オレキシン−１受容体を介して迷走神経系を活性化することにより胃酸分泌を刺激する（Takahashi et al., Biochem Biophys Res Commun, 1999, 254: 623-627; Yamada et al., Neurosci Lett, 2005, 376: 137-142; Eliassi et al., J Neuroendocrinol, 2009, 21: 177-182; Kermani and Eliassi, Neuroscience, 2012, 226: 81-88）。オレキシン−Ａは、胃腸運動、例えば、胃内容排出、胃間消化運動（Naslund et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2002, 282: G470-G479; Ehrstrom et al., J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90: 2370-2377; Ehrstrom et al., Regul Pept, 2005, 132: 9-16; Bulbul et al., Peptides, 2010, 31: 2118-2122）、及び腸内蠕動（Satoh et al., Neuropharmacology, 2006, 51: 466-473）、ならびに結腸運動（Kirchgessner and Liu, Neuron, 1999, 24: 941-951; Nozu et al., Neurosci Lett, 2011, 498: 143-146）を変更させることができる。したがって、オレキシン受容体アンタゴニストは、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢及び胃食道逆流の潜在的な治療薬である。

体重は、食欲と代謝のオレキシン媒介調節によっても影響を受ける可能性がある（T. Sakurai et al., Cell, 1998, 92(4), 573-585; T. Sakurai, Reg. Pept., 1999, 85(1), 25-30）。様々な発見により、オレキシン作動性ニューロンは、最初にリアルタイムで身体の栄養状態を監視することにより、エネルギーの摂取又は貯蔵と消費の間の適切なバランスを維持することが示唆される。オレキシンはまた、摂食及びエネルギー恒常性関連回路を調節することにより、エネルギー摂取又は貯蔵及び消費を調節する。ＬＨのオレキシン作動性ニューロンは、生理学的に関連する代謝産物の定常状態レベルを送信する際に顕著な役割を果たし、覚醒センターに伝えられるコヒーレントな値にこの情報を統合する（Adamantidis and de Lecea, Trends Endocrinol Metab., 2008, 19: 362-370; 2009; Carter et al., Current Opin Pharmacol 2009, 9: 39-45）。摂食回路及び摂食に影響を及ぼす液性シグナルとの直接的な相互作用に加えて、オレキシン作動性ニューロンは、脳の報酬システム、特に味の良い食物において重要な調節的役割を果たす。オレキシン−１受容体は、マウス及びラットの食物の動機付けと報酬に基づく摂食行動を媒介することが示される（Sharf et al., Brain Res, 2010, 1314: 130-138; Choi et al., Neuroscience, 2010, 167: 11-20）。したがって、オレキシン受容体アンタゴニストは、過体重又は肥満、および過体重又は肥満に関連した状態、例えば、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、狭心症、高血圧、息切れ、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸、背中と関節の痛み、静脈瘤、および変形性関節症の治療に有用である可能性が高い。

オレキシン欠損マウスは、より低い動脈血圧、心拍数、及び交感神経緊張を示す（Kayaba et al., 2003, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 285: R581-R593）。オレキシンを大槽内又はくも膜下腔内に投与すると、平均動脈圧、心拍数、腎交感神経活動、血漿カテコールアミン又はバソプレッシンのレベルが上昇する（Samson et al., Brain Res, 1999, 831: 248-253; Samson et al., Sleep Med Rev, 2005, 9: 243-252; Shirasaka et al., Am J Physiol, 1999, 277 (6 Pt 2): R1780-R1785; Shirasaka et al., Regul Pept, 2002, 104: 91-95; Matsumura et al., Hypertension, 2001, 37: 1382-1387; Hirota et al., Brain Res, 2003, 981: 143-150）。これらの効果は、ＯＸ１受容体アンタゴニストＳＢ−３３４８６７によってブロック又は減衰される（Hirota et al., 2003, supra; Shahid et al., Br J Pharmacol, 2011, 162: 961-973）。したがって、オレキシン受容体アンタゴニストは、高血圧、頻脈及びその他の不整脈、狭心症及び急性心不全の治療に有用である可能性がある。

患者はオレキシン−Ａの血漿レベルの増加を示すため、オレキシン作動性ニューロンが睡眠時無呼吸症候群に関与していることが示唆されている（Igarashi et al., Chest, 2003, 124: 1381-1385; Busquets et al., Respiration, 2004, 71: 575-579）。高炭酸ガス血症及び関連する反射は、睡眠中のオレキシン作動性ニューロンの活動を増加させ、夜間の血圧上昇をもたらす微小覚醒及び交感神経活動のカスケードを促進する可能性がある。したがって、オレキシン受容体アンタゴニストを使用して、軽度の睡眠時無呼吸の血圧のこれらのピークを防ぐことができる。

ストレス反応におけるオレキシン作動性システムの役割は十分に確立されている。「ストレス」という用語は、周囲の悪影響を知覚又は予測する主観的な状態を意味し、様々なストレスメディエーターをさらに活性化して適切な反応を引き出す（Joels, Epilepsia, 2009, 50: 586-597）。オレキシン作動性ニューロンの活性化は、いくつかのストレスのような効果をもたらす。オレキシンは、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）及びコルチコステロンを含む視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸を活性化し、食用物質のグルーミングおよびチューイングのようなストレス関連の行動を刺激し、ストレスのようにモノアミン系の活性化を高めることができる（Berridge et al., Brain Res, 2010, 1314: 91-102）。オレキシンとパニック障害などのストレス関連の病理との関連が確立されている（Johnson et al., Nat Med, 2010, 16: 111-115; Lungwitz et al., Physiol Behav, 2012, 107: 726-732）。パニック発作には、ＨＰＡ軸と自律システムの活性化が含まれる。オレキシン又はＯＸ１受容体アンタゴニストへのＲＮＡｉの視床下部内投与は、乳酸ナトリウムを注射したラットでこれらのパニック応答をブロックすることが示されており、パニック障害のあるヒトでオレキシンＡのレベルの上昇が検出された（Johnson et al., 2010、前掲）。オレキシン受容体アゴニストは、ストレス、不安、パニック障害の治療に役立つ可能性がある。

オレキシン受容体アンタゴニストの同定は、オレキシン受容体によって媒介される多種多様な障害の治療のための治療薬の開発において非常に重要である。

様々な小分子オレキシン受容体モジュレーターが報告されている。例えば、Ｎ−アロイル環状アミン誘導体（ＷＯ２００３／００２５６１）、エチレンジアミン誘導体（ＷＯ２００３／０５１８７２）、スルホニルアミノ酢酸誘導体（ＷＯ２００４／０３３４１８）、Ｎ−アリールアセチル環状アミン誘導体（ＷＯ２００４／０４１７９１）、ジアゼパン誘導体（ＷＯ２００７／１２６９３５）、アミドエチルチオエーテル誘導体（ＷＯ２００７／１２６９３４）、２−置換プロリンビスアミド誘導体（ＷＯ２００８／００８５５１）、架橋ジアゼパン誘導体（ＷＯ２００８／００８５１７）、置換ジアゼパン誘導体（ＷＯ２００８／００８５１８；ＵＳ２００８／０１３２４９０、ＷＯ２００９／０５８２３８）、オキソ架橋ジアゼパン誘導体（ＷＯ２００８／１４３８５６）、１，２−ジアミドエチレン誘導体（ＷＯ２００９／０２２３１１）、ヘテロアリール誘導体（ＷＯ２００９／０１６３４８５）、メチル置換ピペリジニル誘導体（ＷＯ２００９／１２４９５６）、Ｎ，Ｎ−二置換−１，４−ジアゼパン誘導体（Cox et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19(11), 2997-3001）、オレキシン／ヒポクレチン受容体リガンド（Boss, et aI., Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52(4), 891-903）、３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン（Coleman et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(14), 4201-4205）、デュアルオレキシン受容体アンタゴニスト、［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン（Cox, et. aI., Journal of Medicinal Chemistry, 2010 53(14) 5320-5332）、ピリダジンカルボキサミド誘導体（ＷＯ２０１０／０５１２３８）、２，５−二置換ベンズアミド誘導体（ＷＯ２０１０／０５１２３７）、イソニコチンアミド（ＷＯ２０１０／０５１２３６）、ヘテロシクリルベンゾイルピペラジン誘導体（ＷＯ２０１０／４８０１２）、置換ジアゼパン誘導体（ＷＯ２０１０／０４８０１７）、置換ピロリジン誘導体（ＷＯ２０１０／０４８０１４）、トリアゾリルベンゾイルピペリジン誘導体（ＷＯ２０１０／０４８０１０）、トリアゾリルベンゾイルモルホリン誘導体（ＷＯ２０１０／０４８０１３）、立体配座拘束Ｎ，Ｎ二置換１，４−ジアザパン誘導体（Coleman et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(7), 2311- 2315)）、トリピリジルカルボキサミド誘導体（ＷＯ２０１０／０１７２６０）、イミダゾピリジルメチル置換ピペリジン誘導体（ＷＯ２０１０／０７２７２２）、イミダゾピラジン置換ピペリジン誘導体（ＵＳ２０１０／１６０３４４；ＵＳ２０１０／０１６０３４５；ＷＯ２０１０／０６０４７２）、Ｎ−｛［（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−３−（２−ピリジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル］メチル｝−２−ヘテロアリールアミン誘導体（ＷＯ２０１０／０６３６６３）、Ｎ−｛［（１Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）−３−（２−ピリジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−イル］メチル｝−２−ヘテロアリールアミン誘導体（ＷＯ２０１０／０６３６６２）、イミダゾピリミジン誘導体（ＷＯ２０１０／０６０４７１）、イミダゾピラジン誘導体（ＷＯ２０１０／０６０４７０）、二置換オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体（ＷＯ２０１２／１４５５８１）が挙げられる。

しかしながら、強力なオレキシン受容体モジュレーター、特にオレキシン受容体アンタゴニストが依然として必要とされている。

本発明によれば、式（Ｉ）の化合物が提供される。

本発明の化合物は、以下に定義される式（Ｉ）の化合物及びその塩、その多形体、及びその異性体（光学異性体、幾何異性体及び互変異性体を含む）及び式（Ｉ）の同位体標識化合物を含む。

いくつかの実施形態では、メチル化オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール基の中心水素原子（上記構造式に示されている）はシス位にある。

特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）（ａ）の化合物である。

６−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２，４−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル

本発明の化合物には、以下に定義される、式（Ｉ）（ａ）の化合物及びその塩、多形体、ならびにそれらの異性体（光学異性体、幾何異性体及び互変異性体を含む）、及び同位体標識された式（Ｉ）（ａ）の化合物が含まれる。

本発明の化合物は、オレキシン受容体アンタゴニスト、特に選択的ＯＸ２受容体アンタゴニストとして驚くほど高い効力を有することが見出された。オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール基の４位にメチル置換基を組み込むと、本発明の化合物が、対応する脱メチル化化合物と比較してオレキシン受容体アンタゴニストとしての効力が予想外に高くなることがわかった。

オレキシン受容体アンタゴニストとしての驚くほど高い効力を考慮して、本発明の化合物は、オレキシン受容体活性、特にＯＸ２受容体活性に関連するものによって媒介される疾患、障害又は状態の治療に特に有効であると予想される。本発明の化合物は、従来の化合物と同様の用量でのそのような疾患、障害又は状態の治療において、従来の化合物よりも有効であり得る。代替的又は追加的に、本発明の化合物は、従来の化合物よりも低用量で従来の化合物と同程度に有効であるが、副作用はより少ないか、又は減少している。

本発明によれば、式（Ｉ）若しくは（Ｉ）（ａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も提供される。

本発明によれば、医薬として使用するための本発明の化合物又は組成物がさらに提供される。

本発明はまた、オレキシン受容体活性により媒介される疾患、障害又は状態の治療に使用するための本発明の化合物又は組成物を提供する。

本発明によれば、オレキシン受容体活性により媒介される疾患、障害又は状態を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物又は組成物の使用も提供される。

本発明によれば、オレキシン受容体活性により媒介される疾患、障害又は状態を治療する方法がさらに提供され、これは、有効量の式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与することを含む。

本発明はまた、式（Ｖ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物を反応させて式（Ｉ）の化合物を生成することを含む、式（Ｉ）の化合物を生成する方法を提供する。

ここで、ＬＧは脱離基である。

適切な脱離基の例には、クロロ、ブロモ、メシレート又はトシレート基が含まれる。特定の実施形態では、ＬＧはクロロである。

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物のメチル化オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール基の中心水素原子はシス位にあり、それにより、シスの位置において対応する水素原子を有する式（Ｉ）の化合物を生成する。

特定の実施形態では、式（Ｖ）（ａ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物を反応させて式の化合物を生成することを含む、式（Ｉ）（ａ）の化合物を生成する方法が提供される。（Ｉ）（ａ）：

ここで、ＬＧは、クロロ、ブロモ、メシレート、又はトシレート基などの脱離基であり、特にクロロである。

典型的には、式（Ｖ）又は（Ｖ）（ａ）の化合物は、溶媒中の塩基の存在下で式（ＸＶＩ）の化合物と反応する。

いくつかの実施形態において、式（Ｖ）又は（Ｖ）（ａ）の化合物は、ＤＭＳ、ＤＭＳＯ又はＥｔＯＨなどの極性溶媒中のＣｓ_２ＣＯ_３又はＫ_２ＣＯ_３などの適切な塩基の存在下で式（ＸＶＩ）の化合物と反応する。特定の実施形態では、塩基はＫ_２ＣＯ_３であり、溶媒はＥｔＯＨ又はＤＭＳＯであり、反応は高温、好ましくは７０℃から８０℃の間で行われる。特に、塩基はＫ_２ＣＯ_３であり、溶媒はＥｔＯＨ又はＤＭＳＯであり、反応は高温、好ましくは７０℃から８０℃の間で行われる。

いくつかの実施形態では、式（ＸＶＩ）の化合物は６−クロロ−４，６−ジメチルニコチノニトリルである（すなわち、ＬＧはクロロである）。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を生成するための本発明の方法は、式（ＩＶ）の化合物の脱保護により式（Ｖ）の化合物を生成することをさらに含む。

ここで、ＰＧ_２はアミン保護基である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物のメチル化オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール基の中心水素原子はシス位置にあり、それにより、シスの位置における対応する水素原子を有する式（Ｖ）の化合物を生成する。

特定の実施形態において、式（Ｉ）（ａ）の化合物を生成するための本発明の方法は、式（ＩＶ）（ａ）の化合物の脱保護により式（Ｖ）（ａ）の化合物を生成することをさらに含む。

ここで、ＰＧ_２はアミン保護基である。

いくつかの実施形態では（特にＰＧ_２がベンジルである場合）、脱保護は、移動又はパラジウム触媒水素化により実施される。特定の実施形態では、パラジウム触媒水素化は、室温の水素雰囲気下でＥｔＯＨ中の木炭上の１０％パラジウムを使用して実施することができる。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を生成するための本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸と反応させて式（ＩＶ）の化合物を生成することをさらに含む。

ここで、ＰＧ_２はアミン保護基である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物のメチル化オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール基の中心水素原子はシス位にあり、それにより、シスの位置において水素原子を保護して、式（ＩＶ）の化合物を生成する。

特定の実施形態において、式（Ｉ）（ａ）の化合物を生成する本発明の方法は、式（ＩＩＩ）（ａ）の化合物を２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸と反応させることにより式（ＩＶ）（ａ）の化合物を生成することをさらに含む。

ここで、ＰＧ_２はアミン保護基である。

いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ）（ａ）の化合物は、ＨＡＴＵ又はＴ３Ｐなどのカップリング試薬、Ｅｔ_３Ｎ又はＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下、ＭｅＣＮ又はＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中、室温などの０〜１００℃の温度で２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸と反応する。あるいは、いくつかの実施形態では、２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸は、トルエンなどの非極性溶媒中でＳＯＣｌ_２又はＰＣｌ_３などの適切な試薬で高温にて処理し、続いて、ＤＣＭ又はＭｅＣＮなどの非プロトン性溶媒中、Ｅｔ_３Ｎ又はＤＩＰＥＡなどの適切な有機塩基の存在下で、通常、０℃〜室温の温度で、式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ）（ａ）の化合物と反応させて、インサイチュで２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドに変換される。

特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ）（ａ）の化合物は、０℃から室温の温度で、ＭｅＣＮ中のＴ３Ｐ及びＥｔ_３Ｎの存在下で２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸と反応させる。あるいは、２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸は、８０℃のトルエン中、ＳＯＣｌ_２で処理してインサイチュで２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドを調製し、続いて式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ）（ａ）の化合物と、ＤＣＭ中のＥｔ_３Ｎの存在下、室温で
反応させる。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を生成するための本発明の方法は、式（ＩＩ）の化合物の還元により式（ＩＩＩ）の化合物を生成することをさらに含む。

ここで、ＰＧ_２はアミン保護基である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のメチル化オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール基の中心水素原子はシス位にあり、それにより、シスの位置において対応する水素原子を有する式（ＩＩＩ）の化合物を生成する。

特定の実施形態では、式（Ｉ）（ａ）の化合物を生成するための本発明の方法は、式（ＩＩ）（ａ）の化合物の還元により式（ＩＩＩ）（ａ）の化合物を生成することをさらに含む。

ここで、ＰＧ_２はアミン保護基である。

いくつかの実施形態では、還元は、非プロトン性溶媒中の還元剤を使用して、０℃から還流までの温度で実行される。

特定の実施形態では、還元剤はＬｉＡｌＨ_４であり、非プロトン性溶媒は２−ＭｅＴＨＦであり、還元は好ましくは室温で実施される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を生成するための本発明の方法は、式（ＸＩ）の化合物の脱保護により式（ＩＩ）の化合物を生成することをさらに含む。

ここで、ＰＧ_１はアミン保護基であり、ＰＧ_２はアミン保護基である。

いくつかの実施形態では、式（ＸＩ）の化合物のメチル化オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール基の中心水素原子はシス位にあり、それにより、シスの位置において対応する水素原子を有する式（ＩＩ）の化合物を生成する。

特定の実施形態では、式（Ｉ）（ａ）の化合物を生成する本発明の方法は、式（ＸＩ）（ａ）の化合物の脱保護により式（ＩＩ）（ａ）の化合物を生成することをさらに含む。

ここで、ＰＧ_１はアミン保護基であり、ＰＧ_２はアミン保護基である。

いくつかの実施形態では、脱保護は、非プロトン性溶媒中の酸媒介脱保護である。

特定の実施形態では、酸はＴＦＡであり、溶媒はＤＣＭであり、脱保護は好ましくは０℃から室温の温度で実施される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を生成するための本発明の方法は、式（ＸＶＩＩ）の化合物との環化反応により式（Ｘ）の化合物から式（ＸＩ）の化合物を生成することをさらに含む。

ここで、ＰＧ_１はアミン保護基であり、ＰＧ_２はアミン保護基である。

環化に使用するための試薬の選択は、どの立体異性体、又は立体異性体の混合物が生成されるかに依存することが理解される。

一部の実施形態において、環化反応は、式（ＸＩ）の化合物のメチル化オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール基の中心水素原子がシス位にあるように選択される。

特定の実施形態において、式（Ｉ）（ａ）の化合物を生成する本発明の方法は、式（ＸＶＩＩ）の化合物との酸媒介環化反応により式（Ｘ）（ａ）の化合物から式（ＸＩ）（ａ）の化合物を生成することをさらに含む。

ここで、ＰＧ_１はアミン保護基であり、ＰＧ_２はアミン保護基である。

いくつかの実施形態において、酸媒介環化反応は、非プロトン性溶媒中の酸の存在下で実施される。

特定の実施形態では、酸はＴＦＡであり、非プロトン性溶媒はＤＣＭであり、反応は好ましくは０℃から室温の温度で実施される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）（ａ）の化合物を生成するための本発明の方法は、以下のスキーム２に示されるように、式（ＶＩ）（ａ）、（ＶＩＩ）（ａ）、（ＶＩＩＩ）（ａ）、及び（ＩＸ）（ａ）の化合物から式（Ｘ）（ａ）の化合物を調製することをさらに含む。

ここで、ＰＧ_１はアミン保護基である。

あるいは、他の実施形態において、式（Ｉ）（ａ）の化合物を生成する本発明の方法は、以下のスキーム３に示されるように、式（ＸＩＩ）（ａ）、（ＸＩＩＩ）（ａ）、（ＸＩＶ）（ａ）、及び（ＸＶ）（ａ）の化合物から式（Ｘ）（ａ）の化合物を調製することをさらに含む。

ここで、ＰＧ_１はアミン保護基である。

あるいは、式（Ｉ）（ａ）の化合物は、以下のスキーム４に示されるように、式（ＩＩＩ）（ａ）、（ＸＶＩＩＩ）（ａ）、（ＸＩＸ）（ａ）、（ＸＶＩ）、（ＸＸ）（ａ）、及び（ＸＸＩ）（ａ）の化合物から調製することができる。

ここで、ＰＧ_１はアミン保護基であり、ＰＧ_２はアミン保護基である。ＬＧは脱離基である。

本発明はまた、式（ＸＸＩ）の化合物と２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸を反応させて式（Ｉ）の化合物を生成することを含む、式（Ｉ）の化合物を生成する方法を提供する。

いくつかの実施形態において、式（ＸＸＩ）の化合物のメチル化オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール基の中心水素原子はシス位置にあり、それにより、シスの位置において対応する水素原子を有する式（Ｉ）の化合物を生成する。

特定の実施形態では、式（ＸＸＩ）（ａ）の化合物と２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸を反応させて式の化合物を生成することを含む、式（Ｉ）（ａ）の化合物を生成する方法が提供される。

いくつかの実施形態において、式（ＸＸＩ）又は（ＸＸＩ）（ａ）の化合物及び２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸は、０〜１００℃の温度で、非プロトン性溶媒中、カップリング試薬及び有機塩基の存在下で反応させる。

特定の実施形態では、カップリング試薬はＨＡＴＵ又はＴ３Ｐであり、有機塩基はＤＩＰＥＡ又はＥｔ_３Ｎであり、非プロトン性溶媒はＤＭＦ又はＭｅＣＮであり、温度は好ましくは室温である。

当業者は、代替のカップリング条件が代替の塩基及び溶媒の範囲と組み合わせて利用可能であることを理解する。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を生成するための本発明の方法は、式（ＸＸ）の化合物の脱保護により式（ＸＸＩ）の化合物を生成することをさらに含む。

ここで、ＰＧ_１はアミン保護基である。

一部の実施形態では、式（ＸＸ）の化合物のメチル化オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール基の中心水素原子はシス位にあり、それにより、。シスの位置において対応する水素原子を有する式（ＸＸＩ）の化合物を生成する。

特定の実施形態では、式（Ｉ）（ａ）の化合物を製造するための本発明の方法は、式（ＸＸ）（ａ）の化合物の脱保護により式（ＸＸＩ）（ａ）の化合物を製造することをさらに含む。

ここで、ＰＧ_１はアミン保護基である。

いくつかの実施形態では、脱保護は、非プロトン性溶媒中の酸媒介脱保護である。

特定の実施形態（特にＰＧ_１＝^ｔＢｏＣの場合）では、酸はＴＦＡであり、溶媒はＤＣＭであり、脱保護は０℃から室温の温度で行うことが好ましい。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を生成するための本発明の方法は、式（ＸＩＸ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物を反応させて式の化合物を生成することにより、式（ＸＸ）の化合物を生成することをさらに含む。

ここで、ＰＧ_１はアミン保護基であり、ＬＧは脱離基である。

適切な脱離基の例には、クロロ、ブロモ、メシレート、又はトシレート基が含まれる。特定の実施形態では、ＬＧはクロロである。

いくつかの実施形態では、式（ＸＩＸ）の化合物のメチル化オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール基の中心水素原子はシス位置にあり、それにより、シスの位置において対応する水素原子を有する式（ＸＸ）の化合物を生成する。

特定の実施形態では、式（Ｉ）（ａ）の化合物を生成する本発明の方法は、式（ＸＩＸ）（ａ）の化合物と式の化合物を反応させることにより式（ＸＸ）（ａ）（ＸＶＩ）式（ＸＸ）（ａ）の化合物を生成することをさらに含む。

ここで、ＰＧ_１はアミン保護基であり、ＬＧは脱離基である。

典型的には、式（ＸＩＸ）又は（ＸＩＸ）（ａ）の化合物は、溶媒中の塩基の存在下で式（ＸＶＩ）の化合物と反応する。

いくつかの実施形態において、式（ＸＩＸ）又は（ＸＩＸ）（ａ）の化合物は、溶媒中の塩基の存在下で式（ＸＶＩ）の化合物と反応する。特定の実施形態では、塩基はＣｓ_２ＣＯ_３又はＫ_２ＣＯ_３であり、溶媒はＤＭＦ又はＥｔＯＨであり、反応は８０〜１１０℃などの高温で実施される。

一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を生成するための本発明の方法は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の脱保護により式（ＸＩＸ）の化合物を生成し、式（ＸＩＸ）の化合物を生成することをさらに含む：

ここで、ＰＧ_１はアミン保護基であり、ＰＧ_２はアミン保護基である。

いくつかの実施形態では、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のメチル化オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール基の中心水素原子はシス位置にあり、それにより、シスの位置において対応する水素原子を有する式（ＸＩＸ）の化合物を生成する。

特定の実施形態では、式（Ｉ）（ａ）の化合物を生成する本発明の方法は、式（ＸＶＩＩＩ）（ａ）の化合物の脱保護により式（ＸＩＸ）（ａ）の化合物を生成して、式（ＸＩＸ）（ａ）の化合物を生成することをさらに含む。

ここで、ＰＧ_１はアミン保護基であり、ＰＧ_２はアミン保護基である。

いくつかの実施形態（特に、ＰＧ_２＝Ｂｎの場合）では、脱保護は、パラジウム触媒による水素化移動により行われる。例えば、転移水素化は、室温から還流までの温度で、エタノール中、木炭上でギ酸アンモニウム及びＰｄ（ＯＨ）_２を使用して実施することができる。

当業者は、この変換を行うために代替の水素化条件が利用可能であることを理解する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を生成するための本発明の方法は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を生成するために式（ＩＩＩ）の化合物を保護することにより、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を生成することをさらに含む。

ここで、ＰＧ_１はアミン保護基であり、ＰＧ_２はアミン保護基である。

いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物のメチル化オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール基の中心水素原子はシス位置にあり、それにより、シス位において対応する水素原子を有する式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を保護する。

特定の実施形態では、式（Ｉ）（ａ）の化合物を製造するための本発明の方法は、式（ＩＩＩ）（ａ）の化合物を保護することにより式（ＸＶＩＩＩ）（ａ）の化合物を製造することをさらに含む。

ここで、ＰＧ_１はアミン保護基であり、ＰＧ_２はアミン保護基である。

特定の実施形態では、アミン保護基を導入するための標準条件下で保護が実施される。いくつかの実施形態（特にＰＧ_１＝^ｔＢｏＣの場合）では、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、典型的には室温でＢｏｃ_２Ｏで処理することにより保護が実施される。

さらなる態様において、本発明によれば、式（ＸＩ）の化合物を製造するための式（ＸＶＩＩ）の化合物との式（Ｘ）の化合物の環化を含む、式（ＸＩ）の化合物の製造方法が提供される。

ここで、ＰＧ_１はアミン保護基であり、ＰＧ_２はアミン保護基である。

環化に使用するための試薬の選択は、どの立体異性体、又は立体異性体の混合物が生成されるかに依存することが理解される。

一部の実施形態において、環化反応は、式（ＸＩ）の化合物のメチル化オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール基の中心水素原子がシス位にあるように選択される。

特定の実施形態では、式（ＸＩ）（ａ）の化合物と式（ＸＶＩＩ）の化合物との酸媒介環化により、式（ＸＩ）（ａ）の化合物を製造することを含む、式（ＸＩ）（ａ）の化合物の製造方法が提供される。

ここで、ＰＧ_１はアミン保護基であり、ＰＧ_２はアミン保護基である。

いくつかの実施形態において、式（ＸＩ）の化合物を生成するための本発明の方法は、式（ＸＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換することをさらに含む。

特定の実施形態において、式（ＸＩ）（ａ）の化合物を製造するための本発明の方法は、式（ＸＩ）（ａ）の化合物を式（Ｉ）（ａ）の化合物に変換することをさらに含む。

本発明によれば、式（Ｉ）の化合物を製造する方法における式（Ｘ）の化合物の使用も提供される。

本発明によれば、式（Ｉ）（ａ）の化合物を製造する方法における式（Ｘ）（ａ）の化合物の使用も提供される。

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を生成するための本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物の対応する薬学的に許容される塩を生成することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）（ａ）の化合物を生成するための本発明の方法は、式（Ｉ）（ａ）の化合物を反応させて、式（Ｉ）（ａ）の化合物の対応する薬学的に許容される塩を生成することをさらに含む。

本発明によれば、式（ＩＩ）、（ＩＩ）（ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ）（ａ）、（ＩＶ）、（ＩＶ）（ａ）、（Ｖ）、（Ｖ）（ａ）、（ＶＩ）、（ＶＩ）（ａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ）（ａ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）（ａ）、（ＩＸ）、（ＩＸ）（ａ）、（Ｘ）、（Ｘ）（ａ）、（ＸＩ）、（ＸＩ）（ａ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ）（ａ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ）（ａ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ）（ａ）、（ＸＶ）、（ＸＶ）（ａ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）（ａ）、（ＸＩＸ）、（ＸＩＸ）（ａ）、（ＸＸ）、（ＸＸ）（ａ）、（ＸＸＩ）、又は（ＸＸＩ）（ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、又は光学異性体もまた提供される。

適切なアミン保護基の例は、当業者に周知であり、参照により本明細書に組み込まれる'Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and Peter G M Wuts, fifth edition, (John Wiley and Sons, 2014), in particular Chapter 7 (“Protection for the Amino Group”)に記載される例が含まれ、これはまたそのような基の除去方法についても説明している。

適切なアミン保護基の特定の例には、以下が含まれる：
カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）基−水素化分解により除去される；
ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）基−水素化分解により除去され、Ｃｂｚよりも不安定である；
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔＢＯＣ）基（固相ペプチド合成で一般的である）−濃強酸（ＨＣｌやＣＦ_３ＣＯＯＨなど）、又は＞８０℃に加熱することにより除去される；
９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）基−ピペリジンなどの塩基によって除去される；
アセチル（Ａｃ）基−塩基、ほとんどの場合、水性又は気体のアンモニア又はメチルアミンでの処理により除去される；
ベンゾイル（Ｂｚ）基−塩基、ほとんどの場合、水性又は気体のアンモニア又はメチルアミンでの処理により除去される；
ベンジル（Ｂｎ）基−水素化分解により除去される；
カルバメート基−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートなどの酸及び穏やかな加熱により除去される；
ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）−水素化分解により除去され、ベンジルよりも不安定である；
３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）−水素化分解により除去され、ｐ−メトキシベンジルよりも不安定である；
ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）基−硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（ＣＡＮ）で除去される；
トシル（Ｔｓ）基−濃酸（ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４）及び強力な還元剤（液体アンモニア又はナトリウムナフタレニド中のナトリウム）によって除去される；
クロロギ酸トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）基−酢酸の存在下でＺｎを挿入することにより除去される；
他のスルホンアミド（Ｎｏｓｙｌ及びＮｐｓ）基−ヨウ化サマリウム、水素化トリブチルスズで除去される；
アセトアミド；
ベンズアミド；
９−フルオレニルメチルカルバメート；
ベンズヒドリル；
トリチル。

したがって、ＰＧ_１及びＰＧ_２は、それぞれ独立して、Ｃｂｚ、ＭｅＯＺ、ｔＢＯＣ、ＦＭＯＣ、Ａｃ、Ｂｚ、Ｂｎ、カルバメート、ＰＭＢ、Ｔｓ、Ｔｒｏｃ、スルホンアミド、アセトアミド、ベンズアミド、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート、ベンズヒドリル、トリチル基から選択され得る。

特定の実施形態では、ＰＧ_１はカルバメート基、好ましくはｔ−ブチルカルバメートである。

特定の実施形態では、ＰＧ_２はベンジルである。

特定の実施形態では、ＰＧ_１はカルバメート基、好ましくはｔ−ブチルカルバメートであり、ＰＧ_２はベンジルである。

適切な脱離基の例には、クロロ、ブロモ、メシレート、又はトシレート基が含まれる。

特定の実施形態では、ＬＧはクロロである。

本発明に従って式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の化合物を生成する方法の例は、以下に詳細に記載される。

本発明の化合物には、式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の化合物、及び以下に定義されるその塩、多形、及び以下に定義されるその異性体（光学異性体、幾何異性体及び互変異性体を含む）、及び式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の同位体標識化合物が含まれる。

本明細書で与えられる任意の式は、構造式ならびに特定の変形又は形態によって示される構造を有する化合物を表すことを意図している。特に、本明細書で示される任意の式の化合物は、不斉中心を有する可能性があり、したがって異なる鏡像異性形態で存在する可能性がある。一般式の化合物のすべての光学異性体及び立体異性体、及びそれらの混合物は、式の範囲内であると見なされる。したがって、本明細書に記載の式は、ラセミ体、１つ又は複数の鏡像異性体、１つ又は複数のジアステレオマー、１つ又は複数のアトロプ異性体、及びそれらの混合物を表すものとする。さらに、特定の構造は、幾何異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）、互変異性体、又はアトロプ異性体として存在する場合がある。

式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の化合物が、例えばケト又はグアニジン基又は芳香族部分を含む場合、互変異性異性（「互変異性」）が起こりうる。したがって、単一の化合物が複数のタイプの異性を示す場合がある。

本発明の特許請求される化合物の範囲内に含まれるのは、式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体及び互変異性型であり、２種類以上の異性を示す化合物、及び混合物その１つ以上の混合物が含まれる。対イオンが光学活性である酸付加塩又は塩基付加塩、例えばＤ−乳酸塩又はＬ−リジン、又はラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸塩又はＤＬ−アルギニンも含まれる。

本発明の化合物により示される潜在的な互変異性のタイプの例には以下が含まれる。アミド←→ヒドロキシル−イミン及びケト←→エノール互変異性体：

シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化により分離することができる。

個々のエナンチオマーの調製／単離の従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（又は塩又は他の誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。

本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、不斉固定相及び炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相（０〜５０％のエタノール、通常は２〜２０％を含有する）を有する樹脂上でクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、濃縮混合物が得られる。

立体異性体の混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる（例えば、“Stereochemistry of Organic Compounds” by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)を参照されたい）。

さらに、本明細書に記載の式は、そのような形態が明示的にリストされていなくても、そのような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形、及びそれらの混合物も指すことを意図する。式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の化合物、又は式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の化合物の薬学的に許容される塩は、溶媒和物として得ることができる。溶媒和物には、本発明の化合物と溶液又は固体若しくは結晶形態のいずれかとの１つ又は複数の溶媒との相互作用又は錯体形成から形成されるものが含まれる。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。さらに、式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の化合物の特定の結晶形、又は式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の化合物の薬学的に許容される塩は、共結晶として得ることができる。本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の化合物、又は式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の化合物の薬学的に許容される塩は、結晶形で得ることができる。他の実施形態において、式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の化合物は、いくつかの多形形態のうちの１つで、結晶形態の混合物として、多形形態として、又は非晶質形態として得ることができる。他の実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の化合物は、溶液中で１つ又は複数の結晶形及び／又は多形相の間で変換する場合がある。

本明細書で与えられる式はいずれも、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図している。同位体標識化合物は、１つ又は複数の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書に示された式で示される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆなどの水素、炭素、窒素、酸素、及びフッ素の同位体が含まれる。このような同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは^１４Ｃ）、反応速度論研究（^２Ｈ又は^３Ｈなど）、検出又はイメージング技術（ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴなど）又は単一光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）））、例えば、薬物又は基質組織分布アッセイ、又は被験者の放射性治療において有用である。^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、^１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体の占有率を調べるためのＰＥＴ研究で有用である。特に、^１８Ｆ又は^１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ研究に特に好ましい場合がある。さらに、重水素（すなわち、^２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性に起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の減少をもたらし得る。式（Ｉ）の特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び／又は基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち^３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち^１４Ｃは、それらの組み込みの容易さ及び検出手段の準備の観点から、この目的に特に有用である。

本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、スキーム又は下記の実施例及び調製で開示される手順を実施することにより調製することができる。

式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩は、単独で、又は１つ又は複数の追加の活性成分と組み合わせて使用して、医薬組成物を製剤することができる。したがって、医薬組成物は、有効量の式（Ｉ）、又は（Ｉ）（ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む。

本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の化合物の薬学的に許容される塩も含む。「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）で表される化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩を意味することを意図しており、これは、非毒性、生物学的に許容され、又は対象への投与に生物学的に適切である。全般的に、G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1 -19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002を参照されたい。

薬学的に許容される塩の例は、薬理学的に有効であり、過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応のない、被験者の組織との接触に適したものである。式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方のタイプの官能基を保有し、したがって、多くの無機塩基又は有機塩基、及び無機及び有機塩基と反応して、薬学的に許容される塩を形成する。

薬学的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸、ヘプタノエート、プロピオレート、シュウ酸塩、マロネート、コハク酸塩、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、ブチン−１、４−ジオエート、ヘキシン−１、６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、スルホネート、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブチレート、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシブチレート、グリコレート、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。

本発明はまた、式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及びそのような薬学的に許容されるプロドラッグを使用する治療方法に関する。「プロドラッグ」という用語は、対象への投与後、加溶媒分解又は酵素切断などの化学的又は生理学的プロセスを介して、又は生理学的条件下で生体内で化合物を生成する指定された化合物の前駆体を意味する（例えば、生理学的ｐＨにもたらされるプロドラッグは、式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の化合物に変換される）。「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、非毒性であり、生物学的に許容可能であり、さもなければ対象への投与に生物学的に適切なプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の例示的な手順は、例えば、"Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。

本発明はまた、式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の化合物の薬学的に活性な代謝産物にも関し、これも本発明の方法で使用され得る。「薬学的に活性な代謝産物」とは、式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の化合物、又はその塩の体内での代謝の薬理学的に活性な生成物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性代謝物は、当技術分野で知られている又は利用可能な日常的な技術を使用して決定することができる。例えば、Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 201 1 -2016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331 ; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); and Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)を参照されたい。

式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、及び薬学的に活性な代謝産物は、オレキシン受容体のアンタゴニストとして有用である。

本明細書で使用される「治療する」、「治療すること」、又は「治療」という用語は、調節を通じて治療的又は予防的利益をもたらす目的での対象への本発明の化合物又は組成物の投与を指すものとする（特に、オレキシン受容体活性の拮抗作用）。治療には、オレキシン受容体活性の調節によって媒介される、疾患、障害、又は状態、又はそのような疾患、障害、又は状態の１つ以上の症状の逆転、改善、緩和、進行の抑制、重症度の軽減、又は予防が含まれる。「対象」という用語は、そのような治療を必要とする哺乳動物の患者、例えばヒトを指す。

したがって、本発明は、本明細書に記載の化合物又は組成物を使用して、オレキシン受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は状態と診断された、又は苦しんでいる被験者を治療する方法に関する：睡眠覚醒サイクルの障害、代謝障害、神経障害、及びその他の障害（例えば、摂食、飲酒、覚醒、ストレス、嗜癖、特に薬物嗜癖、代謝及び生殖）が挙げられる。症状又は疾患の状態は、「状態、障害、又は病気」の範囲に含まれることが意図される。

睡眠障害には、睡眠覚醒サイクル障害、睡眠覚醒移行障害、不眠症、落ち着きのない脚症候群、時差ぼけ、睡眠障害、神経障害（例えば、躁病、うつ病、躁鬱病、統合失調症、疼痛症候群（例、線維筋痛症、神経障害性）に続発する睡眠障害が含まれるが、これらに限定されない。

代謝障害には、限定されないが、過体重又は肥満、及び過体重又は肥満に関連した状態、例えば、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、狭心症、高血圧、息切れ、頻脈、不整脈、狭心症、急性心不全、不妊症、睡眠時無呼吸、背中と関節の痛み、静脈瘤、変形性関節症が含まれる。

神経障害には、限定されないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、トゥレット症候群、緊張病、不安、ストレス障害、パニック障害、せん妄及び認知症が含まれる。

他の障害には、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流が含まれるが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、急速かつ高レベルの腸吸収を示し、及び十分だが比較的短い暴露期間、体内及び脳内の最大濃度の急速な達成をもたらすため、様々な疾患（睡眠障害などであるが、これらに限定されない）の治療に特に有利であることが理解される。

本発明による治療方法において、本発明の化合物の有効量は、そのような疾患、障害、又は状態に苦しんでいる、又は有すると診断された対象に投与される。「有効量」とは、指定された疾患、障害、又は状態のそのような治療を必要とする対象において一般に所望の治療的又は予防的利益をもたらすのに十分な量又は用量を意味する。本発明の化合物の有効量又は用量は、モデリング、用量漸増試験又は臨床試験などの日常的な方法によって、及び日常的な要因、例えば、投与又は薬物送達の様式又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害、又は状態の重症度及び経過、対象の以前又は進行中の治療、対象の健康状態及び薬物への反応、治療する医師の判断を考慮することによって確認することができる。用量の例は、単回又は分割投与単位（ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤなど）で、被験体の体重１ｋｇ／日あたり約０．００１〜約２００ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の化合物の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合、適切な投与量の例示的な範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日、又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。

対象の疾患、障害、又は状態の改善が発生すると、予防又は維持治療のために用量を調整することができえる。例えば、投与量又は投与頻度、又はその両方は、症状の関数として、所望の治療効果又は予防効果が維持されるレベルまで低減され得る。もちろん、症状が適切なレベルまで緩和された場合、治療は中止される可能性がある。ただし、症状が再発した場合、被験者は長期的に断続的な治療を必要とする場合がある。

さらに、本発明の活性薬剤は、上記の状態の治療において追加の活性成分と組み合わせて使用されてもよい。追加の活性成分は、本発明の活性薬剤と別々に共投与するか、又は本発明による医薬組成物中のそのような薬剤と一緒に含めることができる。例示的な実施形態では、追加の活性成分は、オレキシン受容体活性、特定の状態、障害、又は疾患と関連付けられる物の標的に対する別のオレキシンモジュレーター又化合物活性によって媒介される状態、障害、又は疾患の治療に有効であることが知られている又は発見されているものである。組み合わせは、有効性（例えば、本発明による活性薬剤の効力又は有効性を増強する化合物を組み合わせに含めることにより）を高め、１つ又は複数の副作用を減らし、又は本発明による活性薬剤の必要用量を減らすのに役立ち得る。

本発明の活性薬剤は、本発明の医薬組成物を製剤化するために、単独で又は１つ以上の追加の活性成分と組み合わせて使用される。本発明の医薬組成物は、（ａ）本発明による有効量の少なくとも１つの活性剤と、（ｂ）薬学的に許容される賦形剤とを含む。

「薬学的に許容される賦形剤」とは、薬理学的組成物に加えられるか、さもなければビヒクル、担体、または希釈剤として使用されるものに加えて、不活性物質などの、非毒性、生物学的に許容される、及びそうでなければ生物学的に被験者に投与するのに適していて、薬剤の投与を促進し、それと適合する物質を指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及びデンプンの種類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが含まれる。

活性剤の１つ又は複数の投与単位を含む医薬組成物の送達形態は、適切な医薬賦形剤及び当業者に知られているか又は利用可能になる配合技術を使用して調製することができる。組成物は、本発明の方法において、適切な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸、局所、又は眼の経路により、又は吸入により投与され得る。

製剤は、錠剤、カプセル、サシェ、糖衣錠、粉末、顆粒、ロゼンジ、再構成用粉末、液体製剤、又は坐剤の形態であり得る。好ましくは、組成物は、静脈内注入、局所投与、又は経口投与用に製剤化される。

経口投与の場合、本発明の化合物は、錠剤又はカプセルの形態で、又は溶液、乳液、又は懸濁液として提供することができる。経口組成物を調製するために、化合物は、例えば、毎日約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、又は毎日約０．０５〜約３５ｍｇ／ｋｇ、又は毎日約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの投与量をもたらすように製剤化することができる。例えば、１日に約５ｍｇ〜５ｇの１日の総投与量は、１日に１回、２回、３回、又は４回投与することにより達成することができる。

経口錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤などの薬学的に許容される賦形剤と混合された本発明による化合物を含み得る。適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、乳糖、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。例示的な液体経口賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、及びアルギン酸が適切な崩壊剤である。結合剤には、デンプン及びゼラチンが含まれ得る。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングして胃腸管での吸収を遅らせるか、腸溶性コーティングでコーティングしてもよい。

経口投与用のカプセルには、硬質及び軟質ゼラチンカプセルが含まれる。硬質ゼラチンカプセルを調製するために、本発明の化合物を固体、半固体、又は液体希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチンカプセルは、本発明の化合物を水、落花生油又はオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノ及びジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００、又はプロピレングリコールと混合することにより調製することができる。

経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液又はシロップの形態であってもよく、又は凍結乾燥するか、使用前に水又は他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提示されてもよい。そのような液体組成物は、以下を任意に含んでもよい：懸濁剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）などの薬学的に許容される賦形剤；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分留ココナッツ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、又は水；防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；そして、必要に応じて、香料又は着色料。

本発明の活性薬剤は、非経口経路により投与することもできる。例えば、組成物は、坐薬として直腸投与用に製剤化することができる。静脈内、筋肉内、腹腔内、又は皮下経路を含む非経口使用の場合、本発明の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝化された無菌水溶液又は懸濁液、又は非経口的に許容される油で提供され得る。適切な水性ビヒクルには、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態は、アンプル又は使い捨て注射器具などの単位用量形態、適切な用量を引き出すことができるバイアルなどの複数用量形態、又は注射可能な製剤の調製に使用できる固体形態又は事前濃縮物で提示される。例示的な注入用量は、数分から数日の範囲の期間にわたって医薬担体と混合される化合物の約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲であり得る。

局所投与のために、化合物は、ビヒクルに対して薬物の約０．１％〜約１０％の濃度で薬学的担体と混合され得る。本発明の化合物を投与する別の様式は、経皮送達に影響を及ぼすためにパッチ製剤を利用し得る。あるいは、本発明の化合物は、鼻又は経口経路を介した吸入により、例えば適切な担体も含有するスプレー製剤で、本発明の方法で投与されてもよい。

本発明の例示的な化合物、及び本発明の方法において有用な例示的な化合物は、以下の一般的な調製のための例示的な合成スキーム及び以下の特定の実施例を参照することにより説明される。当業者は、本明細書の様々な化合物を得るために、出発物質を適切に選択して、最終的に所望の置換基が適切な保護を伴って又は伴わずに反応スキームを通じて所望の生成物をもたらすように選択できることを認識する。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを通して運ばれ、適切な場合に所望の置換基で置換され得る適切な基を使用することが必要又は望ましい場合がある。別段の指定がない限り、変数は式（Ｉ）に関して上記で定義したとおりである。反応は、融点と溶媒の還流温度の間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度の間で実施することができる。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱を使用して加熱することができる。反応は、溶媒の通常の還流温度を超える密閉された圧力容器内で行うこともできる。

式（Ｉ）の誘導体のすべては、以下に提示される一般的な方法に記載される手順によって、又はその日常的な修飾によって調製することができる。本発明はまた、式（Ｉ）の誘導体を調製するためのこれらのプロセスのいずれか１つ以上を、それに使用される新規な中間体に加えて包含する。

実施例及び調製で言及されたものを含む以下の経路は、式（Ｉ）の化合物の合成方法を例示している。当業者は、本発明の化合物及びその中間体が、本明細書に具体的に記載された方法以外の方法、例えば本明細書に記載の方法の適応、例えば当技術分野で公知の方法により作製できることを理解する。合成、官能基の相互変換、保護基の使用などの適切なガイドは、例えば、“Comprehensive Organic Transformations” by RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); “Advanced Organic Chemistry” by J. March, Wiley Interscience (1985); “Designing Organic Synthesis” by S Warren, Wiley Interscience (1978); “Organic Synthesis - The Disconnection Approach” by S Warren, Wiley Interscience (1982); “Guidebook to Organic Synthesis” by RK Mackie and DM Smith, Longman (1982); “Protective Groups in Organic Synthesis” by TW Greene and PGM Wuts, Fifth Ed, John Wiley and Sons, Inc. (2014); and “Protecting Groups” by PJ, Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994)、ならびに、これらの標準の更新されたバージョンが機能する。

さらに、当業者は、望ましくない副反応を防ぐために、本発明の化合物の合成の任意の段階で１つ又は複数の感受性基を保護することが必要又は望ましい場合があることを理解する。特に、アミノ基又はカルボン酸基を保護することが必要又は望ましい場合がある。本発明の化合物の調製に使用される保護基は、従来の方法で使用することができる。例えば、参照により本明細書に援用される'Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and Peter G M Wuts, fifth edition, (John Wiley and Sons, 2014), 特にChapter 7 (“Protection for the Amino Group”)に含まれるものが挙げられ、このような基を除去するための方法も記載される。

以下の一般的な合成方法では、特に明記しない限り、置換基は、上記の式（Ｉ）又は（Ｉ）（ａ）の化合物に関して上記で定義したとおりである。

溶媒の比率が示されている場合、比率は体積による。

本発明の化合物は、類似構造の化合物を調製するための当該技術分野で既知の任意の方法により調製することができる。特に、本発明の化合物は、以下のスキームを参照することにより記載される手順により、又は実施例に記載される特定の方法により、又はいずれかと同様のプロセスにより調製することができる。

当業者は、以下のスキームに示された実験条件が、示された変換を行うための適切な条件の例示であること、及び式（Ｉ）の化合物の調製に使用される正確な条件を変えることが必要又は望ましい場合があることを理解する。本発明の所望の化合物を提供するために、スキームに記載されている順序とは異なる順序で変換を実行するか、１つ以上の変換を変更することが必要又は望ましい場合があることもさらに理解される。

式（Ｉ）（ａ）の化合物は、スキーム１によって例示される式（ＩＩ）（ａ）、（ＩＩＩ）（ａ）、（ＩＶ）（ａ）、（Ｖ）（ａ）、（Ｘ）（ａ）及び（ＸＩ）（ａ）から製造され得る。

ここで、ＰＧ_１及びＰＧ_２は、それぞれ独立してアミン保護基である。ＬＧは脱離基である。

ＰＧ_１及びＰＧ_２は、それぞれ独立して、Ｃｂｚ、ＭｅＯＺ、^ｔＢＯＣ、ＦＭＯＣ、Ａｃ、Ｂｚ、Ｂｎ、カルバメート、ＰＭＢ、Ｔｓ、Ｔｒｏｃ、スルホンアミド、アセトアミド、ベンズアミド、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート、ベンズヒドリル、トリチル基から選択され得る。

特定の実施形態では、ＰＧ_１はカルバメート基、好ましくはｔ−ブチルカルバメートであり、ＰＧ_２はベンジルである。

適切な脱離基の例には、クロロ、ブロモ、メシレート、又はトシレート基が含まれる。

特定の実施形態では、ＬＧはクロロである。

式（ＸＩ）（ａ）（ＰＧ_１＝^ｔＢｏＣ及びＰＧ_２＝Ｂｎ）の化合物は、ＴＦＡなどの適切な酸の存在下、ＤＣＭなどの適切な非プロトン性溶媒中、０℃〜室温までの適切な温度で、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（ＸＶＩＩ）との酸媒介環化反応を使用して、式（Ｘ）（ａ）の化合物から調製され得る。

式（ＩＩ）（ａ）の化合物は、ＴＦＡなどの適切な酸を用いて、ＤＣＭなどの適切な非プロトン性溶媒中、０℃〜室温までの適切な温度で、ＴＦＡなどの適切な酸を使用して、式（ＸＩ）（ａ）の化合物（ＰＧ_１＝^ｔＢｏＣ）の酸媒介脱保護により調製され得る。

式（ＩＩＩ）（ａ）の化合物は、式（ＩＩ）（ａ）の化合物から、０℃〜還流温度の間など適切な温度で、好ましく室温で、２−ＭｅＴＨＦなどの適切な非プロトン性溶媒中、ＬｉＡｌＨ_４などの適切な還元剤を使用して調製され得る。

式（ＩＶ）（ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ）（ａ）の化合物及び２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸から、適切なカップリング試薬、例えば（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ）又はプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）の存在下、適切な有機塩基、例えば、ＤＩＰＥＡ又はＥｔ_３Ｎの存在下で、０〜１００℃などの適切な温度、好ましくは室温で、ＤＭＦ又はＭｅＣＮなどの適切な非プロトン性溶媒中でアミド結合形成を用いて調製され得る。

あるいは、式（ＩＶ）（ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ）（ａ）の化合物及び２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸からインサイチュで調製された２−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリドから、高温でトルエンなどの非極性溶媒中のＳＯＣｌ_２又はＰＣｌ_３などの適切な試薬で処理し、続いてＥｔ_３ＮまたはＤＩＰＥＡなどの適切な有機塩基の存在下、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、式（ＩＩＩ）（ａ）の化合物と反応させることによって調製され得る。当業者は、代替のカップリング条件が代替の塩基及び溶媒の範囲と組み合わせて利用可能であることを理解する。

式（Ｖ）（ａ）の化合物は、式（ＩＶ）（ａ）の化合物（ＰＧ_２＝Ｂｎ）から、適切な脱保護条件、例えば、移動又はパラジウム触媒水素化を使用して、例えば、ＥｔＯＨなどの適切な溶媒中の木炭上のパラジウムを使用して、室温などの適切な温度で、水素雰囲気下で調製することができる。当業者は、この変換を行うために代替の水素化条件が利用可能であることを理解する。

式（Ｉ）（ａ）の化合物は、適切な溶媒中、Ｃｓ_２ＣＯ_３又はＫ_２ＣＯ_３などの適切な塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＨなどの適切な溶媒中、式（Ｖ）（ａ）の化合物及び式（ＸＶＩ）の化合物から、８０〜１００℃などの高温で調製することができる。

式（Ｘ）（ａ）の化合物は、スキーム２で示されるように、式（ＶＩ）（ａ）、（ＶＩＩ）（ａ）、（ＶＩＩＩ）（ａ）、及び（ＩＸ）（ａ）の化合物から調製することができる。

ここで、ＰＧ_１は、上記で定義されたアミン保護基である。

式（ＶＩＩ）（ａ）の化合物は、ＥＤＣ．ＨＣｌなどの適切な縮合試薬の存在下、任意でＤＭＡＰなどの適切な触媒中、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、０℃〜室温などの適切な温度でＢｏｃ−Ｌ−アラニン（ＶＩ）（ａ）とメルドラム酸の縮合によって調製することができる。

式（ＶＩＩＩ）（ａ）の化合物は、式（ＶＩＩ）（ａ）の化合物から、ＥｔＯＡｃなどの適切な溶媒中、６０℃から還流の間の適切な高温で、任意に減圧下で、加熱処理することにより調製することができる。

式（ＶＩＩＩ）（ａ）の化合物は、式（ＶＩＩ）（ａ）の化合物を単離することなく、Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（ＶＩ）（ａ）から直接得ることができる。

式（ＩＸ）（ａ）の化合物は、ＰｔＯ_２などの適切な触媒の存在下、ＥｔＯＡｃなどの溶媒中の適切な圧力の水素ガスの存在下で、式（ＶＩＩＩ）（ａ）の化合物の還元によって調製することができる。あるいは、この変換は、ＡｃＯＨなどの酸の存在下でＮａＢＨ_４などの適切な還元剤で、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、０℃〜室温式（ＶＩＩＩ）（ａ）の化合物を処理することによって達成することができる。

式（Ｘ）（ａ）の化合物は、式（ＩＸ）（ａ）の化合物から、例えばアルコールのメタンスルホニル脱離基へのインサイチュ変換で、適切な塩基媒介脱離反応を使用して、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、０℃から室温などの適切な温度で、Ｅｔ_３Ｎなどの適切な非求核性塩基の存在下で調製することができる。当業者は、代替の脱離基及び除去条件が、代替の塩基及び溶媒の範囲と組み合わせて利用可能であることを理解する。

あるいは、式（Ｘ）（ａ）の化合物は、スキーム３によって示されるように、式（ＸＩＩ）（ａ）、（ＸＩＩＩ）（ａ）、（ＸＩＶ）（ａ）、及び（ＸＶ）（ａ）の化合物から調製することができる。

ここで、ＰＧ_１は、上記で定義されたアミン保護基である。

式（ＸＩＩＩ）（ａ）の化合物は、Ｅｔ_３Ｎなどの適切な塩基の存在下、ＤＣＭなどの適切な溶媒中の（２Ｓ）−２−メチルピロリジン塩酸塩（ＸＩＩ）（ａ）及びＢｏｃ_２Ｏから調製することができる。

式（ＸＩＶ）（ａ）の化合物は、適切な温度、例えば、１５〜２０℃で水中の酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物やメタ過ヨウ素酸ナトリウムなどの適切な酸化剤を使用して、式（ＸＩＩＩ）（ａ）の化合物を酸化することにより調製できる。

式（ＸＶ）（ａ）の化合物は、式（ＸＩＶ）（ａ）の化合物から、ＴＨＦなどの適切な非プロトン性溶媒中、ＬＨＭＤＳなどの適切な非求核性塩基を使用した脱プロトン化により、−７８℃などの適切な温度、続いて、室温などの適切な温度で、ＰｈＳｅＢｒなどのフェニルセレニドの適切な求電子源でクエンチすることによって調製することができる。

式（Ｘ）（ａ）の化合物は、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、−４０℃などの適切な低温にて、ＭＣＰＢＡなどの適切な酸化剤を使用する酸化的脱離反応により、式（ＸＶ）（ａ）の化合物から調製することができる。

あるいは、式（Ｉ）（ａ）の化合物は、スキーム４に示されるように、式（ＩＩＩ）（ａ）、（ＸＶＩＩＩ）（ａ）、（ＸＩＸ）（ａ）、（ＸＶＩ）、（ＸＸ）（ａ）、及び（ＸＸＩ）（ａ）の化合物から調製することができる。

ここで、ＰＧ_１及びＰＧ_２はそれぞれ独立してアミン保護基である。ＬＧは脱退基である。

ＰＧ_１及びＰＧ_２は、それぞれ独立して、Ｃｂｚ、ＭｅＯＺ、ｔＢＯＣ、ＦＭＯＣ、Ａｃ、Ｂｚ、Ｂｎ、カルバメート、ＰＭＢ、Ｔｓ、Ｔｒｏｃ、スルホンアミド、アセトアミド、ベンズアミド、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート、ベンズヒドリル、トリチル基から選択され得る。

特定の実施形態では、ＰＧ_１はカルバメート基、好ましくはｔ−ブチルカルバメートであり、ＰＧ_２はベンジルである。

適切な脱離基の例には、クロロ、ブロモ、メシレート、又はトシレート基が含まれる。

特定の実施形態では、ＬＧはクロロである。

式（ＸＶＩＩＩ）（ａ）の化合物は、アミン保護基を導入するための標準条件下で式（ＩＩＩ）（ａ）の化合物から調製することができる。ＰＧ_１＝^ｔＢｏＣの場合、式（ＩＩＩ）（ａ）の化合物は、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、典型的には室温でＢｏｃ_２Ｏで処理され、式（ＸＶＩＩＩ）（ａ）の化合物を提供する。

式（ＸＩＸ）（ａ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）（ａ）（ＰＧ_２＝Ｂｎ）の化合物から、例えばギ酸アンモニウム及び還流時のＥｔＯＨ中の木炭上の水酸化パラジウムを使用して、移動又はパラジウム触媒水素化などの適切な脱保護条件を使用して調製できる。当業者は、この変換を行うために代替の水素化条件が利用可能であることを理解する。

式（ＸＸ）（ａ）の化合物は、Ｃｓ_２ＣＯ_３又はＫ_２ＣＯ_３などの適切な塩基の存在下、ＤＭＦやＥｔＯＨなどの適切な溶媒中、８０〜１１０℃などの高温にて、式（ＸＩＸ）（ａ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物から調製することができる。

式（ＸＸＩ）（ａ）の化合物は、ＴＦＡなどの適切な酸を使用して、０℃〜室温などの適切な温度で、ＤＣＭなどの適切な非プロトン溶媒中、式（ＸＸ）（ａ）の化合物（ＰＧ_１＝^ｔＢｏＣ）の酸媒介脱保護により調製できる。

式（Ｉ）（ａ）の化合物は、式（ＸＸＩ）（ａ）の化合物及び２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸から、適切なカップリング試薬、例えば（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ）又はプロピルホスホン酸無水物（Ｔ_３Ｐ）の存在下、適切な有機塩基、例えば、ＤＩＰＥＡ又はＥｔ_３Ｎの存在下、ＤＭＦ又はＭｅＣＮなどの適切な非プロトン性溶媒中、０〜１００℃などの適切な温度、好ましくは室温で、アミド結合形成反応を用いて調製することができる。当業者は、代替のカップリング条件が代替の塩基及び溶媒の範囲と組み合わせて利用可能であることを理解する。

当業者は、上記スキームに示された実験条件は、示された変換を行うための適切な条件の例であり、それらは記載されたものとは反対のエナンチオマーの化合物又は実際にラセミ混合物に対しても実行できることを理解する。後者の場合、当業者は、適切なクロマトグラフィー条件によって個々の異性体を単離できることも理解する。

式（Ｉ）、（Ｉ）（ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ）（ａ）、（ＩＶ）、（ＩＶ）（ａ）、（Ｖ）又は（Ｖ）（ａ）の化合物は、当業者に公知の方法を使用して、その対応する塩に変換され得る。例えば、式（Ｉ）、（Ｉ）（ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ）（ａ）、（ＩＶ）、（ＩＶ）（ａ）、（Ｖ）又は（Ｖ）（ａ）のアミンは、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール（ＭｅＯＨ）などの溶媒中、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＨＣｌ、硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）、マレイン酸、又はクエン酸で処理して、対応する塩形態を得ることができる。

上記スキームに従って調製された化合物は、エナンチオ、ジアステレオ、又は位置特異的合成により、又は分割により、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー、又は位置異性体として得ることができる。上記スキームに従って調製された化合物は、ラセミ体（１：１）又は非ラセミ体（１：１ではない）混合物として、又はジアステレオマー又は位置異性体の混合物として代替的に得ることができる。鏡像異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、単一の鏡像異性体は、キラルクロマトグラフィー、再結晶、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加物への誘導体化、生体内変換、又は酵素変換など、当業者に知られている従来の分離方法を使用して単離することができる。位置異性体又はジアステレオマー混合物が得られる場合、単一の異性体は、クロマトグラフィー又は結晶化などの従来の方法を使用して分離することができる。

以下の実施例は、本発明及び様々な好ましい実施形態をさらに説明するために提供される。

一般的な方法
^１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、提案された構造と一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークを指定するための従来の略語を使用して、テトラメチルシラン（^１Ｈ−ＮＭＲの場合）から１００万分の１のダウンフィールドで与えられる；例えば、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード。一般的な溶媒には、次の略語が使用される：ＣＤＣｌ_３、重クロロホルム；ＤＭＳＯ−ｄ_６、ヘキサジューテロジメチルスルホキシド；及びＭｅＯＤ−ｄ_４、重陽子−メタノール。必要に応じて、ＮＭＲデータ内に互変異性体を記録できる。また、一部の交換可能なプロトンは見えない場合がある。

エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用して、質量スペクトル、ＭＳ（ｍ／ｚ）を記録した。該当する場合、特に明記しない限り、提供されるｍ／ｚデータは、同位体^１９Ｆ、^３５Ｃｌ、^７９Ｂｒ、及び^１２７Ｉのものである。

分取ＴＬＣ又はシリカゲルクロマトグラフィーが使用されている場合、当業者は、溶媒の任意の組み合わせを選択して、所望の化合物を精製することができる。

製造１
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート

２０Ｌの反応器にＤＣＭ（５．２Ｌ）、続いてＢｏｃ−Ｌ−アラニン（６５０ｇ、３．４３ｍｏｌ）、メルドラム酸（５４５ｇ、３．７７ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６３０ｇ、５．１５ｍｏｌ）を入れ、さらにＤＣＭ（１．３Ｌ）でラインを洗浄した。溶液を０℃に冷却した後、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７９０ｇ、４．１２２ｍｏｌ）を２０分かけて少しずつ加え、反応物を室温で３．５時間撹拌した。溶液を１Ｍクエン酸溶液で洗浄した。（４×３．９Ｌ）及び水（３．９Ｌ）。有機溶液を約２．６Ｌに濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６．５Ｌ）で希釈し、さらに約２．６Ｌに濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３．９Ｌ）を再び加え、溶液を０℃で１８時間維持した。溶液を蒸留モードで８００ｍＢａｒの内部真空で８０℃に加熱し（内部温度６６〜６７℃）、１．５時間撹拌した。溶媒を最小体積（１Ｌ）まで蒸発させ、溶液をさらに精製することなく次のステップで使用した。この溶液の一滴を蒸発させて分析サンプルを得た。LCMS m/z =212.2 [M-H]^-.

製造２
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（製造１、７３２ｇ、３．４３ｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（５．１Ｌ）及びＡｃＯＨ（２．２Ｌ）で希釈し、混合物を０℃に冷却した。ＮａＢＨ_４（１９５ｇ、５．１５ｍｏｌ）を６時間かけて少しずつ加え、水（７．３Ｌ）を注意深く加えて反応を停止させ、混合物を１５時間撹拌した。相を分離し、ＤＣＭ層を収集し、水相をＤＣＭ（０．７Ｌ×４）で洗浄した。合わせた有機層をグーチフィルターでろ過し、ＡｃＯＨ（２．２Ｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。ＮａＢＨ_４（９７．５ｇ、２．５７ｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ加え、得られた濃厚懸濁液を３０分間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３（溶液４０％Ｍ／Ｖ）（７．３Ｌ）を添加し、２つの相を分離した。水層をＤＣＭ（１Ｌ×２）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して溶液を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。この溶液１０ｍＬを蒸発乾固して、１．６２５ｇの生成物を得た（推定収量６５０ｇ、８８％）。
¹HNMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ : 1.18 (d, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.35-2.57 (ddd, 2H), 4.05 (quintet, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 5.30 (br s, 1H).

製造３
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート

Ｅｔ_３Ｎ（１．０６Ｌ、７．６３ｍｏｌ）をＤＣＭ（６．５Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（製造２、６５１ｇ、３．０５ｍｏｌ）に添加し、混合物を０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（２８３ｍＬ、３．６６ｍｏｌ）を２時間かけて滴下し、反応液を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を水（３×２Ｌ）で洗浄した。得られた有機溶液をさらに精製することなく次のステップで使用した。この溶液１０ｍＬを蒸発乾固させて、０．８４３ｇの生成物を得た（推定収量５９０ｇ、９８％）。
¹HNMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ : 1.35 (d, 3H), 1.48 (s, 9H), 4.58-4.65 (m, 1H), 6.08 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H).

製造４
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジル−１−メチル−３−オキソ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸

ＤＣＭ（５．９Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（製造３、５９０ｇ、２．９９ｍｏｌ）及びＴＦＡ（６２ｍＬ、０．８１ｍｏｌ）の氷冷攪拌溶液にＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１７２１ｍＬ、６．７３ｍｏｌ）を４時間かけて滴下し、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に分配した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×１．２Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（３．０Ｌ）で希釈し、溶液をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（ｐＨ約５で３×３．０Ｌ）及び一度の水（３．０Ｌ）で洗浄した。溶媒を真空下で最小体積（約２Ｌ）に濃縮してオレンジ色の油（１．９Ｋｇ）を得て、これをＣｙ：ＥｔＯＡｃ９５：５（３．８Ｌ）に溶かし、６０時間撹拌した。形成された得られた固体を濾過して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（４７０ｇ、４９％）。

母液を蒸発乾固させ、オレンジ色の油（１．３Ｋｇ）をＳｉＯ_２パッド（１．２Ｋｇ）に通し、Ｃｙ（２．４Ｌ、［廃棄］）、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ ５０：５０（６．０Ｌ）で溶出した。回収した溶液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５９０ｍＬ）に取り、反応器に入れた。溶媒を最小体積まで濃縮し、Ｃｙ（１．２Ｌ）を添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。スラリーを真空下で濾過し、Ｃｙ（２００ｍＬ）で洗浄し、オーブンで乾燥させて、追加の表題化合物を白色固体として得た（１４０ｇ、１４％）。

母液を蒸発乾固させ、オレンジ色の油（２７０ｇ）をＣｙ（０．６Ｌ）に取り、室温で１５時間撹拌した。形成された固体を真空下で濾過し、Ｃｙ（４×２５ｍＬ部分）で洗浄して、さらなる表題化合物を白色固体として得た（６０ｇ、６％）。
LCMS m/z = 331.3 [MH]⁺.

代替の製造
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ、３ａＲ、６ａＳ）−５−ベンジル−１−メチル−３−オキソ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸
ＤＣＭ（８．４５）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（製造３、８４５ｇ、４．２８ｍｏｌ）の氷冷攪拌溶液にＬ）及びＴＦＡ（８９ｍＬ、１．１５ｍｏｌ）にＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１４５０ｍＬ、５．６６ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、混合物を１０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（８．４５Ｌ）に分配した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×１．６９Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を最小体積まで蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（４．２Ｌ）で希釈し、溶液をＮＨ_４Ｃｌ水溶液水（ｐＨ約５で３×４．２Ｌ）及び水（４．２Ｌ）で洗浄した。溶媒を真空下で最小体積（約２Ｌ）に濃縮して、オレンジ色の油（２．０Ｋｇ）を得て、これをＣｙ：ＥｔＯＡｃ９５：５（５．３Ｌ）に溶解した。結晶化を促進するために製品の本物のサンプルを加え、混合物を６０時間撹拌した。形成された得られた固体を濾過して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（２９０ｇ、２０％）。

母液を蒸発乾固させ、Ｃｙ（３．４Ｌ、［廃棄］）、次にＣｙ：ＥｔＯＡｃ５０：５０（８．４５Ｌ）で溶出するオレンジ色の油（１．７Ｋｇ）をＳｉＯ_２パッド（１．５Ｋｇ）に通した。回収した溶液を蒸発させ、残渣を反応器に入れ、Ｃｙ（２．０Ｌ）を加えた。この溶液をＣｙ：ＥｔＯＡＣ５０：５０（５．８Ｌ）で溶出するＳｉＯ_２で濾過し、集めた溶液を減圧下で濃縮し、Ｃｙ（３００ｍＬ）で洗浄した反応器に入れた。この混合物を約１０％に濃縮した。２．５Ｌ及び懸濁液を室温で１５時間撹拌した。スラリーを真空下で濾過し、Ｃｙ（５００ｍＬ）で洗浄し、オーブン乾燥して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。５０７ｇ、３６％。

母液を蒸発乾固させ、オレンジ色の油をＣｙ（０．８５Ｌ）に取り、室温で１５時間撹拌した。形成された固体を真空下でろ過し、Ｃｙ（４×３５ｍＬ部分）で洗浄して、さらなる表題化合物を白色固体として得た（６４ｇ、６％）。総収量８６１ｇ、収率６１％。
¹HNMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.27 (d, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.33-2.41 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.92 (d, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 3.54 (dd, 2H), 3.84-3.90 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.29-7.34 (m, 2H).
LCMS m/z = 331.4 [MH]⁺.

製造５
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−５−ベンジル−３−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン

ＴＦＡ（１．４２３Ｌ、１８．５８ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジル−１−メチル−３−オキソ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラートの溶液に加えた（製造４、４７０ｇ、１．４２２ｍｏｌ）のＤＣＭ（４．７Ｌ）溶液及び反応物を室温で１５時間攪拌した。反応物を−５℃に冷却し、新たに調製した６Ｍ ＮａＯＨ溶液を、溶液を中和するために、内部温度を１５℃未満に保ちながら滴下した。添加が完了したら、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、２つの相を分離した。有機相を水（２Ｌ）で洗浄した後、セライト（登録商標）の薄層を通過させてエマルジョンを破壊した。有機溶液を再度水（２Ｌ）で洗浄し、セライト（Ｒ）の薄層でろ過した後、反応器に入れた。溶液を０℃に冷却し、１５時間放置した。温度を２０℃に上げ、溶媒を蒸発乾固させ、２−ＭｅＴＨＦと共沸させて、定量的収率で暗オレンジ色の油として表題化合物３８０ｇを得た。
LCMS m/z = 231.0 [MH]⁺.

代替の製造
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−５−ベンジル−３−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン
ＴＦＡ（１．９Ｌ、２４．８１ｍｏｌ）ををＤＣＭ（１．０Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジル−１−メチル−３−オキソ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシラート（製造４、９９７ｇ、３．０１７ｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、ＴＦＡをトルエンと共蒸留した。残渣をＤＣＭ（１０Ｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０Ｌ）で洗浄し、相を分離し、水相をＤＣＭ（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を水（１０Ｌ）で洗浄し、次いで真空で蒸発させ、残渣を２−ＭｅＴＨＦ（２Ｌ）と共沸させて、定量的収率で濃いオレンジ色の油として表題化合物を得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.12 (d, 3H), 2.23-2.36 (m, 2H), 2.49-2.52 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.85-2.88 (m, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.52-3.54 (m, 2H), 7.21-7.35 (m, 5H), 7.63 (br s, 1H).

製造６
（１Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−５−ベンジル−１−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール

ＬｉＡｌＨ_４ペレット（１３３ｇ、３．５６ｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（２．６Ｌ）に注意深く加え、暗い懸濁液を室温で１５時間攪拌した。２−ＭｅＴＨＦ（６６０ｍＬ）中の（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−５−ベンジル−３−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン（製造５、３２７ｇ、１．４２２ｍｏｌ）の溶液を０℃で１時間かけて滴下し、得られた反応物を３時間加熱還流した。反応物を−１０℃に冷却した後、水（１３５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％ｗ／ｗ、１３５ｍＬ）及び水（４０５ｍＬ）をこの順序で２時間かけてゆっくりと加えた。得られた白色沈殿物を室温で１５時間撹拌し、濾過し、２−ＭｅＴＨＦ（２Ｌ）で洗浄した。濾液を蒸発乾固させて、表題化合物を透明なオレンジ色の油、２８０ｇ、９１％として得た。
LCMS m/z = 217.3 [MH]⁺．

製造６Ａ
（１Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−５−ベンジル−１−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩

ＩＰＡ中の６ＭＨＣｌ（５６．６７ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）をＴＢＭＥ（２００ｍＬ）中の（１Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−５−ベンジル−１−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（製造６、７８ｇ、３５１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた固体を真空下で濾過して、表題化合物をベージュ色の固体として得た（５０ｇ、５６％）。

製造７
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジル−２−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−１−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール

２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（３５ｇ、２０４ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ_２（７０ｍＬ）に懸濁し、混合物を８０℃で５時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させ、トルエン（３×５０ｍＬ）と共沸させた。得られた油をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（８５ｍＬ、５８２ｍｍｏｌ）を加えた。（１Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−５−ベンジル−１−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（製造６ａ、４９．２ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加え、反応物を３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３００ｍＬ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、さらに飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。
LCMS m/z = 369.0 [MH]⁺．

代替の製造
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジル−２−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−１−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
（１Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−５−ベンジル−１−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（製造６、５７８ｇ、２．６７２ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５．８Ｌ）中の２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（５００ｇ、２．９３９ｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１．１９Ｌ、８．５５ｍｏｌ）に添加し、混合物を０℃に冷却した。Ｔ３Ｐ（２０４０ｇ、３．２０６ｍｏｌ）を４５分かけて滴加し、反応物を室温で１時間撹拌した。この混合物を約１０％に濃縮した。１．７Ｌ、ＥｔＯＡｃ（５．８Ｌ）を添加し、溶液を２０％（ｗ／ｗ）Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（２×５．８Ｌ）で２回、及び１：１Ｈ_２Ｏ／ブライン溶液（５．８Ｌ）で２回洗浄した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＥｔＯＨ（２．９Ｌ）に懸濁した。溶液を蒸発乾固させて、表題化合物を暗色油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
¹HNMR (400MHz, DMSO-d₆) (mixture of rotamers) δ: 0.97, 1.17 (d, 3H), 2.11-2.29 (m, 2H), 2.35-2.55 (m, 2H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.72-3.06 (m, 2H), 3.42-3.59 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.26-4.28 (m, 1H), 6.81-6.94 (m, 2H), 7.21-7.35 (m, 6H).
LCMS m/z = 369.1 [MH]⁺.

製造８
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−１−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール

（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジル−２−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−１−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（製造７、７５．５ｇ、２０２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１Ｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１ｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、溶液をＨ_２雰囲気（６ｂａｒ）で２０時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶媒を真空で蒸発させて、粘着性の油として表題化合物５６ｇ、９９％を得た。
LCMS m/z = 279.0 [MH]⁺．

実施例１
６−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２，４−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル

６−クロロ−２，４−ジメチルニコチノニトリル（１９８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１６４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−１−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（調製８、３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応液を８０℃で３時間攪拌した。冷却した混合物をＤＣＭと水に分配し、有機相を分離し、真空で蒸発させた。粗物質をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に懸濁し、混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた固体を濾別し、シクロヘキサン（３ｍＬ）で洗浄して、２６８ｍｇ、６１％の表題化合物を得た。母液を真空で濃縮し、ｃｙ：ＥｔＯＡｃ（１００：０〜０：１００）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、追加の８４ｍｇ、１９％の表題化合物を得た。
¹HNMR (400MHz, MeOD-d₄) (mixture of rotamers) δ: 1.12, 1.44 (2xd, 3H), 2.38, 2.40 (2xs, 3H), 2.52, 2.54 (2xs, 3H), 2.79-2.84 (m, 1H), 3.12- 3.35 (m, 2H), 3.49-4.24 (m, 9H), 6.28, 6.31 (2xs, 1H), 6.77-6.89 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H)
LCMS m/z = 409.1 [MH]⁺

代替の製造
６−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２，４−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル
２０Ｌの反応器に（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−１−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（製造８、６２５ｇ、２．２４ｍｏｌ）とＤＭＳＯ（１．８７Ｌ）を２５℃充填した。６−クロロ−２，４−ジメチルニコチノニトリル（３４４ｇ、２．０６ｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４６６ｇ、３．３７ｍｏｌ）を加え、ラインをＤＭＳＯ（１．２３Ｌ）で洗浄し、反応物を７０℃で１７時間撹拌した。冷却した懸濁液をグーチフィルターで濾過し、追加のＤＭＳＯ（６２５ｍＬ）で洗浄した。反応器に水（１２．５Ｌ）を入れ、激しく撹拌しながら、合わせた有機溶液を２時間かけて滴下した。懸濁液を６０℃に加熱し、３０分間撹拌してから２５℃に冷却し、３０分後に再び６０℃に加熱した。３０分後、懸濁液を再び２５℃に冷却し、８時間撹拌した。混合物を濾過し（３×）、固体を水（３×６．２５Ｌ）で洗浄した。フィルターケーキを真空下、５０℃で４日間乾燥させて、表題化合物を固体として得た。７７０ｇ、９０％。
¹HNMR (400MHz, MeOD-d₄) (mixture of rotamers) δ: 1.12, 1.44 (2xd, 3H), 2.38, 2.40 (2xs, 3H), 2.52, 2.54 (2xs, 3H), 2.79-2.84 (m, 1H), 3.12- 3.35 (m, 2H), 3.49-4.24 (m, 9H), 6.28, 6.31 (2xs, 1H), 6.77-6.89 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H)
LCMS m/z = 409.1 [MH]⁺

実施例２
ヒトオレキシン−１及びオレキシン−２受容体に対する実施例１の化合物のインビトロ親和性
ヒト組換えＯＸ１（ｈＯＸ１Ｒ）及びＯＸ２（ｈＯＸ２Ｒ）受容体に対する、６−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２，４−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル３２７８／６（実施例１の化合物）のインビトロ結合親和性は、シンチレーション近接結合アッセイ（ＳＰＡ）を使用して決定された。

アンタゴニスト放射性リガンド（ＯＸ−放射性リガンド）；ｈＯＸ１Ｒの場合は［^３Ｈ］−ＳＢ６７４０４２（Langmead et al., 2004; Malherbe et al., 2009a）及びｈＯＸ２Ｒの場合は［^３Ｈ］−ＥＭＰＡ（Malherbe et al., 2009b）を使用して、９６ウェルプレートＳＰＡを開発した。組換え細胞株；ｈＯＸ１Ｒで形質転換されたＣＨＯ細胞株（ＧｅｎｅＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ ００１５２５）及びｈＯＸ２Ｒで形質転換されたＨＥＫ細胞株（ＧｅｎｅＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ ００１５２６．２）から細胞膜を調製した。

アッセイ当日、ｈＯＸ１Ｒ又はｈＯＸ２Ｒを含む膜をＳＰＡビーズ上に捕捉した。すべての試験化合物を１００ｍＭ ＤＭＳＯに１０ｍＭストック溶液として溶解し、アッセイ直前に１００％ＤＭＳＯで８点半対数希釈として調製した（最終アッセイ範囲５ｕＭ〜０．０６４ｎＭ）。実施例１の化合物を適切なＯＸ放射性リガンドと同時投与し、アッセイを開始するためにＳＰＡ膜調製物を添加した。アッセイ中、受容体に結合した実施例１のいずれもの化合物は、放射性リガンドと競合し、アッセイシグナルを減少させた。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ２を使用してアッセイプレートを読み取り、実施例１の化合物の結合プロファイルをｈＯＸ１Ｒ及びｈＯＸ２Ｒアッセイフォーマットのいくつかの時点（１５、６０、９０、１２０、１５０分、及び１８時間）にわたって室温（１９℃）で評価できるようにした。

データの処理と分析
終点データ値は、特異的結合（ＳＢ）として決定され、対照の割合（％ＳＢ）として表した。１００％は、競合する非標識リガンドの非存在下でのＯＸ−放射性リガンドのＳＢであり、０％は、過剰の競合するコールド／非標識リガンドの存在下での関連するＯＸ−放射性リガンドであった（スボレキサント；二重ＯＸＲアンタゴニスト［ＤＯＲＡ］）。

ＴＢ＝総結合（０．５％ ＤＭＳＯの存在下）；
ＮＳＢ＝非特異的結合（１μＭのスボレキサントの存在下）＝０％；
ＳＢ＝特異的結合（ＴＢ−ＮＳＢ）＝１００％

カーブフィッティング及び親和性決定
アッセイデータを使用して、ＸＬｆｉｔ及び／又はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ５の４パラメーターロジスティックモデルを使用して、最大阻害濃度の半分（ＩＣ_５０）を決定した。ＩＣ_５０は、実施例１の化合物の濃度のｌｏｇ１０に対するＳＢ％のプロットから得られた。ｐＫｉは、チェンプルソフ補正を使用してＩＣ_５０から計算された：ｐＫｉ＝ＩＣ_５０／（１＋（［Ｌ］／ＫＤ））（ここで、［Ｌ］は置換アッセイにおける放射性リガンド濃度であり、ＫＤは放射性リガンドの解離定数である）。選択性の値は、Ｋｉ［Ｋｉ（ＯＸ２Ｒ）／Ｋｉ（ＯＸ１Ｒ）］から導出される。

結果
結果を下記の表１及び２に示す。

結果は、実施例１の化合物がｈＯＸ１Ｒ及びｈＯＸ２Ｒに対して高い親和性を有し、ｈＯＸ２Ｒに対して６９倍の選択性を有することを示している。

実施例３
ヒトオレキシン−１及びオレキシン−２受容体に対する比較例Ａの化合物のインビトロ親和性
６−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−５−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−２，４−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル（比較例Ａ）：

を製造し、実施例１の化合物に関して、実施例１及び実施例２において上記したものに類似した方法によって試験した。

比較例Ａの結果を以下の表３及び４に示す。

結果は、実施例１の化合物が比較例ＡよりもｈＯＸ２Ｒに対してより高い親和性を有することを示している。実施例１の化合物は、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル部分の４−メチル置換により、比較例Ａとは異なる。したがって、結果は、このメチル置換が、比較例Ａと比較した場合にｈＯＸ２Ｒでの親和性の増加を引き起こすことを証明している。

参考文献
Langmead C.J., Jerman J.C., Brough S.J., Scott C., Porter R.A., Herdon H.J. (2004). Characterisation of the binding of [3H]-SB-674042, a novel nonpeptide antagonist, to the human orexin-1 receptor. Br. J. Pharmacol. , 141: 340-346；
Malherbe P., Borroni E., Pinard E., Wettstein j.G., and Knoflach F. (2009a) Biochemical and Electrophysiological Characterization of Almorexant, a Dual Orexin Receptor (OX1)/Orexin 2 Receptor (OX2) Antagonist: Comparison with Selective OX1 and OX2 Antagonists. Mol. Pharmacol. 76, 618-631；
Malherbe P., Borroni E., Gobbi L., Knust H., Nettekoven M., Pinard E., Roche O., Rogers-Evans M., Wettstein J.G. and Moreauet J-L, (2009b) Biochemical and behavioural characterization of EMPA, a novel high-affinity, selective antagonist for the OX2 receptor. Br. J. Pharmacol. 156, 1326-1341

Claims (15)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、若しくは光学異性体。
2. メチル化オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール基の中心水素原子がシス位置にある、請求項１に記載の化合物。
3. 化合物が、式（Ｉ）（ａ）：
   

   

   で表される化合物である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、若しくは光学異性体。
4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
5. 薬剤として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項４に記載の組成物。
6. オレキシン受容体活性により媒介される疾患、障害又は状態の治療に使用するための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、又は請求項４に記載の組成物。
7. オレキシン受容体活性により媒介される疾患、障害又は状態を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４に記載の組成物の使用。
8. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４に記載の組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、オレキシン受容体活性により媒介される疾患、障害又は状態を治療する方法。
9. 対象がヒト対象である、請求項８に記載の方法。
10. 疾患、障害、又は状態が、睡眠覚醒サイクル障害、代謝障害、神経障害、及び摂食、飲酒、覚醒、ストレス、嗜癖、特に薬物嗜癖、代謝障害及び生殖障害などの他の障害からなる群から選択される、請求項６に記載の使用のための化合物又は組成物、請求項７に記載の使用、又は請求項８若しくは９に記載の方法。
11. 疾患、障害、又は状態が、睡眠覚醒サイクル障害、睡眠覚醒移行障害、不眠症、むずむず脚症候群、時差ぼけ、睡眠障害、神経障害に続発する睡眠障害、躁病、鬱病、躁鬱病、統合失調症、疼痛症候群、線維筋痛症、神経障害性疼痛、緊張病、パーキンソン病、トゥレット症候群、不安、ストレス障害、パニック障害、せん妄、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、過体重又は肥満、過体重又は肥満に関連する状態、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、狭心症、高血圧、息切れ、頻脈、不妊、睡眠時無呼吸、背部痛及び関節痛、静脈瘤、変形性関節症、高血圧、頻脈、不整脈、狭心症、急性心不全、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、依存症、アルコール依存症からなる群から選択される、請求項６に記載の使用のための化合物又は組成物、請求項７に記載の使用、又は請求項８若しくは９に記載の方法。
12. 疾患、障害、又は状態が、睡眠覚醒サイクル障害、睡眠覚醒移行障害、又は不眠症である、請求項６に記載の使用のための化合物又は組成物、請求項７に記載の使用、又は請求項８若しくは９に記載の方法。
13. 式（Ｖ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物を製造することを含む、式（Ｉ）の化合物を製造する方法：
    

    

    式中、ＬＧは、クロロ、ブロモ、メシレート、又はトシレート基などの脱離基、好ましくはクロロである。
14. 化合物（Ｖ）及び化合物（Ｉ）のメチル化オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール基の中心水素原子がシス位置にある、請求項１３に記載の方法。
15. 式（Ｖ）（ａ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物を反応させて、式（Ｉ）（ａ）の化合物を製造することを含む、請求項１３又は１４に記載の方法：
    

    

    式中、ＬＧは、クロロ、ブロモ、メシレート、又はトシレート基などの脱離基、好ましくはクロロである。